BRPI0709612A2 - composto de fórmula i; método para o tratamento de um distúrbio no sistema nervoso central relacionado ou afetado pelo receptor histamina-3 em um paciente que necessita deste tratamento; método para a inibição do receptor h3; composição farmacêutica; e processo para a preparação de um composto de fórmula i - Google Patents

Abstract

COMPOSTO DE FóRMULA I; MéTODO PARA O TRATAMENTO DE UM DISTúRBIO NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL RELACIONADO OU AFETADO PELO RECEPTOR HISTAMINA-3 EM UM PACIENTE QUE NECESSITA DESTE TRATAMENTO; MéTODO PARA A INIBIçãO DO RECEPTOR H3; COMPOSIçãO FARMACêUTICA; E PROCESSO PARA A PREPARAçãO DE UM COMPOSTO DE FóRMULA I. A presente invenção proporciona um composto de fórmula I e o uso do mesmo para o tratamento de um distúrbio no sistema nervoso central relacionado ou afetado pelo receptor histamina-3.

Description

"COMPOSTO DE FORMULA I; MÉTODO PARA O TRATAMENTODE UM DISTÚRBIO NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL RELACIONADO OUAFETADO PELO RECEPTOR HISTAMINA-3 EM UM PACIENTE QUENECESSITA DESTE TRATAMENTO; MÉTODO PARA A INIBIÇÃO DORECEPTOR H3; COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA; E PROCESSO PARA APREPARAÇÃO DE UM COMPOSTO DE FÓRMULA I"

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

O receptor de histamina-3 (H3) é um dos quatrosubtipos de receptor de histamina (H1-H4), sendo que todossão membros da maior superfamília de receptores, receptoracoplado à proteina-G (GPCR). O receptor H3 é predomi-nantemente expresso no sistema nervoso central. No cérebro,fica localizado em regiões associadas com aprendizado ememória, tal como, o córtex cerebral, hipocampo e estriado.

O receptor H3 atua tanto como auto quanto heteroreceptorpara regular a liberação de histamina e outros neuro-transmissores. Dentro do córtex, o receptor H3 surge paramodificar diretamente a liberação de GABA dos interneurônioscorticais. O antagonismo do receptor H3 produz uma reduçãona liberação de GABA e a desinibição do sistema colinérgicocortical, resultando em niveis aumentados de acetilcolina(Bacciottini, L. et al, Behavioral Brain Research, 124,2001, 183-194). Além da regulação direta da neurotransmissãocolinérgica, o receptor H3 foi mostrado para modular aliberação de dopamina, serotonina e norepinefrina (Leurs,R. , et al, Trends in Pharmacological Sciences, 19, 1998,177-183). Uma autópsia em humanos sugere que uma redução nosniveis de histamina no cérebro pode contribuir para odeclínio cognitivo que ocorre em doença de Alzheimer, demaneira direta ou através do sistema colinérgico (Panula,P., et al, Neuroscience, 82, 1998, 993-997). Os agonistas H3foram registrados para prejudicar a memória em váriastarefas, tais como, reconhecimento de objetos, rejeiçãopassiva (Blandina, P., et al, British Journal of Pharmacology,119(8), 1996, 1656-1664) e memória olfativa social (Prast,H., et al, 734, 1996, 316-318), enquanto que os antagonistasH3 foram registrados para resgatar comprometimentos produzidos de forma farmacológica ou genética, ou seja, Miiazaky, S.,et al, Life Sciences, 61, 1997, 355-361; Meguro, K., et al,Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 50, 1995, 321-325;Fox, G. B., et. al, Behavioral Brain Research, 131, 2002,151-161; and Komater, V. A., et al, Psichopharmacology, 167, 2003, 363-372.

0 acúmulo de dados neuroanatômicos, neuroquimicos,farmacológicos e comportamentais sustentam o conceito que osantagonistas do receptor H3 podem aprimorar o desempenhocognitivo em condições de doença, tais como, comprometimentocognitivo leve e doença de Alzheimer e podem possuir umvalor terapêutico no tratamento de transtorno do déficit deatenção com hiperatividade (ADHD), esquizofrenia, obesidadee distúrbios do sono.

Portanto, um objetivo dessa invenção é proporcionar compostos que são inibidores do receptor H3 e são úteis comoagentes terapêuticos no tratamento de uma variedade dedistúrbios do sistema nervoso central relacionados ouafetados pelo receptor H3.Outro objetivo dessa invenção é proporcionarmétodos terapêuticos e composições farmacêuticas úteis notratamento de distúrbios do sistema nervoso centralrelacionados ou afetados pelo receptor H3.

Uma característica dessa invenção é que oscompostos proporcionados também podem ser úteis em estudosadicionais e para elucidar o receptor H3.

SUMÁRIO DA INVENÇÃOA presente invenção proporciona um compostoazaciclilamina N-substituído da fórmula I

<formula> formula see orginal document page 4 </formula>(I)

onde

X é CO, CH2 ou SOm;p e η consistem individualmente em um númerointeiro de 1, 2 ou 3;

m é 0 ou um número inteiro de 1 ou 2;cada Ri e R2 é independentemente H ou um grupoalquila opcionalmente substituído ou Ri e R2 podem serobtidos juntamente com o átomo ao qual esses estão ligadospara formar um anel de 4 a 7 membros opcionalmente subs-tituído que contém opcionalmente um ou dois heteroátomosadicionais selecionados entre Ν, 0 ou S

R3 é NR4R5 ou um grupo heteroarila, sendo que cadagrupo é opcionalmente substituído;

R4 e R5 são obtidos juntamente com o átomo ao qualesses estão ligados para formar um sistema de anel de 9 a 15membros bicícliclo, triciclico ou tetracíclico fundidoopcionalmente substituído que contém opcionalmente um a trêsheteroátomos adicionais selecionados entre Ν, 0 ou S;

cada R6 e R7 é independentemente H, halogênio, ORioou um grupo alquila, alquenila, alquinila, cicloalquil,cicloeteroalquil, arila ou heteroaril opcionalmente subs-tituído;

cada Rg e Rg é independentemente H, ou um grupoalquila, cicloalquil, ou arila opcionalmente substituído; e

R10 é H ou um grupo alquila opcionalmente subs-tituído; ou

um estereoisômero desse ou um sal farmaceuti-camente aceitável desse.

A presente invenção também proporciona métodos ecomposições úteis para o tratamento terapêutico dedistúrbios do sistema nervoso central relacionados ouafetados pelo receptor de Histamina-3.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

A doença de Alzheimer (AD) é caracterizada por umaperda progressiva de memória e da função cognitiva e é acausa mais comum de demência nos idosos. Acredita-se que aAD afete aproximadamente 15 a 20 milhões de pessoas por todoo mundo. 0 objetivo do tratamento em AD, além de reverter oprocesso da doença, é aprimorar ou ao menos retardar a perdade memória e cognição e manter a função independente empacientes com doenças leves a moderadas. A AD é5 caracterizada por inúmeros déficits na função dosneurotransmissores (Mõller, H-J., European Neuro-psichopharmacology, 9, 1999, S53-S59), ainda, uma autópsiaem humanos sugere que uma redução nos niveis de histamina nocérebro pode contribuir para o declínio cognitivo associadocom AD, de forma direta ou através do sistema colinérgico(Panula, P., et al, Neuroscience, 82, 1998, 993-997). Osantagonistas de receptor de histamina-3 (H3) foramregistrados para resgatar comprometimentos produzidos deforma farmacológica ou genética (Miyazaki, S., et al, LifeSciences, 61, 1997, 355-361; Meguro, K., et al,Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 50, 1995, 321-325;Fox, G. B., et. al, Behavioral Brain Research, 131, 2002,151-161; and Komater, V. A., et al, Psichopharmacology, 167,2003, 363-372). Os dados neuroanatômicos, neuroquimicos,farmacológicos e comportamentais sustentam o conceito que osantagonistas do receptor H3 podem aprimorar o desempenhocognitivo em condições de doença, tais como, comprometimentocognitivo leve e doença de Alzheimer e podem possuir umvalor terapêutico no tratamento de transtorno do déficit deatenção com hiperatividade (ADHD), esquizofrenia, obesidadee distúrbios do sono. Para essa finalidade, os compostos queinibem o receptor H3 e atuam como antagonistas H3 sãoseriamente procurados.De forma surpreendente foi verificado que oscompostos azaciclilamina N-substituidos da fórmula Idemonstram afinidade com H-3 juntamente com a seletividade efunção de subtipo significativa como antagonistas H-3.Vantajosamente, os ditos compostos da fórmula I são agentesterapêuticos eficazes no tratamento de distúrbios do sistemanervoso central (CNS) associados ou afetados pelo receptorde H-3. Consequentemente, a presente invenção proporciona umcomposto azaciclilamina N-substituido da fórmula I

<formula>formula see original document page 7</formula>

onde

X é CO, CH2 ou SOm;

ρ e η consistem individualmente em um númerointeiro de 1, 2 ou 3;

m é 0 ou um número inteiro de 1 ou 2;cada Ri e R2 é independentemente H ou um grupoalquila opcionalmente substituído ou Ri e R2 podem serobtidos juntamente com o átomo ao qual esses estão ligadospara formar um anel de 4 a 1 membros opcionalmentesubstituído que contém opcionalmente um ou dois heteroátomosadicionais selecionados entre Ν, 0 ou S

R3 é NR4R5 ou um grupo arila ou heteroarilaopcionalmente substituído;

R4 e R5 são obtidos juntamente com o átomo ao qualesses estão ligados para formar um sistema de anel de 9 a 15membros bicíclico, tricíclico ou tetracíclico fundidoopcionalmente substituído que contém opcionalmente um a trêsheteroátomos adicionais selecionados entre Ν, O ou S;

cada R6 e R7 é independentemente H, halogênio, O R10ou um grupo alquila, alquenila, alquinila, cicloalquil,cicloeteroalquil, arila ou heteroaril opcionalmente subs-tituído;

cada Rs e Rg é independentemente H, ou alquila,cicloalquil, ou arila opcionalmente substituído; e

R10 é H ou um grupo alquila opcionalmente subs-tituído; ou

um estereoisômero desse ou um sal farmaceu-ticamente aceitável desse.

Deve ser entendido que as reivindicações abrangemtodos os estereoisômeros e pró-fármacos possíveis. Ademais,salvo indicação em contrário, cada grupo alquila, alquenila,alquinila, cicloalquil cicloeteroalquil, arila ou heteroarilé contemplado como opcionalmente substituído.

Uma porção opcionalmente substituída pode sersubstituída por um ou mais substituintes. Os grupos subs-tituintes, que estão opcionalmente presentes, podem ser umou mais entre aqueles usualmente empregados no desenvol-vimento de compostos farmacêuticos ou a modificação de taiscompostos para influenciar sua estrutura/atividade,persistência, absorção, estabilidade ou outra propriedadebenéfica. Exemplos específicos de tais substituintes incluem5 átomos de halogênio, grupos nitro, ciano, tiocianato,cianato, oxo, hidroxila, alquila, haloalquil, alcóxi,haloalcóxi, amino, alquilamino, dialquilamino, formil,alcoxicarbonil, carboxila, alcanoila, tais como, Ci-C6alquilcarbonil, alquiltio, alquilsufinil, alquilsulfonil,carbamoíla, alquilamido, arila, tais como, fenila, arilóxi,tais como, fenóxi, arilalquil, tais como, benzila,arilalcóxi, tais como, benzilóxi, heterociclil (por exemplo,heteroarila, cicloeteroalquil) ou cicloalquil, depreferência, átomos de halogênio ou grupos alquila inferioresou grupos alcóxi inferiores. Exceto onde especificado emcontrário, tipicamente, 0 a 4 substituintes podem estarpresentes. Quando qualquer um dos substituintes anterioresrepresenta ou contém um grupo substituinte alquila, essepode ser linear ou ramificado e pode conter até 12 átomos decarbono, de preferência, até 6 átomos de carbono, com maispreferência, até 4 átomos de carbono.

Como usado aqui, o termo alquila como um grupo ouparte de um grupo que contém uma porção alquila, tal como,alcóxi, alquilsulfinil, haloalcóxi, alquilamino, etc.,25 inclui uma porção de hidrocarboneto saturado monovalentetanto de cadeia linear (C1-Ci0) como de cadeia ramificada(C3-C12) (exceto onde definido em contrário) . Exemplos deporções de hidrocarboneto alquila saturado incluem, porémsem caráter limitativo, grupos químicos que possuem 1 a 6átomos de carbono, tais como, metila, etila, n-propil,isopropil, n-butila, terc-butila, isobutil, sec-butil;homólogos superiores, tais como, n-pentil, n-hexil, esimilares. Aqueles grupos alquila opcionalmente substituídosestão especificamente incluídos dentro da definição dealquila. As substituições de alquila adequadas incluem,porém sem caráter limitativo, CN, OH, NRioRn, halogênio,fenila, carbamoíla, carbonila, alcóxi ou arilóxi.

Como usado aqui, o termo haloalquil designa umgrupo CnH2n+i que possui de um a 2n+l átomos de halogênio quepodem ser iguais ou diferentes. Exemplos de gruposhaloalquil incluem CF3, CH2Cl, C2H3BrCl, C3H5F2, ou similares.

0 termo halogênio, como usado aqui, designa flúor, cloro, bromo, e iodo.

0 termo alquenila, como usado aqui, se refere auma porção de hidrocarboneto monovalente tanto de cadeialinear (C2-Ci0) como de cadeia ramificada (C3-C10) que contémao menos uma ligação dupla. Tais porções hidrocarbonetoalquenila podem ser mono ou poliinsaturadas, e pode seapresentar nas configurações E ou Z. Os compostos dessainvenção pretendem incluir todas as configurações EeZpossíveis. Exemplos de porções hidrocarboneto alquenila monoou poliinsaturadas incluem, porém sem caráter limitativo, grupos químicos, tais como, vinil, 2-propenil, isopropenil,crotil, 2-isopentenil, butadienil, 2-(butadienil), 2,4-pentadienil, 3-(1,4-pentadienil), e homólogos superiores,isômeros, ou similares.O termo alquinila, como usado no relatóriodescritivo e reivindicações, designa uma porção dehidrocarboneto monovalente tanto de cadeia linear (C2-Ci0)como de cadeia ramificada (C3-C10) que possui ao menos umaligação tripla. Tais porções de alquinila hidrocarbonetopodem ser mono ou poliinsaturadas. Exemplos de porções dealquinila hidrocarboneto mono ou poliinsaturadas incluem,porém sem caráter limitativo, propinil, butinil, 1,3-butadiinil, pentinil, hexinil, ou similares.

O termo cicloalquil, como usado aqui, se refere auma porção de hidrocarboneto saturado monovalente mono-ciclica, biciclica, triciclica, fundida, espiro ou de pontede 3 a 10 átomos de carbono. Exemplos de porções cicloalquilincluem, porém sem caráter limitativo, grupos químicos, taiscomo, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, cicloexil,cicloeptil, norbornil, adamantil, espiro[4.5]decanil, ousimilares.

O termo cicloeteroalquil, como usado aqui, designaum sistema de anel cicloalquil de 5 a 7 membros que contém1, 2 ou 3 heteroátomos, que podem ser iguais ou diferentes,selecionados entre Ν, 0 ou S e contendo opcionalmente umaligação dupla. Exemplificativos dos sistemas de anelcicloeteroalquil incluídos no termo designado aqui são osseguintes anéis, onde Xi é NR' , 0 ou S e R' é H ou umsubstituinte opcional como definido anteriormente nestedocumento.<formula>formula see original document page 12</formula>

O termo arila, como usado aqui, se refere a umaporção carbocíclica aromática de até 20 átomos de carbono,por exemplo, 6 a 20 átomos de carbono, que podem ser umúnico anel (monociclico) ou múltiplos anéis (biciclicos, atétrês anéis) fundidos juntamente ou covalentemente ligados.Exemplos de porções de arila incluem, porém sem caráterlimitativo, grupos químicos, tais como, fenila, 1-naftil, 2-naftil, bifenil, antril, fenantril, fluorenil, indanil,acenaftenil, ou similares.

O termo heteroarila, como usado aqui, designa umsistema de anel heterocíclico aromático, que pode ser umúnico anel (monociclico) ou múltiplos anéis (biciclicos, atétrês anéis) fundidos juntamente ou covalentemente ligados,por exemplo, de 5 a 11 membros no anel. De preferência,heteroarila é um anel de 5 a 6 membros ou um sistema de anelde 9 a 11 membros bicíclico fundido. Os anéis podem conterde um a quatro heteroátomos selecionados entre nitrogênio,oxigênio, ou enxofre, em que os átomos de nitrogênio ouenxofre são opcionalmente oxidados, ou o átomo de nitrogênioé opcionalmente quaternizado. Exemplos de porções deheteroarila incluem, porém sem caráter limitativo,heterociclos, tais como: furano, tiofeno, pirrol, pirazol,imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, oxadiazol,triazol, piridina, pirimidina, pirazina, piridazina,benzimidazol, benzoxazol, benzisoxazol, benzotiazol, benzo-furano, benzotiofeno, tiantreno, dibenzofurano, dibenzotio-feno, indol, indazol, azaindol, azaindazol, imidazopiridina,5 indolina, piridoindol, quinolina, isoquinolina, quinazolina,quinoxalina, purina, tetraidrocarbazol, hexaidroindolizino-indolona, tetraidropiranoindol, tetraidroquinolina, diidro-dibenzoazepina, ou similares, de preferência, benzimidazol,indol, indazol, azaindol ou azaindazol.Exemplificativos dos sistemas de anel de 9 a 15

membros biciclicos, triciclicos ou tetraciclicos fundidosformados quando R4 e R5 forem obtidos juntamente com o átomode nitrogênio ao qual esses estão ligados incluem indol,indazol, benzimidazol, lH-carbazol, 2,3,4,9-tetraidro-lH-15 carbazol, 5,6,11,llb-tetraidro-lH-indolizino[8,7-b]indol,1,2,5,6,11,llb-hexaidro-3H-indolizino[8,7-b]indol, imidazo[ 4,5-b]piridina, indolina, 1,2,3,4-tetraidroquinolina,

imidazol ou dibenzo[b,f]azepina ou similares.

Exceto onde indicado em contrário, as estruturasmostradas aqui também pretendem incluir todas as formasestereoquimicas da estrutura; ou seja, as configurações R eS de cada centro assimétrico. Portanto, os únicos isômerosestereoquimicos bem como misturas enantioméricas e dias-tereoméricas dos presentes compostos estão dentro do escopoda invenção. Exceto onde indicado em contrário, asestruturas mostradas aqui também pretendem incluir compostosque se diferem apenas na presença de um ou mais átomosisotopicamente enriquecidos. Por exemplo, os compostos quepossuem as presentes estruturas exceto para a substituiçãode um hidrogênio por deutério ou tritio, ou a substituiçãode um carbono por um carbono enriquecido por 13C ou 14C estãodentro do escopo dessa invenção.

Os compostos da presente invenção podem serconvertidos em sais, em particular, sais farmaceuticamenteaceitáveis que utilizam procedimentos reconhecidos natécnica. Os sais adequados com bases são, por exemplo, saisde metal, tais como, metal alcalino ou sais de metal deterra alcalina, por exemplo, sais de sódio, potássio oumagnésio, ou sais com amônia ou uma amina orgânica, taiscomo, morfolina, tiomorfolina, piperidina, pirrolidina, umamono, di ou trialquilamina inferior, por exemplo, etil-terc-butil-, dietil-, diisopropil-, trietil-, tributil- oudimetilpropilamina, ou um alquilamina inferior mono, di, outriidróxi, por exemplo, mono, di ou trietanolamina. Os saisinternos podem ser, além disso, formados. 0 termo"inferior", como usado aqui denota 1 a 6 átomos de carbono.

Os sais que não são adequados para usos farmacêuticos, porémque podem ser empregados, por exemplo, para o isolamento oupurificação de compostos livre ou seus saisfarmaceuticamente aceitáveis, também estão incluídos. 0termo "sal farmaceuticamente aceitável", como usado aqui, serefere a sais derivados de ácidos orgânicos e inorgânicos,tais como, por exemplo, ácido acético, propiônico, lático,cítrico, tartárico, succínico, fumárico, maléico, malônico,mandélico, málico, ftálico, hidroclórico, hidrobrômico,fosfórico, nítrico, sulfúrico, metanossulfônico, naftalo-nossulfônico, benzenossulfônico, toluenossulfônico, canfor-sulfônico, e ácidos aceitáveis similarmente conhecidosquando um composto dessa invenção contiver uma porçãobásica. Os também podem ser formados a partir de bases orgânicas e inorgânicas, de preferência, sais de metalalcalino, por exemplo, sódio, litio, ou potássio, quando umcomposto dessa invenção contiver uma porção de carboxilatoou fenólica, ou uma porção similar capaz de formar sais deadição de base.

Os compostos da invenção incluem ésteres,carbamatos ou outras formas de pró-fármaco convencionais,que em geral, são derivados funcionais dos compostos dainvenção e são facilmente convertidos na porção ativa dainvenção in vivo. De maneira correspondente, o método da invenção abrange o tratamento das várias condiçõesanteriormente descritas neste documento com um composto dafórmula I ou com um composto que não é especificamentedescrito, porém que, mediante a administração, se converteem um composto da fórmula I in vivo. Também estão incluídosmetabólitos dos compostos da presente invenção definidoscomo espécies ativas produzidas mediante a introdução dessescompostos em um sistema biológico.

0 grupo Rs-(CReRg)n- pode ser orto, meta ou para aogrupo -X-. Exemplos de ρ são 1 e 2.

Um exemplo de η é 1.

Exemplos de R1 e/ou R2 são H, metila, etil, propil,hidroxetil.Exemplos de anéis formados a partir de Ri e R2juntamente com o nitrogênio ao qual esses estão ligados são:pirrolidina, morfolina, piperidina, piperazina, azepano,1,4-diazepano, azetidina opcionalmente substituída, taiscomo, 2-metilpirrolidina, 2-benzilpirrolidina, 2-, 3- ou A--metilpiperidina, 3,5-dimetilpiperidina, eis 2,6-dimetil-morfolina, 3- ou A- metilpiperazina.

Exemplos de R3 são fenila opcionalmente substi-tuída, benzimidazol (por exemplo, benzimidazol-2-il) indol(por exemplo, indol-2-il) , e quando R3 for NR4R5 onde R4 e R5obtidos juntamente são um anel bicíclico, tricíclico outetracíclico, exemplos incluem anéis indol, indazol,benzimidazol, lH-carbazol, 2,3,A, 9-tetraidro-lH-carbazol,5,6,11,11b-tetraidro-lH-indolizino[8,7-b]indol, 1,2,5,6,11,11b-hexaidro-3H-indolizino[8 , 7-b]indol, imidazo[4,5-b]piri-dina, indolina, 1,2,3,4-tetraidroquinolina, imidazol oudibenzo[b,f]azepina opcionalmente substituídos.

Exemplos de substituintes opcionais, por exemplo,em-NRiR2 ou em R3, são arila (por exemplo, fenila) , halogênio(por exemplo, flúor, cloro, bromo), alquila (por exemplo,metila, etil, propil, isopropil, isobutil), alcóxi (porexemplo, metóxi), alcoxialquil (por exemplo, metoxietil),oxo (por exemplo, um átomo de anel é C=O) , ciano,carboxamida, COOalquila (por exemplo, etoxicarbonil),trifluorometil, hidroxialquil, fenilalquil (por exemplo,benzila, fenetil), arilsulfonil (por exemplo, fenilsul-fonil), benziloxi e cicloalquilmetil (por exemplo,ciclopropilmetil).Exemplos de R6 e/ou R7 são H, halo (por exemplo,flúor, cloro) alquila (por exemplo, metila), alcóxi (porexemplo, metóxi).

Exemplos de Rs são H e alquila (por exemplo,metila).

Os compostos preferidos da invenção são aquelescompostos da fórmula I onde X é CO ou CH2. Outro grupo decompostos preferidos são aqueles compostos da fórmula onde ηélepélou2. Aqueles compostos da fórmula I onde cadaRs e Rg é independentemente H ou metila também sãopreferidos.

Os compostos mais preferidas da invenção sãoaqueles compostos da fórmula I onde X é CO ou CH2 e Ri e R2são obtidos juntamente com o átomo ao qual esses estãoligados para formar um anel de 5 membros. Outro grupo decompostos mais preferidos são aqueles compostos da fórmula Ionde X é CO ou CH2 e R3 é NR4R5 ou um anel indol, indazol,fenila ou benzimidazol opcionalmente substituído. Um grupoadicional de compostos mais preferidos são aqueles compostosda fórmula I onde X é CO; η é 1; pé 1 ou 2; Ri e R2 sãoobtidos juntamente com o átomo ao qual esses estão ligadospara formar um anel de 5 membros; e R3 é NR4R5 ou um anelbenzimidazol ou indol opcionalmente substituído. Oscompostos mais preferidos da fórmula I também são aquelescompostos da fórmula I onde R3 é um anel benzimidazolopcionalmente substituído na posição 2 do dito anelbenzimidazol ou R3 é NR4R5; e R4 e R5 são obtidos juntamentecom o átomo ao qual esses estão ligados para formar um anelindol, indazol ou benzimidazol opcionalmente substituído.

Entre os compostos preferidos da invenção estão:

N, N-Dimetil-I- { 4- [ (2-fenil-lH-benzimidazol-l-il) me-til]-benzoil}pirrolidin-3-ilamina;

(3-S)-N,N-Dimetil-I - { 4-[(2-fenil-lH-benzimidazol-1-il)metil]-benzoil}pirrolidin-3-ilamina;

(3-R)-N,N-Dimetil-I- { 4-[(2-fenil-lH-benzimidazol-1-il) metil]-benzoil}pirrolidin-3-ilamina;

N,N-Dimetil-I-{4-[(6-fluoro-lH-benzimidazol-l-il)metil]-benzoil}pirrolidin-3-ilamina;

N,N-Dimetil-I-{4-[(6-metil-lH-benzimidazol-l-il)metil]-benzoil}pirrolidin-3-ilamina;

N,N-Dimetil-I-{4-[(5-fluoro-ΙΗ-benzimidazol-l-il)metil]-benzoil}pirrolidin-3-ilamina;

N,N-Dimetil-I-{4-[(4-fluoro-ΙΗ-benzimidazol-l-il)metil]-benzoil}pirrolidin-3-ilamina;

N,N-Dimetil-I-[3-(lH-benzimidazol-l-il)metil]-ben-zoil }pirrolidin-3-ilamina;

N,N-Dimetil-I-[4-(lH-indol-l-ilmetil)benzoil]pirro-lidin-3-ilamina;

N,N-Dimetil-I-{[4-(2,3,4,9-tetraidro-lH-carbazol)metil]benzoil}pirrolidin-3-ilamina;

N,N-Dimetil-I-{[4-(2-metil-lH-indol-l-il)metil]ben-zoil}pirrolidin-3-ilamina;

N,N-Dimetil-I-{[4-(2-fenil-lH-indol-l-il)metil]ben-zoil }pirrolidin-3-ilamina;Ν,N-Dimetil-I-{[4-(5-metóxi-lH-indol-l-il)metil]benzoil}pirrolidin-3-ilamina;

Ν,N-Dimetil-I-{[4-(5-metóxi-2-fenil-lH-indol-l-il)metil]benzoil}pirrolidin-3-ilamina;

N,N-Dimetil-I-{[4-(7-aza-lH-indol-l-il)metil]ben-zoil }pirrolidin-3-ilamina;

N,N-Dimetil-I-{[4-(IH-benzo[d]imidazol-l-il)metil]benzoil}pirrolidin-3-ilamina;

N,N-Dimetil-I-{[4-(2-metil-lH-benzo[d]imidazol-1-il)metil]benzoil}pirrolidin-3-ilamina;

N,N-Dimetil-I-{[4-(5-hidróxi-lH-indol-l-il)metil]benzoil}pirrolidin-3-ilamina;

N,N-Dimetil-I-{ [4-(1, 2, 3, 4-tetraidroquinolin-l-il)metil]benzoil}pirrolidin-3-ilamina;

N,N-Dimetil-I-{[4-(5-fluoro-lH-indol-l-il)metil]benzoil}pirrolidin-3-ilamina;

N,N-Dimetil-I-{[4-(3-ciano-lH-indol-l-il)metil]ben-zoil } pirrolidin-3-ilamina;

N,N-Dimetil-I-{ [4-(2-fenil-lH-imidazol-l-il) metil]benzoil}pirrolidin-3-ilamina;

1'-{4-[(2-Fenil-lH-benzimidazol-l-il)metil]benzoil}-1,3'-bipirrolidina;

1'-{4-[(5-Cloro-2-metil-lH-benzimidazol-l-il)metal]benzoil}-1,3'-bipirrolidina;

l'-{4-[(6-Cloro-2-metil-lH-benzimidazol-l-il)metal]benzoil}-1,3'-bipirrolidina;

1'-{4-[(6-Metil-lH-benzimidazol-l-il)metil]benzoil}-1,3'-bipirrolidina;1'-{4-[(5-Fluoro-lH-benzimidazol-1-il)metil]ben-zoil}-l,3'-bipirrolidina;

(2-R)-1' -[4-(IH-Benzimidazol-1-ilmetil)benzoil]-2-metil-1,3'-bipirrolidina;

(3'-R)-1'-{4-[(2-Metil-ΙΗ-benzimidazol-1-il)metil]

benzoil}-1,3'-bipirrolidina;

(3'-S)-1'-{4-[(2-Metil-ΙΗ-benzimidazol-1-il) metil ]benzoil}-l,3'-bipirrolidina;

(3'S)-[4-(lH-Indol-l-ilmetil)benzoil]-1,3'-bipirro-

lidina;

(3'S)-[4-(IH-Indazol-I-ilmetil)benzoil]-1,3'-bipir-rolidina ;

(3'S)-l'-{4-[(5-Cloro-2-metil-ΙΗ-benzimidazol-1-il)metil]benzoil}-1,3' -bipirrolidina;

(3'S)-1'-{4-[(6-Cloro-2-metil-lH-benzimidazol-l-

il)metil]benzoil}-l,3'-bipirrolidina;

(3'S)-l'-{4-[(6-Fluoro-lH-benzimidazol-1-il)metil]benzoil}-1,3'-bipirrolidina;

(3'S)-l'-{4-[(6-Fluoro-ΙΗ-benzimidazol-1-il)metil]

benzil}-1,3'-bipirrolidina;

(3'S)-l'-{4-[(5-Flúor-ΙΗ-benzimidazol-1-il)metil]benzil}-1,3'-bipirrolidina;

(3'S)-l'-{4-[(5-Flúor-ΙΗ-benzimidazol-1-il)metil]benzoil}-l,3'-bipirrolidina;

(3'S)-l'-{4-[(7-Cloro-lH-indol-1-il)metil]benzoil}

-1,3'-bipirrolidina;

9-{4-[(3' S)-1, 3' -Bipirrolidin-1-ilcarboni1]benzil}-9H-carbazol;(3'-S)-l'-{4-[(IS)-I-(2-Metil-lH-benzimidazol-l-il)etil]benzoil}-l,3'-bipirrolidina;

(3'-S)-1'-{4-[(IR)-1-(2-Metil-lH-benzimidazol-l-il ) etil ] benzoil}-1,3'-bipirrolidina;

(3'-S)-1'-[4-(IH-Benzimidazol-1-ilmetil)benzi1]-1,3'-bipirrolidina;

(3'-S)-1'-[4-(lH-Benzimidazol-l-ilmetil)benzoil]-1,3'-bipirrolidina;

N,N-Dimetil-I-{4-[(2-fenil-lH-benzimidazol-l-il)metil]-benzil}pirrolidin-3-ilamina;

(3-S)-N, N-Dimetil-I - { 4-[(2-fenil-lH-benzimidazol-1-il)metil]-benzil}pirrolidin-3-ilamina;

(3-R)-N,N-Dimetil-I-{4-[(2-fenil-lH-benzimidazol-1-il)metil]-benzil}pirrolidin-3-ilamina;

N,N-Dimetil-I-{4-[(6-fluoro-lH-benzimidazol-l-il)metil]-benzil}pirrolidin-3-ilamina;

N,N-Dimetil-I-{4-[(6-metil-lH-benzimidazol-l-il)me-til ] -benzil}pirrolidin-3-ilamina;

N,N-Dimetil-I-{4-[(5-fluoro-ΙΗ-benzimidazol-l-il) metil]-benzil}pirrolidin-3-ilamina;

N,N-Dimetil-I-{4-[(4-fluoro-lH-benzimidazol-l-il)metil]-benzil}pirrolidin-3-ilamina;

N,N-Dimetil-I-[3-(lH-benzimidazol-l-il)metil]-ben-zil }pirrolidin-3-ilamina;

N,N-Dimetill-[4-(lH-indol-l-ilmetil)benzil]pirro-lidin-3-ilamina;

N,N-Dimetill-{[4-(2,3,4,9-tetraidro-lH-carbazol)metal]benzil}pirrolidin-3-ilamina;(3'S)-l'-[4-(lH-indol-3-ilmetil)benzoil]-1,3'-bi-pirrolidina;

(3'S)-l'-{4-[(l-metil-lH-indol-3-il)metil]benzoil}-1,3'-bipirrolidina;

(3S)-N,N-dimetil-1-{4-[(l-metil-lH-indol-3-il)me-til] benzoil }pirrolidin-3-amina;

2-{4-[(3-piperidin-l-ilpirrolidin-l-il)carbonil]benzil}-lH-benzimidazol;

1' - {4 - [ (l-etil-lH-benzimidazol-2-il)metil]benzoil}-1,3'-bipirrolidina;

1'-{4 - [ (l-metil-lH-benzimidazol-2-il)metil]benzoil}-1,3'-bipirrolidina;

l-metil-2-{4-[(3-piperidin-l-ilpirrolidin-l-il)car-bonil] benzil}-IH-benzimidazol;

1'- [4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)benzoil]-1,3'-bi-pirrolidina;

(3'S)-1'-(4-benzilbenzoil)-1,3'-bipirrolidina;

(3'S)-l'-{4-[(l-propil-lH-benzimidazol-2-il)metil]benzoil}-l,3'-bipirrolidina;

(3'S)-l'-{4-[(l-isopropil-lH-benzimidazol-2-il)me-til] benzoil}-1,3'-bipirrolidina;

(3'S)-l'-{4-[(l-isobutil-lH-benzimidazol-2-il)me-til ] benzoil }-l, 3'-bipirrolidina;

(3'S)-1'-(4-{[1-(ciclopropilmetil)-lH-benzimidazol-2-il]metil}benzoil)-1,3' -bipirrolidina;

(3'S)-1'-(4-{[1-(fenilsulfonil)-lH-benzimidazol-2-il] metil}benzoil)-1,3'-bipirrolidina;(3'S)-1'-(4-{[1-(2-metóxietil)-lH-benzimidazol-2-ilJmetil}benzoil)-1,3' -bipirrolidina;

2— (2—{4—[(3'S)-1,3' -bipirrolidin-1'-ilcarbonil]benzi1}-lH-benzimidazol-l-il)etanol;

(3'S)-l'-{4-[(l-etil-lH-benzimidazol-2-il)metil]benzoil}-1,3'-bipirrolidina;

(3'S)-1'-(4-{[1-(2-feniletil)-lH-benzimidazol-2-il]metil}benzoil)-1,3'-bipirrolidina;

(3'S)-1'-{4-[(l-etil-lH-benzimidazol-2-il)metil] benzil}-l,3'-bipirrolidina;

(3'S)-l'-{4-[(1-fenil-lH-benzimidazol-2-il)metil]benzoil}-1,3'-bipirrolidina;

1'-{4-[(5-metil-lH-benzimidazol-l-il)metil]benzoil}-1,3'-bipirrolidina;

5-metil-l-{4-[(3-piperidin-l-ilpirrolidin-l-il)car-bonil]benzil}-ΙΗ-benzimidazol;

4-flúoro-l-{4-[(3-piperidin-l-ilpirrolidin-l-il)me-til] benzil} -ΙΗ-benzimidazol;

1'- [4-(lH-benzimidazol-l-ilmetil)-3-clorobenzil]- 1,3'-bipirrolidina;

1-{4-[(4-fluoro-ΙΗ-benzimidazol-l-il)metil]benzil}-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina;

5-metil-l-(4-{[3-(2-metilpiperidin-l-il)pirrolidin-1-il]carbonil}benzil)-ΙΗ-benzimidazol;

5-metil-l-{4-[(3-morfolin-4-ilpirrolidin-l-il)car-bonil] benzil}-ΙΗ-benzimidazol;

5-metil-l-(4-{[3-(4-metilpiperidin-1-il)pirrolidin-1-il]carbonil}benzil)-ΙΗ-benzimidazol;5-metil-l-(4-{[3-(4-metilpiperazin-l-il)pirrolidin-1-il]carbonil}benzil)-1H-benzimidazol;

5-metil-l-(4-{[3-(3-metilpiperidin-1-il)pirrolidin-1-il]carbonil}benzil)-1H-benzimidazol;

((2s)-1'-{4-[5-metil-lH-benzimidazol-l-il)metil]benzoil}-1,3'-bipirrolidin-2-il)metanol;

N,N-dimetil-1-{4-[(5-metil-1H-benzimidazol-l-il)me-til]benzoil}pirrolidin-3-amina;

N-etil-N-metil-1-{4-[(5-metil-1H-benzimidazol-1-il)metil]benzoil}pirrolidin-3-amina;

1—{2 —cloro — 4—[(3-piperidin-l-ilpirrolidin-l-il)me-til ] benzil}-lH-benzimidazol;

1- [4-(lH-benzimidazol-l-ilmetil)-2-metóxibenzoil]-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina ;

1-[4-(ΙΗ-benzimidazol-l-ilmetil)-3-clorobenzil]-N-etil-N-metilpirrolidin-3-amina;

(2R)-1'-[4-(ΙΗ-benzimidazol-l-ilmetil)-2-metóxiben-zoil]-2-metil-l,3' -bipirrolidina;

2-benzil-l' - { 4-[(5-metil-lH-benzimidazol-l-il) me-til]benzoil}-1,3'-bipirrolidina;

1'-{4-[(7-metil-lH-benzimidazol-1-il)metil]benzoil}-1,3'-bipirrolidina;

(2R)-1' -{4-[(5-flúor-lH-benzimidazol-l-il)metil]benzoil}-2-metil-l,3'-bipirrolidina;

(2R)-2-metil-l' -{4-[(5-metil-lH-benzimidazol-l-il)metil]benzoil}-1,3'-bipirrolidina;

1-[4-(ΙΗ-benzimidazol-l-ilmetil)-3-clorobenzil]-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina;(2S)-l'-{4-[(5-fIuoro-lH-benzimidazo1-1-il)metil]benzoil}-2-metil-l,3'-bipirrolidina;

1-{4-[(3-azepan-l-ilpirrolidin-l-il)carbonil]ben-zil}-5-metil-lH-benzimidazol;

5-metil-l-(4-{ [3-(4-metil-l, 4-diazepan-l-il)pirro-

lidin-l-il]carbonilJbenzil)-lH-benzimidazol;

(3'S)-l'-{4-[(5-fluoro-ΙΗ-benzimidazol-l-il)metil]benzoil}-l,3'-bipirrolidina;

(3'S)-1'-{4-[(5-fluoro-lH-benzimidazol-l-il)metil]benzil}-1,3'-bipirrolidina;

7-metil-l-{4-[(3-piperidin-l-ilpirrolidin-l-il)car-bonil ] benzil}-lH-benzimidazol;

(2R)-1'-{4-[(5-fluoro-lH-benzimidazol-l-il)metil]benzil}-2-metil-l,3'-bipirrolidina;1-{4-[(3-azetidin-l-ilpirrolidin-l-il)carbonil]ben-

zil } -5-metil-lH-benzimidazol;

1'- [ 4 - (lH-benzimidazol-l-ilmetil)-2-fluorobenzoil]-1,3'-bipirrolidina;

(3'S)-l'-{4-[(7-fluoro-lH-benzimidazol-l-il)metil]benzoil}-1,3'-bipirrolidina;

1- (4-{ [(3S)-3-azepan-l-ilpirrolidin-l-il]carbonil}benzil)-7-fluoro-lH-benzimidazol;

7-fluoro-l-(4-{[(3S)-3-piperidin-l-ilpirrolidin-l-il]carbonil}benzil)-lH-benzimidazol;(3S)-N-etil-l-{4-[(7-fluoro-lH-benzimidazol-l-il)

metil]benzoil}-N-metilpirrolidin-3-amina;

7-flúor-1-(4-{[(3S)-3-(3-metilpiperidin-l-il)pirro-lidin-1-il]carbonil}benzil)-lH-benzimidazol;1- (4-{ [ (3S)-3-azetidin-l-ilpirrolidin-l-il]carbo-nil}benzil)-7-fluoro-lH-benzimidazol;

(3'S)-1'-(4-{[2-(trifluorometil)-lH-benzimidazol-l-il]metil}benzoil)-1,3' -bipirrolidina;

(3' S) -1'-{4-[1-(7-cloro-lH-indol-l-il)etil]benzoil}-1,3'-bipirrolidina;

(3'S)-l'-{4-[l-(5-cloro-2-metil-lH-benzimidazol-1-il)etil]benzoil}-1,3'-bipirrolidina;

(3' S)-1'-{4-[(IS)-1-(lH-benzimidazol-l-il)etil]ben-zoil}-1,3'-bipirrolidina;

(3' S)-1' -{ 4-[(IR) -1-(ΙΗ-benzimidazol-l-il)etil]benzoil}-1,3'-bipirrolidina;

(3'S)-l'-{4-[(5-cloro-2-metil-lH-benzimidazol-l-il)metil]benzoil}-1,3'-bipirrolidina;

(3'S)-l'-{4-[(6-cloro-2-metil-lH-benzimidazol-l-il)metil]benzoil}-1,3'-bipirrolidina;

(3'S)-l'-{4-[(IS)-I-(5-cloro-2-metil-lH-benzimida-zol-l-il)etil]benzoil}-1,3'-bipirrolidina;

(3'S)-l'-{4-[(IS)-I-(6-cloro-2-metil-lH-benzimida-zol-l-il)etil]benzoil}-1,3' -bipirrolidina;

(3'S)-1'-{4-[(IR)-1-(5-cloro-2-metil-lH-benzimida-zol-l-il)etil]benzoil}-l,3'-bipirrolidina;

(3'S)-1' -{4-[(IR)-1-(6-cloro-2-metil-lH-benzimida-zol-l-il)etil]benzoil}-1,3' -bipirrolidina;

(3S)-l-{4-[(IR)-1-(6-cloro-2-metil-lH-benzimidazol-l-il)etil]benzoil}pirrolidin-3-amina;

(3S)-l-{4-[(IR)-1-(5-cloro-2-metil-lH-benzimidazol-l-il)etil]benzoil}pirrolidin-3-amina;(3'S)-l'-{4-[(5-cloro-lH-benzimidazol-l-il)metil]benzoil}-1,3'-bipirrolidina;

(3'S)-l'-{4-[(6-cloro-lH-benzimidazol-l-il)metil]benzoil}-l,3' -bipirrolidina;

(3S)-1-{4-[(5-cloro-lH-benzimidazol-l-il)metil]ben-zoil }pirrolidin-3-amina;

(3S)-1-{4-[(IS) -1-(6-cloro-2-metil-lH-benzimidazol-1-il)etil]benzoil}pirrolidin-3-amina;

(3S)-1-{4-[(IS)-1-(5-cloro-2-metil-lH-benzimidazol-l-il)etil]benzoil}pirrolidin-3-amina;

(3'S)-l'-{4-[l-(5-cloro-lH-indol-l-il)etil]benzoil}-1,3'-bipirrolidina;

1- (1-{4-[(3'S)-1,3'-bipirrolidin-1'-ilcarbonil]fe-nil }etil)-lH-indol-5-carbonitrila;

2-metil-l-[1-(4-{[IR,4R)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}fenil]-ΙΗ-benzimidazol;

1-{4-[(3-pirrolidin-l-ilpiperidin-1-il)carbonil]benzi1}-ΙΗ-benzimidazol ;

1'- [ 4 - (lH-benzimidazol-l-ilmetil)benzoil]-1,3'-bi-piperidina;

1- (4-{ [3-(2-metilpirrolidin-l-il)piperidin-l-il]carbonil}benzi1)-ΙΗ-benzimidazol;

4-(1Η-benzimidazol-l-ilmetil)-N-(2-pirrolidin-l-iletil)benzamida ;

4- [ (2-metil-lH-benzimidazol-l-il)metil]-N-(2-pirro-lidin-l-iletil)benzamida;

1-(4-{[3-(4-metilpiperidin-l-il)pirrolidin-l-il]carbonil}benzi1)-ΙΗ-benzimidazol;(2R, 3'R)-1'-[4-(ΙΗ-benzimidazol-l-ilmetil)benzoil]-2-metil-l,3'-bipirrolidina;

(2S,3'R)-1'-[4-(ΙΗ-benzimidazol-l-ilmetil)benzoil]-2-metil-l,3'-bipirrolidina;

um estereoisômero desses; ou um sal farmaceuti-camente aceitável desses.

Os compostos da invenção podem ser preparadosutilizando métodos sintéticos convencionais e, se requerido,técnicas de isolamento ou separação padrão. Por exemplo, oscompostos da fórmula I onde X é CO e ρ é 1 (Ia) podem serpreparados ao reagir um ácido benzóico da fórmula II com 3-hidroxipirrolidina utilizando condições de formação depeptideo padrão, tal como, a ativação do ácido carboxilicocom uma carbodiimida adequada, tal como, l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida em um solvente, talcomo, diclorometano na presença de 1-hidroxibenzotriazol(HOBT), para obter a amida da fórmula III; reagir a amida dafórmula III com cloreto de metanossulfonil ria presença deuma base, tal como, diisopropiletil amina em um solvente,tal como, diclorometano para obter o éster de mesilatocorrespondente; e deslocar o dito éster com uma amina,HNRiR2, em um solvente, tal como, N, iV-dimet ilf ormamida (DMF)sob condições de microonda para obter o composto desejado dafórmula Ia. Vantajosamente, o uso de uma 3-hidroxi-pirrolidina quiral na etapa de acoplamento inicial permite asíntese estereoespecifica do composto da fórmula III. Àmedida que ocorre a reação de deslocamento de maneiraestereoespecifica com a inversão de configuração, o uso deum composto quiral da fórmula III obtém o composto desejadoda fórmula Ia de maneira estereoespecifica. Naturalmente,entende-se que o uso de 3-hidroxipirrolidina racêmica iráobter essencialmente o produto racêmico desejado da fórmulaIa. A reação é mostrada no Esquema I.

ESQUEMA I

<formula>formula see original document page 29</formula>

Os compostos da fórmula II onde R3 é um grupobenzimidazol-2-il (IIa) opcionalmente substituído podem serpreparados ao reagir um bromometil benzoato da fórmula IVcom cianeto de sódio em um solvente, tal como,dimetilsulfóxido (DMSO) para obter o composto nitrilacorrespondente; hidrolisar a dita nitrila com HCl metanólicopara obter o diéster correspondente; saponificarseletivamente o dito diéster para obter o ácido carboxílicoda fórmula V; acoplar o ácido da fórmula V comfenilenodiamina da fórmula VI utilizando condições deformação de peptídeo padrão, por exemplo, a ativação doácido carboxílico com uma carbodiimida adequada, tal como,1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida em um solvente,tal como, diclorometano na presença de 1-hidroxibenzotriazol(HOBT), para fornecer a amida correspondente; a dita amida éciclizada através do tratamento com ácido acético a 140°C,seguido por hidrólise básica para proporcionar o compostobenzimidazol-2-il desejado da fórmula IIa. A reação émostrada no Esquema II onde R' é C1-C4 alquila; R é umsubstituinte opcional como descrito anteriormente nessedocumento; e ρ é 0, 1 ou 2.

ESQUEMA II

<formula>formula see original document page 30</formula>

Os compostos da fórmula I onde X é CO; ρ é 1; e R3é NR4R5 (Ib) podem ser preparados ao reagir o bromo-metilbenzoato da fórmula IV com uma amina cíclica da fórmulaVII na presença de base, tal como, hidreto de sódio ou t-butóxido de potássio para obter o composto da fórmula VIII;hidrolisar o éster da fórmula VIII tanto por hidrólise ácidacomo básica, por exemplo, ácido sulfúrico ou hidróxido delitio em um solvente adequado, tal como, metanol/água, paraobter o ácido correspondente da fórmula IX; e acoplar oácido da fórmula IX com um composto 3-aminopirrolidina dafórmula X na presença de um agente de acoplamento adequado,tal como, diisopropilcarbodiimida para obter o compostodesejado da fórmula Ib. A reação é mostrada no Esquema IIIonde R' é C1-C4 alquila.ESQUEMA III

<formula>formula see original document page 31</formula>

Opcionalmente, o ácido da fórmula IX pode serconvertido em uma porção ativada, tal como, o cloreto deácido correspondente por tratamento com oxalilcloreto, ou umanidrido misturado por tratamento com cloreto de pivaloil etrietilamina; e o ácido ativado pode ser acoplado com 3-aminopirrolidina da fórmula X para obter o composto desejadoda fórmula Ib.

Alternativamente, os compostos da fórmula Ib podemser preparados ao reagir o ácido benzóico da fórmula IX comcloreto de oxalil para formar o cloreto de ácidocorrespondente; acoplar o dito cloreto de ácido com 3-pirrolidinol para obter o composto da fórmula XI; reagir ocomposto da fórmula XI com cloreto de metanossulfonil paraobter o mesilato correspondente da fórmula XII; e reagir odito mesilato com uma araina, HNR1R2, para obter o compostodesejado da fórmula Ib. A reação é mostrada no Esquema IVonde Ms representa CH3SO2.31

ESQUEMA IV

<formula>formula see original document page 32</formula>

Os compostos da fórmula Ib também podem serpreparados ao reverter a seqüência de reações, por exemplo,um clorometilbenzolicloreto da fórmula XIII pode seracoplado com 3-aminopirrolidina da fórmula X na presença deuma base adequada, tal como, diisopropiletil amina paraobter a clorometilbenzamida da fórmula XIV e o dito compostoclorometil da fórmula XIV pode ser acoplado com uma aminacíclica da fórmula VII como descrito anteriormente nessedocumento na reação do esquema III para obter o compostodesejado da fórmula Ib. A reação é mostrada no Esquema V.

ESQUEMA V

<formula>formula see original document page 32</formula>

Os compostos da fórmula I onde X é SO2 (Ic) podemser preparados ao reagir um cloreto fenilsulfonil da fórmulaXV com uma 3-aminopirrolidina ou -piperidina da fórmula Xpara obter o composto desejado da fórmula Ic. A reação émostrada no Esquema VI.

ESQUEMA VI

<formula>formula see original document page 33</formula>

Os compostos da fórmula I onde X é CH2 e ρ é 1(Id) podem ser facilmente preparados ao reduzir o compostoda fórmula Ia com um agente de redução adequado, tal como,LiAlH4 ou borano para obter o composto desejado da fórmulaIb. A reação é mostrada no Esquema VII.

ESQUEMA VII

<formula>formula see original document page 33</formula>

Os compostos da fórmula Ia, Ib e Id onde ρ é 2 ou3 podem ser preparados como mostrado nos Esquemas I, III,IV, V e VII e ao substituir a 3-hidroxipirrolidina oupirrolidin-3-ilamina pelos compostos 3-hidroxipiperidina ou-homopiperidina ou piperidin-3-ilamina ou homopiperidin-3-ilamina correspondentes.

Vantajosamente, a presente invenção proporciona ummétodo para a preparação de um composto da fórmula I quecompreende reagir um composto da fórmula XVI com uma amina,HNR1R2, na presença de irradiação de microondas,opcionalmente na presença de um solvente. O processo émostrado no Esquema VIII.

ESQUEMA VIII

<formula>formula see original document page 34</formula>

Os solventes adequados para uso no método dainvenção incluem dimetil formamida, acetonitrila, tetrai-drofurano, ou similares.

De maneira benéfica, os compostos da fórmula I dainvenção são úteis para o tratamento de distúrbios de CNSrelacionados ou afetados pelo receptor de Histamina-3 queincluem distúrbios cognitivos, por exemplo, doença deAlzheimer, comprometimento cognitivo leve, transtorno dodéficit de atenção com hiperatividade, esquizofrenia, perdade memória, distúrbios do sono, obesidade ou similares.Consequentemente, a presente invenção proporciona um métodopara o tratamento de um distúrbio do sistema nervoso centralrelacionado ou afetado pelo receptor de Histamina-3 em umpaciente necessitado desse que compreende administrar nodito paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto da fórmula I como descrito anteriormente. Oscompostos podem ser proporcionados por administração oral ouparenteral ou de qualquer maneira comum conhecida como umaadministração eficaz de um agente terapêutico em um pacientenecessitado do mesmo.

0 termo "proporcionar" como usado aqui com relaçãoa proporcionar um composto ou substância adotado pelainvenção, designa tanto administrar diretamente tal compostoou substância, como administrar um pró-fármaco, derivado ouanálogo que forma uma quantidade equivalente do composto ousubstância dentro do corpo.

0 método inventivo inclui: um método para otratamento de esquizofrenia; um método para o tratamento deuma doença associada com déficit de memória, cognição ouaprendizado ou distúrbio cognitivo, tal como, doença deAlzheimer ou transtorno do déficit de atenção comhiperatividade; um método para o tratamento de um compro-metimento cognitivo leve, um método para o tratamento de umtranstorno do desenvolvimento, tal como, esquizofrenia; ummétodo para o tratamento de distúrbio do sono ou qualqueroutra doença ou distúrbio do CNS associado ou relacionadocom o receptor H3.

Em uma modalidade, a presente invenção proporcionaum método para o tratamento de transtornos do déficit deatenção com hiperatividade (ADHD, também conhecidos comoTranstorno do Déficit de Atenção ou ADD) tanto em criançascomo em adultos. Consequentemente, nessa modalidade, apresente invenção proporciona um método para tratartranstornos do déficit de atenção em um paciente pediátrico.

A presente invenção proporciona, portanto, ummétodo para o tratamento de cada condição listada acima emum paciente, de preferência, em um humano, sendo que o ditométodo compreende administra no dito paciente uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto da fórmula I comodescrito anteriormente. Os compostos podem ser propor-cionados por administração oral ou parenteral de qualquermaneira conhecida como uma administração eficaz de um agenteterapêutico em um paciente necessitado do mesmo.

A quantidade terapeuticamente eficaz no tratamentode um distúrbio especifico do CNS pode variar de acordo coma(s) condição(ões) especifica(s) que será(ão) tratada (s), opadrão de tamanho, idade e resposta do paciente, a gravidadedo distúrbio, a avaliação do médico e similares. Em geral,as quantidades eficazes para administração oral diária podemser cerca de 0,01 a 1.000 mg/kg, de preferência, cerca de0,5 a 500 mg/kg e as quantidades eficazes para administraçãoparenteral podem ser cerca de 0,1 a 100 mg/kg, depreferência, cerca de 0,5 a 50 mg/kg.

Na prática real, os compostos da invenção sãoproporcionados ao administrar o composto ou um precursordesse em uma forma sólida ou liquida, tanto puro como emcombinação com um ou mais veículos ou excipientes farma-cêuticos convencionais. Consequentemente, a presente invençãoproporciona uma composição farmacêutica que compreende umveiculo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade eficazde um composto da fórmula I como descrito anteriormente.

Em uma modalidade, a invenção refere-se acomposições que compreendem ao menos um composto da fórmulaI, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, e um ou maisveículos, excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceitá-veis. Tais composições incluem composições farmacêuticaspara tratar ou controlar estados ou condições da doença dosistema nervoso central. Em certas modalidades, ascomposições compreendem misturas de um ou mais compostos dafórmula I.

Em certas modalidades, a invenção refere-se acomposições que compreendem ao menos um composto da fórmulaI, ou um sal farmaceuticamente aceitável desse, e um ou maisveículos, excipientes ou diluentes farmaceuticamenteaceitáveis. Tais composições são preparadas de acordo comprocedimentos farmacêuticos aceitáveis. Os veículosfarmaceuticamente aceitáveis são aqueles veículos que sãocompatíveis com outros ingredientes na formulação e sãobiologicamente aceitáveis.

Os compostos da fórmula I podem ser administradosde forma oral ou parenteral, puros ou em combinação comveículos farmacêuticos convencionais. Os veículos sólidosaplicáveis podem incluir uma ou mais substâncias que tambémpodem atuar como agentes flavorizantes, lubrificantes,solubilizantes, agentes de suspensão, cargas, glidantes,auxiliares de compressão, aglutinantes, agentes desinte-grantes de tablete, ou materiais de encapsulação. Em pós, oveiculo é um sólido finamente dividido que está em misturacom o ingrediente ativo finamente dividido. Em tabletes, oingrediente ativo é misturado com um veiculo que possui aspropriedades de compressão necessárias em proporçõesadequadas e compactado no formato e tamanho desejados. Ospós e tabletes contêm, de preferência, até 99% doingrediente ativo. Os veículos sólidos adequados incluem,por exemplo, fosfato de cálcio, estearato de magnésio,talco, açúcares, lactose, dextrina, amido, gelatina,celulose, metil celulose, carboximetil celulose de sódio,polivinilpirrolidina, ceras com baixo ponto de fusão eresinas de troca iônica.

Em certas modalidades, um composto da fórmula I éproporcionado em uma formulação desintegrante de tableteadequada para administração pediátrica.

Os veículos líquidos podem ser usados parapreparar soluções, suspensões, emulsões, xaropes e elixires.0 ingrediente ativo pode ser dissolvido ou suspenso em umveículo líquido farmaceuticamente aceitável, tais como,água, um solvente orgânico, uma mistura de ambos, ou um óleoou gordura farmaceuticamente aceitável. 0 veículo líquidopode conter outros aditivos farmacêuticos adequados, taiscomo, por exemplo, solubilizantes, emulsificantes, tampões,conservantes, adoçantes, agentes flavorizantes, agentes desuspensão, agentes espessantes, corantes, reguladores deviscosidade, estabilizantes ou osmoreguladores. Exemplosadequados de veículos líquidos para administração oral eparenteral incluem água (que contêm particularmente aditivoscomo descrito acima, por exemplo, derivados de celulose, depreferência, solução de carboximetil celulose de sódio),álcoois (inclusive álcoois monoídricos e álcooispoliídricos, por exemplo, glicóis) e seus derivados, e óleos(por exemplo, óleo de coco e óleo de amendoim fracionado).

Para administração parenteral, o veículo também pode ser uméster oleoso, tal como, oleato de etila e miristato deisopropila. Os veículos líquidos estéreis são usados emcomposições estéreis na forma líquida para administraçãoparenteral. 0 veículo líquido para composições pressurizadaspode ser hidrocarboneto halogenado ou outros propelentesfarmaceuticamente aceitáveis.

Em certas modalidades, uma composição farmacêuticalíquida é proporcionada quando a dita composição for adequadapara administração pediátrica. Em outras modalidades, acomposição líquida é um xarope ou suspensão.

As composições farmacêuticas líquidas que sãosoluções ou suspensões estéreis podem ser administradas, porexemplo, por injeção intramuscular, intraperitonial ousubcutânea. As soluções estéreis também podem ser adminis-tradas de forma intravenosa. As composições para adminis-tração oral podem ser tanto de forma líquida como sólida.

Os compostos da fórmula I podem ser administradosvia retal ou vaginal sob a forma de um supositórioconvencional. Para a administração através de inalação ouinsuflação intranasal ou intrabronquial, os compostos dafórmula I podem ser formulados em uma solução aquosa ouparcialmente aquosa que, então, pode ser utilizada sob aforma de um aerossol. Os compostos da fórmula I também podeser administrados transdermicamente através do uso de umemplastro transdérmico que contém o composto ativo e umveiculo que é inerte ao composto ativo, é não-tóxico para apele e permite a distribuição do agente para a absorçãosistêmica no fluxo sangüíneo através da pele. O veículo podeadotar inúmeras formas, tais como cremes e pomadas, pastas,géis e dispositivos oclusivos. Os cremes e pomadas podem seremulsões viscosas, líquidas ou semi-sólidas do tipo água emóleo ou óleo em água. As pastas compreendidas por pós-absorventes dispersos em petróleo ou petróleo hidrofílicoque contém o ingrediente ativo também podem ser adequados. Uma variedade de dispositivos oclusivos pode ser usada paraliberar o ingrediente ativo no fluxo sangüíneo, tal como umamembrana semipermeável que cobre um reservatório que contémo ingrediente ativo com ou sem um veículo, ou uma matriz quecontém o ingrediente ativo. Outros dispositivos oclusivossão conhecidos na literatura.

De preferência, a composição farmacêutica é umaforma de dosagem unitária como, por exemplo, tabletes,cápsulas, pós, soluções, suspensões, emulsões, grânulos ousupositórios. Em tal forma, a composição é subdividida emuma dose unitária que contém quantidades adequadas doingrediente ativo; as formas de dosagem unitária podem sercomposições embaladas, por exemplo, pós embalados, frascos,ampolas, seringas pré-carregadas ou sachês que contémlíquidos. A forma de dosagem unitária pode ser, por exemplo,uma cápsula ou tablete ou pode ter o número adequado dequaisquer tais composições na forma de embalagem.

A quantidade terapeuticamente eficaz of a compostoda fórmula I fornecida para um paciente irá variardependendo do que é administrado, do propósito da administração,tal como profilaxia ou terapia, do estado dopaciente, da maneira de administração, ou similares. Emaplicações terapêuticas, os compostos da fórmula I sãofornecidos para um paciente, que sofre de uma condição, emuma quantidade suficiente para tratar ou tratar pelo menosparcialmente os sintomas da condição e suas complicações.Uma quantidade adequada para realizar isso consiste em uma"quantidade terapeuticamente eficaz", conforme previamentedescrito no presente documento. A dosagem que será usada notratamento de um caso específico deve ser determinadasubjetivamente pelo médico assistente. As variáveisenvolvidas incluem a condição específica e o tamanho, idadee padrão de resposta do paciente. Em geral, uma dose inicialé de cerca de 5 mg por dia com um aumento gradual na dosediária de cerca de 150 mg por dia, para proporcionar o nívelde dosagem desejado no paciente.

Em certas modalidades, a presente invenção évoltada para pró-fármacos de compostos da fórmula I. O termo"pró-fármaco", conforme usado no presente documento,consiste em um composto que é conversível in vivo por meiometabólico (por exemplo por hidrólise) em um composto dafórmula I. Diversas formas de pró-fármacos são conhecidas natécnica, tal como aquelas discutidas, por exemplo, emBundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985);Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, vol. 4,Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed)."Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Designand Development", Chapter 5, 113-191 (1991), Bundgaard, etal., Journal of Drug Delivery Reviews, 8:1-38(1992),Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq.(1988); e Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel DrugDelivery Systems, American Chemical Society (1975).

Para um entendimento mais claro e a fim deilustrar mais claramente a invenção, exemplos específicos damesma são estabelecidos abaixo no presente documento. Osexemplos a seguir, são meramente ilustrativos e não devem,de nenhum modo, ser entendidos como limitativos do escopo edos princípios subjacentes da invenção. Os termos HPLC e 1HNMR designam a cromatografia líquida de alto desempenho e aressonância magnética nuclear de próton, respectivamente. 0termo MS designa a espectroscopia de massa, sendo que ( + ) serefere ao modo positivo que geralmente fornece uma absorçãoM+l (ou M+H), onde M = a massa molecular. Todos os compostossão analisados pelo menos por MS e 1H NMR. Os termos DMF eTHF designam dimetil formamida e tetraidrofurano,respectivamente. Nos desenhos químicos, o temo Ph representafenil. Exceto onde especificado em contrário, todas aspartes são partes em peso.EXEMPLO 1

Preparação de N, N-Dimetil-I-{4-[(2-fenil-lH-benzimidazol-1-il) metil]-benzoil}pirrolidin-3-ilamina

<formula>formula see original document page 43</formula>

Etapa 1: Fenilbenzimidazol (5 mmol, 0,97g) édissolvido em THF/DMF (5:1, 20 mL) e hidreto de sódio (0,5g) é adicionado. Após agitar durante 10 minutos àtemperatura ambiente metil 4-(bromometil)benzoato (1,4 g, 6mmol) é adicionado. A reação é agitada à temperaturaambiente de um dia para o outro, então, diluida com EtOAc(100 mL) e lavada com NaHCO3 saturado, seca com MgSO4 econcentrada. 0 resíduo resultante é identificado por HPLC* eMS [343,2 m/e (M+H)] e usada na próxima etapa.

Etapa 2: 0 éster metílico do ácido 4-(2-fenil-benzoimidazol-l-ilmetil)-benzóico obtido na etapa 1 édissolvido em MeOH/água (2:1, 30 mL) , tratado com hidróxidode litio (0,42 g, 10 mmol), agitado à temperatura ambientede um dia para o outro, evaporado para remover o MeOH,diluído com hidróxido de sódio a IN (50 mL) , lavado comEtOAc, acidifiçado com HCl concentrado e extraído com EtOAc.Os extratos foram combinados, secos com MgSO4 econcentrados. 0 resíduo resultante é identificado por HPLC*e MS [329,2 m/e (M+H)] e usado na próxima etapa.Etapa 3: O ácido 4-(2-fenil-benzoimidazol-1-ilmetil)-benzóico (0,2 iranol) obtido na etapa 2 é dissolvidoem DCM (5 mL) e cloreto de oxalila (0,2 mL, 0,4 mmol,solução 2M em DCM) e DMF (2 gotas) são adicionados. Umasolução é agitada durante 2 horas à temperatura ambiente,então, concentrada a vácuo. O resíduo é dissolvido em THF,tratado com diisopropiletilamina (DIEA) (0,09 mL, 0,5 mmol)e 3-(dimetilamino)pirrolidina (0,22 mmol, 22 uL) , agitado àtemperatura ambiente de um dia para o outro, então,concentrado. Este resíduo é dissolvido em uma mistura deDMSO, MeOH e água (1,5 mL) e purificado por HPLC1 de fasereversa semipreparatória para o produto título como um póbranco (13 mg), identificado por HPLC2 e MS [425, 2 m/e(M+H)] .

EXEMPLO 2

Preparação de (3-S)-N, N-Dimetil-I-{4-[(2-fenil-lH-benzimidazol-l-il)metil]-benzoil}pirrolidin-3-ilaminautilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 1 e que emprega (3-S)-dimetilamino-pirrolidina na etapa 3, o composto título foi obtido eidentificado por HPLC e pela análise espectral de massa. MS[425,2] m/e (M+H), Tempo de Retenção de 2,94 min.EXEMPLO 3

Preparação de (3-R)- NfN-Dimetil-I-{4-[(2-fenil-lH-benzimidazol-l-il) metil ] -benzoil} pirrolidin-3-ilamina

<formula>formula see original document page 45</formula>

Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 1 e que emprega (3-R)-dimetilamino-pirrolidina na etapa 3, o composto titulo foi obtido eidentificado por HPLC e pela análise espectral de massa. MS[425,2] m/e (M+H), Tempo de Retenção de 2,92 min.

EXEMPLOS 4-7

Preparação de N,N-Dimetil-I-{4-[(-lH-benzimidazol-l-ilsubstituído)metil]-benzoil}pirrolidin-3-ilamina

<formula>formula see original document page 45</formula>

Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 1 e que emprega o benzimidazol adequadona etapa 1, os compostos mostrados na Tabela I foram obtidose identificados por HPLC e pela análise espectral de massa.

Condições HPLC: A = 0,02% TFA em água, B = 0,02% TFA emacetonitrila, 10-95% B em 5 min., 1,0 mL/min, 50° C,detecção de 215 nm, coluna Waters Xterra™ de 2 χ 50 mm.

TABELA I

<formula>formula see original document page 46</formula>

<table>table see original document page 46</column></row><table>

EXEMPLOS 8-11

Preparação de N-Substituido-1-[3-(lH-benzimidazol-1-il) metil]-benzoil}azacic-3-ilamina

<formula>formula see original document page 46</formula>

Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 1 e que emprega metil 3-bromometil)benzoato na etapa 1 e pirrolidin-3-il- ou piperidin-3-il-amina adequada na etapa 3, os compostos mostrados na TabelaII foram obtidos e identificados por HPLC e pela análiseespectral de massa ou por 1H NMR e pela análise espectral demassa.

TABELA II

<formula>formula see original document page 47</formula>

<table>table see original document page 47</column></row><table>

EXEMPLO 12

Preparação de 1-[4-(IH-Indol-1-ilmetil)benzoil]-N,N-dimetilpirrolidin-3-ilamina

<formula>formula see original document page 47</formula>

Etapa 1: Uma solução de 3-(dimetilamino)pirro-lidina (2,5 g, 22 mmol) em acetonitrila é adicionada em umasolução gelada de cloreto de 4-(clorometil)benzoíla (5,0 g,26 mmol) em acetonitrila, agitada enquanto aquece até atemperatura ambiente durante 2 horas, então, concentrada avácuo. O resíduo resultante é suspenso em éter e filtradopara fornecer hidrocloreto de pirrolidina 1-(4-clorome-tilbenzoil)-3-(N,N-dimetilamino) como um sólido brancoidentificado por NMR e MS [267 m/e (M+H)].

em DMF (5 mL) à temperatura ambiente é tratada com hidretode sódio (30 mg), agitada durante for 10 minutos, tratadacom hidrocloreto de pirrolidina 1-(4-clorometilbenzoil)-3-(N,N-dimetilamino) (113 mg, 0,37 mmol) agitada à temperaturaambiente de um dia para o outro e concentrada a vácuo. Oresíduo resultante é dissolvido em uma mistura de DMSO, MeOHe água (1,5 mL) e purificado por HPLC de fase reversasemipreparatória para fornecer o produto título como um póbranco (63 mg), identificado por HPLC e pela análiseespectral de massa. MS [348,2 m/e (M+H)], Tempo de Retençãode 2,58 min.

Etapa 2: Uma solução de indol (29 mg, 0,25 mmol)

EXEMPLOS 13-39

Preparação de N,N-Dimetill-[4-(lH-indol-1-ilmetil)benzoil]pirrolidin-3-ilamina

<formula>formula see original document page 48</formula>Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 12 e que emprega a amina biciclicaadequada, HNR4R5, na etapa 2, os compostos mostrados naTabela III são obtidos e identificados por HPLC e pelaanálise espectral de massa.

TABELA III

<formula>formula see original document page 49</formula>

<table>table see original document page 49</column></row><table>TABELA III (continuação)

<table>table see original document page 50</column></row><table>

EXEMPLO 4 0

Preparação de N-Etil-N-metil-1-{4-[(2-fenil-lH-benzimidazol-

1-il)metil]benzoil}pirrolidin- 3-amina<formula>formula see original document page 51</formula>

Etapa 1: Uma solução de ácido benzóico 4- (2-f enil-benzoimidazol-l-ilmetil) (1 g, 3 mmol) em DCM étratada com 2 gotas de DMF seguida por cloreto de oxalila (3mL, 6 mmol, solução 2M em DCM), agitada à temperaturaambiente durante 2 horas e concentrada a vácuo. 0 resíduoresultante é dissolvido em DCM, tratado com 3-pirrolidinol(0,3 mL, 3,6 mmol), agitado à temperatura ambiente durante 8horas, então, concentrado para fornecer 1-{4-[(2-fenil-lH-benzimidazol-l-il)metil]benzoil}pirrolidin-3-ol identificadopor HPLC e MS [398,4 m/e (M+H)].

Etapa 2: Uma solução de 1-{4-[(2-fenil-lH-benzimidazol-l-il)metil]benzoil}pirrolidin-3-ol (0,85 g, 3mmol) em DCM a O0C é tratada com e trietilamina (0,91 mL,6,6 mmol) seguida por cloreto de metilsulfonila (0,25 mL,3,3 mmol), agitada à temperatura ambiente de um dia para ooutro e concentrada para fornecer éster do ácido metanos-sulfônico 1- [4- (2-fenil-benzoimidazol-l-ilmetil)-benzoil]-pirrolidin-3-il como um pó branco (1,4 g) identificado porHPLC e MS [476,3 m/e (M+H)].Etapa 3: Uma solução de estes do ácido metanos-sulfônico 1-[4-(2-fenil-benzoimidazol-l-ilmetil)-benzoil]-pirrolidin-3-il (71 mg, 0,15 mmol) em DMF é tratada com N-etilmetilamina (0,038 mL, 0,45 mmol), agitada à temperaturaambiente de um dia para o outro e concentrada a vácuo. Oresíduo resultante é dissolvido em uma mistura de DMSO, MeOHe água (1,5 mL) e purificado por HPLC1 de fase reversasemipreparatória para fornecer o produto título como um póbranco (6.4 mg), identificado por HPLC2 e MS [439, 6 m/e(M+H)], Tempo de Retenção de 1,48 min.

EXEMPLOS 41-85

Preparação de Compostos N-Substituídos-1-[ (heteroarilmetil)benzoil]pirrolidin-3-ilamina

<formula>formula see original document page 52</formula>

Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 40 e que emprega o ácido benzóicodesejado na etapa Iea amina adequada, HNRiR2, na etapa 3,os compostos mostrados na Tabela IV são obtidos eidentificados por espectroscopia de massa e por análise HPLCou 1H NMR.TABELA IV

<formula>formula see original document page 53</formula>

<table>table see original document page 53</column></row><table>TABELA IV (continuação)

<table>table see original document page 54</column></row><table>TABELA IV (continuação)

<formula>formula see original document page 55</formula>

<table>table see original document page 55</column></row><table>

EXEMPLOS 86-88Preparação de Compostos N-Substituidos-I-[3-(IH-benzimidazol-l-il)metil)benzoil]-pirrolidin-3-ilamina

<formula>formula see original document page 55</formula>

Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 40 e que emprega ácido benzóico 3-(benzimidazol-l-ilmetil) na etapa Iea amina adequada,HNR1R2, na etapa 3, os compostos mostrados na Tabela V sãoobtidos e identificados por HPLC e pela análise espectral demassa.TABELA V

<formula>formula see original document page 56</formula>

<table>table see original document page 56</column></row><table>

EXEMPLOS 89 E 90

Preparação de Compostos N-Substituidos-I-[2-(IH-benzimidazol-l-il)metil)benzoil]-pirrolidin-3-ilamina

<formula>formula see original document page 56</formula>

Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 40 e que emprega ácido benzóico 2-(benzimidazol-l-ilmetil) na etapa Iea amina adequada,HNRiR2, na etapa 3, os compostos mostrados na Tabela VI sãoobtidos e identificados por HPLC e pela análise espectral demassa.TABELA VI

<table>table see original document page 57</column></row><table>

EXEMPLO 91

Preparação de hidrocloreto de bipirrolidina 1'-{4-[(5-metil-1H-benzimidazol-l-il)metil]benzoil}-l, 3'

<formula>formula see original document page 57</formula>

Etapa 1) éster metílico do ácido 4-{[(4-Metil-2-nitrofenil)-(2,2,2-trifluoroacetil)amino]metil}-benzóico

Uma parte de 60% de NaH em óleo mineral (2,9 g,71,8 mmol, 1,1 eq) foi pré-lavada com hexano e suspensa emDMF seco em nitrogênio. Uma pasta fluida foi resfriada embanho de gelo e uma solução de 2,2,2-trifIuoro-N-(4-metil-2-nitrofenil) -acetamida (16,2 g, 65,3 mmol, 1,0 eq) em DMFseco foi adicionada por gotejamento por 15 minutos. 0 banho de resfriamento foi removido e a mistura foi agitada durante30 minutos. A mistura de reação foi resfriada novamente euma solução de éster metilico do ácido 4-bromometilbenzóico(20 g, 65.3 mmol, 1,0 eq) em DMF seco foi adicionada porgotejamento por 10 minutos. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18h e evaporada sob pressãoreduzida para fornecer um resíduo. 0 resíduo foi divididoentre acetato de etila e água. A camada orgânica foiseqüencialmente lavada com água e salmoura, (Na2SO4) seco econcentrado para fornecer um sólido amarelo. 0 sólido amarelo foi purificado por cromatografia em coluna. (Sílicagel 230-400 raesh: CHCl3 MeOH eluente: 0-^5%) para forneceréster metilico do ácido 4-{ [(4-metil-2-nitrofenil)-(2,2,2-trifluoroacetil)amino]metil} benzóico, rendimento: 59%. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): 7,97 (m, 3H) ; 7,27 (m, 3H) ; 6,76 (d, J =8 Hz, 1H); 5,66 & 4,26 (2H); 3,92 (s, 3H); 2,46 (s, 3H).

Etapa 2) éster metilico do ácido 4-[ (4-Metil-2-nitrofenilamino)metil] benzóicoUma solução agitada de éster metilico do ácido 4-{ [ ( 4-meti1-2-nitrofenil) (2,2,2-trifluoroacetil)-amino]metil} benzóico (14,0 g, 35 mmol) em CH2Cl2, foi criada com brometode tetrabutilamônio (1,13 g, 3,5 mmol) e 20% aq. KOH (100mL) . A mistura de reação foi aquecida a 38°C durante 3h eresfriada a temperatura ambiente. As fases foram separadas,a fase aquosa foi extraída com CH2Cl2- Os estratoscombinados e a fase orgânica foram lavados com salmoura,secos em Na2SO4 anidro concentrados a vácuo para produzireméster metílico do ácido 4-[(4-metil-2-nitrofenilamino)metil]-benzóico como um sólido laranja. Rendimento: 90%. 1HNMR (400 MHz, CDCl3): 8,37 (bs, 1H) ; 8,02 (m, 3H) ; 7,40 (d,J = 8 Hz, 2H) ; 7,19 (d, J = 8 Hz, 1H) ; 6, 63 (d, J = 8 Hz,1H) ; 4,60 (d, J = 8 Hz, 2H) ; 3,91 (s, 3H) ; 2,35 (s, 1H).

Etapa 3) éster metílico do ácido 4-[(5-Metilbenzimidazol-l-il)metil] benzóico

Uma solução agitada de éster metílico do ácido 4-[(4-metil-2-nitrofenilamino)metil]benzóico (7,0 g, 23 mmol,)em CH3OH foi tratada com 5% Pd/C (50% úmido, 30% em peso) ehidrato de hidrazina (5,8 g, 116 mmol). A mistura de reaçãofoi aquecida em temperatura de refluxo durante 2h, resfriadaà temperatura ambiente e filtrada por celita. 0 filtrado foievaporado para fornecer um resíduo. O resíduo foi dissolvidoem CH2Cl2, lavado com água, seco com Na2SO4 anidro evaporadopara produzir éster metílico do ácido 4-[(2-amino-4-metilfenilamino)metil] benzóico, que foi usado na próximaetapa sem purificação adicional. Rendimento: 93%. 1H NMR(400 MHz, CDCl3) 8,0 (d, J = 8 Hz, 2H) ; 7,70 (d, J = 8 Hz,2H) ; 6,60 (m, 2H) ; 6,49 (d, 1H); 4,3 (s, 2H); 3,90 (d, 3H);2,21 (s, 3H). LCMS (ESI+) 271 (MH+). Uma solução agitada deéster metílico do ácido 4-[(2-amino-4-metilfenilamino)metil]benzóico bruto (6g, 22 mmol) em trimetilortoformato foitratada com ácido fórmico (l,.0g), refluxada durante 2h,resfriada à temperatura ambiente e evaporada sob pressãoreduzida. O resíduo resultante foi purificado porcromatografia em coluna que usa MeOH/CHCl3 a 1% paraproduzir éster metílico do ácido 4-[(5-metilbenzimidazol-l-il)metil] benzóico. Rendimento: 61%. 1H NMR (400 MHz,CDCl3): 8,0 (d, J = 8 Hz, 1H) ; 7,93 (s, 1H) ; 7,62 (s, 1H) ;7,26 (s, 1H); 7,21 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,08 (m, 2H); 5,39 (s,2H); 3,90 (s, 3H); 2,47 (s, 3H). LCMS (ESI+) 281 (MH+).

Etapa 4 )éster do ácido metanossulfônico 1—{[4—(5—metilbenzimidazol-l-il)metil]benzoil}-pirrolidin-3-il

A hidrolisação de éster metílico do ácido 4 —[(5 —metilbenzimidazol-l-il)metil] benzóico no ácido benzóicocorrespondente e que utiliza essencialmente o mesmoprocedimento descrito no Exemplo 37, etapas 1 e 2, obteve-seéster do ácido metanossulfônico 1-{[4-(5-metilbenzimidazol-1-il)metil]benzoil}pirrolidin-3-il. 1H NMR (400 MHz, CDCl3):7,93 (s, 1H); 7,62 (s, 1H); 7,46-7,53 (m, 2H); 7,07-7,22 (m,4H); 5,37 (s, 2H); 5,37 & 5,24 (bs, 1H); 3,55-3,93 (m, 4H) ;3,08 & 3,01 (s, 3H) ; 2,47 (s, 3H) ; 2,17-2,34 (m, 2H) . LCMS(ESI + ) 414 (MH+) .

Etapa 5 ) hidrocloreto de bipirrolidina 1'-{4-[(5-metil-lH-benzimidazol-l-il)metil]benzoil}-1,3'

Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 37, etapa 3 e que emprega éster do ácidometanossulfônico l-{[4-(5-metilbenzimidazol-l-il)metil]benzoil}-pirrolidin-3-il e pirrolidina como materiais departida, o produto título foi obtido e identificado por NMRe pela análise espectral de massa. 1H NMR (300 MHz, 353K,DMSO-dg) : 11,81 (s br, 1H) ; 9,64 (s, 1H) ; 7,72 (d, 1H) ; 7,68(m, 1Η); 7,57 (d, 2H); 7,50 (d, 2H); 7,39 (dd, 1H); 5,78 (s,2H); 3,97-3, 67 (m, 4H) ; 3,52-2, 95 (m br, 5H); 2,50 (s, 3H) ;2,29 (m, 2H) ; 2,05-1,91 (m, 4H) . LCMS (ESI + ) 389, 3 (MH+).

EXEMPLOS 92-117

Preparação de 1'-{4-[(Substituído-lH-benzimidazol-1-il) metil]benzoil}-pirrolidin-3-il aminas

Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 91 e que emprega a orto-nitrobenzamidaadequadamente substituída na etapa Iea amina desejada,HNRiR2 na etapa 5, os compostos mostrados na Tabela VIIforam obtidos e identificados por 1H NMR e pela análiseespectral de massa.

TABELA VII

<table>table see original document page 61</column></row><table>TABELA VII (continuação)

<table>table see original document page 62</column></row><table>EXEMPLO 118

Preparação de 11-( 4-{[3-(Dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}benzi1)-9-metóxi-11b-metil-1,2,5,6,11,11b-hexaidro-3H-indolizino[8,7-b]indol-3-ona

<formula>formula see original document page 63</formula>

Etapa 1: Uma mistura de 6-metoxitriptamina (0,95g, 5 mmol) e ácido levulinico (0,7 g, 6 mmol) em etoxietanolé aquecida à temperatura de refluxo durante 16 horas,resfriada até a temperatura ambiente e concentrada a vácuopara fornecer 9-metóxi-11b-metil-1,2,5,6,11,11b-hexaidro-indolizino[8,7-b]indol-3-ona (0,97 g) identificada por NMR,HPLC e MS [271,2 m/e (M+H)].

Etapa 2: Uma solução de 9-metóxi-11b-metil-1,2,5,6,11,11b-hexaidro-indolizino[8,7-b]indol-3-ona (54 mg,0,2 mmol) em DMF é tratada com hidreto de sódio (50 mg),agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos, tratadacom hidrocloreto de amina (4-clorometil-benzoil)-N,N-dimetilaminopirrolidin-3 (72 mg, 0,24 mmol), agitada àtemperatura ambiente de um dia para o outro e concentrada avácuo. O resíduo resultante é dissolvido em uma mistura deDMSO, MeOH e água (1,5 mL) e purificado por HPLC1 de fasereversa semipreparatória para fornecer o produto título comoum pó branco (49 mg), identificado por HPLC e MS [501,7 m/e(M+H)] .

EXEMPLOS 119-126

Preparação de compostos 11- (4-{ [3-(Dimetilamino)pirrolidin-1-il]carbonil}benzil)-9, 1lb-dissubstituídos-1,2,5,6,11,Ilb-hexaidro-3H-indolizino[8, 7-b]indol-3-ona

Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 118 e que emprega a triptaminaadequadamente substituída e ácido levuliníco na etapa 1, os compostos mostrados na Tabela VIII são obtidos eidentificados por análise espectral de massa e HPLC.

TABELA VIII

<table>table see original document page 64</column></row><table>TABELA VIII (continuacao)

<formula>formula see original document page 65</formula>

<table>table see original document page 65</column></row><table>

EXEMPLO 127

Preparação de (3'S)-1'-[4-(lH-indol-l-ilmetil)benzoil]-1, 3'bipirrolidina

<formula>formula see original document page 65</formula>Etapa 1: Uma solução de (S)-3-aminopirrolidina (1mL, 11,6 mmol) em MeOH a 0°C é tratada com di-terc-butildicarbonato [(Boc)2O] (2,5 g, 1 eq), agitada à temperaturaambiente de um dia para o outro e concentrada a vácuo parafornecer a resíduo.

Etapa 2: Uma solução do resíduo de tolueno daEtapa 1 é tratada com 1,4-dibromobutano (13,9 mmol, 1,7 mL)e K2CO3 (3,2 g, 23,2 mmol), agitada a 110°C de um dia para ooutro, resfriada até a temperatura ambiente, diluída comEtOAc, lavada com água, seca com MgSO4, e concentrada avácuo para fornecer Boc-pirrolidino-pirrolidina.

Etapa 3: Uma mistura de Boc-pirrolidino-pirrolidina (1 g, bruta, 4,2 mmol) da etapa 2 e 2 N HCl emdioxano é agitada à temperatura ambiente durante 3 h econcentrada em um óleo espesso. 0 óleo é dissolvido em DCM,resfriada a 0°C, tratada com diisopropiletilamina (5 eq) ecloreto de benzoíla 4-(clorometil) (0,8 g, 4,2 mmol),agitada enquanto aquece à temperatura ambiente durante 2 h,diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3 saturado, seca comMgSO4 e concentrada a vácuo para fornecer [1,3']bipirrolidinil-1'-il-(4-clorometil-fenil)-metanona como umóleo marrom (1,3 g), identificado por HPLC e MS [293 m/e(M+H)].

Etapa 4: Uma solução de indol (0,15 mmol, 19 mg)em uma mistura de DMF/THF (1:4, 2 mL) é tratada com hidretode sódio (50 mg) seguida por [1,3']bipirrolidinil-1'-il-(4 -clorometil-fenil)-metanona (0,15 mmol, 43 mg), agitada àtemperatura ambiente de um dia para o outro e concentrada avácuo. 0 resíduo resultante é dissolvido em uma mistura deDMSO, MeOH e água (1,5 mL) e purificada por HPLC1 de fasereversa semipreparatória para fornecer o produto título comoum pó branco (8 mg) , identificado por HPLC e pela análiseespectral de massa. Tempo de Retenção de 1,8 6 min., MS[374,2 m/e (M+H)].

EXEMPLOS 128-144

Preparação de (3' S)-1'-[4-(Heteroarilalquil)benzoil]-1,3'-bipirrolidina

<formula>formula see original document page 67</formula>

Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 127 e que emprega o cloreto 4-clorometilbenzoil adequadamente substituído na etapa 3 e aamina cíclica desejada, HNR4R5, na etapa 4, os compostosmostrados na Tabela IX são obtidos e identificados poranálise espectral de massa e 1H NMR ou HPLC. Aquelescompostos na Tabela IX, onde Rs é um enantiômero (R) ou (S)foram obtidos pela separação quiral do composto racêmicocorrespondente que usa técnicas de HPLC quiral padrão.TABELA IX

<table>table see original document page 68</column></row><table>TABELA IX (continuacao)

<formula>formula see original document page 69</formula>

<table>table see original document page 69</column></row><table>EXEMPLOS 159-163

Preparação de (3S)-1-[4-(Heteroarilalquil)benzoil]-pirrolidin-3-amina

<formula>formula see original document page 70</formula>

Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 127 e que emprega (S)-3-aminopirrolidinacomo material de partida e o cloreto 4-clorometilbenzoiladequadamente substituído na etapa 3 e a amina bicíclicadesejada, HNR4R5, na etapa 4, os compostos mostrados naTabela X são obtidos e identificados por análise espectralde massa e 1H NMR. Aqueles compostos na Tabela X, onde R8 éum enantiômero (R) ou (S) foram obtidos por separação quiraldo composto racêmico correspondente que usa técnicas de HPLCquiral padrão.

TABELA X

<formula>formula see original document page 70</formula>

<table>table see original document page 70</column></row><table>TABELA X (continuação)

<formula>formula see original document page 71</formula>

<table>table see original document page 71</column></row><table>

EXEMPLO 164

Preparação de hidrocloreto de bipirrolidina l'-[4-(lH-Benzimidazol-l-ilmetil)benzil]-1,3'

<formula>formula see original document page 71</formula>

Uma solução de 1'-[4-(lH-benzimidazol-l-ilmetil)benzoil]-1,3'-bipirrolidina (0,16 mmol) em tetraidrofuranoanidro, em nitrogênio, é tratada com borano (1,0 M emtetraidrofurano, 0,8 mL), aquecida à temperatura de refluxodurante 1,5 h, tratada com borano adicional (1,0 M emtetraidrofurano, 0,8 mL, 0,8 mmol), aquecida à temperaturade refluxo durante 6 h, resfriada à temperatura ambiente,tratada com metanol (5 mL) e concentrada a vácuo. O resíduoresultante é tratado com cloreto de hidrogênio metanólico (5mL) , aquecido à temperatura de refluxo durante lheconcentrada a vácuo. Este resíduo é disperso em hidróxido desódio aquoso (2,5 M, 5 mL) e extraído com diclorometano. Osextratos são combinados, secos (sulfato de sódio) eevaporados. A purificação do resíduo resultante através decromatografia em coluna instantânea (sílica, diclorometano:metanol 9:1) seguida pela formação do sal hidrocloreto produz o produto título como um sólido macio, identificadopor NMR e pela análise espectral de massa, [M+H] 361,2.

EXEMPLOS 165-172

Preparação de compostos de hidrocloreto 1—[4 —(Heteroarilmetil)benzil]pirrolidin-3-ilamina

<formula>formula see original document page 72</formula>

Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 164 e que emprega o material de partida1- [4-(heteroarilmetil)benzoil]pirrolidin-3-ilamina adequado,os compostos mostrados na Tabela XI são obtidos eidentificados por análise espectral de massa e 1H NMR ouHPLC.TABELA XI

<formula>formula see original document page 73</formula>

<table>table see original document page 73</column></row><table>

EXEMPLOS 173-179

Preparação de compostos de hidrocloreto l-[3-(Heteroarilmetil)benzil]pirrolidin-3-ilamina<formula>formula see original document page 74</formula>

Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 164 e que emprega o material de partida1-[3- (heteroarilmetil)benzoil]pirrolidin-3-ilamina adequado,os compostos mostrados na Tabela XII são obtidos eidentificados por 1H NMR, HPLC e pela análise espectral demassa.

TABELA XII

<formula>formula see original document page 74</formula>

<table>table see original document page 74</column></row><table>EXEMPLO 180

Preparação de hidrocloreto 1-[2-(lH-Benzimidazol-l-ilmetil)benzil]pirrolidin-3-ilpiperidina

<formula>formula see original document page 75</formula>

Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 113 e que emprega 1-[2-(lH-benzimidazol-1-ilmetil)benzoil]pirrolidin-3-ilpiperidina como material departida, o composto titulo é obtido e identificado por 1HNMR, HPLC e pela análise espectral de massa, [M+H] 375,3.

EXEMPLOS 181-201

Preparação de compostos substituidos-1-[2-(lH-benzimidazol-1-il)metil)benzoil]- pirrolidin- 3-ilamina

<formula>formula see original document page 75</formula>

Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 127 e que emprega Boc-pirrolidinaadequada e o cloreto de benzoila 4-clorometil desejado naetapa 3, os compostos mostrados na Tabela XIII são obtidos eidentificados por 1H NMR, HPLC e pela análise espectral demassa.

TABELA XIII

<formula>formula see original document page 76</formula>

<table>table see original document page 76</column></row><table>TABELA XIII (continuação)

<formula>formula see original document page 77</formula>

<table>table see original document page 77</column></row><table>

EXEMPLOS 202-205

Preparação de compostos de hidrocloreto 1-[4-(1Η-Benzimidazol-1-ilmetil)benzi1]pirrolidin-3-ilamina

<formula>formula see original document page 77</formula>

Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 164 e que emprega 1-[4-(1H-benzimidazol-1-ilmetil)benzoil]-pirrolidin-3-ilamina adequadamente subs-tituído como material de partida, os compostos mostrados naTabela XIV foram obtidos e identificados por 1H NMR e pelaanálise espectral de massa.TABELA XIV

<table>table see original document page 78</column></row><table>

EXEMPLOS 206 E 207Preparação de compostos N-Substituidos-I-[ (heteroarilmetil)benzoil]pirrolidin-3-ilamina

<formula>formula see original document page 78</formula>

Utilizando essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 40 e que emprega o ácido benzóicodesejado na etapa Iea amina adequada, HNRiR2, na etapa 3,os compostos mostrados na Tabela XV são obtidos eidentificados por 1H NMR e pela análise espectral de massa.TABELA XV

<formula>formula see original document page 79</formula>

<table>table see original document page 79</column></row><table>

EXEMPLO 208

Preparação de Metil 4-((IH-Benzo[d]imidazol-2-il)metil)benzoato

<formula>formula see original document page 79</formula>

Etapa 1: Metil 4-(Cianometil)benzoato

Uma solução de cianeto de sódio (20 g, 0,41 mol)em dimetilsulfóxido a 40 0C foi tratada por gotejamento comuma solução de metil 4-(bromometil)benzoato (52 g, 0,227mol) em dimetilsulfóxido, agitada durante 90 minutos,resfriada à temperatura ambiente, arrefecida com cloreto desódio aquoso saturado e extraída com acetato de etila. Osextratos combinados foram lavados com cloreto de sódioaquoso saturado, secos com sulfato de sódio e concentradossob pressão reduzida. A purificação do concentrado atravésda cromatografia em coluna (sílica, hexano:acetato de etila0->5%) forneceu metil 4-(cianometil) benzoato (55%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 8,05 (d, J = 8 Hz, 2H) ; 7,42 (d, J = 8 Hz,2H); 3,93 (s, 3H); 3,81 (s, 2H) . [M+H] 176.

Etapa 2: ácido 2-(4-(Metóxicarbonil)fenil)acético

Uma solução agitada de metil 4-(cianometil)benzoato (22,0 g, 0,125 mol) em metanol (550 mL) foiefervescida com gás de cloreto de hidrogênio durante 8 h sobcondições de refluxo. A mistura de reação foi resfriada a 20°C, agitada por 24 h adicionais e filtrada. O filtrado foievaporado sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foidissolvido em éter dietílico, seqüencialmente lavado comágua e carbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado,seco com sulfato de sódio e evaporado para produzir o éstermetílico como um resíduo sólido. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) :8,00 (d, J = 8 Hz, 2H) ; 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 2H) ; 3,91 (s3H) ; 3,70 (s, 3H) ; 3,68 (s, 2H) . GCMS: 209 (M+H). O éstermetílico (8.21 g, 0,039 mrnol) foi dissolvido em metanol,tratado com hidróxido de sódio (1,58 g, 0,039 mol), aquecidoa 50°C, agitado durante 4 h, resfriado à temperaturaambiente, agitado por 24 h adicionais e concentrado a vácuo.

O resíduo resultante foi dividido entre éter dietílico eágua. A camada aquosa foi acidifiçada com HCl concentrado. Oprecipitado resultante foi removido por filtração e seco deum dia para o outro, a vácuo, para produzir ácido 2-(4-(metóxicarbonil)fenil)-acético (80%) como um sólido branco-sujo. 1H NMR (400 MHz, DSMO-d6) : 7,90 (d, J = 8 Hz, 2H) ;7, 422 (d, J = 8 Hz, 2H) ; 3,85 (s 3H) 3,68 (s, 2H). [M+H] 195.

Etapas 3 e 4: Metil 4-((IH-Benzo[d]imidazol-2-il)metil)benzoato

Uma suspensão de ácido 2-(4-(metóxicarbonil)fenil)acético (0,2 g, 1,03 mmol) em diclorometano a 0°C foitratada com hidrocloreto 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcar-bodiimida (0,236 g, 1,237 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol(HOBT) (0,153 g, 1,13 mmol), agitada durante 30 min, tratadacom fenilenediamina (0,12 g, 1,12 mmol), agitada àtemperatura ambiente durante 24 h e arrefecida com água. Afase orgânica foi separada, seqüencialmente lavada comcarbonato de hidrogênio de sódio aquoso saturado e cloretode sódio aquoso saturado, seca com sulfato de sódio econcentrada até secar sob pressão reduzida para obter aamida desejada (68%) como um sólido branco-sujo. [M+H] 285.Uma solução da amida (12,0 g, 0,04 mol) em ácido acético foiaquecida a 140°C durante 1 h, resfriada à temperaturaambiente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduoresultante foi neutralizado com hidróxido de sódio aquoso(1,0 N, 100 mL) e extraído com acetato de etila. Os extratosforam combinados, secos com sulfato de sódio e concentradasob pressão reduzida. A purificação do concentrado atravésde cromatografia em coluna (sílica, clorofórmio: metanol0->5%) produziu ο produto título (47%) como um sólido branco.1H NMR (400 MHz, DMSO-dg): 7,95 (d, J = 8 Hz, 2H) ; 7,52 (s,2H) ; 7,325 (d, J = 8 Hz, 2H) ; 7,23 (m, 2H) ; 4,30 (s, 2H) ;3,89 (s, 3H). [M+H] 267.

EXEMPLO 209

Preparação de Metanossulfonato de 1-(4-((1Η-Benzo[d]imidazol-2-il)metil)benzoil)pirrolidin-3-il

<formula>formula see original document page 82</formula>

Etapa 1: [ 4-(lH-Benzoimidazol-2-ilmetil)-fenil]-(3-hidróxi-pirrolidin-l-il)-metanona

Uma solução de 4-((1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)benzoato de metila (5 g, 0,019 mol) em metanol foi tratadacom hidróxido de sódio (1,50 g, 0,037 mol) e água, aquecidaaté 65°C, agitada durante 3 h e concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em água eacidifiçado com HCl concentrado. O precipitado resultantefoi removido por filtração e seco sob vácuo de um dia paraoutro de modo a fornecer ácido 4-((IH-benzo[d]imidazol-2-il) metil) benzói co (82,0%). 1H NMR (400 MHz, DSM0-d6) : 7,96(d, J = 8 Hz, 2H), 7,91 (m, J = 9 Hz, 2H) , 7,60 (d, J = 8Hz, 2H) , 7,52 (m, J = 6 Hz, 2H) , 4,65 (s, 2H) . LCMS (ESI + )253 (M+H). Uma porção de ácido 4-((IH-benzo[d]imidazol-2-il)metil)benzóico (5,0 g, 0,020 mol) foi dissolvida emdiclorometano, resfriada até 0°C, tratada com hidrocloretode 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (4,50 g,0,023 mol), 1-hidróxi benzotriazola (HOBT) (3,21 g, 0,024mol), e diisopropil etilamina (6,41 g, 0,049 mol), agitada àtemperatura ambiente durante 30 min, resfriada até 0°C,tratada com uma solução de 3-pirrolidinol (1,89 g, 0,021mol) em diclorometano, agitada à temperatura ambientedurante 24 h e diluida com água. Separaram-se as fases e afase orgânica foi lavada com NaHCC>3 aquoso saturado, NaClaquoso saturado, seca com sulfato de sódio e concentrada atésecura sob pressão reduzida de modo a fornecer [4-(lH-benzoimidazol-2-ilmetil)-fenil]-(3-hidróxi-pirrolidin-l-il)-metanona (34%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz,DMS0-d6) : 7,47 (s, 4H) , 7,38 (d, J = 7,6 Hz, 2H) , 4,87 (s, J= 4,2 Hz, 1H) , 4,21 (d, 2H) , 3,48 (m, 4H) , 1,85 (m, 2H) .

LCMS (ESI+) 322 (M+H).

Etapa 2: Metanossulfonato de 1-(4-((IH-Benzo[d]imidazol-2-il)metil)benzoil)pirrolidin-3-ilUma porção de [4 -(lH-benzoimidazol-2-ilmetil)-fenil]-(3-hidróxi-pirrolidin-l-il)-metanona (1,00 g, 3,1mmol) foi dissolvida em diclorometano, tratada comdiisopropil etilamina (0,60 g, 4,6 mmol), resfriada até 0°C,tratada por gotejamento com uma solução de cloreto demetanossulfonila (0,49 g, 4,3 mmol) em diclorometano,agitada a 0°C durante 10 min. e concentrada sob vácuo demodo a fornecer um resíduo sólido. A purificação desteresíduo por cromatografia em coluna (sílica, clorofórmio:metanol 0-»5%) produziu o produto título como um sólidoamarelo (62%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,58 (m, 2H) , 7,56(m, 4Η) , 7,22 (m, 2Η) , 5,27 (d, J = 5,4 Hz, 1Η) , 4,35 (s,2Η), 3,93 (s, 1H), 3,80 (s, 1H) , 3,63 (m, 4H) , 3,09 (m, 3H),2,31 (m, 2H). [M+H] 400.

EXEMPLO 210

Preparação de 4-((1-Metil-lH-benzo[d]imidazol-2-il)metil)benzoato de metila

<formula>formula see original document page 84</formula>

Uma solução de 4-((ΙΗ-benzo[d]imidazol-2-il)metil)benzoato de metila (0,2 g, 0,75 mmol) em acetona foi tratadacom carbonato de potássio (0,31 g, 2,2 mmol), resfriada até0°C, tratada por gotejamento com iodeto de metila (0,070 mL,1,1 mmol), aquecida até 40°C durante 12 h, resfriada até atemperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi evaporadosob pressão reduzida. A purificação do resíduo resultantepor cromatografia em coluna (silica, clorofórmio) produziu o produto título (28%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7,98 (d, J =8,4Hz, 2H), 7,7 (m, 1H) , 7,37 (m, 5H) , 4,38 (s, 2H) , 3,9 (s,3H), 3,5 (s, 3H). [M+H] 281.

EXEMPLO 211

Preparação de Metanossulfonato de 1-(4-((I-Metil-IH-benzo[d]imidazol-2-il)metil)benzoil)pirroli-din-3-il<formula>formula see original document page 85</formula>

Utilizando-se essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 209 e empregando-se 4-((1-metil-lH-benzo[d]imidazol-2-il)metil)benzoato de metila na etapa 1,obteve-se o produto titulo como um sólido amarelo, 1H NMR(400 MHz, CDCl3) 7,77 (m, 1H), 7, 44-7, 50 (m, 2H), 7,21-7,30(m, 5H), 5,23 & 5,37 (bs, 1H), 4,37 (s, 2H), 3,93 (s, 1H),3, 75-3, 82 (bs, 1H) 3,70-3,80 (m, 2H), 3, 58-3, 65 (m, 1H),3,61 (s, 3H), 3,08 & 2,98 (s, 3H), 2,33-2,35 (m, 1H). [M+H] 414.

EXEMPLO 212

Preparação de Fumarato de 1, 3' -Bipirrolidin-I'-il{4-[(1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]-fenil}metanona

<formula>formula see original document page 85</formula>

Uma mistura de metanossulfonato de 1-(4-((1Η-benzo[d]imidazol-2-il)metil)benzoil)pirrolidin-3-il (0,8 g,2,0 mmol) e pirrolidina (1,14 g, 16 mmol) foi colocada em umtubo vedado e aquecida até IlO0C durante 3 h. 0 tubo foiresfriado, cuidadosamente aberto e a pirrolidina excedentefoi evaporada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante foipurificado por cromatografia em coluna (alumina neutra,clorofórmio:metanol 0-*5%) . O material purificado foi tratadocom ácido fumárico em metanol/diclorometano de modo afornecer o produto titulo como um sólido branco. 1H NMR (300MHζ, DMSOd6) : 7,48 (m, 2H) ; 7,45 (d, 2H) ; 7,39 (d, 2H) ;7,12 (m, 2H); 6,64 (s, 2H) ; 4,23 (s, 2H) ; 3, 75-3, 22 (m, 6H);2,89 (m, 1H); 2, 59-2,49 (m, 2H) ; 2, 08-1, 79 (m, 2H); 1,70 (m,4H). [M+H] 375.2.

EXEMPLOS 213-215

Preparação de {4-[ (ΙΗ-benzo[d]imidazol-2-il)metil]fenil} [(3-azaciclil)pirrolidin-l-il]metanona

<formula>formula see original document page 86</formula>

Utilizando-se essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 212 e empregando-se o metanossulfonatode 1- (4-((ΙΗ-benzo[d]imidazol-2-il)metil)benzoil)pirrolidin-3-il apropriado e a amina desejada, os compostos mostradosna Tabela XVI foram obtidos e identificados por 1H NMR eanálises espectrais de massa.

TABELA XVI

<formula>formula see original document page 86</formula><table>table see original document page 87</column></row><table>

EXEMPLO 216

Preparação de Hidrocloreto de {1,3'-Bipirrolidin-1'-il{4-[(1-etil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]fenil}}metanona

<formula>formula see original document page 87</formula>

Etapa 1: Metanossulfonato de 1-{4-[(1-Etil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil]benzoil}pirrolidin-3-il

Uma solução agitada de metanossulfonato de 1— {4 —[(1Η-benzo[d]imidazol-2-il)metil]benzoil}-pirrolidin-3-il(0, 250 g, 0,6 mmol) em DMF foi tratado com carbonato depotássio (0,260 g, 1,9 mmol), resfriada até-5°C, tratada porgotejamento com iodeto de etila (0,24 g, 1,5 mmol) a 0°Cdurante 20 min, aquecida até a temperatura ambiente,aquecida a 50°C durante 3 h, resfriada até a temperaturaambiente e filtrada. 0 filtrado foi concentrado in vácuo. Oresíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila,lavado com água, seco com sulfato de sódio e concentrado invácuo. A purificação deste resíduo por cromatografia emcoluna (alumina neutra, clorofórmio:metanol 100:0—>98:2)produziu metanossulfonato de 1-{4-[(1-etil-lH-benzo[d]imidazol-2-il)metil]benzoil}pirrolidin-3-il (19%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3): 7, 79-7, 77 (m, 1H), 7,44-7,51 (m, 3H),7,32-7,25 (m, 4H), 5,37 & 5,23 (bs, 1H), 4,36 (s, 2H), 4,05-4,10 (q, J = 8 Hz, 2H), 3,93 (bs, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,57-3,71 (bs, 2H), 3,08 & 3,00 (s, 3H), 2,33-2,36 (m, 1H), 2,17-2,21 (m, 1H), 1,18-1,22 (t, J = 8 Hz, 3H). [M+H] 428.

Etapa 2: Hidrocloreto de {1, 3' -Bipirrolidin-I'-il{4-[(1-etil-lH-benzo[d]imidazol-2-il)metil]fenil}}metanona

Uma mistura de metanossulfonato de 1-{4-[(1-etil-ΙΗ-benzo[d]imidazol-2-il)metil]benzoil}pirrolidin-3-il (0,06g, 0,14 mmol) e pirrolidina (0,08 g, 1,12 mmol) foi colocadaem um tubo de testes de microondas e aquecida por irradiaçãode microondas a IlO0C durante 15 min. A pirrolidinaexcedente foi evaporada sob pressão reduzida e o resíduoresultante foi purificado por cromatografia em coluna(alumina neutra, clorofórmio:metanol 100:0—»95:5). 0 materialpurificado foi tratado com HCl etéreo para fornecer oproduto título. 1H NMR (300 MHz, DMS0-d6) : 7, 83-7, 73 (m,2H); 7,56 (d, 2H); 7,48 (d, 2H); 7,48-7,43 (m, 2H); 4,63 (s,2H); 4,44 (q, 2H); 4,03-3,25 (m, 7H); 3,07 (m, 2H); 2,30 (m,2H); 2,14-1,84 (m, 4H) ; 1,27 (t, 3H). [M+H] 403.2.

EXEMPLOS 217-222

Preparação de Fumarato de (3' S)-1' - { 4-[(1-alquil-lH-benzimidazol-2-il)metil]benzoil}-1,3' -bipirrolidina<formula>formula see original document page 89</formula>

Etapa 1: 4-[(1-Alquil-lH-benzo[d]imidazol-2-il)metil]benzoato de metilaHidreto de sódio (60% disp. em óleo mineral, 48mg, 1,24 mmol) foi lavado com éter de petróleo, suspenso em Ν,Ν-dimetilformamida, resfriado até 0°C, tratado com umasolução de 4-[(ΙΗ-benzo[d]imidazol-2-il)metil]benzoato demetila (300 mg, 1,13 mmol) em DMF, agitado a O0C durante 10min, agitado à temperatura ambiente durante 15 min,resfriado até 0°C, tratado por gotejamento com uma solução do brometo ou iodeto de alquila selecionado (1,24 mmol) emDMF durante 10 min, agitado à temperatura ambiente durante 5h e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultantefoi particionado entre água e diclorometano. A fase orgânicafoi separada, seca com sulfato de sódio e evaporada até secura sob pressão reduzida. Este resíduo foi purificado porcromatografia flash em coluna (sílica, éter depetróleo:acetato de etila 8:2 a 1:1) para fornecer 4 —[(1 —alquil-lH-benzo[d]imidazol-2-il)metil]benzoato de metila.Etapa 2: Fumarato de (3' S)-1'-{4-[(1-Alquil-lH-benzimidazol-

2-il)metil]benzoil}-l,3'-bipirrolidina

0 benzoato (0,8 mmol) foi dissolvido em metanol,tratado com hidróxido de sódio aquoso (2,5 M, 2,0 mmol),aquecido à temperatura de refluxo durante 4 h e concentradoin vácuo. O resíduo foi disperso em água e acidificado com oácido fórmico excedente. O precipitado resultante foiremovido por filtração, lavado com água e seco sob vácuo deum dia para outro de modo a fornecer o ácido benzóicocorrespondente. O ácido benzóico (0,381 mmol) foi dissolvidoem DMF, tratado com hidrocloreto de 1-(3-dimetil-aminopropil)-3-etilcarbodiimida (87,7 mg, 0,457 mmol) e 1-hidróxi benzotriazola (56,6 mg, 0,419 mmol), agitado àtemperatura ambiente durante 30 min, tratado com uma soluçãode (3'S)-1,3'-bipirrolidina (79,8 mg, 0,57 mmol) em DMF,agitado à temperatura ambiente durante 6 h e concentrado invácuo. Este resíduo foi particionado entre carbonato depotássio aquoso (1,0 M) e diclorometano. A fase orgânica foiseparada, lavada com água, seca com sulfato de sódio econcentrada sob pressão reduzida. A purificação desteconcentrado por cromatografia flash em coluna (sílica,diclorometano:metanol 20:1 a 10:1) seguida pelo tratamentocom ácido fumárico em diclorometano/metanol produziu oscompostos mostrados na Tabela XVII. Os compostos mostradosna Tabela XVII foram identificados por 1H NMR e análisesespectrais de massa.

TABELA XVII

<formula>formula see original document page 90</formula><table>table see original document page 91</column></row><table>

EXEMPLO 22 3

Preparação Fumarato 2-(2-{ 4-[(3' S)-1, 3' -Bipirrolidin-I'-ilcarboni1]benzil}-lH-benzimidazol-l-il)etanol

<formula>formula see original document page 91</formula>

Utilizando-se essencialmente o mesmo procedimentodescrito nos Exemplos 217 a 222 e empregando-se 4-((IH-benzo[d]imidazol-2-il)metil)benzoato de metila e 2-(2-bromoetóxi)tetraidro-2H-piran como materiais de partida,obteve-se (3'S)-l'-{4-[(l-(2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etil)-lH-benzimidazol-2-il)metil]benzoil}-l,3'-bipirrolidina,[M+H] 503,2. Uma porção de (3'S)-1'-{4-[(1-(2-(tetraidro-piran-2-ilóxi)-etil)-lH-benzimidazol-2-il)metil]benzoil}-1,3'-bipirrolidina foi tratada com cloreto de hidrogênio emdietil éter/etanol, agitada à temperatura ambiente econcentrada in vácuo. 0 resíduo resultante foi particionadoentre carbonato de potássio aquoso (1,0 M) e diclorometano.A fase orgânica foi separada, lavada com água, seca comsulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. Esteresíduo foi tratado com ácido fumárico em diclorometano/metanol para fornecer o produto título. 1H NMR (300 MHz,DMSO-dg + TFA) : 7,94 (m, 1H) , 7,79 (m, 1H) , 7,57 (d, 2H) ,7,57 (m, 2H), 7,49 (d, 2H) , 6,65 (s, 2H) , 4,74 (s, 2H), 4,58(t, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,80 (t, 2H) , 3,74 (m, 2H) , 3,51 (m,2H) , 3,44-3, 06 (br. s, 3H) , 2,33 (m, 1H) , 2,21 (m, 1H), 1,99(m, 4H). [M+H] 419,17.

EXEMPLO 224

Preparação de Fumarato de (3' S)-1'-{4-[(1-fenetil-lfí-benzimidazol-2-il)metil]benzoil}-1, 3' -bipirrolidinametila

Uma solução de 4-((ΙΗ-benzo[d]imidazol-2-il)metil)benzoato de metila (200 mg, 0,75 mmol) em acetonitrila foitratada com (2-bromoetil)benzeno (209 mg, 1,13 mmol) ecarbonato de potássio (143 mg, 0,90 mmol) . A mistura dereação foi aquecida por irradiação de microondas à 100°Cdurante 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida eo resíduo foi particionado entre água e diclorometano. Afase orgânica foi separada, seca com sulfato de sódio econcentrada in vácuo. A purificação do resíduo resultantepor cromatografia flash em coluna (sílica, éter depetróleo:acetato de etila 8:2 a 1:1) produziu o éstermetílico do ácido 4-(1-fenetil-lH-benzoimidazol-2-ilmetil) -benzóico (30%). [M+H] 371,2.

Etapa 2: Fumarato de (3' S)-1'-{4-[(1-fenetil-1 H-benzimidazol-2-il)metil]benzoil}-1, 3' -bipirrolidina

Utilizando-se essencialmente o mesmo procedimentodescrito nos Exemplos 217 a 222, etapa 2, e empregando-se 4-(l-fenetil-lH-benzoimidazol-2-ilmetil)-benzoato de metilacomo material de partida, obteve-se o produto título. 1H NMR(300 MHz, DMSO-dg) : 7,54-7,61 (m, 1H) , 7,41-7,49 (m, 3H) ,7,16-7,32 (m, 7H) , 7,08 (dd, 2H) , 6,64 (s, 2H) , 4,34-4,43(m, 2H) , 4, 06-4, 20 (m, 2H) , 3, 38-3, 62 (m, 5H) , 3,32 (dd,1H), 2,80-2,94 (m, 3H) , 2, 42-2, 58 (m, 2H) , 1, 93-2, 08 (m,1H), 1, 76-1,90 (m, 1H) , 1,63-1, 74 (m, 4H), [M+H] 379, 22.

EXEMPLO 225

Preparação de (3' S)-1' -[4-(1H-Benzimidazol-2-ilmetil)benzoil]-1,3' -bipirrolidinaUma solução de 4-((ΙΗ-benzo[d]imidazol-2-il)metil)benzoato de metila (400 mg, 1,5 ramol) em metanol foi tratadacom hidróxido de sódio aquoso (2,5 M, 3,75 ramol), aquecida àtemperatura de refluxo durante 3 h e concentrada in vácuo. Oresíduo resultante foi disperso em água e acidificado com oácido fórmico excedente. 0 precipitado resultante foiremovido por filtração, lavado com água é seco sob vácuo deum dia para outro de modo a fornecer o ácido 4-((IH-benzo[d]imidazol-2-il)metil)benzóico (92%) como um sólidobranco, [M+H] 253, 2. Uma solução de ácido 4 -((ΙΗ-benzo[d]imidazol-2-il)metil) benzóico (200 mg, 0,79 mmol) em DMF foitratado com hidrocloreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (183 mg, 0,952 mmol) e 1-hidróxi benzo-triazola (134 mg, 0,873 mmol), agitada à temperaturaambiente durante 3 h, tratada com uma solução de (3'S)-1,3'-bipirrolidina (166,6 mg, 1,19 mmol) em DMF, agitada àtemperatura ambiente durante 6 h e concentrada in vácuo.Este resíduo foi particionado entre carbonato de potássioaquoso (1,0 M) e diclorometano. A fase orgânica foi lavadacom água, seca com sulfato de sódio e concentrada sobpressão reduzida. Ά purificação do concentrado por cromato-grafia flash em coluna (sílica, diclorometano:metanol 20:1to 10:1) produziu o composto título (73%), identificado poranálises espectrais de massa. [M+H] 253,2.

EXEMPLO 22 6

Preparação de Fumarato de (3' S)-1'-{4-[(1-Fenil-lH-benzimidazol-2-il)metil]benzoil}-1, 3' -bipirrolidina<formula>formula see original document page 95</formula>

A solução de (3'S)-1'-[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)benzoil]-1,3'-bipirrolidina (78 mg, 0,21 mmol) emdiclorometano foi tratada com piridina (34 pL, 0,42 mmol)seguida por ácido fenilborônico (50,7 mg, 0,42 mmol),acetato de cobre (II) (56 mg, 0,31 mmol) e 4 peneirasmoleculares Á, agitada à temperatura ambiente durante 24 h efiltrada. 0 filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e oresíduo resultante foi particionado entre carbonato depotássio aquoso (1,0 M) e diclorometano. A fase orgânica foiseparada, lavada com água, seca com sulfato de sódio econcentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foipurificado por cromatografia flash em coluna (sílica,diclorometano:metanol 98:2 a 90:10). O material purificadofoi tratado com ácido fumárico em diclorometano/metanol parafornecer o produto título,, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) : 7,65-7,73 (m, 1H), 7, 49-7,62 (m, 3H), 7, 39-7, 48 (m, 2H), 7,35 (d,2H), 7,16-7,29 (m, 2H), 7,05-7,15 (m, 3H), 6,61 (s, 2H),4,22 (s, 2H), 3,00-3, 78 (m, 7H), 2, 54-2, 66 (m, 2H), 1.97-2,11 (m, 1H), 1,63-1,89 (m, 5H). [M+H] 451,33.EXEMPLO 227

Preparação of (3'S)-1'-(4-{ [I-(Fenilsulfonil)-1H-benzimidazol-2-il]metil}- benzoil)-1,3'-bipirrolidina Fumarato

<formula>formula see original document page 96</formula>

Uma solução de (3' S)-1' -[4-(lH-benzimidazol-2-ilmetil)benzoil]-1,3'-bipirrolidina (100 mg, 0,267 mmol) emdiclorometano anidro foi resfriada até 0°C sob uma atmosferainerte, tratada com trietilamina (TEA) (32 mg, 0,32 mmol)seguida pela adição por gotejamento de uma solução de cloretode benzenossulfonila (51,7 mg, 0,293 mmol) em diclorometanoanidro, agitada à 0°C durante 1 h, aquecida até atemperatura ambiente durante lhe concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo resultante foi particionado entrediclorometano e NaHC03 aquoso a 5%. A fase orgânica foiseparada, lavada com água, seca com sulfato de sódio econcentrada sob pressão reduzida para fornecer um resíduo.

Este resíduo foi tratado com ácido fumárico em diclorometano/metanol de modo a produzir o composto título, 1H NMR (300MHz, DMS0-d6, + TFA) : 7,96 (d, 1H) , 7,90 (d, 2H) , 7,78-7,66(m, 2H), 7,59 (m, 2H) , 7,49 (d, 2H) , 7,45-7, 29 (m, 4H), 6,63(s, 2Η), 4,67 (s, 2Η) , 3,58-3,41 (m, 4Η), 3,10-2,76 (m, 5Η),2,19 (m, 1Η), 2,00 (m, 1Η) , 1,91,-1,73 (m, 4Η) . [Μ+Η] 515,1.

EXEMPLO 228

Preparação de (3'S)-1' -[4-(ΙΗ-indol-l-ilmetil)benzoil]-1,3' -bipirrolidina

<formula>formula see original document page 97</formula>

Uma solução de 4-((lH-indol-3-il)metil)benzoato demetila (Tet. Lett. 44 (2003) 4589 a 4591) (0,50g, 1,88 mmol)em metanol é tratada com uma solução aquosa de NaOH (4,15mL, IN, 4,15 mmol), aquecida até a temperatura de refluxodurante 3h e concentrada in vácuo. O resíduo sólidoresultante é dissolvido em H2O e acidifiçado com HCl. 0precipitado resultante é removido por filtração e seco demodo a render o ácido 4-( (lH-indol-3-il)metil)benzóico comoum sólido branco, 0, 468g (99%) . Carrega-se um frasco demicroondas com PS-Carbodiimida (0,275g, 1,2 mmol/g,0,33mmol). Adiciona-se ao frasco uma solução de ácido 4-((lH-indol-3-il)metil)benzóico (0,070g, 0,28 mmol) em CH3CN,uma solução de HOBT (0,045g, 0,33mmol) em CH3CN, uma soluçãode (S)-1,3'-bipirrolidina (0,065g, 0,31 mmol) em CH3CN e0,11 mL de trietilamina. A mistura de reação é irradiada noOtimizador Emry a 110° C durante 6 minutos e, então,concentrada sob pressão reduzida. 0 resíduo resultante épurificado por cromatografia flash de modo a render oproduto título como um sólido branco, 0,064g, (68%), pf 141-153°C, identificado por H1 NMR e análises espectrais demassa. MS (ES) m/z 372,2..

EXEMPLO 229

Preparação de (3'S)-1'-{4-[(1-metil-1 ff-indol-3-il)metil]benzoil}-1, 3' -bipirrolidina

<formula>formula see original document page 98</formula>

Etapa 1: 4-((l-Metil-lH-indol-3-il)metil)benzoato de metilaAdiciona-se por gotejamento uma solução de 4-((IH-indol-3-il)metil)benzoato de metila (0,250g, 0,94 mmol) emTHF a uma suspensão de NaH (0, 048g, 1.19 mmol) em THF. Amistura é agitada durante 15 minutos, tratada com iodeto demetila (0,154g, 1,08 mmol), agitada durante 30 minutos econcentrada in vácuo. 0 resíduo sólido resultante éparticionado entre CH2CI2 e H2O. A fase orgânica é separada,seca com Na2SO4 e concentrada até secura de modo a render o4-((l-metil-lH-indol-3-il)metil)benzoato de metila.

Etapa 2: (3'S)-1'-(4-[(l-metil-lff-indol-3-il)metil]benzoil}-1,3'-bipirrolidina

Utilizando-se essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 167 e empregando-se o 4-((1-metil-lH-indol-3-il)metil)benzoato de metila como o material departida, obtém-se o produto título como um sólido branco, pf73-78°C, identificado por H1 NMR e análises espectrais demassa. MS (ES) m/ζ 388,2; MS (ES) m/z 410,2.

EXEMPLO 230

Preparação de (35)-N, N-dimetil-1-{ 4-[ (l-metil-lH-indol-3-il)metil]benzo-il}pirrolidin-3-amina

<formula>formula see original document page 99</formula>

Utilizando-se essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 228 e empregando-se o 4-((1-metil-lH-indol-3-il)metil)benzoato de metila e o (S)-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina como materiais de partida, obtém-se oproduto titulo como um sólido branco, pf 101-105°C,identificado por H1 NMR e análises espectrais de massa. MS(ES) m/z 362,2; MS (ES) m/z 723,4.

EXEMPLO 231

Preparação de Hidrocloreto de (3' S)-1' -(4-benzilbenzoil)-1,3'-bipirrolidina

<formula>formula see original document page 99</formula>

Uma mistura do sal HCl de 3- (pirrolidino)pirrolidina (0.44 g, 2.1 mmmol) e ácido 4-benzil benzóico(0,34 g, 1,6 mmmol) CH2Cl2 é tratada seqüencialmente àtemperatura ambiente com 0,85 mL de trietilamina ehexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxitripirrolidi-nofosfônio (1,2 g, 2,4 mmol), agitada durante 16 h sobnitrogênio, diluída com CH2CI2, lavada seqüencialmente comágua e salmoura, seca com MgSO4 e concentrada in vácuo. 0concentrado é cromatograficamente purificado. 0 materialpurificado é tratado com HCl etéreo para render o compostotítulo, identificado por H1 NMR e análises espectrais demassa.

EXEMPLO 232

Preparação de (3'S)-1'-{4-[(l-Etil-lH-benzimidazol-2-il)metil]benzil}-1,3'-bipirrolidina

<formula>formula see original document page 100</formula>

Adicionou-se a uma solução de 1,3'-bipirrolidin-1'-il (4- ( (1-etil-lH-benzo[d]imidazol-2-il)metil)fenil)meta-nona (69 mg, 0,172 mmol, 1 eq) em tetraidrofurano anidro (3mL) um complexo de borano-tetraidrof urano (860 pL, 0,860mmol, 1 M em tetraidrofurano) e a mistura de reação foiaquecida até a temperatura de refluxo de deixada agitardurante 3 h. A mistura de reação foi resfriada até atemperatura ambiente, bruscamente arrefecida pela adição porgotejamento de metanol, e o solvente foi evaporada sobpressão reduzida. O resíduo foi tratado com cloreto dehidrogênio em metanol (5 mL) e aquecido até a temperatura derefluxo durante 1 h. 0 solvente foi evaporado sob pressãoreduzida e o resíduo foi particionado entre diclorometano e hidróxido de sódio aquoso 1,0 Ν. A camada orgânica foiseparada e seca (sulfato de sódio) e o solvente removido invácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash emcoluna de modo a render o produto título (65%) . 1H NMR (300MHz, DMSO-dg) : 7, 74-7,86 (m, 2H) , 7, 43-7, 56 (m, 6H) , 6,64 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 4,46 (q, 2H) , 4,22 (s, 2H), 4,00-4,10(m, 1H) , 3, 44-3, 55 (m, 1H), 3, 24-3, 40 (m, 6H), 3,09-3,18 (m,1H), 2,35-2, 45 (m, 1H) , 2,12-2,24 (m, 1H) , 1,91-2,02 (m,4H), 1,27 (t, 3H). 389,22 (M+H).

EXEMPLO 233

Preparação de Hidrocloreto de (2R,3'R)-1'-[4-(1H-Benzimidazol-1-ilmetil)benzoil]-2-metil-1,3'-bipirrolidina

<formula>formula see original document page 101</formula>

Utilizando-se essencialmente o mesmo procedimentoBenzimidazol-l-ilmetil)benzoil]-2-metil-l,3'-bipirrolidinadescrito no Exemplo 40 e empregando-se ácido 4-(lH-benzimidazol-l-ilmetil)benzóico na Etapa 1 e (2R)-2-metilpirrolidina na Etapa 3, obteve-se o produto título comoum sólido amarelo e identificado por 1H NMR e análisesespectrais de massa. MS [389,2 m/e (M+H]EXEMPLO 234

Preparação de hidrocloreto de (2S, 3' R)-1'-[4-(1H-Benzimidazol-1-iImetil)benzoil]-2-meti1-1,3'-bipirrolidina

<formula>formula see original document page 102</formula>

Utilizando-se essencialmente o mesmo procedimentodescrito no Exemplo 40 e empregando-se ácido 4-(lH-benzimidazol-l-ilmetil)benzóico na Etapa 1 e (2S)-2-metilpirrolidina na Etapa 3, obteve-se o produto titulo como

EXEMPLO 235

Avaliação da Ligação Metil-Histamina na Linhagem Celular deReceptores H3 de Histamina de Seres Humanos

Avalia-se a afinidade de compostos de teste com oreceptor histaminico 3 (H3) da seguinte maneira. As célulasHEK293T estavelmente transfectadas são cultivadas em DMEMcontendo 10% de DBF inativado por calor e G-418 (500ug/ml).As células são raspadas da lâmina, transferidas para tuboscentrífugos, lavadas uma vez em PBS por centrifugação em umacentrífuga Sorvall RT7 Plus (2000 rpm 10 minutos, 4°C) . Ospéletes resultantes são armazenados a -80°C até que estejamprontos para o uso. As células são re-suspensas em umasolução tampão (50mM Tris pH=7,5) e colocadas em umum sólido amarelo e identificado por 1H NMR e análisesespectrais de massa. MS [389,2 m/e (M+H]homogenizador Dounce, para que fossem homogeneizadas dezvezes para homogeneizar. Centrifuga-se o homogenato porcentrifugação (Sorvall RT7 Plus, 1800 rpm 10 minutos, 4°C) .O sobrenadante é colocado em um tubo Corex e centrifugado (Sorvall RC 5c Plus, 17.000 rpm 20 minutos, 4°C). O pélete ére-suspenso na solução tampão (50mM Tris, pH 7,5).Determina-se a concentração de proteínas (ug/ul) através douso do aparelho de Determinação de Proteínas Micro-BCA. Oensaio de ligação é ajustado em uma placa de microtítulo com 96 cavidades em um volume total de 250 uL. A ligação não-específica é determinada na presença de 10 uM declobenpropit. A concentração radioligante é de 1 nM. Ocomposto de teste é diluído, em série, através do uso de umBeckman Biomek2000 até uma faixa aproximada final de 100 uM a 100 pM. As membranas são suspensas em uma solução tampão,homogeneizadas em 2 explosões de dez segundos utilizando-seum homogenizador mecânico Vitris ajustado em umaconfiguração de potência 5. Adicionaram-se dez pg demembranas em cada orifício. Após uma hora de incubação a 30°C, a reação é terminada pela adição de uma solução tampãofria como gelo e pela rápida filtração com um Coletor deCélulas em Papéis de Filtro Packard através de um filtroGF/B pré-imerso em PEI a 1% durante uma hora. A placa é secadurante uma hora a 370C e 60 pL de Microscint Cintilante são adicionados em cada orifício. O CPM por orifício é medido emum Contador de Cintilação e Luminescência Packard TopCountNXT. 0 valores de Ki são determinados em nM. O Ki écalculado a partir do IC50 (isto é, a concentração deligante conflitante que desloca 50% da ligação especifica doradioligante). Os valores de CPM são expressos comoporcentagens de ligação especifica e representadosgraficamente versus a concentração de composto. Ajusta-seuma curva através do uso de um ajuste logístico de quatroparâmetros e o valor IC5o é determinado. O Ki é calculado apartir disso utilizando-se a equação Cheng-Prusoff: pKi =IC50/I+ (L/Kd) onde L = concentração de radioligantes livresusados no ensaio, e Kd é a constate de dissociação doradioligante para o receptor. Determina-se L para cadaexperimento contando-se uma alíquota do radioligante diluído(correspondente à adicionada em cada orifício) e o Kd foipreviamente determinado sob condições idênticas para estalinhagem celular/radioligante.

Ensaio AMP Cíclico para Atividade Antagonista do Receptor H3de Histamina

As células H3 estáveis são mantidas no frasco decultura de tecidos em DMEM com alta glucose, 10 % de FBS, IXpen/strep, 500 ug/ml GY18, até o experimento. O meio decultura é removido e as células são lavadas duas vezes comPBS w / Ca++ e Mg++ mais 500 μΜ de IBMX. As células são,então, removidas dando-se um leve tapa na lateral do frascoe re-suspensas na mesma solução tampão. Duas mil células/orifício são incubadas com 1 μΜ de histamina mais 10 μΜ deforscolina mais várias concentrações de compostos em umvolume total de 30 pL em placas com 96 orifícios durante 30min a 30°C. As concentrações finais do composto de testevariam de 10-4M a 10-9,5M em diluições logarítmicascompletas. Os níveis cíclicos de AMP são medidos através douso um kit HitHunter cAMP disponível junto à Discoverx, cat#900041 de acordo com as instruções do fabricante. Os sinaisde quemiluminescência são detectados através do uso de umContador de Cintilação e Luminescência (Packard).

Os níveis cíclicos de AMP nas células de controleque recebem 10 μΜ de forscolina mais 100 nM de histamina sãoconsiderados 0%, e nas células que recebem 10 uM deforscolina mais 100 nM de histamina mais 1 μΜ declobenpropit são considerados 100%. Os dados são expressoscomo porcentagens de controle e analisados utilizando-se umsoftware Prizm. Os valores de Kb são calculados utilizando-se a seguinte equação, KB = EC50 ou IC5o/[l + (ligante/Kd) ] .

Os dados são apresentados na Tabela XVIII, abaixo.

Para Tabela XVIII.

A = < 10 nM

B = 10,1 nM - 25,0 nM

C = 25,1 nM - 50,0 nM

D = 50,1 nM - 100 nM

E = > 100 nM

TABELA XVIII

<table>table see original document page 105</column></row><table><table>table see original document page 106</column></row><table><table>table see original document page 107</column></row><table><table>table see original document page 108</column></row><table><table>table see original document page 109</column></row><table><table>table see original document page 110</column></row><table><table>table see original document page 111</column></row><table><table>table see original document page 112</column></row><table><table>table see original document page 113</column></row><table><table>table see original document page 114</column></row><table>

Claims (15)

1. Composto de fórmula I<formula>formula see original document page 115</formula>CARACTERIZADO pelo fato de que:X é CO, CH2 ou SOm;cada ρ e η é, individualmente, um número inteiroigual a 1, 2 ou 3;m é O ou um número inteiro igual a 1 ou 2;cada Ri e R2 é, independentemente, H ou um grupoalquila opcionalmente substituído, ou Ri e R2 podemjuntamente com o átomo ao qual eles são ligados formar umanel de 4 a 7 membros opcionalmente substituído, contendoopcionalmente um ou dois heteroátomos adicionaisselecionados a partir de N, 0 ou SR3 é NR4R5 ou um grupo arila ou heteroarila, sendoque cada grupo é opcionalmente substituído;R4 e R5 juntamente com o átomo ao qual eles sãoligados formam um sistema de anéis unidos bicíclicos,tricíclicos ou tetracíclicos de 9 a 15 membros opcionalmentesubstituídos, contendo opcionalmente um a três heteroátomosadicionais selecionados a partir de Ν, 0 ou S;cada R6 e R7 é, independentemente, H, halogênio,OR10 ou um grupo alquila, alquenila, alquinila, ciclo-alquila, cicloeteroalquila, arila ou heteroarila, sendo quecada grupo é opcionalmente substituído;cada R8 e R9 é, independentemente, H, ou um grupoalquila, cicloalquila ou arila, sendo que cada grupo éopcionalmente substituído; eR10 é H ou um grupo alquila opcionalmente subs-tituído; ouum estereoisômero ou sal farmaceuticamenteaceitável do mesmo.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que X é CO ou CH2-

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou-2, CARACTERIZADO pelo fato de que nélepélou2.

4. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que cada Rse R9 é, independentemente, H ou metil.

5. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 e R2juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam umanel de 5 membros.

6. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 éNR4R5 ou um anel indol, indazol, fenila ou benzimidazolopcionalmente substituído.

7. Composto, de acordo com qualquer uma dasreivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 éNR4R5 ou um anel benzimidazol opcionalmente substituído nasegunda posição do dito anel benzimidazol; e R4 e R5juntamente com o átomo ao qual eles são ligados formam umanel indol, indazol ou benzimidazol opcionalmentesubstituído.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que consiste em um dos seguintes:N,N-Dimetil-I-{4-[(2-fenil-lH-benzimidazol-l-il)me-til]-benzoil}pirrolidin-3-ilamina;(3-S)-N,N-Dimetil-I-{4-[(2-fenil-lH-benzimidazol-1-il) metil]-benzoil}pirrolidin-3-ilamina;(3-R)- N,N-Dimetil-I-{4-[(2-fenil-lH-benzimidazol--l-il)metil]-benzoil}pirrolidin-3-ilamina;N,N-Dimetil-I-{4-[(6-fluoro-lH-benzimidazol-l-il)metil]-benzoil}pirrolidin-3-ilamina;N,N-Dimetil-I-{4-[(6-metil-lH-benzimidazol-l-il)me-til] -benzoil}pirrolidin-3-ilamina;N,N-Dimetil-I-{4-[(5-fluoro-lH-benzimidazol-l-il)metil]-benzoil}pirrolidin-3-ilamina;N,N-Dimetil-I-{4-[(4-fluoro-lH-benzimidazol-l-il)metil]-benzoil}pirrolidin-3-ilamina;N,N-Dimetil-I-[3-(ΙΗ-benzimidazol-l-il)metil]-ben-zoil}pirrolidin-3-ilamina;N,N-Dimetill-[4-(lH-indol-l-ilmetil)benzoí1]pirro-1idin-3-ilamina;Ν,N-Dimetill-{[4-(2,3,4,9-tetraidro-lH-carbazol)metil]benzoil}pirrolidin-3-ilamina;N,N-Dimetill-{[4-(2-metil-lH-indol-l-il)metil]ben-zoil} pirrolidin-3-ilamina;N,N-Dimetill-{ [4-(2-fenil-lH-indol-l-il)metil] ben-zoil} pirrolidin-3-ilamina;N,N-Dimetill-{[4-(5-metóxi-lH-indol-l-il)metil]benzoil}pirrolidin-3-ilamina;N,N-Dimetill-{[4-(5-metóxi-2-fenil-lH-indol-l-il)metil]benzoil}pirrolidin-3-ilamina;N,N-Dimetill-{[4-(7-aza-lH-indol-l-il)metil]ben-zoil } pirrolidin-3-ilamina;N,N-Dimetill-{ [4-(ΙΗ-benzo[d]imidazol-l-il) metil]benzoil}pirrolidin-3-ilamina;N,N-Dimetill-{[4-(2-metil-lH-benzo[d]imidazol-l-il ) metil]benzoil}pirrolidin-3-ilamina;N,N-Dimetill-{[4-(5-hidróxi-lH-indol-l-il)metil]benzoil}pirrolidin-3-ilamina;N,N-Dimetill-{ [4-(1, 2, 3, 4-tetraidroquinolin-l-il)metil]benzoil}pirrolidin-3-ilamina;N, N-Dimetill-{[4-(5-fluoro-lH-indol-l-il)metil]ben-zoil }pirrolidin-3-ilamina;N,N-Dimetill-{[4-(3-ciano-lH-indol-l-il)metil]ben-zoil }pirrolidin-3-ilamina;N,N-Dimetill-{ [4 -(2-fenil-lH-imidazol-l-il)metil]benzoil}pirrolidin-3-ilamina;-1'-{4-[(2-Fenil-lH-benzimidazol-l-il)metil]benzoil}-1,3'-bipirrolidina;1'-{4-[(5-Cloro-2-metil-lH-benzimidazol-l-il) me-til]benzoil}-l,3'-bipirrolidina;1'-{4-[(6-Cloro-2-metil-lH-benzimidazol-l-il)me-til]benzoil}-1,3'-bipirrolidina;1'-{4-[(6-Metil-lH-benzimidazol-l-il)metil]benzoil}-1,3'-bipirrolidina;1'-{4-[(5-Fluoro-lH-benzimidazol-l-il)metil]ben-zoil }-1,3'-bipirrolidina;(2-R)-1'-[4-(lH-Benzimidazol-l-ilmetil)benzoil]-2-metil-1,3'-bipirrolidina;(3'-R)-1'-{4-[(2-Metil-lH-benzimidazol-l-il)metil]benzoil}-l,3'-bipirrolidina;(3'-S)-1'-{4-[(2-Metil-lH-benzimidazol-l-il)metil]benzoil}-1,3'-bipirrolidina;(3'S)-[4-(lH-Indol-l-ilmetil)benzoil]-1,3'-bipirro-lidina ;(3'S)-[4-(IH-Indazol-1-ilmetil)benzoil]-1,3'-bipir-rolidina ;(3'S)-1'-{4-[(5-Cloro-2-metil-ΙΗ-benzimidazol-1-il)metil]benzoil}-1,3'-bipirrolidina;(3'S)-1'-{4-[(6-Cloro-2-metil-ΙΗ-benzimidazol-1-il)metil]benzoil}-l,3'-bipirrolidina;(3'S)-l'-{4-[(6-Fluoro-lH-benzimidazol-l-il)metil]benzoil}-1,3'-bipirrolidina;(3'S)-l'-{4-[(6-Fluoro-lH-benzimidazol-l-il)metil]benzi1}-1,3'-bipirrolidina;(3'S)-l'-{4-[(5-Fluoro-lH-benzimidazol-l-il) metil]benzi1}-1,3'-bipirrolidina;(3'S)-1'-{4 -[(5-Fluoro-ΙΗ-benzimidazol-1-il)metil]benzoil}-1,3'-bipirrolidina;(3'S)-l'-{4-[(7-Cloro-lH-indol-l-il)metil]benzoil}-1,3'-bipirrolidina;-9-{4-[(3'S)-1,3'-Bipirrolidin-1-iIcarbonil]benzil}-9H-carbazol;(3'-S)-l'-{4-[(IS)-I-(2-Metil-lH-benzimidazol-l-il)etil]benzoil}-1,3'-bipirrolidina;(3'-S)-1' -{4-[(IR) -1-(2-Metil-lH-benzimidazol-l-il)etil]benzoil}-1,3'-bipirrolidina;(3'-S)-l'-[4-(IH-Benzimidazol-l-ilmetil)benzil]-1,-3'-bipirrolidina;(3'-S)-1'-[4-(IH-Benzimidazol-1-iImetil)benzoil]--1,3'-bipirrolidina;N,N-Dimetil-I-{4-[(2-fenil-lH-benzimidazol-l-il)me-til] -benzil}pirrolidin-3-ilamina;(3-S)-N,N-Dimetil-I-{4-[(2-fenil-lH-benzimidazol--1-il)metil]-benzil}pirrolidin-3-ilamina;(3-R)- N,N-Dimetil-I-{4-[(2-fenil-lH-benzimidazol--l-il)metil]-benzil}pirrolidin-3-ilamina;N,N-Dimetil-I-{4-[(6-fluoro-lH-benzimidazol-l-il)metil]-benzil}pirrolidin-3-ilamina;N, N-Dimetil-I-{4-[(6-metil-lH-benzimidazol-l-il)me-til ]-benzil}pirrolidin-3-ilamina;N,N-Dimetil-I-{4-[(5-fluoro-ΙΗ-benzimidazol-1-il)metil]-benzil}pirrolidin-3-ilamina;N,N-Dimetil-I-{4-[(4-fluoro-ΙΗ-benzimidazol-1-il)metil]-benzil}pirrolidin-3-ilamina;Ν,N-Dimetil-I-[3-(ΙΗ-benzimidazol-l-il)metil]-ben-zil}pirrolidin-3-ilamina;Ν,N-Dimetill-[4-(ΙΗ-indol-l-ilmetil)benzil]pirro-lidin-3-ilamina;N,N-Dimetill-{ [4-(2, 3,4,9-tetraidro-lH-carbazol)metil]benzil}pirrolidin-3-ilamina;(3'S)-l'-[4-(lH-indol-3-ilmetil)benzoil]-1,3'-bi-pirrolidina;(3'S)-l'-{4-[(l-metil-lH-indol-3-il)metil]benzoil} -1,3'-bipirrolidina ;(3S)-N,N-dimetil-1-{4-[(l-metil-lH-indol-3-il)me-til ] benzoil}pirrolidin-3-amina;-2-{4-[(3-piperidin-1-ilpirrolidin-1-il)carbonil]benzil}-ΙΗ-benzimidazol;-1'-{4-[(l-etil-lH-benzimidazol-2-il)metil]benzoil}-1,3'-bipirrolidina;1'-{4-[(l-metil-lH-benzimidazol-2-il)metil]benzoil}-1,3'-bipirrolidina;-l-metil-2-{4-[(3-piperidin-l-ilpirrolidin-l-il)car- bonil]benzil}-ΙΗ-benzimidazol;-1'- [4 - (lH-benzimidazol-2-ilmetil)benzoil]-1,3'-bi-pirrolidina ;(3'S)-1'-(4-benzilbenzoil)-1,3'-bipirrolidina;(3'S)-l'-{4-[(l-propil-lH-benzimidazol-2-il)metil] benzoil}-1,3'-bipirrolidina;(3'S)-1'-{4-[(l-isopropil-lH-benzimidazol-2-il)me-til ] benzoil}-1,3'-bipirrolidina;(3'S)-l'-{4-[(l-isobutil-lH-benzimidazol-2-il)me-til]benzoil}-1,3'-bipirrolidina;(3'S)-1'-(4-{[1-(ciclopropilmetil)-lH-benzimidazol-2-il)metil}benzoil)-1,3' -bipirrolidina;(3'S)-1'-(4-{[1-(fenilsulfonil)-lH-benzimidazol-2-il)metil}benzoil)-1,3'-bipirrolidina;(3'S)-1'-(4-{[1-(2-metoxietil)-lH-benzimidazol-2-il)metil)benzoil)-1,3' -bipirrolidina;- 2—(2—{4—[(3'S)-1, 3' -bipirrolidin-1' -ilcarbonilJben-zil}-lH-benzimidazol-l-il)etanol;(3'S)-l'-{4-[(l-etil-lH-benzimidazol-2-il)metilJbenzoil)-1,3'-bipirrolidina;(3'S)-1'-(4-{[1-(2-feniletil)-lH-benzimidazol-2-il)metil)benzoil)-1,3'-bipirrolidina;(3'S)-1'-{4-[(l-etil-lH-benzimidazol-2-il)metilJbenzil)-1,3'-bipirrolidina;(3'S)-1'-{4-[(1-fenil-lH-benzimidazol-2-il) metilJbenzoil)-1,3'-bipirrolidina;-[(5-metil-lH-benzimidazol-l-il)metilJ benzoil} -1,- 3'-bipirrolidina;- 5-metil-l-{4-[(3-piperidin-l-ilpirrolidin-l-il)car-bonil)benzil}-lH-benzimidazol;- 4-fluoro-l-{4-[(3-piperidin-l-ilpirrolidin-l-il)metil]benzil}-lH-benzimidazol;- 1'-[4-(1H-benzimidazol-l-ilmetil)-3-clorobenzilJ -- 1,3'-bipirrolidina;- 1-{4-[(4-fluoro-1Η-benzimidazol-l-il)metil]benzil}-N,N-dimetiIpirrolidin-3-amina;-5-metil-l-(4- { [3-(2-metilpiperidin-l-il)pirrolidin-1-il]carbonil}benzil)-lH-benzimidazol;-5-metil-l-{4-[(3-morfolin-4-ilpirrolidin-l-il)car-bonil] benzil}-lH-benzimidazol;-5-metil-l-(4-{[3-(4-metilpiperidin-l-il)pirrolidin-1-il]carbonil}benzil)-lH-benzimidazol;-5-metil-l-(4-{ [3-(4-metilpiperazin-l-il)pirrolidin-1-il]carbonil}benzil)-lH-benzimidazol;-5-metil-l-(4-{[3-(3-metilpiperidin-l-il)pirrolidin-1-il]carbonil}benzil)-lH-benzimidazol;( (2s)-1'-{4-[(5-metil-lH-benzimidazol-l-il)metil]-benzoil}-l,3'-bipirrolidin-2-il)metanol;N,N-dimetil-1-{4-[(5-metil-lH-benzimidazol-1-il)metil]benzoil}pirrolidin-3-amina;N-etil-N-metil-1-{4-[(5-metil-lH-benzimidazol-l-il) metil]benzoil}pirrolidin-3-amina;-l-{2-cloro-4-[(3-piperidin-l-ilpirroIidin-1-il)me-til] benzil}-lH-benzimidazol;-1-[4-(lH-benzimidazol-l-ilmetil)-2-metoxibenzoil]--N,N-dimetilpirrolidin-3-amina;-1-[4-(ΙΗ-benzimidazol-l-ilmetil)-3-clorobenzil]-N-etil-N-metilpirrolidin-3-amina;(2R)-1'-[4-(ΙΗ-benzimidazol-l-ilmetil)-2-metoxi-benzoil]-2-metil-l,3'-bipirrolidina;-2-benzil-l'-{4-[(5-metil-lH-benzimidazol-l-il)me-til] benzoil}-1,3'-bipirrolidina;-1'-{4-[(7-metil-lH-benzimidazol-l-il)metil]benzoil}-1,3'-bipirrolidina;(2R)-1'-{4-[(5-fluoro-ΙΗ-benzimidazol-1-il)metil]benzoil}-2-metil-l,3'-bipirrolidina;(2R)-2-metil-l' -{4-[(5-metil-lH-benzimidazol-l-il)metil]benzoil}-1,3'-bipirrolidina;- 1-[4-(lH-benzimidazol-l-ilmetil)-3-clorobenzil]-N,N-dimetilpirrolidin-3-amina;(2S)-1'-{4-[(5-fluoro-lH-benzimidazol-1-il)metil]benzoil}-2-metil-l,3'-bipirrolidina;- 1-{4-[(3-azepan-l-ilpirrolidin-l-il)carbonil]ben-zil}-5-metil-lH-benzimidazol;- 5-metil-l-(4-{[3-(4-metil-l,4-diazepan-l-il)pirro-lidin-1-il]carbonil}benzi1)-ΙΗ-benzimidazol;(3'S)-l'-{4-[(5-fluoro-lH-benzimidazol-l-il)metil]benzoil}-1,3'-bipirrolidina;(3'S)-l'-{4-[(5-fluoro-ΙΗ-benzimidazol-1-il)metil]benzil}-1,3'-bipirrolidina;- 7-metil-l-{4-[(3-piperidin-1-ilpirrolidin-1-il)car-bonil ] benzil}-ΙΗ-benzimidazol;(2R)-1' -{4-[(5-fluoro-ΙΗ-benzimidazol-1-il)metil]benzil}-2-metil-l,3'-bipirrolidina;- 1— { 4 — [ (3-azetidin-1-ilpirrolidin-1-il)carbonil]ben-zil} -5-metil-lH-benzimidazol;- 1'-[4-(ΙΗ-benzimidazol-l-ilmetil)-2-fluorobenzoil]- 1,3'-bipirrolidina;(3'S)-l'-{4-[(7-fluoro-lH-benzimidazol-l-il)metil]benzoil}-1,3'-bipirrolidina;- 1- (4-{ [ ( 3S)-3-azepan-l-ilpirrolidin-l-il]carbonil}benzil)-7-fluoro-ΙΗ-benzimidazol;-7-fluoro-l-(4-{[(3S)-3-piperidin-l-ilpirrolidin-l-il]carbonil}benzi1)-lH-benzimidazol;(3S)-N-etil-1-{4-[(7-fluoro-lH-benzimidazol-l-il)metil]benzoil}-N-metilpirrolidin-3-amina;7-fluoro-l-(4-{[(3S)-3-(3-metilpiperidin-l-il)pir-rolidin-l-il]carbonil}benzil)-lH-benzimidazol;1— (4 — { [ (3S)-3-azetidin-l-ilpirrolidin-1-il]carbo-nil }benzil)-7-fluoro-lH-benzimidazol;(3'S)-1'-(4-{[2-(trifluorometil)-lH-benzimidazol- 1-il]metil}benzoil)-1,3'-bipirrolidina;(3'S)-l'-{4-[l-(7-cloro-lH-indol-l-il)etil]benzoil}-1,3'-bipirrolidina;(3'S)-l'-{4-[l-(5-cloro-2-metil-lH-benzimidazol-1-il)etil]benzoil}-l,3'-bipirrolidina;(3' S)-1'-{4-[(IS)-1-(lH-benzimidazol-l-il)etil]ben-zoil }-1,3'-bipirrolidina;(3'S)-1'-{4-[(IR)-1-(ΙΗ-benzimidazol-l-il)etil]ben-zoil }-1,3'-bipirrolidina;(3'S)-l'-{4-[(5-cloro-2-metil-IH-benzimidazol-1-il)metil]benzoil}-l,3'-bipirrolidina;(3'S)-1'-{4-[(6-cloro-2-metil-IH-benzimidazol-1-il)metil]benzoil}-1,3'-bipirrolidina;(3'S)—1'—{4—[(IS)-I-(5-cloro-2-metil-lH-benzimida-zol-l-il)etil]benzoil}-1,3'-bipirrolidina;(3'S)-l'-{4-[(IS)-1-(6-cloro-2-metil-lH-benzimida-zol-l-il)etil]benzoil}-1,3'-bipirrolidina;(3'S)-1'-{4-[(IR)-1-(5-cloro-2-metil-lH-benzimida-zol-l-il)etil]benzoil}-1,3'-bipirrolidina;(3'S)-1'-{4-[(IR)-1-(6-cloro-2-metil-lH-benzimida-zol-l-il)etil]benzoil}-1,3'-bipirrolidina;(3S)-l-{4-[(IR)-1-(6-cloro-2-metil-lH-benzimidazol-1-il)etil]benzoil}pirrolidin-3-amina;(3S)-l-{4-[(IR)-1-(5-cloro-2-metil-lH-benzimidazol-1-il)etil]benzoil}pirrolidin-3-amina;(3'S)-1'-{4-[(5-cloro-lH-benzimidazol-l-il)metil]benzoil}-1,3'-bipirrolidina;(3'S)-l'-{4-[(6-cloro-lH-benzimidazol-l-il)metil]benzoil}-1,3'-bipirrolidina;(3S)—1—{4—[(5-cloro-lH-benzimidazol-l-il)metil]ben-zoil }pirrolidin-3-amina;(3S)-l-{4-[(IS)-1-(6-cloro-2-metil-lH-benzimidazol-1-il)etil]benzoil}pirrolidin-3-amina;(3S)-l-{4-[(IS)-1-(5-cloro-2-metil-lH-benzimidazol-1-il)etil]benzoil}pirrolidin-3-amina ;(3'S)-l'-{4-[l-(5-cloro-lH-indol-l-il)etil]benzoil}-1,3'-bipirrolidina;- 1- (l-{4-[(3'S)-1,3'-bipirrolidin-1'-ilcarbonil]fe-niljetil)-lH-indol-5-carbonitrila;- 2-metil-l-[1-(4-{[IR,4R)-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]hept-2-il]carbonil}fenil]-lH-benzimidazol;- 1-{4-[(3-pirrolidin-l-ilpiperidin-l-il)carbonil]benzil}-lH-benzimidazol;- 1'- [4-(lH-benzimidazol-l-ilmetil)benzoil]-1,3'-bi-piperidina;- 1— (4 — { [3-(2-metilpirrolidin-l-il)piperidin-l-il]carbonil}benzil)-lH-benzimidazol;-4-(ΙΗ-benzimidazol-l-ilmetil)-N-(2-pirrolidin-l-iletil)benzamida;-4-[(2-metil-lH-benzimidazol-l-il)metil]-N-(2-pir-rolidin-l-iletil)benzamida;-1—(4 — { [3-(4-metilpiperidin-l-il)pirrolidin-l-il]carbonil}benzil)-ΙΗ-benzimidazol;(2R,3'R)-1'-[4-(ΙΗ-benzimidazol-l-ilmetil)benzoil]-2-metil-l,3'-bipirrolidina;(2S,3'R)-l'-[4-(ΙΗ-benzimidazol-l-ilmetil)benzoil]-2-metil-l,3'-bipirrolidina;um estereoisômero destes; ouum sal farmaceuticamente aceitável destes.

9. Método para o tratamento de um distúrbio nosistema nervoso central relacionado ou afetado pelo receptorHistamina-3 em um paciente que necessita deste tratamento,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende fornecer ao ditopaciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto de fórmula I, de acordo com uma das reivindicações 1 a 8.

10. Método, de acordo com a reivindicação 9,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito distúrbio é umdistúrbio cognitivo, um distúrbio do crescimento ou umdistúrbio do sono.

11. Método, de acordo com a reivindicação 9,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito distúrbio é umdistúrbio cognitivo.

12. Método, de acordo com a reivindicação 9,CARACTERIZADO pelo fato de que o dito distúrbio éselecionado a partir do grupo que consiste em: doença deAlzheimer; um distúrbio de aprendizado; distúrbio de déficitde atenção; e esquizofrenia.

13. Método para a inibição do receptor H3CARACTERIZADO pelo fato de que compreende colocar o ditoreceptor em contato com uma quantidade eficaz de um compostode fórmula I, de acordo com uma das reivindicações 1 a 8, umestereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável domesmo.

14. Composição farmacêutica, CARACTERIZADO pelofato de que compreende um veiculo farmaceuticamenteaceitável de um composto de fórmula I, de acordo com uma dasreivindicações 1 a 8, um estereoisômero ou um salfarmaceuticamente aceitável do mesmo.

15. Processo para a preparação de um composto defórmula I, de acordo com a reivindicação 1CARACTERIZADO pelo fato de que compreende reagirum composto de fórmula XVI<formula>formula see original document page 128</formula>onde Χ, η, ρ, R3, Rõ, R7, Rs e R9 são definidos deacordo com o que foi dito anteriormente com uma amina,HNR1R2, sendo que Ri e R2 são definidos de acordo com o quefoi dito anteriormente na presença de uma irradiação demicroondas, opcionalmente na presença de um solvente;e, se desejado, convertê-lo em um sal farmaceu-ticamente aceitável do mesmo;e/ouisolar um estereoisômero especifico do mesmo.