DE2311570C2 - 4-Aminochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen - Google Patents

4-Aminochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

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DE2311570C2
DE2311570C2 DE2311570A DE2311570A DE2311570C2 DE 2311570 C2 DE2311570 C2 DE 2311570C2 DE 2311570 A DE2311570 A DE 2311570A DE 2311570 A DE2311570 A DE 2311570A DE 2311570 C2 DE2311570 C2 DE 2311570C2
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Description

oder Säureadditionssalze davon, wor ./ Z Wasserstoff oder eine C| -6-Alkoxygruppe bedeutet und R eine Gruppe der allgemeinen Formel II
I (D)
— N —R2
worin R2 N-(Cj_6-Alkyl)-piperidyl ist oder R eine Gruppe der allgemeinen Formel III
R3
— N^>—N—R4 (ffl)
^—/
worin R-' und R4 C,-6-Alkylgruppen sind, bedeutet.
Die allgemeine Formel I beinhaltet sowohl Enantiomere!"·, worin die Verbindung ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, als auch Gemische von Enantiomeren, beispielsweise ein racemisches Gemisch der Enantiomeren. Zur Trennung der Enantiomeren sind allgemeine Verfahren der Literatur zu entnehmen.
Zu Bedeutungen von Z gehören das Wasserstoffatom und C,-C6-Alkoxyreste (beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy und Butoxy).
Die in den Definitionen angegebenen Niedrigalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sind beispielsweise Methyl-, Ethyl-, η- oder i-Propyl- und n-Butylgruppen.
Beispiele für Säureadditionssalze sind solche, die aus anorganischen und organischen Säuren gebildet werden und im besonderen sind dies pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, wie das Sulfat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, Nitrat, Phosphat, Sulfonat (wie Methansulfonat und p-Toluolsulfonat), Acetat, Maleat, Fumarat, Tartrat, Malonat, Citrat und Formiat.
Die Verbindungen der Erfindung können durch Aufbau der Verbindung nach bekannten Reaktionen her= gestellt werden. Insbesondere kann die in der Formel I als - COR aufgezeigte Amidbindung durch Acylierung no eines geeigneten Amins gebildet werden und ein primäres Amino-substituiertes Benzamid kann in das sekundäre Amin dadurch umgewandelt werden, daß man die 7-Chlor-4-chinolylgruppe in bekannter Weise einführt.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formol I und ihrer Säureadditionssalze, bei dem man in an sich bekannter Weise
(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel RH, worin R die obenangegebene Bedeutung hat, oder eine entsprechende Verbindung mit einer Schutzgruppe oder eine entsprechende Verbindung mit einer aktivierten Aminogruppe, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
COOH
(IV)
(worin Z die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt) oder einer entsprechenden Verbindung mit einer Schutzgruppe oder einem reaktionsfähigen Derivat der Verbindung der allgemeinen Formel IV oder
dessen entsprechende Verbindung mit einer Schutzgruppe, acyliert, oder
(b) eine Verbindung der allgemeinen Formel V
COR (V)
(worin R und Z die oben angegebene Bedeutung besitzen) oder eine entsprechende Vf-bindung mit einer Schutzgruppe, mit einer Verbindung der allgemeinen Forme! YI
Il (VI)
(worin Y ein Atom oder eine Gruppe ist, die durch den nukleophilen Angriff der Verbindung der allgemeinen Formel V verdrängbar ist) umsetzt und gegebenenfalls eine Schutzgruppe entfernt und gegebenenfalls die freie Base in ein Säureadditionssalz oder das Säureadditionssalz in die entsprechende freie Base umwandelt.
Die Ausgangsmaterialien der aligemeinen Formel RH und der allgemeinen Formeln V und VI sind bekannte Verbindungen oder, soweit sie neu sind, nach herkömmlichen Verfahren zu erhalten.
Das Acylierungsverfahren kann in der Weise durchgerührt werden, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel IV mit der Verbindung der allgemeinen Formel RH oder einer entsprechenden Verbindung mit einer Schutzgruppe in Gegenwart eines Kondensierungsmittels, beispielsweise Carbodiimid, umsetzt. Man kann auch die Säure der allgemeinen Formel IV mit einer Verbindung, in der eine Aminofunktion, beispielsweise unter Bildung des Phosphazoderivats, aktiviert wurde, umsetzen. Die reaktionsfähigen aeylierenden Derivate der Verbindung der allgemeinen Formel IV können beispielsweise in Form von Aktivestern, Acylhalogeniden, einfachen oder gemischten Anhydriden und Säureaziden verwendet werden. Die Säurehalogenide, im besonderen das Säurechlorid, ist besonders geeignet. Das Acylierungsprodukt kann aus dem Reaktionsgemisch mittels Standardisolierungsverfahren gewonnen werden.
Es ist daraufhinzuweisen, daü bestimmte nicht aeylierte Verbindungen der allgemeinen Formel RH mehr als eine potentiell reaktionsfähige Acylierungsstelle einnehmen können. Die unerwünschte Acylierung kann durch chemischen Schutz mittels entfernbaren Biockierungsgruppen oder auf andere Weise vermieden werden.
Die Acylierungsderivate der Säure der allgemeinen Formel IV können den Schutz einer Z-Gruppe, die acylierungsempfindlich ist, erforderlich machen.
Die neuen Verbindungen der Erfindung sind normalerweise gegenüber Hydrolyse unter sauren Bedingungen ziemlich stabil und Schutzgruppen sind daher günstig, da sie leicht unter sauren Bedingungen abhydrolysiert werden können.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Verbindungen:
l-[4-(7-Chlor-4-chinolylamino)-benzoyl]-4-dimethylaminopiperidin oder ein Säureadditionssalz dessel
ben,
l-Äthyl-H-iT-chloM-chinolyir.mino^S-rnethoxybenzarnidoJ-piperidin oder ein Säureadditionssalz desselben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel V sind nach Standardverfahren zu erhalten, wozu man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel RH, worin R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem aeylierenden Derivat einer Nitrobenzoesäure oder einer (geschützten Amino)-benzoesäure acyliert und danach die Nitrogruppe reduziert oder die Aminoschutzgruppe entfernt. Die Umsetzung des primären Amins V mit der Verbindung eier allgemeinen Formel VI kann in der Tür die Aminierung von 4-substituierten Chinolinen üblichen Weise durchgeführt werden. Die Reaktionsptodukte können aus den Reaktionsgemischen mittels Standardisolierungsverlahren gewonnen werden. Unter bestimmten Umständen ist es zweckmäßig, eine Schutzgruppe für die Aminogruppe in der Verbindung der allgemeinen Formel V vorzusehen, um die unerwünschte Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel VI mit einer sekundären Aminofunktion in der
R-Gruppe zu verringern oder auszuschließen. In solchen Fällen entfernt man die Schutzgruppe nach der Umsetzung mil der Verbindung der allgemeinen Formel VI.
Die Verbindungen der Erfindung können in Form der freien Base oder als Säureadditionssalze isoliert werden. Die Säureadditionssalze können in die freien Basen in der herkömmlichen Weise umgewandelt werden. Die freien Basen können in Säureadditionssalze in der üblichen Weise überfuhrt werden, beispielsweise durch Zugabe von ätherischem Chlorwasserstoff zu einer Lösung der freien Base, sofern man das Hydrochloridsalz wünscht.
Die Verbindungen der Erfindung finden pharmakologische Verwendung, weisen im allgemeinen Aktivität gegen Malaria und in manchen Fällen wenigstens eine der folgenden Aktivitäten auf: entzündungshemmende Wirksamkeit, anti-hypertensive Wirksamkeit, Inhibierung der Blutplättchenaggregation, Wirksamkeit gegen Trichomonaden, gegen Ulkus und gegen allergisches Asthma. Die Wirksamkeit gegen Malaria ist von besonderem Interesse, weil die gegen Malaria wirkenden Verbindungen der Erfindung im allgemeinen den Vo/teil haben, daß sie weniger toxisch sind als Chloroquin, eine bekannte Verbindung gegen Malaria, wie dies durch Versuche bei Tieren, wie Mäusen, nachzuweisen ist. Die Inhibierung der Blutplättchenaggregation, die bei l-Äthyl-3-[4-(7-Chlor-4-chinolylamino)-benzamido]-piperidin nachzuweisen ist, ist ebenfalls von besonderem Interesse.
Die Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff eine erfindiingsgemäße Verbindung zusammen mit einem pharmakologisch vertretbaren Träger enthalten, wobei die Verbindungen feinst vermählen sein können. Es kann irgendein geeigneter, dem Fachmann bekannten nichttoxischer Träger zur Herstellung der pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden. In einer solchen Zubereitung kann der Träger ein Feststoff, eine Flüssigkeit oder ein Gemisch aus einem Feststoff und einer Flüssigkeit sein. Zu Zubereitungen in fester Form gehören Pulver, Tabletten und Kapseln. Zu sterilen Zubereitungen in flüssiger Form gehören sterile Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Fruchtsäfte und Elixiere.
Beispiel 1
l-Athyl-3-[4-(7-chlor-4-chinolylamino]-piperidin
4-(7-Chlor-4-chinolylamino)-benzoylchiorid-Hydrochlorid (aus 6,0 g Säure) gibt man portionsweise unter Rühren zu einer eisgekühlten Lösung von 2,6 g 3-Amino-l-äthyl-pipendin in 40 ml Chloroform, die weiterhin 21,2 g Natriumcarbonat in 40 ml Wasser enthält. Das Reaktionsgemisch rührt man dann bei Raumtemperatur über Nacht und filtriert unter Bildung eines Rohproduktes, das man mit Wasser wäscht und erneut unter Bildung eines gelben Feststoffs filtriert. Diesen löst man in heißem Äthanol und nach Zugabe von ätherischem Chlorwasserstofferhält man das Hydrochlorid der in der Überschrift bezeichneten Verbindung (4,0g). Schmelzpunkt 2S2=C (Zerfaii).
Analyse:
errechnet für die Bruttoformel C,-,H^CIN4O · 2HCI (%): 57,3 C 5,7 H 11,6 N;
gefunden (%): 57,2 C 5,8 H 11,5 N.
Beispiel 2
l-[4-(7-Chlor-4-chinolylamino)-benzoyl]-4-dimethylaminopiperidin
Eine Suspension von 4-(7-Chlor-4-chinolylamino)-benzoylchlorid-Hydrochlorid (aus 6,0 g der Säure) in Chloroform gibi man unter Rühren zu einer eisgekühlten Lösung von 4-Dimethylaminopiperidin (4,0 g des Dihydrochlonds) in 40 ml Chloroform mit 21,2 g Natriumcarbonat in 40 ml vorhandenem Wasser. Das Gemisch rühri man über Nacht bei Raumtemperatur, filtriert, trennt die Chloroformschicht ab und gibt sie mit weiteren ChIoroformwaschlaugen der wäßrigen Schicht zusammen. Diese Chloroformlösung trocknet und verdampft man unter Bildung eines gelben Feststoffs. Diesen reinigt man durch zweimaliges Umkristallisieren als Hydrochlorid, wonach man die freie Base bildet (2,9 g). Schmelzpunkt 236°C (Zerfall).
Analyse. für die Bruttoformel C23H25ClN4O (% ): 67.6 C 6.2 H 13,7 N:
errechnet gefunden (% ): 67,8 C 6,3 H 13,6 N.
Beispiele
l-Äthyl-3-[4-(7-chlor-4-chinolylamino)-benzamido]-piperidin
0,286 g 4,7-Dichiorchinoiin und 0,356 g 3-(4-Aminobenzamido)-l-äthyl-piperidin wurden am Rückfluß in Eisessig 5 Minuten und dann 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Das erhaltene Gemisch wurde in Wasser gegossen, filtriert und das Filtrat basisch gemacht unter Bildung von 0,23 g weißen FeststofTidie in der Überschrift bezeichnete Verbindung). Dieser wurde in Äthanol gelöst, mit äthanolischem Chlorwasserstoff behandelt und nach Zugabe von Äther auskristallisiert. Eine weitere Umkristallisierung dieses Materials aus Äthanol/
Äther lieferte 0,105 g der in der Überschrift bezeichneten Verbindung als deren Dihydrochlorid. Das Infrarotspektrum des nach diesem Beispiel hergestellten Dihydrochlorids zeigte keinen wesentlichen Unterschied gegenüber der Probe, die man aus dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellt hat.
Beispiel 4
Die folgenden Verbindungen wurden nach den Verfahren von Beispiel 3 aus 4,7-Dichlorchinolin und dem geeigneten p-Aminobenzoesäureamid hergestellt:
ίο l-[4-(7-Chlor-4-chinolylamino)-benzoyl]-4-dimethylaminopiperidin, dessen freie Basenform einen
Schmelzpunkt von 236°C hat.
4-[4-(7-Chlor-4-chinoIylamino)-benzamido]-l-methylpiperidin, dessen Schmezpunkt 25O,5°C (Zerfall) beträgt.
Beispiel 5
4-[4-(7-Chlor-4-chinolylamino)-benzamido]-l-methylpiperidin
4-(7-Chlor-4-chinoIylamino)-benzoylch!orid-Hydrochlorid wurde in Anteilen zu einem gekühlten Gemisch von 2,28 g4-Amino-l-methyl-piperidin und 21,2 g Natriumcarbonat in 150 ml Chloroform und 150 ml Wasser unter Rühren zugegeben. Nachdem man über Nacht gerührt hatte, wurde das unlösliche Material durch Filtrieren entfernt, gewaschen und getrocknet unter Bildung von 5,7 g Rohprodukt. Dieses wurde in heißem Methanol gelöst und filtriert und nach Zugabe von ätherischem Chlorwasserstoff erhielt man nach Kühlen ein kristallines Produkt, das durch Filtrieren entfernt wurde. Durch Zugabe von Äther zu dem Filtrat erhielt man 3,4 g rohes Hydrochlorid der in der Überschrift bezeichneten Verbindungen. Dieses wurde aus Methanol/Äther umkristallisiert und in Wasser unter Zugabe von 2 N Natriumhydroxid gelöst, wodurch man 2,5 g der in der Überschrift bezeichneten Verbindung erhielt. Schmelzpunkt 250,50C (Zerfall).
Analyse:
errechnet Tür die Bruttoformel C22H23ClN4O · V4H2O(Vo): 66,1 C 5,9 H 14,0 N;
gefunden (%): 66,2 C 5,9 H 14,0 N.
Beispiel 6
ι ο..·..! λ ίλ i-i αϊ λ _u: !..ι :—\ ι»~_ — M;j»] «:ηβ*-:^;η
ι -UUlJ !—t-j*t"V ' -CIIlUl —T-CIlHiUl y lainliiu;*uwii.aiuiui/j-f if ν«ι iviiii
a) 15,5 g l-Butyl-4-piperidon und 14,0 g Hydroxylamin-Hydrochlorid wurden in 300 ml Äthanol und 150 ml 30%iger Natriumhydroxidlösung gemischt und am Rückfluß 30 Minuten erhitzt. Nach Kühlen wurde das Reak tionsgemisch kräftig gerührt, während 20,0 g 50%ige Nickel-Aluminiumlegierung in kleinen Zuschlagen zugegeben wurden. Nach weiterem zweistündigem Rühren wurde das Gemisch durch Kieselgur filtriert und das Äthanol aus dem Filtrat auf einem Drehverdampfer abdestilliert. Das erhaltene Zweiphasengemisch wurde mit 400 ml Äther extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und lieferte nach Verdampfung 11,0 g 4-Amino-lbutyl-piperidin.
b) 4-(7-Chlor-4-chinolylamino)-benzoylchlorid-Hydrochlorid wurde portionsweise zu einem gekühlten Gemisch von 7,80 g 4-Amino-l-butyl-piperidin und 42,4 g Natriumcarbonat in 200 ml Wasser und 200 ml Chloroform unter Rühren zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt, dann filtriert unter Bildung eines gelben Rückstands, der in heißem Äthanol gelöst und filtriert wurde, wobei das Filtrat mit ätherischem Chlorwasserstoff angesäuert wurde unter Bildung von 11,5 g des Dihydrochlorid-Hemihy-
drats der in der Überschrift bezeichneten Verbindung, Mn gelber kristalliner Feststoff. Schmelzpunkt 308 bis 3120C (Zerfall).
Analyse:
errechnet für die Brutioformel C25H29ClN4O · 2HCl ■ V2H2O (%): 57,9 C 6,2 H 10,8 N;
gefunden (%): 57,7 C 6,1 H 10,4 N.
Beispiel 7
l-[4-(7-Chlor-4-chinolylamino)-benzoyl]-4-diäthylaminopiperidin
a) 11,6 g 4-Acetamido-l-benzy!-piperidin wurden in 150 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan gelöst und die Lösung tropfenweise unter gutem Rühren zu einer Suspension von 12,0 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml des gleichen Lösungsmittels zugegeben. Nachdem man das Reaktionsgemisch am Rückfluß 5 Stunden erhitzt hat, wurden 12,0 ml Wasser tropfenweise und danach 24,0 ml 2 N Natriumhydroxidlösung zugegeben. Durch Filtrieren und Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man 9,0 g rohes l-Benzyl-4-äthylamino-piperidin.
b) 8,8 g rohes l-Benzyl-4-äthylamino-piperidin, 7,5 ml Bromäthan und 11,1g Triethylamin wurden bei Raumtemperatur miteinander in 50 ml trockenem Dimethylformamid 2 Tage gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde
Analyse: für die Bruttoformel C ,H10N 3 · 2HCl · H2O (% ): 43,7 C 9,8 H 11,3 N;
errechnet gefunden (% ): 43,4 C 9,4 H 11,3 N.
dann in 200 ml Wasser gegossen, mit Äther extrahiert und die Ätherfraktion ihrerseits mit 2 N Salzsäure extrahiert. Die wäßrige Fraktion wurde basisch gemacht und mit Äther extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und nach Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man eine ölige Flüssigkeit. Dieses Öl wurde in Äthanol gelöst und nach Zugabe von äthanolischem Chlorwasserstoffund Äthylacetat erhielt man 9,5 g l-Benzyl-4-diäthylamino-piperidin-Dihydrochlorid als weißen kristallinen Feststoff. Schmelzpunkt 227°C.
Analyse:
errechnet für die Bruttoformel C16H26N,- 2 HCI (%): 60,2 C 8,9 H 8,8 N;
gefunden (%): 59,9 C 8,8 H 8,6 N.
c) 9,5 g I -BenzyM-diäthylamino-piperidin-Dihydrochlorid wurden in 100 ml 50% Methanol/Essigsäure gelöst und bei 4,2 bar und 600C in Gegenwart von 1,0 g 10%igem Palladium-auf-Holzkohlen-Katalysator hydriert. Das erhaltene Gemisch wurde, solange es warm war, filtriert und trockener Äther dem Filtrat zugegeben, bis dieses trübe wurde. Nach Kühlen hatte sich eine geringe Menge Feststoff abgetrennt und dieser wurde abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde von dem Filtrat auf einem Drehverdampfer abdestilliert und der Rückstand, aus Äthanol/ )5 Äther umkristallisiert, lieferte 5,1 g 4-Diäthylamino-piperidin-Dihydrochlorid-Monohydrat. Schmelzpunkt ?l9°r (Zerfall).
d) 4-(7-Chlor-4-chinolylamino)-benzoylchlorici-Hydrochlorid wurde in Portionen zu einem gekühlten unter Rühren gehaltenem Gemisch von 4,94 g 4-Diäthylaminopiperidin-Dihydrochlorid-Monohydrat und 42,4 g Natriumcarbonat in 200 ml Wasser und 200 ml Chloroform zugegeben. Nachdem man über Nacht bei Raumtemperatur gerührt hatte, wurde das Reaktionsgemisch filtriert und der Rückstand mit Chloroform gewaschen. Die zusammengegebenen Chloroformreaktionen wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne unter Bildung eines gelben Schaums verdampft. Dieser wurde in heißem Äthanol gelöst, heiß filtriert und nach Zugabe von ätherischem Chlorwasserstoff und danach Äther im Überschuß, erhielt man rohes Hydrochlorid der in der Überschrift bezeichneten Verbindung. Dieses wurde mit 400 ml Wasser 2 Stunden gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit 2 N Natriumhydroxidlösung basisch gemacht, wodurch man ein weißes Pulver erhielt, das abfiltriert und aus Äthanol/Wasser umkristallisiert wurde. Man erhielt 4,0 g der in der Überschrift bezeichneten Verbindung. Schmelzpunkt 204 bis 2070C.
Analyse:
errechnet Tür die Bruttoformel C25H^ClN4O (%): 68,7 C 6,7 H 12,8 N;
gefunden (%): 68,9 C 6,8 H 12,8 N.
Beispiele
l-Äthyl-4-[4-(7-chlor-4-chinolylamino)-benzamido]-piperidin
7,96 g 4-(7-Chlor-4-chinolylamino)-benzoesäure wurden am Rückfluß 5 Stunden mit 70 ml Thionylchlorid unter Bildung des Säurechlorid-Hydrochlorids erhitzt. Nachdem das Thionylchlorid auf einem Drehverdampfer entfernt war, wurde das Säurechlorid-Hydrochlorid in Portionen zu einem gekühlten Gemisch von 2,7 g 4-Amino-1-äthyl-piperidin und 31,8 g Natriumcarbonat in 150 ml Chloroform und 150 ml Wasser zugegeben. Nachdem man das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt hatte, wurde es filtriert und der Rückstand mit Wasser gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wurde dann in heißem Äthanol gelöst, ätherischer Chlorwasserstoff zugegeben, die Lösung filtriert und nach Zugabe von Diisopropyläther erhielt man einen kristallinen Feststoff. Dieser Feststoff wurde teilweise in Wasser gelöst, filtriert und das Filtrat mit Natriumcarbonat basisch gemacht. Durch Filtrieren erhielt man das Dihydrat der in der Überschrift bezeichneten Verbindung als farblosen Feststoff Schmelzpunkt 235°C.
Analyse:
errechnet für die Bruttoformel C23H25ClN4O · 2 H2O (%): 62,1 C 6,6 H 12,6 N;
gefunden (%): 62,0 C 6,4 H 12,2 N.
B e i s ρ i e 1 9
l-Äthyl-3-[4-(7-chlor-4-chinolylamino)-3-methoxybenzamido]-piperidin
a) 11,8 g 4,7-Dichlorchinolin und 10,0 g 4-Amino-3-methoxybenzoesäure wurden in 40 ml Eisessig 10 Minuten am Rückfluß gehalten und dann auf einem Dampfbad weitere 30 Minuten erhitzt. D:e erhaltene Suspension wurde in 150 ml 50%ige wäßrige Essigsäure zugegeben. Durch Filtrieren erhielt man 13,3 g4-(7-Chlor-4-chinolylamino)-3-methoxybenzoesäure als blaßgelben Feststoff.
b) 13,3 g 4-(7-Chlor-4-chinolyIamino)-3-methoxybenzoesäure wurden 45 Minuten mit 90 ml Thionylchlorid
am Rückfluß gehalten, wodurch man das Säurechlorid-Hydrochlorid erhielt. Nachdem das überschüssige Thionylchlorid unter reduziertem Druck verdampft war, wurde das Säurechlorid-Hydrochlorid in Portionen zu einem gekühlten Gemisch von 5,38 g 3-Amino-l-äthylpiperidin und 45 g Natriumcarbonat in 110 ml Wasser und 110 ml Chloroform zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und ΠΙ-triert. Die Chloroformschicht wurde abgetrennt mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter Bildung eines gelben Schaumes verdampft. Dieser wurde aus Äthylacetat auskristallisiert unter Bildung der in der Überschrift bezeichneten Verbindung. Schmelzpunkt 1780C.
Analyse:
ίο errechnet für die Bruttoformel C24HrClN4O, (%): 65,7 C 6,2 H 12,8 N;
gefunden (%): 65,8 C 6,3 H 12,4 N.
Pharmazeutische Zubereitung
Alle Teile sind Gewichtsteile.
(a) Tabletten können durch Trockengranulierung aus der folgenden Formulierung hergestellt werden:
Wirkstoff (beispielsweise Verbindung von Beispiel 1 oder 2 250 Teile (Wirkstoff)
of.'sr deren Hydrochlorid)
Dibasisches Calciumphosphat-Dihydrat 230 Teile (Verpreßmaterial)
Methylcellulose 450 B. P. 30 Teile (Trockenbindemittel) Magnesiumstearat B. P. 15 Teile (Gleitmittel)
Getrocknete Maisstärke B. P. 75 Teile (Tablettenaufschlußmittel)
600 Teile
Die Pulver werden trocken gemischt und verklumpt, die Klumpen trocken granuliert und die Granulate verdichtet und verpreßt.
(b) Tabletten können durch unmittelbares Verpressen aus der folgenden Formulierung hergestellt werden:
Die in der Überschrift der Beispiele 1 oder 2 250 Teile (Wirkstoff)
bezeichnete Verbindung (oder ihr Hydrochlorid)
Maltose-Dextrose-Gemisch 325 Teile (Verpreßmaterial)
Natrium-Stärke-Glykolat 15 Teile (Aufschlußmittel)
Magnesiumstearat 10 Teile (Gleitmittel)
600 Teile
Die Tabletten wurden durch trockenes Mischen und Verpressen hergestellt.
Versuchsbericht
Es wurde eine Reihe von erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu dem als Antimali.'lamittel bekannten Chloroquinphosphat untersucht.
Junge, ohne Inzucht gezüchtete schweizer Mäuse (18 bis 22 g) wurden mit einer Standarddosis Plasmodium berghei KBG 173 geimpft. Von dieser Behandlung war festgestellt worden, daß sie bei unbehandelten Tieren innerhalb von 6 bis 8 Tagen 100%ig zu einer gleichmäßig tödlichen Erkrankung mit einer durchschnittlichen
Überlebenszeit von 6,2 Tagen führt.
Die zu untersuchenden Verbindungen wurden gewöhnlich nach Auflösen oder Suspendieren in Sesamöl oder Erdnußöl verabreicht. Die zu untersuchende Verbindung wird subcutan in abgestuften Stundendosierungen nach der Impfung verabreicht. Fünf Mäuse werden bei jeder Dosisschwelle behandelt und fünf unbehandelte Mäuse dienen zum Vergleich. Die Mäuse werden während eines Zeitraums von bis zu 60 Tagen beobachtet. Die Überlebenden am Ende des 60 Tage-Zeitraums werden als geheilt angesehen. Vor dem sechsten Tage, wo die unbehandelten Kontrolltiere zu verenden beginnen, auftretende Todesfälle werden der Toxizität der zu untersu-
chenden Verbindung zugeschrieben. Eine Erhöhung von 100% der mittleren Überlebenszeit im Vergleich zu den unbehandelten KontroUtieren wird als minimale wirksame Reizbeantwortung auf Aktivität betrachtet. Bei der Berechnung der durchschnittlichen Überlebenszeit werden Todesfälle infolge von Toxizität und Heilungen nicht berücksichtigt.
Die Zeit der Verabreichung wird bis zu 72 Stunden verzögert, um es der Krankheit zu ermöglichen, sich gut zu manifestieren, und hierdurch die Bedrohung des Versuchstieres zu erhöhen. Zu diesem Zeitpunkt hat sich eine 10—15%ige Parasitemie entwickelt. Jedoch hat die Krankheit keine ausreichende Schwächung zur Änderung der Reizbeantwortung auf toxische Wirkungen der zu untersuchenden Drogen bewirkt. Da die Kontrolltiere nicht vor dem Tage 6 verenden, werden die vor dem sechsten Tag auftretenden Todesfälle eher der Toxizität, als der Krankheit zugeschrieben.
Die Untersuchung wurde an der University of Miami nach Vereinbarung mit dem Walter Reed Army Institute of Research durchgeführt. Die nachfolgende Tabelle I gibt die erhaltenen Ergebnisse wieder.
Dosis 2,5 23 11 9 570 1,0 Anzahl Bemerkungen
5 1,2 der
10 Todesfälle Durchschnittliche 3,2 Heilungen
20 aufgrund Erhöhung der 4,0
(mg/kg) 40 der Überlebenszeit*) 7,2 (Anzahl aus 5)
3 80 Toxizität 7,6 6 7
20 (Anzahl aus 5) (Tage) 5,4 0
40 4 5 6,8 0
80 0 9,2 0
160 0 - 0
320 0 - 0 Aktiv
640 0 - 0 Aktiv
40 0 11,5 0
160 0 16,6 0 Aktiv
640 0 - 0 Aktiv und toxisch
20 0 3,9 0 Toxisch
40 2 11,7 0 Toxisch
80 5 11,2 0 Toxisch
160 5 1679 0 Aktiv
320 5 26,9 2 Heilung
640 0 - 5 Heilung
20 0 3,1 0
40 0 13,5 0 Aktiv
80 0 14,9 2 Heilung
160 0 18,4 2 Heilung
320 0 - 3 Heilung
10 0 0,5 5 Heilung
20 0 3,3 0
40 0 !3,7 0 Aktiv
80 0 14,9 1 Heilung
160 0 !7,9 3 Heilung
320 0 - 5 Heilung
40 0 2,7 0
160 0 8,9 0
640 0 24,9 0 Aktiv
20 0 0,7 1 Heilung
40 0 2,9 3 Heilung
80 0 4,7 5 Heilung
160 η 9,1 0
320 0 18,1 0 Aktiv
640 0 25,6 2 Heilung
0 0
0 0
0 0
0 0 Aktiv
0 0 Aktiv
0 2 Heilung
0
0
Tabelle I
Verbindung bzw. Geschlecht
Beispiel-Nr. der der Mäuse
vorliegenden
Anmeldung
1 2
Chloroq uinphosphat W.
W.
W.
W.
W.
W.
M.
M.
M.
M.
M.
M.
! W.
W.
W.
W.
W.
W.
W.
W.
W.
2 W.
W.
W.
V/.
W.
W.
W.
W.
W.
W.
' W.
5 W.
W.
W.
W.
W.
W.
W.
W.
W.
Geschlecht Dosis 40 23 11 570 3,9 5,7 Anzahl Bemerkungen 1
Fortsetzung der Mäuse 160 14,7 12,9 der
Verbindung bzw. 640 Todesfalle Durchschnittliche - 14,4 Heilungen 5) j
Beispiel-Nr. der 20 aufgrund Erhöhung der 1,9 - 7 I
ä
vorliegenden (mg/kg) 40 der Überlebenszeit*) 3,7 X (Anzahl aus I
Anmeldung 2 3 80 Toxizität 10,7 6 Aktiv fr-
W. 160 (Anzahl aus 5) (Tage) 14,9 0 Heilung
1 W. 320 4 5 23,4 0
6 W. 640 0 - 5
W. 40 0 7,9 0 Aktiv g
W. 160 0 13,5 0 Aktiv %
W. 640 0 - 0 Heilung |
W. 20 0 1,9 0 Heilung |1
W. 40 0 8,1 3 Aktiv J
W. 80 0 9,5 5 Aktiv U
W. 160 0 13,3 0 Heilung 3
W. 320 0 17,4 0 i?
7 W. 640 0 - 5 Aktiv 2
W. 40 0 6,7 0 Aktiv Ä
W. 160 0 9,1 0 Aktiv /
W. 640 0 13,2 0 Heilung ■·
W. 20 0 2,9 0 Heilung
W. 40 0 6,1 3 Aktiv i;
W. 80 0 7,9 5 Aktiv %
W. 160 0 9,5 0 Heilung
W. 320 0 10,9 0
8 W. 640 0 15,2 2 Aktiv ':;
W. \ 0 0 Aktiv i
W. 40 0 0 Aktiv ;
W. 160 0 0 Heilung '[■
W. 640 0 0 Heilung
W. 0 5,9 1
W. 0 13,9 2
0 Heilung
W. 20K 0 ) «,ν 0 Heilung
W. 40 > 3
9 W. 80 5
W. 160 0 Heilung
W. 320 Keine Todes
fälle aufgrund		 0 Heilung
W. 640, der Toxizität 2 Heilung
W. bei keiner 4 Heilung
W. der unter 5
W. suchten Dosen 5
*) Irgendwelche Todesfälle aufgrund der Toxizität oder Heilungen sind bei der Berechnung nicht berücksichtigt.
Tabelle II
Rest R in vorstehender Stand der Technik Dosis bei Durchschnittliche Anzahl der Anzahl der Bemer-
Formel weiblichen Erhöhung der Heilungen Todesfalle kungen
Mäusen Überleb mszeit
(St d. T.) (mg/kg) (Tage) (Anzahl aus 5)
—N N—CH3 St. d. T.
40 5,8 0
160 8,0 0
640 23,3 ■5
Inaktiv Aktiv
11

Claims (5)

  1. Patentansprüche: 1. 4-Aminochinolinderivate der allgemeinen Formel I
    COR
    oder ein Säureadditionssalz desselben, worin Z Wasserstoff oder eine CI_6-Alkoxygruppe bedeutet und R eine Gruppe der allgemeinen Formel II
    —N —R2
    worin R2 N-iQ-ö-AlkyO-piperidyl ist oder R eine Gruppe der allgemeinen Formel III R3
    —ν y— ν—R4
    (Π)
    (Η)
    worin R3 und R4 C|_6-Alkylgruppen sind, bedeutet.
  2. 2. !-^-(T-ChloM-chinolylamino^benzoylH-dimethylaminopiperidin oder ein Säureadditionssalz desselben.
  3. 3. l-Äthyl-S-^-iT-chloM-chinolylaminoJ-S-methoxybenzamidoJ-piperidin oder ein Säureadditionssalz desselben.
  4. 4. Verfahren zur Hersteilung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel RH, worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder eine entsprechende Verbindung mit einer Schutzgruppe oder eine entsprechende Verbindung mit einer aktivierten Aminogruppe, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
    COOH
    (IV)
    (worin Z die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt) oder einer entsprechenden Verbindung mit einer Schutzgruppe oder einem reaktionsfähigen Derivat der Verbindung der allgemeinen Formel IV oder dessen entsprechende Verbindung mit einer Schutzgruppe, acyliert, oder (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel V
    H2N
    COR
    (V)
    (worin R und Z die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen) oder eine entsprechende Verbindung mit einer Schutzgruppe, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Vl
    (VI)
    (worin Y ein Atom oder eine Gruppe ist, die durch len nukleophilen AngrifTder Verbindung der allge-
    κ meinen Formel V verdrängbar ist) umsetzt und gegebenenfalls eine Schutzgruppe entfernt und gegebe-
    ψ nenfalls die freie Base in ein Säureadditionssalz oder das Säureadditionssalz in die entsprechende freie
    ,' Base umwandelt.
  5. 5. Pharmazeutische Zubereitung, enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zusam-ν'". men mit einem pharmakologisch verträglichen Träger.
    Die Erfindung betrifft 4-Aminochinoline, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
    Aus der BE-PS 7 54 587 sind 4-Aminochinolinderivate bekannt. Die dort genannten Verbindungen unterscheiden sich strukturell von den erfindungsgemäßen Verbindungen und besitzen eine deutlich geringere Wirkung bei der Bekämpfung von Malaria. Schließlich besteht auch ein Bedarf an weiteren Antimalaria-Mitteln.
    Ferner sind aus Ehrhardt/Ruschig, Arzneimittel, Band 5, Seiten 177 bis 179 (1972) S-Halogernt-aminochinoline bekannt. D;ese unterscheiden sich ebenfalls strukturell von den erfindungsgemäßen Verbindungen und sind diesen bei der Bekämpfung von Malaria unterlegen.
    Aufgabe der Erfindung war somit die Schaffung von neuen 4-AminochinoIin-Derivaten mit verbesserter Antimalaria-Wirksamkeit. Die neuen Verbindungen sollen als weitere Mittel zur Bekämpfung von Malaria dienen.
    Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe gelöst durch die Schaffung von 4-Aminochinolinderivaten der allgemeinen Formel
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