ES2325477T3 - Indoles sustituidos por fenilo como antagonistas del receptor de histamina h3. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I)(B):** ver fórmula** en la que X 1 es CR 1, siendo R 1 H, halo, ciano, amino o nitro; y X 2 es NR 3; R3 es -W''Z''; W'' es (C=O) o SO 2; Z'' es alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, cicloalquilo de C3-C8, fenilo o un radical heterocíclico de C2-C6, que incluye opcionalmente en el anillo hasta 3 heteroátomos o fracciones adicionales seleccionados independientemente entre O, N, NH, S, SO y SO 2; o Z'' es NR 13R 14, seleccionándose independientemente cada R 13 y R 14 entre alquilo de C 1-C 6, alquenilo de C 2-C 6, fenilo, bencilo, cicloalquilo de C 3-C 8, y un radical heterocíclico de C 2-C 6; cada R5, R6, R7 y R8 es independientemente H, alquilo de C1-C6, alcoxi de C1-C6, halo, nitro o amino; uno entre R a, R b, R c, R d y R e es WZ y los otros se seleccionan independientemente entre H, alquilo de C 1-C 6, alcoxi de C1-C6, halo, nitro y amino; W es -O-, o -O-R9, siendo R9 alquileno de C1-C6, alquinileno de C2-C6, alquenileno de C2-C6, fenileno, o un radical bivalente heterocíclico de C 2-C 6; Z es un radical heterocíclico de C2-C5 con al menos un átomo de nitrógeno básico en el anillo, incluyendo adicionalmente en el anillo hasta 3 heteroátomos o fracciones adicionales, seleccionados entre O, C=O, N, NH, NG, S, SO y SO2, siendo G R15, COR15, COOR15, SO2R15, SO2N, CSR15; o Z es NR11R12 seleccionándose cada R11 y R12 independientemente entre H, alquilo de C 1-C 6, fenilo, bencilo, cicloalquilo de C 3-C 8, y un radical heterocíclico de C 2- C 6, o NR 11R 12 tomados en combinación es un radical cicloalquilimino de C 3-C 8; y R 15 es alquilo de C 1-C 4, alquinilo de C2-C5, alquenilo de C2-C5, cicloalquilo de C3-C7 y cicloalquenilo de C4-C7; pudiendo estar sustituido opcionalmente cada uno de los grupos hidrocarbilo o heterocíclico mencionados con entre 1 y 3 sustituyentes seleccionados entre alq uilo de C 1-C 3, alcoxi de C 1-C 3, halo, hidroxi, fenilo y fenil(alquilo de C1-C3) y pudiendo estar unido cada uno de los grupos heterocíclicos con el resto de la molécula con un átomo de carbono o un heteroátomo; o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable.
Description
Indoles sustituidos por fenilo como antagonistas
del receptor de histamina H_{3}.
La presente invención se refiere a compuestos
heterobicíclicos condensados farmacéuticamente activos y a su uso
en la fabricación de medicamentos para el tratamiento o prevención
de trastornos y estados patológicos, como los que son mediados por
el receptor de histamina H_{3}.
El receptor de histamina H_{3} está localizado
como auto-receptor presináptico en el sistema
nervioso central y como hetero-receptor
presináptico en neuronas colinérgicas, dopaminérgicas,
noradrenérgicas y serotonérgicas. El receptor de histamina H_{3}
se encuentra localizado también periféricamente en tejidos como
células del músculo liso
vasculares.
vasculares.
Los usos que se han propuesto de los
antagonistas de receptor de histamina H_{3} incluyen el
tratamiento o prevención de demencia, enfermedad de Alzheimer
(Panula y cols., Abstr. Society Neuroscience, 1995, 21: 1977),
epilepsia (Yokoyama y cols., Eur. J. Pharmacol. 1993, 234: 129),
trastornos del sueño/vigilia (Lin y cols., Br. Res. 1990, 523:325;
Monti y cols., Eur. J. Pharmacol., 1991, 205, 283) incluyendo
narcolepsia, insomnio, jet lag, trastornos alimentarios (Machidori
y cols., Brain Research, 1992, 590: 180) mareo por movimiento,
vértigo, trastorno de hiperactividad con déficit de atención,
trastornos en el aprendizaje y la memoria (Barnes y cols., Abstr.
Society Neuroscience, 1993, 19: 1813), esquizofrenia (Schlicker y
cols., Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1996, 353: 326) y
secuelas asociadas con reperfusión post-isquémica e
hipertensión (Imamura y cols., J. Pharmacol., Expt. Ther., 1994,
271, 1259). Los antagonistas de H_{s} también son útiles para el
tratamiento o prevención de inflamación neurogénica como migrañas
(McLeod y cols/., Abstr. Society Neuroscience, 1996, 22, 2010),
asma (Ichinose y cols., Eur. J. Pharmacol 989, 174, 49), obesidad,
rinitis alérgica, abuso de sustancias, trastornos bipolares,
trastornos maníacos y depresión. Se cree que los antagonistas de
histamina H_{3} en solitario o en combinación con un antagonista
de histamina H son útiles en el tratamiento de la respuesta
alérgica de las vías respiratorias superiores, o rinitis alérgica
(patentes EE.UU. Nº 5217986, 5352707, y 5869479).
Tal como se ha señalado, recientemente, se ha
revisado exhautivamente la técnica anterior relacionada con los
ligandos de histamina H_{3} ("The Histamine H9
Receptor-A Target for New Drugs", Leurs, R12 and
Trimmerman, H., (Editors), Elsevier, 1998). Dentro de este documento
de referencia, se ha revisado la química médica de los agonistas y
antagonistas de histamina H_{3} (ver Krause y cols., and Phillips
y cols., respectivamente). Así pues, se señaló la importancia de
una fracción de imidazol que contiene solamente una única
sustitución en la posición 4, junto con los efectos negativos de
una sustitución adicional en la actividad. En particular, se ha
descrito que la metilación del anillo de imidazol en cualquiera de
las posiciones sin sustituir restantes disminuye fuertemente la
actividad.
Más recientemente, se han descrito en varias
publicaciones ligandos de histamina H_{3} que no contienen una
fracción imidazol. Entre los ejemplos se incluyen Ganellin y cols.,
Arc. Pharma. (Weinhelm, Ger.) 1998, 331, 395; Walczynski y cols.
Arch. Pharm. (Weinhelm, Ger.) 1999, 332, 389, Walczynski y cols.,
Fannaco 1999, 684; Linney y cols., J. Med. Chem. 2000, 2362;
patente EE.UU. 5.352.707; Solicitud PCT WO 99/42458, publicada el
26 de agosto, 1999; y la solicitud de patente europea 0978512,
publicada el 9 de febrero de 2000.
La invención se refiere a compuestos de indol e
indazol sustituidos con fenilo, así como a usos de los mismos. Un
aspecto de la invención proporciona compuestos representados por la
siguiente fórmula (I)(B):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la
que
X_{1} es CR_{1}, siendo R_{1} H, halo,
ciano, amino o nitro; y X_{2} es NR_{3};
R_{3} es -W'Z';
W' es (C=O) o SO_{2};
Z' es alquilo de
C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{8}, fenilo o un radical heterocíclico
de C_{2}-C_{6}, que incluye opcionalmente en el
anillo hasta 3 heteroátomos o fracciones adicionales seleccionados
independientemente entre O, N, NH, S, SO y SO_{2}; o Z' es
NR_{13}R_{14}, seleccionándose independientemente cada R_{13}
y R_{14} entre alquilo de C_{1}-C_{6},
alquenilo de C_{2}-C_{6}, fenilo, bencilo,
cicloalquilo de C_{3}-C_{8}, y un radical
heterocíclico de C_{2}-C_{6};
cada R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} es
independientemente H, alquilo de C_{1}-C_{6},
alcoxi de C_{1}-C_{6}, halo, nitro o amino;
uno entre R_{a}, R_{b}, R_{c}, R_{d} y
R_{e} es WZ y los otros se seleccionan independientemente entre
H, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, halo, nitro y amino;
W es -O-, o -O-R_{9}, siendo
R_{9} alquileno de C_{1}-C_{6}, alquinileno de
C_{2}-C_{6}, alquenileno de
C_{2}-C_{6}, fenileno, o un radical bivalente
heterocíclico de C_{2}-C_{6};
Z es un radical heterocíclico de
C_{2}-C_{6} con al menos un átomo de nitrógeno
básico en el anillo, incluyendo adicionalmente en el anillo hasta 3
heteroátomos o fracciones adicionales, seleccionados
independientemente entre O, C=O, N, NH, NG, S, SO y SO_{2},
siendo G R_{15}, COR_{15}, COOR_{15}, SO_{2}R_{15},
SO_{2}N, CSR_{15}; o Z es NR_{11}R_{12} seleccionándose
cada R_{11} y R_{12} independientemente entre H, alquilo de
C_{1}-C_{6}, fenilo, bencilo, cicloalquilo de
C_{3}-C_{8}, y un radical heterocíclico de
C_{2}-C_{5}, o NR_{11}R_{12} tomados en
combinación es un radical cicloalquilimino de
C_{6}-C_{8}; y R_{15} es alquilo de
C_{1}-C_{6}, alquinilo de
C_{2}-C_{6}, alquenilo de
C_{2}-C_{6}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{7} y cicloalquenilo de
C_{4}-C_{7};
pudiendo estar sustituido opcionalmente cada uno
de los grupos hidrocarbilo o heterocíclico mencionados con entre 1
y 3 sustituyentes seleccionados entre alquilo de
C_{1}-C_{3}, alcoxi de
C_{1}-C_{3}, halo, hidroxi, fenilo y
fenil(alquilo de C_{1}-C_{3}) y pudiendo
estar unido cada uno de los grupos heterocíclicos con el resto de
la molécula con un átomo de carbono o un heteroátomo;
o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con otro aspecto de la invención, los
compuestos descritos son útiles en la fabricación de medicamentos
para el tratamiento y/o prevención de enfermedades y estados
patológicos mediados por receptor de histamina 3 (H_{3}).
Se describen en el presente documento métodos
para la obtención de los compuestos descritos.
En la descripción y los ejemplos que se exponen
a continuación se describen rasgos adicionales de la presente
invención, así como en las reivindicaciones adjuntas.
Se describen en el presente documento indoles e
indazoles sustituidos con fenilo farmacéuticamente activos, así
como métodos para su obtención y uso de los mismos. La descripción
se organiza del siguiente modo:
A. Términos
B. Compuestos
C. Métodos de síntesis
D. Usos (incluyendo dosis, formulaciones y
compuestos relacionados).
E. Ejemplos de síntesis
F. Ejemplos biológicos
G. Otros modos de realización
H. Reivindicaciones
\newpage
A continuación, se definen los siguientes
términos, tal como se utilizan en la presente descripción.
"Alquilo" incluye hidrocarburos de cadena
lineal o ramificada eliminándose al menos un hidrógeno para formar
un grupo radical. Los grupos alquilo incluyen metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo,
1-metil propilo, pentilo, isopentilo,
sec-pentilo, hexilo, heptilo, octilo, etc. Alquilo
no incluye cicloalquilo.
"Alquenilo" incluye radicales hidrocarburo
de cadena lineal y ramificada como en el caso anterior, con al
menos un enlace doble carbono-carbono (sp^{2}).
Alquenilos incluye etenilo (o vinilo),
prop-1-enilo,
prop-2-enilo (o alilo), isopropenilo
(o 1-metilvinilo),
but-1-enilo,
but-2-enilo, butadienilos,
pentenilos, hexa-2,4-dienilo, etc.
Los radicales hidrocarburo que tienen una mezcla de enlaces dobles y
enlaces triples, como
2-penten-4-inilo,
están agrupados como alquinilos en el presente documento. El
alquenilo no incluye cicloalquenilo.
"Alquinilo" incluye radicales hidrocarburo
de cadena lineal o ramificada como los mencionados, con al menos un
enlace triple carbono-carbono (sp). Entre los
alquinilos se incluyen etinilo, propinilos, butinilos y pentinilos.
Los radicales hidrocarburo que tienen una mezcla de enlaces dobles y
enlaces triples, como
2-penten-4-inilo,
están agrupados como alquinilos en el presente documento. Alquinilo
no incluye cicloalquinilo.
"Alcoxi" incluye un grupo alquilo de cadena
lineal o ramificada con un oxígeno terminal que une el grupo
alquilo con el resto de la molécula. Alcoxi incluye metoxi, etoxi,
propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, pentoxi,
etc. "Aminoalquilo", "tioalquilo" y "sulfonilalquilo"
son análogos a alcoxi, reemplazando el átomo de oxígeno terminal de
alcoxi con NH (o NR), S o SO_{2}, respectivamente.
"Arilo" incluye fenilo, naftilo,
bifenililo, etc.
"Cicloalquilo" incluye ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo,
etc.
"Cicloalquenilo" incluyen ciclobutenilo,
ciclobutadienilo, ciclopentenilo, ciclopentadienilo, ciclohexenilo,
ciclohexadienilo, ciclohexatrienilo (fenilo), cicloheptenilo, etc.
"Cicloalquinilo" incluye los anillos análogos con uno o más
enlaces triples.
"Raciales heterocíclicos" incluyen anillos
aromáticos y no aromáticos que tienen átomos de carbono y al menos
un heteroátomo (O, S, N) o una fracción de heteroátomo (SO_{2},
CO, CONH, COO) en el anillo. A no ser que se indique de otro modo,
un radical heterocíclico puede tener una valencia que lo conecta con
el resto de la molécula a través de un átomo de carbono, como
3-furilo o 2-imidazolilo o a través
de un heteroátomo, como N-piperidilo o
1-pirazolilo. Entre los ejemplos de radicales
heterocíclicos se incluyen tiazolilo, furilo, piranilo,
isobenzofuranilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, isotiazolilo,
isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo,
indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo,
quinolilo, furazanilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo,
imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperidilo,
piperazinilo, indolinilo y morfolinilo. Por ejemplo, entre los
radicales heterocíclicos preferibles para Z se incluyen morfolinilo,
piperazinilo, pirazinilo, pirrolidinilo, piridilo, ciclohexilimino,
cicloheptilimino y más preferiblemente, piperidilo.
"Halo" incluye flúor, cloro, bromo y yodo,
preferiblemente flúor y cloro.
"Paciente" o "sujeto" incluye
mamíferos como seres humanos y animales (perros, gatos, caballos,
ratas, conejos, ratones y primates no humanos) que están en
necesidad de someterse a observación, experimento, tratamiento o
prevención en relación con la enfermedad o estado patológico
correspondiente. Preferiblemente el paciente es un ser humano.
"Composición" incluye un producto que
comprende los ingredientes especificados en las cantidades
especificadas, así como producto que sea el resultado de forma
directa o indirecta de las combinaciones de los ingredientes
especificados en las cantidades especificadas.
En lo que se refiere a los distintos radicales
que aparecen a lo largo de la presente descripción y en las
reivindicaciones, se debe hacer una advertencia general en lo que se
refiere a la valencia. Como ocurre con todos los radicales de
hidrocarburo, ya sean saturados, insaturados o aromáticos, ya sean
cíclicos o no cíclicos, de cadena lineal o ramificada, y también de
manera similar a todos los radicales heterocíclicos, cada radical
incluye radicales sustituidos de ese tipo y radicales monovalentes,
bivalentes y multivalentes, tal como lo indica el contexto de las
reivindicaciones. El contexto indicará que el sustituyente es un
alquileno o un radical hidrocarburo con al menos dos átomos de
hidrógeno eliminados (bivalentes) o más átomos de hidrógeno
eliminados (multivalente). Un ejemplo de radical bivalente que une
dos partes de la molécula es W en la fórmula (I)(B) que une Z con
el grupo fenilo (-Ph-WZ). Sujeto a las
reivindicaciones, W puede ser un grupo alquilo (estrictamente,
alquileno)
(-Ph-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-Z), un
grupo aminoalquilo
(-Ph-NH-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-Z),
un grupo alcoxi
(-Ph-O-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-Z),
un oxs'' (-Ph-O-Z), etc.
\newpage
Un aspecto de la invención se refiere a
compuestos de fórmula (I)B tal como se describe en la sección
de resumen anterior. La invención abarca los compuestos descritos y
sales farmacéuticamente aceptables, e hidratos de ellos.
Los compuestos preferibles incluyen los
compuestos de fórmula (I)B en los que (a) R_{3} es
-(C=O)alquilo (C_{1}-C_{6}); (b) R_{3}
es SO_{2}(alquilo(C_{1}-C_{3}));
(c) R_{3} es metil sulfonilo; (d) R_{c} es WZ; (e) R_{b} o
R_{d} es WZ; (f) W es etoxi, propoxi, o butoxi; (g) W es -O-; (h)
uno de R_{b}, R_{c} y R_{e} es WZ y los demás se seleccionan
independientemente entre H, metilo, etilo, metoxi, etoxi, amino,
nitro y halo; y R_{a} y R_{d} son cada uno de ellos
independientemente H o metilo; (l) al menos dos de los siguientes
se aplican: R_{c} es WZ; W es propoxi o etoxi; y Z es
N-piperidino,
2-(N-metil)pirrolidino, o dimetil amino, o
combinaciones de ellos.
Entre los compuestos preferibles adicionales se
incluyen aquellos en los que (i) Z es piperazino o
N-metilpiperazino y más preferiblemente Z es
pirrolidino, N-metil-pirrolidino,
piridilo, tiazolilo, piperidino, o NR_{11}R_{12},
seleccionándose independientemente cada R_{11} y R_{12} entre H,
alquilo de C_{1}-C_{6}, fenilo, bencilo,
cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, y un radical
heterocíclico de C_{2}-C_{5}, o tomados junto
con N forman un radical cicloalquilamino de
C_{6-a}, o en los que (j) se combina con (a) a
través de (i) anteriores.
Otros compuestos preferibles incluyen aquellos
en los que (k) uno de R_{b}, R_{c} y R_{e} es WZ y los demás
se seleccionan independientemente entre H, metilo, etilo, metoxi,
etoxi, amino y halo; y R_{a} y R_{d} son cada uno de ellos
independientemente H, o metilo; W es -O- o alcoxi de
C_{1}-C_{3}; Z es piperazino o
N-metilpiperazino y más preferiblemente pirrolidino.
N-metilpirrolidino, piridilo, tiazolilo,
piperidino, o NR_{11}R_{12} seleccionándose independientemente
cada R_{11} y R_{12} entre H, alquilo de
C_{1}-C_{2}, fenilo, bencilo, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, y radical heterocíclico de
C_{2}-C_{5}; cada R_{6} y R_{7} es
independientemente H, metilo, metoxi, o etoxi; y cada R_{5} y
R_{6} es H. Entre los compuestos preferibles se incluyen también
aquellos en los que por ejemplo está combinado uno o más de (a) a
(k) con (l) R_{3} es H o -SO_{2} (alquilo de
C_{1}-C_{6}); o (m) R_{3} es
SO_{2}(fenilo) y (C=O)(alquilo de
C_{1}-C_{6}).
Entre los ejemplos de los compuestos más
preferibles se incluyen: (i)
2-[4-[2-[1-(metil)-2-pirrolidinil]etoxi]fenil)-1-(metilsulfonil)-1H-indol;
2-[4-[3-piperidinopropoxi]fenil)-1-(metilsulfonil)-1H-indol;
y
2-[3-[3-piperidinopropoxi]fenil)-1-(metilsulfonil)-1H-indol;
y
1-(metilsulfonil)-2-(4-(3-(4-metilpiperazino)-propoxi)fenil)indol.
En la sección que se ofrece a continuación, se
exponen otros ejemplos de compuestos y métodos para su
obtención.
\vskip1.000000\baselineskip
Se describen aquí métodos para la obtención de
los compuestos descritos con arreglo a los métodos de síntesis de
la química orgánica tradicionales, así como una matriz o métodos de
síntesis combinatoriales. Los esquemas 1 a 9 describen rutas de
síntesis sugeridas.
Empleando estos esquemas, las directrices
indicadas a continuación, y los ejemplos de la sección E, las
personas especializadas en la técnica pueden desarrollar métodos
análogos o similares para obtener un compuesto determinado.
Las personas especializadas en la técnica
reconocerán que la síntesis de los compuestos de la presente
invención se puede realizar comprando los productos intermedios o
los compuestos intermedios protegidos descritos en cualquiera de
los esquemas que se describen en el presente documento. Las personas
especializadas en este campo, reconocerán además que durante
cualquiera de los procesos de preparación de los compuestos de la
presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger
grupos reactivos o sensibles en cualquiera de las moléculas en
cuestión. Esto se puede conseguir por medio de grupos de protección
convencionales, como por ejemplo los que se describen en
"Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley &
Sons, 1991. Se puede eliminar estos grupos protectores en
cualquiera de las etapas convenientes aplicando los métodos que se
conocen en la especialidad.
Entre los ejemplos de rutas de síntesis
descritas se incluyen los ejemplos de síntesis 1 a 17. Se pueden
obtener, y en muchos casos se han obtenido, compuestos análogos a
los compuestos objetivo de estos ejemplos, con arreglo a rutas
similares. Los compuestos descritos son útiles en la investigación
básica y como agentes farmacéuticos, tal como se describe en la
sección que se ofrece a continuación.
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Esquema
1
Generalmente, se hace reaccionar un compuesto de
fórmula (V), un compuesto conocido o un compuesto preparado a
través de métodos conocidos, con un compuesto de fórmula (II), un
compuesto conocido o un compuesto preparado a través de métodos
conocidos, en presencia de un catalizador de paladio como
diclorobis(trifenilfosfina)paladio, y CuI, o similar,
en presencia de una base como trietilamina, o similar, en un
disolvente como DMF, THF, DMA, y similares, para producir el
compuesto correspondiente de fórmula (IV). A continuación, se hace
reaccionar el compuesto (IV), tal como se representa en los
esquemas 5-7, a continuación, para formar un
compuesto de fórmula (I). Alternativamente, se puede hacer
reaccionar un compuesto de fórmula (III) con un compuesto de
fórmula (II) aplicando los métodos descritos anteriormente o métodos
similares, para formar un compuesto de fórmula (I) directamente.
Además, se pueden obtener los compuestos de fórmula (I)) en la que
X2 es NH haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VI) con una
hidrazina aromática de fórmula (VII) en presencia de un ácido
fuerte como PPA.
Los compuestos de fórmula (II) en los que
R_{3} se selecciona entre -SO_{2}(alquilo de
C_{1}-C_{6}), -SO_{2} fenilo, (C=O)(alquilo
de C_{1}-C_{6}) y
R_{5}-R_{8} se seleccionan entre H, alquilo de
C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, halo, nitro, se pueden preparar con
arreglo al proceso que se representa en el esquema 2.
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Esquema
2
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Se trata un compuesto de fórmula (VIII), en el
que R_{5}-R_{8} se seleccionan entre H, alquilo
de C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, halo, nitro, un compuesto conocido
o un compuesto preparado a través de métodos conocidos, con un
agente de yodación, como por ejemplo N-yodo
succinamida, IcI, o I_{2} en un disolvente como ácido acético,
acetonitrilo, o similar, para producir el compuesto correspondiente
de fórmula (IX). Se hace reaccionar el compuesto (IX), un compuesto
conocido o un compuesto preparado a través de métodos conocidos,
con un compuesto de fórmula (XI), en el que R_{3} se selecciona
entre -SO_{2}(alquilo de C_{1}-C_{6}),
-SO_{2} fenilo, (C=O)(alquilo de C_{1}-C_{6}),
(C=O) (alcoxi de C_{1}-C_{6}), (C=O) fenilo, y
X_{3} se selecciona entre Br, Cl, F, o un anhídrido o éster
activador convencional, en presencia de una base como piridina,
N,N-dimetil aminopiridina, trietilamina, o hidróxido
sódico en un disolvente orgánico como DCM, THF, o DMF para producir
el compuesto correspondiente de fórmula (II).
Los compuestos de fórmula (V) en los que W es
OH, NH_{2}, CO_{2}H y Ra-Re se seleccionan entre
H, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, halo, o nitro se pueden preparar
con arreglo al proceso representado en el esquema 3.
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Esquema
3
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Se hace reaccionar un compuesto de fórmula (X)
en el que W es OH, NH_{2}, CO_{2}H y Ra-Re se
seleccionan entre H, alquilo de C_{1}-C_{6},
alcoxi de C_{1}-C_{6}, halo, o nitro con un
diazofosfonato en presencia de una base como K_{2}CO_{3}, KOH o
DBU, en un disolvente como MeOH, EtOH, o DMF, para producir
compuestos de fórmula (V). Alternativamente, se pueden preparar
también compuestos de fórmula (V) tratando un compuesto de fórmula
(X) con trimetilsilildiazometano, en presencia de una base fuerte
como LDA o LHMDS, en un disolvente como THF, éter, o MTBE, para
producir compuestos de fórmula (V). Asimismo, se pueden obtener los
compuestos de fórmula (V) aplicando los métodos conocidos por las
personas especializadas en la técnica, tal como se bosqueja en R.C.
Larock "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers,
1989, p. 295-296.
Específicamente, se pueden preparar los
compuestos de fórmula (IV) en los que W es -OH, -NH_{2},
-C(O)OH con arreglo a los procesos representados en el
esquema 4.
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Esquema
4
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Específicamente, se combinan compuestos de
fórmula (II), tal como se ha definido en el esquema 2, con
compuestos de fórmula (V), tal como se han definido en el esquema 3,
en presencia de un catalizador de paladio como
Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} o
Pd(OAc)_{2}, y una fuente de cobre como CuI, CuOAc,
o CuBr, y una base como trietilamina o piridina, en un disolvente
como THF o DMF, para proporcionar los compuestos correspondientes
de fórmula (IV).
Se pueden obtener los compuestos de fórmula (I)
en los que n es un número entero comprendido entre 0 a 4, y Z es
como se describe en la reivindicación (1) y
R_{5}-R_{8}, y R_{a}-R_{e}
son como se han descrito en el esquema 4, a través de los
procedimientos descritos en los esquemas 5-7.
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Esquema
5
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Específicamente, se hace reaccionar un compuesto
de fórmula (IVa) en el que R_{3}, R_{a}-R_{e}
y R_{5}-R_{8} son como se han descrito en el
esquema 4, con un alcohol de fórmula (XII), siendo Z tal como se
describe en la reivindicación (1), y n, un número entero comprendido
entre 0 y 4, en presencia de una fosfina, como trifenil fosfina,
trifenilfosfina soportada sobre polímero o tributil fosfina y un
azodicarboxilato como diisopropilazodicarboxilato,
1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina, u otras condiciones de
Mitsunobu, en un disolvente como DCM o THF, para dar los compuestos
de fórmula (I) correspondientes, en la que X_{4} es un enlace
covalente, y n es un número entero comprendido entre 0 y 4.
Alternativamente, se pueden hacer reaccionar los
compuestos de fórmula (IV) tal como se ha descrito antes con ácidos
carboxílicos de fórmula (XIII), siendo Z como se ha definido antes y
n un número entero comprendido entre 0 y 3, en presencia de un
agente de activación como carbonildimidazol o cloruro de tionilo,
con una base como N-metil morfolina, trietilamina,
o
N,N-dimetil-4-aminopiridina
para producir el compuesto de fórmula (I) correspondiente, en el
que X_{4} se define como un grupo carbonilo.
Alternativamente, se pueden obtener los
compuestos de fórmula (Ib) a través de los métodos representados en
el esquema 6.
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Esquema
6
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Específicamente, se hace reaccionar un compuesto
de fórmula (IVb) en el que R_{3}, R_{5}-R_{8}
y R_{a}-R_{e} son como se han definido en el
esquema 4, con un aldehído de fórmula (XIV) en la que n es un
número entero comprendido entre 0 y 3 y Z es como se describe en la
reivindicación (1), en presencia de un agente de reducción como
NaBH_{3}(CN) o NaBH(OAc)_{3}, en un
disolvente como MeOH o THF, para dar el compuesto de fórmula (I)
correspondiente.
Alternativamente, se pueden obtener los
compuestos de fórmula (Ic) empleando los métodos que se representan
en el esquema 7.
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Esquema
7
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Específicamente, se hace reaccionar un compuesto
de fórmula (IVc) en el que R_{3}, R_{5}-R_{8}
y R_{a}-R_{e} son como se han definido en el
esquema 4, con un alcohol de fórmula (XII) o una amina de fórmula
(XV), en la que Z es como se define en la reivindicación (1) y n es
un número entero comprendido entre 0 y 4, en presencia de un agente
de activación como carbonil diimidazol o cloruro de tionilo, con una
base como N-metil morfolina, trietilamina o
N,N-dimetil-4-aminopiridina
para producir el compuesto correspondiente de fórmula (I), en el
que X_{5} se define como O o NH.
Asimismo, se pueden convertir los compuestos de
fórmula (I)B a otros compuestos de fórmula (I)B tal
como se representa en el esquema 8 a continuación.
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Esquema
8
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Específicamente, se trata un compuesto de
fórmula (Id) en el que R_{3}, R_{5}-R_{8} y
R_{a}-R_{e} son como se han definido en el
esquema 4 con un agente de nitración con NHO_{3} o un agente
halogenante electrófilo como Br_{2} o NIS, utilizando disolventes
y condiciones conocidas entre las personas especializadas en la
técnica para producir el compuesto de fórmula (If) correspondiente
en el que R_{1} se define como NO_{2}, Br, Cl o I.
Adicionalmente, se puede elaborar además un compuesto de fórmula
(If) en el que R_{1} es NO_{2} a través de la reducción con un
agente de reducción apropiado como SnCl_{2} o metal de hierro,
para producir el compuesto de fórmula (Ie) correspondiente, en el
que R_{1} es NH_{2}.
Adicionalmente, se pueden tratar los compuestos
de fórmula (Ie) en los que R_{3} es como se ha definido en el
esquema 2 y R_{5}-R_{8} y
R_{a}-R_{e} son como se han descrito en el
esquema 4, con una base fuerte como KOH, K_{2}CO_{3}, o
similar, en un disolvente como THF, MeOH, o similar, para producir
los compuestos de fórmula (If) correspondientes.
Asimismo, se pueden convertir los compuestos de
fórmula (If) en los compuestos de fórmula (Ie) correspondientes por
tratamiento con una base fuerte como n-BuLi, NaH, o
similar, y un agente de alquilación o acilación de fórmula (XI), en
el que R_{3} y X_{3} son como se han definido en el esquema
2.
La síntesis de los compuestos de fórmula (III)
en la que R_{a}-R_{e} son como se han definido
en el esquema 3, R_{11} y R_{12} son como se han definido en la
reivindicación (1) y n es un entero comprendido entre 2 y 5, y los
compuestos de fórmula (IV) en los que se aplican las mismas
definiciones anteriores, y R_{13} es alquilo de
C_{1}-C_{6}, tal como se ha descrito en esquema
9.
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Esquema
9
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Específicamente, se trata un compuesto de
fórmula (XVI) en el que R_{13} es H, o alquilo de
C_{1}-C_{6}, y R_{a}-R_{e}
es como se ha descrito anteriormente, con una base como NaH o
K_{2}CO_{3}, y un compuesto de fórmula (XVIII), en el que
X_{6} se selecciona entre Cl, Br, I, -OSO_{2}CH_{3}, -OTs, o
OTf, y X_{7} se selecciona según la misma definición que X_{6},
pero menos reactivo que el elemento seleccionado para X_{6}, y n
es un entero comprendido entre 2 y 5, en un disolvente como THF, DMF
o DMSO, para producir el compuesto de fórmula (XVII)
correspondiente. A continuación, se trata el compuesto de fórmula
(XVII) con un compuesto de fórmula (XIX), en el que R_{11} y
R_{12} son como se han definido en la reivindicación (1) en un
disolvente como DMF o DCM, para dar el compuesto de fórmula
(VI)
correspondiente.
correspondiente.
Los compuestos de fórmula (III) se preparan
tratando los compuestos de fórmula (IV) correspondientes, en la que
R_{13} se define como H, con una base como LDA o LIHMDS, y
TMSCHN_{2}, en un disolvente como THF, éter dietílico, o similar.
Alternativamente, se pueden preparar también los compuestos de
fórmula (III) por tratamiento de los compuestos de fórmula (IV)
correspondientes con una base como K_{2}CO_{3}, o KOH, y un
fosfonato como
(CH_{3}O)_{2}P(O)C(N_{2})C(O)CH_{3}
en un disolvente como MeOH.
Los compuestos de fórmula (Ig) se pueden obtener
aplicando los métodos que se describen en el esquema 10.
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Esquema
10
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Específicamente, se trata un compuesto de
fórmula (VI) tal como se ha definido en el esquema 9 con una aril
hidrazina de fórmula (VII), en la que
R_{5}-R_{8} es como se define en la
reivindicación (1), un ácido polifosfórico, para producir el
compuesto de fórmula (Ig) correspondiente.
Asimismo, se pueden formar compuestos de fórmula
(I) aplicando los procedimientos que se representan en el esquema
11.
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Esquema
11
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Específicamente, se combina un compuesto de
fórmula (II), tal como se ha definido en el esquema 2, con un
compuesto de fórmula (III) tal como se ha definido en el esquema 9,
en presencia de un catalizador de paladio como
Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} o
Pd(OAc)_{2}, una fuente de cobre, como CuI, CuOAc o
CuBr, y una base como trietilamina o piridina, en un disolvente
como THF o DMF, para proporcionar los compuestos de fórmula (Ih)
correspondientes.
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De acuerdo con la invención, los compuestos y
composiciones descritos son útiles en la fabricación de
medicamentos para aliviar, tratar y/o prevenir los síntomas
asociados con alguna de las siguientes enfermedades o estados
patológicos, o los síntomas asociados con ellas: demencia,
enfermedad de Alzheimer, narcolepsia, trastornos de alimentación,
mareo por movimiento, vértigo, trastorno de hiperactividad con
déficit de atención, trastornos de aprendizaje y memoria,
esquizofrenia, deterioro cognitivo leve, respuesta alérgica de las
vías respiratorias superiores (rinitis alérgica), insomnio, jet
lag, obesidad, asma, inflamación neurogénica, abuso de sustancias,
trastornos bipolares, trastornos maníacos y depresión. La invención
se caracteriza también por composiciones farmacéuticas que
incluyen, sin limitación, uno o más de los compuestos descritos y un
vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las personas especializadas en este campo podrán
determinar, con arreglo a los métodos conocidos, la dosis apropiada
para un paciente, teniendo en cuenta factores como la edad, el peso,
la salud general, el tipo de tratamiento que requieren los
síntomas, y el uso de otras medicaciones. Una cantidad efectiva se
refiere a la cantidad de reactivo farmacéutico (como por ejemplo un
profármaco, precursor metabólico o compuesto activo) que provoca
una respuesta médica o biológica deseada. En general, una cantidad
terapéuticamente efectiva estará comprendida entre 0,01 y 1000
mg/kg por día, preferiblemente, entre 0,01 y 250 mg/kg de peso
corporal, y las dosis diarias estarán comprendidas entre 0,50 y
5000 mg por sujeto adulto de peso normal. Las cápsulas, tabletas y
otras formulaciones (como líquidos y tabletas revestidas con
película) pueden ser de entre 0,20 y 100 mg, como por ejemplo 0,20,
0,50, 1,0, 2,0, 3,0 y 10 mg y se pueden administrar con arreglo a
los usos descritos.
Las formas de dosis unitaria incluyen tabletas,
cápsulas, píldoras, polvos, granulados, soluciones y suspensiones
orales acuosas y no acuosas, y soluciones parenterales envasadas en
contenedores adaptados para subdivisión en dosis individuales. Las
formas de dosis unitaria también se pueden adaptar para varios
métodos de administración, incluyendo formulaciones de liberación
controlada, como implantes subcutáneos. Los métodos de
administración incluyen administración oral, rectal, parenteral
(intravenosa, intramuscular, subcutánea), intracisternal,
intravaginal, intraperitoneal, intravesical, local (gotas, polvos,
pomadas, geles o crema) y por inhalación (un pulverizador nasal o
bucal), según sea apropiado, dependiendo del estado de salud
general y la patología del paciente, según sea determinado por el
médico de cabecera o el veterinario.
Las formulaciones parenterales incluyen
soluciones, dispersiones, suspensiones, emulsiones acuosas y no
acuosas y polvos esterilizados para su preparación farmacéuticamente
aceptables. Entre los ejemplos de vehículos se incluyen agua,
etanol, polialcoholes, (propilen glicol, polietilen glicol) aceites
vegetales, y ésteres orgánicos inyectables, como oleato de etilo.
Se puede mantener la fluidez mediante el uso de un recubrimiento,
como por ejemplo de lecitina, un agente tensioactivo, o manteniendo
el tamaño de partícula apropiado. Los vehículos para las formas de
dosis sólidas incluyen (a) cargas o agentes de extensión, (b)
aglutinantes, (c) humectantes, (d) agentes disgregantes, (e)
retardadores de solución, (f) aceleradores de la absorción, (g)
agentes de absorción, (h) lubricantes, (i), agentes de tamponado y
(j) propelentes.
Las composiciones pueden contener también
adyuvantes, como por ejemplo conservantes, hidratantes,
emulsionantes y agentes de dispersión, agentes antimicrobianos,
como parabenos, clorobutanol, fenol y ácido sórbico; agentes
isotónicos como azúcar o cloruro sódico; agentes para prolongar la
absorción como monoestearato de aluminio y gelatina; y agentes para
potenciar la absorción.
La presente invención proporciona también
composiciones que son útiles en la fabricación de medicamentos para
el tratamiento de trastornos o estados patológicos modulados,
preferiblemente antagonizados, por el receptor de histamina
H_{2}, en combinación con compuestos que modulan otros receptores,
incluyendo, pero sin limitarse sólo a ellos, receptores de
histamina H_{1} e histamina H_{2}. La presente invención incluye
compuestos y composiciones útiles en la fabricación de medicamentos
para terapia de combinación para el tratamiento de enfermedades y
estados patológicos modulados por el receptor de histamina H_{3}
en combinación con compuestos que son inhibidores de la reabsorción
de serotonina selectivos (SSRI) como PROZAC^{TM}, o que son
inhibidores de la absorción de norepinefrina selectivos. Dicha
terapia de combinación incluye (a) administración de dos o más
agentes farmacéuticos formulados por separado y en momentos de
tiempo separados, y (b) administración de dos o más agentes
simultáneamente en una formulación única o en formulaciones por
separado administradas más o menos al mismo tiempo. Por ejemplo,
una terapia de combinación comprende la administración de al menos
un compuesto de modulación de receptor de histamina H_{5} descrito
aquí y la administración de la menos un compuesto seleccionado
entre un compuesto de modulación de receptor de histamina H, un
compuesto de modulación de receptor de histamina H_{2}, un
inhibidor de reabsorción de serotonina selectivo (como
PROZAC^{TM}), o un compuesto inhibidor de la absorción de
norepinefrina selectivo.
La invención proporciona los compuestos que se
han descrito y las formas farmacéuticamente aceptables íntimamente
relacionadas de los compuestos descritos, es decir, sales o hidratos
de ellos, y mezclas racémicas o formas enantiómerica u ópticamente
puras.
Entre las sales farmacéuticamente aceptables se
incluyen sales carboxilato (v.g., alquilo de
C_{1}-C_{8}, cicloalquilo, arilo, heteroarilo o
heterocíclico no aromático), sales de adición de amino ácido que
entran dentro de una relación beneficio/riesgo razonable,
farmacológicamente aceptables y adecuadas para el contacto con los
tejidos de los pacientes, sin producir una indebida toxicidad,
irritación o respuesta alérgica. Entre las sales representativas se
incluyen hidrobromuro, hidrocloruro, sulfato, bisulfato, nitrato,
acetato, oxalato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato,
borato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato,
fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato,
lactiobionato, y laurilsulfonato. Estas pueden incluir cationes de
metal alcalino y alcalinotérreo, como sodio, potasio, calcio y
magnesio, así como amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes
de amina como tetrametil amonio, metilamina, trimetilamina y
etilamina. Ver por ejemplo S.M. Berge y cols., "Pharmaceutical
Salts", J. Pharm. Sci. 1977, 66:1-19. Las amidas
farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención
pueden derivarse de amoníaco,
alquil(C_{1}-C_{6})aminas
primarias y
di(alquil(C_{1}-C_{6}))aminas
secundarias. Las aminas secundarias incluyen fracciones de anillo
heteroaromático o heterocíclico de 5 a 6 eslabones, que contienen al
menos un átomo de nitrógeno y opcionalmente entre 1 y 2
heteroátomos adicionales. Las amidas preferibles se derivan de
amoníaco, alquil (C_{1}-C_{3)} aminas
primarias, y di(alquil
C_{1}-C_{2})aminas. Se pueden derivar
ésteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la
invención a partir de ésteres de alquilo de
C_{1}-C_{7}, cicloalquilo de
C_{5}-C_{7}, fenilo y fenil(alquilo de
C_{1}-C_{6}). Entre los ésteres preferibles se
incluyen ésteres de metilo.
Se describen también compuestos que tienen uno o
más grupos funcionales (v.g., hidroxilo, amino o carboxilo)
enmascarados con un grupo protector. Ver, v.g., Greene and Wuts,
Protective Groups in Organic Synthesis, 3ª edición (1999), John
Wiley & Sons, NY. Algunos de estos compuestos protegidos o
enmascarados son farmacéuticamente aceptables, otros serán útiles
como productos intermedios.
La protección para el grupo hidroxilo incluye
éteres de metilo, éteres de metilo sustituidos, éteres de etilo
sustituidos, éteres de bencilo sustituidos y éteres de sililo.
Entre los ejemplos de éteres de metilo
sustituidos se incluyen metiloximetilo, metiltiometilo,
t-butiltiometilo
(fenildimetilsililo)metoximetilo, benciloximetilo,
p-metoxibenciloximetilo,
(4-metoxifenoxi)metilo, guayacolmetilo,
t-butoximetilo, 4-penteniloximetilo,
siloximetilo, 2-metoxietoximetilo,
2,2,2-tricloroetoximetilo,
bis(2-cloroetoxi)metilo,
2-(trimetilsililo)etoximetilo, tetrahidroxipiranilo,
3-bromotetrahidroxipiranilo, tetrahidroxipiranilo,
1-metoxiciclohexilo,
4-metoxitetrahidropiranilo,
4-metoxitetrahidrotiopiranilo,
4-metoxitetrahidrotiopiranilo
S,S-dióxido,
1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ilo,
1,4-dioxan-2-ilo,
tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo y
2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro-7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-ilo.
Entre los ejemplos de éteres de etilo
sustituidos se incluyen 1-etoxietilo,
1-(2-cloroetoxi)etilo,
1-metil-1-metoxietilo,
1-metil-1-benciloxietilo,
1-metil-1-benciloxi-2-fluoroetilo,
2,2,2-tricloroetilo,
2-trimetilsililetilo, 2-(fenilselenil)etilo,
t-butilo, alilo, p-clorofenilo,
p-metoxifenilo, 2,4-dinitrofenilo y
bencilo.
Entre los ejemplos de éteres de bencilo
sustituidos se incluyen p-metoxibencilo,
3,4-dimetoxibencilo,
o-nitrobencilo, p-nitrobencilo,
p-halobencilo, 2,6-diclorobencilo,
p-cianobencilo, p-fenilbencilo, 2- y
4-picolilo, N-óxido de
3-metil-2-picolilo,
difenilmetilo, p,p'-dinitrobencilhidrilo,
5-dibenzosuberilo, trifenilmetilo,
\alpha-naftildifenilmetilo,
p-metoxifenildifenilmetilo,
di(p-metoxifenil)fenilmetilo,
tri(p-metoxifenil)metilo,
4-(4'-bromofenaciloxi)fenildifenilmetilo,
4,4',4''-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metilo,
4,4',4''-tris(levulinoloxifenil)metilo,
4,4,',4''-tris(benzoiloxifenil)metilo,
3-(imidazol-1-ilmetil)bis(4,4'-dimetoxifenil)metilo,
1,1-bis(4-metoxifenil)-1'-pirenilmetilo,
9-antrilo,
9-(9-fenil)xantenilo,
9-(9-fenil-10-oxo)antrilo,
1,3-benzoditiolan-2-ilo
y bencisotiazolilo S,S-dióxido.
Entre los ejemplos de éteres de sililo se
incluyen trimetilsililo, trietilsilio, triisopropil sililo,
dimetilisopropilsililo, dietilisopropilsililo, dimetilhexilsililo,
t-butildimetilsililo,
t-butildifenilsililo, tribencilsililo,
tri-p-xililsililo, trifenilsililo,
difenilmetilsilio y t-butilmetoxifenilsililo.
Además de los éteres, se puede proteger un grupo
hidroxilo como un éter. Entre los ejemplos de ésteres se incluyen
formiato, benzoílformiato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato,
tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato,
trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato,
p-clorofenoxiacetato,
p-P-fenilacetato,
3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato,
(levulinato), 4,4-(etilenditio)pentanoato, pivaloato,
adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato,
benzoato, p-fenilbenzoato,
2,4,6-trimetilbenzoato (mesitoato).
Entre los ejemplos de grupos protectores de
carbonato se incluyen metilo, 9-fluorenilmetilo,
etilo, 2,2,2-tricloroetilo,
2-(trimetilsilil)etilo, 2-(fenilsulfonil)etilo,
2-(trifenilfosfono)etilo), isobutilo, vinilo, alilo,
p-nitrofenilo, bencilo,
p-metoxibencilo,
3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo,
p-nitrobencilo, tiocarbonato de
S-bencilo,
4-etoxi-1-naftilo y
ditiocarbonato de metilo.
Entre los ejemplos de segmentación asistida se
incluyen 2-yodobenzoato,
4-azidobutirato,
4-nitro-4-metilpentanoato,
o-(dibromometil)benzoato,
2-formilbencenosulfonato, carbonato de
2-(metiltiometoxi)etilo, 4-(metiltiometoxi)butirato y
2-(metiltiometoximetil)benzoato.
Entre los ejemplos de ésteres misceláneos se
incluyen
2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato,
2,6-dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoxiacetato,
2,4-bis(1,1-dimetilpropil)fenoxiacetato,
clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinoato,
(E)-2-metil-2-butenoato(tigloato),
o-(metoxicarbonil)benzoato,
p-P-benzoato,
\alpha-naftoato, nitrato,
N,N,N',N'-tetrametilfosforodiamidato de alquilo,
N-fenilcarbamato, borato, dimetilfosfinotioílo, y
2,4-dinitrofenilsulfenato.
Entre los ejemplos de sulfonatos se incluyen
sulfato, metanosulfonato (mesilato), bencilsulfonato y
tosilato.
\vskip1.000000\baselineskip
La protección del grupo amino incluye
carbamatos, amidas y grupos -NH protectores especiales.
Entre los ejemplos de carbamatos se incluyen
carbamatos de metilo y etilo, etil carbamatos sustituidos,
carbamatos de segmentación asistida, carbamatos de segmentación
fotolítica, derivados de tipo urea, y carbamatos misce-
láneos.
láneos.
Entre los ejemplos de carbamatos de metilo y
etilo se incluyen de metilo y etilo,
9-fluorenilmetilo,
9-(2-sulfo)fluorenilmetilo,
9-(2,7-dibromo)fluorenilmetilo,
2,7-di-t-butil-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidrotioxantilo)]metilo
y 4-metoxifenacilo.
Entre los ejemplos de carbonatos de etilo
sustituidos se incluyen 2,2,2-tricloroetilo,
2-trimetilsililetilo, 2-feniletilo,
1-(1-adamantilo)-1-metiletilo,
1,1-dimetil-2-haloetilo,
1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo,
1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo,
1-metil-1-(4-bifenil)etilo,
1-(3,5-di-t-butilfenil)-1-metiletilo,
2-(2'- y 4'-piridil)etilo,
2-(N,N-diciclohexilcarboxamido)etilo,
t-butilo, 1-adamantilo, vinilo,
alilo, 1-isopropilalilo, cinamilo,
4-nitrocinamilo, 8-quinolilo,
N-hidroxipiperidinilo, alquilditio, bencilo,
p-metoxibencilo, p-nitrobencilo,
p-bromobencilo, p-clorobencilo,
2,4-diclorobencilo,
4-metilsulfinilbencilo,
9-antrilmetilo y difenilmetilo.
Entre los ejemplos de segmentación asistida se
incluyen 2-metiltioetilo,
2-metilsulfoniletilo,
2-(p-toluensulfonil)etilo,
[2-(1,3-ditianil)]metilo,
4-metiltiofenilo,
2,4-dimetiltiofenilo,
2-fosfonioetilo,
2-trifenilfosfonioisopropilo,
1,1-dimetil-2-cianoetilo,
m-cloro-p-aciloxibencilo,
p-(dihidroxiboril)bencilo,
5-benzisoxazolilmetilo y
2-(trifluorometil)-6-cromonilmetilo.
Entre los ejemplos de segmentación fotolítica se
incluyen m-nitrofenilo,
3,5-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo,
3,4-dimetoxi-6-nitrobencilo
y fenil(o-nitrofenil)metilo.
Entre los ejemplos de derivados de tipo urea se
incluyen derivado de fenotiazinil-(10)carbonilo,
N'-p-toluensulfonilaminocarbonilo y
N'-fenilaminotiocarbonilo.
Entre los ejemplos de carbamatos misceláneos se
incluyen t-amilo, tiocarbamato de
S-bencilo, p-cianobencilo,
ciclobutilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilmetilo,
p-deciloxibencilo, diisopropilmetilo,
2,2-dimetoxicarbonilvinilo,
o-(N,N-dimetilcarboxamido)bencilo,
1,1-dimetil-3-(N,N-dimetilcarboxamido)propilo,
1,1-dimetilpropilnilo,
di(2-piridil)metilo,
2-furanilmetilo, 2-yodoetilo,
isobornilo, isobutilo, isonicotinilo,
p-(p'-metoxifenilazo)bencilo,
1-metilciclobutilo-1-metilciclohexilo,
1-metil-1-ciclopropilmetilo,
1-metil-1-(3,5-dimetoxifenil)etilo,
1-metil-1-(p-fenilazofenil)etilo,
1-metil-1-feniletilo,
1-metil-1-(4-piridil)etilo,
fenilo, p-(fenilazo)bencilo,
2,4,6-tri-t-butilfenilo,
4-(trimetilamonio)bencilo y 2,4,6-trimetil
bencilo.
Entre los ejemplos de amidas se incluyen:
N-formilo,
N-acetilo, N-cloroacetilo,
N-tricloroacetilo,
N-trifluoroacetilo, N-fenilacetilo,
N-3-fenilpropionilo,
N-picolinoílo,
N-3-piridilcarboxamida, derivado de
N-benzoílfenilalanilo, N-benzoílo,
N-p-fenilbenzoílo.
N-o-nitrofenilacetilo,
N-o-nitrofenoxiacetilo,
N-acetoxiacetilo,
(N'-ditiobenciloxicarbonilamino)acetilo,
N-3-(p-hidroxifenil)propionilo,
N-3-(o-nitrofenil)propionilo,
N-2-metil-2-(o-nitrofenoxi)propionilo,
N-2-metil-2-(o-fenilazofenoxi)propionilo,
N-4-clorobutirilo,
N-3-metil-3-nitrobutirilo,
N-o-nitrocinamoílo, derivado de
N-acetilmetionina,
N-o-nitrobenzoílo,
N-o-(benzoíloximetil)benzoílo, y
4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona.
N-ftalimida,
N-ditiasuccinoílo,
N-2,3-difenilmaleóilo,
N-2,5-dimetilpirrolilo, aducto de
N-1,1,4,4-tetrametildisililazaciclopentano,
1,3-dimetil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona
5-sustituida,
1,3-dibenzil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona
5-sustituida y
3,5-dinitro-4-piridonilo
1-sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los ejemplos de grupos protectores de NH
especiales se incluyen:
N-metilo,
N-alilo,
N-[2-(trimetilsilil)etoxi]metilo,
N-3-acetoxipropilo,
N-(1-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-pirrolin-3-ilo),
sales de amonio cuaternario, N-bencilo,
N-di(4-metoxifenil)metilo,
N-5-dibenzosuberilo,
N-trifenilmetilo,
N-(4-(metoxifenil)difenilmetilo,
N-9-fenilfluorenilo,
N-2,7-dicloro-9-fluorenilmetileno,
N-ferrocenilmetilo, y N'-óxido de
N-2-picolilamina.
N-1,1-dimetiltiometileno,
N-bencilideno,
N-p-metoxibencilideno,
N-difenilmetileno,
N-[(2-piridil)mesitil]metileno, y
N-(N',N'-dimetilaminometileno).
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los ejemplos de ésteres de metilo
sustituidos se incluyen 9-fluorenilmetilo,
metoximetilo, metiltiometilo, tetrahidropiranilo,
tetrahidrofuranilo, metoxietoximetilo,
2-(trimetilsili)etoximetilo, benciloximetilo, fenacilo,
p-bromofenacilo,
\alpha-metilfenacilo,
p-metoxifenacilo, carboxamidometilo y
N-ftalimidometilo.
Entre los ejemplos de ésteres de etilo
2-sustituidos se incluyen
2,2,2-tricloroetilo, 2-haloetilo,
\omega-cloroalquilo,
2-(trimetilsilil)etilo, 2-metiltioetilo,
1,3-ditianil-2-metilo,
2-(p-nitrofenilsulfenil)etilo,
2-(p-toluensulfonil)etilo,
2-(2'-piridil)etilo,
2-(difenilfosfino)etilo,
1-metil-1-feniletilo,
t-butilo, ciclopentilo, ciclohexilo, alilo,
3-buten-1-ilo,
4-(trime-
tilsilil)-2-buten-1-ilo, cinamilo, \alpha-metilcinamilo, fenilo, p-(metilmercapto)fenilo y bencilo.
tilsilil)-2-buten-1-ilo, cinamilo, \alpha-metilcinamilo, fenilo, p-(metilmercapto)fenilo y bencilo.
Entre los ejemplos de ésteres de bencilo
sustituidos se incluyen trifenilmetilo, difenilmetilo,
bis(o-nitrofenil)metilo,
9-antrilmetilo,
2-(9,10-dioxo)antrilmetilo,
5-dibenzosuberilo , 1-pirenilmetilo,
2-(trifluorometil)-6-cloromilmetilo,
2,4,6-trimetilbencilo,
p-bromobencilo, o-nitrobencilo,
p-nitrobencilo, p-metoxibencilo,
2,6-dimetoxibencilo,
4-(metilsulfinil)bencilo, 4-sulfobencilo,
piperonilo, 4-picolilo y
p-P-bencilo.
Entre los ejemplos de ésteres de sililo se
incluyen trimetil sililo, trietilsililo, t-butil
dimetil sililo, i-propildimetilsililo,
fenildimetilsililo y
di-t-butilmetilsililo.
Entre los ejemplos de ésteres activados se
incluyen tioles.
Entre los ejemplos de derivados misceláneos se
incluyen oxazoles,
2-alquil-1,3-oxazolinas,
4-alquil-5-oxo-1,3-oxazolidinas,
5-alquil-4-oxo-1,3-dioxolanos,
orto ésteres, grupo fenilo y complejo de pentaaminocobalto
(III).
Entre los ejemplos de ésteres de estanilo se
incluyen trietilestanilo y
tri-n-butilestanilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Entre los ejemplos de amidas se incluyen
N,N-dimetilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
5,6-dihidrofenantridinilo,
o-nitroanilidas,
N-7-nitroindolilo,
N-8-nitro-1,2,3,4-tetrahidroquinolilo,
y p-P-bencenosulfonamidas.
Entre los ejemplos de hidrazidas se incluyen
N-fenilo y N,N'-diisopropil
hidrazidas.
Etapa
A
Se añadió cloruro de metanosulfonilo (4,4 mL, 57
mmoles) a una solución de diclorometano a 0ºC (200 mL) que contenía
2-yodoanilina (5,0 g, 23 mmoles) y trietilamina (9,6
mL, 69 mmoles). Se agitó la mezcla resultante durante 90 minutos,
se lavó con HCl (0,5 M). Se separaron las sustancias orgánicas, a
continuación, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío.
A continuación, se trató el residuo con hidróxido potásico (2,0 M
en 1:1 metanol:agua, 75 mL) durante 30 minutos. Después, se diluyó
este material con diclorometano y se lavó con HCl (1,0 N, 300 mL).
Se separaron las sustancias orgánicas, después se secaron sobre
sulfato sódico y se concentraron para proporcionar el compuesto del
título (5,15 g) como un sólido tostado.
Etapa
B
Se añadió hidruro sódico (2,4 g (60%), 60
mmoles) a 4-hidroxibenzaldehído (6,0 g, 50 mmoles)
en N,N-dimetilformamida (100 mL). Se agitó la
suspensión durante 1 hora y después se trató con cloruro de
2-metoxietoximetilo (6,8 ml, 60 mmoles) y se dejó
en agitación durante 16 horas más. A continuación, se repartió la
reacción entre agua y éter:acetato de etilo (1:1). A continuación,
se lavaron las sustancias orgánicas con agua (4x), se secó
(carbonato potásico) y se concentró. Después se purificaron los
materiales en bruto por cromatografía sobre gel de sílice
(hexanos:acetato de etilo) para dar el compuesto del título (9,0
g).
Etapa
C
Se añadió
dimetil[(2-diazo-3-oxo)propil]fosfonato
en 4 porciones a una suspensión de carbonato potásico (4,96 g, 36
mmoles), el producto de la etapa B (3,78 g, 18 mmoles) y metanol
(50 mL). Se agitó la reacción durante 16 horas y se concentró al
vacío. Se extrajo el residuo en éter, se lavó con agua (3 x), se
secó (carbonato potásico), y se concentró. Se purificó el producto
bruto por cromatografía sobre gel de sílice (hexano: acetato de
etilo) para proporcionar el compuesto del título (2,3 g).
Etapa
D
Se combinaron los productos de la etapa A (3,0
g, 10 mmoles) y la etapa C (2,2 g, 10 mmoles) en
N,N-dimetilformamida (20 mL) y trietilamina (5 mL).
A continuación, se trató la solución con
diclorobis(trifenilfosfina)paladio(II) (0,7 g,
1,0 mmoles), yoduro de cobre (I) (380 mg, 2,0 mmoles) y se agitó a
80ºC durante 17 horas. A continuación, se diluyó la reacción con
éter:acetato de etilo (1:1, 200 mL), se lavó con agua (5 x), se secó
(carbonato potásico) y se concentró al vacío. A continuación, se
purificó el material en bruto por cromatografía sobre gel de sílice
(hexano: acetato de etilo) para dar el compuesto del título (3,36
g).
Etapa
E
Se trató una solución del producto de la etapa D
(1,5 g, 4,0 mmoles) en metanol (10 m L) con HCl (10 mL, 4N en
dioxano). Se dejó en agitación la reacción durante 2 horas, se
concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
(metanol: diclorometano), para dar el compuesto del título (0,93
g).
Etapa
F
Se trató una mezcla de resina de trifenilfosfina
inmovilizada (330 mg, 1,0 meq (Fluka) y el producto de la etapa E
(140 mg, 0,50 mmoles) en tetrahidrofurano (6,0 mL) con
3-(piperidin-1-il)propanol
(143 mg, 1,0 mmoles) seguido de dietilazidodicarboxilato (0,16 mL,
1,1 mmoles). Se agitó la reacción durante 20 horas y se filtró. Se
concentró el filtrado al vacío y se purificó el residuo por
cromatografía sobre gel de sílice (metanol/acetato de etilo) para
dar el compuesto del titulo puro (97 mg). EM (ESI) m/z 413
(MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,13 (d, 1H), 7,59
(d, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,30 (m, 2H), 6,97 (d, 2H), 6,68 (s, 1H),
4,08 (t, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,4 (m, 6H), 1,63 (m, 6H), 1,45 (m,
2H).
\newpage
(Referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una solución del producto de la etapa
F, ejemplo 1 (41,4 mg, 0,10 mmoles) en metanol (2,0 mL) con
hidróxido potásico (1,0 mL, 40% acuoso). Se agitó la reacción a 40ºC
durante 48 horas, y se concentró al vacío. Se purificó el residuo
por cromatografía sobre gel de sílice (metanol/diclorometano) para
dar el compuesto del título puro (3,7 mg). EM (ESI) m/z 335
(MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,19 (bs, 1H), 7,48
(d, 2H), 7,27 (m, 2H), 7,07 (t, 1H), 7,00 (t, 1H), 6,86 (d, 2H),
6,61 (s, 1H), 3,96 (t, 2H), 2,5 (m, 6H), 1,4 (m, 8H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título (70 mg)
siguiendo el mismo método en general que el del ejemplo 1
sustituyendo
3-(piperidin-1-il)propanol
por
2-etoxi-1-metilpirrolidona
en la etapa F. EM (ESI) m/z 399 (MH^{+}); ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 8,13 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,50 (2, 2H), 7,37
(m, 2H), 6,97 (d, 2H), 6,68 (s, 1H), 4,08 (m, 2H), 3,12 (m, 1H),
2,72 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,1-1,7 (m, 8H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título (14,3 mg)
siguiendo el mismo método general que el del ejemplo 2 pero
sustituyendo el producto del ejemplo 1 por el producto del ejemplo 3
como material de partida. EM (ESI) m/z 321 (MH^{+}); ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 8,15 (bs, 1H), 7,49 (d, 1H), 7,47 (d, 2H),
7,26 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,98 (t, 1H), 6,85 (d, 2H), 6,59 (s,
1H), 3,96 (m, 2H), 2,96 (t, 1H), 2,23 (s, 3H),
2,1-1,7 (m, 8H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título (54,8 mg)
siguiendo el mismo método general del ejemplo 1 sustituyendo
3-(1-piperidinil)propanol por
4-hidroxi-1-metilpiperidina
en la etapa F. EM (ESI) m/z 385 (MH^{+}); ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 8,13 (d, 1H), 9 (d, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,37
(m, 2H), 6,96 (d, 2H), 6,68 (s, 1H), 4,41 (m, 1H), 2,76 (m, 2H),
2,73 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,07 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 1,78 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título (13,8 mg)
siguiendo el mismo método general que el del ejemplo 2,
sustituyendo el producto del ejemplo 52 por el producto del ejemplo
5 como material de partida. EM (ESI) m/z 307 (MH^{+}); ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) \delta 8,36 (bs, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,60 (d, 2H),
7,41 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,00 (d, 2H), 6,73 (s,
1H), 4,42 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,36 (s, 3H), 2,09
(m, 2H), 1,92 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título (95 mg)
siguiendo el mismo método general que el del ejemplo 1 sustituyendo
3-(piperidin-1-il)propanol
por
N,N-dimetil-3-amino-1-propanol
en la etapa F. EM (ESI) m/z 373 (MH^{+}); ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 8,13 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,36
(m, 2H), 6,97 (d, 2H), 6,68 (s, 1H), 4,09 (t, 2H), 2,73 (s, 3H),
2,50 (t, 2H), 2,29 (s, 6H), 2,01 (m, 2H).
\newpage
(Referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título (13,8 mg)
siguiendo el mismo método general que el del ejemplo 2 sustituyendo
el producto del ejemplo 1 por el producto del ejemplo 7 como
material de partida. EM (ESI) m/z 295 (MH^{+}); ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 8,10 (bs, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,60 (d, 2H),
7,40 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,00 (d, 2H), 6,72 (s,
1H), 4,09 (t, 2H), 2,50 (t, 2H), 2,29 (s, 6H), 2,01 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título (185 mg)
siguiendo el mismo método general que el del ejemplo 1 sustituyendo
3-(piperidin-1-il)propanol
por 4-hidroximetilpiridina en la etapa F. EM (ESI)
m/z 379 (MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,67 (d, 2H),
8,13 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,54 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,38 (m,
2H), 7,03 (d, 2H), 6,69 (s, 1H), 4,77 (s, 2H), 2,74 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título (140 mg)
siguiendo el mismo método general que el del ejemplo 1 sustituendo
3-(piperidin-1-il)propanol
por 2-[N,N-dietilamino)etanol en la etapa F.
EM (ESI) m/z 387 (MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,14
(d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,18 (m, 2H), 6,97 (d, 2H),
6,87 (s, 1H), 4,12 (t, 2H), 2,91 (t, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,87 (q,
4H), 1,10 (t, 6H).
\newpage
(Referencia)
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató el compuesto del título del ejemplo 10
(38,6 mg, 0,10 mmoles) con fluoruro de tetrabutil amonio (4,0 mL,
de 0,5 M en tetrahidrofurano) y se agitó durante 14 horas a 60ºC. Se
concentró la solución resultante al vacío, se disolvió en
diclorometano y se lavó con agua. Se concentraron las sustancias
orgánicas, y se purificó el producto bruto por cromatografía sobre
gel de sílice (metanol/diclorometano) para dar el compuesto del
titulo puro (5,9 mg). EM (ESI) m/z 309 (MH^{+}); ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 8,21 (bs, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,51 (d, 2H),
7,31 (d, 1H), 7,09 (t, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,90 (d, 2H), 6,64 (s,
1H), 4,06 (t, 2H), 2,88 (t, 2H), 2,63 (q, 4H), 1,04 (t, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título (180 mg)
siguiendo el mismo método general que el del ejemplo 1 sustituyendo
3-(piperidin-1-il)propanol
por
1-(3-hidroxipropil)-2-pirolidinona
en la etapa F. EM (ESI) m/z 435 (MH^{+}); ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 8,12 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,49 (d, 2H), 7,36
(m, 2H), 6,95 (d, 2H), 6,67 (s, 1H), 4,03 (t, 2H),
3,55-3,35 (m, 6H), 2,72 (s, 3H), 2,40 (m, 2H), 2,06
(m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título (90 mg)
siguiendo el mismo método general que el del ejemplo 1 sustituyendo
3-(piperidin-1-il)propanol
por 2-(2-hidroxietil)piridina en la etapa F.
EM (ESI) m/z 393 (MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,59
(d, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,48 (d, 2H),
7,35 (m, 2H), 7,20 (m, 2H), 6,97 (d, 2H), 6,66 (s, 1H), 4,43 (t,
2H), 3,32 (t, 2H), 2,72 (s, 3H).
\newpage
(Referencia)
Se obtuvo el compuesto del título (14,5 mg)
siguiendo el mismo método general que el del ejemplo 1,
sustituyendo el producto del ejemplo 10 por el producto del ejemplo
13 como material de partida. EM (ESI) m/z 315 (MH^{+}); ^{1}H
RMN (CDCl_{3}) \delta 8,52 (d, 1H), 8,45 (bs, 1H), 7,58 (t, 1H),
7,53 (d, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,12 (t,
1H), 7,08 (t, 1H), 7,01 (t, 1H), 6,88 (d, 2H), 6,63 (s, 1H), 4,32
(t, 2H), 3,21 (t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se obtuvo el compuesto del título (84 mg)
siguiendo el mismo método general que el del ejemplo 1 sustituyendo
4-hidroxibenzaldehído por
3-hidroxibenzaldehído en la etapa B. EM (ESI) m/z
413 (MH^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,14 (d, 1H),
7,62 (d, 1H), 7,37 (m, 3H), 7,16 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,98 (d,
1H), 6,74 (s, 1H), 4,08 (t, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,62 (t, 2H), 2,66
(m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,69 (m, 4H), 1,50 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
(Referencia)
Etapa
A
Se calentó una solución de
4'-hidroxiacetofenona (20 mmoles, 2,72 g), cloruro
de 3-bromopropionilo (21 mmoles, 2,07 mL) y
carbonato potásico (4,14 g, 30,0 mmoles) en acetona (50 mL) a
reflujo durante toda la noche. Se eliminó por filtración la sal. Se
evaporó el disolvente. Después del secado al vacío, se recogió el
compuesto del título (4,24 g).
\newpage
Etapa
B
Se calentó una mezcla de
4'-(3-cloropropoxi)acetofenona (10 mmoles,
2,12 g) y fenilhidrazina (10 mmoles, 1,08 g) a 100ºC durante 40
minutos. A continuación se añadió PPA (-5 g) y se elevó la
temperatura a 130ºC y se mantuvo durante 10 minutos. Se enfrió la
mezcla. Se añadió agua (50 mL). Al cabo de 2 horas, se formó un
sólido verdusco que fue recogido por filtración. A continuación, se
lavó el sólido con una pequeña cantidad de metanol (5 mL). Después
del secado al vacío, se obtuvo el compuesto del título.
Etapa
C
Se calentó la mezcla de
(2-(4-(3-cloropropoxi)fenil)indol (1
mmol, 285 mg) y 4-metilpiperazina (2 mL) a 80ºC
durante 5 horas. Después de la concentración, se purificó el residuo
por cromatografía de columna (MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para dar el
compuesto del título (285 mg): H^{+}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}
MHz) \delta 8,26 (s, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,32 (bd, 1H, J = 8,1
Hz), 7,1 (td, 1H, J = 1,1, 7,0 Hz), 7,05 (td, 1H, J = 1,1, 7,0 Hz),
6,90 (m, 2H), 6,64 (m, 1H), 3,99 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,48 (m, 10H,
J = 6,4 Hz), 2,25 (s, 3H), 1,93 (quintete, 2H, J = 6,3 Hz); EIMS
m/z 350 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
A
Se calentó una solución de
4-hidroxibenzaldehído (100 mmoles, 12,2 g), cloruro
de 3-bromopropionilo (101 mmoles, 20 mL) y
carbonato potásico (20,7 g, 150 mmoles) en acetona (250 mL) a
reflujo durante toda la noche. Se separó por filtración la sal. Se
evaporó el disolvente. La destilación a presión reducida dio el
compuesto del título (15 g).
Etapa
B
Se añadió a LDA (2M en THF, 15 mL) en THF (100
mL) a -78ºC, TMSCHN_{2} (2M en hexanos, 15 mL) gota a gota. Diez
minutos después, se añadió
4-(3-cloropropoxi)benzaldehído (0,025 moles,
4,97 g) en THF (60 mL). Después de agitar durante 1 hora, a -78ºC,
se templó la mezcla y se sometió a reflujo durante 3 horas. Se
añadió agua (250 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 200 mL). Después de
secar sobre Na_{2}SO_{4} y de la concentración, se obtuvo el
compuesto del título (4,8 g).
Etapa
C
Se calentó la mezcla de
1-etinil-4-(3-cloropropoxi)benceno
(2 mmoles, 388 mg) y 4-metilpiperazina (2 mL) a
80ºC durante 5 horas. Después de la concentración, se purificó el
residuo por cromatografía de columna (MeOH/CH_{2}Cl_{2}) para
dar el compuesto del título (400 mg).
\newpage
Etapa
D
Se añadió lentamente a la mezcla de
2-yodo-4-cloroanilina
(5,0 g, 20 mmoles) y trietilamina (8,3 mL, 60 mmoles) en cloruro de
metileno (200 mL), la solución de cloruro de metanosulfonilo (3,4
mL, 44 mmoles). A continuación, se agitó la solución a temperatura
ambiente durante 2 horas. Después de lavar con solución de HCl (0,5
N, 2 x 100 mL), solución de NaOH (0,5 N, 2 x 100 mL), salmuera (100
mL), se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró
para dar el compuesto del título (6,6 g).
Etapa
E
Se agitó la mezcla de
1-etinil-4-(3-(4-metilpiperazino)propoxi)benceno
(230 ng, 0,89 mmoles),
2-yodo-N(metanosulfonil)anilina
(0,89 mmoles, 296 mg, CuI (17 mg, 0,089 mmoles),
Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (32 mg, 0,045 mmoles) y
trietilamina (0,5 mL) en DMF (5 mL) a 89ºC durante toda la noche.
Después de la concentración, se añadió agua (20 mL) y se extrajo
con cloruro de metileno (3 x 20 mL). Se concentraron las sustancias
orgánicas y se purificaron por cromatografía de columna para dar el
compuesto del título. (260 mg). ^{1}H RMN (COCl 400 MHz) \delta
8,05 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,55 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,50 (td, 2H, J
= 8,8, 2,1 Hz), 7,32 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,30 (d, 1H, J = 2,1 Hz),
6,96 (td, 2H, J = 2,1, 8,8 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 0,5 Hz), 4,08 (t,
2H, J = 6,3 Hz), 2,74 (s, H), 2,55 (m, 10H), 2,33 (s, 3H), 2,02
(quintete, 2H, J = 6,3 Hz); EIMS m/z 462 (M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo biológico
1
Se dividió una placa de cultivo de tejido de 10
cm con una monocapa confluyente de células
SK-N-MC dos días antes de la
transfección. Aplicando una técnica estéril se separó el medio y se
desprendieron las células de la placa por adición de tripsina. A
continuación, se colocó una quinta parte de las células en una
nueva placa de 10 cm. Se desarrollaron las células en una incubadora
a 37ºC con CO_{2} al 5% en Medio de Eagle Esencial Mínimo con 10%
de Suero Bovino fetal. Al cabo de dos días, las células eran
confluyentes en aproximadamente un 80%. Se separaron de la placa
con tripsina y se aglomeraron en una centrífuga clínica. A
continuación se volvió a suspender el aglomerado en 400 \muL de
medio completo y se transfirieron a una cubeta de electroporación
con un espacio de 0,4 cm entre los electrodos
(Bio-Rad#165-2088). Se añadió 1
\mul de ADNc receptor de H_{3} de supercoloide a las células y
se mezcló. Se ajustó el voltaje de la electroporación a 0,25 kV, y
la capacitancia en 960 \muF.
Tras la electroporación, se diluyeron las
células en 10 mL de medio completo y se coloran en cuatro placas de
10 cm. Debido a la variabilidad de la eficacia de la
electroporación, se colocaron en placa cuatro concentraciones
diferentes de células. Las relaciones utilizadas fueron 1:20, 1:10,
y 1:5, añadiéndose el resto de las células a la cuarta placa. Se
dejó que se recuperaron las células durante 24 horas antes de añadir
la media de l selección (medio completo con 600 \mug/ml G418). Al
cabo de 10 días, se analizaron las placas para determinar las
colonias de células supervivientes. Se utilizaron las placas con
colonias perfectamente aisladas. Se aislaron las células de
colonias individuales y se sometieron a ensayo. Se utilizaron
células SK-N-MC ya que dan un
acoplamiento eficaz para la inhibición de adenilato ciclasa. Los
clones que dieron la inhibición más sólida de adenilato ciclasa
como respuesta a histamina para un posterior estudio.
Se homogeneizaron aglomerados de células desde
células SK-N-MC que expresaben
receptor de histamina H_{3} en TrisHCl 20 mM/EDTA 0,5 mM. Se
recogieron los sobrenadantes de una centrífuga de 800 g, se
volvieron a centrifugar a 30.000 g durante 30 minutos. Se volvieron
a homogeneizar los aglomerados en Tris 50 mM/EDAT 5 mM (pH 7,4). Se
incubaron las membranas con 0,8 mM
[^{3}H]-N-metilhistamina más/menos
compuestos de ensayo durante 45 minutos a 25ºC y se recogieron por
filtración rápida sobre filtros de fibra de vidrio GF/C (tratado
previamente con 0,3% de polietilen amina) seguido con cuatro lavados
con tampón enfriado con hielo. Se secaron los filtros, se añadieron
a 4 mL de cocktail de centelleo y después se hizo el recuento en un
contador de centelleo de líquidos. Se definió la unión no
específica con 10 \muM de histamina. Se calcularon los valores
PK_{l} en función de un K_{D} de 800 pM y una concentración de
ligando ([L]) de 800 pM con arreglo a la fórmula:
K_{l} =
(IC_{50})/(1+([L])/(K_{D}))
Claims (25)
1. Un compuesto de fórmula (I)(B):
en la
que
X_{1} es CR_{1}, siendo R_{1} H, halo,
ciano, amino o nitro; y X_{2} es NR_{3};
R_{3} es -W'Z';
W' es (C=O) o SO_{2};
Z' es alquilo de
C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{8}, fenilo o un radical heterocíclico
de C_{2}-C_{6}, que incluye opcionalmente en el
anillo hasta 3 heteroátomos o fracciones adicionales seleccionados
independientemente entre O, N, NH, S, SO y SO_{2}; o Z' es
NR_{13}R_{14}, seleccionándose independientemente cada R_{13}
y R_{14} entre alquilo de C_{1}-C_{6},
alquenilo de C_{2}-C_{6}, fenilo, bencilo,
cicloalquilo de C_{3}-C_{8}, y un radical
heterocíclico de C_{2}-C_{6};
cada R_{5}, R_{6}, R_{7} y R_{8} es
independientemente H, alquilo de C_{1}-C_{6},
alcoxi de C_{1}-C_{6}, halo, nitro o amino;
uno entre R_{a}, R_{b}, R_{c}, R_{d} y
R_{e} es WZ y los otros se seleccionan independientemente entre
H, alquilo de C_{1}-C_{6}, alcoxi de
C_{1}-C_{6}, halo, nitro y amino;
W es -O-, o -O-R_{9}, siendo
R_{9} alquileno de C_{1}-C_{6}, alquinileno de
C_{2}-C_{6}, alquenileno de
C_{2}-C_{6}, fenileno, o un radical bivalente
heterocíclico de C_{2}-C_{6};
Z es un radical heterocíclico de
C_{2}-C_{5} con al menos un átomo de nitrógeno
básico en el anillo, incluyendo adicionalmente en el anillo hasta 3
heteroátomos o fracciones adicionales, seleccionados entre O, C=O,
N, NH, NG, S, SO y SO_{2}, siendo G R_{15}, COR_{15},
COOR_{15}, SO_{2}R_{15}, SO_{2}N, CSR_{15}; o Z es
NR_{11}R_{12} seleccionándose cada R_{11} y R_{12}
independientemente entre H, alquilo de
C_{1}-C_{6}, fenilo, bencilo, cicloalquilo de
C_{3}-C_{8}, y un radical heterocíclico de
C_{2}-C_{6}, o NR_{11}R_{12} tomados en
combinación es un radical cicloalquilimino de
C_{3}-C_{8}; y R_{15} es alquilo de
C_{1}-C_{4}, alquinilo de
C_{2}-C_{5}, alquenilo de
C_{2}-C_{5}, cicloalquilo de
C_{3}-C_{7} y cicloalquenilo de
C_{4}-C_{7};
pudiendo estar sustituido opcionalmente cada uno
de los grupos hidrocarbilo o heterocíclico mencionados con entre 1
y 3 sustituyentes seleccionados entre alq uilo de
C_{1}-C_{3}, alcoxi de
C_{1}-C_{3}, halo, hidroxi, fenilo y
fenil(alquilo de C_{1}-C_{3}) y pudiendo
estar unido cada uno de los grupos heterocíclicos con el resto de
la molécula con un átomo de carbono o un heteroátomo;
o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente
aceptable.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{3} es -(C=O)alquilo
(C_{1}-C_{4}).
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{3} es
-SO_{2}(alquilo(C_{1}-C_{3})).
4. Un compuesto según la reivindicación 3, en el
que R_{3} es metil sulfonilo.
5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{a} es WZ.
6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{b}, o R_{d} es WZ.
7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que W es etoxi, propoxi, o butoxi:
8. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que W es -O-.
9. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que R_{b}, R_{c} y R_{e} es WZ, y los demás se seleccionan
independientemente entre H, metilo, etilo, metoxi, etoxi, amino,
nitro y halo; y R_{a} y R_{d} son cada uno de ellos
independientemente H o metilo.
10. Un compuesto según la reivindicación 1, en
el que se aplica al menos dos de los supuestos siguientes: R_{c}
es WZ; W es propoxi o etoxi; y Z es N-piperidino,
2-(N-metil)pirrolidino o dimetilamino.
11. Un compuesto según la reivindicación 1, en
el que Z es pirrolidino,
N-metil-pirrolidino, piridilo,
tiazolilo, piperidino, o NR_{11}R_{12}, seleccionándose
R_{11} y R_{12} independientemente entre H, alquilo de
C_{1}-C_{6}, fenilo, bencilo, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, y un radical heterocíclico de
C_{2}-C_{5}, o tomados junto con N forman un
radical cicloalquilamino de C_{6}-C_{8}.
12. Un compuesto según la reivindicación 1, en
el que uno entre R_{b}, R_{c} y R_{e} es WZ y los demás se
seleccionan independientemente entre H, metilo, etilo, metoxi,
etoxi, amino y halo; y R_{c} y R_{d} son cada uno de ellos
independientemente H o metilo;
W es -O- o alcoxi de
C_{1}-C_{3};
Z es pirrolidino,
N-metilpirrolidino, piridilo, tiazolilo, piperidino,
piperazino, N-metilpiperazino o NR_{11}R_{12},
seleccionándose independientemente R_{11} y R_{12} entre H,
alquilo de C_{1}-C_{2}, fenilo, bencilo,
cicloalquilo de C_{3}-C_{8}, y un radical
heterocíclico de C_{2}-C_{5}, siendo cada
R_{6} y R_{7} independientemente H, metilo, metoxi, o etoxiy, y
siendo cada R_{5} y R_{6} H.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Un compuesto según la reivindicación 12, en
el que R_{3} es -SO_{2}(alquilo
(C_{1}-C_{6})).
14. Un compuesto según la reivindicación 12, en
el que R_{3} es SO_{2}(fenilo) y (C=O)(alquilo
(C_{1}-C_{6})).
15. Un compuesto según la reivindicación 12
seleccionado entre
[2-[4-[1-[1-(metil)-2-pirrolidin]etoxi]fenil]-1-(metil
sulfonil)-1H-indol y 1-(metil
sulfonil)-2-(4-(3-(4-metil
piperazino)-prooxi)fenil)indol o una
sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable.
16. Un compuesto según la reivindicación 12,
seleccionado entre
2-[4-[3-piperidinpropoxi]fenil)-1-(metilsulfonil)-1H-indol,
y
2-[3-[3-piperidinopropoxi)fenil)-1-(metilsulfonil)-1H-indol
o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
17. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de fómula (I)(B) tal como se ha definido en la
reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
18. Una composición farmacéutica según la
reivindicaicón 17, presentando dicho compuesto una fórmula en la
que uno entre R_{b}, R_{c} y R_{e} es WZ y los demás se
seleccionan independientemente entre H, metilo, etilo, metoxi,
etoxi, amino y halo;
R_{a} y R_{d} son cada uno de ellos
independientemente H o metilo;
W es -O- o alcoxi de
C_{1}-C_{3};
Z es pirrolidino,
N'-metilpirrolidino, piridilo, tiazolilo,
piperidino, o NR_{11}R_{12}, seleccionándose R_{11} y
R_{12} independientemente entre H, alquilo de
C_{1}-C_{2}, fenilo, bencilo, cicloalquilo de
C_{3}-C_{6}, un radical hterocíclico de
C_{2}-C_{5}, y R_{6} y R_{7} son cada uno de
ellos independientemente H, metilo, metoxi o etoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 21, presentando dicho compuesto una fórmula
seleccionada entre
2-[4-[2-[1-(metil)-2-pirrolidin]etoxi][fenil)-1-(metilsulfonil)-1H-indol;
2-[4-[3-(piperidinopropoxi]fenil)-1-(metilsulfonil)-1H-indol;
2-[3-[3-piperidinpropoxi]fenil)-1-(metilsulfonil)-1H-indol;
y
1-(metilsulfonil)-2-(4-(3-(4-metilpiperazino)-propoxi)fenil)indol;
o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable.
20. El uso de un compuesto según la
reivindicación 1, en la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de un paciente afectado por un trastorno del sistema
central.
21. El uso según la reivindicación 20, en el que
el trastorno del sistema nervioso central se selecciona entre
trastornos de sueño/vigilia, trastornos del despertar /vigilancia,
demencia, enfermedad de Alzheimer, epilepsia, narcolepsia,
trastornos alimentarios, mareo por movimiento, vértigo, trastorno de
hiperactividad con déficit de atención, trastornos de la memoria y
el aprendizaje, deterioro cognitivo moderado, y esquizofrenia.
22. El uso según la reivindicación 20,
seleccionándose el trastorno entre trastornos del sueño/vigilia,
trastornos del despertar/vigilancia, trastorno de hiperactividad
con déficit de atención, y trastornos del aprendizaje y la
memoria.
\newpage
23. Uso de un compuesto según la reivindicaicón
1, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un
paciente con respuesta alérgica en las vías respiratorias
superiores.
24. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
20 a 23, presentando dicho compuesto una fórmula en la que uno
entre R_{b}, R_{c} y R_{e} es WZ y los demás se seleccionan
independientemente entre H, metilo, etilo, metoxi, etoxi, amino y
halo;
R_{a} y R_{d} son cada uno de ellos
independientemente H o metilo;
W es -O- o alcoxi de
C_{1}-C_{3};
Z es pirrolidino,
N-metilpirrolidino, piridilo, tiazoilo, piperidino,
N-metil piperazino o NR_{11}R_{12},
seleccionándose R_{11} y R_{12} independientemente entre H,
alquilo de C_{1}-C_{2}, fenilo, bencilo,
cicloalquilo de C_{3}-C_{6}, un radical
heterocíclico de C_{2}-C_{5}, y R_{6} y
R_{7} son cada uno de ellos independientemente H, metilo, metoxi
o etoxi.
\vskip1.000000\baselineskip
25. Uso según cualquiera de las reivindicaciones
20 a 23, seleccionándose el compuesto entre entre
2-[4-[2-[1-(metil)-2-pirrolidin]etoxi][fenil)-1-(metilsulfonil)-1H-indol;
2-[4-[3-(pipieridinopropoxi]fenil)-1-(metilsulfonil)-1H-indol;
2-[3-[3-piperidinpropoxi]fenil)-1-(metilsulfonil)-1H-indol;
y
1-(metilsulfonil)-2-(4-(3-(4-metilpiperazino)-propoxi)fenil)indol;
o una sal o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable.
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