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Verfahren zur Herstellung von Octahydrophenanthren-2-carbonsäuren
und ihren Derivaten Hydrophenaiitlirel-2-carbonsäuren und ihre Derivate werden nach
einem Vorschlag erhalten, wenn man r-Ketohy-drophenanthrene, die in 2-Stellung neben
einem Kohlenwasserstoffrest eine funktionell abgewandelte Carboxylgruppe und in
7-Stellung eine freie plienolische Hydroxylgruppe oder einen in eine solche überführbaren
Substituenten enthalten, zwecks Einführung eines Kohlenwasserstoffrestes in r-Stellung
mit einer entsprechenden metallorganischen Verbindung umsetzt, die neu entstandene
tertiäre Hydroxylgruppe direkt oder indirekt entfernt und gegebenenfalls die funktionell
abgewandelte Carboxylgruppe in 2-Stellung und bzw. oder den Substituenten in 7-Stellung
in eine freie Carboxyl-bzw. Hydroxvlgruppe überführt und nichtaromatische mehrfache
Kohlenstoffbindungen auf beliebigen Reaktionsstufen nach der Umsetzung. mit der
metallorganischen Verbindung hydriert.
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In dieser Weise lassen sich auch Octahydrophenanthren-2-carbonsäuren
und ihre Derivate gewinnen. Die dabei erzielten Ausbeuten befriedigen jedoch nicht,
da die Endstoffe offenbar in Form komplexer Gemische erhalten werden, aus denen
sich die hochwirksamen Verbindungen nur unter großen Verlusten abtrennen lassen.
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Es wurde nun gefunden, daß man diese Schwierigkeit umgehen und in
guter Ausbeute zu den gewünschten Endstoffen gelangen kann, wenn man die als
Ausgangsmaterial
dienenden i-Ketooctahydrophenanthrene in Form der einzelnen Racemate bzw. optischen
Antipoden verwendet. Die Ausgangsstoffe enthalten 3 asymmetrische Kohlenstoffatome.
Dies entspricht vier Racematen bzw. acht optischen Antipoden. Die Endstoffe weisen
i weiteres asymmetrisches Kohlenstoffatom auf, womit die Zahl der Isomeren auf acht
Racemate bzw. sechzehn optische Antipoden steigt. Der Vorteil des vorliegenden Verfahrens
gegenüber dem eingangs erwähnten Vorschlag besteht demnach darin, daß nach der Umsetzung
mit der metallorganischen Verbindung an Stelle fast untrennbarer, hochkomplexer
Gemische höchstens zwei Racemate, wenn man von einem einheitlichen Ketoesterracemat,
bzw. zwei optische Antipoden, wenn man von einem einheitlichen optisch aktiven Ketoester
ausgeht, nebeneinander gebildet werden, die sich anschließend unschwer, z. B. durch
fraktionierte Kristallisation, Chromatographie oder Sublimation, in die reinen Komponenten
trennen lassen. Bei geeigneter Wahl der Reaktionsbedingungen kann die Svntliese
auch so geleitet werden, daß die Bildung eines der beiden Racemate bzw. eines der
beiden optischen Antipoden stark bevorzugt wird.
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Im übrigen weisen die Ausgangsstoffe dieselben funktionellen Gruppen
auf wie diejenigen des obenerwähnten Vorschlages. So enthalten sie in i-Stellung
eine Ketogruppe und in 2-Stellung einen Kohlenwasserstoffrest, z. B. einen Alkyl-,
wie Methyl-, Äthyl- oder Propyl-, oder einen Alkenvl-, wie Allylrest, sowie eine
funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, z. B. eine Carbomethoxy-, Carbäthoxy- oder
eine Carbobenzyloxygruppe. Ferner weisen sie in 7-Stellung eine freie phenolische
Hydroxylgruppe oder einen in eine solche überführbaren Substituenten auf. Dieser
kann beispielsweise eine durch :Methanol, Äthanol, Phenole, Benzylalkohole od. dgl.
verätherte oder eine durch organische oder anorganische Säuren veresterte Hydroxylgruppe,
eine Nitro- oder Aminogruppe oder i Halogenatom sein. Vorteilhaft geht man von sterisch
einheitlichen i-Keto-2-methy 1-7-alkoxy-, besonders von i-Keto-2-methYl-7-methoxyi,
2, 3, .I, g, 1o, il, 12-octahydrophenanthren-2-carbonsäuremethylestern aus. Die
Gewinnung der als Ausgangsstoffe dienenden racemischen i-Keto-octahydrophenanthrene,
kann z. B. durch fraktionierte Kristallisation, Chromatographie oder Sublimation
erfolgen. Aus den Racematen lassen sich die optisch aktiven Verbindungen in üblicher
Weise herstellen. Die weitere Umsetzung der i-Keto-octahydrophenanthrene kann auf
folgende Weise erfolgen.
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So setzt man zur Einführung von Kohlenwasserstoffresten in i-Stellung,
z. B. eines Alkyl-, wie Methyl-, Äthvl- oder Propyl-, eines Alkenyl-, wie Allyl-,
eines Aralkyl-, wie Benzyl- oder eines Alkinyl-, wie Äthinylrestes, verfahrensgemäß
die Ausgangsstoffe in erster Reaktion mit entsprechenden metallorganischen Verbindungen
um, beispielsweise mit Organomagnesium-oder -zinkhalogeniden, Alkvl- oder Alkinylalkaliverbindungen
u. dgl. Aus den erhaltenen tertiären Alkoholen wird nun, gegebenenfalls nach Hydrierung
vorhandener Seitenkettenmehrfachbindungen, die neu entstandene tertiäre Hydroxylgruppe
direkt oder indirekt entfernt. Dies kann z. B. unter Bildung einer Kohlenstoffdoppelbindung
geschehen. Hierzu spaltet man z. B. direkt Wasser ab oder ersetzt die Hydroxylgruppe
zunächst durch Halogen oder einen sonstigen Ester- oder Ätherrest. Anschließend
läßt sich eine derart umgewandelte Hydroxylgruppe beispielsweise durch thermische
Zersetzung oder durch Behandlung mit Säure- bzw. Alkoholabspaltenden Mitteln entfernen.
Die Abspaltung der tertiären Hydroxylgruppe, wie sie bei der obenerwähnten Umsetzung
mit der metallorganischen Verbindung entsteht, kann auch durch weitere Einwirkung
überschüssiger metallorganischer Verbindung bei erhöhter Temperatur erfolgen. Die
Entfernung der Hydroxylgruppe oder des Halogenatorris kann aber auch durch Reduktion
z. B. mit Hilfe von Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators oder auch
mit Jodwasserstoffsäure in Gegenwart von Eisessig vorgenommen werden. Die Überführung
der funktionell abgewandelten Carboxylgruppe in 2-Stellung und bzw. oder des Substituenten
in 7-Stellung in eine freie Carboxyl- bzw. Hydroxylgruppe erfolgt, insbesondere
beim Vorliegen von Estern oder Äthern, mit hydrolysierend wirkenden Mitteln. Für
Benzyläther z. B. können aber auch reduzierende Mittel Anwendung finden. Eine Aminogruppe
in 7-Stellung wird durch Diazotieren und Verkochen in die Hydroxylgruppe überführt.
Werden beide genannten Substituenten in 2- und 7-Stellung in eine freie Carboxyl-
bzw. Hydroxylgruppe übergeführt, so kann dies auch stufenweise und in beliebiger
Reihenfolge geschehen.
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Zur Absättigung nichtaromatischer mehrfacher Kohlenstoffbindungen,
insbesondere von durch Abspaltung der tertiären Hydroxylgruppe oder durch Umsetzung
mit ungesättigten metallorganischen Verbindungen eingeführten Doppel- oder Dreifachbindungen,
wird gegebenenfalls auf beliebigen Reaktionsstufen nach der Umsetzung mit der metallorganischen
Verbindung hydriert. Hierzu finden chemische Methoden, wie katalytische oder elektrolytische
Hydrierung und nascierender Wasserstoff, oder auch biochemische Methoden Verwendung.
Ist ein ungesättigter Rest eingeführt worden, so lassen sich dessen Mehrfachbindung
sowie die bei der Abspaltung der tertiären Hydroxylgruppe entstandene Doppelbindung
auch in zwei verschiedenen Reaktionsstufen hydrieren. Insbesondere kann zunächst
die mit dem ungesättigten Rest eingeführte Mehrfachbindung mit Wasserstoff abgesättigt,
dann die tertiäre Hydroxylgruppe unter Bildung einer Doppelbindung abgespalten und
diese anschließend hydriert werden.
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Die erhaltenen Verbindungen mit freier Carboxylgruppe lassen sich
z. B. direkt mit Diazomethan oder Diazoäthan oder indirekt über das Säurechlorid
oder die Alkalisalze der betreffenden Carbonsäure verestern. Schließlich kann man
freie plienolische Hydroxylgruppen in bekannter Weise verestern oder veräthern.
Erwähnt seien hier die Ester mit organischen, besonders mit aliphatischen und aromatischen
Säuren, wie Essig-, Propion-, Butter-, Palmitin-, Stearin- und Benzoesäure, mit
Sulfosäuren, Polvcarbonsäuren oder Carbonsulfonsäuren, und schließlich mit anorganischen
Säuren, wie Schwefel- und Phosphorsäuren
| oder Kohlensäure und ihren Derivaten. Unter den |
| Äthern sind besonders zu nennen z. B. die Alkyl-, wie |
| Nletliy1-, Äthvl- oder Propvläther und die Glucoside. |
| Die freien ('arbolis;iuren lassen sich in carbonsaure |
| Salze, wie Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze |
| überführen. Enth@ilt der Ester- oder Ätherrest in |
| 7-Stellung basische Gruppen, so können entsprechende |
| Salze mit anorganischen Säuren, z. B. auch Betain- |
| estersalze, hergestellt werden. Die genannten Salze |
| finden in;be;on(lei-e in @i';ißriger Lösung oder zur |
| Depottherapie Anwendung. |
| Die Verfahrensprodukte sollen als Heilmittel oder |
| als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln |
| Verwendung finden. |
| Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen |
| näher beschrieben. Zwischen Gewichtsteil und Volum- |
| teil besteht die gleiche Beziehung wie zwischen Gramm |
| und Kubikzentimeter. Die Temperaturen werden in |
| Celsiusgraden angegeben. |
| Beispiel i |
| (),()+ Gewichtsteile des bei 132 bis 134 schmelzenden |
| 7-@letlil@X@'-I-@lyt@-2-lileth@'1-I, 2, 3, 4, 9,
Io, II, I2-oeta- |
| Itvdrii1iIieii<uitliren-2-carbonsiiuremettiylester der For- |
(erhalten z. B. durch fraktionierte Kristallisation des l@acelnatgeinisches des
rohen 7-Methoxv-1-oxo-2-T11eil) ''I- 1, 2, 3, 4, 9, 10,I 1, 12-octah@-drophenanthren-2-carbons,iurenietlivlesters)
werden in 75 Volumteilen Benzol gelöst und bei o° unter Umschütteln in eine Grignardlösung,
erhalten aus
0,72 Gewichtsteilen ,Nlagtiesitim, 4,6 Gewichtsteilen Äthyljodid
und 75 Volumteilen Äther, laufen gelassen. Die Reaktionsinischung kocht man anschließend
1;2 Stunde unter Rückfluß, kühlt mit Eis und zersetzt mit Eis und Salzsäure. Die
mit Wasser gewaschene und getrocknete lienzol-Ätlier-yli;cliting hinterläßt nach
dem Verdampfen ein gelb gefärbtes, dickes
01. Dieses läßt ;ich unter einem
Druck voll 0,02 mm bei
175 bis i8o° Ohne Zersetzung destillieren. Das gewonnene
farblose 0I stellt den 7-'.llethotv-I-oxy-i-äthyl-2-methvl-1, 2, 3, 4, (), 1o, i
i, i2-octalivdrophenanthren-2-carbons:illrelli(#tlivlester der Formel
dar. E: kristallisiert bei der Behandlung mit Methanol, nach L'ml(i;en liegt der
Schmelzpunkt bei 102 bis Zwecks Wasserabspaltung li3st man 2,3 Gewichtsteil(# (IC;
('arbini>ls voll'
F. -- rot bis Io3" in 20
V0111111-
teilen Pyridin,
gibt 4 Volumteile Phosphoroxychlorid zu und kocht die Mischung r/2 Stunde unter
Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird auf Eis gegossen und das ölig ausgefallene Reaktionsprodukt
in Äther aufgenommen. Die ätherische Lösung wird mit Salzsäure und Wasser gewaschen,
getrocknet und eingedampft. Der Rückstand bildet ein hellbraunes Öl und stellt den
rollen 7-Methoxy-i-äthyliden-2-methyl-i, 2, 3, 4, 9, 10, 11, 12-octahydrophenanthren=2-carbonsäuremethylester
dar. Zwecks Verseifung der Carbomethoxygruppe erhitzt man den Ester ohne weitere
Reinigung in einer Mischung aus 6 Gewichtsteilen Kaliumhydroxyd und 20 Volumteilen
95°/oigem Alkohol im offenen Gefäß auf 17o bis i8o°. Die erhaltene Reaktionsmischung
wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Beim Versetzen der erhaltenen
alkalischen wäßrigen Lösung mit überschüssiger Salzsäure erhält man die ungesättigte
Carbonsäure. Durch fraktionierte Kristallisation aus Aceton und Methanol werden
daraus die beiden isomeretl 7-Methoxy-i-äthyliden-2-methvl-i, 2, 3, 4, 9,10, 11,
12-octahydrophenanthren-2-carl)onsäuren der Formel
in Firm von Rhomben vom F. = 195 bis
197' und Nadeln vom F. #- 179 bis I81°
erhalten.
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4,3 Gewichtsteile eines Gemisches dieser beiden isomeren ungesättigten
Carbonsäuren werden zwecks Hydrierung derben derWasserabspaltung entstandenen Doppelbindung
in 450 Volumteilen Methanol gelöst und in Gegenwart von 4,8 Gewichtsteilen Platinoxyd
bei Raumtemperatur hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme filtriert man
vom Katalysator ab und dampft die Methanollösung ein. Der kristalline Rückstand
wird in Aceton gelöst, die Lösung etwas eingeengt und kristallisieren gelassen.
Die erhaltenen Nadeln bilden die 7-1llethoxy-i-äthyl-2-methyl-i, 2, 3, 4, 9, 10,
11, 12-octahydrophenanthren-2-carbonsäure vorn F. ---= 227 bis 229° und der Formel
Durch Eindampfen der Mutterlauge dieser Säure und wiederholtes Umlösen aus Methanol
erhält man die isomere 7-Methoxy-i-äthyl-2-methyl-1, 2, 3, 4, 9, 10, 11, 12-octahydrophenanthren-2-carbonsäure
vom F. = 187 bis Z88°.
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i Gewichtsteil der Methoxycarbonsäure vom F. = 187 bis 188° erhitzt
man zwecks Hydrolyse der Methoxygruppe mit io Gewichtsteilen Pyridinhydrochlorid
3 Stunden auf 17o bis i8o°. Zur erkalteten Schmelze wird Salzsäure und Äther gegeben
und die
Mischung geschüttelt. Die mit Salzsäure, wenig gesättigter
Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschene und getrocknete ätherische Lösung
dampft man ein und erhält nach Umlösen des Rückstandes aus Methanol die 7-Oxy-i-äthyl-2-methyl-i,
2, 3, 4, 9, 1o, ii, i2-octahydrophenanthren-2-carbonsäure in Form von prismatischen
Plättchen vom F. = 181 bis i82° und der Formel
Die Dlethoxy#carbonsäure vom F. = 227 bis 229° liefert bei der analogen Behandlung
die isomere 7-Oxvi-ätliyl-2-methvl-i, 2, 3, 4, 9, 1o, 11, 12-octahydrohhetiantliren-2-carbonsäure,
die nach Umkristallisieren aus Methanol bei 175 bis 177° schmilzt und glitzernde
Plättchen darstellt.
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Die Hydrolyse der Methoxygruppe läBt sich auch so durchführen, daB
man i Gewichtsteil der Methoxycarbonsäure in einer Mischung aus 5 Gewichtsteilen
Kaliumhydroxyd und 12 Volumteilen Methanol 5 Stunden im EinschluBrohr auf 2oo° erhitzt
und die Öxysäure in üblicher Weise isoliert.
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2,3 Gewichtsteile der oben beschriebenen 7-Methoxyi-äthyl-2-methyl-i,
2, 3, 4, cj, 10, 11, 12-octahydrophenanthren-2-carbonsäure vom F.
= 227 bis 229° suspendiert man in 5o Volumteilen Benzol und tropft 5 Volumteile
Oxalilchlorid zu. Nach kurzem Anwärmen kommt die Reaktion heftig in Gang. Es wird
über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und dann das Lösungsmittel im Vakuum
verdampft. Der als hellgelb gefärbtes öl erhaltene Rückstand kristallisiert auf
Zusatz von Petroläther. Nach Umlösen aus einem Gemisch aus Benzol und Petroläther
schmilzt das 7-blethoxy-i-äthyl-2-methyl-i, 2, 3, 4, 9, 11, 12-octalivdrophenanthren-2-carbonsäurechlorid
der Formel
bei go bis 9i°.
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2 Gewichtsteile des Säurechlorids vom F. = go bis 9i° werden in Stickstoffatmosphäre
mit 2 Gewichtsteilen 1-Menthol im Ölbad von iio° geschmolzen. Bei einer Ölbadtemperatur
von etwa 12o° tritt heftige Chlorwasserstoffentwicklung ein, die nach i Stunde beendet
ist. Die erkaltete Schmelze löst man in einer Mischung aus Benzol und Petroläther
und chromatographiert an 5o Gewichtsteilen Aluminiumoxyd. Durch Eluieren mit Petroläther
und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man den reinen 7-Methoxy-i-äthyl 2-methyl-i,
2, 3, 4, 9, io, ii, i2-octahydrophenanthren-2-carbonsäure-l-menthylester in Form
eines farblosen öls. In analoger Weise reagiert das oben beschriebene Säurechlorid
z. B. mit Alkoholen, Aminoalkoholen, Oxysäuren oder Phenolen unter Bildung der entsprechenden
Ester. Die Veresterung der Carboxylgruppe läBt sich auch so durchführen, daB man
ein Salz, z. B. das Natriumsalz der Carbonsäure mit der entsprechenden Halogenverbindung
erhitzt.
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i Gewichtsteil der oben beschriebenen 7-Oxy-i-äthyl-2-methyl-i, 2,
3, 4, 9, io, ii, i2-octahydrophenanthren-2-carbonsäure vom F. = 181 bis 182° versetzt
man mit einem kleinen Überschuß ätherischer Diazomethanlösung. Der nach Verdampfen
des Lösungsmittels als öl erhaltene 7-Oxy-1-äthyl-2-methyl-i, 2, 3, 4, 9,1o,11,
12 - octahydrophenanthren - 2 - carbonsäuremethylester wird ohne weitere Reinigung
in 30 Volumteilen 2 n-wäßrigem Natriumhydroxyd gelöst und nach Zugabe eines
geringen Überschusses Dimethylsulfat heftig geschüttelt. Das ausgefallene öl nimmt
man in Äther auf, schüttelt mit Natriumhydroxvdlösung und Wasser und verdampft das
Lösungsmittel nach dem Trocknen. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol
wird der 7-Methoxy-i-äthyl-2-methyl-i, 2, 3, 4, 9, 10, 11, 12 - octahydrophenantliren
- 2 - carbonsäuremethylester vom F. = 120 bis 121° und der Formel
erhalten. Dieselbe Verbindung wird durch direkte Veresterung der im Beispiel i beschriebenen
Methoxycarbonsäure vom F. = 187 bis 188° mit Diazomethan erhalten. Die den Oxysäuren
vom F. = 175 bis 177° (Beispiel i) und F. = 212 bis 214° (Beispiel 3) entsprechenden
7-Methoxy-i-äthyl-2-methyl-i, 2, 3, 4, 9, 1o, i i,12-octahydrophenanthren-2-carbonsäuremethylester
schmelzen bei 49 bis 5o° bzw. gi bis 92°.
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Die Verätherung der phenolischen Hydroxylgruppe gelingt auch, wenn
man deren Salze, z. B. Alkalisalze, mit dem entsprechenden Halogenid erhitzt.
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i Gewichtsteil roher 7-Oxy-i-äthyl-2-methyl-i, 2, 3, 4, 9,
10, 11, 12-octahydrophenanthren-2-carbonsäuremethylester löst man in io Volumteilen
Pyridin und erwärmt nach Zugabe von io Volumteilen Acetanhydrid die Mischung 5 Stunden
auf dem Wasserbad. Nach dem Erkalten wird in Wasser gegossen, ausgeäthert und der
Äther nach Waschen mit Salzsäure, Natriumbicarbonatlösung und Wasser getrocknet
und abdestilliert. Durch Umkristallisieren des Rückstandes aus Methanol erhält man
den 7-Acetoxy-i-äthyl-2-methyl-i, 2, 3, 4, 9, lo,11,12-octahydrophenanthren-2-carbonsäuremethylester
vom F. = 92 bis 93° und der Formel
In gleicher Weise läßt sich die im Beispiel i beschriebene 7-Oxy-1-äthyl-2-methyl-i,
2, 3, 4, 9, 10, 11, 12-octaliydroplienanthren-2-carbonsäure vom F. =18i bis
182° in 7-Stellung acetylieren.
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Für die Herstellung höherer Ester in 7-Stellung verwendet man vorteilhaft
die entsprechenden höheren Säurehalogenide in Gegenwart einer organischen Base wie
Pyridin.
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Beispiel 2 In eine Natriumacetvlenidlösung, hergestellt aus 5 Gewichtsteilen
Natrium, ioo Volumteilen flüssigem Ammoniak, einem kleinen Überschuß Acetylen und
Zoo Volumteilen Äther, gibt man bei -5o' unter Rühren io Gewichtsteile pulverisierten
7-Methoxy-1-oxo-2-metliyl-i, 2, 3, 4, 9, 10, 11, 12-octahydrophenantliren-2-carbonsäuremethy
lester vom F. = 132 bis 134'. Nach i Stunde wird die Kältemischung entfernt, wobei
das Ammoniak innerhalb etwa 2 Stunden langsam verdampft. Zur Reaktionsmischung fügt
man wäßrige Ammoniumchloridlösung und extrahiert hierauf mit Äther. Das Lösungsmittel
wird mit wäßriger Ammoniaklösung und Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft.
Der Rückstand bildet ein schneeweißes Kristallisat, das sich durch fraktioniertes
Umlösen aus Aceton und Methanol in die beiden 7-blethoxy--i-oxy-i-äthinyl-2-methyl-i,
2, 3, 4, 9, 10, 11, 12 - octahydrophenanthren - 2 - carbonsäuremethylester der Formel
voni F. = 158 bis 1,59' bzw. F. = 117 bis i2o' trennen läßt.
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Zwecks Oberführung der Äthinyl- in die Äthylgruppe hydriert man 7,8
Gewichtsteile des höher schmelzenden Äthinylcarbinols, das nicht ganz von niedriger
schmelzendem Isomeren befreit ist, in 25o Volumteilen Methanol in Gegenwart von
o,8 Gewichtsteilen Platinoxyd. Nach Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff kommt
die Hydrierung zum Stillstand. Darauf wird vom Katalysator abfiltriert und die Methanollösung
stark eingeengt. Beim Erkalten kristallisieren über 7 Gewichtsteile des im Beispiel
i beschriebenen 7-.#letlioxy-i-oxy-i-äthyl-2-methyl-i, 2, 3,4,9, 10, 11, 12-octahydropheiianthren-2-carbonsäuremethylesters
VOM F. = 102 bis 1o3'.
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Beispiel 3 Gemäß den Angaben von Beispiel 2 läßt man 1,5 Gewichtsteile
des bei 86 bis 88' schmelzenden Racemates des 7-:@letlioxy-i-oxo-2-methyl-i, 2,
3, 4, 9, 1o,11, i2-oCtahydrophenanthren-2-carbonsäuremethylesters in ätherischer
Suspension mit einer Natriumacet@'lenidli>snng, hergestellt aus o,5 Gewichtsteilen
Natrium,
30 Volumteilen flüssigem Ammoniak und einem kleinen Cberschuß Äthylen,
reagieren. Das nach Umlösen aus einer Mischung aus Aceton und Methanol in
| Prismen kristallisierende Reaktionsprodukt stellt den |
| 7-Methoxy-i-oxy-i-äthinyl-2-methyl-i, 2, 3, 4, 9, 1o, 1i, |
| 12 - octahydrophenanthren - 2 - carbonsäuremethylester |
| vom F. = 139 bis 141° dar. |
| i Gewichtsteil dieses Carbinols hydriert man hierauf |
| in 5o Volumteilen Alkohol in Gegenwart von o,i Ge- |
| wichtsteilen eines Platinkatalysators zum 7-Methoxy- |
| i-oxy-i-äthyl-2-methyl-i, 2, 3, 4, 9, 10, 11, 12-octa- |
| liydrophenanthren-2-carbonsäuremethylester, der nach |
| Umkristallisieren aus Methanol in Form langer Nadeln |
| vom F. = 112,5 bis 114' erhalten wird. Daraus lassen |
| sich gemäß den Angaben von Beispiel i die zwei isomeren |
| 7-Methoxy-i-äthyl-2-methyl-i, 2, 3, 4, 9, 10, Il, 12-octa- |
| hydrophenanthren-2-carbonsäuren vom F. = 179 bis |
| 181' bzw. 189 bis igi' gewinnen. |
| In analoger Weise kann die Acetylenanlagerung und |
| Hydrierung der Acetylendreifachbindung mit anderen |
| i-Keto-octahydrophenanthrenen, z. B. mit den bei |
| ioi bis 102' bzw. 127 bis 128' schmelzenden Race- |
| maten des 7-Methoxy-i-oxo-2-methyl-i, 2, 3, 4, 9, io, |
| i i, 12 - octahydrophenanthren - 2 - carbonsäuremethyl- |
| esters, durchgeführt werden. Die erhaltenen Produkte |
| werden hierauf nach den Angaben von Beispiel i in |
| die entsprechenden Octahydrophenanthren-2-carbon- |
| säuren verwandelt. So läßt sich z. B. aus dem bei |
| 127 bis 128' schmelzenden 7-Methoxy-i-oxo-2-methyl- |
| 1, 2, 3, 4, 9, 10, 11,12-octahydrophenanthren-2-carbon- |
| säuremethylester die 7-Methoxy-i-äthyl-2-methyl- |
| i, 2, 3, 4, 9, 10, 11, 12-octahydrophenanthren-2-carbon- |
| säure vom F. = 213 bis 215' gewinnen, die nach Spal- |
| tung der Methoxygruppe die entsprechende Oxysäure |
| vom F. = 212 bis 214' liefert. |
| Beispiel 4 |
| In eine Grignardlösung, hergestellt aus 1,4 Gewichts- |
| teilen Magnesium, 8,4 Gewichtsteilen Methyljodid und |
| 15o Volumteilen Äther, läßt man bei o' unter gutem |
| Rühren eine Lösung von 12 Gewichtsteilen 7-Methoxy- |
| i-oxo-2-methyl-i, 2, 3, 4, 9, io, ii, i2-octahydrophen- |
| anthren-2-carbonsäuremethylester vom F. = 132 bis |
| 134° in 15o Volumteilen Benzol zufließen. Die erhal- |
| tene Reaktionsmischung wird anschließend noch |
| i/2 Stunde unter Rückfluß gekocht, dann gekühlt und |
| mit Eis und verdünnter Salzsäure zersetzt. Nach |
| Zugabe von Äther wird die Benzol-Äther-Schicht mit |
| Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Der |
| Rückstand bildet ein gelb gefärbtes 01, das auf Zusatz |
| von Methanol in Nadeln kristallisiert. Nach Umlösen |
| aus Methanol schmilzt der 7-Methoxy-i-oxy-i, 2-di- |
| methyl-i, 2, 3, 4, 9, 10, 11, i2-octahydrophenanthren- |
| 2-carbonsäuremethylester der Formel |
| bei 125 bis 126'. |
| Zwecks Wasserabspaltung kocht man 2,5 Gewichts- |
| teile des Carbinols vom F. = 125 bis 126' i/2 Stunde |
in einer 'Mischung aus 25 Volumteilen Pyridin und 2,5 Volumteilen
Phosphoroxychlorid. Nach dem Abkühlen wird auf Eis und Salzsäure gegossen, ausgeäthert
und der Äther nach dem Waschen mit Wasser und Trocknen verdampft. Der Rückstand
kristallisiert sofort nach Zugabe von Methanol. Durch weiteres Umlösen aus 'Methanol
erhält man daraus den reinen 7-blethoxy- i-methylen-2-methyl-1, 2, 3, 4, 9, fo,11,12-octahydrophenanthren-2-carbonsäuremethylester
der Formel
in Form von Plättchen vom F. = 115 bis 116°.
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Die Wasserabspaltung läßt sich auch in der Weise durchführen, daß
man i Gewichtsteil Carbinol in einer Mischung aus i Gewichtsteil Oxalsäure und io
Gewichtsteilen Eisessig mehrere Stunden unter Rückfluß kocht.
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Zur Verseifung der Carbomethoxygruppe werden 2,5 Gewichtsteile rohes
Wasserabspaltungsprodukt in io Volumteilen Alkohol gelöst und nach Zugabe von 7,5
Gewichtsteilen Kaliumhydroxyd in offenem Gefäß auf etwa 17o° erhitzt bis das Kaliumsalz
ausfällt. Die gekühlte Schmelze löst man in Wasser und entzieht der alkalischen
Lösung mittels Äther geringe Mengen eines Neutralteils. Die wäßrig alkalische Schicht
wird sodann angesäuert und die kristallinisch ausfallende Säure fraktioniert aus
Acetonmethanol umgelöst. -Man erhält auf diese Weise im wesentlichen die in prismatischen
Platten kristallisierende 7-Methoxy-i-methylen-2-methyl-i, 2, 3, 4, 9, 1o, 11, 12-octahydrophenanthren-2-carbonsäure
vom F. = 185 bis 187°. Aus der Mutterlauge läßt sich die isomere Säure in Form von
Rhomben vom F. = 167 bis 168° isolieren.
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8 Gewichtsteile einer 'Mischung der beiden ungesättigten Säuren vom
F. = 185 bis 187° bzw. 167 bis 168° löst man in iooo Volumteilen Methanol und hydriert
in Gegenwart von 8 Gewichtsteilen eines Platinkatalysators bei Raumtemperatur. Nach
Aufnahme der für i Moläquivalent berechneten Menge Wasserstoff kommt die Hydrierung
zum Stillstand. Der Katalysator wird darauf abfiltriert und die Methanollösung verdampft.
Durch fraktionierte Kristallisation aus Aceton und Methanol erhält man aus dem Rückstand
die beiden 7-blethoxy-1, 2-dimethyl-i, 2, 3, 4, 9, 10, 11, 12-octahydrophenanthren-2-carbonsäuren
der Formel
vom F. = 2o5 bis 207° bzw. 198 bis 200'.
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Die Grignardreaktion und die weiteren Umsetzungen gemäß den vorangehenden
Beispielen lassen sich auch ausgehend von anderen i-Ketooctahydrophenanthrenen,
z. B. ausgehend von den bei 86 bis 88° bzw. ioi bis 1o2° bzw. 127 bis Z28°
schmelzenden Racematen des 7-Methoxy-i-oxo-2-methyl-1, 2, 3, 4, 9, 1o, 11, 12 -
octahydrophenanthren - 2-carbonsäuremethylesters durchführen.