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Verfahren zur Herstellung von Dodecahydrophenanthrenverbindungen Tertiäre
Dodecahydrophenanthrencarbinole der allgemeinen Formel
in der R1 ein ungesättigter aliphatischer Rest und R2 ein substituierter oder unsubstituierter
aliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist, sind als Zwischenprodukte zur Herstellung
von Steroiden von Wert. So können diese tertiären Carbinole, welche geeignete ungesättigte
aliphatische Reste in den Stellungen 1 und 2 enthalten, zum Ringschluß gebracht
werden, wodurch der Ring D der Steroide und eine funktionelle Gruppe in der 17-Stellung
des Sterins gebildet werden. Diese Verbindungen können außerdem funktionelle Gruppen
in den Stellungen 2, 4 und 7 enthalten.
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Erfindungsgemäß werden Dodecahydrophenanthrenverbindungen, die im
Ring C die Struktur
besitzen, worin R1 ein ungesättigter organischer Kohlenwasserstoffrest ist, durch
Reaktion mit einer ungesättigten metallorganischen Verbindung in die entsprechenden
tertiären Carbinole umgewandelt, die im Ring C folgende Struktur besitzen:
Hierin hat R1 die oben angegebene Bedeutung, R, stellt den ungesättigten Rest der
metallorganischen Verbindung dar. Die bei dieser Reaktion verwendeten Dodecahydrophenanthrenverbindungen
können gesättigt oder ungesättigt sein und außerdem Substituenten in den Ringen
A und B des Dodecahydrophenanthrenkernes enthalten. So können die Ringe A und B
Oxy-, Acyloxy-, Alkyl-, Äther-, Ketal- und ähnliche Gruppen enthalten, welche das
erfindungsgemäße Verfahren nicht beeinflussen. Wenn Ausgangsstoffe verwendet werden,
die eine andere reaktionsfähige Ketogruppe in Ring A oder B enthalten, reagiert
diese Gruppe ebenfalls unter Bildung eines tertiären Dicarbinols. Indessen können
derartige reaktionsfähige Ketogruppen in den Ringen A oder B blockiert oder geschützt
werden, indem man sie in einen Enoläther oder ein Ketalderivat umwandelt, welches
bei Hydrolyse wieder in eine Ketogruppe umgewandelt wird.
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Das Verfahren gemäß der Erfindung ist von besonderem Wert für die
Herstellung von Dodecahydrophenanthrenverbindungen folgender Zusammensetzung:
Hierin ist R1 ein ungesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, R2 ein substituierter
oder nicht substituierter ungesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest und
R3 eine Gruppe, die durch Hydrolyse in eine Ketogruppe umgewandelt werden kann.
Diese Verbindungen sind als Zwischenprodukte bei der Synthese therapeutisch wichtiger
Steroide, wie Cortison, von Wert.
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Nach einer Ausführungsform der Erfindung kann man die Ausgangsverbindungen
mit einer Grignardschen Organometallverbindung umsetzen, die aus substituierten
oder nicht substituierten Alkenen oder Alkinen abgeleitet ist. Zum Beispiel kann
man 2, 4b-Dimethyl-2-methallyl-7-äthylendioxy-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10,
l0a-dodecahydrophenanthren-1, 4-dion mit Organomagnesiumverbindungen, wie einem
Alkenyl, z. B. Allyl- oder einem
Alkinyl-, z. B. Äthinyl- oder Äthoxyäthinyhmagnesiumhalogenid,
umsetzen und das entsprechende 1-Oxy-1-alkenyl- oder 1-Oxy-l-alkinylderivat gewinnen.
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Diese Additionsreaktion, welche an der Herstellung von 1-Äthoeäthinyl-2,
4b-dimethyl-2-methallyl-7-äthylendioxy -1, 2, 3, 4, 4 a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10a
- dodecahydrophenanthren-l-ol-4-on erläutert wird, führt man zweckmäßig durch, indem
man eine Benzollösung von 2, 4b-Dimethyl-2-methallyl-7-äthylendioxy-1, 2, 3, 4,
4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10a - dodecahydrophenanthren -1- o1 - 4 - an zu einer Benzollösung
von Äthoxyäthinylmagnesiumbromid zusetzt, welche etwa die 2- bis 5fache theoretische
Menge der Organometallverbindung enthält. Man läßt die Reaktion etwa 2 bis 4 Stunden
bei Raumtemperatur ablaufen und hydrolysiert dann die entstandene Additionsverbindung
in wäßriger Lösung, wodurch man den gewünschten tertiären Alkohol erhält. Der tertiäre
Alkohol wird aus dem Hydrolysegemisch zweckmäßig durch Extraktion mit einem geeigneten
organischen Lösungsmittel und Eindampfen des Extraktes gewonnen.
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Dieses Verfahren wird in entsprechender Weise durchgeführt, wenn man
andere organische Magnesiumhalogenide verwendet. An Stelle von Benzol kann man jedes
andere geeignete Lösungsmittel verwenden. Da die Grignardverbindungen zweckmäßig
in ätherischer Lösung hergestellt werden, kann die Additionsreaktion ebenfalls leicht
in Äthyläther durchgeführt werden. Indessen sind auch andere Lösungsmittel, wie
Toluol, Xylol, Isopropyläther oder Kohlenwasserstoff-Äther-Gemische in gleicher
Weise verwendbar.
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Die Menge an verwendeter metallorganischer Verbindung scheint für
das Verfahren nicht von entscheidender Bedeutung zu sein. Für optimale Ergebnisse
empfiehlt es sich im allgemeinen, etwa die 2- bis 5fache Menge der theoretisch erforderlichen
Menge an Organomagnesiumhalogenid zu verwenden, obgleich die Ausführbarkeit des
Verfahrens durch eine Erhöhung oder eine Verringerung dieser Menge nicht beeinflußt
wird.
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Die als Zwischenprodukte bei diesen Grignardreaktionen gebildeten
Komplexverbindungen werden durch Zusatz des Reaktionsgemisches zu Wasser zu den
1-Oxy-1-alkenyl- oder den 1-Oxy-l-alkinylderivaten zersetzt. Der gebildete tertiäre
Alkohol wird aus dem wäßrigen Gemisch leicht durch Extraktion mit einem geeigneten
mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel gewonnen, wie oben ausgeführt wurde.
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So wird nach einer Ausführungsform der Erfindung 2, 4b-Dimethyl-2-methallyl-7-äthylendioxy-1,
2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10a-dodecahydrophenanthren-1, 4-dion mit Äthoxyäthinylmagnesiumbromid
oder mit Allylmagnesiumbromid umgesetzt; man erhält dann das 1-Äthoxyäthinyl-2,
4b-dimethyl-2-methallyl-7-äthylendioxy-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, l0a-dodecahydrophenanthren-l-ol-4-on
bzw. das 1-Allyl-2, 4b-dimethyl-2-methallyl-7-äthylendioxy-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5,
6, 7, 8, 10, 10adodecahydrophenanthren-l-ol-4-on.
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Man kann auch nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung die
Verbindungen gemäß der Erfindung einfach gewinnen, indem man die Dodecahydrophenanthrenverbindungen
mit einem Alkali- oder Erdalkaliacetylidumsetzt. Da Acetylide, wie Lithium- und
Kaliumacetylid, gewöhnlich durch Reaktion des freien Metalls mit Acetylen in flüssigem
Ammoniak hergestellt werden, ist es recht zweckmäßig, auch die Additionsreaktion
in der Lösung der Metallacetylide in flüssigem Ammoniak durchzuführen. Man läßt
die Reaktion fortschreiten, während das Ammoniak entfernt und das Reaktionsgemisch
allmählich auf Raumtemperatur gebracht wird. Nachdem das flüssige Ammoniak vollständig
durch ein inertes organisches Lösungsmittel verdrängt ist, wird das Reaktionsprodukt
zersetzt und die Isolierung in der üblichen Weise durchgeführt. Diese Äthinylierung
kann auch in einem tertiären Alkohol durchgeführt werden, wie tertiärem Butanol
oder Isopropanol. Wenn dieseAlkohole als Lösungsmittel verwendet werden, setzt man
das Keton der alkoholischen Lösung des Alkalimetalls in Gegenwart eines Überschusses
bis zu etwa der 5-bis 10fachen Menge der theoretisch erforderlichen Menge an Alkaliacetylid
zu, da maximale Ausbeuten an dem gewünschten Produkt gewonnen werden, wenn man das
Alkaliacetylid in großem Überschuß verwendet.
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So wird nach dieser Ausführungsform der Erfindung 2, 4b-Dimethyl-2-methallyl-7-äthylendioxy-1,
2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10 a-dodecahydrophenanthren-1, 4-dion mit Lithium-
oder Kaliumacetylid umgesetzt, wobei die entsprechende 1-Äthinyl-l-oxyverbindung
entsteht. In gleicher Weise können ähnliche Dodecahydrophenanthrenverbindungen,
die an Stelle des 2ständigen Methallylsubstituenten einen anderen ungesättigten
Kohlenwasserstoffrest enthalten und bzw. oder an Stelle des Äthylendioxysubstituenten
eine andere schützende Gruppe, wie einen Enoläther, oder ein anderes Ketalderivat
enthalten, mit einem Metallacetylid unter Bildung der entsprechenden 1-Äthinyl-l-oxyderivate
zur Reaktion gebracht werden.
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Nach einer weiteren Ausführungsform der Erfindung können diese tertiären
Alkohole der Dodecahydrophenanthrenreihe auch hergestellt werden, indem man die
Dodecahydrophenanthrenverbindung mit einem bromierten niedermolekularen aliphatischen
Carbonsäureester in Gegenwart von metallischem Zink behandelt. Diese Reaktion wird
zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt, wie einem Äther oder einem
aromatischen Kohlenwasserstoff, zweckmäßig bei Rückflußtemperatur.
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An Stelle der 2-Methallylverbindungen kann man auch solche Verbindungen
verwenden, die andere ungesättigte aliphatische Reste, wie die 2-Allyl- oder 2-Propargylreste,
enthalten, um die entsprechenden tertiären Alkohole zu gewinnen. Entsprechend kann
man an Stelle der Verbindungen, deren 7ständige Ketogruppe durch eine Äthylendioxygruppe
geschützt ist, auch Verbindungen verwenden, die andere schützende Gruppen in der
7-Stellung besitzen. Es kann z. B. die 7ständige Ketogruppe durch Bildung des Enoläthers
oder eines anderen Ketalderivates geschützt sein, welche leicht wieder zur 7ständigen
Ketogruppe hydrolysiert werden können.
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Die tertiären Alkohole der Dodecahydrophenanthrenreihe, die gemäß
der Erfindung erhalten werden, sind als Zwischenprodukte bei der Totalsynthese von
Steroiden wertvoll. Die Carbinole, die gemäß der Erfindung hergestellt werden, besitzen
einen ungesättigten aliphatischen Rest von weniger als 5 C-Atomen in der 1-Stellung
und haben einen besonderen Wert als Zwischenprodukte bei der Steroidsynthese. Diese
neuen Verbindungen können nach geeigneter Abänderung der Seitenkette zum Ringschluß
und damit zur Bildung von Steroiden gebracht werden.
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Die Synthese von tertiären Carbinolen in der Polyhydrophenanthrenreihe
durch Umsetzung von Ketonen, z. B. mit Grignardreagens, ist bekannt. In diesen Fällen
handelt es sich um die Umsetzung von Phenanthrenverbindungen, welche nur eine Ketogruppe,
nämlich in 1-Stellung, aufweisen. Es war nicht vorauszusehen, daß Phenanthrenverbindungen
mit zwei Ketogruppen in 1- und 4-Stellung derart umgesetzt werden können, daß die
Reaktion lediglich an der CO-Gruppe in 1-Stellung, jedoch nicht an der CO-Gruppe
in 4-Stellung angreift.
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Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel
1 1-Äthoxyäthinyl-2, 4b-dimethyl-2-methallyl-7-äthylendioxy-1, 2, 3, 4, 4a, 4b,
5, 6, 7, 8,10, l0a-dodecahydrophenanthren-l-ol-4-on Eine Lösung von Äthylmagnesiumbromid
(0,1526 m) wurde in der üblichen Weise aus 3,7 g Magnesium und überschüssigem Äthylbromid
in 100 ccm trockenem Äther hergestellt. Eine Lösung von 11,74 g Äthoxyacetylen (0,165
m), welche mit trockenem Äther auf insgesamt 40 m3 verdünnt war, wurde allmählich
zu dem Äthylmagnesiumbromid zugesetzt und gerührt, bis die Entwicklung von Äthan
aufgehört hatte. Nun wurden 120 cm3 trockenes Benzol zugesetzt, um das Äthoxyäthinylmagnesiumbromid
zu lösen.
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Eine Lösung von 27 g trockenem 2, 4b-Dimethyl-2-methallyl-7-äthylendioxy-1,
2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8,10, 10a-dodecahydrophenanthren-1, 4-dion (Schmelzpunkt
108 bis 109°) in 150 cm3 trockenem Benzol wurde schnell zu der gerührten Grignardlösung
zugesetzt. Nach 2stündigem Stehenlassen bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch
durch Eingießen in Eiswasser zersetzt. Es wurde genügend gesättigte wäßrige Ammoniumchloridlösung
zugesetzt, um die entstandene Emulsion zu brechen. Die Benzol-Äther-Schichtwurde
abgetrennt und einmal mit Wasser gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde erneut mit
500 cm3 einer Benzol-Äther-Lösung (1 : 1) ausgezogen und diese nach einmaligem Waschen
mit Wasser mit dem ursprünglichen Extrakt vereinigt. Nach dem Trocknen über wasserfreiem
Natriumsulfat und Entfernung des letztgenannten durch Filtration wurden die Lösungsmittel
im Vakuum abdestilliert. Aus einer Lösung des verbleibenden Öls in Äther erhielt
man die Kristalle des gewünschten Produktes vom Schmelzpunkt 133 bis 134°. Ausbeute:
600/..
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Durch Verwendung einer stereochemischen Modifikation des obengenannten
Ausgangsmaterials vom Schmelzpunkt 138 bis 139° und gleicher Behandlung erhielt
man zwei stereochemische Modifikationen von 1-Äthoxyäthinyl - 2, 4 b - dimethyl
- 2 - methallyl - 7 - äthylendioxy-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, l0a-dodecahydrophenanthren-l-ol-4-on
vom Schmelzpunkt 131 bis 132° bzw. 159 bis 161'.
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Beispiel 2 1-Äthinyl-2, 4b-dimethyl-2-methallyl-7-äthylendioxy-1,
2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, l0a-dodecahydrophenanthren-1-ol-4-on Ein an der
Flamme getrockneter 100-cm3-Kolben, der mit einem Kaliumhydroxydtrockenrohr ausgestattet
war, wurde in einem Kältebad aus Trockeneis und Aceton gekühlt und mit etwa 25 cm3
flüssigem Ammoniak beschickt. Im Ammoniak wurde metallisches Lithium (1,08 g, 0,0257
m) gelöst und trockenes Acetylen durch die Lösung hindurchgeleitet, bis die blaue
Färbung verschwunden war. Zu der entstandenen Suspension von weißem Lithiumacetylid
setzte man tropfenweise unter Rühren im Verlaufe von 5 Minuten eine Lösung von 0,97
g (0,00271 m) 2, 4b-Dimethyl-2-methallyl-7-äthylendioxy-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6,
7, 8, 10, l0a-dodecahydrophenanthren-1, 4-dion zu, welches in 25 cm3 Benzol-Äther
(1:1) gelöst war. Dann wurde der Kolben aus dem Kältebad genommen und (unter Rühren
und langsamem Durchleiten von Acetylen) auf Raumtemperatur erwärmt. Das erforderte
etwa 45 Minuten. In dieser Zeit war der größte Teil des Ammoniaks abgedampft. Rühren
und Acetylenzusatz wurden weitere 45 Minuten bei Raumtemperatur fortgesetzt. Dann
wurden 20 cm3 Wasser langsam zugesetzt, worauf sich die Schichten voneinander trennten.
Der wäßrige Teil wurde zweimal mit Chloroform ausgezogen und der vereinigte Chloroform-Äther-Benzol-Extrakt
über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Einengen erhielt man einen kristallinen Rückstand
von 1-Äthinyl-2, 4b-dimethyl-2-methallyl-7-äthylendioxy-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6,
7, 8, 10, l0a-dodecahydrophenanthren-l-ol-4-on vom Schmelzpunkt 220 bis 222°. Ausbeute
990/,. Die Umkristallisation aus Äthylacetat erhöhte den Schmelzpunkt auf
223,5 bis 224,5°.
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Beispiel 3 1-Äthinyl-2, 4b-dimethyl-2-methallyl-7-äthylendioxy-1,
2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, l0a-dodecahydrophenanthren-l-ol-4-on Eine Lösung
von 1,8g (0,005m) 2, 4b-Dimethyl-2-methallyl-7-äthylendioxy-1, 2, 3, 4, 4a, 4b,
5, 6, 7, 8, 10, 10a-dodecahydrophenanthren-1, 4-dion in 30 cm3 Benzol wurde durch
Abdestillieren von 20 cm 3 Benzol getrocknet. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur
wurden 20 cm3 einer 4°/oigen Lösung von Kalium in tertiärem Butanol (0,020 m) zugesetzt.
Durch die entstandene kirschrote Lösung leitete man 2 Stunden trockenes Acetylengas.
Dann setzte man weitere 40 cm3 Benzol zu und goß das Reaktionsgemisch in 35 cm3
Wasser. Nach der Trennung der Schichten wurde die wäßrige Schicht zwei weitere Male
mit Benzol ausgezogen und die vereinigten Benzolextrakte über Magnesiumsulfat getrocknet
und eingeengt. Der Rückstand bestand aus Kristallen und einem gelben Öl. Durch Umkristallisieren
aus Äthylacetat erhielt man reines 1-Äthinyl-2, 4b-dimethyl-2-methallyl-7-äthylendioxy-1,
2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10a-dodecahydrophenanthren-l-ol-4-on vom Schmelzpunkt
218 bis 222°. Ausbeute: 30 0/0* Beispiel 4 1-Äthinyl-2, 4b-dimethyl-2-methallyl-7-äthylendioxy-1,
2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, l0a-dodecahydrophenanthren-l-ol-4-on Eine trockene
Flasche, die in einem Kältebad aus Trockeneis und Aceton gekühlt war, wurde mit
50 cm3 flüssigem Ammoniak und 0,9 g (0,0231 m) metallischem Kalium beschickt. Man
leitete trockenes Acetylen durch die Lösung, bis die blaue Farbe verschwunden und
eine farblose Suspension von Kaliumacetylid entstanden war. Dann setzte man schnell
aus einem Tropftrichter 0,9 g (0,0025 m) 2, 4b-Dimethyl-2-methallyl-7-äthylendioxy-1,
2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, l0a-dodecahydrophenanthren-1, 4-dion in 50 cm3
Benzol-Äther (1:1) gelöst hinzu. Die rossgefärbte Suspension wurde aus dem Kältebad
genommen, und Rühren und Durchleiten von Acetylen wurden fortgesetzt, während sich
das Gemisch unter gleichzeitigem Verdampfen des Ammoniaks auf etwa 20° erwärmte.
In dieser Zeit wechselte die Farbe von Rosa über Purpur nach Braun. Wenn die Temperatur
etwa 20° erreicht hatte, wurde das Gemisch langsam in 20 cm3 Wasser gegossen, wobei
sich zwei Schichten bildeten. Die wäßrige Schicht wurde zwei weitere Male mit Benzol
ausgezogen. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und
das Benzol im Vakuum entfernt. Es blieb ein Rückstand zurück, der aus Kristallen
und einem gelben Öl bestand. Das Öl wurde im wesentlichen mit kaltem
Methanol ausgewaschen, wobei kristallines 1-Äthinyl-2, 4b-dimethyl-2-methallyl-7-äthylendioxy-1,
2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8,10, l0a-dodecahydrophenanthren-l-ol-4-on vom Schmelzpunkt
212 bis 220° zurückblieb. Ausbeute: 50 °/o. Die weitere Reinigung erfolgte durch
Umkristallisieren aus Äthylacetat, wodurch man ein Produkt von einem Schmelzpunkt
von 220 bis 222° erhielt.
Beispiel 5 1-Carbomethoxymethyl-2, 4b-dimethyl-2-methallyl-7-äthylendioxy-1,
2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8,10,10a-dodecahydrophenanthren-l-ol-4-on Eine Lösung
von 2,3 g 2, 4b-Dimethyl-2-methallyl-7-äthylendioxy-1, 2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7,
8,10, l0a-dodecahydrophenanthren-1, 4-dion in 50 cm3 trockenem Äther wurde mit 2,5
g Zink (getrocknet nach Aktivierung mit verdünnter Salzsäure) und 0,75 cm3 Methylbromacetat
gerührt. Nach kurzer Zeit setzte die Reaktion ein. Es fiel ein hellgelbgefärbtes
öliges Produkt aus, welches das Zink überzog. Im Verlaufe von 24 Stunden wurden
4 weitere Anteile Zink (2,5 g) und Methylbromacetat (0,5 cm3) zugesetzt, wobei die
gesamte Reaktion bei Rückflußtemperatur durchgeführt wurde. Das Reaktionsgemisch
wurde nun durch vorsichtigen Zusatz von Eisessig zu der öligen Ausfällung zersetzt.
Nach Zusatz von Wasser wurde die Ätherschicht abgetrennt und mit kaltem 1 n-Ammoniumhydroxyd
gewaschen, bis das Waschwasser nicht mehr gelb gefärbt war. Nach einem letzten Auswaschen
mit Wasser wurde die Ätherlösung über Natriumsulfat getrocknet, von dem Trockenmittel
abgetrennt und abgedampft. Aus der Benzollösung des rohen Rückstandes wurde reines
1-Carbomethoxymethyl-2, 4b-dimethyl-2-methallyl-7-äthylendioxy-1, 2, 3, 4, 4a, 4b,
5, 6, 7, 8, 10, 10a-dodecahydrophenanthren-l-ol-4-on vom Schmelzpunkt 178 bis 179°
in einer Menge von 250 mg durch chromatographische Trennung über Aluminiumoxyd und
Elution mit Petroläther-Äther (6:4) isoliert.
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Bei der Hydrolyse von 1-Carbomethoxymethyl-2, 4bdimethyl-2-methallyl-7-äthylendioxy-1,
2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, 10 a-dodecahydrophenanthren-l-ol-4-on mit Säure
wird der Äthylendioxysubstituent unter Bildung von 1-Carbomethoxymethyl-2, 4b-dimethyl-2-methallyl-1,
2, 3, 4, 4a, 4b, 5, 6, 7, 8, 10, l0a-dodecahydrophenanthren-l-ol-4, 7-dion gespalten.