AT252912B - Verfahren zur Herstellung der 3-Methylflavon-8-carbonsäure und deren Estern - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung der   3-Methylflavon-8-carbonsäure   und deren Estern 
Die   3-Methylflavon-8-carbonsäure   ist ein sehr wichtiges Zwischenprodukt für die Gewinnung ver-   schiedener,   vom pharmazeutischen Standpunkt interessanter Verbindungen, insbesondere basischer Ester, welche, wie in der USA-Patentschrift Nr.   2, 912, 070   und in der kanadischen Patentschrift Nr.   635. 965   angegeben ist, interessante biologische Eigenschaften besitzen. 



   Es wurde nun gefunden, dass diese Säure, die bisher aus dem Zwischenprodukt 3-Propionyl-2-hydroxyl-carboxybenzol hergestellt wurde, nach einer einfachen Methode in bemerkenswert hohen Ausbeuten aus 3-Methylflavon hergestellt werden kann, welches in geeigneter Weise in der 8-Stellung mit einer leicht   oxydierbaren Gruppe substituiert ist. 



  Gemäss der Erfindung ist das Verfahren zur Herstellung der 3-Methylflavon-8-carbonsäure der Formel I :    
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 und deren Ester, dadurch gekennzeichnet, dass ein   3-Methylflavon,   das in der 8-Stellung durch eine Alkenylgruppe mit 2 oder 3 C-Atomen substituiert ist, der Formel II : 
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 in Pyridin/Wasser suspendiert und mit einem Oxydationsmittel wie z. B.   KMn04   in Gegenwart von Magnesiumnitrat bei einer Temperatur zwischen 15 und 18   C oxydiert wird, worauf die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat nach und nach mit einer Mineralsäure zwecks Abscheidung der gebildeten 3-Methyl- 
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 Zwecks Herstellung der Ester geht man so vor, dass die 3-Methylflavon-8-carbonsäure mit einem Aminoalkoholchlorid-Hydrochlorid der allgemeinen Formel   Cl-R.

   HClin Gegenwart von   alkoholischer Kalilauge, unter Bildung eines Hydrochlorides eines basischen Esters der   3-Methylflavon-8-carbonsäure   der allgemeinen Formel : 
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   Beispiel 1 : 8-Allyl-3-methyl-flavon. 



   In einem 11 fassenden Rundkolben mit drei Ansätzen, der mit einem Rührer, einem Rückflusskühler mit   CaCl2-Verschluss   und einem offenen Ansatz für einen weithalsigen Trichter für Pulver versehen ist, werden 100 g 3-Allyl-2-hydroxypropiophenon (beschrieben von Takahoschi und Mitarbeiter in J. Pharm. 



  Soc. Japan 74,48 (1954) und referiert in C. A. 49,1623) unter Rühren mit 220 g Benzoylchlorid vermischt. 



  Zu dieser Mischung werden dann langsam unter Rühren 250 g Natriumbenzoat-Pulver gefügt. 



   Die Mischung wird auf einem Ölbad 8 h bei 185-195 C gehalten und dann in noch geschmolzenem Zustand in eine Schale gegossen. Sie wird dann abkühlen gelassen und hierauf mit 700 ml technischem Aceton aufgenommen und filtriert. 



   Der Rückstand auf der Nutsche wird sodann in eine Mischung von 200 g NaOH und 41 Wasser gegeben, worauf man etwa 700 g Eis zufügt und zu dieser Mischung unter Rühren das accetonische Filtrat tropfenweise zugibt. 



   Der abgeschiedene Feststoff wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen, auf der Nutsche trocken gepresst und sodann in einem Warmluftofen getrocknet. Man erhält 130 g Rohprodukt, die aus Ligroin im Verhältnis von 1 : 5 umkristallisiert werden, wobei man 106 g eines gelben, kristallinen Produktes vom Fp.   87-89'C erhält.   



   Beispiel 2 : 8-Propenyl-3-methyl-flavon. 



   Nach obiger Verfahrensweise erhält man unter Verwendung von   3-Propenyl-2-hydroxypropiophenon   und der gleichen Mengen der anderen Reaktionsteilnehmer 140 g Rohprodukt, welches nach Umkristallisieren aus Ligroin   113 g 8-Propenyl-3-methylflavon   von in Form gelber Kristalle vom Fp.   85-880   C ergibt. 



   Das nicht in der Literatur beschriebene 3-Propenyl-2-hydroxypropiophenon erhält man durch Isomerisierung des entsprechenden 3-Allylderivates nach dem üblichen Verfahren, das in Organic reactions, 
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In einem weithalsigen Behälter von 21 Inhalt, der mit einem Rührer und Thermometer versehen ist und sich in einem Bad mit zirkulierendem kalten Wasser befindet, werden 30 g   8-Allyl-3-methylflavon   in einer Mischung von 165 ml Wasser und 110 ml Pyridin suspendiert. Im Verlaufe von 2 h wird eine Mischung von 92 g Kaliumpermanganat und   27, 9 g   Magnesiumnitrat-Hexahydrat portionsweise zugesetzt. Die Temperatur wird zwischen 15 und 18   C gehalten.

   Nach Beendigung des Zusatzes wird die Mischung mit Wasser (400 ml) verdünnt und mit 10 g Kieselgur versetzt und nach etwa 20-minutigem Rühren durch einen   Büchner-Trichter filtriert.   Der Filterkuchen wird gründlich mit Wasser gewaschen und das entfärbte Filtrat wird unter lebhaftem Rühren in eine sehr kalte Mischung von 200 ml konz. HC1 und 200 ml Wasser gegossen.

   Der sich   abscheidende   Feststoff wird durch einen   Büchner-Trichter filtriert   und in 600 ml Wasser suspendiert, in welchem er sich unter lebhaftem Rühren bei Zusatz von   NaHCOg löst.   Die Lösung wird nötigenfalls filtriert und unter lebhaftem Rühren in eine Mischung von 200 ml HC1 und 200 ml 
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 wird abfiltriert,215-220 C mit einem acidimetrischen Titer von 97, 5% erhält, die für die nachfolgende Verwendung genügend rein ist. 



   Durch Umkristallisation aus 150 ml Methanol erhält man 9, 1 g kristallines Produkt vom Fp. 227-229   C. 



   Analyse für   CHO., :   
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<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C% <SEP> 72,85, <SEP> H% <SEP> 4,31,
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> 72, <SEP> 81, <SEP> H% <SEP> 4, <SEP> 28. <SEP> 
<tb> 
 



  Beispiel 4: 3-Methylflavon-8-carbonsäure. 



  Nach obiger Verfahrensweise unter Verwendung folaender Mengen der Reaktionsteilnehmer : 
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<tb> 
<tb> 30 <SEP> g <SEP> 8-Propenyl-3-methylflavon,
<tb> 150 <SEP> ml <SEP> Pyridin,
<tb> 250 <SEP> ml <SEP> Wasser,
<tb> 45, <SEP> 9 <SEP> g <SEP> KMnO4 <SEP> und
<tb> 30, <SEP> 0 <SEP> g <SEP> Mg <SEP> (NOa) <SEP> 2' <SEP> 6 <SEP> H20 <SEP> 
<tb> 
 werden 13, 2-13, 5 g Rohprodukt vom Fp.   223-226 C   erhalten. Umkristallisation aus 150 ml wässerigem Methanol ergibt 9, 3 g kristallines Produkt vom Fp.   227-229   C.   



   Analyse für   C,, Hi, 0. :   
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<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 72, <SEP> 85, <SEP> H% <SEP> 4, <SEP> 31, <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C% <SEP> 72, <SEP> 78, <SEP> H% <SEP> 4, <SEP> 25. <SEP> 
<tb> 
 

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   Beispiel5 :Piperidinoäthyl-3-methylflavon-8-carboxylat.HCl   7, 29   g der in den Beispielen 3 und 4 erhaltenen kristallinen   3-Methylflavon-8-carbonsäure   und 4, 79 g Piperidinoäthylchlorid-Hydrochlorid (äquimolekulare Mengen) werden in 100 ml über   CaO   destilliertem Isopropanol suspendiert und unter Rühren zu 24, 9 ml 2, 09 n methylalkoholischer KOH gefügt. 



   DieMischung wird 30 min lang unter Rühren erhitzt, sofort abgekühlt und schliesslich unter verringertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Benzol aufgenommen, die Salze mit ein wenig Na2CO3alkalisiertem Wasser gelöst und die Mischung in einen Scheidetrichter gegeben. Nach Ausschütteln wird die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über   Na2S04   getrocknet und unter verringertem Druck eingedampft. 



   Die übrigbleibende, mit Äther extrahierte Base ergibt durch Behandlung mit salzsaurem Äthanol 
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 carboxylat-Hydrochlorid vom Fp.   232-234   C.   



   Analyse für C24H26O4NCl: 
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<tb> 
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> N%- <SEP> ;, <SEP> 27, <SEP> Ci% <SEP> s, <SEP> 14, <SEP> 
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> N% <SEP> 3, <SEP> 16, <SEP> Cl% <SEP> 8, <SEP> 20. <SEP> 
<tb> 
 
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   : Morpholinoäthyl-3-methylflavon-8-carboxylat HCI.PATENTANSPRÜCHE :    1. Verfahren zur Herstellung der   3-Methylflavon-8-carbonsäure   der Formel I : 
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 und deren Estern, dadurch gekennzeichnet, dass ein   3-Methylflavon,   das in der 8-Stellung durch eine 
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Claims (1)

1. wird.

   4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die nach Anspruch 1 erhaltene 3-Methylflavon-8-carbonsäure mit einem Aminoalkoholchlorid-Hydrochlorid der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 EMI4.2 EMI4.3 EMI4.4