JP2009530274A - ヒスタミン−３アンタゴニストとしてのｎ−置換−アザシクリルアミン化合物 - Google Patents

Abstract

本発明は、ヒスタミン３受容体に関連するまたはその影響を受けた中枢神経系障害の治療のための、式（Ｉ）の化合物およびその使用法を提供する。本発明は、式（Ｉ）のＮ−置換−アザシクリルアミン化合物、またはその立体異性体、または薬学的に許容されるその塩を提供する。本発明は、Ｈ３受容体の阻害剤であり、Ｈ３受容体に関連するまたはその影響を受けた種々の中枢神経系障害の治療における治療剤として有用な化合物を提供することを目的とする。本発明の別の目的は、Ｈ３受容体に関連するまたはその影響を受けた中枢神経系障害の治療に有用な治療方法および医薬組成物を提供することである。

Description

ヒスタミン３（Ｈ３）受容体は、４種のヒスタミン受容体サブタイプ（Ｈ１〜Ｈ４）のうちの１つであり、それらはいずれも、受容体のより大きいＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）サブファミリーの一員である。Ｈ３受容体は、主として中枢神経系に発現する。脳内においては、大脳皮質、海馬、および線条体等、学習および記憶に関連する領域内に位置する。Ｈ３受容体は、自己受容体およびヘテロ受容体の両方として作用して、ヒスタミンおよびその他の神経伝達物質の放出を調節する。皮質内において、Ｈ３受容体は、皮質介在ニューロンからのＧＡＢＡ放出を直接変化させると考えられている。Ｈ３受容体の拮抗作用は、ＧＡＢＡ放出の減少および皮質のコリン作動系の脱抑制を発生させ、その結果、アセチルコリンレベルの増加を引き起こす（非特許文献１）。コリン作動性神経伝達の直接的調節に加えて、Ｈ３受容体は、ドーパミン、セロトニン、およびノルエピネフリンの放出を調節することが分かっている（非特許文献２）。ヒトにおける剖検研究は、脳内ヒスタミンレベルの減少が、直接的にまたはコリン作動系を介して、アルツハイマー病において生じる認知低下の一因となる可能性があることを示唆している（非特許文献３）。Ｈ３アゴニストは、物体認知、受動回避等の種々の作業における記憶（非特許文献４）および社会的嗅覚記憶（非特許文献５）を損なうことが報告されており、一方、Ｈ３アンタゴニストは、薬理学的または遺伝的に発生した機能障害を救済することが報告されている（すなわち、非特許文献６；非特許文献７；非特許文献８；および非特許文献９）。

神経解剖学的、神経化学的、薬理学的、および行動学的データを蓄積することで、Ｈ３受容体アンタゴニストが、軽度認知障害およびアルツハイマー病等の疾患状態における認知能力を改善し、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、肥満、および睡眠障害の治療において治療的価値を有する可能性があるという概念を支持する。
Ｂａｃｃｉｏｔｔｉｎｉ， Ｌ．ら、Ｂｅｈａｖｉｏｒａｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１２４巻、２００１年、１８３〜１９４頁 Ｌｅｕｒｓ， Ｒ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９巻、１９９８年、１７７〜１８３頁 Ｐａｎｕｌａ， Ｐ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、８２巻、１９９８年、９９３〜９９７頁 Ｂｌａｎｄｉｎａ， Ｐ．ら、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１１９巻８号、１９９６年、１６５６〜１６６４頁 Ｐｒａｓｔ， Ｈ．ら、７３４巻、１９９６年、３１６〜３１８頁 Ｍｉｙａｚａｋｉ， Ｓ．ら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６１巻、１９９７年、３５５〜３６１頁 Ｍｅｇｕｒｏ， Ｋ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒ、５０巻、１９９５年、３２１〜３２５頁 Ｆｏｘ， Ｇ． Ｂ．ら、Ｂｅｈａｒｉｏｒａｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１３１巻、２００２年、１５１〜１６１頁 Ｋｏｍａｔｅｒ， Ｖ． Ａ．ら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１６７巻、２００３年、３６３〜３７２頁

したがって、本発明は、Ｈ３受容体の阻害剤であり、Ｈ３受容体に関連するまたはその影響を受けた種々の中枢神経系障害の治療における治療剤として有用な化合物を提供することを目的とする。

本発明の別の目的は、Ｈ３受容体に関連するまたはその影響を受けた中枢神経系障害の治療に有用な治療方法および医薬組成物を提供することである。

本発明の特徴は、提供された化合物が、Ｈ３受容体をさらに研究および解明するためにも有用となる可能性があることである。

本発明は、式ＩのＮ−置換−アザシクリルアミン化合物

（式中、
Ｘは、ＣＯ、ＣＨ_２、またはＳＯ_ｍであり、
ｐおよびｎは、それぞれ個別に、１、２、または３の整数であり、
ｍは、０または１もしくは２の整数であり、
Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立に、Ｈまたは場合によって置換されているアルキル基であるか、またはＲ_１およびＲ_２は、それらが結合した原子とともに、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を場合によって含有する場合によって置換されている４〜７員環を形成してもよく、
Ｒ_３は、ＮＲ_４Ｒ_５、または各基が場合によって置換されているアリールもしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ_４およびＲ_５は、それらが結合した原子とともに、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を場合によって含有する場合によって置換されている縮合二環式、三環式、または四環式の９〜１５員環系を形成し、
Ｒ_６およびＲ_７は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ_１０、またはそれぞれ場合によって置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ_８およびＲ_９は、それぞれ独立に、Ｈまたはそれぞれ場合によって置換されているアルキル、シクロアルキル、もしくはアリール基であり、
Ｒ_１０は、Ｈまたは場合によって置換されているアルキル基である］、または
その立体異性体、または薬学的に許容されるその塩を提供する。

本発明は、ヒスタミン３受容体に関連するまたはその影響を受けた中枢神経系障害の治療的処置に有用な方法および組成物も提供する。

アルツハイマー病（ＡＤ）は、記憶および認知機能の進行性喪失を特徴とし、高齢者における認知症の最も一般的な原因である。ＡＤは、世界中で約１５００万〜２０００万の人々が罹患していると考えられている。ＡＤの治療の目標は、疾患の経過を逆行させることに加え、記憶および認知の喪失を改善する、または少なくとも遅らせること、ならびに、軽度から中等度の疾患を有する患者における独立機能を維持することである。ＡＤは、神経伝達機能における多数の欠損を特徴とし（Ｍｏｌｌｅｒ， Ｈ−Ｊ．、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、９巻、１９９９年、５３〜５９頁）、さらに、ヒトにおける剖検研究は、脳内ヒスタミンレベルの減少が、直接的にまたはコリン作動系を介して、ＡＤに関連する認知低下の一因となる可能性があることを示唆している（Ｐａｎｕｌａ， Ｐ．ら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、８２巻、１９９８年、９９３〜９９７頁）。ヒスタミン３（Ｈ３）受容体アンタゴニストは、薬理学的または遺伝的に発生した機能障害を救済することが報告されている（Ｍｉｙａｚａｋｉ， Ｓ．ら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６１巻、１９９７年、３５５〜３６１頁；Ｍｅｇｕｒｏ， Ｋ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｅｈａｖｉｏｒ、５０巻、１９９５年、３２１〜３２５頁；Ｆｏｘ， Ｇ． Ｂ．ら、Ｂｅｈａｒｉｏｒａｌ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１３１巻、２００２年、１５１〜１６１頁；および、Ｋｏｍａｔｅｒ， Ｖ． Ａ．ら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１６７巻、２００３年、３６３〜３７２頁）。神経解剖学的、神経化学的、薬理学的、および行動学的データは、Ｈ３受容体アンタゴニストが、軽度認知障害およびアルツハイマー病等の疾患状態における認知能力を改善し、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、統合失調症、肥満、および睡眠障害の治療において治療的価値を有する可能性があるという考えを支持する。そのために、Ｈ３受容体を阻害し、Ｈ３アンタゴニストとして作用する化合物が切実に求められている。

驚くべきことに、式ＩのＮ−置換−アザシクリルアミン化合物は、顕著なサブタイプ選択性とともに、Ｈ３に対する親和性を示し、Ｈ３アンタゴニストとして機能することが現在判明している。有利なことに、前記式Ｉの化合物は、Ｈ３受容体に関連するまたはその影響を受けた中枢神経系（ＣＮＳ）障害の治療のための有効な治療剤である。したがって、本発明は、式ＩのＮ−置換−アザシクリルアミン化合物

（式中、
Ｘは、ＣＯ、ＣＨ_２、またはＳＯ_ｍであり、
ｐおよびｎは、それぞれ個別に、１、２、または３の整数であり、
ｍは、０または１もしくは２の整数であり、
Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立に、Ｈまたは場合によって置換されているアルキル基であるか、またはＲ_１およびＲ_２は、それらが結合した原子とともに、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を場合によって含有する場合によって置換されている４〜７員環を形成してもよく、
Ｒ_３は、ＮＲ_４Ｒ_５、または各基が場合によって置換されているアリールもしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ_４およびＲ_５は、それらが結合した原子とともに、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を場合によって含有する場合によって置換されている縮合二環式、三環式、または四環式の９〜１５員環系を形成し、
Ｒ_６およびＲ_７は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ_１０、またはそれぞれ場合によって置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
Ｒ_８およびＲ_９は、それぞれ独立に、Ｈまたはそれぞれ場合によって置換されているアルキル、シクロアルキル、もしくはアリール基であり、
Ｒ_１０は、Ｈまたは場合によって置換されているアルキル基である］、または
その立体異性体、または薬学的に許容されるその塩を提供する。

特許請求の範囲は、可能性があるすべての立体異性体およびプロドラッグを包含することが理解される。さらに、特に明記しない限り、各アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基は、場合によって置換されているものであることが企図される。

場合によって置換されている部分は、１個または複数の置換基で置換されていてよい。場合によって存在する置換基は、医薬化合物の開発、または、それらの構造／活性、持続性、吸収性、安定性、もしくはその他の有益な特性に影響を与えるための、そのような化合物の修飾において慣習的に用いられている置換基の１つまたは複数であってよい。そのような置換基の具体例としては、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、チオシアネート、シアネート、オキソ、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ホルミル、アルコキシカルボニル、カルボキシル、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルカルボニル等のアルカノイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、カルバモイル、アルキルアミド、フェニル等のアリール、フェノキシ等のアリールオキシ、ベンジル等のアリールアルキル、ベンジルオキシ等のアリールアルコキシ、ヘテロシクリル（例えば、ヘテロアリール、シクロヘテロアルキル）、またはシクロアルキル基、好ましくは、ハロゲン原子または低級アルキルもしくは低級アルコキシ基が含まれる。特に指定しない限り、一般に、０〜４個の置換基が存在し得る。前述の置換基のいずれかがアルキル置換基に相当する、またはそれを含有する場合、これは直鎖であっても分岐状であってもよく、最大１２個の炭素原子、好ましくは最大６個の炭素原子、より好ましくは最大４個の炭素原子を含有することができる。

本明細書において使用する場合、アルコキシ、アルキルスルフィニル、ハロアルコキシ、アルキルアミノ等のアルキル部分を含有する基または基の一部としてのアルキルという用語は、（Ｃ_１〜Ｃ_１０）直鎖および（Ｃ_３〜Ｃ_１２）分岐鎖（特に定義しない限り）両方の一価飽和炭化水素部分を含む。飽和炭化水素のアルキル部分の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル等の１〜６個の炭素原子を有する化学基；ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等の高級同族体を含むが、これらに限定されない。具体的にアルキルの定義に含まれるのは、場合によって置換されているアルキル基である。適切なアルキル置換は、ＣＮ、ＯＨ、ＮＲ_１０Ｒ_１１、ハロゲン、フェニル、カルバモイル、カルボニル、アルコキシ、またはアリールオキシを含むがこれらに限定されない。

本明細書において使用する場合、ハロアルキルという用語は、同じであっても異なっていてもよい１個から２ｎ＋１個のハロゲン原子を有するＣ_ｎＨ_２ｎ＋１基を指す。ハロアルキル基の例としては、ＣＦ_３、ＣＨ_２Ｃｌ、Ｃ_２Ｈ_３ＢｒＣｌ、Ｃ_３Ｈ_５Ｆ_２等が含まれる。

ハロゲンという用語は、本明細書において使用する場合、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を指す。

アルケニルという用語は、本明細書において使用する場合、少なくとも１つの二重結合を含有する（Ｃ_２〜Ｃ_１０）直鎖または（Ｃ_３〜Ｃ_１０）分岐鎖いずれかの一価炭化水素部分のことをいう。そのような炭化水素のアルケニル部分は、一価または多価不飽和であってよく、ＥまたはＺ配置で存在することができる。本発明の化合物は、可能性があるすべてのＥおよびＺ配置を含むことを意図されている。一価または多価不飽和炭化水素のアルケニル部分の例としては、ビニル、２−プロペニル、イソプロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、ブタジエニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（１，４−ペンタジエニル）等の化学基、および高級同族体、異性体等を含むがこれらに限定されない。

アルキニルという用語は、本明細書および特許請求の範囲において使用する場合、少なくとも１つの三重結合を有する（Ｃ_２〜Ｃ_１０）直鎖または（Ｃ_３〜Ｃ_１０）分岐鎖いずれかの一価炭化水素部分を指す。そのような炭化水素のアルキニル部分は、一価または多価不飽和であってよい。一価または多価不飽和炭化水素のアルキニル部分の例としては、プロピニル、ブチニル、１，３−ブタジニル、ペンチニル、ヘキシニル等を含むがこれらに限定されない。

シクロアルキルという用語は、本明細書において使用する場合、３〜１０個の炭素原子の、単環式、二環式、三環式、縮合、架橋、またはスピロ一価飽和炭化水素部分のことをいう。シクロアルキル部分の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル、スピロ［４．５］デカニル等の化学基を含むがこれらに限定されない。

シクロヘテロアルキルという用語は、本明細書において使用する場合、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される、同じであっても異なっていてもよい、１、２、または３個のヘテロ原子を含有し、１つの二重結合を任意選択で含有する５〜７員シクロアルキル環系を指す。本明細書において当該用語が指すものに含まれるシクロヘテロアルキル環系の例は、以下の環

である（式中、Ｘ_１はＮＲ’、Ｏ、またはＳであり、Ｒ’は、Ｈまたは上記で定義されたような任意選択の置換基である）。

アリールという用語は、本明細書において使用する場合、単一の環（単環式）、または縮合された、もしくは共有結合で連結された複数の環（二環式、最大３つの環）であってよい、最大２０個の炭素原子、例えば６〜２０個の炭素原子の芳香族炭素環部分のことをいう。アリール部分の例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、アントリル、フェナントリル、フルオレニル、インダニル、アセナフテニル等の化学基を含むが、これらに限定されない。

ヘテロアリールという用語は、本明細書において使用する場合、単一の環（単環式）、または、縮合された、もしくは共有結合で連結された複数の環（二環式、最大３つの環）であってよい、例えば５〜１１環員の芳香族複素環系を指す。ヘテロアリールは、５〜６員環または縮合二環式９〜１１員環系であることが好ましい。環は、窒素、酸素、または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有してよく、当該窒素もしくは硫黄原子が任意選択で酸化される、または、窒素原子が任意選択で四級化される。ヘテロアリール部分の例としては、フラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、トリアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、チアントレン、ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェン、インドール、インダゾール、アザインドール、アザインダゾール、イミダゾピリジン、インドリン、ピリドインドール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、プリン、テトラヒドロカルバゾール、ヘキサヒドロインドリジノインドロン、テトラヒドロピラノインドール、テトラヒドロキノリン、ジヒドロジベンゾアゼピン等の複素環、好ましくは、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、アザインドール、またはアザインダゾールを含むがこれらに限定されない。

Ｒ_４およびＲ_５が、それらが結合した窒素原子とともに形成した縮合二環式、三環式、または四環式の９〜１５員環系の例としては、インドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、１Ｈ−カルバゾール、２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール、５，６，１１，１１ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［８，７−ｂ］インドール、１，２，５，６，１１，１１ｂ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インドリジノ［８，７−ｂ］インドール、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、インドリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、イミダゾール、またはジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン等を含む。

特に明記しない限り、本明細書において描写する構造は、当該構造のすべての立体化学形態、すなわち、各不斉中心についてＲおよびＳ配置を含むことも意図されている。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学的な異性体、さらに鏡像異性体とジアステレオ異性体との混合物は、本発明の範囲内である。特に明記しない限り、本明細書において描写する構造は、１つまたは複数の同位体富化原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことも意図されている。例えば、重水素もしくは三重水素による水素の交換、または、^１３Ｃもしくは^１４Ｃ濃縮炭素による炭素の交換を除き、本発明の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。

本発明の化合物は、当該分野で認められている手順を使用して、塩、特に、薬学的に許容される塩に変換し得る。塩基との適切な塩は、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属塩等の金属塩、例えばナトリウム、カリウム、もしくはマグネシウム塩；または、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−、もしくはトリ−低級アルキルアミン、例えば、エチル−ｔｅｒｔ−ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−、もしくはジメチルプロピルアミン；または、モノ−、ジ−、もしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えばモノ−、ジ−、もしくはトリエタノールアミン等、アンモニアもしくは有機アミンとの塩である。内部塩をさらに形成してもよい。「下級」という用語は、本明細書において使用する場合、１〜６個の炭素原子を意味する。医薬的使用には適さないが、例えば遊離化合物または薬学的に許容されるそれらの塩の単離または精製のために用いることができる塩も含まれる。本発明の化合物が、塩基部分を含有するとき、「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書において使用する場合、例えば、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リンゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、ナフタリンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、および同様に既知の許容される酸等、有機酸および無機酸に由来する塩のことをいう。本発明の化合物が、カルボン酸部分もしくはフェノール部分、または、塩基付加塩を形成することができる同様の部分を含有するとき、塩は、有機塩基および無機塩基、好ましくはアルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、リチウム、またはカリウムから形成されてもよい。

本発明の化合物は、エステル類、カルバメート類、またはその他の従来のプロドラッグ形態を含み、これらは概して本発明の化合物の機能的誘導体であり、ｉｎ ｖｉｖｏで容易に本発明の活性部分に変換される。それに対応して、本発明の方法は、式Ｉの化合物による、または、具体的に開示されてはいないが、投与時にｉｎ ｖｉｖｏで式Ｉの化合物に変換する化合物による、上述した種々の病状の治療を包括する。生体系へのこれらの化合物の導入時に発生する活性種として定義される本発明の化合物の代謝産物も含まれる。

基Ｒ_３−（ＣＲ_８Ｒ_９）_ｎ−は、−Ｘ−基に対してオルト、メタ、またはパラであってよい。

ｐの例は、１および２である。

ｎの例は、１である。

Ｒ_１および／またはＲ_２の例は、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ヒドロキシエチルである。

それらが結合した窒素とともにＲ_１およびＲ_２から形成される環の例は、２−メチルピロリジン、２−ベンジルピロリジン、２−、３−、または４−メチルピペリジン、３，５−ジメチルピペリジン、シス２，６−ジメチルモルホリン、３−または４−メチルピペラジン等、場合によって置換されているピロリジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、１，４−ジアゼパン、アゼチジンである。

Ｒ_３の例は、場合によって置換されているフェニル、ベンズイミダゾール（例えば、ベンズイミダゾール−２−イル）インドール（例えば、インドール−２−イル）であり、Ｒ_３がＮＲ_４Ｒ_５である（式中、Ｒ_４およびＲ_５がともに縮合二環式、三環式、または四環式の環である）場合、例は、場合によって置換されているインドール、インダゾール、ベンズイミダゾール、１Ｈ−カルバゾール、２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール、５，６，１１，１１ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−インドリジノ［８，７−ｂ］インドール、１，２，５，６，１１，１１ｂ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インドリジノ［８，７−ｂ］インドール、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、インドリン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、イミダゾール、またはジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン環を含む。

例えば、−ＮＲ_１Ｒ_２上またはＲ_３上の任意選択の置換基の例は、アリール（例えば、フェニル）、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ）、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル）、アルコキシ（例えば、メトキシ）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシエチル）、オキソ（例えば、環原子はＣ＝Ｏである）、シアノ、カルボキサミド、ＣＯＯアルキル（例えば、エトキシカルボニル）、トリフルオロメチル、ヒドロキシアルキル、フェニルアルキル（例えば、ベンジル、フェネチル）、アリールスルホニル（例えば、フェニルスルホニル）、ベンジルオキシ、およびシクロアルキルメチル（例えば、シクロプロピルメチル）である。

Ｒ_６および／またはＲ_７の例は、Ｈ、ハロ（例えば、フルオロ、クロロ）アルキル（例えば、メチル）、アルコキシ（例えば、メトキシ）である。

Ｒ_８の例は、Ｈおよびアルキル（例えば、メチル）である。

本発明の好ましい化合物は、ＸがＣＯまたはＣＨ_２である、式Ｉの化合物である。好ましい化合物の別の群は、ｎが１であり、ｐが１または２である、式Ｉの化合物である。Ｒ_８およびＲ_９がそれぞれ独立にＨまたはメチルである、式Ｉの化合物も好ましい。

より好ましい本発明の化合物は、ＸがＣＯまたはＣＨ_２であり、Ｒ_１およびＲ_２が、それらが結合した原子とともに５員環を形成する、式Ｉの化合物である。より好ましい化合物の別の群は、ＸがＣＯまたはＣＨ_２であり、Ｒ_３がＮＲ_４Ｒ_５または場合によって置換されているインドール、インダゾール、フェニル、もしくはベンズイミダゾール環である、式Ｉの化合物である。より好ましい化合物のさらなる群は、ＸがＣＯであり；ｎが１であり；ｐが１または２であり；Ｒ_１およびＲ_２が、それらが結合した原子とともに５員環を形成し；Ｒ_３がＮＲ_４Ｒ_５または場合によって置換されているベンズイミダゾールもしくはインドール環である、式Ｉの化合物である。式Ｉで表されるより好ましい化合物は、Ｒ_３が前記ベンズイミダゾール環の２位に結合し、場合によって置換されているベンズイミダゾール環であるか、またはＲ_３がＮＲ_４Ｒ_５であり；Ｒ_４およびＲ_５が、それらが結合した原子とともに、場合によって置換されているインドール、インダゾール、もしくはベンズイミダゾール環を形成する、式Ｉの化合物でもある。

中でも、本発明の好ましい化合物は、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−ベンゾイル｝ピロリジン−３−イルアミン；
（３−Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−ベンゾイル｝ピロリジン−３−イルアミン；
（３−Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−ベンゾイル｝ピロリジン−３−イルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛４−［（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−ベンゾイル｝ピロリジン−３−イルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛４−［（６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−ベンゾイル｝ピロリジン−３−イルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛４−［（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−ベンゾイル｝ピロリジン−３−イルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛４−［（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−ベンゾイル｝ピロリジン−３−イルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−ベンゾイル｝ピロリジン−３−イルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル１−［４−（１Ｈ−インドール−１−イルメチル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル１−｛［４−（２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール）メチル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−イルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル１−｛［４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−イルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル１−｛［４−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−イルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル１−｛［４−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−イルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル１−｛［４−（５−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−イルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル１−｛［４−（７−アザ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−イルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル１−｛［４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−イルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル１−｛［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−イルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル１−｛［４−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−イルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル１−｛［４−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−イルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル１−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−イルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル１−｛［４−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−イルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル１−｛［４−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−イルアミン；
１’−｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
１’−｛４−［（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
１’−｛４−［（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
１’−｛４−［（６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
１’−｛４−［（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
（２−Ｒ）−１’−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル）ベンゾイル］−２−メチル−１，３’−ビピロリジン；
（３’−Ｒ）−１’−｛４−［（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
（３’−Ｓ）−１’−｛４−［（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−［４−（１Ｈ−インドール−１−イルメチル）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−［４−（１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−｛４−［（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−｛４−［（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−｛４−［（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−｛４−［（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンジル｝−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−｛４−［（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンジル｝−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−｛４−［（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−｛４−［（７−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
９−｛４−［（３’Ｓ）−１，３’−ビピロリジン−１−イルカルボニル］ベンジル｝−９Ｈ−カルバゾール；
（３’−Ｓ）−１’−｛４−［（１Ｓ）−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
（３’−Ｓ）−１’−｛４−［（１Ｒ）−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
（３’−Ｓ）−１’−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル）ベンジル］−１，３’−ビピロリジン；
（３’−Ｓ）−１’−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−ベンジル｝ピロリジン−３−イルアミン；
（３−Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−ベンジル｝ピロリジン−３−イルアミン；
（３−Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−ベンジル｝ピロリジン−３−イルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛４−［（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−ベンジル｝ピロリジン−３−イルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛４−［（６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−ベンジル｝ピロリジン−３−イルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛４−［（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−ベンジル｝ピロリジン−３−イルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛４−［（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−ベンジル｝ピロリジン−３−イルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−ベンジル｝ピロリジン−３−イルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル１−［４−（１Ｈ−インドール−１−イルメチル）ベンジル］ピロリジン−３−イルアミン；
Ｎ，Ｎ−ジメチル１−｛［４−（２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール）メチル］ベンジル｝ピロリジン−３−イルアミン；
（３’Ｓ）−１’−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
（３Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−アミン；
２−｛４−［（３−ピペリジン−１−イルピロリジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１’−｛４−［（１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
１’−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
１−メチル−２−｛４−［（３−ピペリジン−１−イルピロリジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１’−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−（４−ベンジルベンゾイル）−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−｛４−［（１−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−｛４−［（１−イソプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−｛４−［（１−イソブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−（４−｛［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル｝ベンゾイル）−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−（４−｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル｝ベンゾイル）−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−（４−｛［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル｝ベンゾイル）−１，３’−ビピロリジン；
２−（２−｛４−［（３’Ｓ）−１，３’−ビピロリジン−１’−イルカルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エタノール；
（３’Ｓ）−１’−｛４−［（１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−（４−｛［１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル｝ベンゾイル）−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−｛４−［（１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］ベンジル｝−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−｛４−［（１−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
１’−｛４−［（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
５−メチル−１−｛４−［（３−ピペリジン−１−イルピロリジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
４−フルオロ−１−｛４−［（３−ピペリジン−１−イルピロリジン−１−イル）メチル］ベンジル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１’−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル）−３−クロロベンジル］−１，３’−ビピロリジン；
１−｛４−［（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
５−メチル−１−（４−｛［３−（２−メチルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
５−メチル−１−｛４−［（３−モルホリン−４−イルピロリジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
５−メチル−１−（４−｛［３−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
５−メチル−１−（４−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
５−メチル−１−（４−｛［３−（３−メチルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
（（２ｓ）−１’−｛４−［５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン−２−イル）メタノール；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛４−［（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−アミン；
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−１−｛４−［（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−アミン；
１−｛２−クロロ−４−［（３−ピペリジン−１−イルピロリジン−１−イル）メチル］ベンジル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル）−２−メトキシベンゾイル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
１−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル）−３−クロロベンジル］−Ｎ−エチル−Ｎメチルピロリジン−３−アミン；
（２Ｒ）−１’−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル）−２−メトキシベンゾイル］−２−メチル−１，３’−ビピロリジン；
２−ベンジル−１’−｛４−［（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
１’−｛４−［（７−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
（２Ｒ）−１’−｛４−［（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−２−メチル−１，３’−ビピロリジン；
（２Ｒ）−２−メチル−１’−｛４−［（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
１−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル）−３−クロロベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
（２Ｓ）−１’−｛４−［（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−２−メチル−１，３’−ビピロリジン；
１−｛４−［（３−アゼパン−１−イルピロリジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
５−メチル−１−（４−｛［３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
（３’Ｓ）−１’−｛４−［（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−｛４−［（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンジル｝−１，３’−ビピロリジン；
７−メチル−１−｛４−［（３−ピペリジン−１−イルピロリジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
（２Ｒ）−１’−｛４−［（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンジル｝−２−メチル−１，３’−ビピロリジン；
１−｛４−［（３−アゼチジン−１−イルピロリジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１’−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル）−２−フルオロベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−｛４−［（７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
１−（４−｛［（３Ｓ）−３−アゼパン−１−イルピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
７−フルオロ−１−（４−｛［（３Ｓ）−３−ピペリジン−１−イルピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
（３Ｓ）−Ｎ−エチル−１−｛４−［（７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン；
７−フルオロ−１−（４−｛［（３Ｓ）−３−（３−メチルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−（４−｛［（３Ｓ）−３−アゼチジン−１−イルピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
（３’Ｓ）−１’−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル｝ベンゾイル）−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−｛４−［１−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−｛４−［１−（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−｛４−［（１Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−｛４−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−｛４−［（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−｛４−［（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−｛４−［（１Ｓ）−１−（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−｛４−［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−｛４−［（１Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−｛４−［（１Ｒ）−１−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
（３Ｓ）−１−｛４−［（１Ｒ）−１−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エチル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−アミン；
（３Ｓ）−１−｛４−［（１Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エチル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−アミン；
（３’Ｓ）−１’−｛４−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
（３’Ｓ）−１’−｛４−［（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
（３Ｓ）−１−｛４−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−アミン；
（３Ｓ）−１−｛４−［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エチル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−アミン；
（３Ｓ）−１−｛４−［（１Ｓ）−１−（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エチル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−アミン；
（３’Ｓ）−１’−｛４−［１−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
１−（１−｛４−［（３’Ｓ）−１，３’−ビピロリジン−１’−イルカルボニル］フェニル｝エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
２−メチル−１−［１−（４−｛［１Ｒ， ４Ｒ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］カルボニル｝フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１−｛４−［（３−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
１’−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル）ベンゾイル］−１，３’−ビピペリジン；
１−（４−｛［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンズアミド；
４−［（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンズアミド；
１−（４−｛［３−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
（２Ｒ，３’Ｒ）−１’−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル）ベンゾイル］−２−メチル−１，３’−ビピロリジン；
（２Ｓ，３’Ｒ）−１’−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル）ベンゾイル］−２−メチル−１，３’−ビピロリジン；
その立体異性体、または薬学的に許容されるその塩である。

本発明の化合物は、従来の合成法、および、必要に応じて、標準的な単離または分離技術を使用して調製できる。例えば、ＸがＣＯであり、ｐが１である、式Ｉの化合物（Ｉａ）は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）の存在下、ジクロロメタン等の溶媒中、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド等の適切なカルボジイミドを有するカルボン酸の活性化等、標準的なペプチド形成条件を利用して、式ＩＩの安息香酸を３−ヒドロキシピロリジンと反応させて、式ＩＩＩのアミドを生じさせ；ジクロロメタン等の溶媒中、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基の存在下、式ＩＩＩのアミドを塩化メタンスルホニルと反応させて、対応するメシレートエステルを生じさせ；マイクロ波条件下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）等の溶媒中、前記エステルをアミンＨＮＲ_１Ｒ_２と置き換えて、式Ｉａの所望の化合物を生じさせることによって調製し得る。有利なことに、初期結合ステップにおけるキラル３−ヒドロキシピロリジンの使用は、式ＩＩＩの化合物の立体特異的合成を可能にする。配置の反転を伴う立体特異的な様式で置換反応が生じるため、式ＩＩＩのキラル化合物の使用は、式Ｉａの所望の化合物を立体特異的にもたらす。当然ながら、ラセミ３−ヒドロキシピロリジンの使用は、最終的に式Ｉａの所望のラセミ生成物をもたらすであろうことが理解される。この反応がスキームＩに示されている。

スキームＩ

Ｒ_３が場合によって置換されているベンズイミダゾール−２−イル基である、式ＩＩの化合物（ＩＩａ）は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の溶媒中、式ＩＶのブロモメチルベンゾエートをシアン化ナトリウムと反応させて、対応するニトリル化合物を生じさせ；前記ニトリルをメタノールＨＣｌで加水分解して、対応するジエステルを生じさせ；前記ジエステルを選択的に鹸化して、式Ｖのカルボン酸を生じさせ；１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）の存在下、ジクロロメタン等の溶媒中、例えば１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド等の適切なカルボジイミドを有するカルボン酸の活性化等、標準的なペプチド形成条件を利用して、式Ｖの酸を式ＶＩのフェニレンジアミンと結合して、対応するアミドをもたらし；前記アミドを１４０℃での酢酸による処理によって環化し、続いて塩基加水分解し、式ＩＩａの所望のベンズイミダゾール−２−イル化合物を提供することによって調製できる。この反応がスキームＩＩに示されており、式中、Ｒ’はＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、Ｒは上述したような任意選択の置換基であり、ｐは０、１、または２である。

スキームＩＩ

ＸがＣＯであり、ｐが１であり、Ｒ_３がＮＲ_４Ｒ_５である、式Ｉの化合物（Ｉｂ）は、水素化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシド等の塩基の存在下、式ＩＶのブロモメチルベンゾエートを式ＶＩＩの環状アミンと反応させて、式ＶＩＩＩの化合物を生じさせ；メタノール／水等の適切な溶媒中、酸または塩基加水分解のいずれか、例えば硫酸または水酸化リチウムによって式ＶＩＩＩのエステルを加水分解して、対応する式ＩＸの酸を生じさせ；ジイソプロピルカルボジイミド等の適切な結合剤の存在下、式ＩＸの酸を式Ｘの３−アミノピロリジン化合物と結合して、式Ｉｂの所望の化合物を生じさせることによって調製できる。この反応がスキームＩＩＩに示されており、式中、Ｒ’はＣ_１〜Ｃ_４アルキルである。

スキームＩＩＩ

場合によって、式ＩＸの酸を、塩化オキサリルを用いた処理により対応する酸塩化物、または塩化ピバロイルおよびトリエチルアミンを用いた処理により、混合無水物等の活性部分に変換してもよく、活性化された酸は、式Ｘの３−アミノピロリジンと結合させて、所望の式Ｉｂの化合物を生じさせることができる。

あるいは、式Ｉｂの化合物は、式ＩＸの安息香酸を塩化オキサリルと反応させて対応する酸塩化物を形成し；前記酸塩化物を３−ピロリジノールと結合して式ＸＩの化合物を生じさせ；式ＸＩの化合物をメタンスルホニルクロリドと反応させて、対応する式ＸＩＩのメシレートを生じさせ；前記メシレートをアミンＨＮＲ_１Ｒ_２と反応させて式Ｉｂの所望の化合物を生じさせることによって調製できる。この反応がスキームＩＶに示されており、式中、ＭｓはＣＨ_３ＳＯ_２に相当する。

スキームＩＶ

式Ｉｂの化合物は、一連の反応を逆行させることによって調製してもよく、例えば、式ＸＩＩＩのクロロメチルベンゾイルクロリドを、ジイソプロピルエチルアミン等の適切な塩基の存在下、式Ｘの３−アミノピロリジンと結合させて、式ＸＩＶのクロロメチルベンズアミドを生じさせることができ、式ＸＩＶの前記クロロメチル化合物は、反応スキームＩＩＩにおいて上述したように、式ＶＩＩの環状アミンと結合させて、式Ｉｂの所望の化合物を生じさせることができる。この反応がスキームＶに示されている。

スキームＶ

ＸがＳＯ_２であるもの（Ｉｃ）、式Ｉの化合物は、式ＸＶのフェニルスルホニルクロリドを式Ｘの３−アミノピロリジンまたは−ピペリジンと反応させて式Ｉｃの所望の化合物を生じさせることによって調製できる。この反応がスキームＶＩに示されている。

スキームＶＩ

ＸがＣＨ_２であり、ｐが１であるもの（Ｉｄ）、式Ｉの化合物は、ＬｉＡｌＨ_４またはボラン等の適切な還元剤によって式Ｉａの化合物を還元して式Ｉｂの所望の化合物を生じさせることによって容易に調製できる。この反応がスキームＶＩＩに示されている。

スキームＶＩＩ

式Ｉａ、Ｉｂ、およびＩｄの化合物であって、式中、ｐが２または３であるものは、スキームＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、およびＶＩＩに示すように、３−ヒドロキシピロリジンまたはピロリジン−３−イルアミンを、対応する３−ヒドロキシピペリジンもしくは−ホモピペリジンまたはピペリジン−３−イルアミンもしくはホモピペリジン−３−イルアミン化合物と交換して調製できる。

有利なことに、本発明は、式Ｉの化合物の調製ための方法であって、マイクロ波照射の存在下、任意選択で溶媒の存在下、式ＸＶＩの化合物をアミンＨＮＲ_１Ｒ_２と反応させるステップを含む方法を提供する。このプロセスがスキームＶＩＩＩに示されている。

スキームＶＩＩＩ

本発明の方法において使用するのに適した溶媒は、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン等を含む。

有益なことに、本発明の式Ｉの化合物は、認知障害、例えば、アルツハイマー病、軽度認知障害、注意欠陥多動性障害、統合失調症、記憶喪失、睡眠障害、肥満等を含む、ヒスタミン−３受容体に関連するまたはその影響を受けたＣＮＳ障害の治療に有用である。したがって、本発明は、治療を必要とする患者の、ヒスタミン−３受容体に関する、またはその影響を受けた中枢神経系の障害の治療のための方法であって、治療有効量の、上述したような式Ｉの化合物を前記患者に提供するステップを含む、方法を提供する。当該化合物は、経口もしくは非経口的投与によって、または、治療剤の有効な投与であることが知られている任意の一般的な様式で、それを必要とする患者に提供され得る。

「提供する」という用語は、本明細書において、本発明に包括される化合物または物質を提供することに関して使用する場合、そのような化合物もしくは物質を直接投与すること、または、同等量の当該化合物もしくは物質を体内で形成するプロドラッグ、誘導体、もしくはアナログを投与することのいずれかを指す。

本発明の方法は、統合失調症の治療のための方法と、記憶、認知、もしくは学習の欠損に関連する疾患、または、アルツハイマー病もしくは注意欠陥多動性障害等の認知障害の治療のための方法と、軽度認知障害の治療のための方法と、統合失調症等の発達障害の治療のための方法と、睡眠障害またはＨ３受容体に関連もしくは関係するその他任意のＣＮＳ疾患もしくは障害の治療のための方法とを含む。

一実施形態において、本発明は、小児および成人の両方における注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ、注意力欠如障害またはＡＤＤとしても知られる）を治療するための方法を提供する。したがって、本実施形態において、本発明は、小児患者における注意力欠如障害を治療するための方法を提供する。

したがって、本発明は、患者における、好ましくはヒトにおける、上記に記載した病状のそれぞれの治療のための方法を提供し、前記方法は、治療有効量の、上述したような式Ｉの化合物を前記患者に提供するステップを含む。当該化合物は、経口もしくは非経口的投与によって、または、治療剤の有効な投与であることが知られている任意の一般的な様式で、それを必要とする患者に提供され得る。

特定のＣＮＳ障害の治療において提供される治療有効量は、治療されている特定の病状、患者の大きさ、年齢、および反応パターン、障害の重症度、主治医の判断等によって異なる可能性がある。概して、連日経口投与のための有効量は、約０．０１〜１，０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５〜５００ｍｇ／ｋｇであってよく、非経口的投与のための有効量は、約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．５〜５０ｍｇ／ｋｇであってよい。

実際の実務において、本発明の化合物は、当該化合物またはその前駆体を、そのまま、または、１つもしくは複数の従来の薬学的な担体もしくは賦形剤と組み合わせて、固体または液体の形態で投与することによって提供される。したがって、本発明は、薬学的に許容される担体と、上述したような有効量の式Ｉの化合物とを含む医薬組成物を提供する。

一実施形態において、本発明は、少なくとも１つの式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩、および、１つまたは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む組成物に関する。そのような組成物は、中枢神経系の疾患状態または病状を治療または制御するための医薬組成物を含む。いくつかの実施形態において、当該組成物は、１つまたは複数の式Ｉの化合物の混合物を含む。

いくつかの実施形態において、本発明は、少なくとも１つの式Ｉの化合物、または薬学的に許容されるその塩および１つまたは複数の薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含む組成物に関する。そのような組成物は、許容される薬学的手順に従って調製される。薬学的に許容される担体は、配合物中のその他の成分と混合可能であり、かつ生物学的に許容される担体である。

式Ｉの化合物は、経口または非経口で、そのまま、または、従来の薬学的な担体と組み合わせて、投与され得る。許容される固体担体は、着香料、潤滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、増量剤、流動促進剤、圧縮助剤、結合剤、錠剤崩壊剤、または封入材料としても作用し得る、１つまたは複数の物質を含み得る。粉末の場合、担体は、微粉化した活性成分と混和された、微粉化した固体である。錠剤の場合、活性成分は、必要な圧縮特性を適切な比率で有し、所望の形状および大きさに凝縮された担体と混合される。粉末および錠剤は、最大９９％の活性成分を含有することが好ましい。適切な固体担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリジン、低融点ろう材、およびイオン交換樹脂を含む。

いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物は、小児投与に適した崩壊性錠剤配合物で提供される。

液体担体は、液剤、懸濁液、乳剤、シロップ、およびエリキシル剤を調製するときに使用し得る。活性成分は、水、有機溶媒、両方の混合物、または薬学的に許容される油もしくは脂等、薬学的に許容される液体担体中に溶解または懸濁させることができる。液体担体は、例えば、可溶化剤、乳化剤、緩衝液、保存料、甘味料、着香料、懸濁化剤、増粘剤、着色料、粘度調節剤、安定剤、または浸透圧調節剤等、その他適切な医薬品添加物を含有し得る。経口および非経口的投与のための液体担体の適切な例としては、水（特に上述のような添加物、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有する）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコール、例えばグリコールを含む）、およびそれらの誘導体、ならびに油（例えば、ヤシ油およびラッカセイ油）を含む。非経口的投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピル等の油性エステルであってもよい。非経口的投与には、滅菌液体担体が滅菌液体形態の組成物で使用される。加圧された組成物のための液体担体は、ハロゲン化炭化水素またはその他の薬学的に許容される噴射剤であってよい。

いくつかの実施形態において、液体医薬組成物が提供され、前記組成物は小児投与に適している。その他の実施形態において、液体組成物は、シロップまたは懸濁液である。

滅菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹腔内、または皮下注射によって投与され得る。滅菌溶液は、静脈内投与されてもよい。経口投与のための組成物は、液体形態または固体形態のいずれであってもよい。

式Ｉの化合物は、従来の坐薬の形態で、経直腸的または経膣的に投与され得る。鼻腔内もしくは気管支吸入または吹送による投与のために、式Ｉの化合物は水溶液または部分的に水性の溶液に配合され、その後、エアロゾルの形態で利用される場合がある。式Ｉの化合物は、活性化合物と、当該活性化合物に対して不活性であり、皮膚に対して非毒性であり、皮膚を介して体内吸収用の剤の血流中への送達を可能にする担体とを含有する経皮貼布を使用することにより、経皮的に投与されてもよい。担体は、クリームおよび軟膏、パスタ剤、ゲル、ならびに閉塞デバイス（ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ ｄｅｖｉｃｅｓ）等、任意の形態をとり得る。クリームおよび軟膏は、粘性液体、または、水中油もしくは油中水型いずれかの半固体乳剤であってよい。活性成分を含有する石油または親水性石油中に分散させた吸収性粉末で構成されるパスタ剤が適切となる場合もある。担体または活性成分を含有する基質の有無にかかわらず、活性成分を収納するリザーバを覆う半透膜等、種々の閉塞デバイスを使用して、活性成分を血流中へ放出することができる。その他の閉塞デバイスは、文献において既知である。

医薬組成物は、単位用量形態、例えば、錠剤、カプセル剤、粉末、液剤、懸濁液、乳剤、顆粒、または坐薬であることが好ましい。そのような形態において、組成物は適量の活性成分を含有する単位用量に細分され、単位容量形態は、パッケージ化された組成物、例えば、粉末小包、バイアル、アンプル、プレフィルドシリンジ、または液体を収納したサシェであってよい。単位用量形態は、例えばそれ自体がカプセル剤もしくは錠剤であってもよいし、または、適切な数の、パッケージ形態のそれら任意の組成物であってもよい。

患者に提供される式Ｉの化合物の治療有効量は、投与されているもの、予防または治療等の投与の目的、患者の状態、投与の様式等に応じて変動することになる。治療的応用において、式Ｉの化合物は、ある病状を患っている患者に、当該病状の症状およびその合併症を治療するため、または少なくとも部分的に治療するために十分な量で、提供される。これを実現するために妥当な量が、本明細書において前述したような「治療有効量」である。特定の症例の治療において使用される用量は、主治医によって主観的に判断されなくてはならない。関与する変数は、特定の病状、ならびに患者の大きさ、年齢、および反応パターンを含む。概して、患者における望ましい用量レベルを提供するために、開始用量は１日約５ｍｇであり、日用量を１日約１５０ｍｇまで漸増する。

いくつかの実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグを対象とする。「プロドラッグ」という用語は、本明細書において使用する場合、代謝手段によって（例えば、加水分解によって）式Ｉの化合物にｉｎ ｖｉｖｏで変換可能な化合物を意味する。例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（編）、Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５年）、Ｗｉｄｄｅｒら（編）、Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ、４巻、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９８５年）、Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎら（編）、「Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ、第５章、１１３〜１９１頁（１９９１年）、Ｂｕｎｄｇａａｒｄら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ、８巻、１〜３８頁（１９９２年）、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｊ． ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、７７巻、２８５頁以下参照（１９８８年）、ならびに、ＨｉｇｕｃｈｉおよびＳｔｅｌｌａ（編）、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５年）において論じられているもの等、種々の形態のプロドラッグが当該技術分野において既知である。

より明確な理解のために、また本発明をより明確に例示するために、その具体例について以下で説明する。以下の実施例は例示にすぎず、何らかの手法で本発明の範囲および基本原理を限定するものとして理解されるべきではない。ＨＰＬＣおよび^１Ｈ ＮＭＲという用語は、それぞれ、高速液体クロマトグラフィーおよびプロトン核磁気共鳴を指す。ＭＳという用語は、一般にＭ＋１（またはＭ＋Ｈ）吸収（式中、Ｍ＝分子量）を生じさせるポジティブモードに関する、（＋）を用いる質量分析を指す。すべての化合物が、少なくともＭＳおよび^１Ｈ ＮＭＲによって分析される。ＤＭＦおよびＴＨＦという用語は、それぞれ、ジメチルホルムアミドおよびテトラヒドロフランを指す。化学構造図において、Ｐｈという用語はフェニルを表現する。特に注記しない限り、部はすべて重量部である。

（実施例１）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−ベンゾイル｝ピロリジン−３−イルアミンの調製

ステップ１．
２−フェニルベンズイミダゾール（５ｍｍｏｌ、０．９７ｇ）をＴＨＦ／ＤＭＦ（５：１、２０ｍＬ）中に溶解し、水素化ナトリウム（０．５ｇ）を添加する。室温で１０分間攪拌後、４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（１．４ｇ、６ｍｍｏｌ）を添加する。反応物を室温で終夜攪拌後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮する。得られた残留物をＨＰＬＣ^＊およびＭＳ［３４３．２ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）］によって同定し、次のステップで使用する。

ステップ２．
ステップ１で得られた４−（２−フェニル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−安息香酸メチルエステルをＭｅＯＨ／水（２：１、３０ｍＬ）中に溶解し、水酸化リチウム（０．４２ｇ、１０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜攪拌し、蒸発させてＭｅＯＨを除去し、１Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、濃縮ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出する。抽出物を複合し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。得られた残留物をＨＰＬＣ^＊およびＭＳ［３２９．２ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）］によって同定し、次のステップで使用する。

ステップ３．
ステップ２で得られた４−（２−フェニル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−安息香酸（０．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、塩化オキサリル（０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ、２ＭのＤＣＭ溶液）およびＤＭＦ（２滴）を添加する。溶液を室温で２時間攪拌後、真空で濃縮する。残留物をＴＨＦ中に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（０．０９ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）および３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（０．２２ｍｍｏｌ、２２μＬ）で処理し、室温で終夜攪拌後、濃縮する。この残留物を、ＤＭＳＯ、ＭｅＯＨ、および水（１．５ｍＬ）の混合物中に溶解し、逆相分取ＨＰＬＣ^１によって精製することにより、表題生成物を白色粉末（１３ｍｇ）として生じさせ、ＨＰＬＣ^２およびＭＳ［４２５．２ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）］によって同定する。

（実施例２）
（３−Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−ベンゾイル｝ピロリジン−３−イルアミンの調製

実施例１において記載したものと本質的に同じ手順を使用し、ステップ３で（３−Ｓ）−ジメチルアミノピロリジンを用いて、表題化合物を得て、ＨＰＬＣおよび質量スペクトル分析によって同定した。ＭＳ［４２５．２］ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）、保持時間２．９４分。

（実施例３）
（３−Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−ベンゾイル｝ピロリジン−３−イルアミンの調製

実施例１において記載したものと本質的に同じ手順を使用し、ステップ３で（３−Ｒ）−ジメチルアミノピロリジンを用いて、表題化合物を得て、ＨＰＬＣおよび質量スペクトル分析によって同定した。ＭＳ［４２５．２］ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）、保持時間２．９２分。

（実施例４〜７）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛４−［（置換−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−ベンゾイル｝ピロリジン−３−イルアミンの調製

実施例１において記載したものと本質的に同じ手順を使用し、ステップ１で適切なベンズイミダゾールを用いて、表Ｉに示す化合物を得て、ＨＰＬＣおよび質量スペクトル分析によって同定した。ＨＰＬＣ条件：Ａ＝０．０２％ＴＦＡを含む水、Ｂ＝０．０２％ＴＦＡを含むアセトニトリル、Ｂを５分間で１０〜９５％、１．０ｍＬ／分、５０℃、２１５ｎｍ検出、ウォーターズ社製エクステラ（Ｘｔｅｒｒａ）（商標）２×５０ｍｍカラム。

（実施例８〜１１）
Ｎ−置換−１−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−ベンゾイル｝アザシク−３−イルアミンの調製

実施例１において記載したものと本質的に同じ手順を使用し、ステップ１で３−ブロモメチル）安息香酸メチルを、ステップ３で適切なピロリジン−３−イル−またはピペリジン−３−イル−アミンを用いて、表ＩＩに示す化合物を得て、ＨＰＬＣおよび質量スペクトル分析によって、または^１Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定した。

（実施例１２）
１−［４−（１Ｈ−インドール−１−イルメチル）ベンゾイル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−イルアミンの調製

ステップ１．
アセトニトリル中の３−（ジメチルアミノ）ピロリジン（２．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）の溶液を、アセトニトリル中の４−（クロロメチル）ベンゾイルクロリド（５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に添加し、室温まで加温しながら２時間攪拌後、真空で濃縮する。得られた残留物をエーテル中に懸濁し、ろ過して１−（４−クロロメチルベンゾイル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピロリジン塩酸塩を白色固体として生じさせ、ＮＭＲおよびＭＳ［２６７ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）］によって同定する。

ステップ２．
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のインドール（２９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の室温の溶液を、水素化ナトリウム（３０ｍｇ）で処理し、１０分間攪拌し、１−（４−クロロメチルベンゾイル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピロリジン塩酸塩（１１３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜攪拌し、真空で濃縮する。得られた残留物を、ＤＭＳＯ、ＭｅＯＨ、および水（１．５ｍＬ）の混合物中に溶解し、逆相分取ＨＰＬＣによって精製することにより、表題生成物を白色粉末（６３ｍｇ）として生じさせ、ＨＰＬＣおよび質量スペクトル分析によって同定する。ＭＳ［３４８．２ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）］、保持時間２．５８分。

（実施例１３〜３９）
Ｎ，Ｎ−ジメチル１−［４−（１Ｈ−インドール−１−イルメチル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イルアミンの調製

実施例１２において記載したものと本質的に同じ手順を使用し、ステップ２で適切な二環式アミンＨＮＲ_４Ｒ_５を用いて、表ＩＩＩに示す化合物を得て、ＨＰＬＣおよび質量スペクトル分析によって同定する。

（実施例４０）
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−１−｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−アミンの調製

ステップ１．
ＤＣＭ中の４−（２−フェニル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−安息香酸（１ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液を、２滴のＤＭＦ、続いて塩化オキサリル（３ｍＬ、６ｍｍｏｌ、２ＭのＤＣＭ溶液）で処理し、室温で２時間攪拌し、真空で濃縮する。得られた残留物をＤＣＭ中に溶解し、３−ピロリジノール（０．３ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で８時間攪拌後、濃縮して１−｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−オールを生じさせ、ＨＰＬＣおよびＭＳ［３９８．４ ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）］によって同定する。

ステップ２．
ＤＣＭ中の１−｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−オール（０．８５ｇ、３ｍｍｏｌ）の０℃の溶液を、トリエチルアミン（０．９１ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）、続いてメチルスルホニルクロリド（０．２５ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜攪拌し、濃縮して、メタンスルホン酸１−［４−（２−フェニル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イルエステルを白色粉末（１．４ｇ）として生じさせ、ＨＰＬＣおよびＭＳ［４７６．３ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）］によって同定する。

ステップ３．
ＤＭＦ中のメタンスルホン酸１−［４−（２−フェニル−ベンゾイミダゾール−１−イルメチル）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イルエステル（７１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ−エチルメチルアミン（０．０３８ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜攪拌し、真空で濃縮する。得られた残留物を、ＤＭＳＯ、ＭｅＯＨ、および水（１．５ｍＬ）の混合物中に溶解し、逆相分取ＨＰＬＣ^１によって精製することにより、表題生成物を白色粉末（６．４ｍｇ）として生じさせ、ＨＰＬＣ^２およびＭＳ［４３９．６ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）］、保持時間１．４８分によって同定する。

（実施例４１〜８５）
Ｎ−置換−１−［（ヘテロアリールメチル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イルアミン化合物の調製

実施例４０において記載したものと本質的に同じ手順を使用し、ステップ１で所望の安息香酸を、ステップ３で適切なアミンＨＮＲ_１Ｒ_２を用いて、表ＩＶに示す化合物を得て、質量スペクトルおよびＨＰＬＣまたは^１Ｈ ＮＭＲ分析のいずれかによって同定する。

（実施例８６〜８８）
Ｎ−置換−１−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル）ベンゾイル］−ピロリジン−３−イルアミン化合物の調製

実施例４０において記載したものと本質的に同じ手順を使用し、ステップ１で３−（ベンズイミダゾール−１−イルメチル）安息香酸を、ステップ３で適切なアミンＨＮＲ_１Ｒ_２を用いて、表Ｖに示す化合物を得て、ＨＰＬＣおよび質量スペクトル分析によって同定する。

（実施例８９および９０）
Ｎ−置換−１−［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル）ベンゾイル］−ピロリジン−３−イルアミン化合物の調製

実施例４０において記載したものと本質的に同じ手順を使用し、ステップ１で２−（ベンズイミダゾール−１−イルメチル）安息香酸を、ステップ３で適切なアミンＨＮＲ_１Ｒ_２を用いて、表ＶＩに示す化合物を得て、ＨＰＬＣおよび質量スペクトル分析によって同定する。

（実施例９１）
１’−｛４−［（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン塩酸塩（ｂｉｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ Ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）の調製

ステップ１）
４−｛［（４−メチル−２−ニトロフェニル）−（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝−安息香酸メチルエステル
鉱油（２．９ｇ、７１．８ｍｍｏｌ、１．１当量）中の６０％ＮａＨの一部をヘキサンで予め洗浄し、窒素下で乾燥ＤＭＦ中に懸濁した。スラリーを氷浴中で冷却し、乾燥ＤＭＦ中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−メチル−２−ニトロフェニル）−アセトアミド（１６．２ｇ、６５．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を１５分かけて滴下した。冷却槽を除去し、混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を再度冷却し、乾燥ＤＭＦ中の４−ブロモメチル安息香酸メチルエステル（２０ｇ、６５．３ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液を１０分かけて滴下した。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、減圧下で蒸発させて残留物を生じさせた。当該残留物を酢酸エチルと水とに分配した。有機層を水およびブラインで順次洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮して、黄色固体を生じさせた。当該黄色固体をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２３０〜４００メッシュ：溶離液ＣＨＣｌ_３ＭｅＯＨ：０→５％）によって精製し、４−｛［（４−メチル−２−ニトロフェニル）−（２，２，２−トリフルオロアセチル）アミノ］メチル｝安息香酸メチルエステル（収率：５９％）を生じさせた。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： ７．９７（ｍ，３Ｈ）；７．２７（ｍ，３Ｈ）；６．７６（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ）；５．６６ ＆ ４．２６（２Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；２．４６（ｓ，３Ｈ）。

ステップ２）
４−［（４−メチル−２−ニトロフェニルアミノ）メチル］安息香酸メチルエステル
ＣＨ_２Ｃｌ_２中の４−｛［（４−メチル−２−ニトロフェニル）（２，２，２−トリフルオロアセチル）−アミノ］メチル｝安息香酸メチルエステル（１４．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、臭化テトラブチルアンモニウム（１．１３ｇ、３．５ｍｍｏｌ）および２０％ＫＯＨ水溶液（１００ｍＬ）で処理した。反応混合物を３８℃まで３時間加熱し、室温まで冷却した。相を分離し、水相をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。複合抽出物および有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮して４−［（４−メチル−２−ニトロフェニルアミノ）メチル］−安息香酸メチルエステルを橙黄色固体としてもたらした。収率：９０％。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） ： ８．３７（ｂｓ，１Ｈ）；８．０２（ｍ，３Ｈ）；７．４０（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，２Ｈ）；７．１９（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ）；６．６３（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ）；４．６０（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，２Ｈ）；３．９１（ｓ，３Ｈ）；２．３５（ｓ，１Ｈ）。

ステップ３）
４−［（５−メチルベンズイミダゾール−１−イル）メチル］安息香酸メチルエステル
ＣＨ_３ＯＨ中の４−［（４−メチル−２−ニトロフェニルアミノ）メチル］安息香酸メチルエステル（７．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、５％Ｐｄ／Ｃ（５０％含水、３０％ｗ／ｗ）およびヒドラジン水和物（５．８ｇ、１１６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を還流温度まで２時間加熱し、室温まで冷却し、セライトでろ過した。ろ液を蒸発させて残留物を生じさせた。当該残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２中に溶解し、水で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させて４−［（２−アミノ−４−メチルフェニルアミノ）メチル］安息香酸メチルエステルをもたらし、これをさらに精製することなく次のステップで使用した。収率：９３％。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） ８．０（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，２Ｈ）；７．７０（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，２Ｈ）；６．６０（ｍ，２Ｈ）；６．４９（ｄ，１Ｈ）；４．３（ｓ，２Ｈ）；３．９０（ｄ，３Ｈ）；２．２１（ｓ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ^＋） ２７１ （ＭＨ＋）． オルトギ酸トリメチル中の粗４−［（２−アミノ−４−メチルフェニルアミノ）メチル］安息香酸メチルエステル（６ｇ、２２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、ギ酸（１．０ｇ）で処理し、２時間還流させ、室温まで冷却し、減圧下で蒸発させた。得られた残留物を、１％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ_３を使用するカラムクロマトグラフィーによって精製することにより、４−［（５−メチルベンズイミダゾール−１−イル）メチル］安息香酸メチルエステル（収率：６１％）をもたらした。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： ８．０（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，１Ｈ）；７．９３（ｓ，１Ｈ）；７．６２（ｓ，１Ｈ）；７．２６（ｓ，１Ｈ）；７．２１（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，２Ｈ）；７．０８（ｍ，２Ｈ）；５．３９（ｓ，２Ｈ）；３．９０（ｓ，３Ｈ）；２．４７（ｓ，３Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ^＋） ２８１ （ＭＨ＋）。

ステップ４）
メタンスルホン酸１−｛［４−（５−メチルベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−ピロリジン−３−イルエステル
４−［（５−メチルベンズイミダゾール−１−イル）メチル］安息香酸メチルエステルを対応する安息香酸に加水分解し、実施例３７のステップ１および２において記載したものと本質的に同じ手順を使用し、メタンスルホン酸１−｛［４−（５−メチルベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−イルエステルを得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： ７．９３（ｓ，１Ｈ）；７．６２（ｓ，１Ｈ）；７．４６−７．５３（ｍ，２Ｈ）；７．０７−７．２２（ｍ，４Ｈ）；５．３７（ｓ，２Ｈ）；５．３７ ＆ ５．２４（ｂｓ，１Ｈ）；３．５５−３．９３（ｍ，４Ｈ）；３．０８ ＆ ３．０１（ｓ，３Ｈ）；２．４７（ｓ，３Ｈ）；２．１７−２．３４（ｍ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ^＋） ４１４ （ＭＨ＋）。

ステップ５）
１’−｛４−［（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン塩酸塩
実施例３７のステップ３において記載したものと本質的に同じ手順を使用し、メタンスルホン酸１−｛［４−（５−メチルベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−ピロリジン−３−イルエステルおよびピロリジンを出発原料として用いて、表題生成物を得て、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定した。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ３５３Ｋ， ＤＭＳＯ−ｄ_６ ）： １１．８１（ｓ ｂｒ，１Ｈ）；９．６４（ｓ，１Ｈ）；７．７２（ｄ，１Ｈ）；７．６８（ｍ，１Ｈ）；７．５７（ｄ，２Ｈ）；７．５０（ｄ，２Ｈ）；７．３９（ｄｄ，１Ｈ）；５．７８（ｓ，２Ｈ）；３．９７−３．６７（ｍ，４Ｈ）；３．５２−２．９５（ｍ ｂｒ， ５Ｈ）；２．５０（ｓ，３Ｈ）；２．２９（ｍ，２Ｈ）；２．０５−１．９１（ｍ，４Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ^＋） ３８９．３ （ＭＨ＋）。

（実施例９２〜１１７）
１’−｛４−［（置換−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−ピロリジン−３−イルアミンの調製

実施例９１において記載したものと本質的に同じ手順を使用し、ステップ１で適切に置換されたオルト−ニトロベンズアミドを、ステップ５で所望のアミンＨＮＲ_１Ｒ_２を用いて、表ＶＩＩに示す化合物を得て、^１Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定した。

（実施例１１８）
１１−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−９−メトキシ−１１ｂ−メチル−１，２，５，６，１１，１１ｂ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インドリジノ［８，７−ｂ］インドール−３−オンの調製

ステップ１．
エトキシエタノール中の、６−メトキシトリプタミン（０．９５ｇ、５ｍｍｏｌ）とレブリン酸（０．７ｇ、６ｍｍｏｌ）との混合物を、還流温度で１６時間加熱し、室温まで冷却し、真空で濃縮して９−メトキシ−１１ｂ−メチル−１，２，５，６，１１，１１ｂ−ヘキサヒドロ−インドリジノ［８，７−ｂ］インドール−３−オン（０．９７ｇ）を生じさせ、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、およびＭＳ［２７１．２ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）］によって同定する。

ステップ２．
ＤＭＦ中の９−メトキシ−１１ｂ−メチル−１，２，５，６，１１，１１ｂ−ヘキサヒドロ−インドリジノ［８，７−ｂ］インドール−３−オン（５４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（５０ｍｇ）で処理し、室温で１０分間攪拌し、（４−クロロメチル−ベンゾイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピロリジン−３−アミン塩酸塩（７２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で終夜攪拌し、真空で濃縮する。得られた残留物を、ＤＭＳＯ、ＭｅＯＨ、および水（１．５ｍＬ）の混合物中に溶解し、逆相分取ＨＰＬＣ^１によって生成することにより、表題生成物を白色粉末（４９ｍｇ）として生じさせ、ＨＰＬＣおよびＭＳ［５０１．７ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）］によって同定する。

（実施例１１９〜１２６）
１１−（４−｛［３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−９，１１ｂ−二置換−１，２，５，６，１１，１１ｂ−ヘキサヒドロ−３Ｈ−インドリジノ［８，７−ｂ］インドール−３−オン化合物の調製

実施例１１８において記載したものと本質的に同じ手順を使用し、ステップ１で、適切に置換されたトリプタミンおよびレブリン酸を用いて、表ＶＩＩＩに示す化合物を得て、質量スペクトルおよびＨＰＬＣ分析によって同定する。

（実施例１２７）
（３’Ｓ）−１’−［４−（１Ｈ−インドール−１−イルメチル）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジンの調製

ステップ１．
ＭｅＯＨ中の（Ｓ）−３−アミノピロリジン（１ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート［（Ｂｏｃ）_２Ｏ］（２．５ｇ、１当量）で処理し、室温で終夜攪拌し、真空で濃縮して残留物を生じさせる。

ステップ２．
トルエン中のステップ１の残留物の溶液を、１，４−ジブロモブタン（１３．９ｍｍｏｌ、１．７ｍＬ）およびＫ_２ＣＯ_３（３．２ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）で処理し、１１０℃で終夜攪拌し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮してＢｏｃ−ピロリジノ−ピロリジンを生じさせる。

ステップ３．
ジオキサン中の、ステップ２のＢｏｃ−ピロリジノ−ピロリジン（１ｇ、粗、４．２ｍｍｏｌ）と２Ｎ ＨＣｌとの混合物を、室温で３時間攪拌し、濃縮して濃い油とする。当該油をＤＣＭ中に溶解し、０℃まで冷却し、ジイソプロピルエチルアミン（５当量）および４−（クロロメチル）ベンゾイルクロリド（０．８ｇ、４．２ｍｍｏｌ）で処理し、室温まで加温しながら２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮して、［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル−（４−クロロメチル−フェニル）−メタノンを褐色油（１．３ｇ）として生じさせ、ＨＰＬＣおよびＭＳ［２９３ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）］によって同定する。

ステップ４．
ＤＭＦ／ＴＨＦ（１：４、２ｍＬ）の混合物中のインドール（０．１５ｍｍｏｌ、１９ｍｇ）の溶液を、水素化ナトリウム（５０ｍｇ）、続いて［１，３’］ビピロリジニル−１’−イル−（４−クロロメチル−フェニル）−メタノン（０．１５ｍｍｏｌ、４３ｍｇ）で処理し、室温で終夜攪拌し、真空で濃縮する。得られた残留物を、ＤＭＳＯ、ＭｅＯＨ、および水（１．５ｍＬ）の混合物中に溶解し、逆相分取ＨＰＬＣ^１によって精製することにより、表題生成物を白色粉末（８ｍｇ）として生じさせ、ＨＰＬＣおよび質量スペクトル分析によって同定する。保持時間１．８６分、ＭＳ［３７４．２ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）］。

（実施例１２８〜１４４）
（３’Ｓ）−１’−［４−（ヘテロアリールアルキル）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジンの調製

実施例１２７において記載したものと本質的に同じ手順を使用し、ステップ３で、適切に置換された４−クロロメチルベンゾイルクロリドを、ステップ４で所望の環状アミンＨＮＲ_４Ｒ_５を用いて、表ＩＸに示す化合物を得て、質量スペクトルおよび^１Ｈ ＮＭＲまたはＨＰＬＣ分析のいずれかによって同定する。標準的なキラルＨＰＬＣ技術を使用した、対応するラセミ化合物のキラル分離により、表ＩＸの化合物（式中、Ｒ_８が（Ｒ）または（Ｓ）鏡像異性体である）を得た。

（実施例１５９〜１６３）
（３Ｓ）−１−［４−（ヘテロアリールアルキル）ベンゾイル］−ピロリジン−３−アミンの調製

実施例１２７において記載したものと本質的に同じ手順を使用し、ステップ３で、（Ｓ）−３−アミノピロリジンを出発原料として、および適切に置換された４−クロロメチルベンゾイルクロリドを、ステップ４で所望の二環式アミンＨＮＲ_４Ｒ_５を用いて、表Ｘに示す化合物を得て、質量スペクトルおよび^１Ｈ ＮＭＲ分析によって同定する。標準的なキラルＨＰＬＣ技術を使用した、対応するラセミ化合物のキラル分離により、表Ｘの化合物（式中、Ｒ_８が（Ｒ）または（Ｓ）鏡像異性体である）を得た。

（実施例１６４）
１’−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル）ベンジル］−１，３’−ビピロリジン塩酸塩の調製

無水テトラヒドロフラン中、１’−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン（０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、窒素下、ボラン（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、０．８ｍＬ）で処理し、還流温度で１．５時間加熱し、さらなるボラン（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、０．８ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）で処理し、還流温度で６時間加熱し、室温まで冷却し、メタノール（５ｍＬ）で処理し、真空で濃縮する。得られた残留物を塩化水素メタノール（５ｍＬ）で処理し、還流温度で１時間加熱し、真空で濃縮する。この残留物を水酸化ナトリウム水溶液（２．５Ｍ、５ｍＬ）中に分散させ、ジクロロメタンで抽出する。抽出物を複合し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させる。得られた残留物の、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール９：１）による精製、続いて塩酸塩の形成により、表題生成物を綿毛状固体としてもたらし、ＮＭＲおよび質量スペクトル分析、［Ｍ＋Ｈ］３６１．２によって同定する。

（実施例１６５〜１７２）
１−［４−（ヘテロアリールメチル）ベンジル］ピロリジン−３−イルアミン塩酸塩化合物の調製

実施例１６４において記載したものと本質的に同じ手順を使用し、適切な１−［４−（ヘテロアリールメチル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イルアミン出発原料を用いて、表ＸＩに示す化合物を得て、質量スペクトルおよび^１Ｈ ＮＭＲまたはＨＰＬＣ分析のいずれかによって同定する。

（実施例１７３〜１７９）
１−［３−（ヘテロアリールメチル）ベンジル］ピロリジン−３−イルアミン塩酸塩化合物の調製

実施例１６４において記載したものと本質的に同じ手順を使用し、適切な１−［３−（ヘテロアリールメチル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イルアミン出発原料を用いて、表ＸＩＩに示す化合物を得て、^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、および質量スペクトル分析によって同定する。

（実施例１８０）
１−［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル）ベンジル］ピロリジン−３−イルピペリジン塩酸塩の調製

実施例１１３において記載したものと本質的に同じ手順を使用し、１−［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イルピペリジンを出発原料として用いて、表題化合物を得て、^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、および質量スペクトル分析、［Ｍ＋Ｈ］３７５．３によって同定する。

（実施例１８１〜２０１）
置換−１−［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル）ベンゾイル］−ピロリジン−３−イルアミン化合物の調製

実施例１２７において記載したものと本質的に同じ手順を使用し、ステップ３で適切なＢｏｃ−保護ピロリジンおよび所望の４−クロロメチル−ベンゾイルクロリドを用いて、表ＸＩＩＩに示す化合物を得て、^１Ｈ ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、および質量スペクトル分析によって同定する。

（実施例２０２〜２０５）
１−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル）ベンジル］ピロリジン−３−イルアミン塩酸塩化合物の調製

実施例１６４において記載したものと本質的に同じ手順を使用し、適切に置換された１−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル）ベンゾイル］−ピロリジン−３−イルアミンを出発原料として用いて、表ＸＩＶに示す化合物を得て、^１Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定した。

（実施例２０６および２０７）
Ｎ−置換−１−［（ヘテロアリールメチル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イルアミン化合物の調製

実施例４０において記載したものと本質的に同じ手順を使用し、ステップ１で所望の安息香酸を、ステップ３で適切なアミンＨＮＲ_１Ｒ_２を用いて、表ＸＶに示す化合物を得て、^１Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定する。

（実施例２０８）
４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）安息香酸メチルの調製

ステップ１：
４−（シアノメチル）安息香酸メチル
ジメチルスルホキシド中のシアン化ナトリウム（２０ｇ、０．４１ｍｏｌ）の４０℃の溶液に、ジメチルスルホキシド中の４−（ブロモメチル）安息香酸メチル（５２ｇ、０．２２７ｍｏｌ）の溶液を滴下して処理し、９０分間攪拌し、室温まで冷却し、飽和塩化ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。複合抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。当該濃縮物の、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：酢酸エチル０→５％）による精製により、４−（シアノメチル）安息香酸メチル（５５％）が提供された。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： ８．０５（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，２Ｈ）；７．４２（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，２Ｈ）；３．９３（ｓ，３Ｈ）；３．８１（ｓ，２Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］１７６。

ステップ２：
２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）酢酸
メタノール（５５０ｍＬ）中の４−（シアノメチル）安息香酸メチル（２２．０ｇ、０．１２５ｍｏｌ）の攪拌溶液に、還流条件下、塩化水素ガスを通して８時間泡立てた。反応混合物を２０℃まで冷却し、さらに２４時間攪拌し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させた。得られた残留物をジエチルエーテル中に溶解し、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させてメチルエステルを固体残留物としてもたらした。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： ８．００（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，２Ｈ）；７．３５（ｄ，Ｊ＝８．４ Ｈｚ，２Ｈ）；３．９１ （ｓ ３Ｈ）；３．７０（ｓ，３Ｈ）；３．６８（ｓ，２Ｈ）． ＧＣＭＳ： ２０９ （Ｍ＋Ｈ）． メチルエステル（８．２１ｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）をメタノール中に溶解し、水酸化ナトリウム（１．５８ｇ、０．０３９ｍｏｌ）で処理し、５０℃まで加熱し、４時間攪拌し、室温まで冷却し、さらに２４時間攪拌し、真空で濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテルと水とに分配した。水相を濃縮ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物をろ過によって除去し、真空下、終夜乾燥して、２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）−酢酸（８０％）をオフホワイトの固体としてもたらした。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＳＭＯ−ｄ_６）： ７．９０（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，２Ｈ）；７．４２２（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，２Ｈ）；３．８５（ｓ ３Ｈ） ３．６８（ｓ，２Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］１９５。

ステップ３および４：
４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）安息香酸メチル
ジクロロメタン中の２−（４−（メトキシカルボニル）フェニル）酢酸（０．２ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）の０℃の懸濁液を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２３６ｇ、１．２３７ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（０．１５３ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間攪拌し、フェニレンジアミン（０．１２ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２４時間攪拌し、水でクエンチした。有機相を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固して、所望のアミド（６８％）をオフホワイトの固体として得た。［Ｍ＋Ｈ］２８５。酢酸中のアミド（１２．０ｇ、０．０４ｍｏｌ）の溶液を１４０℃まで１時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ、１００ｍＬ）で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を複合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。当該濃縮物の、カラムクロマトグラフィー（シリカ、クロロホルム：メタノール０→５％）による精製により、表題生成物（４７％）を白色固体としてもたらした。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： ７．９５（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，２Ｈ）；７．５２（ｓ，２Ｈ）；７．３２５（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，２Ｈ）；７．２３（ｍ，２Ｈ）；４．３０（ｓ，２Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］２６７。

（実施例２０９）
１−（４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）ベンゾイル）ピロリジン−３−イルメタンスルホネートの調製

ステップ１：
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−フェニル］−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン
メタノール中の４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）安息香酸メチル（５ｇ、０．０１９ｍｏｌ）の溶液を、水酸化ナトリウム（１．５０ｇ、０．０３７ｍｏｌ）および水で処理し、６５℃まで加熱し、３時間攪拌し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を水中に溶解し、濃縮ＨＣｌで酸性化した。得られた沈殿物をろ過によって除去し、真空下、終夜乾燥して、４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）安息香酸（８２．０％）を提供した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＳＭＯ−ｄ_６）： ７．９６（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，２Ｈ），７．９１（ｍ，Ｊ＝９ Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝８ Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｍ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），４．６５（ｓ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ^＋） ２５３ （Ｍ＋Ｈ）． ４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）安息香酸（５．０ｇ、０．０２０ｍｏｌ）の一部をジクロロメタン中に溶解し、０℃まで冷却し、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（４．５０ｇ、０．０２３ｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（３．２１ｇ、０．０２４ｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（６．４１ｇ、０．０４９ｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間攪拌し、０℃まで冷却し、ジクロロメタン中の３−ピロリジノール（１．８９ｇ、０．０２１ｍｏｌ）の溶液で処理し、室温で２４時間攪拌し、水で希釈した。相を分離し、有機相を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、飽和ＮａＣｌ水溶液で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固して、［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−フェニル］−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン（３４％）を黄色固体として提供した。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： ７．４７（ｓ，４Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝７．６ Ｈｚ，２Ｈ），４．８７（ｓ，Ｊ＝４．２ Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｄ，２Ｈ），３．４８（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ （ＥＳＩ^＋） ３２２ （Ｍ＋Ｈ）。

ステップ２：
１−（４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）ベンゾイル）ピロリジン−３−イルメタンスルホネート
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−フェニル］−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−メタノン（１．００ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の一部をジクロロメタン中に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．６０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）で処理し、０℃まで冷却し、ジクロロメタン中の塩化メタンスルホニル（０．４９ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して処理し、０℃で１０分間攪拌し、真空下で濃縮して固体残留物を提供した。この残留物のカラムクロマトグラフィー（シリカ、クロロホルム：メタノール０→５％）による精製により、表題生成物を黄色固体（６２％）として生じさせた。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： ７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｍ，４Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），５．２７（ｄ，Ｊ＝５．４ Ｈｚ １Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，１Ｈ），３．６３（ｍ，４Ｈ），３．０９（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］４００。

（実施例２１０）
４−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）安息香酸メチルの調製

アセトン中の４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）安息香酸メチル（０．２ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム（０．３１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）で処理し、０℃まで冷却し、ヨウ化メチル（０．０７０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、４０℃で１２時間加熱し、室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させた。得られた残留物のカラムクロマトグラフィー（シリカ、クロロホルム）による精製により、表題生成物（２８％）をもたらした。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： ７．９８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，５Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），３．９（ｓ，３Ｈ），３．５（ｓ，３Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］２８１。

（実施例２１１）
１−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）ベンゾイル）ピロリジン−３−イルメタンスルホネートの調製

実施例２０９において記載したものと本質的に同じ手順を使用し、ステップ１で４−（（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）安息香酸メチルを用いて、表題生成物を黄色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３） ７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．３０（ｍ， ５Ｈ），５．２３ ＆ ５．３７（ｂｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，１Ｈ），３．７５−３．８２（ｂｓ，１Ｈ） ３．７０−３．８０（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．０８ ＆ ２．９８（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．３５（ｍ，１Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］４１４。

（実施例２１２）
１，３’−ビピロリジン−１’−イル｛４−［（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル］−フェイル｝メタノンフマル酸塩の調製

１−（４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）ベンゾイル）ピロリジン−３−イルメタンスルホネート（０．８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）とピロリジン（１．１４ｇ、１６ｍｍｏｌ）との混合物を封管に入れ、１１０℃まで３時間加熱した。当該管を冷却し、慎重に開け、余分なピロリジンを減圧下で蒸発させた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、クロロホルム：メタノール０→５％）によって精製した。精製した原料をメタノール／ジクロロメタン中のフマル酸で処理し、表題生成物を白色固体として生じさせた。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： ７．４８（ｍ，２Ｈ）；７．４５（ｄ，２Ｈ）；７．３９（ｄ，２Ｈ）；７．１２（ｍ，２Ｈ）；６．６４（ｓ，２Ｈ）；４．２３（ｓ，２Ｈ）；３．７５−３．２２（ｍ， ６Ｈ）；２．８９（ｍ，１Ｈ）；２．５９−２．４９（ｍ，２Ｈ）；２．０８−１．７９（ｍ，２Ｈ）；１．７０（ｍ，４Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］３７５．２。

（実施例２１３〜２１５）
｛４−［（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル］フェニル｝［（３−アザシクリル）ピロリジン−１−イル］メタノンの調製

実施例２１２において記載したものと本質的に同じ手順を使用し、適切な１−（４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）ベンゾイル）ピロリジン−３−イルメタンスルホネートおよび所望のアミンを用いて、表ＸＶＩに示す化合物を得て、^１Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定した。

（実施例２１６）
｛１，３’−ビピロリジン−１’−イル｛４−［（１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル］フェニル｝｝メタノン塩酸塩の調製

ステップ１：
１−｛４−［（１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−イルメタンスルホネート
ＤＭＦ中の１−｛４−［（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル］ベンゾイル｝−ピロリジン−３−イルメタンスルホネート（０．２５０ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、炭酸カリウム（０．２６０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）で処理し、−５℃まで冷却し、０℃でヨウ化エチル（０．２４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下して処理し、室温まで加温し、５０℃で３時間加熱し、室温まで冷却し、ろ過した。ろ液を真空で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル中に溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。この残留物の、カラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、クロロホルム：メタノール１００：０→９８：２）による精製により、１−｛４−［（１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−イルメタンスルホネート（１９％）をもたらした。^１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： ７．７９−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．２５（ｍ，４Ｈ），５．３７ ＆ ５．２３（ｂｓ，１Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），４．０５−４．１０（ｑ，Ｊ＝８ Ｈｚ，２Ｈ），３．９３（ｂｓ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．７１（ｂｓ，２Ｈ），３．０８ ＆ ３．００（ｓ，３Ｈ），２．３３−２．３６（ｍ，１Ｈ），２．１７−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．１８−１．２２（ｔ，Ｊ＝８ Ｈｚ，３Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］４２８。

ステップ２：
｛１，３’−ビピロリジン−１’−イル｛４−［（１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル］フェニル｝｝メタノン塩酸塩
１−｛４−［（１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−イルメタンスルホネート（０．０６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とピロリジン（０．０８ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）との混合物を、マイクロ波試験管に入れ、１１０℃で１５分間、マイクロ波照射によって加熱した。余分なピロリジンを減圧下で蒸発させ、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（中性アルミナ、クロロホルム：メタノール１００：０→９５：５）によって精製した。精製した原料をエーテルＨＣｌで処理し、表題生成物を生じさせた。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： ７．８３−７．７３（ｍ，２Ｈ）；７．５６（ｄ，２Ｈ）；７．４８（ｄ，２Ｈ）；７．４８−７．４３（ｍ，２Ｈ）；４．６３（ｓ，２Ｈ）；４．４４（ｑ，２Ｈ）；４．０３−３．２５（ｍ，７Ｈ）；３．０７（ｍ，２Ｈ）；２．３０（ｍ，２Ｈ）；２．１４−１．８４（ｍ，４Ｈ）；１．２７（ｔ，３Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］４０３．２。

（実施例２１７〜２２２）
（３’Ｓ）−１’−｛４−［（１−アルキル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジンフマル酸塩の調製

ステップ１：
４−［（１−アルキル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル］安息香酸メチル
水素化ナトリウム（６０％鉱油分散物、４８ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を石油エーテルで洗浄し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中に懸濁し、０℃まで冷却し、ＤＭＦ中の４−［（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル］安息香酸メチル（３００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、０℃で１０分間攪拌し、室温で１５分間攪拌し、０℃まで冷却し、ＤＭＦ中の選択された臭化またはヨウ化アルキル（１．２４ｍｍｏｌ）の溶液を１０分かけて滴下して処理し、室温で５時間攪拌し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を水とジクロロメタンとに分配した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発乾固した。この残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル８：２〜１：１）によって精製し、４−［（１−アルキル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル］安息香酸メチルを生じさせた。

ステップ２：
（３’Ｓ）−１’−｛４−［（１−アルキル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジンフマル酸塩
ベンゾエート（０．８ｍｍｏｌ）をメタノール中に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（２．５Ｍ、２．０ｍｍｏｌ）で処理し、還流温度で４時間加熱し、真空で濃縮した。残留物を水中に分散させ、余分なギ酸で酸性化した。得られた沈殿物をろ過によって除去し、水で洗浄し、真空下、終夜乾燥して、対応する安息香酸を生じさせた。当該安息香酸（０．３８１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中に溶解し、１−（３−ジメチル−アミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（８７．７ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５６．６ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間攪拌し、ＤＭＦ中の（３’Ｓ）−１，３’−ビピロリジン（７９．８ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、室温で６時間攪拌し、真空で濃縮した。この残留物を炭酸カリウム水溶液（１．０Ｍ）とジクロロメタンとに分配した。有機物を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この濃縮物の、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール２０：１〜１０：１）による精製、続いてジクロロメタン／メタノール中のフマル酸での処理により、表ＸＶＩＩに示す化合物をもたらした。表ＸＶＩＩに示す化合物を、^１Ｈ ＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定した。

（実施例２２３）
２−（２−｛４−［（３’Ｓ）−１，３’−ビピロリジン−１’−イルカルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エタノールフマル酸塩の調製

実施例２１７〜２２２のために記載したものと本質的に同じ手順を使用し、４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）安息香酸メチルおよび２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを出発原料として用いて、（３’Ｓ）−１’−｛４−［（１−（２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジンを得た。［Ｍ＋Ｈ］５０３．２。（３’Ｓ）−１’−｛４−［（１−（２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジンの一部を、ジエチルエーテル／エタノール中の塩化水素で処理し、室温で攪拌し、真空で濃縮した。得られた残留物を炭酸カリウム水溶液（１．０Ｍ）とジクロロメタンとに分配した。有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。この残留物をジクロロメタン／メタノール中のフマル酸で処理し、表題生成物を生じさせた。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６ ＋ ＴＦＡ）： ７．９４（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｄ，２Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），６．６５（ｓ，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），４．５８（ｔ，２Ｈ），３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｔ，２Ｈ），３．７４（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），３．４４−３．０６ （ｂｒ．ｓ，３Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９９（ｍ，４Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］４１９．１７。

（実施例２２４）
（３’Ｓ）−１’−｛４−［（１−フェネチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジンフマル酸塩の調製

ステップ１：
４−（１−フェネチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）安息香酸メチル
アセトニトリル中の４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）安息香酸メチル（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、（２−ブロモエチル）ベンゼン（２０９ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１００℃で２時間、マイクロ波照射によって加熱した。減圧下で溶媒を除去し、残留物を水とジクロロメタンとに分配した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。得られた残留物の、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：酢酸エチル８：２〜１：１）による精製により、４−（１−フェネチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−安息香酸メチルエステル（３０％）をもたらした。［Ｍ＋Ｈ］３７１．２。

ステップ２：
（３’Ｓ）−１’−｛４−［（１−フェネチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジンフマル酸塩
実施例２１７〜２２２のステップ２において記載したものと本質的に同じ手順を使用し、４−（１−フェネチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメチル）−安息香酸メチルを出発原料として用いて、表題生成物を得た。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： ７．５４−７．６１（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．４９（ｍ，３Ｈ），７．１６−７．３２（ｍ，７Ｈ），７．０８（ｄｄ，２Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ），４．３４−４．４３（ｍ，２Ｈ），４．０６−４．２０（ｍ，２Ｈ），３．３８−３．６２（ｍ，５Ｈ），３．３２（ｄｄ，１Ｈ），２．８０−２．９４（ｍ，３Ｈ），２．４２−２．５８（ｍ，２Ｈ），１．９３−２．０８（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．７４（ｍ，４Ｈ），［Ｍ＋Ｈ］ ３７９．２２。

（実施例２２５）
（３’Ｓ）−１’−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジンの調製

メタノール中の４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）安息香酸メチル（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液を、水酸化ナトリウム水溶液（２．５Ｍ、３．７５ｍｍｏｌ）で処理し、還流温度で３時間加熱し、真空で濃縮した。得られた残留物を水中に分散させ、余分なギ酸で酸性化した。得られた沈殿物をろ過によって除去し、水で洗浄し、真空下で終夜乾燥して、４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）安息香酸（９２％）を白色固体として提供した。［Ｍ＋Ｈ］２５３．２。ＤＭＦ中の４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）安息香酸（２００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）の溶液を、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１８３ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３４ｍｇ、０．８７３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間攪拌し、ＤＭＦ中の（３’Ｓ）−１，３’−ビピロリジン（１６６．６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、室温で６時間攪拌し、真空で濃縮した。この残留物を炭酸カリウム水溶液（１．０Ｍ）とジクロロメタンとに分配した。有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。当該濃縮物の、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール２０：１〜１０：１）による精製により、表題化合物（７３％）をもたらし、質量スペクトル分析によって同定した。［Ｍ＋Ｈ］２５３．２。

（実施例２２６）
（３’Ｓ）−１’−｛４−［（１−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジンフマル酸塩の調製

ジクロロメタン中の（３’Ｓ）−１’−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン（７８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、ピリジン（３４μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）、続いてフェニルボロン酸（５０．７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、酢酸銅（ＩＩ）（５６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、および４Å分子ふるいで処理し、室温で２４時間攪拌し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させ、得られた残留物を炭酸カリウム水溶液（１．０Ｍ）とジクロロメタンとに分配した。有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン：メタノール９８：２〜９０：１０）によって精製した。精製した原料をジクロロメタン／メタノール中のフマル酸で処理し、表題生成物を生じさせた。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： ７．６５−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．６２（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．１６−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．０５−７．１５（ｍ，３Ｈ），６．６１（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），３．００−３．７８（ｍ，７Ｈ），２．５４−２．６６（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．８９（ｍ，５Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］４５１．３３。

（実施例２２７）
（３’Ｓ）−１’−（４−｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル｝−ベンゾイル）−１，３’−ビピロリジンフマル酸塩の調製

無水ジクロロメタン中の（３’Ｓ）−１’−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン（１００ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）の溶液を、不活性雰囲気下で０℃まで冷却し、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（３２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、続いて無水ジクロロメタン中のベンゼンスルホニルクロリド（５１．７ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）の溶液の滴下添加によって処理し、０℃で１時間攪拌し、室温まで１時間加温し、減圧下で濃縮した。得られた残留物をジクロロメタンと５％ＮａＨＣＯ_３水溶液とに分配した。有機相を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、残留物を生じさせた。この残留物をジクロロメタン／メタノール中のフマル酸で処理し、表題化合物をもたらした。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６， ＋ ＴＦＡ ）： ７．９６（ｄ，１Ｈ），７．９０（ｄ，２Ｈ），７．７８−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．４５−７．２９（ｍ，４Ｈ），６．６３（ｓ，２Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），３．５８−３．４１（ｍ，４Ｈ），３．１０−２．７６（ｍ，５Ｈ），２．１９（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，１Ｈ），１．９１−１．７３（ｍ，４Ｈ）．［Ｍ＋Ｈ］５１５．１。

（実施例２２８）
（３’Ｓ）−１’−［４−（１Ｈ−インドール−１−イルメチル）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジンの調製

メタノール中の４−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）安息香酸メチル（Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ．、４４巻（２００３年）４５８９〜４５９１頁）（０．５０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＯＨ（４．１５ｍＬ、１Ｎ、４．１５ｍｍｏｌ）の水溶液で処理し、還流温度まで３時間加熱し、真空で濃縮する。得られた固体残留物をＨ_２Ｏ中に溶解し、ＨＣｌで酸性化する。得られた沈殿物をろ過によって除去し、乾燥して、４−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）安息香酸を白色固体０．４６８ｇ（９９％）として産出する。マイクロ波バイアルをＰＳ−カルボジイミド（０．２７５ｇ、１．２ｍｍｏｌ／ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）で満たす。当該バイアルに、ＣＨ_３ＣＮ中の４−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）−安息香酸（０．０７０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液、ＣＨ_３ＣＮ中のＨＯＢＴ（０．０４５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液、ＣＨ_３ＣＮ中の（Ｓ）−１，３’−ビピロリジン（０．０６５ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液、および０．１１ｍＬのトリエチルアミンを添加する。反応混合物に対し、エムリスオプティマイザ（Ｅｍｒｙ’ｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）内において１１０℃で６分間、放射線照射後、減圧下で濃縮する。得られた残留物を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、表題生成物を白色固体０．０６４ｇ（６８％）、融点１４１〜１５３℃として産出し、Ｈ^１ ＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３７２．２。

（実施例２２９）
（３’Ｓ）−１’−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジンの調製

ステップ１：
４−（（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）安息香酸メチル
ＴＨＦ中の４−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）安息香酸メチル（０．２５０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ中のＮａＨ（０．０４８ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液に滴下する。混合物を１５分間攪拌し、ヨウ化メチル（０．１５４ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間攪拌し、真空で濃縮する。得られた固体残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２とＨ_２Ｏとに分配する。有機相を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮乾固してメチル４−（（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ベンゾエートを産出する。

ステップ２：
（３’Ｓ）−１’−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン
実施例１６７において記載したものと本質的に同じ手順を使用し、４−（（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）安息香酸メチルを出発原料として用いて、表題生成物を白色固体（融点７３〜７８℃）として得て、Ｈ^１ ＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３８８．２；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ４１０．２。

（実施例２３０）
（３Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−アミンの調製

実施例２２８において記載したものと本質的に同じ手順を使用し、４−（（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）安息香酸メチルおよび（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンを出発原料として用いて、表題化合物を白色固体（融点１０１〜１０５℃）として得て、Ｈ^１ ＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定する。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ３６２．２；ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ７２３．４。

（実施例２３１）
（３’Ｓ）−１’−（４−ベンジルベンゾイル）−１，３’−ビピロリジン塩酸塩の調製

３−（ピロリジノ）ピロリジン（０．４４ｇ、２．１ｍｍｍｏｌ）のＨＣｌ塩と４−ベンジル安息香酸（０．３４ｇ、１．６ｍｍｍｏｌ）ＣＨ_２Ｃｌ_２との混合物を、室温で、０．８５ｍＬのトリエチルアミンおよび固体ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（１．２ｇ、２．４ｍｍｏｌ）で順次処理し、窒素下で１６時間攪拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、水およびブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、真空で濃縮する。当該濃縮物をクロマトグラフィーで精製する。精製した原料をエーテルＨＣｌで処理して、表題化合物をもたらし、Ｈ^１ ＮＭＲおよび質量スペクトル分析によって同定する。

（実施例２３２）
（３’Ｓ）−１’−｛４−［（１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］ベンジル｝−１，３’−ビピロリジンの調製

無水テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の１，３’−ビピロリジン−１’−イル（４−（（１−エチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチル）フェニル）メタノン（６９ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ボラン−テトラヒドロフラン錯体（８６０μＬ、０．８６０ｍｍｏｌ、テトラヒドロフラン中１Ｍ）を添加し、反応混合物を還流まで加熱し、３時間攪拌させた。反応混合物を室温まで冷却し、メタノールの滴下添加によってクエンチし、減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物をメタノール（５ｍＬ）中の塩化水素で処理し、還流で１時間加熱した。減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンと１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液とに分配した。有機相を分離し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、真空で溶媒を除去した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題生成物（６５％）をもたらした。^１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ_６）： ７．７４−７．８６（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．５６（ｍ，６Ｈ），６．６４（ｓ，２Ｈ），４．６２（ｓ，２Ｈ），４．４６（ｑ，２Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），４．００−４．１０（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．４０（ｍ，６Ｈ），３．０９−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２４（ｍ，１Ｈ），１．９１−２．０２（ｍ，４Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ）． ３８９．２２ （Ｍ＋Ｈ）。

（実施例２３３）
（２Ｒ，３’Ｒ）−１’−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル）ベンゾイル］−２−メチル−１，３’−ビピロリジン塩酸塩の調製

実施例４０において記載したものと本質的に同じ手順を使用し、ステップ１で４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル）安息香酸を、ステップ３で（２Ｒ）−２−メチルピロリジンを用いて、表題生成物を黄色固体として得て、質量スペクトルおよび^１Ｈ ＮＭＲ分析によって同定した。ＭＳ［３８９．２ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ］。

（実施例２３４）
（２Ｓ，３’Ｒ）−１’−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル）ベンゾイル］−２−メチル−１，３’−ビピロリジン塩酸塩の調製

実施例４０において記載したものと本質的に同じ手順を使用し、ステップ１で４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル）安息香酸を、ステップ３で（２Ｓ）−２−メチルピロリジンを用いて、表題生成物を黄色固体として得て、質量スペクトルおよび^１Ｈ ＮＭＲ分析によって同定した。ＭＳ［３８９．２ｍ／ｅ（Ｍ＋Ｈ）］。

（実施例２３５）
ヒトヒスタミンＨ３受容体細胞株におけるメチルヒスタミン結合の評価
ヒスタミン３（Ｈ３）受容体に対する試験化合物の親和性を、以下の様式で評価する。熱不活性化した１０％ＦＢＳおよびＧ−４１８（５００μｇ／ｍｌ）を含有するＤＭＥＭ中で、安定に導入されたＨＥＫ２９３Ｔ細胞を成長させる。プレートから細胞をかき取り、遠心分離管に移し、ソーバル（Ｓｏｒｖａｌｌ）社製ＲＴ７プラス遠心分離機内における遠心分離（２０００ｒｐｍで１０分間、４℃）によって、ＰＢＳ中で１度洗浄する。結果として生じたペレットを、使用準備が整うまで−８０℃で保管する。細胞を緩衝液（５０ｍＭトリス、ｐＨ＝７．５）中に再懸濁し、ダウンスホモジナイザーに入れ、１０回ダウンシングして、細胞をホモジナイズする。遠心分離（ソーバル社製ＲＴ７プラス、１８００ｒｐｍで１０分間、４℃）によってホモジネートを沈降させる。上澄みをコレックスチューブに入れ、遠心分離（ソーバル社製ＲＣ５ｃプラス、１７，０００ｒｐｍで２０分間、４℃）によって沈降させる。ペレットを緩衝液（５０ｍＭトリス、ｐＨ７．５）中に再懸濁する。マイクロＢＣＡタンパク質測定法を使用してタンパク質濃度（μｇ／μｌ）を測定する。９６ウェルマイクロタイタープレートに総体積２５０μＬで結合アッセイを設定する。１０μＭクロベンプロピットの存在下において、非特異結合を測定する。最終放射性リガンド濃度は１ｎＭである。ベックマン社製バイオメック２０００を使用して、試験化合物を１００μＭ〜１００ｐＭの最終近似範囲まで連続的に希釈する。細胞膜を緩衝液中に懸濁し、パワー設定５に設定したビトリス（Ｖｉｔｒｉｓ）社製機械式ホモジナイザーを使用して、２回の１０秒バーストでホモジナイズする。１０μグラムの細胞膜を各ウェルに添加する。３０℃で１時間のインキュベーション後、氷冷緩衝液の添加、および、パッカード社製フィルターメイトハーベスタ（Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ）による、ＰＥＩに予め１時間浸漬したＧＦ／Ｂフィルタを通す迅速なろ過により、反応を終了させる。プレートを３７℃で１時間乾燥し、６０μＬのマイクロシントシンチラント（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｎｔ）を各ウェルに添加する。パッカード社製トップカウントＮＸＴ上で１ウェル当たりのＣＰＭを計測する。Ｋｉ値をｎＭで測定する。Ｋｉは、ＩＣ_５０（すなわち、放射性リガンドの特定の結合の５０％と置き換わる競合リガンドの濃度）から算出される。ＣＰＭ値は、特異結合％として表され、化合物濃度に対して作図される。４パラメータロジスティックフィットを使用して曲線をフィットさせ、ＩＣ_５０値を測定する。チェン−プロソフ（Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ）式：ｐＫｉ＝ＩＣ_５０／１＋（Ｌ／Ｋｄ）（式中、Ｌ＝アッセイにおいて使用される遊離した放射性リガンドの濃度であり、Ｋｄは受容体用の放射性リガンドの解離定数である）を使用して、これからＫｉを算出する。希釈された放射性リガンドの一定分量（各ウェルに添加されるものに対応する）を計算することにより、各実験についてＬが測定され、Ｋｄは、この細胞株／放射性リガンドの同一条件下で事前に測定されている。

ヒスタミン受容体Ｈ３拮抗活性のサイクリックＡＭＰアッセイ
安定なＨ３細胞を、高グルコース、１０％ＦＢＳ、１×ペンストレップ（ｐｅｎ／ｓｔｒｅｐ）、５００μｇ／ｍｌのＧＹ１８を有するＤＭＥＭ中で細胞培養フラスコ内に実験まで維持する。培地を除去し、Ｃａ＋＋およびＭｇ＋＋を含むＰＢＳ、さらに５００μＭのＩＢＭＸで細胞を２度洗浄する。続いて、フラスコの側面をたたくことにより、細胞を脱離させ、同じ緩衝液中に再懸濁する。１ウェル当たり２千個の細胞を、９６ウェルプレート内において３０℃で３０分間、１μＬのヒスタミンと、１０μＬのフォルスコリンと、総体積３０μＬの種々の濃度の化合物とともに、インキュベートする。試験化合物の最終濃度は、両対数希釈において１０〜４Ｍから１０〜９．５Ｍの範囲である。ディスカバーエックス（Ｄｉｓｃｏｖｅｒｘ）社製ヒットハンター（ＨｉｔＨｕｎｔｅｒ）ｃＡＭＰキット（カタログ番号９０００４１）を使用し、製造業者の取扱説明書に従って、サイクリックＡＭＰレベルを計測する。トップカウント（パッカード社製）を使用して化学発光シグナルを検出する。サイクリックＡＭＰレベルは、１０μＭのフォルスコリンと１００ｎＭのヒスタミンとを受け入れた対照細胞中では０％であると考えられ、１０μＭのフォルスコリンと１００ｎＭのヒスタミンと１μＭのクロベンプロピットとを受け入れた細胞中では１００％であると考えられる。データは制御％として表され、プリズムソフトウェアを使用して分析される。Ｋｂ値は、下式ＫＢ＝ＥＣ_５０またはＩＣ_５０／［１＋（リガンド／Ｋｄ）］を使用して算出される。データは以下の表ＸＶＩＩＩに示される。

Claims (15)

1. 式Ｉの化合物
   

   

   ［式中、
   Ｘは、ＣＯ、ＣＨ_２、またはＳＯ_ｍであり、
   ｐおよびｎは、それぞれ個別に、１、２、または３の整数であり、
   ｍは、０または１もしくは２の整数であり、
   Ｒ_１およびＲ_２は、それぞれ独立に、Ｈまたは場合によって置換されているアルキル基であるか、またはＲ_１およびＲ_２は、それらが結合した原子とともに、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１個または２個のさらなるヘテロ原子を場合によって含有する、場合によって置換されている４〜７員環を形成してもよく、
   Ｒ_３は、ＮＲ_４Ｒ_５、または各基が場合によって置換されているアリールもしくはヘテロアリール基であり、
   Ｒ_４およびＲ_５は、それらが結合した原子とともに、Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１〜３個のさらなるヘテロ原子を場合によって含有する、場合によって置換されている縮合二環式、三環式、または四環式の９〜１５員環系を形成し、
   Ｒ_６およびＲ_７は、それぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＲ_１０、またはそれぞれ場合によって置換されているアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロヘテロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリール基であり、
   Ｒ_８およびＲ_９は、それぞれ独立に、Ｈまたはそれぞれ場合によって置換されているアルキル、シクロアルキル、もしくはアリール基であり、
   Ｒ_１０は、Ｈまたは場合によって置換されているアルキル基である］、または
   その立体異性体、または薬学的に許容されるその塩。
2. ＸはＣＯまたはＣＨ_２である、請求項１に記載の化合物。
3. ｎは１であり、ｐは１または２である、請求項１または２に記載の化合物。
4. Ｒ_８およびＲ_９は、それぞれ独立に、Ｈまたはメチルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
5. Ｒ_１およびＲ_２は、それらが結合した原子とともに５員環を形成する、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
6. Ｒ_３は、ＮＲ_４Ｒ_５または場合によって置換されているインドール、インダゾール、フェニル、もしくはベンズイミダゾール環である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
7. Ｒ_３は、ＮＲ_４Ｒ_５または該ベンズイミダゾール環の２位に結合した、場合によって置換されているベンズイミダゾール環であり、Ｒ_４およびＲ_５は、それらが結合した原子とともに、場合によって置換されているインドール、インダゾール、またはベンズイミダゾール環を形成する、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
8. 下記
   Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−ベンゾイル｝ピロリジン−３−イルアミン；
   （３−Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−ベンゾイル｝ピロリジン−３−イルアミン；
   （３−Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−ベンゾイル｝ピロリジン−３−イルアミン；
   Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛４−［（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−ベンゾイル｝ピロリジン−３−イルアミン；
   Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛４−［（６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−ベンゾイル｝ピロリジン−３−イルアミン；
   Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛４−［（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−ベンゾイル｝ピロリジン−３−イルアミン；
   Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛４−［（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−ベンゾイル｝ピロリジン−３−イルアミン；
   Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−ベンゾイル｝ピロリジン−３−イルアミン；
   Ｎ，Ｎ−ジメチル１−［４−（１Ｈ−インドール−１−イルメチル）ベンゾイル］ピロリジン−３−イルアミン；
   Ｎ，Ｎ−ジメチル１−｛［４−（２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール）メチル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−イルアミン；
   Ｎ，Ｎ−ジメチル１−｛［４−（２−メチル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−イルアミン；
   Ｎ，Ｎ−ジメチル１−｛［４−（２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−イルアミン；
   Ｎ，Ｎ−ジメチル１−｛［４−（５−メトキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−イルアミン；
   Ｎ，Ｎ−ジメチル１−｛［４−（５−メトキシ−２−フェニル−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−イルアミン；
   Ｎ，Ｎ−ジメチル１−｛［４−（７−アザ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−イルアミン；
   Ｎ，Ｎ−ジメチル１−｛［４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−イルアミン；
   Ｎ，Ｎ−ジメチル１−｛［４−（２−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−イルアミン；
   Ｎ，Ｎ−ジメチル１−｛［４−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−イルアミン；
   Ｎ，Ｎ−ジメチル１−｛［４−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−イルアミン；
   Ｎ，Ｎ−ジメチル１−｛［４−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−イルアミン；
   Ｎ，Ｎ−ジメチル１−｛［４−（３−シアノ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−イルアミン；
   Ｎ，Ｎ−ジメチル１−｛［４−（２−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−イルアミン；
   １’−｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
   １’−｛４−［（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
   １’−｛４−［（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
   １’−｛４−［（６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
   １’−｛４−［（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
   （２−Ｒ）−１’−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル）ベンゾイル］−２−メチル−１，３’−ビピロリジン；
   （３’−Ｒ）−１’−｛４−［（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
   （３’−Ｓ）−１’−｛４−［（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
   （３’Ｓ）−［４−（１Ｈ−インドール−１−イルメチル）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
   （３’Ｓ）−［４−（１Ｈ−インダゾール−１−イルメチル）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
   （３’Ｓ）−１’−｛４−［（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
   （３’Ｓ）−１’−｛４−［（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
   （３’Ｓ）−１’−｛４−［（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
   （３’Ｓ）−１’−｛４−［（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンジル｝−１，３’−ビピロリジン；
   （３’Ｓ）−１’−｛４−［（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンジル｝−１，３’−ビピロリジン；
   （３’Ｓ）−１’−｛４−［（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
   （３’Ｓ）−１’−｛４−［（７−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
   ９−｛４−［（３’Ｓ）−１，３’−ビピロリジン−１−イルカルボニル］ベンジル｝−９Ｈ−カルバゾール；
   （３’−Ｓ）−１’−｛４−［（１Ｓ）−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
   （３’−Ｓ）−１’−｛４−［（１Ｒ）−１−（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
   （３’−Ｓ）−１’−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル）ベンジル］−１，３’−ビピロリジン；
   （３’−Ｓ）−１’−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
   Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−ベンジル｝ピロリジン−３−イルアミン；
   （３−Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−ベンジル｝ピロリジン−３−イルアミン；
   （３−Ｒ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛４−［（２−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−ベンジル｝ピロリジン−３−イルアミン；
   Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛４−［（６−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−ベンジル｝ピロリジン−３−イルアミン；
   Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛４−［（６−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−ベンジル｝ピロリジン−３−イルアミン；
   Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛４−［（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−ベンジル｝ピロリジン−３−イルアミン；
   Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛４−［（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−ベンジル｝ピロリジン−３−イルアミン；
   Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−［３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−ベンジル｝ピロリジン−３−イルアミン；
   Ｎ，Ｎ−ジメチル１−［４−（１Ｈ−インドール−１−イルメチル）ベンジル］ピロリジン−３−イルアミン；
   Ｎ，Ｎ−ジメチル１−｛［４−（２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール）メチル］ベンジル｝ピロリジン−３−イルアミン；
   （３’Ｓ）−１’−［４−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
   （３’Ｓ）−１’−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
   （３Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）メチル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−アミン；
   ２−｛４−［（３−ピペリジン−１−イルピロリジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
   １’−｛４−［（１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
   １’−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
   １−メチル−２−｛４−［（３−ピペリジン−１−イルピロリジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
   １’−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イルメチル）ベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
   （３’Ｓ）−１’−（４−ベンジルベンゾイル）−１，３’−ビピロリジン；
   （３’Ｓ）−１’−｛４−［（１−プロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
   （３’Ｓ）−１’−｛４−［（１−イソプロピル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
   （３’Ｓ）−１’−｛４−［（１−イソブチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
   （３’Ｓ）−１’−（４−｛［１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル｝ベンゾイル）−１，３’−ビピロリジン；
   （３’Ｓ）−１’−（４−｛［１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル｝ベンゾイル）−１，３’−ビピロリジン；
   （３’Ｓ）−１’−（４−｛［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル｝ベンゾイル）−１，３’−ビピロリジン；
   ２−（２−｛４−［（３’Ｓ）−１，３’−ビピロリジン−１’−イルカルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エタノール；
   （３’Ｓ）−１’−｛４−［（１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
   （３’Ｓ）−１’−（４−｛［１−（２−フェニルエチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル］メチル｝ベンゾイル）−１，３’−ビピロリジン；
   （３’Ｓ）−１’−｛４−［（１−エチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］ベンジル｝−１，３’−ビピロリジン；
   （３’Ｓ）−１’−｛４−［（１−フェニル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；−［（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
   ５−メチル−１−｛４−［（３−ピペリジン−１−イルピロリジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
   ４−フルオロ−１−｛４−［（３−ピペリジン−１−イルピロリジン−１−イル）メチル］ベンジル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
   １’−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル）−３−クロロベンジル］−１，３’−ビピロリジン；
   １−｛４−［（４−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンジル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
   ５−メチル−１−（４−｛［３−（２−メチルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
   ５−メチル−１−｛４−［（３−モルホリン−４−イルピロリジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
   ５−メチル−１−（４−｛［３−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
   ５−メチル−１−（４−｛［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
   ５−メチル−１−（４−｛［３−（３−メチルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
   （（２ｓ）−１’−｛４−［（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン−２−イル）メタノール；
   Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−｛４−［（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−アミン；
   Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−１−｛４−［（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−アミン；
   １−｛２−クロロ−４−［（３−ピペリジン−１−イルピロリジン−１−イル）メチル］ベンジル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
   １−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル）−２−メトキシベンゾイル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
   １−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル）−３−クロロベンジル］−Ｎ−エチル−Ｎメチルピロリジン−３−アミン；
   （２Ｒ）−１’−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル）−２−メトキシベンゾイル］−２−メチル−１，３’−ビピロリジン；
   ２−ベンジル−１’−｛４−［（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
   １’−｛４−［（７−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
   （２Ｒ）−１’−｛４−［（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−２−メチル−１，３’−ビピロリジン；
   （２Ｒ）−２−メチル−１’−｛４−［（５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
   １−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル）−３−クロロベンジル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン；
   （２Ｓ）−１’−｛４−［（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−２−メチル−１，３’−ビピロリジン；
   １−｛４−［（３−アゼパン−１−イルピロリジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
   ５−メチル−１−（４−｛［３−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
   （３’Ｓ）−１’−｛４−［（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
   （３’Ｓ）−１’−｛４−［（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンジル｝−１，３’−ビピロリジン；
   ７−メチル−１−｛４−［（３−ピペリジン−１−イルピロリジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
   （２Ｒ）−１’−｛４−［（５−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンジル｝−２−メチル−１，３’−ビピロリジン；
   １−｛４−［（３−アゼチジン−１−イルピロリジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−５−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
   １’−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル）−２−フルオロベンゾイル］−１，３’−ビピロリジン；
   （３’Ｓ）−１’−｛４−［（７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
   １−（４−｛［（３Ｓ）−３−アゼパン−１−イルピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
   ７−フルオロ−１−（４−｛［（３Ｓ）−３−ピペリジン−１−イルピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
   （３Ｓ）−Ｎ−エチル−１−｛４−［（７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン；
   ７−フルオロ−１−（４−｛［（３Ｓ）−３−（３−メチルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
   １−（４−｛［（３Ｓ）−３−アゼチジン−１−イルピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
   （３’Ｓ）−１’−（４−｛［２−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］メチル｝ベンゾイル）−１，３’−ビピロリジン；
   （３’Ｓ）−１’−｛４−［１−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
   （３’Ｓ）−１’−｛４−［１−（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
   （３’Ｓ）−１’−｛４−［（１Ｓ）−１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
   （３’Ｓ）−１’−｛４−［（１Ｒ）−１−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
   （３’Ｓ）−１’−｛４−［（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
   （３’Ｓ）−１’−｛４−［（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
   （３’Ｓ）−１’−｛４−［（１Ｓ）−１−（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
   （３’Ｓ）−１’−｛４−［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
   （３’Ｓ）−１’−｛４−［（１Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
   （３’Ｓ）−１’−｛４−［（１Ｒ）−１−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
   （３Ｓ）−１−｛４−［（１Ｒ）−１−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エチル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−アミン；
   （３Ｓ）−１−｛４−［（１Ｒ）−１−（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エチル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−アミン；
   （３’Ｓ）−１’−｛４−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
   （３’Ｓ）−１’−｛４−［（６−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
   （３Ｓ）−１−｛４−［（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−アミン；
   （３Ｓ）−１−｛４−［（１Ｓ）−１−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エチル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−アミン；
   （３Ｓ）−１−｛４−［（１Ｓ）−１−（５−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）エチル］ベンゾイル｝ピロリジン−３−アミン；
   （３’Ｓ）−１’−｛４−［１−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル］ベンゾイル｝−１，３’−ビピロリジン；
   １−（１−｛４−［（３’Ｓ）−１，３’−ビピロリジン−１’−イルカルボニル］フェニル｝エチル）−１Ｈ−インドール−５−カルボニトリル；
   ２−メチル−１−［１−（４−｛［１Ｒ， ４Ｒ）−５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］カルボニル｝フェニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
   １−｛４−［（３−ピロリジン−１−イルピペリジン−１−イル）カルボニル］ベンジル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
   １’−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル）ベンゾイル］−１，３’−ビピペリジン；
   １−（４−｛［３−（２−メチルピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
   ４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンズアミド；
   ４−［（２−メチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル）メチル］−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ベンズアミド；
   １−（４−｛［３−（４−メチルピペリジン−１−イル）ピロリジン−１−イル］カルボニル｝ベンジル）−１Ｈ−ベンズイミダゾール；
   （２Ｒ，３’Ｒ）−１’−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル）ベンゾイル］−２−メチル−１，３’−ビピロリジン；
   （２Ｓ，３’Ｒ）−１’−［４−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチル）ベンゾイル］−２−メチル−１，３’−ビピロリジン；
   のうちの１つである、請求項１に記載の化合物、
   その立体異性体、または、
   薬学的に許容されるその塩。
9. 治療を必要とする患者のヒスタミン３受容体に関連するまたはその影響を受けた中枢神経系障害の治療のための方法であって、治療有効量の請求項１から８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物を該患者に与えるステップを含む方法。
10. 前記障害は、認知障害、発達障害、または睡眠障害である、請求項９に記載の方法。
11. 前記障害は、認知障害である、請求項９に記載の方法。
12. 前記障害は、アルツハイマー病、学習障害、注意力欠如障害、および統合失調症からなる群より選択される、請求項９に記載の方法。
13. Ｈ３受容体の抑制のための方法であって、該受容体を、有効量の、請求項１から８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と接触させるステップを含む方法。
14. 薬学的に許容される担体と、請求項１から８のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩とを含む医薬組成物。
15. 請求項１に記載の式Ｉの化合物の調製のための方法であって、
    式ＸＶＩの化合物
    

    

    ［式中、Ｘ、ｎ、ｐ、Ｒ_３、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_８、およびＲ_９は、上記で定義された通りである］をアミンＨＮＲ_１Ｒ_２［式中、Ｒ_１およびＲ_２は、上記で定義された通りである］とマイクロ波照射の存在下、場合によっては溶媒の存在下で反応させるステップと、
    必要に応じて、薬学的に許容されるその塩に変換するステップ、
    および／または、
    特異的なその立体異性体を単離するステップと
    を含むプロセス。