DE1913178A1 - 2-(alpha-Morpholinobenzyl)-anilide und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

DH. INC;. F. WUKSTIIOFF

1111'1,.ING. G. I¹UXS

ÜH.K.V.PKCHMANN DR. ING. D. BSHRBNS PATENTANWÄLTE

8 MÜNCHEN OO SCHWEIGERSTHAiSSE 2 88 08 31

TELKORAtIMADBKSBSl PHOTEOTPATKNT MÜKOHKX

1A-Ö5 901

de schrei ο u η g zur Patentanmeldung der

L$VEtJ3 KiiMISKE FABRIK," ProdukcionscJctieselslcab,

3dlerup / DÄ1IEMARK

betreffend:

"2-(o(-MorphoIiriobenzyl·)-anilide und Verfahren zu ihrer

Herstellung"

Die Erfindung bezieht sich auf neuartige 2-(Qf-Morpholinooenzyl)-anilide der allgemeinen Formel:

NH.CO.CH₂N

R₂

(D

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worin X und Y gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom oder Fluor, einen H^logenalkylrest, wie eine Tr i fluorine thy 1 gruppe oder eine Nitrogruppe stehenj R, und R₀ eoenfells gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom, einen gegeoenenfalls substituierten aliphatischen., einen cyclo aliphatischen oder einen Arninoacylrest vertreten, "wooei R, und Ro zusammen mit dem Stickstoffatom ein gesättigtes oder ungesättigtes hetsroeyclisches Ringsystem mit > bis '( Ringatornen bilden, das ein oder mehrere Heterortome enthält und mit einer niederen Aikylgruppe substituiert sein κ

Vertreten R-, und Rp aliphatische Radikale, so Können uiese gesättigt oder ungesättigt, geradkettig oder verzweigt sein und können gegebenenfalls als Substituenten eine oaer mehrere Hydroxygruppen, Alkoxygruppen, Dialkyl&minogruppen, monocyclic sehe caroocyclische Arylgruppen oder heterocyclische Gruppen tragen.

Insbesondere können R₁ und R₂ AlKylreste, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sec. Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptylreste u.dgl. oder Alkenylreste, wie Vinyl-, Allyl- oder Butenylreste oder Alkynylreste,, z.B. Propargylreste, sein.

Als Beispiele für substituierte aliphatische Reste seien erwähnt: Hydroxyc.lkylreste, z.B. Hydroxyäthyl-, Hydroxypropyl- und ß-Hydroxy-QfjOC-dimethyläthylreste; Alkoxyalkylreste, z.3. Methoxyäthyl-, ß-Methoxypropyl-, ^-Methoxypropyl-, Äthoxyäthyl-, Diäthoxyäthyl- und Ä'thoxypropylreste; Dialkylaminoalkylreste, z.3. Dimethylaminoäthyl- und Diäthylaoiinoäthylrestej monocyclische carbocyclische Aralkyl- oder Aralkenylreste, vzorin der Arylteil des Restes gegebenenfalls mit Halogenatomen oder niederen /lkyl-, z.B. 3enzyl-, o-, m- oder p-Halogenbenzyl-, Oi-Phenylathyl-, ß-Phenyläthyl-, ο-, m-, oder p-Tolylrnethyl-, Phenylpropyl-, Styryl- oder Cinnamylresten substituiert

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sein kann. Als Beispiele für aliphatisch^ Reste, die substituiert sind mit heterocyclischen Gruppen, seien der 2- oder jj-I-urylmethyl-, der Tetrohydrofuryltnethyl-, der Pyridylmethyl-, der Piperidy!methyl- und der ThIenylmethy!rest erwähnt.

Die cycloaliphatische!* Reste Können insbesondere ein Cycloalkyl- oder Cyclo?;lkenylrest mit vorzugsweise 3 bis 7 Ringkohlenstoffen sein, z.B. ein Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-, Cyclopentenyl-, Cyelohexenyl- oder ein Cycloalkylalkyl-, Cycloalkenylalkyl- oder Cycloaikylc-lkenylrest, wie der Cyclopentylmethyl-, der Cyelohexyläthyl-, der Cyclohexenylmethylder Cyclohexylallylrest u.dgl.

Als Beispiele für Aminoecylreste seien der Aminoacetyl-, dercjC- oder der ß-Aminopropionylrest erwähnt.

Bilden R^ und iL_% zusammen mit dem Stickstoffatom ein heterocyclisches Riii£;systern, so icann dieses unsubstituiert oder substituiert sein und kann andere Heteroatome, z.B. ein weiteres Stickstoffatom, ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom, enthalten. Beispiele sind der Piperieiinyl-, der V-Methylpiperidinyl-, der Piperazinyl-, der Ii-Methylpiperazinyl-, der Pyrrolidinyl-, der(X- oder ß-Methylpyrrolidinyl-, der Azirinyl-, der Morpholinyl-, der Thiazinyl-, der Imidazolinyl- und der Pyrazolylrest. ·

Die Erfindung betrifft auch Seize der erwähnten Verbindungen mit pharmazeutisch zulässigen Säuren, wie anorganischen Säuren, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure und mit organischen Säuren, z.B. Essigsäure, Maleinsäure, Weinsäure oder Zitronensäure.

Ferner betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der

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- 4 erwähnten Anilide und ihrer Salze.

Aufgrund des asymmetrischen Kohlenstoffatomes in den erfindungsgemäßen Verbindungen existieren diese in epimeren Formen .und die Erfindung umfaßt beide epimeren Formen sowie Gemische daraus.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben starke pharmakologische Wirkungen. Insbesondere sind sie Tranquilizer mit z.B. antikonvulsiven, muskelentspannenden oder sedativen Wirkungen. In einigen der Verbindungen ist der antikonvulsive Effekt vorherrschend und diese Verbindungen sind ausgezeichnet durch eine ausgesprochene Langzeitwirkung. Bei anderen ist der a.ntikonvulsive Effekt begleitet von einer mäßigen Sedativwirkung von langer Dauer. Bei wieder anderen Verbindungen ist die Sedativwirkung vorherrschend und diese sind vergleichbar oder sogar stärker als die bekannten hochaktiven Psychosedativa, z.B. Chlordiazepoxid. Die Wirkung als antikonvulsive Mittel ist nachgewiesengegen pentetrazolinduzierte Anfälle bei Mäusen.

Bei diesem Test hauen die meisten der Verbindungen eine Stärke, die diejenige von Phenobarbital übertrifft und sind wesentlich aktiver als beispielsweise Trimethadion oder Ä'thosuximid, die beide zur Behandlung von Epilepsie verwendet werden. Die Toxizität der Verbindungen ist sehr niedrig„

Die Verbindungen nach Formel I sind sehr verträgliche Substanzen, die sowohl enteral, z.B. oral, wie auch parenteral verabreicht werden können und zwar als solche oder als Salze in einer bekannten Form von Arzneimitteln, welche den Wirkstoff im Gemisch mit pharmazeutischen Trägern und anderen Hilfsstoffen enthalten. In solchen Mitteln kann der Wirkstoff mit anderen • ■■■■ therapeutisch aktiven Substanzen kombiniert sein.

— 5 -

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Der Anteil an therapeutisch aktivem Wirkstoff in den Arzneimitteln kann 1 bis 95 % betregen, wobei der Rest Träger- und Hilfsstoffe sind. Das Gemisch kann entweder zu festen Arzneimitteln, Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln oder Suppositorien veraroeitet sein oder es Kann in flüssiger I-orm, z.B. ε-ls pharmazeutisch zulässige Lösung, als Gemisch, als Emulsion oder Suspension vorliegen, die dann in Flaschen abgefüllt sind. Pharmazeutische organische oder anorganische feste oder flüssige" Träger, die zur oralen, enteralen oder iok.-.len Anwendung geeignet sind, können aeigemischt sein. Iür diesen Zweck verwendoar sind u.a. Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumsteerf-t, Talcum, pflanzliche und tierische Fette und Öle, gummiartiges Polyalkylenglykol oder andere oekannte Arzneimittelträger. Die Hilfsmittel können Puffer, Emulgatoren, Stabilisatoren oder Konservierungsmittel sein.

Außerdem können die Mittel andere therapeutisch aktive Bestandteile enthalten, die gleichzeitig mit den erfindungsgemäßen Wirkstoffen verabreicht werden sollen, z.B. andere Gentraldepressiva oder anti-sekretorische Mittel.

Erfindungsgemäß können die Verbindungen und ihre Salze derart dosiert werden, daß bei ihrer Anwendung die gewünschte Aktivität ohne Sekundärwirkungen erhalten wird.

Die Verbindungen werden üblicherweise in Dosierungseinheiten verabreicht, die nicht weniger Wirkstoff enthalten als 1 mg entspricht»und nicht mehr, als 0,5 g des betreffenden 2-(o(-Morpholino-2^!Y-Denzyl)-4-X-aminoacetanilidd entspricht; bevorzugt ist eine Dosierung von 5 bis 250 mg. Mit dem Ausdruck "Dosierungseinheit" ist eine bestimmte Menge gemeint, d.h. eine lilinzeldosis, welche einem Patienten verabreicht werden kann und sich leicht handhaben und verpacken läßt, wobei sie eine physikalisch stabile Einheitsdosis darstellt, die entweder das aktive Material

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BAD ORIGINAL

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allein oder irn Gemisch mit festen phcirrric-zeutischen Träg enthält.

In Form einer Dosierungseinheit κ: ε·ηη aie Veroinäung ein öder mehrmals täglich mit entsprechenden Zwischenräumen verabreicht ~ werden, je nach dem Befinden des- Patienten. Die tägliche · Dosis beträgt vorzugsweise 2C ois -}Cö mg der erfindungsgemäßen Verbindung. -

Als Beispiel für eine Dosierungseinheit, in »veleher die antikonvulsive 'wirkung vorwiegt, sei des ^-(a-Morpholino-2-^t-fluor-Denzyl)-4-nitro-U)-allylaminoacetanilid genannt, das in l-orm von Kapseln oder Taoletten in einer Menge von IC mg Wirkstoff in einer Dosis verabreicht wird, ^uenso kann das 2- (o(-Morpholino-2'-i'luorbenzylJ-^-chlor-aminoe.cetcnilid in einer Dosierung von 10 mg Wirkstoff speziell εIs ^eda-ivum verv/endet v/erden. .

Wie bereits erviähnt, bezieht sich die ^ri'inaung auch &ui die Herstellung der Verbindungen nach I orrnel I. Gemäß einem hierzu angewandten Verfahren setzt man eine /eroindurig der 1-ormel:

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ORIGINAL

worin X und Y die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem Hulogeneeety!halogenid um, beispielsweise mit einem Bromacetylbroinld oder -Chlorid, und zwar in Anwesenheit von Pyridin und einem Inerten organischen Lösungsmittel, z,3. Chloroform. Die Umsetzung erfolct oei Raumtemperatur und ihr schließt sich eine Behendlung mit Ammoniak oder einem primären oder sekundären Amin an, die, falls nötig, unter Kühlen auf Raumtemperatur durchgeführt

Eine Verbindung nach Formel I kann aus einer Verbindung nach Formel II auch in einer einstufigen Umsetzung hergestellt werden, wenn man die letztere mit einem gemischten Anhydrid aus N,N-dIsubstituierter Aminoessigsäure und Äthylcarbonsäure in eineoi organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, bei niederer Temperatur behandelt.

Balls in der Formel I R^ ^und ^2 ^eide Wasserstoff vertreten, so können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch hergestellt werden durch Umsetzen einer Verbindung nach Formel II mit einem Phthaloylglyey!halogenid, z.B. dem Phthaloylglycylchlorid, in einem organischen Lösungsmittel, wie Pyridin oder einem Gemisch aus Benzol und Pyridin, oder einem anderen^ basischen Stickstoff enthaltenden Lösungsmittel, worauf das entstandene Phthaloylglycylanilidderivat durch Hydrazinolyse gespalten werden kann.

Die Temperatur, bei welcher die Reaktion stattfindet, liegt meistens beim Siedepunkt des betreffenden Lösungsmittels, hängt jedoch auch von den Substituenten des Ausgangsmaterials ab, und die Reaktion kenn ebensogut bei niedrigeren Temperaturen durchgeführt werden.

Gegebenenfalls können die mit Hilfe dieses Verfahrens erhaltenen Verbindungen alkyliert werden und bilden dann die mono- oder

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die.lkylierten Verbindungen nach Bormel I.

Die AusgangsVerbindungen nach Formel II sind neue Verbindungen, welche bis zu einem gewissen Grad die gleiche Wirkung wie diejenigen nach Iormel I aufweisen und deshalb ebenfalls Gegenstand der Erfindung sind.

Sie können auf an sich bekannte V/eise hergestellt werden aus den entsprechenden Χ,Ύ-disubstituierten Aminobenzopherionen, die aus der Literatur oekannt sind. Die Reduktion einiger dieser Aminobenzophenone zu den entsprechenden AminobenzSjhydrolen ist ebenfalls bekannt (J.pr.Chem.4.Rh. 36 (I967) 5) und kann mit Hilfe eines Reduktionsmittels durchgeführt werden, das imstande ist, eine Ketogruppe zu einer Hydroxygruppe zu reduzieren; vorzugsweise verwendet man zur Reduktion ein Metallhydrid, z.B. ein Alkaliborhydrid, insbesondere Natriumborhydrid. Die Reaktion wird bei Raumtemperatur oder unter leichter Temperaturerhöhung durchgeführt, vorzugsweise jedoch unter 40°C> und man arbeitet in einem organischen Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol. Das Reaktionsprodukt kann durch Zugabe von Wasser ausgefällt werden.

Die Aminobenzhydroiverbindungen in Form ihrer Hydrochloride werden dann mit einem Chlorierungsmittel behendelt, wodurch die sekundäre Hydroxygruppe durch ein Chloratom ersetzt wird. Als Chlorierungsmittel können neben anderen, dem Fachmann bekannten Mitteln Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid verwendet werden. Das Lösungsmittel kann ein wasserfreies, niedrig siedendes, inertes organisches Lösungsmittel sein, wie Äther oder Methylenchlorid. Das Reaktionsprodukt kann isoliert werden, jedoch kann man auch das Reaktionsgemisch unmittelbar bei Raumtemperatur oder unter leichtem Erhitzen, gegebenenfalls in einem inerten organischen Lösungsmittel, mit Morpholin behandeln, worauf man die resultierende Verbindung

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"auf Dekannte Welse Isoliert.

Gemäß einem Alternativverfahren kann das Ausgangsmaterial nach Formel II hergestellt werden durch saure oder alkalische Hydrolyse der entsprechenden Morpholinobenzylbenzoylaniline der formel III:

III,

worin X und Y die obige Bedeutung haben. Die Verbindungen nach Formel III können gemäß Bull.Intern.Acad. Polonaise, Klasse Sc. Math.nat. Serie A.33 (1935) hergestellt werden aus dem Produkt, das durch Umsetzung eines in X-substituierten Anilines mit einem Y-substituierten Benzoylhalogenid gebildet wurde. In. der Literatur ist das Verfahren beschrieben für die Verbindungen, in denen X für Chlor und Y für Wasserstoff steht, jedoch können in Analogie hierzu auch die entsprechenden XjY-disubstituierten Verbindungen hergestellt werden, die der Formel IV entsprechen:

- 10

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■- ίο -

IV,

worin X und Y die obige Bedeutung haoen. Nach der oben zitierten Literaturstelle werden diese Verbindungen durch milde Hydrolyse gespalten in die X,Y-disubstituierten Benzoylaminooenzophenone der iormel Va:

- 11 -

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Va': R¹ --- O

Vb: R^f ='^{ü X}OH

Vc: R¹ =<^H

Die Hydrolyse wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, in einem wäßrigen organischen Lösungsmittel oder in VJasser durchgeführt, wobei eine Säure, vorzugsweise eine starke Säure, icie Chlorwasserstoff säure, zugegen ist und eine Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels angewendet wird.

Durch Reduktionntt Borhydriden, vorzugsweise Alkaliborhydriden in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem Alkohol oder einem wäßrigen Alkohol und vorzugsweise bei Raumtemperatur lassen sich die Benzophenonderivate der Formel Vt überführen in dts entsprechende N-(Y-Benzoyl)-aminobenzhydrol der Formel Vo.

Durch Behandeln dieser Verbindungen mit Dehydratisierungsmitteln, Z.J. mit Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid, Bortrifluorid u.dgl. erhält man als Reaktionsprodukt entweder ein Benzhydrylchlorid der Formel Vc oder, je nach der Bedeutung von X und Y_;ein ßlphenylhenzoxazin der Bormel VI:

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VI,

worin X und Y die obige Bedeutung haben. Durch Umsetzen der Verbindungen nach Formel Vc oder Formel VI mit Morpholin, vorzugsweise unter vorsichtigem Erwärmen bis zum Siedepunkt, wird das Chloratom aogespalten oder der Oxazlnring öffnet sich wieder unter Bildung der Morpholinobenzylbenzoylaniline nach Formel III.

Gernäß einer anderen Durchführungsform des Verfahrens kann eine Verbindung nach Formel I hergestellt werden, indem man zunächst ein Χ,Υ-disubstituiertes Äminobenzophenon mit einem Halogenacety!halogenid, wie Bromacetylbromld oder -Chlorid in Anwesenheit von Pyridin und einem anderen geeigneten Lösungsmittel behandelt und das Produkt aminiert. Beide Reaktionen sind bekannt und in der Literatur beschrieben und ergeben bekannte Verbindungen der Formel VII, worin R₁, R₂, X und Y die obige Bedeutung haben:

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VII

UHCCCH₂N'

R-,

NH-COCH₂N

VIII

Die Reduktion des Benzophenons nach formel VII zum entsprechenden Benzhydrol nach Formel VIII (R^=OH) kann durchgeführt werden mit Hilfe eines oeliebigen Reduktionsmittels, das fähig ist, eine Ketogruppe zu einer Hydroxygruppe zu reduzieren; bevorzugt sind dafür Metallhydride, z.3. Alkaliborhydride, insDesondere das Natriumborhydrid. Die Reaktionsbedingungen und die verwendeten Lösungsmittel können die gleichen sein wie die für die entsprechenden Aminobenzophenone bereits erwähnten. Die Benzhydrolverbindungen nach Formel VII werden dann mit einem Halogeniermittel, wie Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid behandelt, wodurch die sekundäre Hydroxygruppe durch ein Halogenatom ersetzt wird und man ein Halogenbenzylaminoucetanilidderivat nach Formel VIII (R^=HaI.) erhält.

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Bei diesem Halogenierungsprozeß kann die H^üpN-Gruppe, falls -nötig, auf verschiedene Weise geschützt werden, z.B. als Hydrochloride und die Reaktion kenn in verschiedenen wasserfreien, niedrig siedenden inerten organischen Lösungsmitteln, z.B. Äther oder Ä'thylenehlorid, durchgeführt werden. Man kann bei Raumtemperatur aroeiten, erhöht jedoch vorzugsweise die Temperatur ois zur Rüeicflußtemperatur des Reaktionsgemisches. Durch .Behandeln der Reaktionsprodukte nach Formel VIII, wobei R, Halogen ist, mit Morpholin bei Raumtemperatur oder sanftem Erwärmen., zweckmäßigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, erhält man dann aie eri'indungsgemäßen Verbindungen. Gemäß einem anderen Weg kann das Benzhydrolderivat Gehandelt werden mit einem Alkali- oder Arylsulfony!halogenid, wobei man ein Zwischenprodukt erhält, in dem R^ eine Alkyl- oder Arylsulfonylgruppe darstellt. Durch Behandeln dieses Zwischenproduktes mit Morpholin kann man ebenfalls die erfindungsgemäßen Veroindungen erhalten.

Je nach den Reaktionsbedingungen und den Isolierungsmethoden für die Produkte fallen sie in freiem Zustand oder in Form eines Salzes mit einer Säure an, von welchem die freien Verbindungen nach Formel I auf übliche Weise erhalten werden können. Wird bei den obigen Verfahren eines der Epimeren des Ausgangsmaterials verwendet, so erhält man die analoge epimere Form der Reaktionsprodukte. Geht man andererseits von einem Gemisch der beiden epimeren Formen aus, so fallen die Verbindungen nach Formel I ebenfalls als Gemisch der beiden epimeren Formen an, das gegebenenfalls auf übliche Weise getrennt werden kann.

Die Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der .Erfindung:

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ORlGIHAL INSPECTED

Beispiel

äthylamino)-acetanilid.

A: Zu einer Suspension von Natriumborhydrid' (2 g) in absolutem Äthanol (80 ml) wurde unter Rühren 5-Nitro-2^l-chlor-2-aminobenzophenon zugegeben. Nachdem das Gemisch 2 Stunden stehengelassen wurde, wurde es mit verdünnter Salzsäure zu einem pH von etwa 3 angesäuert. Aus dem iReaktionsgemisch wurde das Reaktionsprodukt durch langsame Zugabe von Wasser in kleinen Anteilen ausgefällt. Nach Filtrieren und Trocknen erhielt man das ^-Nitro-2^f-chlor-2-aminobenzhydrol vom Fp. 127 bis 128°.

B: Eine Suspension von 5-Nitro-2^l-chlor-2-aminobenzhydrol (Y*5 g) in Methylenchlorid (100 ml) wurde mit trockenem Chlorwasserstöffgas gesättigt. Dann wurden 2 Tropfen Pyridin und anschließend Thionylchlorid (7,5 g) zugefügt und das Gemisch eine Stunde unter Rückfluß gehalten und dann auf etwa 25 ml eingeengt. Die zurückbleibende Lösung wurde unter fortgesetztem Rühren in eine Lösung von Morpholin (7*5 s) iⁿ Äthylenchlorid (25 ml) eingegossen. Nachdem das Gemisch zwei Stunden bei Raumtemperatur gestanden hatte, wurde es mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äther aufgenommen, die Lösung mit Holzkohle behandelt, filtriert und auf ein geringes Volumen eingeengt; es schied sich kristallines 2-(0i-Morpholino-2^fchlorbenzyl)-4-nitroanilin vom Fp. 137 bis 138° aus.

Cj_ 2-(Df-Morpholino-2^l-chlorbenzyl)-4-nitroanilin (4 g) wurde in Chloroform (pO ml) gelöst. Zu der Lösung wurde Pyridin (4 ml) und, unter fortgesetztem Rühren und Kühlen, Chloracetylchlorid (4 ml) tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch

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wurde eine Stunde steh.engela.ssen, dann mit verdünnter Salzsäure und anschließend mit verdünnter Natriumcarbonatlösung durchgeschüttelt. Die organische' Phase wurde von der wäßrigen Phase abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert und ergab das 2-(<x-Morpholino-2-ichlorbenzyl)-4-nitro-£J -chloracetanilid vom Fp. 186 bis 187°.

RL 2- (b(-Morpholino-2 ' -chlorbenzyl) -4-nitro- Cj -chloracetanilid (2 g) wurde in Methoxyäthylamin {k ml) gelöst. Nach Aufhören der exothermischen Reaktion wurde das Reaktionsgemisch noch eine Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wurde Wasser zugefügt und der gebildete Niederschlag abgesaugt, getrocknet und aus Äther umkristallisiert. Man erhielt 2- ((X -Morpholino-2' -chlorbenzyl) -4-nitro-Q-(ß-methoxyäthylamino) acetanilid vom Fp. 132 bis 133.

Ersetzte man in Stufe D das Methoxyäthylamin durch Ammoniak, n-Propylamin oder Isopropylamin in äquivalenten Mengen, so erhielt man das entsprechende 2-(of -Morpholino-2'¹ -chlorbenzyl)-4-nitro-aminoacetanilid vom Fp. 235 bis 235° bzw. 2-( OC-Morpholino-2¹-chlorbenzyl)-4-nitro-n-propylaminoacetanilid vom Fp 157 bis 158° bzw. 2-((X-Morpholino-2'-chlorbenzyl)-4-nitroisopropylaminoacetanilid vom Fp. 128 bis 129°.

Beispiel 2

Man arbeitet nach Beispiel 1, Stufe A bis D, ersetzt jedoch das dort verwendete 5-Nitro-2¹-chlor-2-aminobenzophenon durch i3-Chlor-2' -fluor-2-&minobenzophenon; 5-Chlor-2-aminobenzophenon; 5-Nitro-2'-fluor-2-aminobenzophenon; 5-Brom-2-aminobenzophenon oder 5-Nitro-2-a.minobenzoph.enon. Man erhält dann die- folgenden entsprechenden Acetanilide: 2-(CX-Morpholino-2'-

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"i'luorbenzyl) -4—chlor—CO -(ß-rnethoxyä"chyl£ mino)-acetanilid (Bp. 10? bis 108°); 2-(ov-Morpholinobenzyl)-4-chlor-i..)-(ß-niethoxyäthyl&mino)-aeetanilid (Fp. 121 bis 122°); 2-(o( -Morpholino-2'-fluorbenzyl)-4-nitro- U -(l3-methoxyäthylamino)-acetanilid (I<p. 13^ bis 135°C); 2-(<χ - Morpholinobenzyl)-4-DrOm-Cj-(ßmethoxyäthylamino)-acetanilid (-Bp. H4 bis 115°) bzw. 2-((X-Morpholinobenzyl)-4-nitro-60 -(i3-methoxyäthylamino)-acetanilid (Fp. 149 bis I5O⁰).

Beispiel 3

2-(<Λ-Morpholinobenzyl )-4-nitroaminoacetani lid

A: Zu einer Suspension von Natriumborhydrid (1 g) in Äthanol (50 ml, 96$ig) wurde unter Rühren langsam 5-Nitro-2-aminobenzophenon zugefügt. Das Rühren wurde noch 2 Stunden fortgesetzt, worauf man durch Zugabe von 2 n-Chlorwasserstoffsäure den"pH-Wert auf 5 bis 6 einstellte. Nach Filtrieren wurde der Lösung Wasser zugefügt, wobei sich ein Öl ausschied. Das Öl kristallisierte beim Stehen, die Kristalle wurden abfiltriert und nach Umkristallisieren aus Bonsai erhielt man 2-(o(-Iiydroxybenzyl)-4-nitroanilin-(4-nitro-2~ aminobenzhydrol als gelbe Kristalle vom Fp. 121 bis 123 ·

B; 2-(d-Hydroxybenzyl)-4-nitro-anilin (4 g) wurde in Sthylenchlorid (90 ml) suspendiert. Die Suspension wurde mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt, so daß man eine gelbliche saure Lösung erhielt. Dann wurden 2 Tropfen Pyridin und daraufhin Thionylchlorid (3,9 g) zugegeben..Das Gemisch wurde eine Stunde im Sieden gehalten und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid (25 ml) gelöst. Die Lösung wurde in einem Eisbad abgekühlt, worauf ihr langsam Morpholin (3 ml) zugefügt wurde. Nach Stehen über Nacht unter fortgesetztem Rühren wurde die Lösung eingedampft. Der Rückstand wurde in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung 2mal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und wieder

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eingeengt. Durch Umkristallisieren aus Äther erhielt man 2-(c(-Morpholinobenzyl)-4-nitroanilin vom Fp. I67 bis I6y°.

C: Zu einem Gemisch aus 2-(0(-Morpholinobenzyl)-4-nitroaniliri (3*9 g)j Pyridin (1 g) und Benzol (20 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Phthaloylglycylchlorid (2,8 g) in Benzol (30 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde eine Stunde oei Raumtemperatur und dann 40 Minuten bei 60° gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann abgetrieben und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die organischen Phasen wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel aogetrieoen. Der Rückstand erwies sich nach Umkristallisieren aus Benzol als 2-(0(-Morpholinobenzyl)-4-nitro-N-phthaloylglycylsnilid vom Fp. 1-68 bis 169°·

D; Eine Suspension von 2-(cf-Morpholinobenzyl)-4-nitro-N-phthaloylglycylanilid (15,9 g)* absolutem Äthanol (I30 ml) und Hydrazinhydrat (1,65 g) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann 3 Stunden unter Rückfluß gehalten. Zu dem heißen Gemisch wurden verdünnte Salzsäure (25 ml, 4 n) und Wasser (50 ml) zugegeben. Nach Abkühlen wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat mit verdünnter Natronlauge alkalisch gemacht, wobei sich das Rohprodukt abschied. Nach Umkristallisieren aus Benzol erhielt man 2-(o(-MorpholinObenzyl)-4-nitroaminoacetanilld vom Fp. 207 bis 208°.

Beispiel 4

Es wurde nach Beispiel 3 gearbeitet, wobei jedoch das 5-Nitro-2-aminobenzophenon ersetzt wurde durch 5-Chlor-2-amino-benzophenon; 5-Chlor-2t- fluor-2-aminobenzophenonj 5-Nitro-2'-chlor-2-aminobenzophenon bzw. 5-£rom-2-aminol^enzophenon. Man erhielt so die entsprechenden Aminoaeetanilide, nämlich

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2-(o(-Morphalinobenzyl)-4-chloraminOacetanilid (Fp. 151 bis I52⁰)■; 2-(oC -Morpholino-2'-i'luorbenzylJ-^-chloramlnoacetanilid (Pp. 1^4 bis 1^6°); 2-(ft-Morpholine-2'-chlorbenzyl)-4-*nitroaminoacetanllid (Fp. 2.33 bis 235⁰) bzw. 2-(p(-Morpholino benzyl}-4-bromaminoacetanilid (Bp. I52 bis 153°).

Beispiel .5

(- Uj-aminoacetaminoacetanilid

Aj_ Zu einem Gemisch aus 2-(ovMorpholinobenzyl)-4-chloraminoacetanilid (4 g), Äthyldiisopropylamin (1,45 g) und Chloroform (25 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von Phthaloylaminoacetylchlorid (2,5 g) in Chloroform (10 ml) unter fortgesetztem Rühren zugegeben. Das Rühren wurde noch bis zum nächsten Tag fortgesetzt und dann Wasser zugefügt. Die wäßrige Phase wurde mehrfach mit Chloroform extrahiert und die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel -abgedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhielt 2-(o(-Morphollnobenzyl)-4-chlor- -phthaloylaminoacetaminoacetanilid vom Fp. 207°.

Bj^ 2-($-Morpholinobenzyl)-4-chlor~Ophthaloylaminoacetaminoacetanilid (3,8 g) und Hydrazinhydrat (0,4 g) wurde gelöst in absolutem Äthanol (30 ml) und die Lösung 2 1/2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Reaktionsprodukt wurde heiß filtriert, das iiltrat-gekühlt und der dabei gebildete Niederschlag abgesaugt. Er wurde durch Auflösen in Methylenchlorid, Filtrieren und liinengen des Filtrates gereinigt. Der kristalline Rückstand wurde aus Äthanol umkristallisiert und erwies sich dann als das gesuchte 2-^?(-Morpholinooenzyl)-4-chlor-CJ-aminoacetaminoaeetanilid vom Fp. I74 bis I76⁰.

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Beispiel 6

2-(Morpholinobenzyl)-4-chlor^ (*J-(N,N-diäthy,l£mino)-acetanilid

A.; ^-Chlor-^-Brom-acetaminobenzophenon (15 g) wurde in trockenem Dläthylamin (20 ml) gelöst und die Lösung 15 bis 20 Minuten unter Rückfluß gehalten und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser (ICO ml) verrührt und das sich abscheidende kristalline Produkt abfiltriert. Nach Umkristallisieren C.US- absolutem Äthanol (50 ml) erhielt man 5-Chlor-2-diäthylaminoacetaminobenzOphenon vom Fp. 82 bis 83 "·■

B; 5-ChlQr-2-diäthylaminoacetaminoDenzophenon (20 g) wurde in Methanol (2 50 ml) suspendiert. Nun wurde unter Rühren und Kühlen NaBHi, (10 g) in kleinen Anteilen zugefügt, wobei die Temperatur 40°C nicht überschritt. Man ließ die Suspension bei Raumtemperatur unter Rühren eine Stunde stehen. Dann wurden 100 ml Wasser zugegeben und das sich kristallin ausscheidende Produkt abfiltriert. JtLs erwies sich nach Umkristallisieren aus absolutem Äthanol (50 ml) als 5-Chlor-2-diäthylamlnoacetaminobenzhydrol vom Fp.- 1>1 bis 132°, . ..

C; 5-Chlor-2-diätnylaminoaceteminoDenzhydrol (5 g) wurde in""-' Äther (50 ml) gelöst und Thionylchlorid (4,5 ml), ebenfalls in Äther gelöst, zugefügt. Das Gemisch wurde eine halbe Stunde unter Rückfluß gehalten und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand' wurde in Aceton (10 bis 15 ml) aufgenommen. Nach kurzer Zeit kristallisierte das 2-(0(-Chlorbenzyl)-4-chlor-lj-(N,N-diäthylamino)-acetanilid vom Pp. 185 bis 186°.

D: 4 g der wie oben unter C hergestellten Verbindung wurden mit Morpholin (2,6 g) vermischt. Das Gemisch wurde I5 Minuten auf 80⁰C erhitzt und dann mit Wasser verrührt. Der Rückstand wurde abfiltriert und im Äther gelöst, die Ktherphase mit CaCl₂

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ORIGINAL iNSPECTED

19 "Ρ

getrocknet, mit Holzkohle behandelt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit Petroläther (Fp. 50⁰C) verrührt, ois Kristallisation eintrat. Durch Umkristallisieren aus kleinen Anteilen Äther erhielt man das 2-( (X -Morpho linobenzyl) -4-ehlor- ίο -(N,ll-uiäthylamino)-aeetanilid vom Fp. 85 Dis 86°.

Ersetzte man oeirn Aroeiten nach vorliegendem 3eispiel das in otufe A verwendete "Diathylamin durch Methylamin bzw. Äthylami η bzw. N-Propylamin oder Isopropylamin, so erhielt man 2-(o(-Morpholinobenzyl)-4-chlor- U r-(ll-methylamino)-acetanilid (Fp. \J3 bis 134°) dzw. 2-(ctf-Morpholinobenzyl)-4-chlor-Ü-(N-äthylamino)-acetanilid (Fp. 119 bis 120°) bzw. 2-((X -Morpholinobenzyl) -4-chlor- LO - (N-propylamino) -acetanilid (Fp. 1^2 bis 133°) bzw. 2-(<X-Morpholinobenzyl)-4-chlor- £o-(N-iso-propylamino)-acetanilid (Fp. 97 bis 98°).

Beispiel γ

2-(o(-Morpholinobenzyl)-4-chlor- ^J -(N,N-dimethylamlno)-acetanilid

5-Chlor-2-(bromacetamino)-benzophenon (I5 g) wurden in Benzol (100 ml) gelöst und eine ^O^ige Lösunj von Dimethylamin in Benzol (100 ml) zugegeben, worauf das Gemisch 3 Stunden in einem fest verschlossenen Kolben auf 81 Dis 85⁰C gehalten wurde. Die Benzolphase wurde mit Wasser ausgeschüttelt, um aas überschüssige Dimethylamin auszuziehen. Dann wurde die ßenzolphase mit verdünnter Salzsäure geschüttelt und die wäßrige Phase isoliert und mit verdünntem Kaliumhydroxid neutralisiert, wodurch sich ein Niederschlag bildete. Das kristalline Produkt wurde abfiltriert und aus aosolutem Äthanol (25 ml) umkristallisiert. Man erhielt das 5-Chior-2-CÜ-(N,N-dimethylamino)-benzophenon vom Fp. 121 Dis 122°.

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ORIQINALiNSPECTED

19 ■ M

Diese Substanz (12 g) wurde in Methanol (200 ml) gelöst und NaBH₁, (10 g) unter Rühren und Kühlen zugegeben. Nach 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur unter Rühren wurde Wasser (250 ml) zugefügt und der gebildete Niedersehlc.5 Lüfiltriert. Das Benzhydrol wurde in Chloroform (100 ml) gelöst und Thionylchlorid (10 ml) zugegeben. Dt.s Gemisch wurde 1/2 Stunde unter Rückfluß gehalten und im Vakuum eingedampft. Der halokristtlline Rückstand wurde in Morpholin (20 .nl) aufgelöst und 1/2 Stunde auf 8O⁰C erhitzt und im Vakuum eingedampft. Der neue Rückstand wurde mit Wasser verrührt und aer dabei geuildete Niederschlag aofiltriert, in Äuher gelöst, mit Holzkohle Dehandelt und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Petroläther umkristallisiert und"erwies sieh als 2~(oC-Morpholinobenzyl)-4-chlor-6J -(N,N-dirnethylc=mino)-acet£nilid mit einem Fp. von 140 bis l4l°.

Setzte man 2-(Bromacetamido)-5-bromDenzoplienon bzw. 2-(Bromacetamino)-5-nitrobenzophenon anstelle des in Beispiel 7 verwendeten 2-(Bromacetamino)-5-chlorbenzophenons ein, so erhielt man 2-(0(-MorphoHnobenzyl)-4-brora-iJ-(Ν,Ν-dimethylamino)-acetanilid (Fp. II5 bis 116°) bzw. 2-(o(-Morpholinobenzyl)-4-nitro-iJ-(H,N-dimethylamino)-acetanilid (Fp. 157 bis 158^Q).

Beispiel 8

2-((X-Morpholinobenzyl)-4-ChIQr- U -pyrrolidinoacetanilid

5-Chlor-r2-(bromacetamino)-benzophenon (10 g) wurde gelöst in Pyrrolidin (10 ml) und 2 Stunden auf 75 bis 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann im Vakuum eingeengt, mit Wasser verrührt und man erhielt beim Umkristallisieren aus Äthanol 5-Chlor-2- £j-(pyrrolidinacetaminö)-benzGptienon vom Fp. 172 bis I73⁰. Durch Behandlung dieser Verbindung mit NaBH₂, in Methanol wie in Beispiel 7 beschrieben, erhielt man 5-Chlor-

-.23-

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ORfGJNAL

WSPECTEO

mm

2-(pyrrolidinacetamino)-benzhydrol als Öl, 5-Chlor-2-U pyrrolidinacetamino)-benzhydrol (7,5 ß) wurde in Chloroform (50 ml) gelöst. Eine Lösung von Thionylchlorid (2,6 g) in Chloroform (I5 ml) wurde unter Kühlen mit. Eis tropfenweise zugegeben. Nach -5. Stunden Stehen bei Raumtemperatur wurde dos Geraisch 40 Minuten unter Rückfluß gehalten. Die Lösung wurde im Vakuum auf 1/5 ihres Volumens eingedampft und der sich abscheidende kristalline Niederschlag abfiltriert. Es handelte sich um 2-(o( -ChlorbenzylJ-^-chlorpyrrolidinacetanilid-Hydrochlorid vom Pp. 216 bis 218°.

7>4 i£ ^der obigen Verbindung wurden in 20 ml Morpholin gelöst. Nach Aufhören der exothermischen Reaktion wurde das Gemisch 10 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit 50 ml Wasser verrührt, v;ooei sich ein Niederschlag bildete, der in Äther gelöstwurde. Die Ätherphase wurde mit CaCl₂ getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äther/Petroläther (1:1) umkrlstallislert und erwies sich als 2-(o(-Morpholinobenzyl)-4-chlor-Co-pyrrolidinacetanilid vom Pp.. 142 bis 145 ·

Setzt man 2-(Erom.acet£mino)-5-nitrobenzophenon anstelle des in Beispiel 8 verwendeten 2-(Bromacetamino)-5-chlorbenzophenon ein, so erhält man das 2-(p(-Morpholinobenzyl)-4-nitro-iJ pyrrolidinacetanilid vom Fp. 175 bis 174°. Verwendet man Piperidin bzw. Aziridin bzw. 4-Methylpiperidin oder N-Methylpiperazin anstelle von Pyrrolidin und arbeitet nach Beispiel 8, so erhält man 2-((X-Morpholinobenzyl)-4-nitro-Ü -piperldinoacetanilid (Fp. I67 bis 168°) dzw. 2-( (X ~Morpholinobenzyl)-4-nitro-Ü-aziridinoacetanilid (Fp. I65 bis 166°) bzw. 2-(ö(-Marpholinobenzyl)-4-nitro-tJ -(4-methylpiperidin)-acetanilid (Bp. 114 bis 115°) bzw. 2-(?(-Morpholinobenzyl)-4-nitro-iO-(4-methylpiperazino)-acetEnilid (Fp. 147 bis 148°).

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ORIGINAL INSPECTED

1 9 1..?' 17

■■■'■'" - 24 -

Beispiel 9

2-(cx.-Ptorpho.llnooenzyl) -4^cIiIor^--U3 -aminoEcetanilide Difrydrochlorid -_; --.. . . . ^Λ ·

A; 5,-Chl.or-2-benzöylämlüQbenzophenori (100 g) wurde in 1 1 Methanol suspendiert· Unter Rühren und Kühlen mit Eis^r wurden 55 g·. NaBH^, langsam zugegeben, so daß sieh eine kltre Lösung ,bildete· Die Lösung wurde 2 Stunden unter Rühren stehengelassen, worauf 500 ml Wasser zugegeben wurden. iis ■ zieht sich ein kristalliner Niederschlag ab, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Es handelte sich um 2-Benzoy.lamino^5-chlor-benzhydrol vom Fp. 155 bis 154°.

B; 2-j3enzoylamino-5-chlor-benzhydrol (2-0,1 g) wurde in Chloroform (100 ml) gelöst und zu der Lösung tropfenweise Thionylchlorid .0,1 g) unter Kühlen zugegeben, worauf das Gemisch 1/2 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt wurde. Die Lösung wurde im Ve.kuum bei einer Höchsttemperatur von JO⁰C abgedampft. Der Rückstand wurde t-us Äthanol (50 ml) umkristallisiert und erwies sich als 2,4-Diphenyl-6-chlör-3il>4-benzoxazin vom Fp. 117 ois 118°. ,

für die obige Reaktion können euch andere Dehydratisierungsmittel, wie Schwefelsäure, Phosphorpentachlorid oder Bortrifluorid verwendet werden.

C: DfS wie oben hergestellte Oxazin (20 g) viurde in Morpholin (30 ml) gelöst und die Lösung 10 Stunden unter Rückfluß- gehalten und mit Kaltem Wasser vermischt, wobei sich ein kristalliner Niederschlag bildete, der abfiltriert wurde. Nach Umkristallisieren aus Ioopropanol und absolutem Äthanol erhielt man 2-(cx-Morpholinoberizyl)-4-chlorbenzanilid vom Fp. 173. bis 174°.

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ORIGINAL INSPECTED

J): S-Coc-MorpholinobenzylJ-U-chlorbenzanilid (20 g) wurde In 500 ml 80#igem Methanol gelöst und mit Kaiiumhydroxid versetzt. Das Gemisch wurde I5 Stunden unter Rückfluß gehalten, worauf das Methanol abdestilliert wurde; es blieb ein Öl zurück, das mit Äther extrahiert wurde. Die Ätherphase wurde getrocknet und auf ein kleines Volumen eingeengt, wobei sich ein kristalliner Niederschlag bildete, der aus kleinen Mengen Äther umkristallisiert wurde. Es handelte sich um 2-(Oi-Morpholinobenzyl)-4-chloranilin vom B'p. II3 bis 114°.

E: 2-(cX-Morpholinooenzyl)-4-chloranilin (I5 g) wurde in 500 ml Ä^her gelöst und 10 ml Pyridin zugegeben, üine Lösung von 16 g Bromacetylüromid in 50 rnl Äther wurde tropfenweise unter Rühren zugefügt. Das Gemisch blieb bei Raumtemperatur 1 Stunde stehen und wurde dann mit 25O ml Wtsser gewaschen. Die Ätherphase wurde getrocknet und auf 1/3 ihres Volumens eingeengt. Nach Umkristallisieren erhielt man 2-(o(-Morpholinobenzyl)-4-ehlor- U -bromacetanilid vom fp. IjJl bis °

Fj_ Die Broma ce ty lver bindung (2,1 g) wurde I5 Stunden unter Rühren in Ammoniak (75 ml) in Äthanol stehengelassen und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde mit 25 bis JO ml Dioxan zum Sieden erhitzt und das gebildete Ammoniumbromiti abfiltriert. Die Dioxanphase wurde abgedampft und der Rückstand in absolutem Äthanol (10 ml) gelöst, worauf trockener Chlorwasserstoff zugefügt wurde. N&ch Umkristallisieren aus Äthanol erhielt man 2-((X-Morpholinobenzyl)-4-chlor-iJ-aminoacetanilid-Dihydrochlorid vom Pp. 205 bis 206°.

Beispiel 10

2- (ot-Morpholinobenzyljr-if-chlor-Ü-N-methylaminöaGetanilid

Die Bromacety!verbindung nach Beispiel 9 E (2,1 g) wurde ver-

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ORIGINAL SNSPECTED

19

- -26 - ■ ,

mischt mit i>0 ml einer 33/*ig^en Lösung von Methylamin-.in/:-. Wasser. D^nn wurden 50 ml Äthanol zujegeoen und des Gemisch. 15 Stunden unter Rühren stehengelassen. Nach Eindampfen im Vakuum wurde der Rückstand mit Vä.sser verrührt und filtriert.. Nach Umkristallisieren aus Äthanol hatte die Verbindung einen Schmelzpunkt von 133 bis 134°.

Verwendet man anstelle des oben verwendeten Methyle.mins . Dimethylamin, Diethylamin, see. Butylamin, Isootuylarr.in, Benzylamin, N-Methyl-N-cyclohexylemin oder Oimethylaminoäthylamin, so erhält man 2-(cx-Morpholinobenzyl)-4-chlor-<o-(N^N-dimethylaminoJ-aceteriilid (i_£j. 140 Dis l4l°) bzw. 2-(o<Morpholinobenzyl) -4-chlor- U - (lJ,N-üiäthylamino) -ε cetanilid (Fp. 63 ois 86°) üzw. 2-(o<-Morpholinobenzyl)-4-chlor- Λ7-(N-sec.butylamino)-acetaniliü (i'p. 13I bis 133°) bzw. 2-(QC-Morpholinooenzyl)-4-chlor- CO -(N-isooutylamino)-acetanilid (Fp. 123 bis 125°) bzw. 2-(oi-Korpholinobenzyl)-4-chlor- 0 (N-benzylamino)-acetanilid {Γρ. 1^0 bis 151°) bzw. 2-(of-Morpholinobenzyl)-4-chlor-(J-(N-methyliM-cyclohexylamino)-acetanilid (ip. I30 bis I3I⁰) ozw. 2-(oi-Morpholinobenzyl)-4-chlor-W-(N-dimethyl£iminoäthylEjnino)-acetanilid (Fp. IO9 bis 110°).

Beispiel 11 2-(0(-MorphoIino-2^t-fluorbenzyl·)-4-chl·or-N-o-fluorbenzaniIid

A: 220 g o-B'luorbenzoylchlorid wurden auf etwa 17O⁰C erhitzt. Dann wurden langsam innerhalb I5 Minuten unter fortgesetztem Rühren zunächst 80 g p-Chloranilin und dann 87 g wasserfreies Zinkchlorid zugegeben. Die Temperatur wurde auf 200 bis 2,05⁰C erhöht und dabei 2 Stunden gehalten. Dann wurde das Gemisch aus 16O°C gekühlt und 4 n-Chlorwasserstoffsäure (5OO ml.) zugefügt, worauf das Gemisch unter Rühren I5 Minuten unter Rück-

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ORIGINAL iNSPECTEJp

13ΠΊ78

iluß gehalten wurde. Die O!phase wurde abgetrennt und mehrfach mit ^-n-ChlprwasserstoffSäure .aufgekocht. _ Dann wurdedie-Ölphase au^;f ■ ^ is ,aus-gegosse.n _;und der. Rückstand, abfi-ltriert,. pulverisiert und 3uit:l \niit Je. ,1 -1 Äther, a_;usgekoG-h,t._:■ Der Rückstand würde mit Aceton «gewaschen und man erhielt da,s kristalline i^^-Di^o-riuorphenyl-^-p-chlorphenyl-JjA-dLhydrQ^e-chlor- , chinazolin vom Fp. 240 bu; 241° --_: . .;,-,-.■ . ..-...:

Dis wie oüen'erhaltene-Produkt wurde einige_.Stunden, mit 1.... Äquivalent konzentrierter Chlorwasserstoffsäure in Äthanol . im Sieden-gehalten. Das Äthanol, wurde -dann abgetrieben und .. der Rückstand in^Wasser ausgegossen, wobei sich ein Nieder-, schlag abschiedj der;nach Umkristallisieren·aus ,Äthanol. einen Schmelzpunkt von 1^7 ois I58 C .hatte.« Aus den kombinier-' ten Ätherphasen (3 1) wurde nach Waschen mit 2 n-Natriumhydroxid, Trocknen mit Magnesiumsulfat, Filtrieren.durch Holzkohle, Abdampfen des Äthers und Umkristallisieren des Rückstands sus Äthanol ein weiterer Anteil des obigen Produktes . . erhalten, der ebenfalls .einen Schmelzpunkt von 157 bis Ί58⁰ hatte. " . : , . . . -

B: Das wie oben erhaltene Benzoyirrtiinobenzophenon (10 g) . wurde in 100 ml absolutem Äthanol suspendiert, worauf 2 g Natriumbrohydrid zugefügt wurden. Das Gemisch blieb 2 Stunden unter Rühren bei Raumtemperatur stehen, worauf das Reaktionsprodukt mit Wasser ausgefällt wurde. Nach Umkristallisieren erhielt m?n des; gewünschte Produkt mit einem Schmelzpunkt von 114 bis II5⁰.

Cj_ Das in Stufe B erhaltene Benzhydrol (10,2 g) wurde in Methylenchlorid (100 ml) gelöst und Thionylchlorid (5,6 g) zugefügt. Das Gemisch wurde 40 Minuten unter Rückfluß gehalten, gekühlt und mit Natriumbicsrbonat geschüttelt. Die Methylenchloridphase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, und zur

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ORIGINAL INSPECTED

_: ■ ■ ■ ■ . 191.-Π 7

Trockene eingedampft. IIach Umkristallisieren sus Äther hatte das Produkt einen Schmelzpunkt von 121 bis 122 .

Dj_ Das in Stufe C erhaltene Benzhydryl wurde 5 Minuten mit Morpholin (i ml) gekocht, worauf es unter 'Rühren in' Wasser (lOO ml) eingegossen wurde. Der sich abscheidende Niederschlag wurde abgesaugt und aus absolutem Äthenol umkri'stallisiert; rn^n erhielt die gewünschte Verbindung vom Fp. 1?6 bis 137°.

Unterwarf msn diese Verbindung einer Säurehydrolyse, so erhielt man 2-(<x-Morpholino-2^lf -fluorbenzyl)-4-ciiloranilin ^: ' vom Fp. 135 bis

Arbeitet man n&ch Suuf'e k, jedoch mit 1 Äquivalent p-Nitro,-anilin anstatt mit p-Chloranilin, so erhält man 5-Nitro-2^fi'luor-2-(o-fluorberizoylamino)-benzophenon yom Fp, 212, bis 214°. Verwendet men o-Chlorbenzoylehlorid anstelle von o-Fluorbenzoylchlorid, so erhält man i3-Nitro-2'-chlpr-2-(o-ehlorbenzoylamirio)-benzophenon vom Fp,. 175 bis 177°«_;yer-. wendet man ßenzoylchlorid einstelle von o-tluorbenzoylchlorid und p-Nitroanilin anstelle von p-Chloranilin, so erhält man ü-Nitro-2-(benzoylamino)-benzophenon vom Fp. lQj> bis I8f>°. ■"..--

Verwendet man in Stufe B die oben erwähnten Benzqphenone,. so _: erhält man 5-Nitro-2' -fluor-2-(o-f luorbenzoylamiripj-besnzhydrol (Fp. 14O bis 141°) bzw. 5-Nitro-2'-chlor-2-(o-chlorbenzoylamino)-benzhydrol bzw. 5-Nitro-2-(benzoylamino)-benzhydrol vom Fp. 160 bis 161°.

Ersetzt man in Stufe C und D das verwendete Benzhydrol durch S-Nitro-^^fluor-^-io-fluorbehzoylamino)-benzhydrol' bzw. 5-Nitro 2^l-chlor-2-(o-chlorbehzoylamiho)-benzhydrolJ so erhält man 2-(Of-Morpholino-2^l-fluorbenzyl)-4-nitro-N-o-fluorbenzanilid (Fp. bis 165°) bzw. 2-(<X-Morpholino-2^l-chlorbenzyl)-^Jlf-nitro-N-ochlorbenzanilid. - 29

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ORIGINAL INSPECTED

19 V-M

Bei der Säurehydrolyse der Verbindungen des Beispiels erhielt man 2-(or-Morpholino-2^f -i'luorDerizy 1)-4-nitroanilin (Fp. 1^4 eis 153°) bzw. 2-(oC-Worpholino-2 · -chlorbenzyl)-4-nitroanilin (Fp. 137 ois I38⁰).

/.is Beispiele für eine Dosierungseinheit sei noch die Herstellung von Tabletten mit je 10 mg Wirkstoff oeschrieuen.

Bestandteile:

Aj_ 2-(cX-Morpholino-2^t-fluoroenzyl)-4-

nitro-tJ-allylaminoacetanilid 30 g

Maisstärke 240 g

Lactose 240 g

Das Gemisch wurde mit Hilfe der notwendigen Menge an "üpiger Gelatierlösung granuliert, getrocknet und abgesieDt. Das Granulat wurde mit 30 g Talcum vermischt und zu Tabletten von je 180 mg verpreßt. Man erhielt 300O Tabletten, von denen Jed-¹ IO mg Wirkstoff enthielt.

Bestandteile:

B± 2-(c(-Morpholino-2^t-fluorbenzyl)-4-

ehlor-aminoacetanilid 50 g

Lactose 075 g

Das Gemisch wurde mit einer !Obigen Stärkelösung granuliert, getrocknet und abgesiebt. Das Granulat wurde mit 40 g Talcum vermischt und zu Tabletten von je I50 mg verpreßt; man erhielt 5OOO Tabletten mit je 10 mg Wirkstoff.

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ORIGINAL INSPECTED

19-!'M

Es folgt nun noch eine. Aufstellung in Tabellenform, aus
der verschiedene ZusammensetzurigsmöVliehkelten für erfindungsgemäße Verbindungen zu ersehen sind. X, Y, R₁ und R₀ hc.ueri dabei in Formel I die aus den entspreenenden Spalten zu entnehmende Bedeutung und ferner ist für jede Verbindung der Schmelzpunkt angegeben.

TABELLE

Cl	B	H	2 2 2 -j
Cl	B1	H	-CH2CH=CH2
Cl	B	H	-CH2CH2H(C2H
Cl	B'	H
Cl	t-rl	H
Cl	B	H	-ISO-C3H7
Cl	B	H	-H-C7H15
Cl	F	--ρ 5	-C2H5
Cl	H	H	-CH2C6H5
NO2	B-	H	-CH2CH=ClI2
NO2	F	H	-iso-CUH,
N(U	B-	■ H-	-€ H^

'J3 - 'J* o9 - 90

118 -119 115 -116 147 -148 76. - 77 93-94 15c -151 122 -123 ISO -IBl. I58 -I59. - 31 -

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19"' ¹I

1· ο r t s. zu ϊί. BELLE

X" Y R₁ ■ '· ' R, Ip.

II -JoII₁- -C₅H_n-.. . - 90-91

1-	1·	II	-IsO-C5H7	135	- 136
ei -■·.	Oi	II	-n-C' Ii-.	123	- 124
Cl	Ci	II	-CHgCH-CHg	137	- 138
ßr	H	"η	^ b	113	- 114
Br	H	II	"-1SO-C3H7 "'	118	- 119
Br	II	-CU3	-CH-,	115	- 116
Br	H	II		134	- 135
Br	H	H	■ -CHgCIIgOH	112	- 114
Br	H	H	-CHgCHgCHgOH	119	- 121
Br	H	H	-C(CH^)2CHgOH	121	- 122
NO2	H	V-ttj	-CH-,	157 -	158
NOg	H	-C2H5	2 lj	139 -	140
NO2	H	H	■ -iso-C^IL	145 -	146
NO2	H	H	-C2H5	145 -	146
NO2	H	H	-CHgCHgCHgOCH,	144 -	145
NOg	H	H	-CH2CHgCHgOCgH5	108 -	109
				- 32 -

903^43/1676 -

ORfGlNAL INSPECTED

Forts, zu TABELLE

Rg

NO, NO, NO, NO, NO, NO,

H H

H H

.H; ν

-CHgCH(OCgH₁-)g 89 - 90

CH₂-

CHgCH=CHg

CHoCHCH,
OCH,

I50 - 151 144 - 145 150 - 151

I59 - 161

PATENTANSPRÜCHE :

9 fl 9 8 A 3 / 1 S 7 6

ORIGINAL INSPECTEI

Claims (14)

DR. ING. F. WUBSTIIOFF DIPIi. ING. G. PtJXS DR.B.V.PKCHMANN DR. ING. D. BEHRKNS PATENTANWÄLTE 8MÜNOHBN9O schWEiGERSTHASSE TELKFOH 2SOSOl TELEOBAMM ADHEBSE I PHOTEOTPATEKT MOHCHKH ία- yoi PATENTANSPRÜCHE :

1) 2-(<X-Morpholinobenzyl)-anilide der allgemeinen

Formel:

NH-CO-CH^-N

CH₂-

R₂

worin X und Y, die gleich oder verschieden sein können, für je ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Halogenalkylrest öder eine Nltrogruppe stehen, während R₁ und Rg, die ebenfalls gleich oder verschieden sein können, je ein Wasserstoffatom, einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen oder einen cycloEliphatischen Rest oder einen Aminoacylrest bedeuten oder

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ORIGINAL INSPECTED

■■■-#-.

als IL und R„ gemeinsam mit dem Stickstoffatom ein gesättigtos oder ungesättigtes Ringsystem mit 3 bis 7 Ringatonen, aarunter ein oder mehrere Heteroatome, bilden, vrobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls eine niedere Alkylgruppe als Substiuenten trägt; und pharmazeutisch zulässige Salze dieser Verbindungen.

2) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel X und χ für Haiogenatome stehen und Ii. Wasser-r stoff und R₂ einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest bedeuten, und pharmazeutisch zulässige Salze dieser Verbindungen.

3) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X für Chlor und 1" für Fluor stehen, R^ Wasserstoff und R₂ Wasserstoff oder einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest bedeuten, und pharmazeutisch zulässige Salze dieser Verbindungen.

^) Verbindungen nach Ansuruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X für die iiitrogruppe und Y für Wasserstoff oder Fluor stehen und R. Wasserstoff und Rp einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Rest bedeuten, und pharmazeutisch zulässige Salze diejtiVerbindungen.

5) Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X für Chlor und Y für Wasserstoff stehen und H. und Rp die in Anspruch 1 definierte Bedeutung haben, und pharmazeutisch zulässige Salze dieser Verbindungen.

6) 2-U~iiorpholinobenzyl)-^-nitroaminoaeetanilid.

7) 2~(o(-Horpholinobenzyl)-ii— chloraminoacetanilid.

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8) 2- («-Morpholino-^ '-fluorbenzyl)-4-chloramino cicetanilid.

9) 2-Xa-Morpholino-2^l-iluorb^:enzyi)A-hitroäthylaminoa.ee tani lid.

10) 2-(a-Morpholino-2^l-fluorbenzyl)-4-nitro-& -

11) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 "bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Morpholinobenzy!anilin der allgemeinen Formel:

worin X und Y die in. Anspruch 1 niedergelegte Bedeutung haben, umsetzt mit einem Halogenacetylna^oS⁶"^^ ^und^; anschließend mit einem /.min der formel -NFLIU, worin R-, und Ro die obige !Bedeutung haben. ' ''" ' ' ' "^:

12) Aowandlung des Verfahrens zur Herstellung der Verbin-

ORIGINAL INSPECTED

-M-

düngen ηε-ch Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, d; ß men ein Benzophenonderivat der allgemeinen Formel:

NH-COCH₂N

worin X, Y, R₁ und R₂ die in Anspruch 1 niedergelegte Bedeutung haben, zu dem entsprechenden Senzhydrol reduziert und dieses mit einem H^logenierungsmittel oder einem Alkyl- oder Arylsulfonylhulogenid und anschließend mit Morpholin umsetzt.

13) Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Reduktionsmittel ein Alkaliborhydrid ist. ■

14) Verfe.hren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß das Chlorierungsmittel Thionylchlorid oder Phosphor-ρ ent ä chi or id. ist.

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