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Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide der allgemeinen Formel
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Ersatz einer Aminogruppe in einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in der R wie eingangs definiert ist, durch Brom oder Jod.
Bei der Umsetzung wird eine Verbindung der Formel II nach üblichen Methoden in saurer wässeriger Lösung bei 50C diazotiert, und das entstandene Diazoniumsalz wird anschliessend bei 30 bis 700C zweckmässigerweise mit Kupfer- (I)-bromid in Bromwasserstoff oder mit Kaliumjodid zu einer Verbindung der Formel I umgesetzt (Sandmeyer-Reaktion, Lit. : Chem. Reviews 40 [1947], S. 251.
Die bei dem Verfahren verwendeten Ausgangsstoffe lassen sich nach bekannten Methoden darstellen. So lässt sich beispielsweise ein Aminozimtsäureamid der Formel II durch Reduktion einer entsprechenden Nitro-Verbindung herstellen.
Die erfindungsgemäss hergestellten neuen Zimtsäureamide der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine antiphlogistische und antipyretische Wirkung.
Im Kaolin-und Carrageenin-Ödemtest an der Ratte sind die Verbindungen der Formel I dem Phenylbutazon bezüglich der therapeutischen Breite überlegen.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung : Beispiel l : 4-Brom-zimtsäurepiperidid
Zu 6, 9 g (0, 03 Mol) 4-Amino-zimtsäurepiperidid (Fp. 127 bis 1290C, hergestellt durch Reduktion
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von 4-Nitro-zimtsäurepiperidid mit konz. Salzsäure und Eisenfeilspänen) im Gemisch aus 34, 5 ml 48%figer wässeriger Bromwasserstoffsäure und 69 ml Wasser gibt man unter Rühren bei einer Innentemperatur von 0 bis 5 C eine Lösung von 2, 1 g (0,03 Mol) Natriumnitrit in 10 ml Wasser. Die so erhaltene Diazoniumsalzlösung tropft man bei 5 C zu 6,2 g (0,043 Mol) Kupfer- (I)-bromid in 69 ml 48o/aiger wässeriger Bromwasserstoffsäure und erwärmt nach dem Zutropfen noch 30 min auf 500C.
Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser verdünnt und dreimal mit Benzol extrahiert. Die Benzolextrakte werden mit verdünnter Natronlauge und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand, der beim Anreiben mit Äther kristallisiert, wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Benzol/Aceton=7:1) gereinigt. Man erhält 0,7 g (80/0 d. Th.) 4-Brom-zimtsäurepiperidid vom Fp. 133 C (aus Methanol).
Beispiel 2 : 4-Jod-zimtsäurepiperidid
460 mg (2 mMol) 4-Amino-zimtsäurepiperidid (Fp. 127 bis 129 C, hergestellt durch Reduktion von 4-Nitro-zimtsäurepiperidid mit konz. Salzsäure und Eisenfeilspänen) in 20 ml 2n-Salzsäure werden im Eisbad mit einer Lösung von 138 mg (2 mMol) Natriumnitrit in 5 ml Wasser versetzt. Danach wird bei 00e eine Lösung von 664 mg (4 mMol) Kaliumjodid in 5 ml Wasser hinzugefügt. Man erwärmt 2 h auf 60 C, gibt nach dem Abkühlen einige ml wässerige Natriumthiosulfatlösung zu und extrahiert das Reaktionsgemisch mit Essigester. Das aus der Essigesterphase gewonnene Rohprodukt wird einer Säulenchromatographie an Kieselgel unterworfen (Benzol/Aceton =9 : 1) und liefert 50 mg (70/0 d.
Th.) 4- Jod- - zimtsäurepiperidid vom Fp. 129 bis 132 C.
Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt : 3-Brom-zimtsäurepiperidid, Fp. 95 bis 99 C 4-Brom-zimtsäuremorpholid, Fp. 142 bis 144 C 3-Brom-zimtsäuremorpholid, Fp. 80 bis 81 C
3-Jod-zimtsäurepiperidid, Fp. 109 bis 110 C 4-Jod-zimtsäuremorpholid, Fp. 175 bis 1770C 3-Jod-zimtsäuremorpholid, Fp. 100 bis 1010C
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I lassen sich nach an sich bekannten Methoden in übliche pharmazeutische Anwendungsformen, gegebenenfalls in Kombination mit andern Wirksubstanzen, einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt bei Erwachsenen 200,00 bis 600,00 mg, bevor-
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800,00 mg.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung neuer Zimtsäureamide der allgemeinen Formel
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in der R 1 ein Brom-oder Jodatom und R2 einen Piperidino-oder Morpholinorest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass in einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in der R2 wie eingangs definiert ist, die Aminogruppe durch Brom oder Jod ersetzt wird.