DE1670714A1 - Verfahren zur Herstellung von Enaminen - Google Patents

Description

Dr. F. Zumslein - Dr. E. Assinann

Dr. R. Koenigsberger Dipl. Phys. R. Holzbauer

Patentanwalt· München 2, Bröuhciussfra&e 4/111

16707U

A 90695

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung neuer Enamine mit der Gruppe*

Die erfindungßgemäse erhältlichen Verbindungen sind insbesondere Dibenzosuberlnderivate der allgemeinen Formeis

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-*- 16707 H

worin R₁ und R₂ niedrige Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, die zusammen mit den 2 Stickstoffatomen, falls η 2 ist, einen Plperazylrlng bilden können, R, Wasserstoff, AUyI _v die Gruppe "CH₂CH=GH₂-, -CH₂CaCH₉ äthyl, Chlorphenyl, Äthoxyäthyl, Äthy!acetamid, Phenyl, Benzyl, Methoxyphenyl, substituiertes Benzyl, Aralkyl, Alkoxy, Carbalkoxy, Hydroxyalkyl und Äther- und Estergruppen bedeutet, und R^ Wasserstoff, Chlor, Brom oder anderes Halogen, niederes Alkyl, Hethoxy, Amino, Monoalkylami.no, Dialkylamino, Trifluormethyl und verschiedene andere Substituenten darstellt, und η eine kleine ganze Zahl ist.

R₁ und R₂ können miteinander eine heterocyclische Ringstruktur mit 2 Stickst off atomen, an welche sie gebunden sind, bilden, wie Fiperazyl, die ihrerseits verschiedene Substituenten am Stickstoffatom oder am Ring selbst aufweisen kann, wie beispielsweise:

in welchem Falle R« und R~ Wasserstoff, Alkyl, die Gruppe

-CH₂-CH-CH₂, -CH₂CSOH, -CH₂CH OH₂, Cyanoäthyl, Chlorphenyl,

Äthoxyäthyl, Xthylaoetamld,. Phenyl, Benzyl, Hethoxyphenyl, substituiertes Benzyl, Aralkyl, Alkoxy, Oarbalkoxy, Hydroxyalkyl, Beter, Xther und verschieden« and«r« Gruppierungen, haben

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-3 ~ 16707U

kanne Verschiedene solcher Substituenten sind in den folgenden Beispielen beschrieben. "

X kann CT oder C sein.

O H ^NOH

Auch die Säureadditionesalze und quaternären Ammoniumsalze der Verbindungen sind in den Bereich der Verbindung einbezogen·

Verbindungen der oben angegebenen allgemeinen Formel sind für viele Zwecke wertvoll, je nach den besonderen durch R₁, R₂, IU und Ra und X dargestellten Substituenten, Eine wichtige Verwendung besteht in ihrer Anwendung .ale Ausgangs» bzw· Zwischenprodukt zur Herstellung anderer organischer Verbindungen„ insbesondere von Verbindungen mit ausreichend hoher pharraakologi-Siaer Aktivität, um sie vor allem als therapeutische Mittel wertvoll zu machen. Die erfindungsgexnäss erhältlichen Verbin™ düngen sind tatsächlich pharmakologisch aktiv, insbesondere als antihypertensive Mittel, Sedatlva, Myorelaxantia, Lokalanästheti ka, Analgetlka, Antipyretlka und Spasmolytika oder bei anderen wichtigen physiologischen Wirkungen·

Enamine sind besondere Verbindungen und werden therapeutisch als eine getrennte Klasse von stickstoffhaltigen Verbindungen udd nicfa.1; als einfache Aminderlvate betrachtet. Ausführliche Übersichten befassen eich mit Enaminen (vergl» z. B.

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Szmuszkowioz, Jr., Enamlnes, Seite 1-110 ins Raphael, RoA., Taylor, E.C. und TTynberg, H., Advances in Organic Chemistry: Methode and Results, Bd. 4-, Inters ei ence Publishers, Hew York (1963)), worin Struktur sowie Reaktivität dieser Verbindungen beschrieben sind.

Die Enamine erleiden leicht eine hydrolytische Spaltung in saurem Medium, die zur Bildung einer Ketoverbindung und zur Abspaltung der Amingruppierung fuhrt. Eine der aktivsten Verbindungen der vorliegenden Erfindung, nämlich diejenige von Beispiel 1, die hypo tensive Aktivität besitzt, wird leicht zu einem Diketon hydrolysiert« Dieses Diketon besitzt jedoch keine pharmakologisohe Aktivität. Saraus scheint hervorzugehen, dass die Verbindung nicht in vivo zum Diketon metabolisiert, sondern auf irgendeine andere Weise umgewandelt wird. Eine weitere besoMoi'® Eigenschaft der Enamine ist die Leichtigkeit, mit welcher sie alkyliert oder aoyliert werden können ₀ Eine solch©:■ Alkylierung oder Acylierung könnte eine vorbereitende Stuf© im Metabolismus der erfindungsgemäss erhältlichen Vers@im_o Das Vorliegen der durch X in der allgemeinen g©i©hneten polaren Saueratoffunktion in der 5-Stellung trioyolieohen Hinges modifiziert sehr wahrscheinlich die

G@!Melwi,rlrang dergestalt« _ al® ii©e@ ite" täo tE;!i!@töti©lv® ^tivität zu sein scheint«

®&o QSilai«agQg®a^QO ©s&lltlieteft Verbindungen, worin X der . ■

*o tisdemtöt, können durch eint &*tt folgen-

009849/1980 - ^Bm OBiQi^t

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den allgemeinen Methoden hergestellt Werdens

Methode A

(θΗ,),σ-οκ

213, ^

In der obigen Reaktion kann auch eine äquivalente molare Menge einer geeigneten Baee, wie Natriumamid, Natrium- oder Kaliumalkoholat, oder eine tertiäre organische Base, wie Triäthylamin, Alkylpiperidin oder eine starke Base des anionischen Ionenaustausohertyps verwendet werden« -

Weiter werden die Reaktionskomponenten in einer ausreichenden Menge wasserfreiem Äthyläther oder einem anderen wasserfreien nioht-polaren Löeungaraittel, wie Dioxan, aroniatieohera, alt-* oyolieohem oder aliphatisohem Kohlenwasserstoff (Benzol* Toluol, Oyolohexan, Pentan, Hexan und dergl.) gelöst oder

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suspendiert, und das Reaktionsgemisch wird eine Zeitspanne zwischen 3 und 24 Stunden bei einer Temperatur zwischen 15 und 50⁰O gehalten.

Methode B

Sie Reaktionskomponenten werden in einer geeigneten Menge wasserfreiem Benzol oder einem anderen mit Wasser nicht mischbarem unpolaren lösungsmittel, wie Toluol, gelöst, und das Geralaoh wird 5 bis 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt. .

Wasser wird vom Reaktionsgemisoh entfernt und die abgetrennte organische Phase mit 0,1n Maleinsäure oder einer äquivalenten Konzentration einer schwachen Säure« die in den oben erwähnten Iiöeungemitteln unlöslich ist, wie Zitronensäure oder Weinsäure, extrahiert.

Die. Umsetzung der erhaltenen 5-on-lTerbindungen mit NaBH^ oder einem anderen geeigneten Reduktionsmittel, wie Aluminiumalkyla-

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.7- 1.6707U

ten und Alkohol in Benzol oder ToluollöBung (Meerwein-Ponndorf-Reduktion) ergibt die 5-ol-Verbindungen (X « -OHOH).

Aus T/erten, die bei synthetisierten und geprüften Verbindungen erhalten wurden, wurde festgestellt· dass oral verabreichte Bösen im Bereioh von O₉T bis 0,5 mgAg Körpergewicht eine ausgeprägte hypotensive Wirkung ergeben. Bei Dosen im Bereioh von 1 bis 15 mgAg wird eine ausgeprägte Reduktion der spontanen Beweglichkeit, Myorelaxation, Lokalanästhesie, Analgesie, anti- ™ inf lammatorisohe Wirkung, Erniedrigung der Körpertemperatur und antipyretisohe Aktivität beobachtet· In vitro wird eine ausgeprägte 'spasmolytisohe Aktivität festgestellt·

Um die Art einiger der Siabstittaontea, äi® ml den ürundtell gebunden sind, näher zu zeigiSg w©i?t©a Si© folgendem Tabellen angegeben:

Tabelle I

SiÄD

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X	-R4	R3	R5	F	. 0C
CsO	H	H	H	164	-166
C=O	H	CHj	H	130	-132
CsO	H	CHj	CHj	127	-130
CsO	Br	CHj	H	162	-164
CsO	Cl	CHj	H	160	-162,5
C=O	CHj	CHj	H	169	-171
CsO	H	°2H5	H	125,	,5-128
CsO	H	n-CjH7	H	144	-145
CsO	H	CH(CHj)2	H	117	-119
CsO	H	Xi-C4H9	H	95	- 98
CsO	H	CH2CH(CHj)2	Ή	125	-126
CHOH	H	COOC2H5	H	16.1	-163
C=O	H	CH2CH2COOC2H5	H	86	- 88
CsO	H	CH2CONHC2H5	H	99	-102
G=O	H	CH2CH2CN	H	135	-137
C=O	H	CH2CH2OC2H5	H	108	-110
CaO	H	G6H5	H	165	-167
CHOH	H	°6H5	H	213	-214
C=O	H	P-CHjOCgH4	H	178	-180
CsO	H	Ia-CHjOCgH4	H	137	-140
CsO	H	P-ClC6H4	H	219	-221
CsO	H	Hi-OlC6H4	H	156	-158
0«0	H	GH2C6H5	H	98	-102
CHOH	H	GH2O6H5	H	179	-181
	H	CIOOO2H5	H	143,	5-145,5

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R R* Kp/nnn

CO	CHj	CH2CN2N(C2H5)2	H	202/0,005
C=O	H	CH2OH2N(CHj)2	H	148/0,005
G=O	CHj	CH2CH2CH2N(CHj)2	H	195/0,025
C-O	CHj	GH2CH2N(CHj)2	H	205/0,01

Die pharmakologieche Aktivität einiger der folgenden Verbindungen ist in den folgenden Tabellen dargestellt:

Tabelle III

Spontane Beweglichkeit	per ob	bei der Kaue	(Methode nach Dev/e)
Verbindung Verabreichungeweg von -	per oe	Dosierung	fa Verminderung der Durchlaufe
Bsp« 1	per oe	1/50 ED50	- 100
" 2	per οθ	1/5 ED50	- 73
•r 5	per oe	1/5 ED50	«88
It Q	per oe	1/10 ED50	- 89
» 10	P«r 49	1/10 ED50	- 95
• 13		1/10 ED50	- 93
« 14	1/5 ED50	- 98
* 15	1/10 ED50	-.83.
	ÖO9l4f/190O

	Verabreiohungeweg	IV	16707 VA	Zeit zunähme
	per os		+ 240 $>
- 10 -	per 08	(HeizDlattenmethode)	+ 275 #
Tabelle	per 08	. Dosierung	+ 298 fi
Analcetische Aktivität	per 08	1/30 ED50	+ 398 $>
Verbindung von^	per 08	1/5 ED50	+ 278 $>
Bep. 1	per os	1/10 ED50	+ 309 i>
«5	per 08	1/10 ED50	+ 262 $>
« β	per 08	1/10 ED50	+ 293 /S
" 7	per os	1/10 ED50	+ 420 9?
" 8	per ob	1/10 ED50	+ 283 $>
11 10	Tabelle V	1/10 ED50
η 11	Antiinflammatorisohe Wirkm	1/10 ED50	!Methode naoh
η 13		1/10 ED50
» 14
η 15	nc bei Ratten (

Wilhelmi)

Verbindung Verabreiohungsweg Dosierung $> Verminderung

von. naoh Stunden

1/8 ED₅₀ 25 (4 Std.)

1/5 ED₅₀ 50 (8 Std.)

1/10 ED₅₀ 55 (4 Std.)

1/10 ED₅₀ 28 (4 Sta.)

1/10 ED₅₀ 15 (8 SM.)

1/10 ED₅₀ 54 <4

1/10 ED₅₀ 58 (4

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Bsp.	1	per 08
It	5	per 08
W	6	per 08
Il	7	per 08
Il	8	per 08
Il	10	per os
η	11	per 08

Fortsetzung Tabelle Y

Verbindung von	Verabreiohungsweg	Dosierung	£ Verminderung nach Stunden
Ββρ. 13	per ob	1/10 ID50	66 (4 Std.)
« H	per os	1/10 H)50	78 (4 Std.)
" 15	per 08	1/10 ED50	37 (4 Std.)
	Tabelle VI
	Hyuoteneive Wirkung	bei Katzen
Verbindung von	Verabreiehungsweg	Dosierung	96 Druckvermin derung
Bsp. 1	i.v.	0,1 mg/kg	40
ti 2	per ob	1 mg/kg	15
w 6	i.V.	0,1 mg/kg	25
" 7	i.v.	0,1mg/kg	45
" 8	i.v«,	0,1 mg/kg	37
" 10	i.v„	0,1 mg/kg	19
" 11	i.V.	0,5 mg/kg	13
n 13	i.V.	0,1 ag/kg	38
η 14	i.v.	0,1 mg/kg	35
" 15	i.V.	0,1 ng/kg	38
" 25	i.v·	0,5 mg/kg	33
". 27	per ob	1,0 BgAe	17

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Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen erfindungBgemäeB erhältlichen Verbindungen, ohne die Erfindung zu beschränken. Sie angegebenen Schmelzpunkte sind unkorrigiert, wenn nichts anderes angegeben ist·

Beispiel 1 N-^5H-Bibenzo- (a, d) -cyclohepten-5-on-11 -yl7-N · -

me thylpiperazin

Zu einer Lösung 0,750 g Kalium in 12 ecm wasserfreiem tert.-Butyl alkohol und 20 com wasserfreiem Äther wird eine lösung von 2,05 g (7f1 Millimol) 10-Brom-5H-dibenzo-(a,d)-cyolohepten-5-on (T/. Treibe und H.J. Klinkhammer, Ber. B±, 671 (1951) ) und 12 g (12 com = 120 Millimol) frisch destilliertes N-Methylpiperazin in 50 ecm wasserfreiem Äther zugegeben· Die tiefrote Lösung wird bei Zimmertemperatur 5 Stunden gerührt, in Wasser gegössen und mit Äther extrahiert· Sie Ätherlösung wird dreimal mit destilliertem Wasser gewaschen. Sie abgetrennte organische Schicht wird über wasserfreiem Na₂SO^ getrocknet, filtriert und bei Wasserpumpenvakuum äbdestilliert. Man erhält einen gelben festen Rückstand (2,29 g), der aus Äthanol urakristallisiert wird, was 1,7 g gelbe Kristalle von N-^5H-Dibeneo-(a,d)-oyolohepten-5-on-11-yl7-N'-methylpiperazin vom P » 130-132⁰O ergibt. UV-Spektrum in Äthanols ^_{max m 2}48 n*i S« 28 000

Amax ■ 318 mu ζ ■ 11 2CO

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167071A ■

Zu einer Lösung von 1 _r49O g Maleinsäure in 5 com Äthanol wird die Lösung von 3,5 g H-^H-Dibenzo-(a_fd)-eyeiohepten~5~on-11~ yl7-ff'-methylpiperazin in 10 ecm Äthanol zugefügt. 30 ecm wasserfreier Äther werden zugegeben· und die Lösung wird über Nacht bei 4⁰O stehengelassen. Der kristalline !Tiedersehlag wird abfiltriert, mit 5 ocm kaltem wasserfreien Äther gewaschen und bei Zimmertemperatur bei einem Druck von 0,01 ram Hg getrocknet·

Das gelbe kristalline Maleinatsalz, von lT-^5H-Dibenzö-(a_td)-cyclohepten-S-on-ii-yj^-lP-methylpiperazin (4,170 g) wird mit einem P von 178-18.0⁰O erhalten«

UVf-Spektrum in Äthanols

A max » 249 mu t « 29 100

max

318 mu fm 11 200

BIe gleiche Verbindung wird nach folgender Arbeitsweise erhalten: 1 g 5H-5t11-Diketo-dibenzo-(ard)-oyclohepten und 1 g N-Methylpiperazin, gelöst in 10 com wasserfreiem Benzol, werden 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Bs wird kontinuierlich Wasser mit einer Dean-Stark-Falle entfernt* Sie abgekühlte Lösung wird zwischen Benzol und Wasser verteilt« Die abgetrennte organische Phase wird mit 0,1n Maleinsäure extrahiert und verworfen. Die wäßrige Sehloht wird mit 2n KaOH alkalisch gemacht. Der feste celbe IWlederfiohlag wird mit Äther extrahiert.. Die Äthareohicht wird bis zur Neutralität mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Ha₂SO^ getrocknet und eingedampft. Der feste

gelbe Rückstand (1 g) wird aus Äthanol kristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 128-132⁰O und ist mit der nach der obigen Ifethode erhaltenen Verbindung identisch. Es erfolgt keine Schmelzpunktedepression, wenn die Kristalle gemischt werden, und das IR- und UV-Spektrum sind identisch.

Beispiel 2 .

-O&f d )~oyolohepten-5-ol-11-yl7-

H*' -oarbäthoxypjperazin

Q,71 g Carbäthoxypiperazin und 1 g 5H-1O_t11-Mhydro-dibenzo-(a»d)-oyclohepten-5f10-dion werden in 30 ecm Toluol gelöst und 16 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird mit Wasser gewaschen, Über wasserfreiem Ha₂SO^ getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 60 com Methanol gelöst und langsam zu einer Suspension von 1 g NaBH^ in 10 ecm Methanol zugefügt * Das Gemisch wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gelassen» sorgfältig auf gestossenes Eis gegossen und mit Benzol extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und über wasserfreiem Na₃SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert· Der feste Rückstand (0,9 g) wird aus Äthanol kristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 161-163⁰C

UV-Spektrum in Äthanol:

λ max a 295 Vfi €* 13 800

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Beispiel 3
N-/5H-Dibenzo-(a_fd)~cyclQhepten-5-on-11-yl7-N^t-

phenylpjperazin

Zu einer Lösung von 11,17 g Kalium in 180 ecm wasserfreiem tert.-Butanol und 290 ecm wasserfreiem Äther werden 31*8 g (111 Millimol) 10-Brom-5H-dibenzo-(a,d)-oyolohepten-5-on zugefügt» Nach 10mintttigem Rühren bei Zimmertemperatur wird langsam eine Lösung von 84 g (518 Millinol) N-Phenylpiperazin in j 200 ecm wasserfreiem Äther zugegeben und das Rühren fortgesetzt» Die Farbe der Lösung ändert sich von rot nach gelb und es tritt ein gelber Niederschlag auf. Se werden 200 ecm wasserfreier Äther zugefügt, und nach 5 Stunden werden vorsichtig 200 ecm V/asser zugegeben. Das Gemisch wird mit Äthylacetat ex-, träniert. Die organische Phase wird mit Wasser extrahiert und die organische Schicht abgetrennt, über v/aaserfreiem Na₂SO* getrocknet und bei vermindertem Druck (Wasserstrahlpumpe) destilliert. Der gelbe Rückstand ergibt nach Kristallisieren aus Chloroform/Methanol 35,6 g Substanz vom P « 165⁰C-I67⁰C |

UV-Spektrum in Äthanols

λ mar = 248 ψ £* 39 250 max β 316 mu g« 11 BQO

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.16- 16707U

Beispiel 4
N-^H-Dibenzo-(a,d)~oyclohepten-5-ol-11-yl7

N-benzylpiperazin

5 g N-^H-Dibenzo-ia.dJ-cyclohepten-S-on-H-y^-N'-benzylpiperazln, gelöst in 100 com Methanol und 50 ecm Tetrahydrofuran, werden tropfenweise zu der mit Eiswasser gekühlten Lösung von 4 g NaBH₄ in 100 com Methanol zugefügt. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur 12 Stunden stehengelassen und vorsichtig auf gestossenee Eis gegossen« Der weisse feste Niederschlag wird gesammelt, in Äther gelöst und mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen. Die organische Schicht wird über wasserfreiem Na₂SOj getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand (3,8 g) wird aus Äthanol kristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 179-181⁰C.

UV-Spektrum in Äthanol: ^max ■ 298 up £«13 200 Beispiel 5 N-^5H-Dibenzo-(a,dJ-oyolohepten-5-on-i l-yl7- ^äÄ N'-benzylpjperazin

Zu einer Lösung von 10,12 g Kalium in 162 com tert.-Butanol und 270 com wasserfreiem Äther werden 27 g 1O~Bron-5H-dibenEo-(a,ä)-oyclohepten-5-on und darauf 83#2 g Beneylpiperasln eugegeben. Die tiefrote Lösung wird bei Zimmertemperatur 5 Stunden lang gerührt. Nach vorsichtiger Zugab· Von 200 oom Waieer wird das Qemisoh mit Xthylaoetat extrahiert. Die organische Sohioht wird mit Wasser gewaeohen, bis der pH-Wert 9 beträgt,

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16707H

iind über wasserfreiem Na₃SO₄ getrocknet· Daß Lösungsmittel wird bei vermindertem Bruok (Waeaeratrahlpumpe) abgedampft. Bie Kristallisation des Rückstandes aus Xther ergibt 11g gelbe Kriatalle vom P » 97-102⁰O.

UV-Spektrum in Äthanols

"λ max » 249 mn f » 28 300 λ max - 318 ψ. £»11 400

Beispiel 6 ' N^5H-Bibenao-(a,d)-oyolohepten-5-on-11-yl7-N♦-

äthylpjperazin

Zu einer Lösung von 1,08 g Kalium in 16 oom wasserfreiem tert.-Butylalkohol und 28 oom wasserfreiem Xther wird eine Lösung von 3,08 g (10,8 Millimol) 10~Brom-5H-dibenzo-(a,d)-oyolohepten-5-on und 3,7 g (33 Hillimol) Äthylpiperazin in 80 com waeeerfreiem Xther sugeftigt. Bie tiefrote Lösung wird bei Zimmertemperatur 5 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Bruok (Wasserstrahlpumpe) bei 40-5O⁰O abgedaepft und Waaaer wird vorsiohtig sun Rüoketand gegeben; dann wird mit Xther extrahiert. Bio organisohe Schicht wird mit Waeeer bie zur Neutralität gewaschen und dann mit einer 0,1m Lösung Maleinsäure extrahiert· Bie vereinigten wäßrigen Extrakte werden mit 2n Ha₂OO₅-Lösung auf pH 10 gebraoht und mit Xther extrahiert. Bie Xtheraohioht wird mit Wasser bis but Keutrailtab gewaaohen und über wasserfreiem Na₂SO^ getrookiiflt. Daa lösungBmittel wird eingedampft und man erhält

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einen gelben Rückstand (3,08 g), der nach Umkristallisation aus Äthanol einen Schmelzpunkt von 125,5-128⁰O hat,

UV-Spektrum in Äthanols - - ,

max « 248 τψ £ ■ 28 000 Λ max « 318 nyi £«11 200

Zu einer Lösung von 1,5 g H-^5Ä-Dibenzo-(a,a)-cyelohepten-5-on-11-yl7-tf»-äthylpiperasin in 10 com Äthanol wird eine Lösung yon O₉ 566 g Haieinsäure in 5 com Äthanol gegeben. Es werden 60 com Äther zugefügt und man lässt über Nacht bei 4°C stehen. Der kristalline gelbe Niederschlag wird gesammelt, mit 5 oom wasserfreiem Äther gewaschen und bei Zimmertemperatur bei einem Druck von 0,01 mm Hg getrocknet. Das Produkt hat einen P von 167-169⁰O.

UV-Spektrum in Äthanols

Λ max - 248 αμ £»28 500 X max ■ 318 au £» 11 000

Beispiel 7 N-^5H-Dibeneo-(a, d )-oyolohepten-5-on-11-yl7-N ·-

n-propylpjperazin

Zu einer Lösung von 2,44 g Kalium in 36 com wasserfreiem tert.-Butylalkohol und 65 oom wasserfreiem Äther wird eine Lösung von 6,79 g (23,8 Hillimol) 10-Brom-5H-dlbenzo»(a,d)·· oyolohepten-5-on und 9,17 g (71 Milllmol) N-n-Propylpiperaain Ln 80 oom wassarfratem-Kthar zugefügt*, Die tie fro be Lösung

BAD ORIGINAL

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~ 19 ■- ■

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wird bei Zimmertemperatur 7 Stunden lang gerührt. Nach vorsichtiger Zugabe von 40 ecm Wasser wird das Gemisch mit Xther extrahiert* Die Ätherschicht wird abgetrennt und bis zur Neutralität mit Wasser und dann mit einer O,In Maleinsäurelösung gewaschene Dann wird die or.-ganische Schicht verworfen» Sie wäßrige Lösung wird mit NaHGO, alkalisoh gemacht und mit 2n KaOH auf pH 10 gebracht und mit Äther extrahiert* Die Ätherphase wird mit Wasser neutral gewaschen und über wasserfreiem Ha₂SO* getrocknet, Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck (Wasserstrahlpumpe) abgedampft und man erhält einen gelben festen Rücket and (6,36 g)e Nach Umkristallisation aus Äthanol haben die gelben Nadeln einen Schmelzpunkt von 144-145⁰C₀

UV-Spektrum in Äthanol:

λ max * 248 τψ. , £« 27 700 Λ max ■ 318 nyi £«11 100

Zu einer Lösung von 2,17 g N-^5H-j)ibenzo-(a_ed)-oyolohepten-S-on-ii-yl/^P-n-propylpiperazin in 100 com wasserfreiem Äthanol wird eine Lösung von 0,800 g Maleinsäure in 8 ecm wasserfreiem Äthanol zugefügt* Es werden 200 ecm wasserfreier Äther zugegeben und die Lösung wird über Naoht bei 4⁰C gelassen. Der kristalline Niederschlag wird geeaianelt, mit 10 com kaltem Äther gewaschen und bei Zimmertemperatur bei 0,01 mm Hg getrocknet. Die gelben Kristalle haben einen Schmelzpunkt von 164-166⁰O.

UV-Spektrum in Äthanols, "X max = 248 τψ €- 29 000

λιηβχ β 317 nfi £« 11 380

"009849/1984

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Beispiel 8 N-^5H-Dibeneo- (a, d) -oyelohept en-5-on-.11 -yl7~ K'-n-but.vlpiperagin . .

Zu einer Lösung von 1,68 g Kalium in 25 com wasserfreiem tert.-Butanol und 45 ocm wasserfreiem Äther wird eine Lösung von 4,68 g (16,4 Millimol) 10-Brom-5H-dibenzo-(a,d)-oyclohepten-5-on und 6^7 g (47 Millimol) N-n-Butylpiperassin in 50 com wasserfreiem Äther zugefügt. Sie tiefrote Löeung wird

™ bei Zimmertemperatur 5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck (Wasserstrahlpumpe) abdestilliert, und zum Rückstand werden vorsichtig 150 ocm Wasser gegeben. Die Suspension wird mit Äther extrahiert und die Äthersohicht mit Wasser gewaschen, bis die wäßrige Schicht einen pH-Wert von 8 erreicht hat. Die Xthersohioht wird abgetrennt und mit einer O,1n Maleinsäure löeung extrahiert. Die Äth erschient wird verworfen. Die saure Lösung wird mit 1n Na200^-L0sung auf pH 10 gebracht und mit Äther extrahiert. Die Äthersehioht wird

) mit Wasser eur Neutralität gewaschen, über wasserfreiem ITa₂SOj getrocknet und eingedampft. Nach Umkristallisieren des gelben Rttokstandes (4,38 g) in Äthanol hat die Verbindung einen Schmelzpunkt von 95-98⁰O.

UV-Spektrum in Äthanols „ ,

Amax - 248 τψ t « 28 300

« 318 ψ £« 11 300 Zu einer Löeung von 2,02 g H-^5H-Dibenio-(»,d)-oyolohepten-5

009849/1980

16707H

ori-11-yl7~N^f-n-butylplperazln in 10 com wasserfreiem Äthanol wird eine lösung von 0,700 g Maleinsäure in 5 com wasserfreiem Äthanol zugefügt« Nach Filtration worden 80 com wasserfreier Äther zugefügt und die Lösung wird über Hacht bei 4⁰C stehengelassen» Das ausgefallene kristalline Pulver wird gesammelt, mit 15 ecm kaltem Äther gewaschen und bei Zimmertemperatur bei einem Druok von 0,01 mm Hg getrocknet» Die gelben Kristalle haben einen Schmelzpunkt von 160-162⁰C.

ΐΐν-Spektrum in Äthanols

a 248 wjx £»30 000 λ max■ ■ 318 mjU. £«"11 500

DolopLoL 9

M-/5lI-Dibenzo-(a, d)-cyolohepten-S-ol-i 1 ~

N'-phenylplperazin

Zu einer lösung von TC g N-_i/5H-Diben20'-(a,d)~oyolohepten-5-011-11 -ylT-N¹-phenylplperazin In 80 com Methanol und 100 com Tetrahydrofuran werden 7,5 g HaBH^ in kleinen Anteilen zugefügt. Die Temperatur doa Reaktlonegemieohes wird unterhalb 5⁰O gehalten, bis allea HaBIL zugefügt iat, und dann wird über Haoht boi Zlmiaertoraperatur gehalten., Baß flemiooh wird vor-Hlohtlg auf goötoseenaB 33is gegoaeen» Die auagafallen© Verbindung wird abfiltrlört unü in Ohloroform ga'ltfst« Die organiööüng wird mit WaoBer extrahiört» übe*'vaaserfreiern , getrootoiöt und bei 40⁰O aingeÄampft (WasöarBtrahlpumpö). Der twin ¥/eiflas RUokfltand (8 $) wird sub öHOl^Benzol um-

kristallisiert und hat einen P von 213-214⁰C

UV-Spektrum in Äthanol:

^mBX ■ 248 ιψ .. £-21 800 ^ max β 300 nju |« 14 500

Beispiel 10

H-^5H~Dibenzo- (a, d )-oyolohep"ten-5-on-11 -yl7-piperaz In

Zu einer Lösung von 7,2 g Kalium In 106 ecm wasserfreiem tert.-Butanol und 290 ocm wasserfreiem Äther werden eine Lösung von 125,4 g wasserfreiem Piperazin und dann 20 g 10-Brom-5H«-dibenzooyolohepteii--5-on zugefügt» Me tief rote Lösung wird bei Zimmertemperatur 13 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wird unter Wasserstrahipumpenvakuum abgedampfb, und zum RUokBtand werden vorsichtig 300 ocm Wasser gegeben, und das Gemisch wird dreimal mit Äthylaoetat extrahiert. Die vereinigte organische Schioht wird mit O₉In Maleinsäurelöeung extrahiert. I)Ie abgetrennte wUßrige Sohlcht wird mit NaHOO^ auf pH 9 gebracht und mit Äthylaoetat extrahiert* Diese Phase wird abgetrennt, mit 7/asser bis zur Ventral!tut gawaschen und Über wasserfreiem NagSOj getrooknet» Beim Eindampfen dee Lüeungs·* mittöln Tr«rbleibt ein gelbsr IlUclcotand (17 g), dor naoh UmkriBtallislaren aus Ifchaiiol einon P von 164~166^Q0 hat,

uy-Spelctrum in Ithanol?

Λ-IBoX a 248 ιημ JF « 28 200

max » 31Ö ιψ f « 10 700

009849/1980

23- ' 16707 H

Zu einer lösung von -3,930 g N-^5H-Dibenzo-(a,d)-oyolohepten-5-on-11~yl7-piperazin in 80 ecm Äthanol wird eine lösung..von 1,6 g Maleinsäure in 15 com Äthanol gegeben. Nach Zugabe von 150 ecm Äther wird die Lösung 3 Stunden bei 4⁰O gelassen. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit 10 ecm,kaltem Äther gewaschen und bei Zimmertemperatur bei einem Druck von 0,01 mm Hg getrocknet. Die Ausbeute beträgt 5,3 g an Produkt vom F = 160⁰C (Zersetzung).

UV-Spektrum in Äthanol:

Λ max «= 248 mju £ = 28 300 Λ max = 315 mji £=11 000

Beispiel 11
N-^5H-Dibenzo-(a,ä)-cyclohepten-5-on->11-yl7-3,4-

dimethylpiperazin

Zu der Lösung von 3,65 g Kalium in 54 ecm wasserfreiem tert.-Butanol und 50 ecm wasserfreiem Äther werden 10,2 g 10-Brom-5H-dibenzo-(a₍d)-oyolohepten-5-on zugefügt. Nach 10 Minuten wird eine Lösung von 11 g 1,2-Dimethylpiperazin in 100 ecm wasserfreiem Äther zugegeben und das Gemisch wird 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird bei WaeserBtrahlpumpenvakuum abdestilliert· Es werden vorsichtig 100 com Wasser zugegeben und das Gemisch wird mit Äther extrahiert. Die Äthersohioht wird mit einer 0,1η Kaleinsäurβ-lösung extrahiert und verworfen. Die saure Schicht wird mit

009849/Ί980

16707U-

einer gesättigten HaHGO^-Löeung auf pH 10 gebracht und mit Äther extrahiert» Die Äthersehicht wird mit Wasser eur Neutralität gewasohen, über wasserfreiem Ha₂SO* getrocknet und eingedampft. Der gelbe feste Rücketand (12 g) wird aus Äthanol kristallisiert und hat einen P von 127-13O⁰O.

UV-Spektrum	in	Äthanolt	imax a	248	mji	£3	28	700
			max «	318	mu	£-	11	400

Die Lösung yon 6,0 g Maleinsäure in 100 com Äthanol wird eur LÖBung von 2,2 β N-/5H-Dibenzo-(a,d)-oyclohepten-5-on-11-yl7-3,4-dimethylpiperaain in 100 com Äthanol gegeben. 200 com wasserfreier Äther werden eugefUgt und die Lösung wird 3 Stunden bei 4⁰O gehalten. Die ausgefallenen gelben Kristalle werden abfiltriert, mit kaltem Äther gewaschen und bei 5O⁰C bei einem Druck von 0,01 mm Hg getrocknet· Die Ausbeute beträgt 7,8 g Maleinat vom F - 179-180⁰O (Zerseteung).

UV-Spektrum in Äthanolt

Λ max - 248 ψ £-28 000

£»11000

Beispiel 12

- (a, d) -oyolohept sn-5-oe-11 r

1,1 g I-^?H-

und 5 com Acrylnitril, geltfet in 10 eem Berns« 1, wurden € 3t«n

009849/1910

den Bum Rüokfluee erhitzt. Dae Lösungsmittel wird abdeetillierto Der feste Rückstand wird aus Äthanol kristal

lisiert und	hat einen P von	135-137°C„	mti	£= 28	300
UV-Spektrum	in Äthanols		mti	ε» it	500
	Tl max	= 248
	Λ max	- 318

Beispiel 13
li-^5H-I>il>enzo-(a,d)-oyclohepten-5-on~11-yl7-li^l-

isopropvlpiperazin

Zu einer lösung von 1,75 g Kalium in 20 oom wasserfreiem tert.-Butanol und 50 oom wasserfreiem Äther werden 5,3g 10-Bron-5H-dibenzo-(a,d)-cyolohepten-5-on und nach 10 Hinuten eine Lösung von 2,46 g N-Isopropylpiperazin in 50 oom wasserfreiem Äther zugegeben. DasGarnisonwird 10 Stunden bei Zinmertsaptratur gerührt und mit Äther extrahiert· Die Äthereohicht wird mit Wasser und dann mit 0,In Maleinsäure bie zur Neutra-Iitat gewaschen. Die wäßrige Sohioht wird mit einer gesättigten laHOOj-Lösung alkalisoh gemaoht und Bit Äther extrahiert. Bie ätherische Lösung wird zweimal mit 2n VaOH extrahiert» mit Wasser bis zur leutralität gewaaohen, Über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft· Der gelbe feste Rückstand (5,5 g) wird aus Xthsr kriotullieiert und hat einen Sohnelzpunkt von

irsr-Bp«kti*nM 'in

2Su der Lösung von 0,95 g Maleinsäure in 10 ο cm Äthanol wird die LÖBung von 2,6 g ir-^5H-Dibenzo-(a,d)-cyoiohepten-5-on-H-ylZ-N'-isopropylpiperazin in 30 ecm Äthanol zugefügt« 200 oeni wasserfreier Äther werden zugegeben und die Lösung wird 24 Stunden bei 4⁰O gelassen. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert, mit kaltem Wasserfreien Äther gewaschen und bei Zimmertemperatur bei einem Druck von 0,01 mm Hg getrocknet. Man erhält 3_f3 g gelbe Kristalle vom P » 176-178°C.

UV-Spektrum in Äthanol:

max = 248 τψ £ * 27 500 max β 314 mfi £»11 iOO

Beispiel 14 H-/5H-Dibenzo- (a, d )-oyolohepten~5~on-11-yl7-N^f -

(propyl-2-aethyl)-piperagin

einer löaung von 4,2 g Kalium in 50 com wasserfrei ear terto-Butanol und 100 com wasserfreiem Äther werden 12 g , 5H-10-Brom-dibenzo-(a_fd)-oyorohepten-5-on und nach 10 Minuten 10 g N-(Propyl-1-methyl)-piperazin gegeben. Die tiefrote Lösung wird 10 Stundin bei Zimmertemperatur gerührt, vorsiohtig in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die organische Schicht wird bis zur Neutralität gewaschen und mit O₉In Male«· insäure extrahiert· Die abgetrennte wäßrige Phase wird mit gesättigtem NaIIOO^ alkalisch gemacht und mit Äther Die itherBohiölit alt alt 2n HaOH axtvehlert*^ bis -buj? ILtMt Ö

BÄO

16707H

gedampft. Der gelbe feste Rückstand (11 g) wird aus Xthanol kristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 125-126⁰C.

UV-Spektrum in Xthanol;

XmBX » 248,5 νμ ί « 2? 500 )oax'-319 ψ £«11 000

Zu der Wsung von 7,62 g N-/5H-Dibenzo-(a_fd)-cyclohepten-5-on-11-yl7-N^l~(propyl-2-methyl)-piperaain in 30 ecm helssem wasserfreien Äthanol wird die LÖBung von 2,3 g Maleinsäure in 10 com " wasserfreiem Xthanol sugegeben. Es werden 200 com Äther «ugefttgt und die Lösung wird bei 4⁰O 24 Stunden stehengelassen· Der kristallin« gelbe Niederschlag (8,1 g) wird gesammelt, mit wasserfreiem Äther gewaschen und bei Zimmertemperatur bei einem Druck von 0,01 m» Hg getrocknet. Haoh Umkristallisieren au« Äthanol hat das Produkt einen SehMlepunkt von 149-151⁰O (Zersetzung).

UV-Bpektrua in Äthanolι

aax * 248,5 ^i / - 28 400 (

- 515 ^i C - 11 400

Beispiel 15

-(a,d)-oyclohepten-5-on"11-yi7-I'-

äthoxräthvl 1-

einer LOeung von f ,11 g Kaliim in 50 e«H wasserfreiem tert.-lutanol und 90 oom waeeerfreiem Xther werden 6,0 g 10-BrOB>-5H-dib«nso-(a,4)-OTOloh»pten-5-on ftge^M. Öl· tief-

009849/1980

rote Lösung wird bei Zimmertemperatur 10 Minuten gerührt, und eine Lösung τοη 3,3 g N-ß-Xthoxyäthyl-piperazin In 50 ooa wasserfreiem Äther wird auge fügt. Das öemieoh wird bei ZImmertemperatur 5 Stünden gerührt; es werden 50 com Waeeer vor-Biohtig zugefügt und das Qemieoh wird mit Xther extrahiert. Die organische 8ohioht wird mit Waeeer fast bie but Neutralität (pH 8) und dann mit 0,1 η Maleinsäure extrahiert· Die Xthersohieht wird verworfen und die wäßrige Schicht mit 2n HaOH auf pH 12 gebracht und mit Xthylaoetai extrahiert· Die organische Phase wird mit Waeeer bis zur Neutralität gewaschen, Über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und unter vermindertem Druck (Wasserstrahlpumpe) eingedampft· Der feste gelbe Rücketend (3,0 g) wird aus Äthanol kristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 108-110⁰C,

UV-Spektrum in Äthanol:

Λ max β 249 mu £ «* 28 100 Λ max * 319 nfi £-11 400

Die Lösung von 3,1 g H-/5H-DibenBO-(a,d)-oyolohepten-5-on-11"yi7-K'-(ß-äthoxyäthyl)-piperazin in 40 com heissera wasserfreiem Äthanol wird zur Lösung von 1 g Maleinsäure in 7 com wasserfreiem Äthanol gegeben· Be werden 100 com Xther zugefügt und die LÖeung wird über Nacht bei 4⁰O stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle (3,7 β) werden abgetrennt, alt Xther gewaschen und unter eines Druck von 0,001 ■■ Qg getrocknete Hie heben einen Scheelspunkt von 151-154·0<>

0098*8/1880

UV-Spektrum	in	Äthanolι	- 249	mn	-	6«	28	700
		λ max	« 315	mti	£-	11	200
		^ max
Beispiel 16

N-^-Brom-SH-dibenzo- (a, d )-oyolohepten-5-on-10- (oder 11)· yl7-N·-methylpipevaein

Zu einer Lösung von 0,7 g Kalium in 20 oom wasserfreiem tert.-Butanol und 60 oom wasserfreiem Äther werden 2 g 3,10-(oder 11)-Dibrora-5H-dibeneo-(a,d)~oyolohepten-5-on augefUgt, und die Lösung wird 10 Minuten zum RÜokfluea erhitzt. Ee werden 3_f4 g H-Methyl-piperaein zugegeben» und das Reactions· geraieoh wird bei Zimmertemperatur 12 Stunden gerührt, Bas Oemieoh wird vorsichtig in Eiewaeeer gegossen und mit Xthylaoetat extrahiert. Die organisohe Bohioht wird ersohöpfend mit Wasser gewaschen und mit O₉In Haleinsäure extrahiert. Sie wäßrig· Sohioht wird mit 2n HaOH alkaliech gemaoht und mit Xthylaoetat extrahiert. Die organisohe Sohioht wird mit Wasser bis suv Neutralität gewasohen» über wasserfreiem Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft· Der feste RUokstand (1,75 g) wird aus Äthanol kristallisiert und hat einen F von 162-164⁰O.

υΎ-Sptktrum in Xthanolt

max « 249 ty € * 28 700 λ max · 324 ψ Ι * U 500

009tU9/1000

Beispiel 17

ß-oarboxyäthyl)-pjperazin

1 g H-^5H-Dibens5o-(a,d)-oyolohepten-5-on-11-yl7-piperazin und 2 oom Acrylsäureäthylester werden in 8 com Benzol gelöst und 7 Stunden zum Rückfluss erhitzt. BIe Lösung wird dann über Naoht bei Zimmertemperatur stehengelassen und das Lösungsmittel eingedampft. Ber gelbe Rückstand (1,1 g) wird aus Äthanol kristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 86-88⁰O).

UV-Spektrum in Äthanol:

max s» 248,5 mji ί = 27 900 max » 318 τψ £ « 11 400

Beispiel 18 N-^5H-Dibenzo-(a,d )«*oyolohepten-5-on-11-yl7-»*-(p-

methoxyphenyl)-plperazln

Zu einer Lösung von 10,25 g Kalium in 150 com wasserfreiem

Äther werden 10,0 g 10-Brom-5H-dibenzo-(a,d)-oyolohepten-5-ön gegeoenl^üöd^ds»—^ öemisoh wird 10 Minuten gerührt. Dann werden 19»6 g H-Cp-Methoxyphenyl^-ptperazin-dihydrochlorid zugefügt^ JDas Rühren bei Ziinmertemperatur wird 6 Stunden fortgesetzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druok (Wasserstrahlpumpe) abgedampft; und es wird vorsichtig Siswasser zum Rückstand gegeben, und

009849/19*0

.₃i -' 16707U

das Oemieoh v/ird mit Äthylaoetat extrahiert· Die organische Phase wird mit Wasser bis pH 7 gewaschen, über wasserfreiem Na₂SO₊ getrocknet und eingedampft. Der gelbe Rückstand 01 β) wird aus Chloroform-Äthanol kristallisiert und hat einen F von 178-18O⁰O.

UV-Spektrum in Äthanolf

X max ■ 246 m/i £ ■ 40 100 ^ max = 315 mju £-12 900

Beispiel 19

j-(a, d )-oyclohepten-5-on-11-yl7~K *-

(p-ohlorphenyl)-piperazin

Zu einer Lösung von 10,2 g Kalium in 150 ecm wasserfreiem tert.-Butanol und 100 com wasserfreiem Äther werden 10,0 g 5H-10-Brom-älbenzo*>(a,d)"Cyclohepten-5-on zugefügt. Nach lOminütlgem Rühren bei Zimmertemperatur werden 1*9,6 _g H-(p-Chlorphenyl)-piperazin-dihydrochlorid zugegeben. Das Rühren wird 6 Stunden fortgesetzt und das Lösungsmittel dann unter vermindertem Druck (Wasserstrahlpumpe) entfernt. Der

aceia^-gei^sf^undBiewaseer vorsichtig

zugefügt· Die organische Phase wird mit Wasser neutral gewäsehen, abgetrennt und über wasserfreiem Na^SO^getrocknet und das Lösungsmittel^ abdestilliert^, Der Rückstand 'Ofc^BäLwlr* aus Benzol kristallisiert und hat einen P von 219-221⁰C.

UV-Spektrum in Äthanol ι

λ max β 254 ψ im 41 500

BRX β 316 m|i ζ» 12 400

HM 0

-32. 16707 H

£0

N-^5H-J)lbenEo-(ft,d)-oyolohepttn-5-on-11-yi7-I^l-(«-

^aie thoxypjhenyl)—

Zu einer Lösung von 10,25 g Kalium in 150 com wasserfreien tert.-Butanol und 100 cc» wasserfreiem Athyläther werden 10 g 10-Brom-5H-dibenEo-(a,d)-oyolohepten~5-on gegeben, und dae Gemisch wird 10 Minuten gerührt. Dann werden 19,6 g N-(m«Methoiyphenyl)-pipera«in-dihydroohlorid sugefttgt· Bae ROhren bei Zimmertemperatur wird 6 8tunden lang fortgesetzt. Das Leeungemittel wird unter Teniindertem Druck (Wasserstrahlpumpe) verdampft und eum Rückstand wird eorgfältig Biswasβer gegeben» und dae Gemisch wird mit Xthylaoetat extrahiert. Sie organische Phase wird mit Waeaer auf pH 7 gewasohen, Über waseerfreiem Na₂SO^ getrocknet und eingedampft. Der feste gelbe Rüoketand (H g) wird aus Beneol kristallisiert und hat einen P von 137-14O⁰O.

UV-Spektrura in Xthanoli

ax - 24β φ £-58 200 max - 318 ^u £ « 12 000

Beispiel 21

ohlornhenyl-piperagin

Zu einer Lösung von 10,25 β Xalium in 150 oo« waaeerfreiem tert.-Butanol und 100 0019 wasserfreie« Xthtr werden 10 g

D09849/1980

10-Bro*~5H^flibenio-(a,d)^yolohepten-3-on und nach 10 Minuten 19,6 g I-e-Ohlor^itnyl-piptrmeln-dihjdrooalorld eugefUgt. Die rot· Lösung wird 6 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und Wm frookne eingedampft. B· wird voreiohtig Wasser im Älok- ! stand gegebenund die Extraktion mit Xthylaoetat durchgeführt. Die organieoh· aohioht wird mit Waeaer neutral gewaschen und über waeeerfreiee Ma₂SO^ getrocknet. laoh Verdampfen dee Löeungeaittele bleiben 8 g Rücketand mirüak, der au« Beneol krlitalllBlert wird. Da· Produkt ha* einen Ϊ von 156-158⁰O.

ü?-8pelrtrttm in Äthanol t

254-m ι· η 900

ia ooo

Belatüel 22
I-^B-Dlbenio-(a,d)-oyolohepten-3-on-11-1^7-1-

I» sine* Ltfsunf τοη 3»ββ g Kalium la 50 com wasserfreiem tert.-lirtiiiol und 100 to» wasserfreiem Ither werden 14 g 1O-l»ojH3»VdiBtnM-(*,d)-cyolohepttn-5-on und 6,5 g I-Methyl-

sugefttgt. Alt Lösung wird bei 2im-3 Stunden gertthrfc. Jfci Lösungsmittel wird bei ; tleft^v ftaftvatmv bei rermindertt· Bruok (Wasserstrahlpumpe) .^: elngiitmttft. Ii wird Torelohtlg fMiit «um Rückstand gegeben um* im 0tmlso^ ml-I Ithe* txtrahiwrt. Bit organische Bohioht wUr4 «It Wt#te» mmf ,pi ft ftwatchen unl dam mit O₁In lUlein-Omrt txtrahitJrt. DIt ebfttwimt· wMirift Sohioht wird mit tUtf iMiiiisiHI IeJKWj-LOtUn^ gllttaisoh gemacht und mit |

.j' '.' ',. , _;. · ,_r ,, ;. ; ■■« OFUOlNAL fNSPiCTßP

ither extrahiert. Die Xthereohioht wird mit 1n NaOB extra-Mtrt, neutral gawaaohen und über waaeerfreiem ITa₃SO₄ getroolmet. Daa Weungenittel wird abgedampft, wobei ein gelbrqtee OX (11,8«) ettirlWkÜeibt» dae bei 2&Ρθ/θ,Ό05 ma Hg lteuefc destilliert wird.

UV-Spektrum	in	Äthanolι	248,	5	ψ	«27	100
		>max »	320		-am	10	500
		Xaax *

j BeiBPiel 23 · ■ .. ; . . ■ _:..' '..-. ' \ H-^5H-Diben»o-(a_td)-oyolohepten-5-on-11-j37-*'-(Ql-y~tttlurl—

1 g H-/5H-Dibenzo-(a,d)-oyolohepten-5-pn-11-yl7-piperaain_t O₉42 g Ohloreepigeäureäthylaald und 2 g K₂OO* werden in 10 Qoar Bensol 24 Stunden sub Rüokfluas erhit«t. Do Gealeoh wird auf Ziomerteaperatui abgekühlt und »wieohen Vaster und Benzol verteilt, Die organieohe Pnaee wird mit 0,1n Maleineäure extrahiert Die organieohe Sohioht wird verworfen und die wäßrige Sohioht alt 2nAmmoniak alkaliaoh geaaoht und alt Bensol extrahiert. Die Bensolsohioht wird alt Waeaer neutral gewä·ohen, über waeeerfreietn Ha₂SO₄ getrocknet und unter geringem Druok (wasser* etrahlpuape) eingedampft. Der gelbe ölige RUoketand (0,962 g) wird an 50 g aktiviertem Aluainiuaoxy* ohromatographiert. Mit Beniol-Methanol 100j1 werden 0,735 g Säbstsnselulert, dl« in Jtthylaoetat gelöit und alt 2n NaOR extrahiert werden. Die organisohs Sohioht wird abgetrennt und alt Wasser neutral ge-

009849/1980

waeohen und das Lösungsmittel abdestilliert· Sie gelbe feetsubstans wird aue Äther krietallieiert und hat einen Ϊ Ton 99-102⁰O. ♦

UV-Spektrum in Äthanols ■

%WBX m 248,5 BfI £ - 27 500

Xoax '· 318 ψ £«11 200

Beispiel 24
N-^5-Ohlor-5H-dibenBO-(a»d)-cyolohepten-5-on-10-(oder , 11J-y^-H'-aethylplpereeln

' . iraeserfreiee tert.-Butanol und 70 cc« Zu einer Lösung von 5 g Kalium in 70 ocm^aeserfrele» Xther wird eine Lösung von 20 g 3-Chlor-5H-10-(oder 11)-brom-5H-dibenBO»(a,d)-oyolohepten-5-on und 24 g R-Ifethylpiperaein In 300 ocm waeeerfreiem Äther, segeben· Nach 16ettüadigem Rühren bei Zimmertemperatur wird das Genieoh vorsichtig in Eiewaeser gegosBen und mit Äthylaoetat extrahiert. Die organiBohe Schicht wird alt Waeeer zur Neutralität gewaschen und dann alt 0,5n Maleinsäure extrahiert· Die organische Schicht wird verworfen. Die wäßrige ttJsung wird mit gesättigten XaHOO₃ auf pH gebracht und alt Äthylacetat extrahiert. Me organische Phase wird mit 2n HaOH und dann alt Wasser bis eur Neutralität gewaschen und über wasserfreisa Na₂BO. getrocknet und das Lö-Bun^emittel abdestilliert· Der RUoketand (16 g) wird aus Beneol-Äther kristallisiert und hat einen Sohaelspunkt Ton 1^0-162,5⁰C

0098A9/1980

UV-Spejctrum in Äthanol:

Xmt& m 248 αμ Ε« 28 900 Vaax ■ 322 ψ £-13 700

Die Lösung von 2,71 g H-£f-Ohlor-5H-dibeneo-(a_td)-oyolohepten-5-on-10-(oder 11)-yl7-N'-aethylpiperazin in 50 oom wasserfreiem heiseem Äthanol wird zur Lösung von 1 g Maleinsäure in 10 oom wasserfreiem Äthanol gegeben· 100 oom Äther werden zugefügt und die Lösung wird über Nacht bei 4⁰C stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle (3 g) werden gesammelt, mit Äther gewaschen und aus Äthanol kristallisiert. Das Produkt hat einen P von 169-172⁰O (Zersetzung).

UV-Spektrum in Äthanolι

max » 248 mn £-28 500 max a 318 mji £»13 600

Beispiel 25

)-(a,d)-oyolohepten-5-on-10-(oder

Zu einer Lösung τοη 0,4 g Kalium in 10 oom wasserfreiem tert.-Butanol und 50 oora wasserfreien Äther wird eine Lösung τοη 1,1 g 3-Methyl-10~(oder 11)-brom-5H-diben8o-(a_td)-oyulo^ hepten-5-on und 1,3 g N^f-MethylpipiraBin in 50 oom wasserfreiem Äther gegeben. Das Gemisch wird 6 Stunden bei Simertemperatur gerührt, yorsiohtig in Biswasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die ätherisohe Lösung wird mit Wasser neu-

0088 4 9/1980

16707H

tral gewaschen und mit 0,1 η Maleinsäure extrahiert und die organische Phase wird verworfen« Die wäßrige Lösung wird mit gesättigtem NaHOO₅ auf pH 9 gebracht und mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird 2n NaOH gerraschen und dann mit Wasser neutral gewaschen und über wasserfreiem Fa₂SOA getrocknet und das Lösungsmittel verdampft. Der gelbe Rückstand (1,2 g) wird aus Äthanol kristallleiert und hat einen P von 169-171⁰C.

UV-Spektrum in Äthanols

Am&x * 250 τψ £ m 29 600 m 318 VfX t* 11 700

Die Lösung von 50 ag ^
5-on-10-(oder 11)-yl7-N'-methylpiperazin in 2 com helssem Äthanol wird au einer Lösung von 20 mg Maleinsäure in 2 com Äthanol gegeben· 10 comlther werden zugefügt und die Lösung wird 5 Stunden bei 4⁰O gehalten. Der kristalline Niederschlag wird abgetrennt, mit kaltem Äther gewaeohen und aus Äthanol kristal-Iieiert. Das Produkt hat einen Sohraelzpunkt von 170⁰C_a

UV-ßptl|trua	in	Äthanolι	max *	250	Ψ	ε-	29	500
		λ	max =	318		E-	11	400
		λ
BeiBüi·! 2f

•Zu einar Wmng f^-Jß^ föMtim In 300 mm

tert.-Butylalkohol wird eine lösung von 67,7 g 1Q-Brom-5H-dil>enz;o-(a_ta)-eyolohepten-5-on gegeben, Fach 15minütigem Rühren werden 28 g H-Methyl-K'.ir^dimethyl-trimethyXenäiamin, gelöst in 200 oom wasserfreiem Äther, zugefügt. Sie tiefrote Lösung wird bei Zimmertemperatur 5 Stunden gerührt und dann vorsichtig in eiskaltes Wasser gegossen» Das Gemisch wird mit Äther extrahiert und die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen und mit 0,1s Maleinsäure extrahiert. Die Äthersohicht wird verworfen und die saure Lösung mit Katriumbicarbonat alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Äthersehicht wird mit 2n HaOH gewaschen und mit Wasser neutral gewaschen, Über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der gelbe ölige Rückstand (45 g) wird unter Hochvakuum destilliert und hat einen Kp von 195-197°O/O,025 mm Hg.

	UV-Spektrum	in	Äthanols	max	»248	mix	£.	27	400
				I max	- 318	Ψ	ε«	10	100
>				Lohe]		■on-1	M-ylT.	....
	Beispiel 27 N-^SH-Dibeni	!O-(	:*,d)-cye3

carbäthoxypitteragin

20 g H-^H-Dibenao-(a,d)-oyolohepten-5-on-11-yi7-H^t-methylpiperazin werden in 2SI0 com wasserfreiem Bensol gelöst. Zur rüokflieseenden Löeung werden langsam 16,6 oom Xthylohlorformiat, gelöst in 50 com wasserfreiem Benzol, sugefügt, und die

003840/1980

16707U

Rüokflusstemperatur wird 16 Stunden aufrechterhalten. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, Toreiohtig t& eine eiskalte 1O£lge Na^CO^-Lösung gegossen und alt Bensol* extrahiert· Die organische Phase wird nacheinander mit IO jC Na₂CO₅, 2n NaOH und Wasser gewaschen. Die neutrale Bensollösung wird über wasserfreiem Ha₂SO^ getrocknet und bei vermindertem Druck eingedampft. Der feste gelbe Blickstand wird aus Methanol kristallisiert. Man erhält 17,212 g an Produkt rom P » 143-U5°0.

UV-Spektrum	in Äthanols	max ■ 248 mu	-	27	800
	λ	max = 318 «μ	■im	11	400
	\		U
BeisOiel 28		5o-(a, d )-oyolohepten-5-on-11-j			ethyl-
N-^H-Dibens		T>it>erazin-meth.1odid		;

Zu einer lösung iron 20 g N~/5H-DibenEO~(a,d)-cyclohepten-5-on-11-yl7-N^f-methylpiperazin in 250 com wasserfreiem Xther und 250 com wasserfreiem Äthanol werden langsam 8,48 g OH₅J zugefügt. Die Lösung wird 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehengelassen und eur Trockne eingedampft. Der feste Rückstand (13,8 g) wird aus Methanol kristallisiert und hat einen Schmelzpunkt τοη 271~278°G.

UV-Spektrum in Xthanoli

Λ max « 248 m/ui fm 26 200

λ max * 3I8 πμ £=11 800

00-9849/1.980

Dae Produkt H-^H-dibenEO"-U,d)~oyolohepttn-5-on-11-yl7-H'-methylpiperaein-methijodid (500 ng) wird in 15 ooa Wasser und 5 ecm 3n HOl gelöst. Die Lö«ung wird 60 Minuten auf dta Waeeerbad gehalten, abgekühlt und mit Äther extrahiert. Die Ätheraohioht wird mit Wasser neutral gewaschen, Über wasserfreien Na₂SO^ getrocknet und eingedampft. Der feste Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert und hat einen SohmelBpunkt von 112-115⁰C. Br eeigt keine Sehmelepunktsdepression in Hisehung mit einer Probe von SH-IOtii-Dihydro-dibeneo-Ca.dJ-cyolohepten-5,10-dion.

Beispiel 29 N-^5H-Dibenzo- (a, d ) -oyclohepten-S-on-11 ~yl7~N-me thyl-

Zu einer Lösung von 15_f89 g N~^H~Dibenso-(a_td)-.oyolohepten-5-on-11 -yl7-N~methyl-H' ,N·-dimethyl-trimethylendiamin in 200 ocm wasserfreien Äthanol und 100 com wasserfreien Äther werden langsam 6,40 g OH^J gegeben. Die Lösung wird eine Nacht bei Zimmertemperatur gelassen· Der gelbe Niederschlag (14,4 g) wird filtriert und aus Xthanol/ftaseer 80«20 kristallisiert· Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 229-231,5⁰O.

UV-Spektrum	in Äthanolr	Ψ	€-	25	500
	Λ a»			10	800
: - 247
: - 318

009849/1900

16707U

Beispiel 30 H*.H'-dimethyl-äthvlendiamin

Zu einer lösung von 1O₉S g Kalium in 150 com wasserfreiem tert.-Butanol und 200 oom wasserfreieis Äther werden 38,5 g 10-Brora-5H-dibenzo-(a_fd)-oyolohepten-5-on gegeben. Nach 15minü-tigem Rühren werden 13»8 g N-Hethyl-N¹ ,N'-dimethyl-äthylendiamin, gelost in 70 com wasserfreieis Äther, zugefügt. Bas Rühren wird β Stunden bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Die i Lösung wird «wischen Äther und Wasser verteilt. Die Äthereohioht wird mit Wasser neutral gewaschen, mit Ö,in Maleinsäure extrahiert und verworfen. Die organische Schicht wird ■it 2n ITaOH und dann mit Wasser bis zur Neutralität gewesenen. Die abgetrennte Ätherphase wird Über wasserfreien Sa₂SO₄ getrocknet und eingedampft. Der gelbe ölige Rückstand (27 g) wird unter Hoohvakuum destilliert und hat einen Kp von

UV-8pektru» in Äthanol*

Μ»■ · 248 mu ( ■ 27 6CO aax « 31β up £ - 11 000

008848/1000

Beispiel 31 N-^jH-Dibenzo- ( a₉ d) -oyolohept en~5-on-1i-yJJMf-me thyl- N' .N'-aiäthvl-äthylandiamin-methi.iodid

Zu einer Lösung von 1,7 g H-^5H-Dibenzo-(a,d)-cyclohepten-»5-on-H-ylT-N-methyl-irSH^-diäthyl-äthylendiaxBin, gelöst in 100 com wasserfreiem Äthanol wird eine lösung von 2,9 g CH₅J in 50' oem wasserfreiem Äthanol zugegeben. Nach 3 Tagen bei Zimmertemperatur wird der halbfeste Niederschlag gesammelt und aus Methanol kristallisiert· Die gelbe kristalline Verbindung (2,8 g) hat einen P von 153-155⁰O.

UV-Spektrum in Äthanol:

max = 222 mfi f =» 25 900 I

max ■' 246 mu £- 25 900 Jmax- 316 ψ ί« 11 000

0Ü9849/198Q

Claims (1)

167071Λ Patentanaprüoh·

1. Verfahren eur Herstellung von Dibensoeuberenderivaten der Formeis

dadurch gekennzeichnet, dass nan eine Monoketoverbindung der Formeis

oder eine Diketoverbindung der Foraeis

II III

■it einem sekundär« Amin der Formeis

009849/1980

«3

16707U

H₁
/' ¹

NH R₂ IV

oder

v/orin R^ und Rg niedere Alkylgruppen bedeuten» die zusammen mit den 2 Stiokstoffatomen, falle η die Zahl 2 bedeutet, einen Piperazylring bedeuten können, R, Hasserstoff. Alkyl, -CH₂CH=CH₂, -CH₂CScH, __{CH c}j^^CH^_{g H} , Cyanoäthyl, Chlor» phenyl, Äthoxyäthyl, Äthylacetamid, Phenyl, Benzyl, Chlorphenyl, Methoxyphenyl, substituiertes Benzyl, Aralkyl, Alkoxy, Carbalkoxy, Hydroxyalkyl, Ester oder Äther bedeutet, R^ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, Alkoxy, Amino, Monoalkylamino, Diäthylamino oder Trifluormethyl bedeutet und X die Gruppe »C=0 oder sCHOH darstellt und η eine kleine ganze Zahl bedeutet, und gegebenenfalls die so erhaltene Verbindung mit einen Alkaliborhydriä umsetzt.

2, Verfahren naoh Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion mit der Monoketoverbindung in Gegenwart einer geeigneten Base durchgeführt wird.

00 9849/ 1.9 8 0

16707 H

3o Verfahrelt nach Anspruch ?, dadurch gekennzeichnet, dass als Base fiatrlumamid, Natrium-> oder Kaliumalkcholat;, eine starke Basie vm anionischen Icnsnaustauschercyp oder eine tertiäre organische Base_v wie rdäthylamin oder ein Alkylpiperidin j verwendet wirdo

4ο Verfahren nach Anspruch 2 oder 3» dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion in Gegenwart eines wasserfreien nicht=polaren Lösungsmittels durchgeführt vrird,

5ο Verfahren imch Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel v/asserfreier Äther, Dioxan, Benzol, Toluol _t Qyolohexan₉ Pentan oder Hexan varwendet wirdo

6o Verfahren nach einem der Ansprtiohe 2 bis 5» dadurch kennaeiehneti, daßs die Reaktion bei einer !Eemperatur zwischen 15 und 50^aO .eltte Seitspanne zwischen 5 und 24 Stunden durchgeführt viird_o

7ο Verfahren uaeh Anspruch !»dadurch gekennzeiahnet» dass die iiiketoverMndung in eineni nicht-polaren mit Wasser nicht mischbarem Ko'ungsHtlttel gelciöt und das Reaktionsgemisch 5 bis 24 Stunden bei Rüekflussteittpei'atur gehalten y/±j*;1*

ßö ferffthre« iiacl\ Anspmioh ?„, dadurch gekennaeichneb, dass als

ode.¹? Ifföluol verwendet liiici,

BAD