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Verfahren zur Herstellung der neuen o :- [p- (l-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der neuen < x-[p- (l-Cyclohexenyl)-phenyl] - - propionsäure der Formel
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und ihrer Salze.
Die neue Verbindungbesitztwertvollepharmakologische Eigenschaften, vor allem eine analgetische wie antinociceptive sowie insbesondere eine antiinflammatorische Wirkung. So zeigt sie in Form des Natriumsalzes im Writhing-Test an der Maus bei oraler Verabreichung von J bis J 0 mg/kg eine deutliche antinociceptische Wirkung bzw. im Kaolinocdemtest an der Rattenpfote bei oraler Verabreichung in einer Dosis von 1 bis 10 mg/kg eine deutliche antiinflammatorische Wirkung,
Die neue Verbindung ist aber auch ein wertvolles Zwischenprodukt für die Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
So kann man beispielsweise die neue Verbindung zur Herstellung der entsprechenden, in der Literatur bereits beschriebenen Cyclohexylverbindung verwenden, indem man den]-Cyclohexenylrest in üblicher Weise, z. B. durch katalytische Reduktion, zum Cyclohexylrest reduziert.
Die neue Verbindung wird erfindungsgemäss erhalten, wenn man in einer Verbindung der Formel
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worin einer der Reste Y'und Y" ein Wasserstoffatom und der andere eine freie, verätherte oder reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, oder in einem Salz davon, die Reste Y'und Y" in Gegenwart von starken Sauren, anorganischen Basen oder organischen Aminen unter Einführung einer 1, 2- - Doppelbindung abspaltet.
Eine reaktionsfähig veresterte Hydroxylgruppe ist z. B, eine mit einer starken organischen oder anorganischen Säure veresterte Hydroxylgruppe, z. B. ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod, oder
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eine Arylsulfonyloxygruppe, wie p-Toluolsulfonyloxygruppe, oder eine Mercaptothiocarbonyloxygruppe, ferner auch eine Acyloxygruppe, insbesondere eine Acetoxygruppe. Eine verätherte Hydroxylgruppe ist insbesondere eine Niederalkoxygruppe, z. B. eine Methoxygruppe,
Die Abspaltung erfolgt in üblicher Weise. Ist einer der Reste Y! und Y" eine freie Hydroxylgruppe, so führt man diese zweckmässig in Gegenwart von starken Säuren, wie Mineralsäuren, z. B. Schwefel-
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in basischem Milieu, beispielsweise in Gegenwart von anorganischen Basen, wie Metallhydroxyden, z.
B, Natrium- oder Kaliumhydroxyd, oder Carbonaten, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder organischen Aminen, wie z. B. Pyridin, und gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur.
Je nach den Verfahrensbedingungen und Ausgangsstoffen erhält man die neue Verbindung in freier Form oder in Form ihrer Salze, die sich in üblicher Weise ineinander oder in andere Salze umwandeln lassen, Die erhaltene freie Säure kann in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzen mit entsprechenden basischen Mitteln, in die Salze mit Basen, vor allem in therapeutisch verwendbare Salze mit Basen, z. B. Salze mit organischen Aminen, oder Metallsalze übergeführt werden. Als Metallsalze kommen vor
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setzen mit sauren Mitteln, freisetzen.
Die Salze können auch zur Reinigung der neuen Verbindungen verwendet werden, z. B. indem man die freie Verbindung in ein Salz überführt, dieses isoliert und wieder in die freie Verbindung überführt.
Infolge der engen Beziehungen zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind im vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung sinn-und zweckmässig, gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen,
Die neue Verbindung kann, je nach der Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen als optischer Antipode oder als Racemat vorliegen,
Erhaltenes Racemat lässt sich nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen, oder durch Umsetzen der freien Carbonsäure mit einer mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Base und Trennung der auf diese Weise erhaltenen Salze, z, B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen.
Eine besonders gebräuchliche optisch aktive Base ist z. B. die D- und L-Form von Cinchonin. Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden,
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man einen Ausgangsstoff in Form eines unter den Reaktionsbedingungen erhältlichen Reaktionsgemisches einsetzt,
So kann z. B. eine Säure der Formel IX, worin einer der Reste Y' und Y" eine Hydroxygruppe und der andere ein Wasserstoffatom bedeutet, in Form eines durch Hydrolyse eines entsprechendenEsters erhältlichen Reaktionsgemisches einsetzen.
Die Ausgangsstoffe können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden.
Die neue Verbindung kann z. B, in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie in freier Form oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze, besonders der therapeutisch verwendbaren Alkalimetallsalze, in Mischung mit einem z. B. für die enterale, parenterale oder topische Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Lactose, Stärke, Stearylalkohol, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohole, Gummi, Propylenglykole, Vaseline oder andere bekannte Arznei- mittelträger. Die pharmazeutischen Präparate können z.
B. als Tabletten, Dragées, Kapseln, Suppositorien, Cremen, Salben oder in flüssiger Form als Lösungen (z. B. als Elixier oder Sirup), Suspensionen oder Emulsionen vorliegen, Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Lösungsvermittler oder Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch andere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten. Die pharmazeutischen Präparate werden nach üblichen Methoden gewonnen.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel l : Eine Lösung von 10 g < x- [p- (2-Hydroxy-1-cyclohexyl)-phenyl]-propionsäureme- thylester in 50 ml Eisessig wird mit] 5 ml konzentrierter Salzsäure versetzt und während 3 h auf 800 erwärmt. Man dampft im Vakuum ein, versetzt mit Eis und stellt 2n-Natronlauge alkalisch. Die alka-
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lische wässerige Lösung wird mit Ather extrahiert, dann mit 2n-Salzsäure sauer gestellt und wieder mit Äther ausgeschüttelt. Dieser Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisation des so erhaltenen Rückstandes aus Äther-Petroläther erhält man die α-[p-(1-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure der Formel
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Das Natriumsalz wird durch Lösen dieser Carbonsäure in der berechneten Menge äthanolischer Natronlauge und durch Eindampfen im Vakuum erhalten.
Der in diesem Beispiel als Ausgangsmaterial verwendete α-[p-(2-Hydroxy-1-cyclohexyl)-phenyl]- - propionsäuremethylester kann folgendermassen hergestellt werden :
Eine Lösung von 12 g α-[p-(1,2-Epoxy-1-cyclohexyl)-phenyl]-propfonsäuremethylester in 150 ml Äthanol wird in Gegenwart von 1 g Palladiumkohle bis zum Verbrauch eines Äquivalentes Wasserstoff hydriert, Man filtriert vom Katalysator ab, dampft im Vakuum ein und man erhält den rohen a-[p- (2- -Hydroxy-1-cyclohexyl)-phenyl]-propionsäuremethylester, welcher für die oben beschriebene Umsetzung direkt verwendet werden kann.
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Äthanol wird mit einer heissen Lösung von 63,9 g Cinchonidin in 1850 ml Äthanol versetzt.
Man lässt langsam abkühlen und filtriert nach 16 h die ausgefallenen Kristalle des Cinchonidinsalzes der angereicherten (+) [p- (]-Cyclohexenyl)-phenyl]-propionsäure. Durch wiederholte fraktionierte Kristallisation nach dem üblichen Dreieckschema erhält man das reine Cinchonidinsalz der rechtsdrehenden Säure. Dabei werden die Kristalle jeweils aus 4%iger äthanolischer Lösung umkristallisiert, während die Mutterlauge, die vorwiegend das Cinchonidinsalz der linksdrehenden Säure enthält, durch Eindampfen auf 2/3 ihres Volumens zur Kristallisation gebracht wird. Die Mittelfraktionen werden jeweils durch heisses Auflösen und langsames Abkühlen aufgetrennt,
Das reineCinchonidinsalz der rechtsdrehenden Säure wird inÄther aufgeschlemmtund mit 2n-Salzsäure geschüttelt bis beide Phasen klar werden.
Die Ätherschicht wird noch mit Wasser gewaschen, über
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chonidin erhalten werden.
Die Fraktionen, die praktisch reines Cinchonidinsalz der linksdrehenden Säure enthalten, werden in Äther aufgeschlämmt und mit2n-Salzsäure geschütteltbisbeide Phasen klar werden. Die Ätherschicht wird noch mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in heissem Äthanol mit der berechneten Menge (+) -a-Pheny1äthylamin umgesetzt und das so erhaltene Salz fraktioniert kristallisiert.
Aus den reinen Fraktionen lässt sich die (-)-ct- [p- (1-Cyclohexenyl)- -phenyl]-propionsäure, Ep. 101 bis 102 , [α]20D = -53 , isolieren,
Durch Erwärmen einer l /oigenLösung eines Antipoden in 2n-Natronlauge während 16 h auf 1000 erhält man eine partielle Racemisierung, So fällt die optische Drehung des (-) Antipoden von -53'- auf - 240 ab.
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