Verfahren zur Herstellung von Dibenzosuberenderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Dibenzosuberenderivaten der Formel
EMI1.1
worin Y die Gruppen
EMI1.2
bedeutet, worin R1 und R2 Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind, R3 und R5 Wasserstoff, Alkyl, die Gruppen -CH2CH=CH2, -CH2CmCH,
EMI1.3
Cyanoäthyl, Chlorphenyl, Äthoxyäthyl, Xithylcarbamoyl- methyl, Phenyl, Benzyl, Methoxyphenyl, Hydroxyalkyl, Carbäthoxy oder Carbäthoxyäthyl bedeuten, R4 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, Alkoxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino oder Trifluormethyl ist, X die =C=O-Gruppe bedeutet und n eine ganze Zahl von 1-4 ist und die Alkyl- und Alkoxygruppen 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen.
Die erhaltenen basischen Verbindungen der Formel I können auch in die entsprechenden Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze überführt werden.
Verbindungen der oben angegebenen Formel sind für viele Zwecke wertvoll, je nach den besonderen durch R1, RZ, R3 und R4 und X dargestellten Substituenten. Eine wichtige Verwendung besteht z. B. in ihrer Anwendung als Ausgangs- bzw. Zwischenprodukt zur Herstellung anderer organischer Verbindungen, insbesondere von Verbindungen mit ausreichend hoher pharmakologischer Aktivität, um sie vor allem als therapeutische Mittel wertvoll zu machen. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind tatsächlich pharmakologisch aktiv, insbesondere als antihypertensive Mittel, Sedativa, Myorelaxantia, Lokalanästhetika, Analgetika, Antipyretika und Spasmolytika oder bei anderen wichtigen physiologischen Wirkungen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, in welchen R3 Wasserstoff bedeutet, können zur Herstellung von Verbindungen mit einer Cyanoäthyl-, Athyl- carbamoylmethyl-, Carbäthoxy- oder Carbäthoxyäthylgruppe verwendet werden, indem man die neuen Verbindungen der Formel I mit Cyanoäthyl-, Athylen- carbamoylmethyl-, Carbäthoxy- oder Carbäthoxyäthylreste abgebenden Verbindungen umsetzt.
Die neuen Verbindungen stellen Enamine, das heisst a-, ,B-ungesättigte Amine dar. Diese Enamine sind besondere Verbindungen und werden therapeutisch als eine getrennte Klasse von stickstoffhaltigen Verbindungen und nicht als einfache Aminderivate betrachtet.
Ausführliche Übersichten befassen sich mit Enaminen [vergl. z. B. Szmuszkowicz, Jr., Enamines, Seite 1-110 in: Raphael, R. A., Taylor, E. C. und Wynberg, H., Advances in Organic Chemistry: Methods and Results, Bd. 4, Interscience Publishers, New York (1963)], worin Struktur sowie Reaktivität dieser Verbindungen beschrieben sind.
Die Enamine erleiden im allgemeinen leicht eine hydrolytische Spaltung in saurem Medium, die zur Bildung einer Ketoverbindung und zur Abspaltung der Aminogruppierung führt. Eine der aktivsten, erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen, nämlich diejenige von Beispiel 1, die hypotensive Aktivität besitzt, kann leicht zu einem Diketon hydrolysiert werden. Dieses Diketon besitzt jedoch keine pharmakologische Aktivität. Daraus scheint hervorzugehen, dass die Verbin dung nicht in vivo zum Diketon metabolisiert, sondern auf irgendeine andere Weise umgewandelt wird. Eine weitere besondere Eigenschaft der Enamine ist die Leichtigkeit, mit welcher sie alkyliert oder acyliert werden können. Eine solche Alkylierung oder Acylierung könnte eine vorbereitende Stufe im Metabolismus der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sein.
Das Vorliegen der durch X in der allgemeinen Formel bezeichneten polaren Sauerstoffunktion in der 5-Stellung des tricyclischen Ringes modifiziert sehr wahrscheinlich die Arzneimittel-Aufnahmewechselwirkung dergestalt, als diese Gruppe wesentlich für die hypotensive Aktivität zu sein scheint.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Monoketoverbindung der Formel:
EMI2.1
mit einem sekundären Amin der Formel
EMI2.2
umsetzt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II können durch die folgende Reaktion dargestellt werden:
EMI2.3
Dieses Verfahren wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base ausgeführt, und man verwendet insbesondere eine äquivalente molare Menge der Base. Als Basen werden vorzugsweise Natriumamid, Natrium- oder Kaliumalkoholat oder eine tertiäre organische Base, wie Triäthylamin, Alkylpiperidin oder eine starke Base des anionischen Ionenaustauschertyps verwendet.
Weiter können die Reaktionskomponenten in einer ausreichenden Menge wasserfreiem Äthyläther oder einem anderen wasserfreien nichtpolaren Lösungsmittel, wie Dioxan, aromatischem, alicyclischem oder aliphatischem Kohlenwasserstoff (Benzol, Toluol, Cyclohexan, Pentan, Hexan und dergleichen) gelöst oder suspendiert werden, und das Reaktionsgemisch wird im allgemeinen 3 bis 24 Stunden lang bei einer Temperatur von 15 bis 500 C gehalten.
Zur Aufarbeitung der Reaktionsprodukte wird im allgemeinen Wasser vom Reaktionsgemisch entfernt und die abgetrennte organische Phase mit 0,ln Maleinsäure oder einer äquivalenten Konzentration einer schwachen Säure, die in den oben erwähnten Lösungsmitteln unlöslich ist, wie Zitronensäure oder Weinsäure, extrahiert.
Aus Werten, die bei synthetisierten und geprüften Verbindungen erhalten wurden, konnte festgestellt werden, dass oral verabreichte Dosen im Bereich von 0,1 bis 0,5 mg/kg Körpergewicht eine ausgeprägte hypotensive Wirkung ergeben. Bei Dosen im Bereich von 1 bis 15 mg/kg wird eine ausgeprägte Reduktion der spontanen Beweglichkeit, Myorelaxation, Lokalanästhesie, Analgesie, antiinflammatorische Wirkung, Erniedrigung der Körpertemperatur und antipyretische Aktivität beobachtet. In vitro wird eine ausgeprägte spasmolytische Aktivität festgestellt.
Um die Art einiger der Substituenten, die an den Grundteil gebunden sind, näher zu zeigen, werden die folgenden Tabellen angegeben:
Tabelle I
EMI2.4
X Rq R3 R5 F. oC C=O H H H 164-166 C=O H CH3 H 130-132 C =0 H CH3 CH3 127-130 C=O Br C115 H 162-164 C=O C1 CH3 H 160-162,5 C=O CH3 CH3 H 1S69-171 C=O H CH5 H 125,5-128 C=O H n-C3H7 H 144-145 C=O H CH(CH3)2 H 117-119 C =0 H n-C4Ho H 95-98 C =0 H CH2CH(CH3)s H 125-126 C =0 H CH2CH2COOC2H5 H 86-88 X R4 R3 R5 F.
C C = O H CH2CONHC2H5 H 99-102 C = O H CH2CH2CN H 135-137 C=O H CH2CH2OC2H5 H 108-110 C=O H C6H5 H 165-167 C=O H p-CH3OC6H4 H 178-180 C = O H m-CH3OC6H4 H 137-140 C=O H p-ClC6H4 H 219-221 C=O H m-ClC6H4 H 156-158 C=O H CH2C6H5 H 98-102 C=O H COOC2H5 H 143,5-145,5
Tabelle II
EMI3.1
X R1 R R4 Kp./mm
C = O CH3 CH2CN2N(C2H5)2 H 202/0,005
C = O H CH2CH2N(CH3)2 H 148/0,005
C = O CH3 CH2CH2CH2N(CH3)2 H 195/0,025
C = O CH3 CH2CHN9(CH3)2 H 205/0,01 Die pharmakologische Aktivität einiger der folgenden Verbindungen ist in den folgenden Tabellen dargestellt:
:
Tabelle III
Spontane Beweglichkeit bei der Maus (Methode nach Dews) % Verminderung
Verbindung von Verabreichungsweg Dosierung der Durchläufe
Beispiel 1 per os 1/30 LD50 -100
Beispiel 3 per os 1/5 LD50 - 88
Beispiel 6 per os 1/10 LD50 - 89
Beispiel 7 per os 1/10 LD50 - 95
Beispiel 10 per os 1/10 LD50 - 93
Beispiel 11 per os 1/5 LDso - 98
Beispiel 12 per os 1/10 LD50 - 83
Tabelle IV
Analgetische Aktivität (Heizplattenmethode)
Verbindung von Verabreichungsweg Dosierung Zeitzunahme
Beispiel 1 per os 1/30 LD50 +240%
Beispiel 3 per os 1/5 LD50 +275%
Beispiel 4 per os 1/10 LD50 +298%
Beispiel 5 per os 1/10 LD50 +398%
Beispiel 6 per os 1/10 LD50 +278%
Beispiel 7 per os 1/10 LD50 +309%
Beispiel 8 per os 1/10 LD50 +262%
Beispiel 10 per os 1/10 LD50 +293%
Beispiel 11 per os 1/10 LD50 +420%
Beispiel 12 per os 1/10 LD50 +283%
Tabelle V Antiinflammatorische Wirkung bei Ratten (Methode nach Wilhelmi) % Verminderung Verbindung von Verabreichungsweg Dosierung nach Stunden Beispiel 1 per os 1/8 LD50 25 (4 Std.) Beispiel 3 per os 1/5 LD50 50 (8 Std.) Beispiel 4 per os 1/10 LD50 55 (4 Std.) Beispiel 5 per os 1/10 LD50 28 (4 Std.) Beispiel 6 per os 1/10 LD50 15 (8 Std.) Beispiel 7 per os 1/10 LD50 54 (4 Std.) Beispiel 8 per os 1/10 LD50 58 (4 Std.) Beispiel 10 per os 1/10 LD50 66 (4 Std.) Beispiel 11 per os 1/10 LD50 78 (4 Std.) Beispiel 12 per os 1/10 LD50 37 (4 Std.)
Tabelle VI
Hypotensive Wirkung bei Katzen Verbindung
von Verabreichungsweg Dosierung % Druckverminderung Beispiel 1 i. v. 0,1 mg/kg 40 Beispiel 4 i. v. 0,1 mg/kg 25 Beispiel 5 i. v. 0,1 mg/kg 45 Beispiel 6 i. v. 0,1 mg/kg 37 Beispiel 7 i. v. 0,1 mg/kg 19 Beispiel 8 i. v. 0,5 mg/kg 13 Beispiel 10 i. v. 0,1 mg/kg 38 Beispiel 11 i. v. 0,1 mg/kg 35 Beispiel 12 i. v. 0,1 mg/kg 38 Beispiel 22 i. v. 0,5 mg/kg 33 Beispiel 24 per os 1,0 mg/kg 17
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen, ohne die Erfindung zu beschränken. Die angegebenen Schmelzpunkte sind unkorrigiert, wenn nichts anderes angegeben ist.
Beispiel 1 N-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on-
11 -yl]-N'-methylpiperazin
Zu einer Lösung von 0,750 g Kalium in 12 cm3 wasserfreiem tert.-Butylalkohol und 20 cm3 wasserfreiem Äther wird eine Lösung von 2,05 g (7,1 Millimol) 1 0-Brom-5H-dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on [W.
Treibs und H. J. Klinkhammer, Ber. 84, 671(1951)] und 12 g (12 cm3 = 1201 Millimol) frisch destilliertes N-Methylpiperazin in 50 cm3 wasserfreiem Äther zugegeben. Die tiefrote Lösung wird bei Zimmertemperatur 5 Stunden gerührt, in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird dreimal mit destilliertem Wasser gewaschen. Die abgetrennte organische Schicht wird über wasserfreiem Na2S04 getrocknet, filtriert und bei Wasserpumpenvakuum abdestilliert. Man erhält einen gelben festen Rückstand (2,29 g), der aus Äthanol umkristallisiert wird, was 1,7 g gelbe Kristalle von
N-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on
11-yl]-N'-methylpiperazin vom F. = 130-132 C ergibt.
UV-Spektrum in Äthanol: Ämax=248mjt m,lt e = 28 000 #max= 318m #= 11200
Zu einer Lösung von 1,490 g Maleinsäure in 5 cm Äthanol wird die Lösung von 3,5 g
N-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on 11-yl]-N'-methylpiperazin in 10 cm3 Äthanol zugefügt. 30 cm3 wasserfreier Äther werden zugegeben, und die Lösung wird über Nacht bei 4 C stehengelassen. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit 5 cm3 kaltem wasserfreiem Äther gewaschen und bei Zimmertemperatur bei einem Druck von 0,01 mm Hg getrocknet.
Das gelbe kristalline Maleinatsalz von
N-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on 11-yl]-N'-methylpiperazin (4,170 g) wird mit einem F. von 178-180 C erhalten.
UV-Spektrum in Äthanol: Ämax= 249 m, e = 29 100 #max= 318m #= 11200
Beispiel 2
N-[5 H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on 11-yl]-N'-phenylpiperazin
Zu einer Lösung von 11,17 g Kalium in 180 cm3 wasserfreiem tert.-Butanol und 290 cm3 wasserfreiem Äther werden 31,8 g (111 Millimol) 10-Brom-5Hdibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on zugefügt. Nach l0minu- tigem Rühren bei Zimmertemperatur wird langsam eine Lösung von 84 g (518 Millimol) N-Phenylpiperazin in 200 cm wasserfreiem Äther zugegeben und das Rühren fortgesetzt. Die Farbe der Lösung ändert sich von rot nach gelb, und es tritt ein gelber Niederschlag auf. Es werden 200 cm3 wasserfreier Äther zugefügt, und nach 5 Stunden werden vorsichtig 200 cm3 Wasser zugegeben.
Das Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser extrahiert und die organische Schicht abgetrennt, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und bei vermindertem Druck (Wasserstrahlpumpe) destilliert. Der gelbe Rückstand ergibt nach Kristallisieren aus Chloroform/Methanol 35,6 g Substanz vom F. = 165-167 C.
UV-Spektrum in Äthanol: #max= 248 m #= 39250 #max= 316 m #= 11800
Beispiel 3
N-[5 H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5 -on ll-yl]-N'-benzylpiperazin
Zu einer Lösung von 10,12 g Kalium in 162 cm3 tert.-Butanol und 270 cm3 wasserfreiem Äther werden 27 g 10-Brom-5H-dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on und darauf 83,2 g Benzylpiperazin zugegeben. Die tiefrote Lösung wird bei Zimmertemperatur 5 Stunden lang gerührt. Nach vorsichtiger Zugabe von 200 cm3 Wasser wird das Gemisch mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, bis der pH-Wert 9 beträgt, und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck (Wasserstrahlpumpe) abgedampft.
Die Kristallisation des Rückstandes aus Ather ergibt 11 g gelbe Kristalle vom F. = 97-102 C.
UV-Spektrum in Äthanol: #max= 249 m #=28300 Ämax =318m e = 11400
Beispiel 4
N-[5H-dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on
11-yl]-N'-äthylpiperazin
Zu einer Lösung von 1,08 g Kalium in 16 cm3 wasserfreiem tert.-Butylalkohol und 28 cm3 wasserfreiem Äther wird eine Lösung von 3,08 g (10,8 Millimol) 10-Brom-5H-dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on und 3,7 g (33 Millimol) Äthylpiperazin in 80 cm3 wasserfreiem Äther zugefügt. Die tiefrote Lösung wird bei Zimmertemperatur 5 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck (Wasserstrahlpumpe) bei 40-50 C abgedampft und Wasser wird vorsichtig zum Rückstand gegeben; dann wird mit Äther extrahiert.
Die organische Schicht wird mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und dann mit einer 0,1m Lösung Maleinsäure extrahiert. Die vereinigten wässrigen Extrakte werden mit 2n Na2CO3-Lösung auf pH 10 gebracht und mit Äther extrahiert. Die Sither- schicht wird mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und über wasserfreiem Na2 SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wird eingedampft, und man erhält einen gelben Rückstand (3,08 g), der nach Umkristallisation aus Athanol einen Schmelzpunkt von 125,5-128 C hat.
UV-Spektrum in Äthanol: #max= 248m #=28000 imax = 318 m, e = 11200
Zu einer Lösung von 1,5 g N-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on-
11 -yl]-N'-äthylpiperazin in 10 cm3 Athanol wird eine Lösung von 0,566 g Maleinsäure in 5 cm3 äthanol gegeben. Es werden 60 cm3 Ather zugefügt, und man lässt über Nacht bei 40 C stehen. Der kristalline gelbe Niederschlag wird gesammelt, mit 5 cm3 wasserfreiem Ather gewaschen und bei Zimmertemperatur bei einem Druck von 0,01 mm Hg getrocknet. Das Produkt hat einen F. von 167-169 C.
UV-Spektrum in Äthanol: #max= 248m #=28500 = = 318 m,u e = 11000
Beispiel 5 N-[SH-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on-
11-vl]-N'-n-propylpiperazin
Zu einer Lösung von 2,44 g Kalium in 36 cm3 wasserfreiem tert.-Butyalkohol und 65 cm3 wasserfreiem Äther wird eine Lösung von 6,79 g (23,8 Millimol) 10-Brom-5H-dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on und 9,17 g (71 Millimol) N-n-Propylpiperazin in 80 cm3 wasserfreiem Äther zugefügt. Die tiefrote Lösung wird bei Zimmertemperatur 7 Stunden lang gerührt. Nach vorsichtiger Zugabe von 40 cm3 Wasser wird das Gemisch mit Äther extrahiert.
Die Atherschicht wird abgetrennt und bis zur Neutralität mit Wasser und dann mit einer 0,1 n Maleinsäurelösung gewaschen. Dann wird die organische Schicht verworfen. Die wässrige Lösung wird mit NaHCO3 alkalisch gemacht und mit 2n NaOH auf pH 10 gebracht und mit Äther extrahiert.
Die Atherphase wird mit Wasser neutral gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck (Wasserstrahlpumpe) abgedampft, und man erhält einen gelben festen Rückstand (6,36 g). Nach Umkristallisation aus Äthanol haben die gelben Nadeln einen Schmelzpunkt von 144-145 C.
UV-Spektrum in Äthanol: #max= 248m #=27700 #max= = 318 m,u e = 11100
Zu einer Lösung von 2,17 g
N-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on
11-yl]-N'-n-propylpiperazin in 100 cm wasserfreiem Äthanol wird eine Lösung von 0,800 g Maleinsäure in 8 cm wasserfreiem Äthanol zugefügt. Es werden 200 cm wasserfreier Äther zugegeben. und die Lösung wird über Nacht bei 4 C gelassen. Der kristalline Niederschlag wird gesammelt, mit 10 cm3 kaltem Ather gewaschen und bei Zimmertemperatur bei 0,01 mm Hg getrocknet. Die gelben Kristalle haben einen Schmelzpunkt von 164-166 C.
UV-Spektrum in Methanol: Amax = 248 m # = 29 000 #max= 317 m #=11380
Beispiel 6
N-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on
11-yl]-N'-n-butylpiperazin
Zu einer Lösung von 1,68 g Kalium in 25 cm3 wasserfreiem tert.-Butanol und 45 cm3 wasserfreiem Äther wird eine Lösung von 4,68 g (16,4 Millimol) 10-Brom-5H-dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on- und 6,7 g (47 Millimol) N-n-Butylpiperazin in 50 cm wasserfreiem Äther zugefügt. Die tiefrote Lösung wird bei Zimmertemperatur 5 Stunden gerührt. Das Lösungs mittel wird unter vermindertem Druck (Wasserstrahlpumpe) abdestilliert, und zum Rückstand werden vorsichtig 150 cm3 Wasser gegeben.
Die Suspension wird mit Äther extrahiert und die Atherschicht mit Wasser gewaschen, bis die wässrige Schicht einen pH-Wert von 8 erreicht hat. Die Atherschicht wird abgetrennt und mit einer 0,ln Maleinsäurelösung extrahiert. Die Ätherschicht wird verwofen. Die saure Lösung wird mit 1n Na2Co3-Lösung auf pH 10 gebracht und mit Äther extrahiert. Die Ätherachicht wird mit Wasser zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisieren des gelben Rückstandes (4,38 g) in Äthanol hat die Verbindung einen Schmelzpunkt von 95-98 C.
UV-Spektrum in Äthanol: #max= 248m #=28300 #max= 318m #=11300
Zu einer Lösung von 2,02 g N-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on-
11 -yl]-N'-n-butylpiperazin in 10 cm3 wasserfreiem Äthanol wird eine Lösung von 0,700 g Maleinsäure in 5 cm3 wasserfreiem Äthanol zugefügt. Nach Filtration werden 80 cm3 wasserfreier Äther zugefügt, und die Lösung wird über Nacht bei 40 C stehengelassen. Das ausgefallene kristalline Pulver wird gesammelt, mit 15 cm3 kaltem Äther gewaschen und bei Zimmertemperatur bei einem Druck von 0,01 mm Hg getrocknet. Die gelben Kristalle haben einen Schmelzpunkt von 160-1620C.
UV-Spektrum in Äthanol: #max= 248m #=30000 #max= 318m #=11500
Beispiel 7
N-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on
11-yl]-piperazin
Zu einer Lösung von 7,2 g Kalium in 106 cm wasserfreiem tert.-Butanol und 290 cm3 wasserfreiem Äther werden eine Lösung von 125,4 g wasserfreiem Piperazin und dann 20 g 10-Brom-5H-dibenzocyclohepten-5-on zugefügt. Die tiefrote Lösung wird bei Zimmertemperatur 13 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird unter Wasserstrahlpumpenvakuum abgedampft, und zum Rückstand werden vorsichtig 300 cm3 Wasser gegeben, und das Gemisch wird dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wird mit 0,ln Maleinsäurelösung extrahiert.
Die abgetrennte wässrige Schicht wird mit NaHCO3 auf pH 9 gebracht und mit Äthylacetat extrahiert. Diese Phase wird abgetrennt, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet.
Beim Eindampfen des Lösungsmittels verbleibt ein gelber Rückstand (17 g), der nach Umkristallisieren aus Äthanol einen F. von 164-166 C C hat.
UV-Spektrum in Äthanol: #max= 248m #=28200 #max= 318m #=10700
Zu einer Lösung von 3,930 g
N-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on 1 1-yl]-piperazin in 80 cm Äthanol wird eine Lösung von 1,6 g Maleinsäure in 15 cm3 Äthanol gegeben. Nach Zugabe von 150 cm3 Äther wird die Lösung 3 Stunden bei 40 C gelassen. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit 10 cm3 kaltem Äther gewaschen und bei Zimmertemperatur bei einem Druck von 0,01 mm Hg getrocknet. Die Ausbeute beträgt 5,3 g an Produkt vom F. = 1600 C (Zersetzung).
UV-Spektrum in Äthanol: #max= 248m #=28300 #max= 315m #=11000
Beispiel 8
N-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on- ll-yl]-3,4-dimethylpiperazin
Zu der Lösung von 3,65 g Kalium in 54 cm3 wasserfreiem tert.-Butanol und 50 cm3 wasserfreiem Äther werden 10,2 g 10-Brom-5H-dibenzo-(a,d)-cyclohepten- 5-on zugefügt. Nach 10 Minuten wird eine Lösung von 11 g 1,2-Dimethylpiperazin in 100 cm3 wasserfreiem Äther zugegeben, und das Gemisch wird 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird bei Wasserstrahlpumpenvakuum abdestilliert. Es werden vorsichtig 100 cm3 Wasser zugegeben, und das Gemisch wird mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit einer 0,1n Maleinsäurelösung extrahiert und verworfen.
Die saure Schicht wird mit einer gesättigten NaHCO3 Lösung auf pH 10 gebracht und mit Äther extrahiert.
Die Ätherschicht wird mit Wasser zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Der gelbe feste Rückstand (12 g) wird aus Äthanol kristallisiert und hat einen F. von 127 bis 130 C.
UV-Spektrum in Äthanol: #max= 248m #=28700 #max= 315m #=11400
Die Lösung von 6,0 g Maleinsäure in 100 cm3 Äthanol wird zur Lösung von 2,2 g
N-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on
11-yl]-3,4-propylpiperazin in 100 cm3 Äthanol gegeben. 200 cm3 wasserfreier Äther werden zugefügt, und die Lösung wird 3 Stunden bei 40 C gehalten. Die ausgefallenen gelben Kristalle werden abfiltriert, mit kaltem Äther gewaschen und bei 500 C bei einem Druck von 0,01 mm Hg getrocknet. Die Ausbeute beträgt 7,8 g Maleinat vom F.= 179-180 C (Zersetzung).
UV-Spektrum im Äthanol: #max= 248m #=28000 #max= 315m #=11000
Beispiel 9
N-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on
11-yl]-N'-(ss-cyanoäthyl)-piperazin
1,1 g N-[SH-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on-
1 l-yl]-piperazin und 5 cm3 Acrylnitril, gelöst in 10 cm3 Benzol, werden 6 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Der feste Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert und hat einen F. von 135-137 C.
UV-Spektrum in Äthanol: #max= 248m #=28300 #max= 318m #=11500
Beispiel 10
N-[SH-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on- l l-yl]-N'-isopropylpiperazin
Zu einer Lösung von 1,75 g Kalium in 20 cm3 wasserfreiem tert.-Butanol und 50 cm3 wasserfreiem Äther werden 5,3 g 10-Brom-SH-dibenzo-(a,d)-cyclo- hepten-5-on und nach 10 Minuten eine Lösung von 2,46 g N-Isopropylpiperazin in 50 cm3 wasserfreiem Äther zugegeben. Das Gemisch wird 10 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und mit Äther extrahiert.
Die Ätherschicht wird mit Wasser und dann mit 0, in Maleinsäure bis zur Neutralität gewaschen. Die wässrige Schicht wird mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird zweimal mit 2n NaOH extrahiert, mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Der gelbe feste Rückstand (5,5 g) wird aus Äther kristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 117-119 C.
UV-Spektrum in Äthanol: #max= = 248,5 m,u # = 27 300 #max= 319 m #=11000
Zu der Lösung von 0,95 g Maleinsäure in 10 cm Äthanol wird die Lösung von 2,6 g N-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on-
11 -yl]-N'-isopropylpiperazin in 30 cm3 Äthanol zugefügt. 200 cm3 wasserfreier Äther werden zugegeben, und die Lösung wird 24 Stunden bei 40 C gelassen. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit kaltem wasserfreien Äther gewaschen und bei Zimmertemperatur bei einem Druck von 0,01 mm Hg getrocknet. Man erhält 3,3 g gelbe Kristalle vom F.=176-178 C.
UV-Spektrum in Äthanol: #max= 248m #=27500 #max= 314m #=11100
Beispiel 11 N-SH-Dibenzo-(a,d) -cyclohepten-5 -on-
11-yl]-N'-(propyl-2-methyl)-piperazin
Zu einer Lösung von 4,2 g Kalium in 50 cm wasserfreiem tert.-Butanol und 100 cm3 wasserfreiem Äther werden 12 g 5H-10-Brom-dibenzo-(a,d)-cyclo- hepten-5-on und nach 10 Minuten 10 g N-(Propyl l-methyl)-piperazin gegeben. Die tiefrote Lösung wird
10 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, vorsichtig in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die organische Schicht wird bis zur Neutralität gewaschen und mit 0,1n Maleinsäure extrahiert. Die abgetrennte wässrige Phase wird mit gesättigtem NaHCO3 alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit 2n NaOH extrahiert, bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und eingedampft.
Der gelbe feste Rückstand (11 g) wird aus Äthanol kristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 125 bis
126 C.
UV-Spektrum in Äthanol: #max= 248,5m #=27500 #max= 319m #=11000
Zu der Lösung von 7,62 g
N-[5H-10-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on
11-yl]-N'-(propyl-2-methyl)-piperazin in 30 cm3 heissen wasserfreien Äthanol wird die Lösung von 2,3 g Maleinsäure in 10 cm3 wasserfreiem Äthanol zugegeben. Es werden 200 cm3 Äther zugefügt, und die Lösung wird bei 40 C 24 Stunden stehengelassen. Der kristalline gelbe Niederschlag (8,1 g) wird gesammelt, mit wasserfreiem Äther gewaschen und bei Zimmertemperatur bei einem Druck von 0,01 mm Hg getrocknet. Nach Umkristallisieren aus Äthanol hat das Produkt einen Schmelzpunkt von 149-151 C (Zersetzung).
UV-Spektrum in Äthanol: #max= 248,5m #=28400 #max= 315m #=11400
Beispiel 12
N-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on 11 -yl]-N'-(ss-äthoxyäthyl)-piperazin
Zu einer Lösung von 2,11 g Kalium in 30 cm3 wasserfreiem tert.-Butanol und 50 cm3 wasserfreiem Äther werden 6,0 g l0-Brom-5H-dibenzo-(a,d)-cyclo- hepten-5-on gegeben. Die tiefrote Lösung wird bei Zimmertemperatur 10 Minuten gerührt, und eine Lösung von 3,3 g N-ss-Äthoxyäthyl-piperazin in 50 cm3 wasserfreiem Äther wird zugefügt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 5 Stunden gerührt; es werden 50 cm3 Wasser vorsichtig zugefügt, und das Gemisch wird mit Äther extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser fast bis zur Neutralität (pH 8) und dann mit 0, in Maleinsäure extrahiert.
Die Ätherschicht wird verworfen und die wässrige Schicht mit 2n NaOH auf pH 12 gebracht und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und unter vermindertem Druck (Wasserstrahlpumpe) eingedampft.
Der feste gelbe Rückstand (3,0 g) wird aus Äthanol kristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 108 bis 1100 C.
UV-Spektrum in Äthanol: #max= 249m #=28100 #max= 319m #=11400
Die Lösung von 3,1 g N-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on-
11-yl]-N'-(ss-äthoxyäthyl)-piperazin in 40 cm3 heissem wasserfreiem Äthanol wird zur Lösung von 1 g Maleinsäure in 7 cm3 wasserfreiem Äthanol gegeben. Es werden 100 cm3 Äther zugefügt, und die Lösung wird über Nacht bei 40 C stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle (3,7 g) werden abgetrennt, mit Äther gewaschen und unter einem Druck von 0,001 mm Hg getrocknet. Sie haben einen Schmelzpunkt von l51-1540C.
UV-Spektrum in Äthanol: #max= 249m #=28700 #max= 315m #=11200
Beispiel 13
N-[3-Brom-5H-dibenzo-(a,d)-cyclohepten 5-on-1 0-(oder 11) -yl]-N'-methylpiperazin
Zu einer Lösung von 0,7 g Kalium in 20 cm3 wasserfreiem tert.-Butanol und 60 cm3 wasserfreiem Äther werden 2 g 3,1 0-(oder 11 )-Dibrom-5H-dibenzo-(a,d) cyclohepten-5-on zugefügt, und die Lösung wird 10 Minuten zum Rückfluss erhitzt. Es werden 3,4 g N-Methyl-piperazin zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 12 Stunden gerührt. Das Gemisch wird vorsichtig in Eiswasser gegossen und mit Athylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird erschöpfend mit Wasser gewaschen und mit 0,ln Maleinsäure extrahiert.
Die wässrige Schicht wird mit 2n NaOH alkalisch gemacht und mit Athylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und eingedampft.
Der feste Rückstand (1,75 g) wird aus Äthanol kristallisiert und hat einen F. von 162-164 C.
UV-Spektrum in Äthanol: #max = 249 m e = 28 700 #max= 324m #= 14500
Beispiel 14
N-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on
11-yl]-N'-(äthyl-ss-carboxyäthyl)-piperazin
1 g
N-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on
11-yl]-piperazin und 2 cm3 Acrylsäureäthylester werden in 8 cm3 Benzol gelöst und 7 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Lösung wird dann über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen und das Lösungsmittel eingedampft. Der gelbe Rückstand (1,1 g) wird aus Athanol kristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 86-88 C.
UV-Spektrum in Äthanol: Ämax = 248,5 m,b e = 27 900 #max= 318 m #=11400
Beispiel 15
N-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on ii -yl]-N'-(p-methoxyphenyl)-piperazin
Zu einer Lösung von 10,25 g Kalium in 150 cm3 wasserfreiem tert.-Butanol und 100 cm3 wasserfreiem Äther werden 10,0 g 10-Brom-5H-dibenzo-(a,d)-cyclo- hepten-5-on gegeben, und das Gemisch wird 10 Minuten gerührt. Dann werden 19,6 g N-(p-Methoxyphenyl)piperazin-dihydrochlorid zugefügt. Das Rühren bei Zimmertemperatur wird 6 Stunden fortgesetzt.
Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck (Wasserstrahlpumpe) abgedampft; und es wird vorsichtig Eiswasser zum Rückstand gegeben, und das Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser bis pH 7 gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Der gelbe Rückstand (11g) wird aus Chloroform-Äthanol kristalliert und hat einen F.von 178-180 C.
UV-Spektrum in Äthanol: #max= 246 m #=40100 #max= 315 m #=12900
Beispiel 16
N-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5 -on
11-yl]-N'-(p-chlorphenyl)-piperazin
Zu einer Lösung von 10,2 g Kalium in 150 cm wasserfreiem tert.-Butanol und 100 cm3 wasserfreiem Äther werden 10,0 g 5H-10-Brom-dibenzo-(a,d)-cyclo hepten5-on zugefügt. Nach lOminutigem Rühren bei Zimmertemperatur werden 19,6 g N-(p-Chlorphenyl)piperazin-dihydrochlorid zugegeben. Das Rühren wird 6 Stunden fortgesetzt und das Lösungsmittel dann unter vermindertem Druck (Wasserstrahlpumpe) entfernt. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst und Eiswasser vorsichtig zugefügt. Die organische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen, abgetrennt und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert.
Der Rückstand (16 g) wird aus Benzol kristallisiert und hat einen F. von 219-221 C.
UV-Spektrum in Äthanol: #max= 254m #=41500 #max= 316m #=12400
Beispiel 17
N-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on ll-yl]-N'-(m-methoxyphenyl)-piperazin
Zu einer Lösung von 10,25 g Kalium in 150 cm3 wasserfreiem tert.-Butanol und 100 cm3 wasserfreiem Athyläther werden 10 g 1 0-Brom-5H-dibenzo-(a,d)- cyclohepten-5-on gegeben, und das Gemisch wird 10 Minuten gerührt. Dann werden 19,6 g N-(m-Methoxyphenyl)-piperazin-dihydrochlorid zugefügt. Das Rühren bei Zimmertemperatur wird 6 Stunden lang fortgesetzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck (Wasserstrahlpumpe) verdampft und zum Rückstand wird sorgfältig Eiswasser gegeben, und das Gemisch wird mit Äthylacetat extrahiert.
Die organische Phase wird mit Wasser auf pH 7 gewaschen, über wasserfreiem NaL,SO4 getrocknet und eingedampft. Der feste gelbe Rückstand (14 g) wird aus Benzol kristallisiert und hat einen F. von 137-140 C.
UV-Spektrum in Äthanol: #max= 248 m #=38200 #max= 318 m #=12000
Beispiel 18 N- [5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5 -on-
11-yl]-N'-m-chlorphenyl-piperazin
Zu einer Lösung von 10,25 g Kalium in 150 cm3 wasserfreiem tert.-Butanol und 100 cm3 wasserfreiem Äther werden 10 g 1 0-Brom-5H-dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on und nach 10 Minuten 19,6 g N-m-Chlorphenyl-piperazin-dihydrochlorid zugefügt. Die rote Lösung wird 6 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und zur Trockne eingedampft. Es wird vorsichtig Wasser zum Rückstand gegeben und die Extraktion mit Äthylacetat durchgeführt. Die organische Schicht wird mit Wasser neutral gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet.
Nach Verdampfen des Lösungsmittels bleiben 8 g Rückstand zurück, der aus Benzol kristallisiert wird. Das Produkt hat einen F. von 156 bis 158 C.
UV-Spektrum in Äthanol: #max= 254m #=39900 #max= 316m #=12000
Beispiel 19 N-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5 -on
11-yl]-N-methyl-N',N'-diäthyl-äthylendiamin
Zu einer Lösung von 3,88 g Kalium in 50 cm wasserfreiem tert.-Butanol und 100 cm3 wasserfreiem Äther werden 14 g 10-Brom-SH-dibenzo-(a,d)-cyclo- hepten-5-on und 6,5 g N-Methyl-N',N'-diäthyläthylendiamin zugefügt. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur 5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird bei tiefer Temperatur bei vermindertem Druck (Wasserstrahlpumpe) eingedampft. Es wird vorsichtig Wasser zum Rückstand gegeben und das Gemisch mit Äther extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser auf pH 8 gewaschen und dann mit 0, in Maleinsäure extrahiert.
Die abgetrennte wässrige Schicht wird mit einer gesättigten NaHCO3-Lösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit in NaOH extrahiert, neutral gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet. Das Lösungsmittel wird abgedampft, wobei ein gelbrotes Öl (11,2 g) zurückbleibt, das bei 2020 C/0,005 mm Hg Druck destilliert wird.
UV-Spektrum in Äthanol: #max= 248,5m #=27100 #max= 320m #=10500
Beispiel 20
N-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on 11-yl]-N'-(α-N-äthyl-carbamoylmethyl)-piperazin
1 g
N-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on 1 1-yl]-piperazin 0,42 g Chloressigsäureäthylamid und 2 g K2CO3 wer den in 10 cm3 Benzol 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt.
Das Gemisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und zwischen Wasser und Benzol verteilt. Die organi sch Phase wird mit 0,ln Maleinsäure extrahiert. Die organische Schicht wird verworfen und die wässrige Schicht mit 2n Ammoniak alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Die Benzolschicht wird mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und unter geringem Druck (Wasserstrahlpumpe) eingedampft. Der gelbe ölige Rückstand (0,962 g) wird an 50 g aktiviertem Aluminiumoxyd chromatographiert.
Mit Benzol-Methanol 100:1 werden 0,735 g Substanz eluiert, die in Äthylacetat gelöst und mit 2n NaOH extrahiert werden. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit Wasser neutral gewaschen und das Lösungsmittel abdestilliert. Die gelbe Festsubstanz wird aus Äther kristallsiert und hat einen F. von 99-102 C.
UV-Spektrum in Äthanol: #max = 248,5 m,u 8 = 27 500 #max=318m #=11200
Beispiel 21 N-[3 -Chlor-SH-dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5 -on-
10-(oder 11)-yl]-N'-methylpiperazin
Zu einer Lösung von 5 g Kalium in 70 cm wasserfreiem tert.-Butanol und 70 cm3 wasserfreiem Äther wird eine Lösung von 20 g 3-Chlor-SH-10-(oder 11 )-brom-5H-dibenzo-(a,d)- cyclohepten-5-on und 24 g N-Methylpiperazin in 300 cm3 wasserfreiem Äther gegeben. Nach 16stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird das Gemisch vorsichtig in Eiswasser gegossen und mit Athylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser zur Neutralität gewaschen und dann mit 0,5n Maleinsäure extrahiert.
Die organische Schicht wird verworfen. Die wässrige Lösung wird mit gesättigtem NaHCO3 auf pH 9 gebracht und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit 2n NaOH und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand (16 g) wird aus Benzol-Sither kristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 160-162,5 C
UV-Spektrum in Äthanol: #max= 248m #=28900 #max= 322m #=13700
Die Lösung von 2,71 g
N-[3-Chlor-5H-dibenzo-(a,d)-cyclohepten 5 -on- 1 0-(oder ll)-yl]-N'-methylpiperazin in 50 cm3 wasserfreiem heissem Äthanol wird zur Lösung von 1 g Maleinsäure in 10 cm wasserfreiem Äthanol gegeben. 100 cm Äther werden zugefügt, und die Lösung wird über Nacht bei 4 C stehengelassen.
Die ausgefallenen Kristalle (3 g) werden gesammelt, mit Äther gewaschen und aus Äthanol kristalliert. Das Produkt hat einer F. von 169-172 C (Zersetzung).
UV-Spektrum in Äthanol: #max= 248m #=28500 #max= 318m #=13600
Beispiel 22
N-[3-Methyl-5H-dibenzo-(a,d)-cyclohepten
5-on-10-(oder 11)-yl]-N'-methylpiperazin
Zu einer Lösung von 0,4 g Kalium in 10 cm3 wasserfreiem tert.-Butanol und 50 cm3 wasserfreiem Äther wird eine Lösung von 1,1 g
3-Methyl-10-(oder 11)-brom-5H-dibenzo-(a,d) cyclohepten-5 -on und 1,3 g N'-Methylpiperazin in 50 cm3 wasserfreiem Äther gegeben. Das Gemisch wird 6 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, vorsichtig in Eiswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird mit Wasser neutral gewaschen und mit 0, in Maleinsäure extrahiert und die organische Phase wird verworfen. Die wässrige Lösung wird mit gesättigtem NaHCO:3 auf pH 9 gebracht und mit Äther extrahiert.
Die organische Phase wird mit 2n NaOH gewaschen und dann mit Wasser neutral gewaschen und über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der gelbe Rückstand (1,2 g) wird aus Äthanol kristallisiert und hat einen F. von 169-171 C.
UV-Spektrum in Äthanol: #max= 250m #=29600 #max= 318m #=11700
Die Lösung von 50 mg
N-[3-Methyl-5H-dibenzo-(a,d)-cyclohepten
5-on-10-(oder 11)-yl]-N'-methylpiperazin in 2 cm3 heissen Äthanol wird zu einer Lösung von 20 mg Maleinsäure in 2 cm3 Äthanol gegeben. 10 cm3 Äther werden zugefügt und die Lösung wird 5 Stunden bei 40 C gehalten. Der kristalline Niederschlag wird abgetrennt, mit kaltem Äther gewaschen und aus Athanol kristallisiert. Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 1700 C.
UV-Spektrum in Methanol: #max= 250m #=29500 #max= 318m #=11400
Beispiel 23
N-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on-11-yl]
N'-methyl-N'.N-dimethyl-trimethylendiamin
Zu einer Lösung von 19 g Kalium in 300 cm3 wasserfreiem tert.-Butylalkohol wird eine Lösung von 67,7 g 10-Brom-5H-dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on gegeben. Nach 15 minutigem Rühren werden 28 g N'-methyl-N',N'-dimethyl-trimethylendiamin, gelöst in 200 cm wasserfreiem Äther, zugefügt. Die tiefrote Lösung wird bei Zimmertemperatur 5 Stunden gerührt und dann vorsichtig in eiskaltes Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit Äther extrahiert und die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen und mit 0,1n Maleinsäure extrahiert.
Die Ätherschicht wird verworfen und die saure Lösung mit Natriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Atherschicht wird mit 2n NaOH gewaschen und mit Wasser neutral gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Der gelbe ölige Rückstand (45 g) wird unter Hochvakuum destilliert und hat einen Kp. von 195 bis 1970 C/0,025 mm Hg.
UV-Spektrum in Äthanol: #max= 248 my E = 27 400 @max= 318m @= 10100
Beispiel 24 N-5 H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5 -on-
11-yl]-N'-carbäthoxypiperazin
20 g
N-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on
11-yl]-piperazin werden in 250 cm wasserfreiem Benzol gelöst. Zur rückfliessenden Lösung werden langsam 16,6 cm Äthylchlorformiat, gelöst in 50 cm3 wasserfreiem Benzol, zugefügt, und die Rückflusstemperatur wird 16 Stunden aufrechterhalten. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, vorsichtig in eine eiskalte 10%ige Na2CO3-Lösung gegossen und mit Benzol extrahiert.
Die organische Phase wird nacheinander mit 10% NaCO8, 2n NaOH und Wasser gewaschen. Die neutrale Benzollösung wird über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Der feste gelbe Rückstand wird aus Methanol kristallisiert. Man erhält 17,212 g an Produkt vom F. = 143-145 C.
UV-Spektrum in Äthanol: #max= 248m #=27800 #max= 318m #=11400
Beispiel 25 N-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on-
11-yl]-N'-methylpiperazin-methjodid
Zu einer Lösung von 20 g N-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5 -on
11-yl]-N'-methylpiperazin in 250 cm3 wasserfreiem Äther und 250 cm3 wasser freiem Äthanol werden langsam 8,48 g CH3J zugefügt.
Die Lösung wird 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und zur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand (13,8 g) wird aus Methanol kristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 271-278 C.
UV-Spektrum in Äthanol: #max= 248m #=26200 #max= 318m #=11800
Das Produkt N-[5 H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5 -on-
11 -yl]-N'-methylpiperazin-methjodid (500 mg) wird in 15 cm3 Wasser und 5 cm3 3n HC1 gelöst. Die Lösung wird 60 Minuten auf dem Wasserbad gehalten, abgekühlt und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser neutral gewaschen, über wasserfreiem Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 112-115 C. Er zeigt keine Schmelzpunktdepression in Mischung mit einer Probe von
5H-10,11-Dihydro-dibenzo-(a,d)-cyclohepten
5,10-dion.
Beispiel 26
N-[5H-Dibenzo-(a,d) -cyclohepten-5 -on
11 -yl]-N-methyl-N',N'-dimethyl trimethylendiamin-methjodid
Zu einer Lösung von 15,89 g
N-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on
11-yl]-N'-methyl-N',N'-dimethyl trimethylendiamin in 200 cm3 wasserfreiem Äthanol und 100 cm3 wasserfreiem Äther werden langsam 6,40 g CH3J gegeben.
Die Lösung wird eine Nacht bei Zimmertemperatur gelassen. Der gelbe Niederschlag (14,4 g) wird filtriert und aus Äthanol/Wasser 80 : 20 kristallisiert. Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 229-231,5 C.
UV-Spektrum in Äthanol: #max= 247m #=25500 #max= 318m #=10800
Beispiel 27 N-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5 -on
11-yl]-N'-methyl-N',N'-dimethyl-äthylendiamin
Zu einer Lösung von 10,8 g Kalium in 150 cm3 wasserfreiem tert.-Butanol und 200 cm3 wasserfreim Äther werden 38,5 g 10-Brom-5H-dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on gegeben. Nach 15minutigem Rühren werden 13,8 g N-Methyl-N',N'-dimethyl-äthylendiamin, gelöst in 70 cm3 wasserfreiem Äther, zugefügt. Das Rühren wird 8 Stunden bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Die Lösung wird zwischen Ather und Wasser verteilt. Die Ätherschicht wird mit Wasser neutral gewaschen, mit 0,1n Maleinsäure extrahiert und verworfen.
Die organische Schicht wird mit 2n NaOH und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Die abgetrennte Ätherphase wird über wasserfreiem NaRSO4 getrocknet und eingedampft. Der gelbe ölige Rückstand (27 g) wird unter Hochvakuum destilliert und hat einen Kp. von 2050 C/0,01 mm Hg.
UV-Spektrum in Äthanol: #max= 248m #=27600 #max= 318m #=11000
Beispiel 28
N-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on-11-yl]
N'-methyl-N',N'-diäthyl-äthylendiamin-methjodid
Zu einer Lösung von 7,7 g
N-[5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-5-on-11-yl]
N-methyl-N',N'-diäthyl-äthylendiamin, gelöst in 100 cm3 wasserfreiem Äthanol, wird eine Lösung von 2,9 g CH8J in 50 cm3 wasserfreiem Äthanol zugegeben. Nach 3 Tagen bei Zimmertemperatur wird der halbfeste Niederschlag gesammelt und aus Methanol kristallisiert. Die gelbe kristalline Verbindung (2,8 g) hat einem F. von 153-155 C.
UV-Spektrum in Äthanol: #max= 222m #=25900 #max= 246m #=25900 #max= 316m #=11000
PATENTANSPRUCH 1
Verfahren zur Herstellung von Dibenzosuberenderivaten der Formel
EMI10.1
in welcher Y die Gruppen
EMI10.2
bedeutet, worin R1 und Re Alkylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen sind, R3 und R5 Wasserstoff, Alkyl, -CH2CH=CH2, -CH2C=CH,
EMI10.3
Cyanoäthyl, Chlorphenyl, Athoxyäthyl, Athylcarbamoyl- methyl, Phenyl, Benzyl, Methoxyphenyl, Hydroxyalkyl, Carbäthoxy oder Carbäthoxyäthyl bedeuten, R4 Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, Alkoxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino oder Trifluormethyl ist und X die Gruppe > C=O und n eine ganze Zahl von 1-4 ist und die Alkyl- und Alkoxygruppen 1 bis
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