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Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide der allgemeinen Formel
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in der
R 1 ein Brom- oder Jodatom und R einen Hperidino-oder Morpholinorest bedeuten.
Die neuen Verbindungen werden erfindungsgemäss nach folgendem Verfahren hergestellt :
Abspaltung der Reste D und D aus einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in der R und R2 wie eingangs definiert sind und einer der Reste D oder D ein Wasserstoffatom und der andere dieser Reste ein Halogenatom, einen Hydroxyl- oder Sulfonyloxyrest oder D eine
Alkoxygruppe und D1 Wasserstoff oder beide Reste D und D1 Hydroxyl-, Acyloxy-oder
Sulfonyloxyreste bedeuten. a) Falls einer der Reste D oder D1 ein Wasserstoffatom und der andere der Reste D oderDl ein Halogenatom bedeuten, so erfolgt die Abspaltung von Halogenwasserstoff aus einer Verbindung der Formel II, vorzugsweise mit einer anorganischen Base, z. B. Natriumalkoholat oder Alkalihydroxyd, oder einer organischen Base, z.
B. Piperidin, vorteilhafterweise in einem Lösungsmittel, z. B. in Äthanol, wässerigem Äthanol oder in einer organischen Base, zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. b) Falls einer der Reste D oder D, ein Wasserstoffatom und der andere der Reste D oderDleineHy- droxylgruppe bedeuten, so erfolgt die Abspaltung von Wasser aus einer Verbindung der Formel II in Ge-
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genwart eines Dehydratisierungsmittels, z.
B. mit Schwefelsäure oder mit Thionylchlorid gegebenenfalls in Gegenwart von Pyridin, zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 20 und 100 C. Die Umsetzung ist auch in einem Lösungsmittel durchführbar ; so kann beispielsweise die verwendete Säure selbst als Lösungsmittel dienen. c) Falls einer der Reste D oder D ein Wasserstoffatom und der andere der Reste D oder D einen Sulfonyloxyrest bedeuten, so erfolgt die Abspaltung einer entsprechenden Sulfonsäure aus einer Verbindung der Formel II vorzugsweise in Gegenwart einer Base, z.
B. eines Alkalihydroxyds, zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel, beispielsweise in Äthanol, vorzugsweise bei Raumtemperatur. d) Falls D und D Hydroxy- oder Acyloxygruppen bedeuten, so erfolgt die Eliminierung der Hydroxyl-oder Acyloxygruppen aus einer Verbindung der Formel II unter Bildung einer Doppelbindung beispielsweise durch Umsetzung mit Jodwasserstoffsäure bei leicht erhöhten Temperaturen, z. B. bei 50 C, zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel, z. B. Eisessig. e) Falls D und D1 Sulfonyloxygruppen bedeuten, so erfolgt die Eliminierung der entsprechenden Sulfonsäurereste aus einer Verbindung der Formel II unter Bildung einer Doppelbindung durch Umsetzung mit einem Alkalijodid, zweckmässigerweise in einem Lösungsmittel, z.
B. in Methyläthylketon, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels (Lit. ; J. Chem. Soc. [ 1953 ], S. 1218). f) Falls D1 ein Wasserstoffatom und D einen Alkoxyrest bedeuten, so erfolgt die Bildung einer Verbindung der Formel I durch Behandeln einer Verbindung der Formel II mit alkoholabspaltendenMitteln, beispielsweise konz. Schwefelsäure, zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 20 und 50 C.
Die bei dem Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe sind neu und lassen sich nach bekannten Methoden darstellen. So lässt sich beispielsweise ein ce-Halogen-propionsäureamid der Formel II durch Halogenierung einer entsprechend substituierten Benzylmalonsäure herstellen, diese wird anschliessend durch Decarboxylierung in eine entsprechende oc-Halogen-propionsäure der allgemeinen Formel
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in der R wie eingangs definiert ist und D'ein Halogenatom bedeutet, überführt.
Eine Verbindung der Formel III wird anschliessend, gewünschtenfalls nach vorheriger Überführung in die entsprechende a-Hydroxy-Verbindung, in ein Amid der Formel II überführt.
Zur Herstellung einer a-Sulfonyloxy-Verbindung der Formel II wird beispielsweise ein a-Hydroxy- propionsäureamid der Formel II mit einem Sulfonsäurechlorid umgesetzt.
Ein ss-Hydroxy-propionsämeamid der Formel II lässt sich z. B. durch Umsetzung eines entsprechenden Benzaldehyds mit einem entsprechenden Brom-essigsäureamid in Gegenwart von Zink herstellen, welches anschliessend in eine entsprechende ss-Halogen-, ss-Alkoxy-oder ss-Sulfonyloxy-Verbindung der Formel II überführt werden kann.
Die Herstellung einer Dihydroxy-Verbindung der Formel II erfolgt beispielsweise durch Umsetzung eines entsprechenden Zimtsäureamids mit Silberacetat und Jod in Eisessig und anschliessender Umsetzung mit methanolischer Salzsäure.
Eine Diacyloxy-oder Disulfonyloxy-Verbindung der Formel II erhält man durch Umsetzung einer Dihydroxy-Verbindung der Formel II mit einem entsprechenden Carbonsäureanhydrid bzw. Sulfonsäurechlorid.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Zimtsäureamide der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine antiphlogistische und antipyretische Wirkung.
Im Kaolin- und Carrageenin-Ödemtest an der Ratte sind die Verbindungen der Formel I dem Phenylbutazon bezüglich der therapeutischen Breite überlegen.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung :
Beispiel1 :4-Brom-zimtsäurepiperidid
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0,5 g (1,5 mMol) α,ss-Dihydroxy-ss-(4-bromphenyl)-propionsäurepiperidid (Fp. 112bis 113-C, hergestellt durch Umsetzung von 4-Brom-zimtsäurepiperidid mit Silberacetat, Jod und anschliessende Umsetzung mit methanolischer Salzsäure) werden in 15 ml Eisessig gelöst und mit 0,24 ml 67% iger Jodwasserstoffsäure (0, 32 g = 2,5 mMol Jodwasserstoff) versetzt, wobei sich allmählich ein Niederschlag bildet. Man lässt über Nacht bei 20 C stehen und erhitzt dann 5 h auf 600C. Das Reaktionsgemisch wird zur Entfernung von Jod mit wässeriger Natriumthiosulfatlösung versetzt und mit Chloroform extrahiert.
Nach Waschen des organischen Extraktes mit verdünnter Natronlauge, verdünnter Salzsäure und Wasser wird getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Benzol/Aceton = 3 : l) lassen sich 30 mg (7% d. Th.) farblose Kristalle vom Fp. 130 bis 1330C isolieren.
Beispiel 2 : 4-Brom-zimtsäurepiperidid
Ein Gemisch aus 1, 0 g (2,4 mMol) α,ss-Diacetoxy-ss-(4-bromphenyl)-propionsäurepiperidid
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5 h auf 400C. Man gibt einige ml wässerige Natriumthiosulfatlösung zu und extrahiert das Gemisch mit Chloroform. Die Chloroformphase wird mit verdünnter Natronlauge, verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen und nach dem Trocknen im Vakuum eingedampft. Mit dem Rückstand führt man eine säulenchromatographische Trennung an Kieselgel durch (Benzol/Aceton = 9 : 1), wobei 100mg (14'% d. Th.) 4-Brom-zimtsäurepiperidid vom Fp. 132 bis 1330C erhalten werden.
B eis pi el 3 : 4-Brom-zimtsäurepiperidid
1, 3 g (2 mMol) α,ss-Di-(p-toluolsulfonyloxy)-ss-(4-bromphenyl)-propions1 urepiperidid (Fp. 150 bis 151 C, hergestellt aus α,ss-Dihydroxy-ss-(4-bromphenyl)-propionsäurepiperidid und p- Toluolsulfochlorid in Gegenwart von Pyridin) und 1, 8 g (12 mMol) Natriumjodid werden in 50 ml Methyl- äthylketon 16 h auf 800C erhitzt. Entstandenes Jod wird durch Schütteln mit wässeriger Natriumthiosulfatlösung reduziert. Man dampft im Vakuum ein, gibt zum Rückstand Chloroform und Wasser, trennt die Chloroformphase im Scheidetrichter ab, wäscht sie mit verdünnter Natronlauge, verdünnter Salzsäure und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum.
Der Rückstand wird aus Essigester unter Verwendung von Aktivkohle umkristallisiert. Ausbeute : 0, 45 g (76% d. Th.), Fp. 132 bis 1330C.
Beispiel 4 : 4-Brom-zimtsäurepiperidid
1, 0 g (2,7 mMol) α-Brom-ss-(4-bromphenyl)-propionsäurepiperidid (Fp. 115 bis 1160C, hergestellt aus cx-Brom-ss- (4-bromphenyl)-propionsäure, Thionylchlorid und Piperidin) und 0,8 g (6 mMol) Kaliumcarbonat werden in Äthanol 3 h auf 800C erhitzt. Man dampft im Vakuum ein, gibt Chloroform und Wasser zum Rückstand und trennt die organische Phase ab. Das aus dem Chloroformextrakt isolierte Rohprodukt wird aus Isopropanol umkristallisiert. Es werden 0,25 g (32% d. Th. ) 4-Brom-zimtsäurepiperidid vom Fp. 132 bis 1330C erhalten.
Beispiel 5 : 4-Brom-zimtsäurepiperidid Eine Lösung von 3,8 g (10 mMol) α-Brom-ss-(4-bromphenyl)-propionsäurepiperidid und 1, 9 g (22 mMol) Piperidin in Aceton wird 24 h bei 200C stehen gelassen. Ausgefallenes Piperidinhydrobromid wird abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Das Filtrat dampft man im Vakuum ein und kristallsiert den Rückstand aus Essigester um. Man isoliert 1, 5 g (510/0 d. Th.) 4-Brom-zimtsäurepiperidid vom Fp. 1330C.
Beispiel6 :4-Brom-zimtsäurepiperidid
0,15 g (0,46 mMol) ss-Chlor-ss-(4-bromphenyl)-propionsäurepiperidid (Fp. 75 bis 760C, hergestellt aus ss-Hydroxy-ss-(4-bromphenyl)-propionsäurepiperidid und Thionylchlorid in Pyridin), 0, 50 ml 1 n-Natronlauge und 6 ml 50'% Lges wässeriges Äthanol werden 1 1/2 h auf 50 bis 600C erhitzt Nach dem Abkühlen im Eisbad wird der ausgefallene Niederschlag abfiltriert und getrocknet. Ausbeute : 0, 12 g (89% d. Th.), Fp. 133 bis 1340C.
Beispiel 7 : 4-Brom-zimtsäurepiperidid
Eine Lösung von 250 mg (0,54 mMol) α-(p-Toluolsulfonyloxy)-ss-(4-bromphenyl)-propionsäure- piperidid (Fp. 122 bis 1240C, hergestellt aus α-Hydroxy-ss-(4-bromphenyl)-propionsäurepiperidid und p-Toluolsulfochlorid in Pyridin) und 200 mg (3,6 mMol) Kaliumhydroxyd in 30 ml Äthanol lässt man über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Zum Rückstand gibt man Chloroform und Wasser, trennt die organische Phase im Scheidetrichter ab und wäscht sie mehrmals mit Wasser. Nach dem Trocknen wird im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in Äther aufgeschlämmt und abfiltriert. Ausbeute : 120 mg (75% d. Th.), Fp. 133 bis 1340C.
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Beispiel 8 : 4-Brom-zimtsäurepiperidid
1, 8 g (5,8 mMol) ss-Hydroxy-ss-(4-bromphenyl)-propionsäurepiperidid (Fp. 105 bis 1070C, hergestellt aus 4-Brombenzaldehyd und Bromessigsäurepiperidid in Gegenwart von Zink) werden in 30 ml konz. Schwefelsäure über Nacht stehen gelassen. Dann wird auf viel Eis/Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Sodalösung und mit Wasser geschüttelt, getrocknet und eingedampft. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther erhält man 0,7 g (41% d. Th.) farblose Kristalle vom Fp. 1340C.
Beispiel9 :4-Brom-zimtsäurepiperidid
2,72 ml Thionylchlorid werden bei -200C zu 20 ml abs. Pyridin getropft, Dazu wird dann eine Lösung von 11, 5g (0, 037 Mol) ss-Hydroxy-ss-(4-bromphenyl)-propionsäurepiperidid inj 25 ml Pyridin tropfenweise bei -15oC gegeben. Das Gemisch wird noch 1 h bei 350C gerührt, mit Eis und Wasser versetzt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird mit wenig 2n-Schwefelsäure und mit Wasser geschüttelt, getrocknet und eingedampft. Bei der Säulenchromato9graphie des Eindampfrückstandes (9,4 g)
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(4-bromphenyl) -propionsäurepiperidid, 1,d. Th.) 4-Brom-zimtsäurepiperidid vom Fp. 132 bis 1330C erhalten.
Beispiel 10 : 4-Brom-zimtsäurepiperidid
Eine Lösung von 500 mg (1, 5 mMol) ss-Methoxy-ss-(4-bromphenyl)-propionsäurepiperidid (Öl, hergestellt aus ss-Chlor-ss-(4-bromphenyl)-propionsäurepiperidid und Methanol bei 1500C) in 10 ml kalter konz. Schwefelsäure wird 15 h bei 200C gerührt, dann auf Eis gegossen und mit Chloroform extrahiert.
Die über Natriumsulfat getrocknete Chloroformphase wird filtriert und im Vakuum eingedampft. Durch Umkristallisation des Eindampfrückstandes (450 mg) werden 380 mg (84% d. Th.) farblose Kristalle vom Fp. 133 bis 1340C erhalten.
Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt :
3-Brom-zimtsäurepiperidid, Fp. 95 - 990C
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Fp. 142-144 C3-Jod-zimtsäurepiperidid, Fp. 109 - 1100C 4-Jod-zimtsäuremorpholid, Fp. 175 - 1770C
3-Jod-zimtsäuremorpholid, Fp. 100 - 1010C
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I lassen sich nach an sich bekannten Methoden in übliche pharmazeutische Anwendungsformen, gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen, einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt bei Erwachsenen 200,00 bis 600,00 mg, bevorzugt 300,00 bis 400,00 mg und die Tagesdosis 400,00 bis 1200,00 mg, bevorzugt 600,00 bis 800,00 mg.
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