AT328433B

AT328433B - Verfahren zur herstellung von neuen indolderivaten sowie von deren pharmazeutisch zulassigen salzen

Info

Publication number: AT328433B
Application number: AT100374A
Authority: AT
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1972-04-19
Filing date: 1974-02-08
Publication date: 1976-03-25
Also published as: ATA100374A

Description


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   Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten, insbesondere von neuen heterocyclischen   Indol-3-ylcarbonsäurederivaten,   mit   entzündungsmildernden,   schmerzstillenden und antipyretischen Eigenschaften. 



   Die Erfindung bezieht sich daher auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Indolderivaten der allgemeinen Formel 
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 setzt, so dass eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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RGgeführt. Der Ringschluss wird erreicht, indem die Verbindung der allgemeinen Formel (III) auf erhöhte Temperatur,   z. B. 40 bis 1500C,   beispielsweise unter Rückfluss, erhitzt wird, u. zw. vorzugsweise im sauren Bereich. 



   Eine ausreichende Acidität kann durch das Vorhandensein des Halogenwasserstoffes der allgemeinen Formel HHal, in welcher Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, das ein Produkt der ersten Stufe des Verfahrens ist [d. h. bei der Umwandlung der Verbindung der allgemeinen Formel (H) in die Verbindung der allgemeinen Formel (III) anfällt], gegeben sein. 



   Es ist aber auch möglich, dem Reaktionsgemisch eine relativ starke Säure, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Perchlorsäure oder Polyphosphorsäure, oder eine Lewis-Säure,   z. B. Bortrifluoridätherat, in Ge-   genwart eines inerten organischen Lösungsmittels wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, oder Lävulinsäure oder Essigsäure zuzugeben. 



   Das Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel   (n)   kann durch Umsetzung eines Phenylhydrazinderivats der allgemeinen Formel 
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 in welcher   R6   die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel   RCOCHCRRRss, (V)    in welcher R2, R3, R4 und   R5   die obige Bedeutung haben, hergestellt werden. Die Umsetzung kann bei 0 bis 
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 einem C1 biskann gegebenenfalls eine Säure, z. B. Essigsäure, Schwefelsäure oder Perchlorsäure, in einer katalytischen Menge vorhanden sein. 



   Es ist selbstverständlich, dass in den erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der Rest   Ri,   falls er für einen Cinnolinylrest (der gegebenenfalls wie oben angegeben substituiert ist) steht, nur über die 4-Stellung gebunden ist, und falls Ri für einenChinazolinylrest (der gegebenenfalls wie oben angegeben substituiert ist), steht, nur über die   2- oder 4-Stellung   gebunden ist. In ähnlicher Weise ist Y in dem Ausgangsmaterial der allgemeinen Formel RtY über die 4-Stellung bzw. über die 2-oder 4-Stellung gebunden. 



   Es ist offensichtlich, dass einige Verbindungen der allgemeinen Formel (1) mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzen, wie beispielsweise bei verschiedenen Substituenten   RSund R4.   Diese asymmetrischen Verbindungen können nach bekannten Methoden in die entsprechenden optisch aktiven Formen (d. h. die enantiomorphen Formen) gespalten werden. Die Racemate der allgemeinen Formel (I) haben ent-   zündungsmildernde,   schmerzstillende und antipyretische Eigenschaften, und mindestens einige der optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben   eine entzündungsmildernde,   schmerzstillende und/oder antipyretische Wirkung. 



   Die Erfindung umfasst sowohl die Herstellung jener Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die Racemate sind, als auch jener optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formel (I), die eine entzündungmildernde, schmerzstillende und/oder antipyretische Wirkung haben. 



   Der oder die Substituenten, die gegebenenfalls in dem heterocyclischen Rest Ri vorhanden sein können, können   z. B.   aus Methyl, Äthyl, Isopropyl, Methoxy, Methylthio, Amino, Fluor, Chlor, Brom, Trifluormethyl, Trichlormethyl und Phenyl ausgewählt werden. 



   Stellt R2   eine C,   bis Cl-Alkylgruppe dar, so kann diese beispielsweise eine Methylgruppe sein. 



   R6 kann z. B. Wasserstoff oder eine   Methylendioxy- oder   Äthylendioxygruppe oder höchstens zwei Substituenten, ausgewählt aus Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl und Dimethylamino sowie Fluor, Chlor und Brom, darstellen. 



   Als Substituent R7 ist beispielsweise eine Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy-,   2-Dimethylamino-   
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   Geeignete erfindungsgemäss herstellbare Säureadditionssalze sind beispielsweise Hydrochlorid, Hydrobromid oder Citrat. 



   Eine besonders wirksame, erfindungsgemäss herstellbare Verbindung ist Methyl-1-(7-chlorchinazolin- 4-yl)-5-methoxy-2-methylindol-3-ylacetat sowie die pharmazeutisch zulässigen Salze dieser Verbindung. 

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   Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel, auf welches sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert. 



   Beispiel : Eine Lösung von 2,64 g Äthyllävulinat-p-methoxy-phenylhydrazon in wasserfreiem 1,2Dimethoxyäthan [ 30 cm3; getrocknet über Natriumaluminiumsilikat (Molekularsieb Type 4A)] wird mit einer Lösung von 1, 7 g 4-Chlorchinazolin in 20 3 wasserfreiem 1, 2-Dimethoxyäthan behandelt. Die erhaltene 
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 gesättigte Lösung von 30 cm3 Natriumacetat zugegeben, und das Gemisch wird mit 50 cm3 Äthylacetat extrahiert. Die wässerige Phase wird abgetrennt und mit Äthylacetat (3   x. 50 cm3)   weiter extrahiert. 



   Die vereinigten Äthylacetat-Extrakte werden nacheinander mit 50 cm3 Wasser, 50 cm3 gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 50   cm3   Wasser und 50 cm3 Sole gewaschen und anschliessend über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der zurückgebliebene Sirup wird chromatographisch auf Kieselgel (300 g) gereinigt, wobei eine wachsende Menge an Äther in Petroläther (Kp. 40 bis 600C) verwendet wird (die Polarität wird durch inkrementale Zugabe von 10% Äther erhöht). Man erhält so den Äthylester der 5-Methoxy-2-methyl-1-(chinazolin-4-yl)indol-3-ylessigsäure, Fp. 121 bis 123 C; Ausbeute 1,2 g. 



   In ähnlicher Weise können die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien hergestellt werden : 
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<tb> 
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> Kenndaten <SEP> (OC)
<tb> Chinazolin-4-yl <SEP> H <SEP> CO2C2H5 <SEP> H <SEP> Fp. <SEP> 65-7
<tb> 7-Chlorcinnolin-4-yl <SEP> CH3 <SEP> CO2CH3 <SEP> 5-CH3O <SEP> KMR <SEP> : <SEP> #6,13
<tb> 6,8-Dichlorchinazolin-4-yl <SEP> CH3 <SEP> CO2CH3 <SEP> 5-CH3O <SEP> Fp. <SEP> 135-7
<tb> Chinazolin-4-yl <SEP> CH3 <SEP> CO2CH3 <SEP> 5-CH3O <SEP> KMR: <SEP> # <SEP> 6, <SEP> 1
<tb> Chinazolin-4-yl <SEP> CH3 <SEP> CO2CH3 <SEP> 5-N(CH3)2 <SEP> Fp. <SEP> 142-5
<tb> 7-Chlorchinazolin-4-yl <SEP> CH3 <SEP> CO2CH3 <SEP> 5-CH3 <SEP> KMR <SEP> :

   <SEP> #7,6
<tb> 6-Chlor-4-phenylchinazolin-2-yl <SEP> CH3 <SEP> C 225 <SEP> 5-CH30 <SEP> Fp. <SEP> 143-4
<tb> 7-Chlorchinazolin-4-yl <SEP> CH3 <SEP> CO2 <SEP> (CH2)2N(CH3)2 <SEP> 5-CH3O <SEP> KMR: <SEP> #6,23
<tb> 7-Chlorchinazolin-4-yl <SEP> CH3 <SEP> CO2C4H9(n) <SEP> 5-CH3O <SEP> KMR: <SEP> # <SEP> 6, <SEP> 2
<tb> 7-Chlorchinazolin-4-yl <SEP> CH3 <SEP> CO2C2H5 <SEP> 5-CH3O <SEP> Fp. <SEP> 103-5
<tb> 7-Chlorchinazolin-4-yl <SEP> CH3 <SEP> CO2CH2Ph <SEP> 5-CH3O <SEP> KMR: <SEP> # <SEP> 6, <SEP> 23
<tb> 7-Chlorchinazolin-4-yl <SEP> CH3 <SEP> CO2Ph <SEP> 5-CH3O <SEP> KMR <SEP> : <SEP> # <SEP> 6,15
<tb> 7-Chlorchinazolin-4-yl <SEP> OH <SEP> CO2CH2C6H <SEP> 5-CH30 <SEP> KMR <SEP> : <SEP> r6, <SEP> 2 <SEP> 
<tb> 7-Chlorchinazolin-4-yl <SEP> CH3 <SEP> CO2Ph <SEP> 5" <SEP> KMR <SEP> :

   <SEP> r7, <SEP> 55 <SEP> 
<tb> 7-Chlorchinazolin-4-yl <SEP> CH3 <SEP> CO2Ph <SEP> 5-F <SEP> Fp. <SEP> 122-4
<tb> 7-Chlorchinazolin-4-yl <SEP> CH3 <SEP> CO2C2H5 <SEP> 5-F <SEP> KMR <SEP> : <SEP> #7,7
<tb> 7-Chlorchinazolin-4-yl <SEP> CH3 <SEP> CONHPh <SEP> 5-CH3O <SEP> Fp. <SEP> 132-3
<tb> 7-Chlorchinazolin-4-yl <SEP> CH3 <SEP> CONH2 <SEP> 5-CH3O <SEP> Fp. <SEP> 197-8
<tb> 
 

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<tb> 
<tb> R1 <SEP> R2 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> Kenndaten <SEP> ( C)
<tb> C6H11
<tb> 7-Chlorchinazolin-4-yl <SEP> CH3 <SEP> CONCONHC6H11 <SEP> 5-CH3O <SEP> Fp. <SEP> 105-7
<tb> 7-Chlorchinazolin-4-yl <SEP> CH3 <SEP> CH2OCOCH3 <SEP> 5-CH3O <SEP> KMR <SEP> : <SEP> # <SEP> 6,18
<tb> 7-Chlorchinazolin-4-yl <SEP> CH3 <SEP> CO2C2H5 <SEP> 5-n-C3H7O <SEP> KMR:

   <SEP> # <SEP> 7, <SEP> 65
<tb> 2-Methoxychinazolin-4-yl <SEP> CH3 <SEP> CO2CH3 <SEP> 5-CH3O <SEP> Fp. <SEP> 152-4
<tb> 2-Methylthiochinazolin-4-yl <SEP> CH3 <SEP> CO2CH3 <SEP> 5-OCH3 <SEP> Fp. <SEP> 151-3
<tb> 7-Chlorchinazolin-4-yl <SEP> CH3 <SEP> CO2CH3 <SEP> 5-OCH3 <SEP> Fp. <SEP> 112-4
<tb> 
 
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Claims

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