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f][1, 4]oxazepin-benz[b, f] [1, 4]oxazepin-ll (lOH) -onen der allgemeinen Formel I :
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sowie von ihren physiologisch verträglichen Salzen mit anorganischen oder organischen Säuren. In der obigen Formel bedeuten die Reste Ri-R, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff- oder Halogenatome, Alkyl-, Alkoxy-, Alkylmercapto-, Acyl-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppen.
Rs und R die gleich oder verschieden sein können, bedeuten Wasserstoff atome, Alkyl- Hydroxyalkyl-, Cycloalkyloder Alkenylgruppen ; einer der Reste Rs oder Ra kann auch eine freie Amino-, Carbamoyl- oder Dialkylaminoalkylgruppe sein, in der die beiden Alkylreste am Stickstoffatom zusammen mit diesem auch einen
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durch ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoff atom unterbrochen und/oder durch einen niederen Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Acetoxyalkyl-, Acyl- oder Aralkylrest substituiert sein kann, bilden. A bedeutet einen bivalenten geradkettigen oder verzweigten aliphatischen gesättigten Kohlenwasserstoffrest, der gegebenenfalls durch Phenylreste substituiert sein kann.
Die neuen Verbindungen können erfindungsgemäss hergestellt werden durch Überführung eines Dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-ons der allgemeinen Formel II :
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in der A, Rs und Rs die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen und Hal ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet.
Die Überführung der Verbindung der Formel II in eine Alkalimetallverbindung erfolgt beispielsweise mittels eines Alkalihydroxyds, eines Alkalialkoholats, eines Alkaliamids oder eines Alkalihydrids. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen und in Gegenwart eines organischen Lösungs-
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mittels durchgeführt. Bei Verwendung eines Alkalihydroxyds kann auch ein wässeriges organisches Lösungsmittel eingesetzt werden.
Die Lösung oder Suspension der Alkaliverbindung wird dann direkt mit der Verbindung der Formel III bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, umgesetzt. Die Aufarbeitung erfolgt in der üblichen Weise.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen können, sofern die Reste Rs oder R3 einen basischen Substituenten enthalten, gewünschtenfalls nach bekannten Methoden in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt werden. Als Säuren kommen beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure od. dgl. in Frage.
Die Ausgangsstoffe der Formel II sind literaturbekannt.
Die neuen Verbindungen und ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere weisen sie eine sedative, antikonvulsive, analgetische, antipyretische, antiphlogistische, spasmolytische und blutdrucksenkende Wirksamkeit sowie eine Antistrychninwirkung bei geringer Toxizität auf. Blutdrucksenkend sind insbesondere diejenigen Verbindungen wirksam, in denen A einen aliphatischen Rest mit zwei Kohlenstoffatomen bedeutet.
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: Dibenz [b, f] [l, 4] oxazepin-ll (10H)-on-10-essigsäureäthyIamid.Chloressigsäureäthylamid in 10 ml absolutem Dioxan getropft. Anschliessend erhitzt man 3 h unter Rückfluss. Das ausgefallene Kaliumchlorid wird abfiltriert, das Filtrat wird im Vakuum eingedampft.
Der Rückstand wird in 100 ml Chloroform gelöst, mit Bicarbonatlösung ausgeschüttelt und mit Wasser gewaschen. Die Chloroformlösung wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus 50%igem wässerigem Dimethylformamid umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 80% der Theorie.
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Analyse <SEP> von <SEP> C17H16N3O3 <SEP> (296,3):
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 91% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 44% <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 45% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 90% <SEP> H <SEP> 5,58% <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 43% <SEP>
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Aus Dibenz [b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on, Kaliummethylat und Chloressigsäuremethylamid in absolutem Dioxan nach der im Beispiel l beschriebenen Weise. F. = 195 C (aus Isopropanol). Ausbeute 63% der Theorie.
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Analyse <SEP> von <SEP> CI6H14N203 <SEP> (282, <SEP> 3) <SEP> : <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 08% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 00% <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 92% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 00% <SEP> H <SEP> 5,00% <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 83% <SEP>
<tb>
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Aus Dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on, Kaliummethylat und Chloressigsäuredimethylamid in absolutem Dioxan nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise. F. = 126-129 C (aus Essigester).
Ausbeute 60% der Theorie.
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<tb>
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Analyse <SEP> von <SEP> C17H16N2O3 <SEP> (296,3):
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 68, <SEP> 91% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 44% <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 45% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 69, <SEP> 15% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 58% <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 38% <SEP>
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Analyse <SEP> von <SEP> C19H2oN2US <SEP> (324, <SEP> 4) <SEP> : <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 35% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 21% <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 64% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 20% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 41% <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 76% <SEP>
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Beispiel 6: Dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on-10-essigsäure-diallyiamid.
Aus Dibenz [b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on, Kaliummethylat und Chloressigsäure-diallylamid in absolutem Dioxan nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise.
Kp0,02 210-215 C; F.=82-83 C (aus wässerigem Methanol). Ausbeute 45% der Theorie.
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Analyse <SEP> von <SEP> C21H20N2O3 <SEP> (348,4):
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 72, <SEP> 40% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 79% <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 04% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 72,30% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 03% <SEP> N <SEP> 8,21%
<tb>
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absolutem Dioxan nach der im Beispiel l beschriebenen Weise.
Kp 250-252 C ; Ausbeute 65% der Theorie.
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Beispiel8 :3-Chlor-dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on-10-essigsäuredimethylamid.
Aus 3-Chlor-dibenz [b,f][1,4]xazepin-(11(10H)-on, Kaliummethylat und Chloressigsäuredimethylamid in einem Gemisch von gleichen Teilen absolutem Dioxan und tertiärem Butanol nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise. F. = 175-1760 C (aus Äthanol). Ausbeute 50% der Theorie.
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Analyse <SEP> von <SEP> C17H15ClN2O3 <SEP> (330,8):
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 61,73% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 57% <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 47% <SEP> Cl <SEP> 10, <SEP> 72% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 61,50% <SEP> H <SEP> 4,54% <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 28% <SEP> Cl <SEP> 10,79%
<tb>
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: Dibenz [b, f] [1, 4] oxazepin-ll (10H)-on-10-essigsäure- (N'-methyl)-piperazid.in absolutem Dioxan nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise. Die mit Bicarbonatlösung und Wasser gewaschene Chloroformlösung wird mit 10% iger Salzsäure extrahiert, der saure Extrakt wird im Vakuum eingedampft.
Schmelzpunkt des rohen Hydrochlorids: F.=110-115 C (Zersetzung).
Zur Gewinnung der Base wird das Hydrochlorid in Wasser gelöst, mit verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Methylenchloridextrakt wird eingedampft, der Rückstand wird aus absolutem Äther umkristallisiert. F. == 157-158 C.
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<tb>
Analyse <SEP> von <SEP> C20H21N3O3 <SEP> (351,4):
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 68,36% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 02% <SEP> N <SEP> 11,96%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 68,40% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 27% <SEP> N <SEP> 12,13%
<tb>
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Aus Dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on, Kaliummethylat und Chloressigsäureallylamid in absolutem Dioxan nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise. F. = 207-208 C (aus Äthanol umkristallisiert).
Ausbeute 65% der Theorie.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> von <SEP> C18H16N2O3 <SEP> (308,3):
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 70,12% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 23% <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 09% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 70,00% <SEP> H <SEP> 5,27% <SEP> N <SEP> 9,12%
<tb>
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in absolutem Dioxan nach der im Beispiel l beschriebenen Weise. Kp,02 210 C, F. = 92-96 C. Ausbeute 35% der Theorie.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> von <SEP> C21H22N2O3 <SEP> (350,4):
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 71,98% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 33% <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 99% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 72,05% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 28% <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 97% <SEP>
<tb>
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> von <SEP> C22H21N2O3 <SEP> (364,4):
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 72,51% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 64% <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 69% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 72, <SEP> 80% <SEP> H <SEP> 6,50% <SEP> N <SEP> 7,70%
<tb>
Beispiel 13: Dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on-10-essigsäure-(α-äthyl-piperidid).
Aus Dibenz[b, f] [1, 4]oxazepin-1l (10H) -on, Kaliummethylat und Chloressigsäure-(α-äthylpiperidid) in absolutem Dioxan nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise. Kp0,07 230 C; F.=96-98 C.
Ausbeute 55% der Theorie.
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<tb>
Analyse <SEP> von <SEP> CHzNOa <SEP> (364, <SEP> 4) <SEP> : <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 72,51% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 64% <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 69% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 72,30% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 85% <SEP> N <SEP> 7,55%
<tb>
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> von <SEP> C19H18N2O3 <SEP> (322,4):
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 70,79% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 63% <SEP> N <SEP> 8,69%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 70, <SEP> 80% <SEP> H <SEP> 5, <SEP> 73% <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 78% <SEP>
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der im Beispiel 1 angegebenen Weise. Kp 0'08 237-2420 C ; F. = 88-90 C Zersetzung (aus Cyclohexan).
Ausbeute 40% der Theorie.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> von <SEP> C21H23N2O3 <SEP> (350,4):
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 71,98% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 33% <SEP> N <SEP> 7, <SEP> 99% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 72,00% <SEP> H <SEP> 6, <SEP> 52% <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 17% <SEP>
<tb>
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<tb>
Analyse <SEP> von <SEP> C16H14N2O4 <SEP> (298,3):
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 42% <SEP> H <SEP> 4,73% <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 39% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 64, <SEP> 70% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 89% <SEP> N <SEP> 9, <SEP> 20% <SEP>
<tb>
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> von <SEP> C16H13ClN2O3 <SEP> (316,7):
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 67% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 14% <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 84% <SEP> Cl <SEP> 11, <SEP> 20% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 61,00% <SEP> H <SEP> 4,18% <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 48% <SEP> Cl <SEP> 11, <SEP> 13% <SEP>
<tb>
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EMI4.6
<tb>
<tb>
Analyse <SEP> von <SEP> C16H13ClN2O3 <SEP> (316, <SEP> 7) <SEP> : <SEP>
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 67% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 14% <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 84% <SEP> Cl <SEP> 11, <SEP> 20% <SEP>
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 95% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 25% <SEP> N <SEP> 8,78% <SEP> Cl <SEP> 11,35%
<tb>
Beispiel19 :7-Chlor-dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on-10-essigsäuremethylamid.
Aus 7-Chlor-dibenz[b,f][1,4]oxazepin-11(10H)-on, Kaliummethylat und Chloressigsäuremethylamid gemäss Beispiel 1. F. =252-253 C (aus Äthanol). Ausbeute 80% der Theorie.
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<tb>
<tb>
Analyse <SEP> von <SEP> C16H13ClN2O3 <SEP> (316,7):
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 60, <SEP> 67% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 14% <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 84% <SEP> Cl <SEP> 11,20%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 60,65% <SEP> H <SEP> 4,10% <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 86% <SEP> Cl <SEP> 11, <SEP> 16% <SEP>
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20 <SEP> : <SEP> 7-Chlor-dibenz <SEP> [b, <SEP> f] <SEP> [l, <SEP> 4] <SEP> oxazepin-1l <SEP> (10H)-on-10-essigsäuredimethylamid.Analyse <SEP> von <SEP> C17H15ClN2O3 <SEP> (330,8):
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 61,73% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 57% <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 47% <SEP> Cl <SEP> 10,72%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 61,60% <SEP> H <SEP> 4,56% <SEP> N <SEP> 8, <SEP> 46% <SEP> Cl <SEP> 11 <SEP> % <SEP>
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beute 66% der Theorie.
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Analyse <SEP> von <SEP> C16H13N3O5 <SEP> (327,3):
<tb> Berechnet <SEP> : <SEP> C <SEP> 58,72% <SEP> H <SEP> 4, <SEP> 00% <SEP> N <SEP> 12,84%
<tb> Gefunden <SEP> : <SEP> C <SEP> 58,50% <SEP> H <SEP> 3,72% <SEP> N <SEP> 12,95%
<tb>
Die nach den Beispielen 1-21 hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I können zur pharmazeutischen Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Präparate eingearbeitet werden.
Die Einzeldosis für die blutdrucksenkend wirkenden Substanzen, z. B. 2-Nitrodibenz [b, f] [1, 4]oxazepin-11(10H)-on-10-propionamid beträgt 1-50 mg, die bevorzugte Einzeldosis liegt bei 25-40 mg, die Tagesdosis für Erwachsene beträgt 5-100 mg, für Kinder die Hälfte.
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=150-600 mg für Erwachsene und für Kinder die Hälfte.