AT238191B - Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen des Oxazolidinons-2 - Google Patents
Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen des Oxazolidinons-2Info
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen des Oxazolidinons-2
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen des Oxazolidinons-2 der allgemeinen Formel :
EMI1.1
in welcher jeder der Reste R, R , R und R4 ein Wasserstoffatom, einen niedermolekularen Alkylrest, wie einen Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Butylrest, einen Aralkylrest, wie einen Benzyl-, Phenäthyloder Phenyl-isopropylrest, einen Cycloalkylrest, wie einen Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyloder Cycloheptylrest, welcher gegebenenfalls durch einen niedermolekularen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, einen Phenyl- oder Thienylrest, welcher gegebenenfalls durch Halogenatome, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome, oder durch Reste, wie CF'-, OH-, NO-, NH-,
EMI1.2
und einer Trans-Form existieren.
In dieser Formel können weiterhin X einsauerstoffatom oder den Rest -NH-, A eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 2 - 5 Kohlenstoffatomen, beispielsweise einen der folgenden Reste :
EMI1.3
und Z einen aliphatischen Aminrest, beispielsweise
EMI1.4
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
piperazino-, N-Piperonylpiperazino-Rest bedeuten.
Man kann die neuen Verbindungen des Oxazolidinons-2 dadurch herstellen, dass man ein Säurechlorid der allgemeinen Formel :
EMI2.2
- gegebenenfalls in der Cis- oder Trans-, der racemischen oder optisch aktiven Form - auf eine basische Verbindung der allgemeinen Formel Y-AZ einwirken lässt, wobei Y einen OI-I- oder NH2 -Rest bedeutet
EMI2.3
wasserstoff, wie Benzol, ein aliphatischer Äther oder ein heterocyclischer Äther, wie Tetrahydrofuran, sein kann, in Gegenwart eines Überschusses der Verbindung Y-AZ oder einer tertiären Base (Triäthylamin oder Pyridin), welche als Chlorwasserstoffsäureakzeptor wirkt.
Besonders günstig ist es, wenn man zu einer Lösung der Verbindung Y-AZ in dem bevorzugten Lösungsmittel, welches gegebenenfalls eine der obengenannten tertiären Basen enthält, das in dem gleichen Lösungsmittel gelöste Säurechlorid hinzufügt. Die Umsetzung nimmt man bei etwas erhöhter Temperatur zwischen Raumtemperatur und einer Temperatur von etwa 700C vor.
Die neuen Derivate des Oxazolidinons-2, welche starke Basen darstellen, können durch physikalische Methoden gereinigt werden, beispielsweise durch Kristallisation oder Chromatographie, oder durch chemische Methoden, wie Salzbildung mit Mineral- oder organischen Säuren, Kristallisation in dieser Form aus einem geeigneten Lösungsmittel und Zersetzung der letzteren Verbindungen im alkalischen Milieu. Bei diesen Massnahmen ist die Natur des Anions gleichgültig, wenn es nur zu einem gut definierten und leicht kristallisierbaren Salz führt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Basen werden im allgemeinen in Form ihrer Säureadditionssalze haltbar gemacht.
Als Additionssalze mit Mineralsäuren kommen beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate und Methansulfonate, als Additionssalze mit organischen Säuren die Acetate, Propionate, Maleate, Fumarate, Succinate, Benzoate, Tartrate, Malate und Oxalate in Betracht.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind interessante Produkte für die chemische Industrie. Sie besitzen fungizide Eigenschaften und sind Synthese-Zwischenprodukte.
Die neuen Produkte sind ausserdem interessant für die pharmazeutische Industrie, da sie analgetische, antipyretische und antiinflammatorische Eigenschaften besitzen und bestimmte dieser Verbindungen auch antikonvulsivische Mittel und Hustenmittel darstellen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken. Die angegebenen Schmelzpunkte sind auf dem Kofler-Block bestimmt. Die Ausbeuten beziehen sich auf das eingesetzte Säurechlorid.
EMI2.4
l : d, l-cis-2-Oxo-4-methyl-5-phenyl-oxazolidin-3-carbonsäure-2'-dimethylamino-- äthylester.
Man gibt eine Lösung von 4, 5 g des Chlorids der d, l-cis-2-0xo-4-methyl-5-phenyl-oxazolidin- -3-carbonsäure (Fp. 1150C) in 90 cm3 wasserfreiem Benzol tropfenweise innerhalb 25 min unter Kühlung auf 100C zu einer Lösung von 3, 35 g Dimethylaminoäthanol in 10 cms wasserfreiem Benzol. Nach Beendigung der Zugabe belässt man die Mischung unter Rühren 2 1/2 h bei normaler Temperatur. Danach behandelt man mit Wasser, dekantiert und extrahiert die Benzolschicht mehrere Male mit piger Salzsäure. Man vereinigt die sauren Auszüge, wäscht mehrere Male mit Äther, stellt mit Kaliumcarbonat auf einen PH-Wert von 9 ein und extrahiert mehrere Male mit Äther. Die vereinigten Ätherextrakte wäscht man mehrere Male mit Wasser und trocknet über Kaliumcarbonat.
Nach Verdampfung unter vermindertem Druck bei tiefer Temperatur erhält man schliesslich 5,5 g der Base, Fp. 54OC,-Ausbeute : 100%.
Durch Zugabe einer Maleinsäurelösung zur Lösung der obengenannten Base in Äthanol erhält man das
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saure Maleat, welches bei 1380C schmilzt. Das als Ausgangsprodukt verwendete Säurechlorid erhält man durch Einwirkung einer Phosgenlösung inToluol auf eine Suspension von d, l-cis-4-Methyl-5-phenyl-oxa- zolidinon-2 (Fp. 460C) in Benzol in Gegenwart von Pyridin.
In gleicher Weise stellt man die folgenden Verbindungen her :
EMI3.1
ester aus 3-Pyrrolidinopropanol-2. Das saure Fumarat schmilzt bei 172-1750C (Zersetzung). c) d, 1-cis-2-Oxo-4-methyl-5-phenyl-oxazolidin-3-carbonsäure-2'-piperidino-äthylester, Fp. 98 C,
EMI3.2
- trans - 2 - Oxo - 4 - methyl-5 -phenyl-oxazolidin -3 -carbonsäure -2'-dimethylamino - äthylester- 2-0xo-4-methyl-5-phenyl-oxazolidin-3-carbonsäure, Fp. 69 C, hergestellt nach der in Beispiel 1 be- schriebenen Verfahrensweise aus d, l-trans-4-Methyl-5-phenyl-oxazolidinon-2 vom Schmelzpunkt 118 C. f) d, 1-2-Oxo-4-methyl-5,5-diphenyl-oxazolidin-3-carbonsäure-2'-dimethylamino-äthylester, Fp. des sauren Fumarats 170OC, aus Dimethylamino-äthanol und dem Chlorid der d, l-2-0xo-4-methyl- -5,5-diphenyl-oxazolidin-3-carbonsäure (ölig),die nach derfolgenden Verfahrensweise hergestellt worden ist : Zu einer Lösung von 8, 2 g 4-Methyl-5,5-diphenyl-oxazolidin-2,Fp.232 C, in 200 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran fügt man auf einmal 1, 87 g einer 500/oigen'Suspension von NaH in Mineralöl.
Danach erhitzt man 1 h unter Rückfluss. Die erhaltene Lösung kühlt man auf 200C und giesst innerhalb 15 min in 80 g einer 20'igen Phosgenlösung in Toluol von +10 C. Es bildet sich ein Natriumchloridniederschlag. Man rührt 1 h unter Sieden. kühlt ab, filtriert das Salz ab und verdampft unter vermindertem Druck bei tiefer Temperatur. Der erhaltene viscose Rückstand wird in Äther verrieben ; man filtriert den unlöslichen Teil, welcher aus nicht umgesetztem Ausgangsprodukt besteht, ab und verdampft das Filtrat unter vermindertem Druck bei tiefer Temperatur. Den erhaltenen öligen Rückstand verwendet man in dieser Form für die Veresterung.
Das als Ausgangsprodukt verwendete Oxazolidinon stellt man durch Curtius' schen Abbau aus 3, 3-Diphenyl-3-hydroxy-2-methyl-propionyl-hydrazid, Fp. 2050C her. Diese Verbindung wieder erhält man durch Umsetzung von Hydrazinhydrat mit 3, 3-Diphenyl-3-hydroxy-2-methyl-propionsäuremethylester in Äthanol unter Rückfluss. g) Saures Fumarat des 2-Oxo-5-phenyl-oxazolidin-3-carbonsäuredimethylamino-äthylesters.Zu einer Lösung von 12, 7 g Dimethylamino-äthanol in 50 cm3 trocknem Benzol fügt man in 30 min 13, 9 g des Chlorids der d, 1-2-Oxo-5-phenyl-oxazolidin-3-carbonsäure, gelöst in 200 cm3 trockenem Benzol. Die Innentemperatur steigt von 20 auf 30OC, während sich ein reichlicher Niederschlag bildet. Man erhitzt die Mischung 1 h bei 50 C, kühlt dann ab und behandelt zweimal mit je 100 cm3 Wasser.
Die Benzollösung wird darauf mehrere Male mit 10'figer Salzsäure extrahiert. Man vereinigt die sauren Lösungen und macht mit Kaliumcarbonat alkalisch ; man extrahiert mehrere Male mit Äther und trocknet die ätherischen Lösungen über Kaliumcarbonat. Nach Verdampfung des Äthers unter vermindertem Druck erhält man 15 g der öligen Base, deren saures Fumarat bei 1370C schmilzt.
Das als Ausgangsprodukt verwendete, nicht isolierte Säurechlorid erhält man durch Einwirkung von überschüssigem Phosgen auf eine Suspension des Natriumsalzes des 5-Phenyl-oxazolidinons-2, Fp. 89 C, in Toluol. h) 2-Oxo-5,5-diphenyl-oxazolidin-3-carbonsäure-dimethylamino-äthylester, Fp. 1170C. Das entsprechende Hydrochlorid schmilzt bei 2100C. i) 2-Oxo-5,5-diphenyl-oxazolidin-3-carbonsäure-[(4'-methyl)-piperazyl-(1')]-äthylester, Fp. 200 bis 202 C. Das Bismethansulfonat schmilzt bei 2380C (Zersetzung). j) d, 1-2-Oxo-5-phenyl-5-äthyl-oxazolidin-3-carbonsäure-dimethyl-amino-äthylester. Das entsprechende saure Fumarat schmilzt bei 1600C.
EMI3.3
DasHydrochlorid schmilzt bei 1650C.
Das als Ausgangsprudkt verwndete, nicht isolierte Säurechlorid stellt man aus dem d, l-cis-4-Methyl- -5-cyclohexyl-oxazolidinon-2 vom Schmelzpunkt 123 C her. Diese Verbindung wieder erhält man durch Cyclisierung von d, l-cis-1-Cyclohexyl-2-amino-propanol-l, dessen Dihydrochlorid bei 2170C schmilzt, mittels Phosgen in Gegenwart von Ätzkali.
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1) d,1-cis-2-Oxo-4-phenyl-5-methyl-oxazolidin-3-carbonsäure-dimethylamino-äthylester.Fp.77 C.
Das entsprechende saure Fumarat schmilzt bei 149-150 C. Das als Ausgangsprodukt verwendete, nicht isolierte Säurechlorid stellt man aus d,1-cis-5-Methyl-4-phenyl-oxazolidinon-2, Fp. 106 C, her. Diese Verbindung erhält man wieder durch Cyclisierung von 1-Phenyl-1-amino-propanol-2 durch Diäthylcarbonat in Gegenwart einer Spur Natriummethylat. m) 2-Oxo-5, 5-pentamethylen-oxazolidin-3-carbonsäure-dimethylamino-äthylester. Das Hydrochlorid schmilzt bei 2080C (Zersetzung).
EMI4.1
entsprechende Hydrochlorid schmilzt bei 210OC. o) d, 1-2-Oxo-5-propyl-oxazolidin-3-carbonsäure-dimethylamino-äthylester. Das Hydrochlorid schmilzt bei 1100C (Zersetzung).
Das als Ausgangsprodukt verwendete, nicht isolierte Säurechlorid stellt man aus 5-Propyl-oxazolidinon-2 (Sdp.5 225 - 230 C) her. Diese Verbindung erhält man wieder durch Curtius'schen Abbau von 3-Hydroxy-caproyl-hydrazid, Fp. 1020C, welches man durch Einwirkung von Hydrazin auf 3-Hydroxy- - capronsäureäthylester herstellt. p) d, 1-2-Oxo-5-benzyl-oxazolidin-3-carbonsäure-dimethylamino-äthylester. Das saure Fumarat schmilzt bei 1500C (unter Zersetzung).
Das als Ausgangsprodukt verwendete, nicht isolierte Säurechlorid erhält man aus 5-Benzyl-oxazolidinon-2, Fp. 103 C, welches man durch Curtius'schen Abbau von 3-Benzyl-3-hydroxy-propionyl- - hydrazid, Fp. 1020C, herstellt. Die letztere Verbindung erhält man durch Einwirkung von Hydrazin auf
EMI4.2
q) d, I-5- (3', 4'-Methylendioxy)-phenyl-2-oxo-oxazolidin-3-carbonsäure-dimethylamino-äthylester.
Das Hydrochlorid schmilzt bei 1870C.
Das als Ausgangsprodukt verwendete, nicht isolierte Säurechlorid stellt man aus 5-(3',4' -Methylen- dioxy)-phenyl-oxazolidinon-2, Fp. 128 C, her. Diese Verbindung wieder erhält man durch Cyclisierung von l- (3', 4'-Methylendioxy)-phenyl-2-amino-äthanol-l, Schmelzpunkt des Hydrochlorids 196 C, mittels Phosgen in Gegenwart von Ätzkali. Diese Verbindung stellt man durch Reduktion des Cyanhydrins des Piperonals mit AIKH4 in Tetrahydrofuran her. r) 5, 5-Dithienyl-2-oxo-oxazolidin-3-carbonsäure-dimethylamino-äthylester. Das Hydrochlorid schmilzt bei 1780C.
Das als Ausgangsprodukt verwendete, nicht isolierte Säurechlorid erhält man aus 5, 5-Dithienyl- - oxazolidinon-2, Fp. 146 C, welche Verbindung man wieder durch Cyclisierung von 1, 1-Dithienyl- - 2-amino-äthanol-l durch Phosgen in Gegenwart von Ätzkali herstellt. s) d, 1-2-Oxo-5-phenyl-5-cyclohexyl-oxazolidin-3-carbonsäure-dimethylamino-äthylester. Das Hydrochlorid schmilzt bei 2250C.
Das als Ausgangsprodukt verwendete, nicht isolierte Säurechlorid stellt man aus dem 5-Phenyl- -5-cyclohexyl-oxazolidinon-2, Fp. 190 C, her, welches man durch Curtius'schen Abbau von 3-Cyclo- hexyl-3-phenyl-3-hydroxy-propionyl-hydrazid, dessen Schmelzpunkt etwa 920C beträgt, erhält.
B eispiel 2: d,1-cis-2-Oxo-4-methyl-5-phenyl-oxazolidin-3-carbonsäure-2'-morpholino-äthylester.
Man fügt eine Lösung von 12 g des Chlorids der d,1-cis-2-Oxo-4-methyl-5-phenyl-oxazolidin- - 3-carbonsäure in 250 cm3 wasserfreiem Benzol tropfenweise bei 10 C in 25 min zu einer Lösung von 6, 05 g Morpholino-äthanol und 5, 05 g Triäthylamin in 20 cm3 wasserfreiem Benzol. Nach Beendigung der Zugabe rührt man die Mischung noch 2 1/2 h und behandelt sie dann wie in Beispiel 1 beschrieben.
Man erhält schliesslich 10, 4 g der Base, Fp. 88 C, deren saures Fumarat bei 1490C schmilzt. Ausbeute 60%.
B eispiel 3 : d, 1-cis-2-Oxo-4-methyl-5-phenyl-oxazolidin-3-carbonsäure-(N-dimethyl)-amino- äthylamid.
Zu einer Lösung von 22, 5 g des Chlorids der d, 1-cis-2-Oxo-4-methyl-5-phenyl-oxazolidin-3-carbonsäure, Fp. 115 C, in 250 cm3 wasserfreiem Tetrahydrofuran fügt man tropfenweise in 15 min eine Lösung von 16, 5 g Dimethylaminoäthylamin in 50 cm3 Tetrahydrofuran. Die Temperatur steigt von 19 auf 31 C, während sich ein Niederschlag bildet. Nach Beendigung des Eingiessens erwärmt man 75 min auf 500C und verdampft das Lösungsmittel dann unter vermindertem Druck. Man löst den pastenartigen Rückstand in 200 cm3 Wasser, alkalisiert auf einen pH-Wert von 9 mit Kaliumcarbonat und extrahiert mehrere Male mit Äther. Die vereinigten Ätherauszüge wäscht man mehrere Male mit Wasser und trocknet über wasserfreiem Kalium-carbonat.
Nach Verdampfung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhalt man
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25 g der rohen, öligen Base.
Durch Zugabe von ätherischer Salzsäure zu einer Lösung der Base in Isopropanol erhält man schliesslich 25, 7 g des Hydrochlorids vom Schmelzpunkt 1970C. Ausbeute 83, 60/0.
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Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen des Oxazolidinons-2 der allgemeinen Formel : EMI5.1 EMI5.2 n einen Wert zwischen 2 und 6 aufweist, bilden können, einen Aralkylrest, wie einen Benzyl-, Phenäthyloder Phenylisopropylrest, einen Cycloalkylrest, wie einen Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyloder Cycloheptylrest, der gegebenenfalls durch einen niedermolekularen Alkylrest mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, einen Phenyl- oder Thienylrest, welcher gegebenenfalls durch Halogenatome, wieFluor-, Chlor-oderBromatome, oder durch Reste, wie CF-, OH-, NO-, NH-, niedermole- kulare Alkoxy-oderMethylendioxyreste substituiert sein kann, X einSauerstoffatom oder die Gruppe -NH -,A eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 2 - 5 Kohlenstoffatomen, wie einen der nachfolgenden Reste : EMI5.3 und Z einen aliphatischen Aminrest, wie einen der folgenden Reste : EMI5.4 oder einen heterocyclischen Aminrest, wei. einen Piperidino-, Morpholino-, Pyrrolidino-, N-Methyl- -piperazino- oder N-Piperonyl-piperazino-Rest bedeuten können, sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Säurechlorid der allgemeinen Formel :EMI5.5 - gegebenenfalls in der Cis- oder Trans-, der racemischen oder optisch aktiven Form - auf eine basische Verbindung der allgemeinen Formel Y-AZ, wobei Y einen OH-oder NH-Rest bedeutet und die Reste <Desc/Clms Page number 6> R, R, R, R., Z und A die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, in Lösung in einem organischen Lösungsmittel bei wenig erhöhter Temperatur von 250C bis etwa 700C einwirken lässt, worauf man gegebenenfalls die Säureadditionssalze mit pharmakologisch verträglichen Säuren herstellt, indem man eine alkoholische Lösung der Base mit einer alkoholischen Lösung der jeweiligen Säure neutralisiert und das erhaltene Salz im Lösungsmittel auskristallisieren lässt.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel einen aromatischen Kohlenwasserstoff verwendet.3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel einen aliphatischen oder heterocyclischen Äther verwendet.4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart eines Überschusses von basischen Verbindungen (Verbindung Y-AZ oder tertiäre Basen, wie Triäthylamin oder Pyridin), welche als Chlorwasserstoffsäureakzeptor dienen, vornimmt.
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|---|---|---|---|
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-
1962
- 1962-04-03 AT AT270262A patent/AT238191B/de active
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