ES2946888T3 - Pirrolidina-amidas sustituidas IV - Google Patents
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Abstract
La invención se refiere a compuestos según la fórmula general (I), que actúan como moduladores del receptor de glucocorticoides y pueden usarse en el tratamiento y/o profilaxis de trastornos que están mediados al menos parcialmente por el receptor de glucocorticoides. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Pirrolidina-amidas sustituidas IV
La invención se refiere a compuestos según la fórmula general (I),
que actúan como moduladores del receptor de glucocorticoides y se pueden usar en el tratamiento y/o la profilaxis de trastornos que son mediados al menos parcialmente por el receptor de glucocorticoides.
Los glucocorticoides (GC) tienen fuertes efectos antiinflamatorios, inmunosupresores y terapéuticos modificadores de la enfermedad, mediados por el receptor de glucocorticoides (GR). Se han utilizado ampliamente para tratar enfermedades inflamatorias e inmunitarias durante décadas y aún representan la terapia más efectiva en esas afecciones. Sin embargo, el tratamiento crónico con GC de enfermedades inflamatorias tales como asma, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de dificultad respiratoria aguda, fibrosis quística, osteoartritis, polimialgia reumática y arteritis de células gigantes se ve obstaculizado por los efectos adversos asociados con los GC. Estos efectos secundarios no deseados incluyen resistencia a la insulina, diabetes, hipertensión, glaucoma, depresión, osteoporosis, supresión suprarrenal y atrofia muscular, siendo la osteoporosis y la diabetes las más graves desde el punto de vista del médico (Hapgood JP. et al., Pharmacol Ther. Sept. 2016, 165: 93-113; Buttgereit F. et al., Clin Exp Rheumatol. Jul.-Agt. 2015 ;33(Sup. 492):S29-33; Hartmann K. et al., Physiol Rev. Abr. 2016;96(2):409-47).
Un ejemplo de glucocorticoide oral es la prednisona, que se prescribe con frecuencia para el tratamiento de varios trastornos inflamatorios (De Bosscher K et al., Trends Pharmacol Sci. En. 2016;37(1):4-16 ; Buttgereit F. et al., JAMA.
2016;315(22):2442-2458). Como los GC causan supresión suprarrenal, los síntomas de abstinencia de la prednisolona pueden ser graves si el medicamento se suspende abruptamente cuando todos los signos de la enfermedad han desaparecido. Por lo tanto, la reducción gradual de GC a dosis fisiológicas es con frecuencia parte de los protocolos de tratamiento para reducir el riesgo de recaída y otros síntomas de abstinencia (Liu D. et al., Allergy Asthma Clin Immunol. Agt. 2013 15;9(1):30). Por lo tanto, existe una gran necesidad médica de nuevos fármacos antiinflamatorios potentes con menos efectos adversos.
La investigación reciente se ha centrado en el desarrollo de agonistas parciales o moduladores selectivos de los receptores de glucocorticoides que activan las rutas de inhibición de la inflamación pero evitan dirigirse a las rutas que conducen a los efectos adversos asociados con los GC. Se ha demostrado que la mayoría de estos efectos son mediados por diferentes mecanismos genómicos dependientes del GR, denominados transactivación y transrepresión. Las acciones antiinflamatorias de los GC se atribuyen principalmente a la transrepresión de genes inflamatorios, mientras que ciertos efectos secundarios son mediados predominantemente por la transactivación de varios genes. Según la naturaleza de un ligando, el GR puede modularse selectivamente en una conformación específica que favorece la transrepresión sobre la transactivación, lo que produce un beneficio terapéutico mejorado (De Bosscher K et al., Trends Pharmacol Sci. En. 2016;37(1):4-16). El concepto de tales ligandos de disociación ya se definió hace alrededor de dos décadas y se han identificado y evaluado varios compuestos en ensayos preclínicos y clínicos, pero ninguno de ellos ha sido aprobado todavía para el uso clínico.
Los compuestos que son activos como moduladores del receptor de glucocorticoides también se conocen, p. ej., de los documentos WO 2007/122165, WO 2008/076048 y WO 2008/043789, WO 2009/035067, WO 2009/142571, WO 2016/046260 y WO 2017/034006.
Era un objetivo de la invención proporcionar nuevos compuestos que son moduladores del receptor de glucocorticoides y que preferiblemente tienen ventajas sobre los compuestos de la técnica anterior. En particular, los nuevos compuestos deben ser adecuados para usar en el tratamiento y/o profilaxis de trastornos o enfermedades que son mediados al menos parcialmente por el receptor de glucocorticoides.
Este objetivo se ha conseguido mediante la materia objeto de las reivindicaciones de patente.
Sorprendentemente, se descubrió que los compuestos según la invención son moduladores muy potentes del receptor de glucocorticoides.
La invención se refiere a un compuesto según la fórmula general (I),
en donde
R1 representa -alquilo C1-10; -cicloalquilo C3-10; -alquilen(C1-6)-cicloalquilo(C3-10); heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; -alquilen(C1-6)-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo; -alquilen(C1-6)-arilo; heteroarilo de 5 o 6 miembros; o -alquilen(C1-6)-(heteroarilo de 5 o 6 miembros);
R1' representa H; -alquilo C1-10; o -cicloalquilo C3-10;
R2 representa -C(=O)-alquilo(C1-10); -C(=O)-cicloalquilo(C3-10); -C(=O)-alquilen(C1-6)-cicloalquilo(C3-10); -C(=O)-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); -C(=O)-alquilen(C1-6)-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); -C(=o )-arilo; -C(=O)-alquilen(C1-6)-arilo; -C(=O)-(heteroarilo de 5 o 6 miembros); -C(=O)-alquilen(C1-6)-(heteroarilo de 5 o 6 miembros); -S(=O)1-2-alquilo(C1-10); -S(=O)1-2-cicloalquilo(C3-10); -S(=O)1-2-alquilen(C1-6)-cicloalquilo(C3-10); -S(=O)1-2-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); -S(=O)1-2-alquilen(C1-6)-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); -S(=O)1-2-arilo; -S(=O)1-2-alquilen(C1-6)-arilo; -S(=O)1-2-(heteroarilo de 5 o 6 miembros); o -S(=O)1-2-alquilen(C1-6)-(heteroarilo de 5 o 6 miembros);
R3 y R3' independientemente entre sí representan H; F; Cl; -alquilo C1-10; -cicloalquilo C3-6; -alquilen(C1-6)-cicloalquilo(C3-6); heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; -alquilen(C1-6)-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); -alquilen(C1-6)-arilo; o -alquilen(C1-6)-(heteroarilo de 5 o 6 miembros);
o R3 y R3' junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-10; o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros;
L representa enlace o -alquileno C1-6-;
A representa la subestructura (S1)
en donde
X1, X2 y X3 independientemente entre sí representan CH; CR4; N; NH; NR4; O; o S;
en donde al menos uno de X1, X2 y X3 representa N; NH; NR4; O; o S;
en donde cuando X1 o X3 representa NR4 y X2 representa CH o N; el X1 o X3 restante representa CR4 representando R4 arilo o -alquilen(C1-6)-arilo;
X4 y X9 independientemente entre sí representan C o N;
X5, X6, X7 y X8 en cada caso independientemente entre sí representan CH; CR4; N; o C que está conectado a L; en donde uno de X5, X6, X7 y X8 representa C que está conectado a L;
o A representa la subestructura (S2)
en donde
Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 y Y6 en cada caso independientemente entre sí representan CH; CR4; N; o C que está conectado a L; en donde uno de Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 y Y6 representa C que está conectado a L;
R4 representa -alquilo C1-10; -alquenilo C1-10; -alquinilo C1-10; -cicloalquilo C3-6; -alquilen(C1-6)-cidoalquilo(C3-6); heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; -alquilen(C1-6)-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo; -alquilen(C1-6)-arilo; heteroarilo de 5 o 6 miembros; -alquilen(C1-6)-(heteroarilo de 5 o 6 miembros); -S(=O)1-2-alquilo(C1-10); -S(=O)1-2-cicloalquilo(C3-10); -S(=O)1-2-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); -S(=O)1-2-arilo; o -S(=O)1-2-(heteroarilo de 5 o 6 miembros);
en donde si L es un enlace y A es fenilo, R2 no representa -S(=O)1-2-arilo; y
en donde si L es metileno y A es fenilo, R1' no representa cicloalquilo C3-10;
en donde el -alquilo C1-10, -alquilo C1-4 y -alquileno C1-6- en cada caso independientemente entre sí son lineales o ramificados, saturados o insaturados;
en donde el -alquilo C1-10, -alquilo C1-4, -alquileno C1-6-, -cicloalquilo C3-10 y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros en cada caso independientemente entre sí están no sustituidos o mono o polisustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -alquilo C1-6; -CF3; -CF2H; -CFH2; -CF2Cl; -CFCh; -C(=O)-alquilo(C1-6); -C(=O)-OH; -C(=O)-O-alquilo(C1-6); -C(=O)-NH2; -C(=O)-NH(alquilo C1-8); -C(=O)-N(alquilo C1-6)2; -OH; =O; -OCF3; -OCF2H; -OCFH2; -OCF2Cl; -OCFCl2; -O-alquilo(C1-6); -O-C(=O)-alquilo(C1-6); -O-C(=O)-O-alquilo(C1-6); -O-(CO)-NH(alquilo C1-6); -O-C(=O)-N(alquilo C1-6)2; -O-S(=O)2-NH2; -O-S(=O)2-NH(alquilo C1-6); -O-S(=O)2-N(alquilo C1-6)2; -NH2; -NH(alquilo C1-6); -N(alquilo C1-6)2; -NH-C(=O)-alquilo(C1-6); -NH-C(=O)-O-alquilo(C1-6); -NH-C(=O)-NH2; -NH-C(=O)-NH(alquilo C1-6); -NH-C(=O)-N(alquilo C1-6)2; -N(alquil C1-6)-C(=O)-alquilo(C1-6); -N(alquil C1-6)-C(=O)-O-alquilo(C1-6); -N(alquil C1-6)-C(=O)-NH2; -N(alquil C1-6)-C(=O)-NH(alquilo C1-6); -N(alquil C1-6)-C(=O)-N(alquilo C1-6)2; -NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2-alquilo(C1-6); -NH-S(=O)2-O-alquilo(C1-6); -NH-S(=O)2-NH2; -NH-S(=O)2-NH(alquilo C1-6); -NH-S(=O)2N(alquilo C1-6)2; -N(alquil C1-6)-S(=O)2-OH; -N(alquil C1-6)-S(=O)2-alquilo(C1-6); -N(alquilo C1-6)-S(=O)2-O-alquilo(C1-6); -N(alquil C1-6)-S(=O)2-NH2; -N(alquil C1-6)-S(=O)2-NH(alquilo C1-6); -N(alquil C1-6)-S(=O)2-N(alquilo C1-6)2; -SCF3; -SCF2H; -SCFH2; -S-alquilo(C1-6); -S(=O)-alquilo(C1-6); -S(=O)2-alquilo(C1-6); -S(=O)2-OH; -S(=O)2-O-alquilo(C1-6); -S(=O)2-NH2; -S(=O)2-NH(alquilo C1-6); -S(=O)2-N(alquilo C1-6)2; -cicloalquilo C3-6; heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros; fenilo; heteroarilo de 5 o 6 miembros; -O-cicloalquilo C3-6; -O-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros); -O-fenilo; -O-(heteroarilo de 5 o 6 miembros); -C(=O)-cicloalquilo(C3-6); -C(=O)-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros); -C(=O)-fenilo; -C(=O)-(heteroarilo de 5 o 6 miembros); -S(=O)2-(cicloalquilo C3-6); -S(=O)2-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros); -S(=O)2-fenilo o -S(=O)2-(heteroarilo de 5 o 6 miembros);
en donde el arilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros en cada caso independientemente entre sí están no sustituidos o mono o polisustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -alquilo C1-6; -CF3; -CF2H; -CFH2; -CF2Cl; -CFCh; -alquilen(C1-4)-CF3; -alquilen(C1-4)-CF2H; -alquilen(C1-4)-CFH2; -C(=O)-alquilo(C1-6); -C(=O)-OH; -C(=O)-O-alquilo(C1-6); -C(=O)-NH(OH); -C(=O)-NH2; -C(=O)-NH(alquilo C1-6); -C(=O)-N(alquilo C1-6)2; -OH; =O; -OCF3; -OCF2H; -OCFH2; -OCF2Cl; -OCFCl2; -O-alquilo(C1-6); -O-cicloalquilo(C3-6); -O-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros);-O-arilo; -O-(heteroarilo de 5 o 6 miembros); -NH2; -NH(alquilo C1-6); -N(alquilo C1-6)2; -NH-C(=O)-alquilo(C1-6); -N(alquil C1-6)-C(=O)-alquilo(C1-6); -NH-C(=O)-NH2; -NH-C(=O)-NH(alquilo C1-6); -NH-C(=O)-N(alquilo C1-6)2; -N(alquil C1-6)-C(=O)-NH(alquilo C1-6); -N(alquil C1-6)-C(=O)-N(alquilo C1-6)2; -NH-S(=O)2-alquilo(C1-6); -SCF3; -S-alquilo(C1-6); -S(=O)-alquilo(C1-6); -S(=O)2-alquilo(C1-6); -S(=O)2-NH2; -S(=O)2-NH(alquilo C1-6); -S(=O)2-N(alquilo C1-6)2; -cicloalquilo C3-6; -alquilen(C1-4)-cicloalquilo(C3-6); heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros; -alquilen(C1-4)-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros); fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros;
en forma del compuesto libre o una de sus sales fisiológicamente aceptables;
con la condición de que se excluye la N-[rac-((2R,3S)-1-(3-ciclobutil-1H-indazol-6-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)]ciclopropanocarboxamida.
En una realización preferida, el compuesto según la invención está presente en la forma del compuesto libre. Para los fines de la memoria descriptiva, "compuesto libre" significa preferiblemente que el compuesto según la invención no está presente en forma de una sal. Los métodos para determinar si una sustancia química está presente como el compuesto libre o como una sal son conocidos para el experto en la técnica, tales como la RMN de estado sólido de 14N o 15N, difracción de rayos X, difracción de rayos X de polvo, IR, Raman y XPS. La RMN 1H registrada en una solución también se puede usar para considerar la presencia de protonación.
En otra realización preferida, el compuesto según la invención está presente en forma de una sal fisiológicamente aceptable. Para los fines de esta memoria descriptiva, la expresión "sal fisiológicamente aceptable" se refiere preferiblemente a una sal obtenida a partir de un compuesto según la invención y un ácido o base fisiológicamente aceptable.
Según la invención, el compuesto según la invención puede estar presente en cualquier forma posible, incluidos solvatos, cocristales y polimorfos. Para los fines de esta memoria descriptiva, el término "solvato" se refiere preferiblemente a un aducto de (i) un compuesto según la invención y/o a una sal fisiológicamente aceptable del mismo con (ii) distintos equivalentes moleculares de uno o más disolventes.
Además, el compuesto según la invención puede estar presente en forma de racemato, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros o cualquier mezcla de los mismos.
La invención también incluye isómeros isotópicos de un compuesto según la invención, en donde al menos un átomo del compuesto se remplaza por un isótopo del átomo respectivo que es diferente del isótopo que se encuentra predominantemente de manera natural, así como también cualquier mezcla de isómeros isotópicos de dicho compuesto. Los isótopos preferidos son 2H (deuterio), 3H (tritio), 13C y 14C. Los isómeros isotópicos de un compuesto de la invención generalmente se pueden preparar mediante procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la técnica.
Según la invención, las expresiones "-alquilo C1-10", "-alquilo C1-8", "-alquilo C1-6" y "-alquilo C1-4" preferiblemente significan restos de hidrocarburo alifáticos saturados o insaturados acíclicos (es decir, no aromáticos), que pueden ser lineales (es decir, no ramificados) o ramificados, y que pueden estar no sustituidos o mono o polisustituidos (p. ej. di o trisustituidos), y que contienen de 1 a 10 (es decir, 1, 2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8 , 9 o 10), de 1 a 8 (es decir, 1, 2, 3, 4, 5, 6 , 7 u 8), de 1 a 6 (es decir, 1,2, 3, 4, 5 o 6 ) y de 1 a 4 (es decir, 1, 2, 3 o 4) átomos de carbono, respectivamente. En una realización preferida, el -alquilo C1-10, -alquilo C1-8, -alquilo C1-6 y -alquilo C1-4 son saturados.
Los grupos -alquilo C1-10 preferidos se seleccionan de metilo, etilo, etenilo (vinilo), n-propilo, 2-propilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, propenilo (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), n-butilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 1-butenilo, 2-butenilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 1 -pentinilo, 2-pentinilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 3-metilbut-2-ilo, 2-metilbut-2-ilo, 3-metilbut-1-inilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metilpentilo, 4-metilpentilo, 4-metilpent-2-ilo, 2-metilpent-2-ilo, 3,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbut-2-ilo, 3-metilpentilo, 3-metilpent-2-ilo y 3-metilpent-3-ilo; más preferiblemente metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, 1-propinilo, 2-propinilo, propenilo (-CH2CH=CH2, -c H=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), n-butilo, 1 -butinilo, 2 -butinilo, 1 -butenilo, 2 -butenilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 1 -pentinilo, 2-pentinilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 3-metilbut-2-ilo, 2-metilbut-2-ilo, 3-metilbut-1-inilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo, n-heptilo, noctilo, n-nonilo y n-decilo. Los grupos -alquilo C1-10 particularmente preferidos se seleccionan de grupos -alquilo C1-4.
Los grupos -alquilo C1-8 preferidos se seleccionan de metilo, etilo, etenilo (vinilo), n-propilo, 2-propilo, 1-propinilo, 2-propinilo, propenilo (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), n-butilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 1-butenilo, 2-butenilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 1 -pentinilo, 2-pentinilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 3-metilbut-2-ilo, 2-metilbut-2-ilo, 3-metilbut-1-inilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metilpentilo, 4-metilpentilo, 4-metilpent-2-ilo, 2-metilpent-2-ilo, 3,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbut-2-ilo, 3-metilpentilo, 3-metilpent-2-ilo y 3-metilpent-3-ilo; más preferiblemente metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, 1-propinilo, 2-propinilo, propenilo (-CH2CH=CH2, -c H=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), n-butilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 1-butenilo, 2-butenilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 1 -pentinilo, 2-pentinilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 3-metilbut-2-ilo, 2-metilbut-2-ilo, 3-metilbut-1-inilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo, n-heptilo y noctilo. Los grupos -alquilo C1-8 particularmente preferidos se seleccionaron de grupos -alquilo C1-4.
Los grupos -alquilo C1-6 preferidos se seleccionan de metilo, etilo, etenilo (vinilo), n-propilo, 2-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 3-metilbut-2-ilo, 2-metilbut-2-ilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metilpentilo, 4-metilpentilo, 4-metilpent-2-ilo, 2-metilpent-2-ilo, 3,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbut-2-ilo, 3-metilpentilo, 3-metilpent-2-ilo y 3-metilpent-3-ilo; más preferiblemente metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, 1-propinilo, 2-propinilo, propenilo (-CH2-CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), n-butilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 1-butenilo, 2-butenilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3,-pentilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 1 -pentinilo, 2-pentinilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 3-metilbut-2-ilo, 2-metilbut-2-ilo, 3-metilbut-1-inilo, 2,2-dimetilpropilo, n-hexilo. Los grupos -alquilo C1-6 particularmente preferidos se seleccionaron de grupos -alquilo C1-4.
Los grupos -alquilo C1-4 preferidos se seleccionan de metilo, etilo, etenilo (vinilo), n-propilo, 2-propilo, 1-propinilo, 2
propinilo, propenilo (-CH2CH=CH2, -CH=CH-CH3, -C(=CH2)-CH3), n-butilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 1-butenilo, 2-butenilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo y 3-metilbut-1-inilo. Los grupos -alquilo C1-4 más preferidos se seleccionan de metilo, etilo, n-propilo, 2 -propilo, 1 -propinilo, 2 -propinilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo.
Además, según la invención, las expresiones "-alquileno C1-6-"; "-alquileno C1-4-" y "-alquileno C1-2-" se refieren a restos alifáticos lineales o ramificados, preferiblemente lineales y preferiblemente saturados que se seleccionan preferiblemente del grupo que consiste en metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-), propileno (-CH2CH2CH2- o -C(CH3)2-), butileno (-CH2CH2CH2CH2-), pentileno (-CH2CH2CH2CH2CH2-) y hexileno (-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-); más preferiblemente metileno (-CH2-) y etileno (-CH2CH2-) y lo más preferiblemente metileno (-CH2-). Preferiblemente, el -alquileno C1-6- se selecciona de -alquileno C1-4-, más preferiblemente de -alquileno C1-2-.
También, según la invención, las expresiones "-cicloalquilo C3-10" y "-cicloalquilo C3-6" preferiblemente significan hidrocarburos alifáticos cíclicos que contienen 3, 4, 5, 6 , 7, 8 , 9 o 10 átomos de carbono y 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono, respectivamente, en donde los hidrocarburos en cada caso pueden ser saturados o insaturados (pero no aromáticos), no sustituidos o mono o polisustituidos.
Preferiblemente, el -cicloalquilo C3-10 y -cicloalquilo C3-6 son saturados. El -cicloalquilo C3-10 y el -cicloalquilo C3-6 pueden estar unidos a la estructura general superior respectiva mediante cualquier miembro del anillo deseado y posible del grupo cicloalquilo. Los grupos -cicloalquilo C3-10 y -cicloalquilo C3-6 también pueden estar condensados con otros sistemas de anillo saturados, (parcialmente) insaturados, (hetero)cíclicos, aromáticos o heteroaromáticos adicionales, es decir, con restos cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, los cuales, en cada caso, a su vez, pueden estar no sustituidos o mono o polisustituidos. Además, el -cicloalquilo C3-10 y el -cicloalquilo C3-6 pueden formar puente de manera simple o múltiple, tal como, por ejemplo, en el caso del adamantilo, biciclo[2.2.1 ]heptilo o biciclo[2.2.2]octilo. Sin embargo, preferiblemente, el -cicloalquilo C3-10 y el -cicloalquilo C3-6 no están condensados con otros sistemas de anillo ni forman puentes. Más preferiblemente, el -cicloalquilo C3-10 y el -cicloalquilo C3-6 no están condensados con otros sistemas de anillo ni forman puentes y son saturados. Los grupos -cicloalquilo C3-10 se seleccionan del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, adamantilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. Los grupos -cicloalquilo C3-10 particularmente preferidos se seleccionan de grupos -cicloalquilo C3-6.
Los grupos -cicloalquilo C3-6 preferidos se seleccionan del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo. Los grupos -cicloalquilo C3-6 particularmente preferidos se seleccionaron del grupo que consiste en ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, más preferiblemente ciclopropilo y ciclobutilo.
Según la invención, las expresiones "heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros" y "heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros" significan preferiblemente restos heterocicloalifáticos saturados o insaturados (pero no aromáticos) que tienen de 3 a 7, es decir, 3, 4, 5, 6 o 7 miembros del anillo y de 3 a 6 , es decir, 3, 4, 5 o 6 miembros del anillo, respectivamente, en donde en cada caso al menos uno, si es adecuado también dos o tres átomos de carbono están reemplazados por un heteroátomo o un grupo heteroatómico seleccionado cada uno independientemente entre sí del grupo que consiste en O, S, S(=O), S(=O)2, N, NH y N(alquilo C1-4) tal como N(CH3), en donde los átomos de carbono del anillo pueden estar no sustituidos o mono o polisustituido. Preferiblemente, el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros y el heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros contienen sólo un heteroátomo o grupo heteroatómico dentro del anillo.
Preferiblemente, el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros y el heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros son saturados. Los grupos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros y heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros también pueden estar condensados con otros sistemas de anillos cicloalquilo o heterociclilo, saturados o (parcialmente) insaturados, aromáticos o heteroaromáticos. Sin embargo, más preferiblemente, el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros y el heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros no están condensados con otros sistemas de anillo. Aún más preferiblemente, el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros y el heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros no están condensados con otros sistemas de anillo y son saturados. El grupo heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros y el heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros pueden estar unidos a la estructura general superior por medio de cualquier miembro del anillo deseado y posible del resto heterocicloalifático si no se indica lo contrario. En una realización preferida, el heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros y el heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros están unidos a la estructura general superior por medio de un átomo de carbono.
Los grupos heterocicloalquilo preferidos de 3 a 7 miembros se seleccionan del grupo que consiste en tetrahidrofuranilo, azepanilo, dioxepanilo, oxazepanilo, diazepanilo, tiazolidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiridinilo, tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, oxetanilo, oxiranilo, morfolinilo, pirrolidinilo, 4-metilpiperazinilo, morfolinonilo, azetidinilo, aziridinilo, ditiolanilo, dihidropirrolilo, dioxanilo, dioxolanilo, dihidropiridinilo, dihidrofuranilo, dihidroisoxazolilo, dihidrooxazolilo, imidazolidinilo, isoxazolidinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, N-metilpiridinonilo, pirazolidinilo, piranilo; tetrahidropirrolilo, dihidroquinolinilo, dihidroisoquinolinilo, dihidroindolinilo, dihidroisoindolilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y tetrahidroindolinilo. Los grupos heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros particularmente preferidos se seleccionan de grupos heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros.
Los grupos heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros preferidos se seleccionan del grupo que consiste en tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, oxetanilo, oxiranilo, tiazolidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiridinilo, tiomorfolinilo, morfolinilo,
pirrolidinilo, 4-metilpiperazinilo, morfolinonilo, azetidinilo, aziridinilo, ditiolanilo, dihidropirrolilo, dioxanilo, dioxolanilo, dihidropiridinilo, dihidrofuranilo, dihidroisoxazolilo, dihidrooxazolilo, imidazolidinilo, isoxazolidinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, N-metilpiridinonilo, pirazolidinilo, piranilo, tetrahidropirrolilo, dihidroindolinilo, dihidroisoindolilo y tetrahidroindolinilo. Los grupos heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros más preferidos se seleccionan del grupo que consiste en N-metilpiridinonilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, oxetanilo y oxiranilo; aún más preferiblemente N-metilpiridinonilo.
Según la invención, el término "arilo" significa preferiblemente hidrocarburos aromáticos que tienen de 6 a 14, es decir, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 miembros del anillo, preferiblemente que tienen de 6 a 10, es decir, 6, 7, 8, 9 o 10 miembros del anillo, incluidos fenilos y naftilos. Cada resto arilo puede estar no sustituido o mono o polisustituido. El arilo puede estar unido a la estructura general superior por medio de cualquier miembro del anillo deseado y posible del resto arilo. Los restos arilo también pueden estar condensados con otros sistemas de anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo, saturados o (parcialmente) insaturados, aromáticos o heteroaromáticos, que, a su vez, pueden estar no sustituidos o mono o polisustituidos. En una realización preferida, el arilo está condensado con un sistema de anillo adicional. Los ejemplos de restos arilo condensados son el 2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-onilo, 1H-benzo[d]imidazolilo, 2,3-dihidro-1 H-indenilo, tetrahidronaftalenilo, isocromano, 1,3-dihidroisobenzofuranilo, benzodioxolanilo y benzodioxanilo. En otra realización preferida, el arilo no está condensado con ningún sistema de anillo adicional.
Preferiblemente, el arilo se selecciona del grupo que consiste en fenilo, benzodioxanilo, 1H-benzo[d]imidazolilo, 2H-benzo[b][1,4]oxazin-3(4H)-onilo, 2,3-dihidro-1H-indenilo, tetrahidronaftalenilo, isocromano, 1,3-dihidroisobenzofuranilo, 1-naftilo, 2-naftilo, fluorenilo y antracenilo, cada uno de los cuales puede estar respectivamente no sustituido o mono o polisustituido. Un arilo particularmente preferido es fenilo o benzodioxanilo, en cada caso no sustituido o mono o polisustituido.
Según la invención, la expresión "heteroarilo de 5 a 6 miembros" significa preferiblemente un resto aromático cíclico de 5 o 6 miembros que contiene al menos 1, si es adecuado también 2, 3, 4 o 5 heteroátomos, en donde los heteroátomos se seleccionan cada uno independientemente entre sí del grupo de S, N y O y el resto heteroarilo puede estar no sustituido o mono o polisustituido, si no se indica lo contrario. En el caso de sustitución en el heteroarilo, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes y estar en cualquier posición deseada y posible del heteroarilo. La unión a la estructura general superior se puede llevar a cabo por medio de cualquier miembro del anillo deseado y posible del resto heteroarilo, si no se indica lo contrario. Preferiblemente, el heteroarilo de 5 a 6 miembros está unido a la estructura general superior por medio de un átomo de carbono del heterociclo. El heteroarilo también puede ser parte de un sistema bi o policíclico que tiene hasta 14 miembros del anillo, en donde el sistema de anillo puede estar formado con más sistemas de anillo cicloalquilo o heterocicloalquilo saturados o (parcialmente) insaturados, aromáticos o heteroaromáticos, que, a su vez, pueden estar no sustituidos o mono o polisustituidos, si no se indica lo contrario. En una realización preferida, el heteroarilo de 5 a 6 miembros es parte de un sistema bicíclico o policíclico, preferiblemente bicíclico. En otra realización preferida, el heteroarilo de 5 a 6 miembros no forma parte de un sistema bi o policíclico.
Preferiblemente, el heteroarilo de 5 a 6 miembros se selecciona del grupo que consiste en piridilo (es decir 2-piridilo, 3- piridilo, 4-piridilo), N-metilpiridinonilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, piridona (piridinona), pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirrolilo, imidazolilo, isotiazolilo, furanilo, tienilo (tiofenilo), triazolilo, tiadiazolilo, 4,5,6,7-tetrahidro-2H-indazolilo, 2,4,5,6-tetrahidrociclopenta[c]pirazolilo, benzofuranilo, benzoimidazolilo, benzotienilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzooxazolilo, benzooxadiazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, carbazolilo, quinolinilo, dibenzofuranilo, dibenzotienilo, imidazotiazolilo, indazolilo, indolizinilo, indolilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, oxazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, ftalazinilo, purinilo, fenazinilo, tetrazolilo y triazinilo. Los heteroarilo de 5 a 6 miembros particularmente preferidos se seleccionan del grupo que consiste en piridilo (es decir, 2-piridilo, 3-piridilo, 4- piridilo), N-metilpiridinonilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo y oxadiazolilo. Como piridonas pueden considerarse las piridinas que están sustituidas con =O, para los fines de la memoria descriptiva, la definición de piridinas que pueden estar sustituidas opcionalmente con =O cubre las piridonas.
Los compuestos según la invención se definen mediante los sustituyentes, por ejemplo por R1, R2 y R3 (sustituyentes de 1a generación) que por su parte pueden estar ellos mismos opcionalmente sustituidos (sustituyentes de 2a generación). Dependiendo de la definición, estos sustituyentes de los sustituyentes pueden estar opcionalmente por su parte resustituidos (sustituyentes de 3a generación). Si, por ejemplo, R1 = fenilo (sustituyente de 1a generación), entonces el fenilo por su parte puede estar sustituido, por ejemplo con -alquilo C1-6 (sustituyente de 2a generación). Esto produce el grupo funcional R1 = fenil-alquilo(C1-6). El -alquilo C1-6, puede entonces por su parte estar resustituido, por ejemplo, con -F (sustituyente de 3a generación). En general, esto produce el grupo funcional R1 = fenil-alquilo(C1-6), en donde el -alquilo C1-6 está sustituido con -F.
Sin embargo, en una realización preferida, los sustituyentes de 3a generación pueden no estar resustituidos, es decir, no hay entonces sustituyentes de 4a generación. Más preferiblemente, los sustituyentes de 2a generación pueden no estar resustituidos, es decir, no hay sustituyentes de 3a generación.
Si un resto se encuentra múltiples veces dentro de una molécula, entonces este resto puede tener respectivamente diferentes significados para varios sustituyentes: si, por ejemplo, tanto R3 como R3' indican -alquilo C1-10, entonces el
-alquilo C1-10 puede representar, p. ej., etilo para R3 y puede representar metilo para R3'.
En conexión con los términos "-alquilo C1-10”, “-alquilo C1-6”, “-alquilo C1-4”, "-cicloalquilo C3-10", "-cicloalquilo C3-6", "heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros", "heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros", "-alquileno C1-6-", "-alquileno C1-4-" y "-alquileno C1-2-", el término "sustituido" se refiere, en el sentido de la invención, con respecto a los restos o grupos correspondientes, a la sustitución simple (monosustitución) o sustitución múltiple (polisustitución), p. ej., disustitución o trisustitución; más preferiblemente a la monosustitución o disustitución; de uno o más átomos de hidrógeno, cada uno independientemente entre sí, con al menos un sustituyente. En el caso de una sustitución múltiple, es decir, en el caso de restos polisustituidos, tales como restos disustituidos o trisustituidos, estos restos pueden estar polisustituidos en diferentes o en los mismos átomos, por ejemplo, trisustituidos en el mismo átomo de carbono, como en el caso de -CF3, -CH2CF3 o disustituidos como en el caso del 1,1-difluorociclohexilo, o en varios puntos, como en el caso de -CH(OH)-CH=CH-CHCl2 o 1-cloro-3-fluorociclohexilo. La sustitución múltiple se puede llevar a cabo utilizando los mismos o diferentes sustituyentes.
En relación con los términos "arilo" y "heteroarilo de 5 a 6 miembros", el término "sustituido" se refiere, en el sentido de esta invención, a la sustitución simple (monosustitución) o sustitución múltiple (polisustitución), p. ej., disustitución o trisustitución, de uno o más átomos de hidrógeno cada uno independientemente entre sí con al menos un sustituyente. La sustitución múltiple se puede llevar a cabo utilizando los mismos o diferentes sustituyentes.
Según la invención, preferiblemente el -alquilo C1-10-, -alquilo C1-6, -alquilo C1-4, -cicloalquilo C3-10, -cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, -alquileno C1-6-, -alquileno C1-4- y -alquileno C1-2- en cada caso independientemente entre sí están no sustituidos o mono o polisustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -alquilo C1-6; -CF3; -CF2H; -CFH2; -CF2C -CFCb; -C(=O)-alquilo(C1-6); -C(=O)-OH; -C(=O)-O-alquilo(C1-6); -C(=O)-NH2; -C(=O)-NH(alquilo C1-8); -C(=O)-N(alquilo C1-6)2; -OH; =O; -OCF3; -OCF2H; -OCFH2; -OCF2Cl; -OCFCb; -O-alquilo(C1-6); -O-C(=O)-alquilo(C1-6); -O-C(=O)-O-alquilo(C1-8); -O-(CO)-NH(alquilo C1-6); -O-C(=O)-N(alquilo C1-6)2; -O-S(=O)2-NH2; -O-S(=O)2-NH(alquilo C1-6); -O-S(=O)2-N(alquilo C1-6)2; -NH2; -NH(alquilo C1-6); -N(alquilo C1-6)2; -NH-C(=O)-alquilo(C1-6); -NH-C(=O)-O-alquilo(C1-6); -NH-C(=O)-NH2; -NH-C(=O)-NH(alquilo C1-6); -NH-C(=O)-N(alquilo C1-6)2; -N(alquil C1-6)-C(=O)-alquilo(C1-6); -N(alquil C1-6)-C(=O)-O-alquilo(C1-6); -N(alquil C1-6)-C(=O)-NH2; -N(alquil C1-6)-C(=O)-NH(alquilo C1-6); -N(alquil C1-6)-C(=O)-N(alquilo C1-6)2; -NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2-alquilo(C1-6); -NH-S(=O)2-O-alquilo(C1-6); -NH-S(=O)2-NH2; -NH-S(=O)2-NH(alquilo C1-6); -NH-S(=O)2N(alquilo C1-6)2; -N(alquil C1-6)-S(=O)2-OH; -N(alquil C1-6)-S(=O)2-alquilo(C1-6); -N(alquil C1-6)-S(=O)2-O-alquilo(C1-6); -N(alquil C1-6)-S(=O)2-NH2; - N(alquil C1-6)-S(=O)2-NH(alquilo C1-6); -N(alquil C1-6)-S(=O)2-N(alquilo C1-6)2; -SCF3; -SCF2H; -SCFH2; -S-alquilo(C1-6); -S(=O)-alquilo(C1-6); -S(=O)2-alquilo(C1-6); -S(=O)2-OH; -S(=O)2-O-alquilo(C1-6); -S(=O)2-NH2; -S(=O)2-NH(alquilo C1-6); -S(=O)2-N(alquilo C1-6)2; -cicloalquilo C3-6; heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros; fenilo; heteroarilo de 5 o 6 miembros; -O-cicloalquilo(C3-6); -O-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros); -O-fenilo; -O-(heteroarilo de 5 o 6 miembros); -C(=O)-cicloalquilo(C3-6); -C(=O)-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros); -C(=O)-fenilo; -C(=O)-(heteroarilo de 5 o 6 miembros); -S(=O)2-(cicloalquilo C3-6); -S(=O)2-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros); -S(=O)2-fenilo o -S(=O)2-(heteroarilo de 5 o 6 miembros).
Los sustituyentes preferidos del -alquilo C1-10, -alquilo C1-6, -alquilo C1-4, -cicloalquilo C3-10, -cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros, -alquileno C1-6- y -alquileno C1-4- se seleccionan del grupo que consiste en -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -alquilo C1-6; -CF3; -CF2H; -CFH2; -C(=O)-NH2; -C(=O)-NH(alquilo C1-6); -C(=O)-N(alquilo C1-6)2; =O; -OH; -OCF3; -OCF2H; -OCFH2; -O-alquilo C1-56; -NH2; -NH(alquilo C1-6); -N(alquilo C1-6)2; -SCF3; -SCF2H; -SCFH2; -S-alquilo(C1-6); -S(=O)-alquilo(C1-6); -S(=O)2-alquilo(C1-6); -cicloalquilo C3-6; heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros; fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros; y en particular preferiblemente -F, -CN, -CH3, -CH2CH3, -CF3; -CF2H; -CFH2; -C(=O)-NH2; -C(=O)-NH(CH3); -C(=O)-N(CH3)2; =O; -OH, -NH2, -OCH3, -SCH3, -S(=O)2(CH3), -S(=O)(CH3), -N(CH3)2, ciclopropilo y oxetanilo. Según esta realización, el -alquilo C1-10, -alquilo C1-6, -alquilo C1-4, -cicloalquilo C3-10, -cicloalquilo C3-6, heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros, heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros están preferiblemente cada uno independientemente entre sí, no sustituidos, mono, di o trisustituidos, más preferiblemente no sustituidos o mono o disustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -F; -Cl;-Br; -I; -CN; -alquilo C1-6; -CF3; -CF2H; -CFH2; -C(=O)-NH2; -C(=O)-NH(alquilo C1-8); -C(=O)-N(alquilo C1-6)2; =O; -OH; -OCF3; -OCF2H; -OCFH2; -O-alquilo(C1-6); -NH2; -NH(alquilo C1-6); -N(alquilo C1-6)2; -SCF3; -SCF2H; -SCFH2; -S-alquilo(C1-6); -S(=O)-alquilo(C1-6); -S(=O)2-alquilo(C1-6); -cicloalquilo C3-6; heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros; fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros; más preferiblemente -F; -Cl; -Br; -CN; -alquilo C1-6; -CF3; -CF2H; -CFH2; =O; -OH; -OCF3; -OCF2H; y -OCFH2; y en particular preferiblemente -F; -Cl; -Br; y =O. Preferiblemente, los grupos -alquileno C1-6 y los grupos -alquileno C1-4 no están sustituidos.
Según la invención, preferiblemente el arilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros en cada caso independientemente entre sí están no sustituidos o mono o polisustituidos; preferiblemente no sustituidos, mono, di o trisustituidos, todavía más preferiblemente no sustituidos o monosustituidos o disustituidos; con uno o más sustituyentes seleccionados de -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -alquilo C1-6; -CF3; -CF2H; -CFH2; -CF2C -CFCb; -alquilen(C1-4)-CF3; -alquilen(C1-4-)-CF2H; -alquilen(C1-4)-CFH2; -C(=O)-alquilo(C1-6); -C(=O)-OH; -C(=O)-O-alquilo(C1-6); -C(=O)-NH(OH); -C(=O)-NH2; -C(=O)-NH(alquilo C1-6); -C(=O)-N(alquilo C1-6)2; -OH; =O; -OCF3; -OCF2H; -OCFH2; -OCF2Cl; -OCFCb; -O-alquilo(C1-6); -O-cicloalquilo(C3-6); -O-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros); -O-arilo; -O-(heteroarilo de 5 o 6 miembros); -NH2; -NH(alquilo C1-6); -N(alquilo C1-6)2; -NH-C(=O)-alquilo(C1-6); -N(alquil C1-6)-C(=O)-alquilo(C1-6); -NH-C(=O)-NH2; -NH-C(=O)-NH(alquilo C1-6); -NH-C(=O)-N(alquilo C1-6)2; -N(alquil C1-6)-C(=O)-NH(alquilo C1-6); -N(alquil C1-6)-C(=O)N(alquilo C i-6)2; -NH-S(=O)2-alquilo(Ci-6); -SCF3; -S-alquilo(Ci-6); -S(=O)-alquilo(Ci-6); -S(=O)2-alquilo(Ci-6); -S(=O)2-NH2; -S(=O)2-NH(alquilo Ci-6); -S(=O)2-N(alquilo C i-6)2; -cicloalquilo C3-6; -alquilen(Ci-4)-cidoalquilo(C3-6); heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros; -alquilen(Ci-4)-(heterocidoalquilo de 3 a 6 miembros); fenilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros.
Los sustituyentes preferidos de arilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros se seleccionan del grupo que consiste en -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -alquilo C1-6; -CF3; -CF2H; -CFH2; -alquilen(Ci-4)-CF3; -alquilen(Ci-4)-CF2H; -alquilen(Ci-4)-CFH2; -OH; =O; -OCF3; -OCF2H; -OCFH2; -O-alquilo(Ci-6); -O-cicloalquilo(C3-6); -cicloalquilo C3-6; y -S(=O)2-alquilo(Ci-6); y más preferiblemente de -F; -Cl; -Br; -CN; -CH3; -CH2CH3; -CF3; -CF2H; -CFH2; -CH2-CF3; -OH; =O; -OCF3; -OCF2H; -OCFH2; -O-CH3; -O-ciclopropilo; ciclopropilo; y -S(=O)2-CH3; todavía más preferiblemente -F; -Cl; -Br; -CH3; -CH2CH3; -CF3; -CF2H; -CFH2; -OH; =O; -OCF3; -O-CH3; y -s (=O)2-Ch 3; y en particular preferiblemente preferiblemente -F; -Cl; -Br; -CH3; -O-CH3; =O; y -S(=O)2-CH3. Según esta realización, el arilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros, están preferiblemente cada uno independientemente entre sí no sustituidos o mono, di o trisustituidos, más preferiblemente no sustituidos o mono o disustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en F; -Cl;-Br; -I; -CN; -alquilo C1-6; -CF3; -CF2H; -CFH2; -alquilen(Ci-4)-CF3; -alquilen(Ci-4)-CF2H; -alquilen(Ci-4)-CFH2; -OH; =O; -OCF3; -OCF2H; -OCFH2; -O-alquilo(Ci-6); -O-cicloalquilo(C3-6); -cicloalquilo C3-6; y -S(=O)2-alquilo(Ci-6). Un heteroarilo de 5 o 6 miembros sustituido preferido es N-metil-2-oxo-piridilo.
En una realización preferida, el compuesto según la invención tiene una estereoquímica según la fórmula general (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) o (IX)
En una realización preferida, el compuesto según la invención tiene una estereoquímica según la fórmula general (II), (III), (VI) o (VII), de modo que los restos -R1 y -NH-R2 en el anillo de pirrolidona tienen una orientación trans. Preferiblemente, el compuesto según la invención tiene una estereoquímica según la fórmula general (II) o (VI). Preferiblemente, el compuesto según la invención tiene una estereoquímica según la fórmula general (III) o (VII). Se prefiere en particular la estereoquímica según la fórmula general (II) o (VI).
En otra realización preferida, el compuesto según la invención tiene una estereoquímica según la fórmula general (IV), (V), (VIII) o (IX), de modo que los restos -R1 y -NH-R2 en el anillo de pirrolidona tienen una orientación cis. Preferiblemente, el compuesto según la invención tiene una estereoquímica según la fórmula general (IV) u (VIII). Preferiblemente, el compuesto según la invención tiene una estereoquímica según la fórmula general (V) o (IX).
En una realización particularmente preferida, el compuesto según la invención tiene una estereoquímica según la fórmula general (II) o (VI), más preferiblemente (II).
En el compuesto de la invención según cualquiera de las fórmulas generales (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) o (IX) R1 representa -alquilo C1-10; -cicloalquilo C3-10; -alquilen(C1-6)-cicloalquilo(C3-10); heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; -alquilen(C1-6)-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo; -alquilen(C1-6)-arilo; heteroarilo de 5 o 6 miembros; o -alquilen(C1-6)-(heteroarilo de 5 o 6 miembros); preferiblemente -cicloalquilo C3-10; arilo; o heteroarilo de 5 o 6 miembros; más preferiblemente fenilo, benzodioxanilo o indazolilo, lo más preferiblemente fenilo.
En una realización preferida, R1 representa fenilo, benzodioxanilo o indazolilo, preferiblemente en donde dicho fenilo, benzodioxanilo e indazolilo en cada caso independientemente entre sí están no sustituidos o mono o disustituidos con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -F , -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CN, ciclopropilo, fenilo, fluorofenilo y -OCH3.
En el compuesto de la invención según cualquiera de las fórmulas generales (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) o (IX) R1' representa H; -alquilo C1-10; o -cicloalquilo C3-10.
En una realización preferida, R1' representa H; metilo, etilo, n-propilo; ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo o ciclohexilo; más preferiblemente H, metilo; etilo; ciclopropilo o ciclobutilo; todavía más preferiblemente H; metilo; o ciclopropilo. En una realización particularmente preferida, R1' representa H.
En una realización preferida, R1 representa -cicloalquilo C3-10; arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros; y/o R1' representa H; CH3; o ciclopropilo. En una realización más preferida, R1 representa -cicloalquilo C3-10; arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros; y R1' representa H; CH3; o ciclopropilo. En una realización particularmente preferida, R1 representa arilo, preferiblemente fenilo; benzodioxanilo o indazolilo, más preferiblemente fenilo; y R1' representa H.
En el compuesto de la invención según cualquiera de las fórmulas generales (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) o (IX) R2 representa -C(=O)-alquilo(C1-10); -C(=O)-cicloalquilo(C3-10); -C(=O)-alquilen(C1-6)-cicloalquilo(C3-10); -C(=O)-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); -C(=O)-alquilen(C1-6)-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); -C(=O)-arilo; -C(=O)-alquilen(C1-6)-arilo; -C(=O)-(heteroarilo de 5 o 6 miembros); -C(=O)-alquilen(C1-6)-(heteroarilo de 5 o 6 miembros); -S(=O)1-2-alquilo(C1-10); -S(=O)1-2-cicloalquilo(C3-10); -S(=O)1-2-alquilen(C1-6)-cicloalquilo(C3-10); -S(=O)1-2-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); -S(=O)1-2-alquilen(C1-6)-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); -S(=O)1-2-arilo; -S(=O)1-2-alquilen(C1-6)-arilo; -S(=O)1-2-(heteroarilo de 5 o 6 miembros); o -S(=O)1-2-alquilen(C1-6)-(heteroarilo de 5 o 6 miembros).
En una realización preferida, R2 representa -C(=O)-alquilo(C1-10); -C(=O)-cicloalquilo(C3-10); -C(=O)-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); -C(=O)-arilo; -C(=O)-(heteroarilo de 5 o 6 miembros); -S(=O)2-alquilo(C1-10); -S(=O)2-cicloalquilo(C3-10); -S(=O)2-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); -S(=O)2-arilo o -S(=O)2-(heteroarilo de 5 o 6 miembros); más preferiblemente -C(=O)-alquilo(C1-10); -C(=O)-cicloalquilo(C3-10); -S(=O)2-cicloalquilo(C3-10); o -S(=O)2-arilo.
En otra realización preferida, R2 representa
-C(=O)-alquilo(C1-10), no sustituido o mono o disustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -F, -Cl y -Br;
-C(=O)-ciclopropilo, no sustituido o mono o disustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CN y -OCH3;
-C(=O)-ciclobutilo, no sustituido o mono o disustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CN y -OCH3;
-C(=O)-2-tetrahidrofuranilo, no sustituido;
-C(=O)-(heteroarilo de 5 a 6 miembros), en donde dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros se selecciona del grupo que consiste en tiazolilo, pirazolilo, oxazolilo y 1-oxa-2,4-diazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, en donde en cada caso dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros está no sustituido o mono o disustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CN, =O y -OCH3;
-S(=O)2-alquilo(C1-10), no sustituido;
-S(=O)2-ciclopropilo, no sustituido o -S(=O)2-ciclobutilo, no sustituido;
-S(=O)z-fenilo no sustituido o mono o disustituido con sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CN y -OCH3; o
-S(=O)2-(heteroarilo de 5 a 6 miembros), en donde dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros se selecciona del grupo que consiste en tiazolilo, pirazolilo, oxazolilo y 1-oxa-2,4-diazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, en donde, en cada caso, dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros está no sustituido o mono o disustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CN, =O y -OCH3.
En una realización particularmente preferida, R2 representa
-C(=O)-alquilo(C1-6) (más preferiblemente -C(=O)-CH3 o -C(=O)-CH2CH3); -C(=O)-ciclopropilo; o -C(=O)-ciclobutilo; en donde dichos alquilo C1-6, ciclopropilo y ciclobutilo en cada caso independientemente entre sí están no sustituidos o mono o disustituidos con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -F, -Cl y -Br; o
-S(=O)2-ciclopropilo, no sustituido; o -S(=O)2-ciclobutilo, no sustituido; o
-S(=O)z-fenilo no sustituido o mono o disustituido con sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CN y -OCH3.
En el compuesto de la invención según cualquiera de las fórmulas generales (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) o (IX) R3 y R3' independientemente entre sí representan H; F; Cl; -alquilo C1-10; -cicloalquilo C3-6; -alquilen(C1-6)-cicloalquilo(C3-6); heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; -alquilen(C1-6)-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); -alquilen(C1-6)-arilo; o -alquilen(C1-6)-(heteroarilo de 5 o 6 miembros); o R3 y R3' junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-10; o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros.
En una realización preferida, R3 representa H o -alquilo C1-10; y/o R3' representa H; más preferiblemente tanto R3 como R3' representan H.
En una realización preferida, tanto R3 como R3' representan -alquilo C1-10; más preferiblemente -CH3.
En otra realización preferida más, R3 y R3' junto con el átomo de carbono al que están unidos forman ciclopropilo. En el compuesto de la invención según cualquiera de las fórmulas generales (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) o (IX) L representa enlace o -alquileno C1-6-; más preferiblemente enlace o -CH2-; todavía más preferiblemente enlace. En el compuesto de la invención según cualquiera de las fórmulas generales (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) o (IX) A representa la estructura (S1)
en donde
X1, X2 y X3 independientemente entre sí representan CH; CR4; N; NH; NR4; O; o S;
en donde al menos uno de X1, X2 y X3 representa N; NH; NR4; O; o S;
en donde cuando X 1 o X3 representan NR4 y X2 representa CH o N; el X1 o X3 restante representa CR4 representando R4 arilo o -alquilen(C1-6)-arilo;
X4 y X9 independientemente entre sí representan C o N;
X5, X6, X7 y X8 en cada caso independientemente entre sí representan CH; CR4; N; o C que está conectado a L; en donde uno de X5, X6, X7 y X8 representa C que está conectado a L;
o A representa la estructura (S2)
en donde
Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 e Y6 en cada caso independientemente entre sí representan CH; CR4; N; o C que está conectado a L; en donde uno de Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 e Y6 representa C que está conectado a L;
en donde si L es un enlace y A es fenilo, R2 no representa -S(=O)1-2-arilo; y
en donde si L es metileno y A es fenilo, R1' no representa cicloalquilo C3-10;
En una realización preferida, A representa la subestructura (S1). Según esta realización, preferiblemente X5, X6, X7 y X8 en cada caso independientemente entre sí representan CH; o C que está conectado a L; en donde uno de X5, X6, X7 y X8 representa C que está conectado a L.
Según la presente invención, cuando A representa indolilo o indazolilo que está sustituido con R4 en el átomo de nitrógeno en la posición X1 o X3, un átomo de carbono del anillo de cinco miembros de dicho indolilo o indazolilo está sustituido con arilo o -alquilen(C1-6)-arilo. Preferiblemente, cuando A representa indolilo o indazolilo que está sustituido con R4 en el átomo de nitrógeno en la posición X1 o X3, dicho indolilo o indazolilo es según la siguiente fórmula (S1a)
en donde Z representa CH o N; y
R5 representa arilo o -alquilen(C1-6)-arilo; preferiblemente fenilo o -CH2-fenilo; preferiblemente en donde dicho fenilo puede estar monosustituido o disustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CN, ciclopropilo y -OCH3.
En otra realización preferida, A representa indolilo; indazolilo; bencisoxazolilo; bencisotiazolilo; benzotriazolilo; imidazopiridinilo; o benzoimidazolilo; en cada caso no sustituido o mono o disustituido con R4.
En otra realización preferida, A representa la subestructura (S2). Según esta realización, A representa preferiblemente fenilo o piridinilo; en donde dicho fenilo y piridinilo en cada caso independientemente entre sí están no sustituidos o mono o disustituidos con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CN y -OCH3. En una realización particularmente preferida, A representa fenilo; indolilo; indazolilo; bencisoxazolilo; bencisotiazolilo; benzotriazolilo; o imidazopiridinilo;
en cada caso no sustituido o mono o disustituido con sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo que consiste en alquilo C1-4; alquinilo C1-4; ciclopropilo; ciclobutilo; fenilo; bencilo; N-metilpiridinona; y -S(=O)2-alquilo(C1-4);
en donde el fenilo y bencilo, independientemente entre sí, están no sustituidos o mono o disustituidos con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CN, ciclopropilo y -OCH3.
En el compuesto de la invención según cualquiera de las fórmulas generales (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) o (IX) R4 representa -alquilo C1-10; -alquenilo C1-10; -alquinilo C1-10; -cicloalquilo C3-6; -alquilen(C1-6)-cicloalquilo(C3-6); heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; -alquilen(C1-6)-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo; -alquilen(C1-6)-arilo; heteroarilo de 5 o 6 miembros; -alquilen(C1-6)-(heteroarilo de 5 o 6 miembros); -S(=O)1-2-alquilo(C1-10); -S(=O)1-2-cicloalquilo(C3-10); -S(=O)1-2-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); -S(=O)1-2-arilo; o -S(=O)1-2-(heteroarilo de 5 o 6 miembros).
En una realización preferida, R4 representa -alquilo(Ci-io); -alquinilo(Ci-io); -cidoalquilo(C3-6); arilo (preferiblemente fenilo); -alquilen(C1-6)-arilo (preferiblemente -alquilen(C1-6)-fenilo); heteroarilo de 5 o 6 miembros; o -S(=O)1-2-alquilo(C1-10).
En una realización particularmente preferida de la invención según cualquiera de las fórmulas generales (I), (II), (III), (IV), (V), (VI), (VII), (VIII) o (IX)
R1 representa fenilo, benzodioxanilo o indazolilo; en donde dicho fenilo, benzodioxanilo e indazolilo en cada caso independientemente entre sí están no sustituidos o mono o disustituidos con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CN, ciclopropilo, fenilo, fluorofenilo y -OCH3; y/o
R2 representa -C(=O)-alquilo(C1-6); -C(=O)-ciclopropilo; o -C(=O)-ciclobutilo; en donde dicho alquilo C1-6, ciclopropilo y ciclobutilo en cada caso independientemente entre sí están no sustituidos o mono o disustituidos con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -F, -Cl y -Br; o
-S(=O)2-ciclopropilo, no sustituido; o -S(=O)2-ciclobutilo, no sustituido; o
-S(=O)2-fenilo no sustituido o mono o disustituido con sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CN y -OCH3; y/o
A representa fenilo; indolilo; indazolilo; bencisoxazolilo; bencisotiazolilo; benzotriazolilo; o imidazopiridinilo; en cada caso no sustituido o mono o disustituido con sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo que consiste en alquilo C1-4; alquinilo C1-4; ciclopropilo; ciclobutilo; fenilo; bencilo; N-metilpiridinona; y -S(=O)2-alquilo(C1-4); en donde el fenilo y bencilo, independientemente entre sí, están no sustituidos o mono o disustituidos con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CN, ciclopropilo y -OCH3;
y/o
R1' representa H; y/o
R3 representa H; y/o
R3' representa H; y/o
L representa CH2 o enlace.
En una realización preferida, el compuesto según la invención se selecciona del grupo que consiste en
1 N-[rac-(2R,3S)-1-[3-(4-fluorofenil)-1,2-benzoxazol-6-il]-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida 2 N-[rac-(2R,3S)-1-[3-(4-fluorofenil)-1<I>H</I>-indazol-6-il]-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida
3 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-5-oxo-2-fenil-1-(3-prop-1-inil-1,2-benzotiazol-6-il)pirrolidin-3-il]propanamida 5 N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida
6 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[3-(1-metil-6-oxopiridin-3-il)-1,2-benzoxazol-6-il]-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il]propanamida
7 N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il]ciclopropanosulfonamida
8 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-(3-ciclobutil-1H-indazol-6-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il]propanamida
9 N-[rac-(2R,3S)-1-[3-(4-clorofenil)-1H-indazol-6-il]-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida 10 N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)benzotriazol-5-il]-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il]ciclopropanosulfonamida 11 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[(6-fluoro-1H-indol-4-il)metil]-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il]propanamida
12 N-[rac-(2R,3S)-1-[3-(4-fluorofenil)-1-metilindazol-6-il]-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida
13 N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)benzotriazol-5-il]-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il]cidopropanocarboxamida 14 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[3-(4-fluorofenil)-1H-indazol-6-il]-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il]propanamida 15 4-metoxi-N-[rac-(2R,3S)-1-bencil-2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-5-oxopirrolidin-3-il]bencenosulfonamida 16 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)benzotriazol-5-il]-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il]propanamida 17 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,S)-1-[1-(4-fluorofenil)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il]propanamida 18 4-doro-N-[rac-(2R,3S)-1-bencil-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il]bencenosulfonamida
19 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[3-(4-fluorofenil)-1-metilsulfonilindazol-6-il]-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il]propanamida
21 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[3-(4-fluorofenil)-1,2-benzoxazol-6-il]-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il]propanamida 22 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-[(4-fluorofenil)metil]indol-5-il]-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il]propanamida 23 N-[rac-((2R,3S)-1-(3-(4-fluorofenil)benzo[d]isoxazol-6-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)]ciclopropanocarboxamida
24 N-[rac-((2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)]metanosulfonamida
25 N-[rac-((2R,3S)-4,4-dimetil-5-oxo-2-fenil-1-(3-(prop-1-in-1-il)benzo[d]isotiazol-6-il)pirrolidin-3-il)]ciclopropanocarboxamida
26 N-[rac-((2R,3S)-1-(3-(4-fluorofenil)-1H-indazol-6-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)]ciclopropanocarboxamida
27 N-[rac-((2R,3S)-4,4-dimetil-1-(3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)benzo[d]isoxazol-6-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)]-2,2-difluoropropanamida
31 2,2-difluoro-N-(trans-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indol-5-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)propanamida
32 N-(rac-(2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indol-5-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)cidopropanocarboxamida 33 N-[rac-(2R,3S)-1-bencil-2-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-2-metil-5-oxopirrolidin-3-il]cidopropanocarboxamida en cada caso, en forma del compuesto libre o una de sus sales fisiológicamente aceptables.
Los compuestos según la invención se pueden sintetizar mediante reacciones convencionales en el campo de la química orgánica conocidas por el experto en la técnica o de la manera que se describe en el presente documento (véanse los esquemas de reacción a continuación) o de manera análoga. Las condiciones de reacción en las rutas de síntesis descritas en el presente documento son conocidas por los expertos y, en algunos casos, también se ilustran en los Ejemplos descritos en el presente documento.
Esquema de reacción 1:
Los restos arilo sustituidos en los compuestos de fórmula (D) y fórmula (F) se introducen sometiendo la lactama (B) o la lactama (E) a una reacción de acoplamiento C-N catalizada por metal regioselectiva con los correspondientes haluros de arilo (C), preferiblemente con los correspondientes bromuros de arilo y cloruros de arilo. Las reacciones de acoplamiento de C-N catalizadas por metal son generalmente conocidas en la técnica (Current Organic Synthesis, 2011,8 , 53). Las reacciones de acoplamiento C-N favorables son las reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio y cobre (Chem. Rev., 2016, 116, 12564; Chem. Soc. Rev., 2014, 43, 3525; Chem. Sci., 2010, 1, 13). Los acoplamientos C-N regioselectivos con haluros de arilo son conocidos en la técnica (Chem. Sci., 2011, 2, 27; J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 7727).
Las aminas primarias (A) y (G) se convierten en las amidas y sulfonamidas correspondientes (acilación y formación de sulfonamidas) (B) y (D) usando ácidos comercialmente disponibles (activación de ácidos usando, p. ej., HATU) o cloruros de ácido en condiciones de reacción de acoplamiento de amidas convencionales (March's Advanced Organic Chemistry, 2007, 6a edición, página 1427-1474).
La introducción de diferentes grupos protectores PG ortogonales (p. ej., Boc, Cbz) para convertir (A) en (E), así como también la desprotección de los compuestos de fórmula (E) en (A) está bien descrita en la bibliografía (T. W. Green, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, Nueva York, 1999).
Los compuestos de fórmula general (Q) se pueden preparar a partir de pirrolidinonas de fórmula general (B) mediante N-alquilación o N-bencilación. La N-alquilación y la N-bencilación de pirrolidonas son bien conocidas en la técnica (p. ej., Tetrahedron, 1990, 46, 1733, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 10478).
Esquema de reacción 1.1:
Los compuestos (A) y (E) se pueden sintetizar según los procedimientos que se describen en la bibliografía.
Ruta 1: La síntesis de compuestos de fórmula (I) partiendo de compuestos de fórmula (H) se describe en la bibliografía (Org. Lett, 2011, 13, 6406, Org. Lett, 2009, 4512, ACS Sustainable Chem. Eng. 2015, 1873). Para R3 y R3' =Me la síntesis del ácido correspondiente de (H) está descrita (Journal of Chemical and Engineering Data, 1966, 11, 617) y la síntesis se puede llevar a cabo de forma análoga a las referencias anteriores. La eliminación de PG=PMB es bien conocida en la técnica (Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 2007, 4a Edición, página 905ff). La reducción de grupos nitro es bien conocida en la técnica (March's Advanced Organic Chemistry, 2007, 6a edición, página 1815f). Si PG = alquilo (sustituido) o bencilo (sustituido), el grupo nitro puede reducirse a las correspondientes aminas de fórmula general (P).
Ruta 2: La síntesis de los compuestos de fórmula (J) está descrita en la bibliografía (Org. Lett., 2007, 9, 4077). La introducción de los sustituyentes R3 y R3' puede lograrse por alquilación. Las C-alquilaciones de pirrolidinonas (Tetrahedron, 1999, 55, 13321) y la eliminación de sales de sulfonio (Tetrahedron Letters 1983, 24, 4331) son bien conocidas en la técnica. Los compuestos de fórmula (A) y (E) se pueden sintetizar utilizando la transposición de Curtius como etapa clave para convertir el ácido carboxílico (L) en la amina primaria correspondiente (A) o (E). La transposición de Curtius es bien conocida en la técnica (Tetrahedron Letters, 2010, 51, 385).
Ruta 3: La síntesis de compuestos de fórmula (N) partiendo de compuestos de fórmula (M) está descrita en la bibliografía (J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 16146). La escisión de amidofosfato está descrita en la bibliografía (J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 16146). Los compuestos de fórmula (A) y (E) se pueden sintetizar utilizando la transposición de Curtius como etapa clave para convertir el ácido carboxílico (L) en la amina primaria correspondiente (A) o (E). La transposición de Curtius es bien conocida en la técnica (Tetrahedron Letters, 2010, 51, 385).
Los compuestos según la invención se pueden producir en la manera que se describe aquí o de manera análoga.
En una realización preferida, los compuestos según la invención son moduladores del receptor de glucocorticoides. En el sentido de la invención, la expresión "modulador selectivo del receptor de glucocorticoides (modulador del receptor de glucocorticoides)" significa preferiblemente que el respectivo compuesto en un ensayo de interacción con la diana celular que evalúa la potencia agonista o antagonista en el receptor de glucocorticoides, presenta un valor de EC50 o IC50 en el receptor de glucocorticoides de como máximo 15 |j M (10-10-6 mol/l) o como máximo 10 |j M; más preferiblemente como máximo 1 j M; aún más preferiblemente como máximo 500 nM (10-9 mol/l); aún más preferiblemente como máximo 300 nM; incluso más preferiblemente como máximo 100 nM; lo más preferiblemente como máximo 10 nM; y en particular como máximo 1 nM. En una realización preferida, el compuesto según la invención en un ensayo de interacción con la diana celular que evalúa la potencia agonista o antagonista del receptor de glucocorticoides presenta un valor de EC50 o IC50 en el receptor de glucocorticoides en el intervalo de 1 j M a 15 j M, más preferiblemente de 100 nM a 1 j M, más preferiblemente por debajo de 100 nM.
El experto en la técnica sabe cómo ensayar en los compuestos la modulación (agonista o antagonista) de la actividad del receptor de glucocorticoides. Los ensayos de interacción con la diana preferidos para ensayar la potencia agonista o antagonista (EC50, IC50) de los compuestos en el receptor de glucocorticoides se describen a continuación en el presente documento:
Ensayos basados en células del receptor de glucocorticoides
Los potenciales moduladores selectivos del receptor de glucocorticoides de esta intervención se pueden ensayar en cuanto a la modulación de la actividad del receptor de glucocorticoides usando ensayos basados en células. Estos ensayos implican una línea celular de ovario de hámster chino (CHO) que contiene fragmentos del receptor de glucocorticoides, así como proteínas de fusión. Los fragmentos de receptor de glucocorticoides usados son capaces de unirse al ligando (p. ej., beclometasona) para identificar moléculas que compiten por la unión con ligandos del receptor de glucocorticoides. Más detalladamente, el dominio de unión al ligando del receptor de glucocorticoides se fusiona con el dominio de unión al ADN (DBD) del factor de transcripción GAL4 (GAL4 DBD-GR) y se integra de manera estable en una línea celular CHO que contiene una construcción de indicador de GAL4-UAS-Luciferasa. Para identificar los moduladores selectivos del receptor de glucocorticoides, la línea de células indicadoras se incuba con las moléculas utilizando una curva de dilución de compuesto semilogarítmica de 8 puntos durante varias horas. Después de la lisis celular, se detecta la luminiscencia que produce la luciferasa después de la adición del sustrato y se pueden calcular los valores de EC50 o IC50. El acoplamiento de moléculas que inducen la expresión génica a través de la unión del receptor de glucocorticoide al ADN conduce a la expresión del gen de la luciferasa bajo el control de la proteína de fusión GAL4 DBD-GR y, por lo tanto, a un aumento dependiente de la dosis de la señal de luminiscencia. La unión de moléculas que reprimen la expresión génica inducida por beclometasona del gen de la luciferasa bajo el control de la proteína de fusión GAL4 DBD-GR conduce a una reducción dependiente de la dosis de la señal de luminiscencia.
En una realización preferida, el compuesto según la invención en un ensayo de interacción con la diana celular que evalúa la potencia agonista o antagonista en el receptor de glucocorticoides presenta un valor de EC50 o IC50 en el receptor de glucocorticoides de como máximo 1 μM (10‘6 mol/l); más preferiblemente todavía como máximo 500 nM (10‘9 mol/l); aún más preferiblemente como máximo 300 nM; incluso más preferiblemente como máximo 100 nM; lo más preferiblemente como máximo 50 nM; y, en particular, como máximo 10 nM o como máximo 1 nM.
En una realización preferida, el compuesto según la invención en un ensayo de interacción con la diana celular que evalúa la potencia agonista o antagonista del receptor de glucocorticoides presenta un valor de EC50 o IC50 en el receptor de glucocorticoides en el intervalo de 1 μM a 15 μM, más preferiblemente de 100 nM a 1 μM, más preferiblemente por debajo de 100 nM.
En una realización preferida, el compuesto según la invención en un ensayo de interacción con la diana celular que evalúa la potencia agonista o antagonista en el receptor de glucocorticoides presenta un valor de EC50 o IC50 en el receptor de glucocorticoides en el intervalo de 0,1 nM (10‘9 mol/l) a 1000 nM; más preferiblemente todavía de 1 nM a 800 nM; aún más preferiblemente de 1 nM a 500 nM; incluso más preferiblemente de 1 nM a 300 nM; lo más preferiblemente de 1 nM a 100 nM; y, en particular, de 1 nM a 80 nM.
Preferiblemente, los compuestos según la invención son útiles como moduladores selectivos del receptor de glucocorticoides.
Por lo tanto, los compuestos según la invención son preferiblemente útiles para el tratamiento o la prevención in vivo de enfermedades en las que está implicada la participación del receptor de glucocorticoides.
Por lo tanto, la invención se refiere además a un compuesto según la invención para usar en la modulación de la actividad del receptor de glucocorticoides.
Por lo tanto, otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto según la invención para usar en el tratamiento y/o profilaxis de un trastorno que es mediado al menos en parte por el receptor de glucocorticoides. Otro aspecto más de la invención se refiere a un método de tratamiento de un trastorno que es mediado al menos en parte por el receptor de glucocorticoides, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según la invención a un sujeto que lo necesite, preferiblemente a un ser humano.
Otro aspecto de la invención se refiere al compuesto según la invención para usar como medicamento.
Otro aspecto de la invención se refiere a una forma farmacéutica que comprende un compuesto según la invención. Preferiblemente, la forma farmacéutica comprende un compuesto según la invención y uno o más excipientes farmacéuticos, tales como vehículos, aditivos y/o sustancias auxiliares fisiológicamente aceptables; y opcionalmente uno o más ingredientes farmacológicamente activos adicionales. Los ejemplos de vehículos, aditivos y/o sustancias auxiliares fisiológicamente aceptables son cargas, disolventes, diluyentes, colorantes y/o aglutinantes. Estas sustancias son conocidas por el experto en la técnica (véase H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Editio Cantor Aulendoff).
La forma farmacéutica según la invención es preferiblemente para la administración sistémica, tópica o local, preferiblemente para administración oral. Por lo tanto, la forma farmacéutica puede estar en forma de un líquido, semisólido o sólido, p. ej., en forma de soluciones inyectables, gotas, jugos, jarabes, pulverizaciones, suspensiones, comprimidos, parches, películas, cápsulas, apósitos, supositorios, ungüentos, cremas, lociones, geles, emulsiones, aerosoles o en forma de multipartículas, por ejemplo en forma de microesferas o gránulos, si es adecuado, prensados en comprimidos, decantados en cápsulas o suspendidos en un líquido, y también se pueden administrar como tales.
La forma farmacéutica según la invención se prepara preferiblemente con la ayuda de medios, dispositivos, métodos y procedimientos convencionales conocidos en la técnica. La cantidad del compuesto según la invención para administrar al paciente puede variar y depende, p. ej., del peso o la edad del paciente y también del tipo de administración, la indicación y la gravedad del trastorno. Preferiblemente se administra de 0,001 a 100 mg/kg, más preferiblemente de 0,05 a 75 mg/kg, lo más preferiblemente de 0,05 a 50 mg de un compuesto según la invención por kg de peso corporal del paciente.
Se cree que el receptor de glucocorticoides tiene potencial para modificar una variedad de enfermedades o trastornos en mamíferos tales como seres humanos. Estos incluyen en particular enfermedades inflamatorias.
Otro aspecto de la invención se refiere a un compuesto según la invención para usar en el tratamiento y/o profilaxis del dolor y/o inflamación; más preferiblemente para el dolor inflamatorio.
Los siguientes ejemplos ilustran más la invención.
Ejemplos
Síntesis de 2,2-difluoro-N-(trans-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)propanamida (intermedio A1)
Etapa 1: Se pusieron anhídrido maleico (9,8 g, 100 mmol, 1,0 eq.), p-tiocresol (12,4 g, 100 mmol, 1,0 eq.), acetato amónico (7,8 g, 100 mmol, 1,0 eq) y benzaldehído (10 mL, 100 mmol, 1,0 eq) en un tubo sellado y se añadieron 100 mL de tolueno. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 1 h y después se agitó a 150°C durante 16 h. Después de enfriar a TA, el disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se basificó con solución sat. de NaHCO3 y se extrajo con DCM. La capa acuosa se acidificó con HCl 2 N enfriando con hielo y el producto bruto se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para obtener el ácido 5-oxo-2-fenil-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxílico bruto (10,0 g, bruto).
Etapa 2: A una solución agitada de ácido 5-oxo-2-fenil-3-(p-toliltio)pirrolidina-3-carboxílico bruto (10,0 g, 30,58 mmol, 1,0 eq) en acetona (100 mL), se añadió carbonato de potasio (16,8 g, 122,32 mmol, 4,0 eq) y yoduro de metilo (7,6 mL, 122,32 mmol, 4,0 eq) a 0°C, y la reacción se agitó durante 16 h a TA. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se repartió entre d Cm y agua. La capa acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 100-200, EtOAc:hexanos al 50%) para dar el 5-oxo-2-fenil-3-(ptoliltio)pirrolidina-3-carboxilato de metilo (4,0 g, 38%) como un sólido blanquecino.
Etapa 3: A una solución agitada de 5-oxo-2-fenil-3-(p-toliltio)pirrolidin-3-carboxilato de metilo (4,0 g, 11,73 mmol, 1,0 eq) en EtOH:THF (100 mL, 2:1), se añadió níquel Raney (1 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA. Una vez completada, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó 2-3 veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron y el producto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice 100-200, EtOAc:hexanos al 50%) para dar el 5-oxo-2-fenilpirrolidina-3-carboxilato de metilo (2,2 g, 88%, sin:anti, mezcla de 1:1) como un sólido blanquecino.
Etapa 4: A una solución agitada de 5-oxo-2-fenilpirrolidina-3-carboxilato de metilo (1,0 g, 4,56 mmol, 1,0 eq) en MeOH (25 mL), se añadió solución de NaOH 2 N (5 mL) y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 2 h. Una vez completada la reacción (controlada por LCMS), la mezcla de reacción se concentró, se acidificó con una solución de HCl 2 N y se extrajo con isopropanol-DCM al 30%. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el ácido trans-5-oxo-2-fenilpirrolidina-3-carboxílico deseado (0,8 g, 85%).
Etapa 5: A una solución agitada de ácido trans-5-oxo-2-fenilpirrolidina-3-carboxílico (0,5 g, 2,43 mmol, 1,0 eq) en benceno:THF (25 mL, 4:1), se añadió TEA (0,68 mL, 4,87 mmol, 2,0 eq) y DPPA (0,68 mL, 3,17 mmol, 1,3 eq) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 h. Después se añadió alcohol bencílico (0,33 mL, 3,17 mmol, 1,3 eq) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h. Una vez completa, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para obtener el compuesto bruto que se extrajo con agua y EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de malla 100-200; con MeOH-DCM al 2%; Rf-valor-0,5) para obtener el trans-(5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)carbamato de bencilo (0,38 g, 50%).
Etapa 6: A una solución agitada de trans-(5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)carbamato de bencilo (1,7 g, 5,48 mmol, 1,0 eq) en MeOH (20 mL, 2:1), se añadió Pd/C (0,058 g, 0,548 mmol, 0,1 eq) y la reacción se agitó con un globo de hidrógeno durante 2 h a TA. Una vez completada, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó 2-3 veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron para obtener la trans-4-amino-5-fenilpirrolidin-2-ona deseada como una goma marrón (0,9 g, 93%).
Etapa 7: A una solución agitada de la trans-4-amino-5-fenilpirrolidin-2-ona (1,0 g, 5,68 mmol, 1,0 eq) en DMF (20 mL), se añadió HATU (3,2 g, 8,52 mmol, 1,5 eq), DIPEA (4,9 mL, 28,40 mmol, 5,0 eq) y ácido 2,2-difluoro-propiónico (0,8 g, 7,38 mmol, 1,3 eq). Después la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua helada, solución sat. de NaHCO3 y solución sat. de NH4Cl. Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida para obtener el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de malla 100-200; MeOH-DCM al 2%; Rf-valor-0,5) para proporcionar la trans-2,2-difluoro-N-(5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)propanamida (1,4 g, 93%).
Síntesis de N-(trans-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida (intermedio A2)
Etapa 1: A una solución agitada de ácido ciclopropanocarboxílico (1,4 g, 16,343 mmol, 1,2 eq) en DMF (50 mL), se añadieron HATU (10,4 g, 27,238 mmol, 2,0 eq), DIPEA (12,0 mL, 68,096 mmol, 5,0 eq) y trans-4-amino-5-fenilpirrolidin-2-ona (2,4 g, 13,619 mmol, 1,0 eq) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Una vez completada la reacción (controlada por TLC, sistema de TLC de metanol en DCM al 5%, Rf: 0,3), la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (150 mL), se lavó con agua helada (3 x 50 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para obtener el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de malla 230 400; MeOH-DCM del 0 al 3%) para proporcionar la N-(trans-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3 -il)ciclopropanocarboxamida (1,6 g, 48%).
Síntesis de N-(trans-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanosulfonamida (intermedio A3)
Etapa 1: A una solución agitada de trans-4-amino-5-fenilpirrolidin-2-ona (1,0 g, 5,674 mmol, 1,0 eq) en DCM (20 mL), se añadieron TEA (3,98 mL, 28,373 mmol, 5,0 eq) y cloruro de ciclopropanosulfonilo (1,15 mL, 11,349 mmol, 2,0 eq) a 0°C y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Una vez completada la reacción (controlada por TLC, sistema de TLC metanol en DCM al 5 %, Rf: 0,3), el disolvente se eliminó a presión reducida para dar un residuo que se recogió en DCM (100 mL). La mezcla se lavó con una solución de bicarbonato de sodio (3x50 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para obtener el producto bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de malla 230-400; MeOH-DCM del 2 al 5%) para proporcionar la N-(trans-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanosulfonamida (1,1 g, 39%).
Síntesis de N-(trans-4,4-dimetil-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida (intermedio A4)
Etapa 1: A una solución agitada de 3-bromopropanoato de metilo (150,0 g, 88,29 mmol, 1,0 eq) en DMSO (500 mL) se añadió NaNO2 (92,9 g, 134,73 mmol, 1,5 eq) en porciones a 10-15°C. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Tras consumirse el material de partida, la mezcla de reacción se diluyó con agua fría (1000 mL) y se extrajo con éter dietílico (3 * 500 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua fría, seguido de salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida (temperatura del baño 35°C) para proporcionar el compuesto bruto. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (usando sílice de malla 100-200 y acetato de etilo en éter-pet al 5% como eluyente) para proporcionar el 3-nitropropanoato de metilo (60 g, 50%) como un líquido amarillo claro. (Sistema TLC, ENéter-pet al 20%, Rf = 0,5 y Rf inicial = 0,3).
Etapa 2: A una solución agitada de 3-nitropropanoato de metilo (60 g, 450,6 mmol, 1,0 eq) en THF (600 mL) se le añadió LDA (2 M en THF, 563 mL, 1126,6 mmol, 2,5 eq) a -78°C y la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos, luego se dejó calentar a 0°C y se agitó durante 30 min. Luego, la mezcla de reacción se enfrió nuevamente a -78°C, antes de la adición de CH3I (112 mL, 1802,4 mmol, 4,0 eq) y luego se dejó que la temperatura alcanzara gradualmente la temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Después la mezcla de reacción se inactivó con solución ac. de NH4Cl a 0°C. Se separó la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (500 mL * 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron para obtener el compuesto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (utilizando gel de sílice 100-200, acetato de etilo en éterpet al 5-10% como eluyente) para proporcionar el 2-metil-3-nitropropanoato de metilo (23 g, 34%) como un líquido incoloro. (Sistema de TLC, ENéter-pet al 10%, Rf = 0,4).
Etapa 3: A una solución agitada de 2-metil-3-nitropropanoato de metilo (23 g, 156,35 mmol, 1,0 eq) y DMPU (200 mL, 1563,5 mmol, 10,0 eq) en THF (300 mL) se añadió l Da (2 M en THF, 312 mL, 625,4 mmol, 4,0 eq) a -78°C y la mezcla se agitó durante 40 min a la misma temperatura. Se añadió gota a gota yoduro de metilo (58 mL, 938,1 mmol, 6,0 eq) a -78°C. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara gradualmente la temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Luego, la mezcla de reacción se inactivó con HCl 1 N (200 mL) y se extrajo con acetato de etilo (300 mL x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1 N (100 mL * 2 ), seguido de salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida para obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (usando gel de sílice 100-200, acetato de etilo/ éter-pet al 5-10% como eluyente) para producir el 2,2-dimetil-3-nitropropanoato de metilo (10 g, 40%) como un líquido incoloro. (sistema de TLC, ENéter-pet al 10%, Rf = 0,5).
Etapa 4: A una solución agitada de 2,2-dimetil-3-nitropropanoato de metilo (2,7 g, 16,75 mmol, 1,0 eq) en DMF (30 mL) se le añadió benzaldehído (7,11 g, 67,01 mmol, 4,0 eq), NH4OAc (9,1 g, 117,25 mmol, 7,0 eq) seguido de tamices moleculares en polvo (2,7 g) a 0°C y la mezcla de reacción se calentó a 100°C y la agitación continuó durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite, el filtrado se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 * 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se evaporaron a presión reducida para obtener el compuesto bruto. El producto bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna (usando gel de sílice 100-200, acetato de etilo/ éter-pet al 25-30% como eluyente) y los sólidos obtenidos se trituraron con n-pentano para proporcionar el trans-3,3-dimetil-4-nitro-5-fenilpirrolidin-2-ona (2,41 g, 62%) como un sólido blanquecino. (Sistema de TLC: acetato de etilo/éter-pet al 50%; Rf: 0,6).
Etapa 5: A una solución agitada de trans-3,3-dimetil-4-nitro-5-fenilpirrolidin-2-ona (0,5 g, 2,1367 mmol, 1,0 eq) en EtOAc y metanol (2:1, 30 mL) se añadieron HCl 6 M (12,5 mL) y Zn en polvo (10,5 g, 164,525 mmol, 77 eq) a 0°C y luego la mezcla se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Luego, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se basificó con una solución de NaHCO3. La capa orgánica se filtró a través de una capa de celite que luego se lavó con metanol en DCM al 10% (50 mL x 3). A continuación, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se concentró a presión reducida para obtener el trans-4-amino-3,3-dimetil-5-fenilpirrolidin-2-ona (0,4 g) como un sólido blanquecino. (Sistema de TLC: MeOH/DCM al 10%, Rf: 0,3).
Etapa 6 : A una solución agitada de trans-4-amino-3,3-dimetil-5-fenilpirrolidin-2-ona (0,4 g, 1,951 mmol, 1,0 eq) en DCM (40 mL) se añadieron DIPEA (1,0 mL, 5,853 mmol, 3,0 eq) y cloruro de ciclopropilcarbonilo (0,266 g, 2,926 mmol,
1,5 eq) a 0°C y la mezcla se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se inactivó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL), las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y el disolvente se evaporó a presión reducida. La mezcla de reacción bruta se recristalizó en acetonitrilo para obtener la N-(trans-4,4-dimetil-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida (0,33 g, 62%) como un sólido blanquecino. Sistema de TLC: EtOAc/hexano al 70%, Rf: 0,4.
Síntesis de 6-bromo-3-(4-fluorofenil)benzo[d]isoxazol (intermedio B1)
Etapa 1: A una solución agitada de 4-bromo-2-fluoro-benzaldehído (15 g, 73,88 mmol, 1,0 eq) en THF a -78°C se añadió gota a gota bromuro de 4-fluorofenilmagnesio (solución 2 M en éter, 55,41 mL, 110,83 mmol, 1,5 eq) en atmósfera de nitrógeno, y la mezcla de reacción se agitó a esa temperatura durante 4 h. Después de completarse la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se inactivó con solución sat. de cloruro amónico y se diluyó con EtOAc (2x500 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (500 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de malla 230-400, sistema de TLC: EtOAc/hexano (1:9); Rf = 0,6) para dar el (4-bromo-2-fluorofenil)(4-fluorofenil)metanol (20 g, 91%).
Etapa 2: Al (4-bromo-2-fluorofenil)(4-fluorofenil)metanol (20 g, 66,86 mmol, 1,0 eq) en DCM (300 mL) a 0°C se añadió peryodinano de Dess-Martin (70,90 g, 167,16 mmol, 2,5 eq) y luego la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 2 h. Después de completarse la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de malla 230-400, sistema de TLC: EtOAc/hexano (1:9); Rf = 0,5) para dar la (4-bromo-2-fluorofenil)(4-fluorofenil)metanona (13 g, 65%).
Etapa 3: A una solución agitada de (4-bromo-2-fluorofenil)(4-fluorofenil)metanona (2,5 g, 8,414 mmol, 1,0 eq) en etanol (20 mL) se le añadió hidrocloruro de hidroxilamina (1,75 g , 25,244 mmol, 3,0 eq) y acetato de sodio (3,45 g, 42,07 mmol, 5,0 eq) y la mezcla resultante se calentó a 90°C durante 12 h. Después de completarse la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para separar el etanol. Los restos se diluyeron con agua (300 mL) y luego se extrajeron con EtOAc (2x300 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (300 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de malla 230-400, sistema de TLC: EtOAc/hexano (2:8); Rf = 0,3) para dar la oxima de la (4-bromo-2-fluorofenil)(4-fluorofenil)metanona (2,5 g, 95%).
Etapa 4: En un vial de microondas la oxima de la (4-bromo-2-fluorofenil)(4-fluorofenil)metanona (0,3 g, 0,964 mmol, 1,0 eq) se suspendió en THF (2 mL). Se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (Db U, 0,293 g, 1,929 mmol, 2,0 eq) y la mezcla se purgó durante 5 minutos usando argón. La mezcla de reacción después se calentó a 120°C durante 30 minutos en el microondas. Una vez completada la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (3x100 mL) y se lavó con agua (100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de malla 230-400, sistema de TLC: EtOAc/hexano (2:8); Rf = 0,2) para dar el 6-bromo-3-(4-fluorofenil)benzo[d]isoxazol (0,210 g, 75%).
Síntesis de 6-bromo-3-(4-fluorofenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (intermedio B2)
Etapa 1: A una solución agitada de (4-bromo-2-fluorofenil)(4-fluorofenil)metanona (13,0 g, 43,75 mmol, 1,0 eq) en metanol (150 mL) y ácido acético (30 mL) se añadió carbazato de terc-butilo (11,6 g, 87,51 mmol, 2,0 eq) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 44 h. Una vez completada la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (2x500 mL) y agua (500 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (500 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener el producto bruto. El
producto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de malla 230-400, sistema de TLC: EtOAc/hexano (2:8); Rf = 0,3) para dar el 2-((4-bromo-2-fluorofenil)(4-fluorofenil)metilen)hidrazina-1-carboxilato de terc-butilo (12,0 g, 61%).
Etapa 2: En un vial de microondas, el 2-((4-bromo-2-fluorofenil)(4-fluorofenil)metilen)hidrazina-1-carboxilato de tercbutilo (0,5 g, 1,71 mmol, 1,0 eq) se suspendió en THF (5 mL). Se añadió 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU, 0,37 g, 2,43 mmol, 2,0 eq) y la mezcla de reacción se purgó con argón durante 5 minutos, antes de calentar la mezcla de reacción a 120°C durante 30 minutos en el microondas. Una vez completada la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con EtOAc (3x100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de malla 230-400, sistema TLC: EtOAc/hexano (2:8); Rf = 0,2) para dar el 6-bromo-3-(4-fluorofenil)-1H-indazol (0,25 g, 50%).
Etapa 3: A una solución agitada de 6-bromo-3-(4-fluorofenil)-1H-indazol (1,1 g, 3,778 mmol, 1,0 eq) en DCM (20 mL) se le añadieron PTSA (0,086 g, 0,453 mmol, 0,12 eq) y 3,4-dihidro-2H-pirano (1,58 g, 18,89 mmol, 5,0 eq). Después la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción (controlada por TLC), la mezcla de reacción se diluyó con agua (100 mL) y se extrajo con EtOAc (2x200 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron a presión reducida para obtener el producto bruto. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de malla 230-400, sistema de TLC: EtOAc/hexano (10%); Rf = 0,5) para dar el 6-bromo-3-(4-fluorofenil)-1-(tetrahidro- 2H-piran-2-il)-1 H-indazol (1,0 g, 71%).
Síntesis de 6-cloro-3-(prop-1-in-1-il)benzo[d]isotiazol (intermedio B3)
Etapa 1: A una solución agitada de 4-cloro-2-fluorobenzonitrilo (2,0 g, 8,097 mmol, 1,0 eq) y fenilmetanotiol (1,04 mL, 8,876 mmol, 1,1 eq) en 1,4-dioxano (60 mL) se añadió hidruro de sodio (al 50%, 0,5 g, 12,5 mmol, 1,5 eq) a 0°C y la mezcla de reacción luego se agitó a temperatura ambiente durante 3 h y luego se calentó a 80°C durante 30 min. Una vez completada la reacción (controlada por TLC, sistema de TLC con acetato de etilo en hexano al 20%, Rf-0,4), la mezcla de reacción se inactivó con hielo, se neutralizó con una solución de HCl 2 N y el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida. El residuo se repartió entre acetato de etilo (50 mL) y agua (25 mL). La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (50 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y concentraron para dar el 2-(benciltio)-4-clorobenzonitrilo (2,05 g, 98%) que se usó tal como se obtuvo en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2: A una solución agitada de 2-(benciltio)-4-clorobenzonitrilo (8,1 g, 31,1838 mmol, 1,0 eq) en benceno seco (160 mL) se le añadió AlCb (6,24 g, 46,7757 mmol, 1,5 eq) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción (controlada por TLC, sistema de TLC, acetato de etilo en hexano al 40%, Rf-0,1), la mezcla de reacción se inactivó con hielo, el disolvente orgánico se eliminó a presión reducida y el residuo se repartió entre acetato de etilo (100 mL) y agua (100 mL). La capa acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (100 mL x 2). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el 4-cloro-2-mercaptobenzonitrilo (4,3 g, 81%) como un líquido amarillento que se usó tal como se obtuvo en la siguiente etapa sin más purificación.
Etapa 3: A una solución de 4-cloro-2-mercaptobenzonitrilo (9,5 g, 56,0042 mmol, 1,0 eq) en acetato de etilo (100 mL) se le añadió bromo (4,9 mL, 95,2072 mmol, 1,7 eq) en porciones a 0°C. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Una vez completada la reacción, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 mL), se lavó con solución de tiosulfato de sodio (al 10%, 3x50 mL), seguido de salmuera (50 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para producir el compuesto bruto. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de malla 230-400; acetato de etilo en hexano al 0-5%; valor Rf-0,4 en acetato de etilo en hexano al 10%) para producir el 3-bromo-6-clorobenzo[d]isotiazol (4,02 g, 29%) como un sólido blanquecino.
Etapa 4: A una solución de 3-bromo-6-clorobenzo[d]isotiazol (1,0 g, 4,024 mmol, 1,0 eq) en THF (20 mL) se añadió TEA (2,5 mL, 17,94 mmol, 4,5 eq) a temperatura ambiente. Después de desgasificar la mezcla de reacción durante 15 min, la mezcla se purgó con prop-1-ino gaseoso seguido de la adición de PdCl2(PPh3)2 (1,2 g, 1,71 mmol, 0,4 eq) y Cul (0,326 g, 1,71 mmol, 0,4 eq) a -78°C. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Una vez completada la reacción (controlada por TLC, acetato de etilo en hexano al 5%, Rf-0,3), la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y se evaporó a presión reducida para obtener el compuesto bruto.
El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna usando gel de sílice 230-400 y acetato de etilo en hexano al 0-2% como disolvente de elución para proporcionar el 6-doro-3-(prop-1-in-1-il)benzo[d]isotiazol (0,6 g, 72%) como un sólido blanquecino.
Síntesis de 6-bromo-1-(4-fluorofenil)imidazo[1,5-a]piridina (intermedio B5)
Etapa 1: A una solución de (4-fluorofenil)metanamina (10,0 mL, 79,910 mmol, 1,0 eq) en DMF (100 mL) se le añadió imidazol (12,0 g, 159,82 mmol, 2,0 eq) y la mezcla resultante se agitó durante 12 h en atmósfera de nitrógeno a 140°C. Una vez completada la reacción (controlada por TLC, sistema de TLC EtOAc en hexano al 30%, Rf-0,2), la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (250 mL), se lavó con agua helada (3 x 50 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de malla 230-400; EtOAc en hexano al 25% como eluyente) para proporcionar la N-(4-fluorobencil)formamida (6,5 g, 53%).
Etapa 2: A una solución de N-(4-fluorobencil)formamida (5,0 g, 32,647 mmol, 1,0 eq) en acetonitrilo (100 mL) se le añadió reactivo de Burgess (11,66 g, 48,971 mmol, 1,5 eq) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 12 h en atmósfera de nitrógeno a 90°C. Una vez completada la reacción (controlada por TLC, sistema de TLC EtOAc en hexano al 30%, Rf-0,6), la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (250 mL), se lavó con agua helada (3x50 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de malla 230-400; EtOAc en hexano al 10% como eluyente) para proporcionar el 1-fluoro-4-(isocianometil)benceno (2,0 g, 45%).
Etapa 3: A una solución de 1-fluoro-4-(isocianometil)benceno (0,315 g, 2,313 mmol, 1,0 eq) en THF (20 mL) se le añadió KHMDS (1 M, 2,3 mL, 2,313 mmol, 1,0 eq) y la mezcla resultante se agitó durante 5 min en atmósfera de nitrógeno a -78°C. Luego, se añadió 5-bromo-2-cloropiridina (0,534 g, 2,776 mmol, 1,2 eq) en THF a -78°C y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Una vez completada la reacción (controlada por t Lc , sistema de TLC EtOAc en hexano al 30%, Rf -0,5), la mezcla de reacción se inactivó con solución sat. de NH4Cl, se extrajo con acetato de etilo (50 mL), se lavó con agua (50 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró para obtener el compuesto bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de malla 230-400; EtOAc en hexano al 10% como eluyente) para proporcionar la 6-bromo-1-(4-fluorofenil)imidazo[1,5-a]piridina (0,03 g, 4%).
Síntesis de 5-bromo-1-(4-fluorofenil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (intermedio B6)
A una solución agitada de 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno (5,0 g, 22,727 mmol, 1,0 eq) y 4-fluoroanilina (3,78 g, 34,090 mmol, 1,5 eq) en NMP (50 mL) se añadió Cs2CO3 (12,0 g, 34,090 mmol, 1,5 eq) a temperatura ambiente y luego la mezcla de reacción se agitó a 140°C durante 16 h. Una vez completada la reacción (controlada por TLC, sistema de TLC, hexano, Rf-0,2), la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (250 mL), se lavó con agua helada (3x150 mL), se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó por cromatografía en columna para proporcionar la 4-bromo-N-(4-fluorofenil)-2-nitroanilina (1,4 g, 20%).
A una solución agitada de 4-bromo-N-(4-fluorofenil)-2-nitroanilina (1,2 g, 3,857 mmol, 1,0 eq) en etanol (25 mL) se añadió cloruro de estaño (II) (2,19 g, 11,571 mmol, 3,0 eq) y la reacción se calentó a reflujo durante 3 h. Una vez completada la reacción (controlada por TLC, sistema de TLC, acetato de etilo en hexano al 20%, Rf - 0,4), el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con agua fría y se basificó con una solución de NaOH 3 N. La mezcla resultante se filtró, los sólidos separados por filtración se lavaron con acetato de etilo, el filtrado se secó
sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de malla 230-400; acetato de etilo en hexano al 5-20%) para proporcionar la 4-bromo-N1-(4-fluorofenil)benceno-1,2-diamina (1,0 g, 92%).
A una solución agitada de 4-bromo-N1-(4-fluorofenil)benceno-1,2-diamina (0,7 g, 2,490 mmol, 1,0 eq) en DMSO (5 mL) se añadió H2SO4 al 30% (6,0 mL). La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió gota a gota una solución de nitrito de sodio (0,257 g, 3,735 mmol y 1,5 eq) en agua (1,5 mL). Después de 20 min, se añadió gota a gota una solución de yoduro de sodio (0,257 g, 3,735 mmol, 3,16 eq) en agua (1,5 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Una vez completada la reacción (controlada por TLC, sistema de TLC, acetato de etilo en hexano al 20%, Rf-0,5), la mezcla de reacción se vertió en agua helada y el precipitado resultante se filtró y se lavó con solución de tiosulfato de sodio (50 mL) y acetato de etilo (100 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de malla 230-400; acetato de etilo en hexano al 10-15%) para proporcionar el 5-bromo-1-(4-fluorofenil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol)(0,51 g, 70%).
Síntesis de 4-(bromometil)-6-fluoro-1-(metilsulfonil)-1H-indol (intermedio B7)
Etapa 1: A una solución agitada de 4-bromo-6-fluoro-1-(metilsulfonil)-1H-indol (1,0 g, 3,42 mmol, 1,0 eq) en metanol (20 mL) se le añadió TEA (1,5 mL, 10,27 mmol, 3,0 eq) y DMF (5 mL) y la mezcla se desgasificó durante 15 minutos. Se añadió PdChdppf (0,28 g, 0,342 mmol, 0,1 eq) y la mezcla se desgasificó de nuevo durante 5 min. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 110°C en una atmósfera de monóxido de carbono (15,5 kg/cm2 (220 psi)) en un autoclave Parr durante 5 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de malla 100-200; EtOAc-hexano al 20%; valor Rf-0,4) para obtener el 6-fluoro-1-(metilsulfonil)-1 H-indol-4-carboxilato de metilo (0,7 g, 75%).
Etapa 2: A una solución agitada de 6-fluoro-1-(metilsulfonil)-1H-indol-4-carboxilato (0,26 g, 0,959 mmol, 1,0 eq) en DCM (15 mL) se añadió DIBAL-H (1 M en tolueno) a 0°C y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 min. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se inactivó con una solución sat. de tartrato de sodio y potasio y la mezcla resultante se agitó durante 90 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción luego se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se concentró para obtener el compuesto bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de malla 100-200; hexano; valor Rf-0,4) para obtener el (6-fluoro-1-(metilsulfonil)-1H-indol-4-il)metanol (0,2 g, 86%).
Etapa 3: A una solución agitada de (6-fluoro-1-(metilsulfonil)-1H-indol-4-il)metanol (0,23 g, 0,946 mmol, 1,0 eq) en THF (25 mL) se añadió POBr3 a 0°C y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 16 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se concentró para obtener el compuesto bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de malla 100-200; hexano; valor Rf-0,6) para obtener el 4-(bromometil)-6-fluoro-1-(metilsulfonil)-1H-indol (0,19 g, 66%).
Síntesis de 5-bromo-1-(4-fluorobencil)-1H-indol (intermedio B8)
Etapa 1: Se disolvió 5-bromo-1 H-indol (500,0 mg, 2,550 mmol, 1,0 eq) en DMF (5 mL), la mezcla se enfrió a 0°C, luego se añadió NaH (al 60%, 122,4 mg , 3,061 mmol, 1,2 eq) y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Luego, se añadió 1-(bromometil)-4-fluorobenceno (0,38 mL, 3,061 mL, 1,2 eq) y la mezcla se agitó a esa temperatura durante 16 horas. La reacción se inactivó mediante adición de agua. Luego se añadieron EtOAc y más agua y las capas se separaron. La fase acuosa se extrajo dos veces más con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, luego salmuera y luego se secaron sobre MgSO4. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo obtenido luego se purificó por LC para dar el 5-bromo-1-(4-fluorobencil)-1H-indol (520,5 mg, 67%) como un aceite ámbar.
Ejemplo 1: N-(trans-1-(3-(4-fluorofen¡l)benzo[d1¡soxazol-6-¡l)-5-oxo-2-fen¡lp¡rrol¡d¡n-3-il)c¡clopropanocarboxam¡da
Etapa 1: una solución agitada de N-(trans-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)cidopropanocarboxamida (0,1 g, 0,409 mmol, 1,0 eq), 6-bromo-3-(4-fluorofenil)benzo[d]isoxazol (0,180 g, 0,614 mmol, 1,5 eq), K3PO4 (0,173 g, 0,818 mmol, 2,0 eq) en 1,4-dioxano (10 mL) se desgasificó con argón durante 30 min. Luego, se añadieron trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0,023 g, 0,1636 mmol, 0,4 eq) y CuI (0,015 g, 0,0818 mmol, 0,2 eq) y la reacción se agitó durante 16 h a 90°C en un tubo sellado. Una vez completada la reacción (controlada por TLC, sistema de TLC metanol en DCM al 5%, Rf-0,4), la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y el lecho de celite se lavó 2-3 veces con 1,4-dioxano. Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de malla 230-400; MeOH en DCM del 0 al 2%) seguido de HPLC prep. para proporcionar la N-(trans-1-(3-(4-fluorofenil)benzo[d1¡soxazol-6-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida (0,036 g, 19%) como un sólido blanco.
RMN 1H (DMSO-d6): 5 = 8,91 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,99-8,04 (m, 3H), 7,67 (dd, 1H), 7,43 (t, 2H), 7,34-7,36 (m, 4H), 7,26-7,27 (m, 1H), 5,39 (s, 1H), 4,16 (t, 1H), 3,11 (q, 1H), 1,58 (m, 1H), 0,69-0,76 (m, 4H). CH oculto por el pico de DMSO.
Etapa 1: Una solución agitada de 2,2-difluoro-N-(trans-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)propanamida (0,3 g, 1,118 mmol, 1,0 eq), 6-bromo- 3-(4-fluorofenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol (0,503 g, 1,342 mmol, 1,2 eq) y K3PO4 (0,474 g, 2,236 mmol, 2 eq) en 1,4-dioxano (20 mL) se desgasificó con argón durante 30 minutos. Luego, se añadieron trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0,063 g, 0,4472 mmol, 0,4 eq) y CuI (0,042 g, 0,2236 mmol, 0,2 eq) y la mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 16 h en un tubo sellado. Una vez completada la reacción (controlada por TLC, sistema de TLC metanol en DCM al 5%, Rf-0,4), la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y el lecho de celite se lavó 2-3 veces con 1,4-dioxano. Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de malla 230-400; MeOH en DCM del 0 al 2%) para proporcionar la 2,2-difluoro-N-(trans-1-(3-(4-fluorofenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)propenamida (0,252 g, 40%).
Etapa 2: A una solución agitada de 2,2-difluoro-N-(trans-1-(3-(4-fluorofenil)-1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-indazol-6-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)propenamida (0,177 g, 0,314 mmol, 1,0 eq) en DCM (10 mL) se añadió gota a gota TFA (0,7 mL) a 0°C y luego la mezcla resultante se agitó durante 16 h. Una vez completada la reacción (controlada por TLC, sistema de TLC metanol en DCM al 5%, Rf-0,2), el TFA se evaporó a presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en EtOAc (100 mL) y se lavó con solución acuosa saturada NaHCO3 (2 * 10 mL) y salmuera (10 mL). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de malla 230-400; metanol en DCM del 0 al 2%) seguido de HPLC prep. para proporcionar la 2,2-difluoro-N-(trans-1-(3-(4-fluorofenil)-1H-indazol-6-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)propanamida (0,042 g, 28%) como un blanco sólido.
RMN 1H (DMSO-d6): 5 = 13,12 (s, 1H), 9,52 (d, 1H), 7,91-7,97 (m, 3H), 7,73 (s, 1H), 7,25-7,37 (m, 7H), 5,36 (s, 1H), 4,25 (s, 1H), 3,11 (q, 1H), 2,61-2,65 (m, 1H), 1,78 (t, 3H).
Ejemplo 3: 2.2-d¡fluoro-N-(trans-5-oxo-2-fen¡l-1-(3-(prop-1-¡n-1-¡l)benzo[d1¡sot¡azol-6-il)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)propanam¡da
:pto. intermedio B3
pto. intermedio A1 ejemplo 3
Etapa 1: Una solución agitada de 6-doro-3-(prop-1-in-1-il)benzo[d]isotiazol (0,6 g, 2,889 mmol, 1,2 eq), 2,2-difluoro-N-(trans-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)propanamida (0,648 g, 2,418 mmol, 1,0 eq) y Cs2CO3 (1,8 g, 5,52 mmol, 2,0 eq) en 1,4-dioxano (30 mL) se desgasificó con argón durante 30 min. Luego se añadieron X-Phos (0,462 g, 0,969 mmol, 0,4 eq) y Pd(OAc)2 (0,108 g, 0,481 mmol, 0,2 eq) y la reacción se agitó durante 16 h a 90°C en un tubo sellado. Una vez completada la reacción (controlada por TLC, sistema de TLC MeOH en DCM al 5%, Rf-0,2), la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y el lecho de celite se lavó 2-3 veces con 1,4-dioxano. Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó por HPLC preparativa para producir la 2,2-difluoro-N-(trans-5-oxo-2-fenil-1-(3-(prop-1-in-1-il)benzo[d]isotiazol-6-il)pirrolidin-3-il)propanamida (0,028 g, 2 %).
RMN 1H (DMSO-d6): 5 =9,54 (d, 1H), 8,32 (d, 1H),7,99-7,97 (m, 1H), 7,86-7,84 (m, 1H), 7,34-7,32 (m, 4H), 7,26-7,24 (m, 1H), 5,40 (d, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,17-3,11 (m, 1H), 2,67-2,62 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,78 (t, 3H).
Ejemplo 5: N-(trans-1-(1-(4-fluorofen¡l)¡m¡dazo[1.5-a1p¡r¡d¡n-6-¡l)-5-oxo-2-fen¡lp¡rrol¡din-3-¡l)c¡clopropanocarboxam¡da
Etapa 1: Una solución agitada de N-(trans-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida (0,04 g, 0,1648 mmol, 1,2 eq), 6-bromo-1-(4-fluorofenil)¡m¡dazo[1,5-a]p¡r¡d¡na (0,04 g, 0,1374 mmol, 1,0 eq) y K3PO4 (0,058 g, 0,2748 mmol, 2,0 eq) en 1,4-dioxano (10 mL) se desgasificó con argón durante 30 min. Luego, se añadieron trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0,0078 g, 0,0549 mmol, 0,4 eq) y Cul (0,0052 g, 0,0274 mmol, 0,2 eq) y la reacción se agitó durante 16 h a 90°C en un tubo sellado. Una vez completada la reacción (controlada por TLC, sistema de TLC metanol en DCM al 5%, Rf-0,4), la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y el lecho de celite se lavó 2-3 veces con 1,4-dioxano. Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de malla 230-400; MeOH en DCM del 0 al 2%) para proporcionar la N-(trans-1-(1-(4-fluorofenil)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida (0,002 g, 27%).
RMN 1H (DMSO-de): 5 = 8,90 (d, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,87-7,81 (m, 3H), 7,36-7,35 (m, 4H), 7,28-7,20 (m, 3 H), 7,12-7,09 (m, 1H), 5,20 (d, 1H), 4,15 (bs, 1H), 3,09-3,03 (m, 1H), 2,43-2,32 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 0,76-0,70 (m, 4H).
Ejemplo__________ 10__________N-(trans-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-benzo[d1[1,2,31triazol-5-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)c¡clopropanosulfonamida
Etapa 1: Una solución agitada de N-(trans-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)cidopropanosulfonamida (0,100 g, 0,356 mmol, 1,0 eq), 5-bromo-1-(4-fluorofenil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (0,125 g, 0,428 mmol, 1,2 eq) y K3PO4 (0,151 g, 0,713 mmol, 2,0 eq) en 1,4-dioxano (15 mL) se desgasificó con argón durante 30 min. Luego, se añadieron trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0,020 g, 0,1426 mmol, 0,4 eq) y CuI (0,0135 g, 0,0713 mmol, 0,2 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 90°C en un tubo sellado. Una vez completada la reacción (controlada por TLC, sistema de TLC metanol en DCM al 5%, Rf-0,4), la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con acetato de etilo (50 mL), se lavó con agua (2 x 25 mL), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó por HPLC prep. para proporcionar la N-(trans-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanosulfonamida (0,030 mg, 17%).
RMN 1H (DMSO-d6): 5 = 8,09 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,89-7,86 (m, 2H), 7,81 (s, 2H), 7,50 (t, 3H), 7,42-7,40 (m, 2 H), 7,32 (t, 2H), 7,60-7,20 (m, 1H), 5,38 (d, 1H), 4,00-3,90 (m, 1H), 3,30-3,10 (m, 1H), 2,67-2,53 (m, 1H), 0,95-0,80 (m, 4H), CH oculto por el pico de DMSO.
Ejemplo 11: 2.2-d¡fluoro-N-(trans-1-((6-fluoro-1H-¡ndol-4-¡l)met¡l)-5-oxo-2-fen¡lpirrol¡d¡n-3-¡l)propanam¡da
Etapa 1: A una solución agitada enfriada con hielo de 2,2-difluoro-N-(trans-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)propanamida (0,1 g, 0,373 mmol, 1,0 eq) en DMF (10 mL) se añadió NaH (0,018 g, 0,447 mmol, 1,2 eq, 60%) y la mezcla resultante se agitó durante 5 minutos. Luego, se añadió gota a gota 4-(bromometil)-6-fluoro-1-(metilsulfonil)-1H-indol (0,114 mL, 0,373 mmol, 1,0 eq, disuelto en 10 mL de DMF). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 0°C. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó 2-3 veces con agua helada. Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de malla 100-200; EtOAc-hexano al 50%; Rf-0,5) para proporcionar la 2,2-difluoro-N-(trans-1-((6-fluoro-1-(metilsulfonil)-1H-indol-4-il)metil)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)propanamida (0,04 g, 22 %).
Etapa 2: A una solución agitada de 2,2-difluoro-N-(trans-1-((6-fluoro-1-(metilsulfonil)-1H-indol-4-il)metil)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)propanamida (0,16 g, 0,324 mmol, 1,0 eq) en MeOH (15 mL) se añadió una solución de NaOH 2 N (5 mL) y la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 2 h. Una vez completada la reacción (controlada por LCMS), la mezcla de reacción se concentró para obtener la trans-4-amino-1-((6-fluoro-1H-indol-4-il)metil)-5-fenilpirrolidin-2-ona (0,1 g, 95%).
Etapa 3: A una solución agitada de trans-4-amino-1-((6-fluoro-1H-indol-4-il)metil)-5-fenilpirrolidin-2-ona (0,1 g, 0,309 mmol, 1,0 eq) en DMF (10 mL) se añadieron HATU (0,176 mg, 0,46 mmol, 1,5 eq), DIp Ea (0,26 mL, 1,54 mmol, 5,0 eq) y ácido 2,2-difluoropropanoico (0,044 g, 0,4 mmol, 1,3 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua helada, solución sat. de NaHCO3 y solución sat. de NH4Cl. Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de malla 100-200; MeOH-DCM al 2%; valor Rf-0,5) para proporcionar la 2,2-difluoro-N-(trans-1-((6-fluoro-1H-indol-4-il)metil)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)propanamida (0,04 g, 31%).
RMN 1H (DMSO-d6): 5 = 11,19 (s, 1H), 9,18 (d, 1H), 7,41-7,34 (m, 3H), 7,28-7,26 (m, 1H), 7,19-7,18 (m, 2H), 7,07 7,04 (m, 1H), 6,47-6,44 (m, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,16-5,12 (m, 1H), 4,32-4,31 (m, 1H), 4,16 (bs, 1H), 3,78-3,74 (m, 1H), 2,87-2,81 (m, 1H), 2,59-2,53 (m, 1H), 1,65-1,55 (m, 3H).
Ejemplo 17: 2.2-d¡fluoro-N-(trans-1-(1-(4-fluorofen¡l)¡m¡dazo[1.5-a1p¡r¡d¡n-6-¡l)-5-oxo-2-fen¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)propanam¡da
Etapa 1: Una solución agitada de 2,2-difluoro-N-(trans-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)propanamida (0,055 g, 0,2061 mmol, 1,2 eq), 6-bromo-1-(4-fluorofenil)imidazo[1,5-a]piridina (0,050 g, 0,1717 mmol, 1,0 eq) y K3PO4 (0,072 g, 0,3434 mmol, 2,0 eq) en 1,4-dioxano (5 mL) se desgasificó con argón durante 30 minutos. Luego, se añadieron trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0,009 g, 0,0686 mmol, 0,4 eq) y CuI (0,006 g, 0,0343 mmol, 0,2 eq) y la reacción se agitó durante 16 h a 90°C en un tubo sellado. Una vez completada la reacción (controlada por TLC, sistema de TLC metanol en DCM al 5%, Rf-0,4), la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y el lecho de celite se lavó 2-3 veces con 1,4-dioxano. Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de malla 230-400; MeOH en DCM del 0 al 2%) para proporcionar la 2,2-difluoro-N-(trans-1-(1-(4-fluorofenil)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)propanamida (0,02 g, 20%).
RMN 1H (DMSO-d6): 5 = 9,50 (d, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,87-7,81 (m, 3H), 7,36-7,33 (m, 4H), 7,27-7,20 (m, 3H), 7,06-7,03 (m, 1H), 5,25 (d, 1H), 4,27 (bs, 1H), 3,14-3,08 (m, 1H), 2,66-2,59 (m, 1H), 1,79 (t, 3H).
Etapa 1: Se pesan la 2,2-difluoro-N-(trans-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)propanamida (80,0 mg, 0,298 mmol, 1,0 eq), CuI (11,4 mg, 0,057 mmol, 0,2 eq), Nal (134,1 mg, 0,895 mmol, 3,0 eq), K3PO4 (189,9 mg, 0,895 mmol, 3,0 eq) y 5-bromo-1-(4-fluorobencil)-1H-indol (181,4 mg, 0,596 mmol, 2,0 eq) en un vial de microondas, se añade una barra agitadora, el vial se cierra herméticamente y se purga con nitrógeno. Luego, se añadieron 1,4-dioxano (1,5 mL) y trans-N,N-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0,02 mL, 0,119 mmol, 0,4 eq) y la mezcla se calentó a 110°C durante 16 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM y agua y se filtró a través de una frita hidrófoba. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por MμLC y después HPLC para dar la 2,2-difluoro-N-(trans-1-(1-(4-fluorobencil)-1H-indol-5-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)propanamida (82,8 mg, 56%).
RMN 1H (DMSO-d6): 5 =: 9,44 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,46 (d, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 5H), 7,22 (ddd, 3H), 7,15 (dd, 1H), 7,13 - 7,08 (m, 2H), 6,41 (dd, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,21 (d, 1H), 4,23 (tt, 1H), 3,04 (dd, 1H), 2,59 (dd, 1H), 1,78 (t, 3H).
Ejemplo______ 23______ N-[rac-((2R,3S)-1-(3-(4-fluorofenil)benzo[d1isoxazol-6-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)1c¡clopropanocarboxamida
A una solución agitada de N-(trans-4,4-dimetil-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)ciclopropanocarboxamida (0,13 g, 0,4761 mmol, 1,0 eq) y 6-bromo-3-(4-fluorofenil)benzo[d]isoxazol (0,139 g, 0,4761 mmol, 1,0 eq) en 1,4-dioxano (5 mL) se
añadió K3PO4 (0,303 g, 1,428 mmol, 3,0 eq) a temperatura ambiente temperatura y la mezcla se desgasificó durante 15 minutos, seguido de la adición de trans-N,N'-dimetilciclohexano-1,2-diamina (0,09 mL, 0,5714 mmol, 1,2 eq) y CuI (0,108 g, 0,5714 mmol, 1,2 eq). A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 110°C durante 18 h. A continuación, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y la almohadilla de celite se lavó con EtOAc. El filtrado se lavó con agua y el disolvente se eliminó a presión reducida para obtener el compuesto bruto, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice (malla 230-400) usando EtOAc/PE al 30-50% para proporcionar la N-[rac-((2R,3S)-1-(3-(4-fluorofenil)benzo[d]isoxazol-6-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)]ciclopropanocarboxamida (0,040 g, 18%) como un sólido blanquecino. Sistema de TLC: EtOAc/PE al 70%, Rf: 0,6.
RMN 1H: (DMSO-d6): 5= 8,50 (d, 1H), 8,03-7,96 (m, 3H), 7,816 (s, 1H), 7,49-7,40 (m, 3H), 7,36-7,34 (m, 2H), 7,27 7,23 (m, 2H), 7,19-7,15 (m, 1H), 5,21 (d, 1H), 4,32 (t, 1H), 1,68-1,64 (m, 1H), 1,21 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), 0,70-67 (m, 3H), 0,65-0,50 (m, 1H).
Los ejemplos de la siguiente tabla se han sintetizado de forma análoga a las síntesis descritas anteriormente, utilizando
Ejemplo 31: 2,2-difluoro-N-(trans-1-(1-(4-fluorofenil)-1 H-indol-5-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)propanamida
Etapa 1: En atmósfera de nitrógeno, se pesaron la 2,2-difluoro-N-(trans-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)propanamida (50,0 mg, 0,186 mmol, 1,0 eq), 5-bromo-1-(4-fluorofenil)indol (56,8 mg, 0,196 mmol, 1,05 eq), K3PO4 (79,1 mg, 0,372 mmol, 2,0 eq), Nal (55,9 mg, 0,373 mmol, 2,0 eq) y Cul (28,4 mg, 0,149 mmol, 0,8 eq) en un vial de microondas, se añadió una barra de agitación y se selló el vial. Luego, se añadieron 1,4-dioxano (0,94 mL) y trans-N,N-dimetilciclohexano-1,2-diamina 2,7 mg, 0,019 mmol, 0,02 eq) y el vial se extrajo ligeramente/rellenó con nitrógeno. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 16 h. A continuación, se añadió una solución sat. de NaHCO3 y DCM, y la mezcla se filtró a través de una frita hidrófoba. A continuación, se eliminó el disolvente y el residuo orgánico resultante se purificó por LC para proporcionar la 2,2-difluoro-N-(trans-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indol-5-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)propanamida (9,0 mg, 10%)
RMN 1H (DMSO-d6): 5 = 9,47 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,63 - 7,51 (m, 3H), 7,44 - 7,25 (m, 8H), 7,25 - 7,18 (m, 1H), 6,63 (dd, 1H), 5,26 (d, 1H), 4,26 (tt, 1H), 3,07 (dd, 1H), 2,61 (dd, 1H), 1,79 (t, 3H).
Los ejemplos de la siguiente tabla se sintetizaron de manera análoga al Ejemplo 31 descrito anteriormente, utilizando el com uesto intermedio A2.
Ejemplo___________ 33: N-[rac-(2R,3S)-1-bencil-2-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-2-metil-5-oxopirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida
Etapa 1: A una solución agitada de 1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-carbaldehído (20 g, 83,33 mmol, 1,0 eq) en THF (400 mL) a 0°C se le añadió gota a gota MeMgBr (30 mL, 68,49 mmol, 1,2 eq) durante 20 min, la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a la misma temperatura y luego se dejó calentar a TA y se agitó durante 2 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C, se inactivó con NH4Cl (20 g) en agua (50 mL) y se extrajo con Et2O (2 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre (Na2SO4), y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de malla 100-200, EtOAc en éter de petróleo al 10-20%) para obtener el 1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)etano-1-ol (20 g, ~94%) como un líquido amarillo pálido.
Etapa 2: A una solución agitada de 1-(1-(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il)etan-1-ol (20 g, 78,12 mmol, 1,0 eq) en DCM (250 mL) a TA se le añadió peryodinano de Dess-Martin (39 g, 93,97 mmol, 1,2 eq), a 0°C, y la mezcla de reacción se dejó calentar a TA y se agitó durante 16 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se evaporó, se diluyó con NaOH 1 M (200 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 500 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de malla 100-200, EtOAc en éter de petróleo al 10-20%) para obtener la 1-(1-(4-fluorofenil)-1 H-indazol-5-il)etan-1-ona (10 g, 75%) como un líquido marrón.
Etapa 3: A una solución agitada de 1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)etan-1-ona (15 g, 166 mmol, 1,0 eq) en EtOH (250 mL) a temperatura ambiente se añadieron NaOAc (68,3 g, 833 mmol, 5,0 eq) y NH2OH.HCl (33,9 g, 499 mmol, 3,0 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a 70°C. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se evaporó, se diluyó con H2O (100 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 200 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice de malla 100-200, EtOAc en éter de petróleo al 10-20%) para obtener la oxima de la 1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)etan-1-ona (15 g, 90%) como un líquido marrón.
Etapa 4: A una solución de oxima de la 1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5 il)etan-1-ona (5 g, 18,58 mmol, 1,0 eq) en DCM (200 mL) a TA se añadió TEA (3,1 mL, 22,29 mmol, 1,2 eq). Luego, la reacción se agitó durante 15 min, antes de la adición lenta de clorodifenilfosfina (4,49 g, 20,44 mmol, 1,1 eq) a -40°C, posteriormente se dejó calentar a TA y se agitó durante 2 h. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (50 mL) y se extrajo con DCM (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a presión reducida. El producto bruto se purificó por cromatografía en columna (120 g de gel de sílice; EtOAc en éter de petróleo al 40-60%) para obtener la amida N-(1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)etiliden)-P,P
difenilfosfínica (6,5 g, 77%) como una goma marrón.
Etapa 5: A una solución agitada de amida N-(1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)etiliden)-P,P-difenilfosfínica (6,5 g, 14,34 mmol, 1,0 eq) en THF (60 mL) a TA en atmósfera de nitrógeno se añadieron Cu(OAc)2(0,13 g, 0,717 mmol, 0,05 eq) y TPP (0,37 g, 1,43 mmol, 0,1 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 min, antes de la adición de fumarato de dietilo (3,7 mL, 21,52 mmol, 1,5 eq) y pinacolborano (2,93 g, 22,94 mmol, 1,6 eq), y se continuó agitando durante 2 h a TA. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL), se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a presión reducida. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (120 g de gel de sílice; EtOAc en éter de petróleo al 30-60%) para proporcionar el 1-(difenilfosforil)-2-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-2-metil-5-oxopirrolidina-3-carboxilato (3,9 g, ~46%) como una goma amarilla.
Etapa 6: A una solución agitada de 1-(difenilfosforil)-2-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-2-metil-5-oxopirrolidin-3-carboxilato de etilo (3,9 g, 6,71 mmol, 1,0 eq) en EtOH (40 mL) a TA se añadió HCl conc. (6 mL) y la mezcla de reacción se agitó durante 12 h a 90°C. Una vez completada la reacción, la mezcla de reacción se evaporó, se diluyó con agua (50 mL), se basificó con solución sat. de NaHCO3 (pH=10) y se extrajo con EtOAc (2 * 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron (Na2SO4) y se evaporaron a presión reducida. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (80 g de gel de sílice; EtOAc en éter de petróleo al 50-70%) para proporcionar el (2S,3S)-2-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-2-metil-5-oxopirrolidina-3-carboxilato de etilo (1 g, ~86%) como un sólido blanco.
Etapa 7: A una solución agitada de (2S,3S)-2-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-2-metil-5-oxopirrolidina-3-carboxilato de etilo (1 g, 2,62 mmol, 1,0 eq) en tolueno (20 mL) a TA se añadieron K2CO3 (1 g, 7,87 mmol 3 eq), cat. TBAI (0,1 g) y bromuro de bencilo (448 mg, 2,621 eq), y la mezcla de reacción se agitó durante 12 h a 110°C. Una vez completada, la mezcla de reacción se evaporó, se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL), se secaron (Na2SO4) y se evaporaron a presión reducida. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (80 g de gel de sílice; EtOAc en éter de petróleo al 50-70%) para obtener el (2S,3S)-1-bencil-2-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-2-metil-5-oxopirrolidina-3-carboxilato de etilo (1 g, ~86%) como un sólido blanco.
Etapa 8: A una solución agitada de (2S,3S)-1-bencil-2-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-2-metil-5-oxopirrolidina-3-carboxilato de etilo (1 g, 2,12 mmol, 1,0 eq) en THF/MeOH/H2O (1:1:1, 15 mL) a TA se añadió LOH.H2O (0,178 g, 4,24 mmol, 2 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 h a la misma temperatura. Una vez completada, la mezcla de reacción se evaporó, se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con Et2O (2 x 10 mL). La capa acuosa se acidificó con HCl 1 N (pH=4-5) y el precipitado formado se filtró y secó al vacío para obtener el ácido (2S,3S)-1-bencil-2- (1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-2-metil-5-oxopirrolidin-3-carboxílico (0,8 g, ~86%) como un sólido blanco.
Etapa 9: A una solución agitada de ácido (2S,3S)-1-bencil-2-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-2-metil-5-oxopirrolidina-3- carboxílico (1 g, 2,25 mmol, 1,0 eq) en tolueno (20 mL) a TA se añadieron Te a (0,3 mL, 2,37 mmol, 1,05 eq) y DPPA (0,58 mL, 2,70 mmol, 1,2 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 100°C. Luego, la mezcla se enfrió a TA, antes de añadir BnOH (0,46 mL, 4,51 mmol, 2,0 eq) y se continuó agitando durante 16 h a 100°C. Una vez completada, la mezcla de reacción se evaporó, se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 15 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron. El compuesto bruto se purificó por cromatografía en columna (80 g de gel de sílice; EtOAc en éter de petróleo al 70-90%) para obtener el ((2R,3S)-1-bencil-2-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-2-metil-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de bencilo (0,3 g, ~33%) como un sólido gomoso de color amarillo pálido.
Etapa 10: A una solución agitada de Pd/C (en p/20%) en MeOH, se añadió ((2R,3S)-1-bencil-2-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-2-metil-5-oxopirrolidin-3-il)carbamato de bencilo (0,3 g, 0,547 mmol, 1,0 eq) y formiato de amonio (69 mg, 1,094 mmol, 2 eq) a TA y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h. Una vez completada, la mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite y se lavó con MeOH. El filtrado se concentró y se secó sobre Na2SO4, se filtró y se evaporó a presión reducida para obtener la (4S,SR)-4-amino-1-bencil-5-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-metilpirrolidin-2-ona (0,15 g, ~66%) como un sólido blanquecino.
Etapa 11: A una solución de (4S,SR)-4-amino-1-bencil-5-(1-(4-fluorofenil)-1H-indazol-5-il)-5-metilpirrolidin-2-ona (150 mg, 0,360 mmol, 1,0 eq) y ácido ciclopropanocarboxílico (37 mg, 0,432 mmol, 1,2 eq) en DMF (10 mL) a 0°C en atmósfera de nitrógeno se añadieron e Dc .HCl (137 mg, 0,721 mmol, 2 eq), HOAT (49 mg, 0,360 mmol, 1,0 eq), DIPEA (0,12 mL, 0,721 mmol, 3,0 eq) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a TA. Una vez completada, la mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre Na2SO4 y se evaporaron a presión reducida. El compuesto bruto se purificó por HPLC preparativa para proporcionar la N-[rac-(2R,3S)-1-bencil-2-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-2-metil-5-oxopirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida (45 mg).
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 88,64 (d, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,81-7,77 (m, 3H), 7,59 (d, 1H), 7,46-7,41 (m, 3H), 7,31 7,28 (m, 3H), 7,26-7,20 (m, 1H), 4,90 (d, 1H), 4,50-4,46 (m, 1H), 3,90 (d, 1H), 2,71 (dd, 1H), 2,31 (dd, 1H), 1,65-1,60 (m, 1H), 1,36 (s, 3H), 0,68-0,65 (m, 4H).
Agonista de GRE
La línea celular indicadora CHO-Gal4/GR consistía en una línea celular de ovario de hámster chino (CHO) (Leibniz Institute DSMZ - German Collection of Microorganisms and Cell Cultures GmbH: ACC-110) que contenía un gen de luciferasa de luciérnaga bajo el control del dominio de unión al ligando del GR fusionado con el dominio de unión al ADN (DBD) de GAL4 (GAL4 DBD-GR) integrado de manera estable en las células CHO. Esta línea celular se estableció mediante transfección estable de células CHO con una construcción de indicador G^L4-UAS-Luciferasa. En una etapa posterior, se transfectó el dominio de unión al ligando del GR clonado en pIRES2-EGFP-GAL4 que contiene el dominio de unión de ADN de GAL4 de pFA-AT2. Esta construcción de fusión activó la expresión de luciferasa de luciérnaga bajo el control de una secuencia de activación secuencia arriba (UAS) de GAL4 multimerizado. La señal de la luminiscencia emitida se registró mediante el FLIPRTETRA. Esto permitió la detección específica de la activación del GR inducida por ligando y, por lo tanto, la identificación de compuestos con propiedades agonistas. El indicador GAL4/UAS se mezcló previamente con un vector que expresaba constitutivamente la luciferasa de Renilla, que sirvió como un control positivo interno para la eficiencia de la transfección.
El medio de cultivo completo para el ensayo era:
- Mezcla DMEM F-12 (1:1) (LONZA N.° de cat.: BE04-687HU1) 500 mL
- 5 mL de piruvato de sodio 100 mM (LONZA N.° de cat.: BE12-115E)
- 25 mL de bicarbonato de sodio al 7,5% (LONZA N.° de cat. BE17-613E)
- 6,5 mL de Hepes 1 M (LONZA N.° de cat.: BE17-737E)
- 5 mL de 100X penicilina/estreptomicina (LONZA N.° de cat. DE17-602E)
- 50 mL de suero bovino fetal (Euroclone N.° de cat. ECS 0180L)
- 0,25 mL de puromicina 10 mg/mL (cat. de InvivoGen: ant-pr-1)
- 0,5 mL de zeocina 100 mg/mL (cat. de InvivoGen: ant-zn-1)
Células CHO-Gal4/GR crioconservadas se suspendieron en medio completo y se sembraron 5000 células/25 μl/pocillo en los pocillos de placas de ensayo de poliestireno de 384 pocillos (Thermo Scientific, N.° de cat. 4332) y se cultivaron a 37°C, 5% de CO2 y 95% de humedad. Después de 24 horas, el medio de crecimiento se eliminó cuidadosamente y se reemplazó con 30 μl de Opti-MEM (GIBCo , N.° de cat. 31985062) como tampón de ensayo. Para ensayar los compuestos, se generó una curva de dilución de compuesto semilogarítmica de 8 puntos en d Ms O al 100% a partir de una solución madre 2 mM y luego los compuestos se diluyeron 1:50 en Opti-MEM. A continuación, se añadieron 10 μl de compuestos a los pocillos que contenían 30 μl de Opti-MEM, lo que dio como resultado un intervalo de concentración de ensayo final de 10 μM a 0,003 μM en DMSO al 0,5%. Los compuestos se ensayaron en 8 concentraciones en puntos de datos por cuadruplicado. Las células se incubaron durante 6 horas con compuestos y beclometasona (Sigma, N.° de cat. Y0000351) como compuesto de control a 37°C, con 5% de CO2 y 95% de humedad en un volumen total de 40 μl. Por último, las células se lisaron con 20 μl de solución de Tritón/Luciferina y la señal de la luminiscencia emitida se registró en el FLIPRTETRA durante 2 minutos.
La eficacia relativa de un compuesto (% de efecto) se calculó basándose en el efecto total de la beclometasona agonista:
- % de efecto = ((compuesto - mín)/(máx - mín)) x 100
- [mín=OptiMEM solo, máx=beclometasona]
Para calcular el valor de EC50, máx, mín y el factor de pendiente para cada compuesto, se ajustó una curva de respuesta de concentración representando gráficamente el % de efecto frente a la concentración del compuesto, usando a ecuación logística de 4 parámetros:
- y = A (B-A)/(1+((10C)/x)D)
- [A=mín y, B=máx y, C=logEC50, D=pendiente]
Antagonista de GRE
La línea celular indicadora CHO-Gal4/GR consistía en una línea celular de ovario de hámster chino (CHO) (Leibniz Institute DSMZ - German Collection of Microorganisms and Cell Cultures GmbH: ACC-110) que contenía un gen de
luciferasa de luciérnaga bajo el control del dominio de unión al ligando del GR fusionado con el dominio de unión al ADN (DBD) de GAL4 (GAL4 DBD-GR) integrado de manera estable en las células CHO. Esta línea celular se estableció mediante transfección estable de células CHO con una construcción de indicador G.AL4-UAS-Luciferasa. En una etapa posterior, se transfectó el dominio de unión al ligando del GR clonado en pIRES2-EGFP-GAL4 que contiene el dominio de unión al ADN de GAL4 de pFA-AT2. Esta construcción de fusión activó la expresión de luciferasa de luciérnaga bajo el control de una secuencia de activación secuencia arriba (UAS) de GAL4 multimerizado. La señal de la luminiscencia emitida se registró mediante el FLIPRTETRA. Esto permitió la detección específica de las propiedades antagonistas de los compuestos midiendo la inhibición inducida por ligando de GR activado por beclometasona. El indicador GAL4/UAS se mezcló previamente con un vector que expresaba constitutivamente la luciferasa de Renilla, que sirvió como un control positivo interno para la eficiencia de la transfección.
El medio de cultivo completo para el ensayo era:
- Mezcla DMEM F-12 (1:1) (LONZA N.° de cat.: BE04-687HU1) 500 mL
- 5 mL de piruvato de sodio 100 mM (LONZA N.° de cat.: BE12-115E)
- 25 mL de bicarbonato de sodio al 7,5% (LONZA N.° de cat. BE17-613E)
- 6,5 mL de Hepes 1 M (LONZA N.° de cat.: BE17-737E)
- 5 mL de 100X penicilina/estreptomicina (LONZA N.° de cat. DE17-602E)
- 50 mL de suero bovino fetal (Euroclone N.° de cat. ECS 0180L)
- 0,25 mL de puromicina 10 mg/mL (cat. de InvivoGen: ant-pr-1)
- 0,5 mL de Zeocina 100 mg/mL (cat. de InvivoGen: ant-zn-1)
Células CHO-Gal4/GR crioconservadas se suspendieron en medio completo y se sembraron 5000 células/25 μl/pocillo en los pocillos de placas de ensayo de poliestireno de 384 pocillos (Thermo Scientific, N.° de cat. 4332) y se cultivaron a 37°C, 5% de CO2 y 95% de humedad. Después de 24 horas, el medio de crecimiento se eliminó cuidadosamente y se reemplazó con 20 μl de Opti-MEM (GIBCo N.° de cat. 31985062) como tampón del ensayo. Para ensayar los compuestos, se generó una curva de dilución de compuesto semilogarítmica de 8 puntos en d Ms O al 100% a partir de una solución madre 2 mM y, a continuación, los compuestos se diluyeron 1:50 en Opti-MEM. Para ensayar los compuestos en el modo antagonista, se añadieron 10 μl de compuestos a los pocillos que contenían 20 μl de Opti-MEM y se incubaron durante 10 min. Después de esta preincubación, se añadieron 10 μl de la beclometasona agonista de referencia (Sigma, N.° de cat. Y0000351) a una CE50 de 2,5 nM, dando como resultado un intervalo de concentración de ensayo final de 10 μM a 0,003 μM en DMSO al 0,5% en un volumen total de 40 μl. Los compuestos se ensayaron en 8 concentraciones en puntos de datos por cuadruplicado. Las células se incubaron durante 6 horas con compuestos y mifepristona como compuesto de control (Sigma N.° de cat. M8046) a 37°C, con 5% de CO2 y 95% de humedad. Por último, las células se lisaron con 20 μl de solución de Tritón/Luciferina y la señal de la luminiscencia emitida se registró en el FLIPRTETRA durante 2 minutos.
La eficacia relativa de un compuesto (% de efecto) se calculó basándose en el efecto total de la mifepristona antagonista:
- % de efecto = ((compuesto - mín)/(máx - mín)) x -100
- [mín=OptiMEM solo, máx=mifepristona]
Para calcular el valor de IC50, máx, mín y el factor de pendiente para cada compuesto, se ajustó una curva de respuesta de concentración representando gráficamente el % de efecto frente a la concentración del compuesto, usando una ecuación logística de 4 parámetros:
- y = A (B-A)/(1+((10C)/x)D)
- [A=mín y, B=máx y, C=logIC50, D=pendiente]
Tabla ue resume los datos bioló icos:
Claims (15)
1. Un compuesto según la fórmula general (I),
en donde
R1 representa -alquilo C1-10; -cicloalquilo C3-10; -alquilen(C1-6)-cidoalquilo(C3-10); heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; -alquilen(C1-6)-(heterocidoalquilo de 3 a 7 miembros); arilo; -alquilen(C1-6)-arilo; heteroarilo de 5 o 6 miembros; o -alquilen(C1-6)-(heteroarilo de 5 o 6 miembros);
R1' representa H; -alquilo C1-10; o -cicloalquilo C3-10;
R2 representa -C(=O)-alquilo(C1-10); -C(=O)-cicloalquilo(C3-10); -C(=O)-alquilen(C1-6)-cicloalquilo(C3-10); -C(=O)-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); -C(=O)-alquilen(C1-6)-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); -C(=o )-arilo; -C(=O)-alquilen(C1-6)-arilo; -C(=O)-(heteroarilo de 5 o 6 miembros); -C(=O)-alquilen(C1-6)-(heteroarilo de 5 o 6 miembros); -S(=O)1-2-alquilo(C1-10); -S(=O)1-2-cicloalquilo(C3-10); -S(=O)1-2-alquilen(C1-6)-cicloalquilo(C3-10); -S(=O)1-2-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); -S(=O)1-2-alquilen(C1-6)-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); -S(=O)1-2-arilo; -S(=O)1-2-alquilen(C1-6)-arilo; -S(=O)1-2-(heteroarilo de 5 o 6 miembros); o -S(=O)1-2-alquilen(C1-6)-(heteroarilo de 5 o 6 miembros);
R3 y R3' independientemente entre sí representan H; F; Cl; -alquilo C1-10; -cicloalquilo C3-6; -alquilen(C1-6)-cicloalquilo(C3-6); heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; -alquilen(C1-6)-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros);-alquilen(C1-6)-arilo; o -alquilen(C1-6)-(heteroarilo de 5 o 6 miembros);
o R3 y R3' junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo C3-10; o heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros;
L representa enlace o -alquileno C1-6-;
A representa la subestructura (S1)
en donde
X1, X2 y X3 independientemente entre sí representan CH; CR4; N; NH; NR4; O; o S;
en donde al menos uno de X1, X2 y X3 representa N; NH; NR4; O; o S;
en donde cuando X1 o X3 representan NR4 y X2 representa CH o N; el X1 o X3 restante representa
CR4 representando R4 arilo o -alquilen(C1-6)-arilo;
X4 y X9 independientemente entre sí representan C o N;
X5, X6, X7 y X8 en cada caso independientemente entre sí representan CH; CR4; N; o C que está conectado a L; en donde uno de X5, X6, X7 y X8 representa C que está conectado a L;
o A representa la subestructura (S2)
en donde
Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 y Y6 en cada caso independientemente entre sí representan CH; CR4; N; o C que está conectado a L; en donde uno de Y1, Y2, Y3, Y4, Y5 y Y6 representa C que está conectado a L;
R4 representa -alquilo C1-10; -alquenilo C1-10; -alquinilo C1-10; -cicloalquilo C3-6; -alquilen(C1-6)-cidoalquilo(C3-6); heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros; -alquilen(C1-6)-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); arilo; -alquilen(C1-6)-arilo; heteroarilo de 5 o 6 miembros; -alquilen(C1-6)-(heteroarilo de 5 o 6 miembros); -S(=O)1-2-alquilo(C1-10); -S(=O)1-2-cicloalquilo(C3-10); -S(=O)1-2-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); -S(=O)1-2-arilo; o -S(=O)1-2-(heteroarilo de 5 o 6 miembros);
en donde si L es enlace y A es fenilo, R2 no representa -S(=O)1-2-arilo; y
en donde si L es metileno y A es fenilo, R1' no representa cicloalquilo C3-10;
en donde el -alquilo C1-10, -alquilo C1-4 y -alquileno C1-6- en cada caso independientemente entre sí son lineales o ramificados, saturados o insaturados;
en donde el -alquilo C1-10, -alquilo C1-4, -alquileno C1-6-, -cicloalquilo C3-10- y heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros en cada caso independientemente entre sí están no sustituidos o mono o polisustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -alquilo C1-6; -CF3; -CF2H; -CFH2; -CF2Cl; -CFCI2; -C(=O)-alquilo(C1-6); -C(=O)-OH; -C(=O)-O-alquilo(C1-6); -C(=O)-NH2; -C(=O)-NH(alquilo C1-6); -C(=O)-N(alquilo C1-6)2; -OH; =O; -OCF3; -OCF2H; -OCFH2; -OCF2Cl; -OCFCl2; -O-alquilo(C1-6); -O-C(=O)-alquilo(C1-6); -O-C(=O)-O-alquilo(C1-6); -O-(CO)-NH(alquilo C1-6); -O-C(=O)-N(alquilo C1-6)2; -O-S(=O)2-NH2; -O-S(=O)2-NH(alquilo C1-6); -O-S(=O)2-N(alquilo C1-6)2; -NH2; -NH(alquilo C1-6); -N(alquilo C1-6)2; -NH-C(=O)-alquilo(C1-6); -NH-C(=O)-O-alquilo(C1-6); -NH-C(=O)-NH2; -NH-C(=O)-NH(alquilo C1-6); -NH-C(=O)-N(alquilo C1-6)2; -N(alquil C1-6)-C(=O)-alquilo(C1-6); -N(alquil C1-6)-C(=O)-O-alquilo(C1-6); -N(alquil C1-6)-C(=O)-NH2; -N(alquil C1-6)-C(=O)-NH(alquilo C1-6); -N(alquil C1-6)-C(=O)-N(alquilo C1-6)2; -NH-S(=O)2OH; NH-S(=O)2-alquilo(C1-6); -NH-S(=O)2-O-alquilo(C1-6); -NH-S(=O)2-NH2; -NH-S(=O)2-NH(alquilo C1-6); -NH-S(=O)2N(alquilo C1-6)2; -N(alquil C1-6)-S(=O)2-OH; -N(alquil C1-6)-S(=O)2-alquilo(C1-6); -N(alquil C1-6)-S(=O)2-O-alquilo(C1-6); -N(alquil C1-6)-S(=O)2-NH2; -N(alquil C1-6)-S(=O)2-NH(alquilo C1-6); -N(alquil C1-6)-S(=O)2-N(alquilo C1-6)2; -SCF3; -SCF2H; -SCFH2; -S-alquilo(C1-6); -S(=O)-alquilo(C1-6); -S(=O)2-alquilo(C1-6); -S(=O)2-OH; -S(=O)2-O-alquilo(C1-6); -S(=O)2-NH2; -S(=O)2-NH(alquilo C1-6); - S(=O)2-N(alquilo C1-6)2; -cicloalquilo C3-6; heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros; fenilo; heteroarilo de 5 o 6 miembros; -O-cicloalquilo(C3-6); -O-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros); -O-fenilo; -O-(heteroarilo de 5 o 6 miembros); -C(=O)-cicloalquilo(C3-6); -C(=O)-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros); -C(=O)-fenilo; -C(=O)-(heteroarilo de 5 o 6 miembros); -S(=O)2-(cicloalquilo C3-6); -S(=O)2-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros); -S(=O)2-fenilo o -S(=O)2-(heteroarilo de 5 o 6 miembros);
en donde el arilo y heteroarilo de 5 o 6 miembros en cada caso independientemente entre sí están no sustituidos o mono o polisustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de -F; -Cl; -Br; -I; -CN; -alquilo C1-6; -CF3; -CF2H; -CFH2; -CF2Cl; -CFCI2; -alquilen(C1-4)-CF3; -alquilen(C1-4)-CF2H; -alquilen(C1-4)-CFH2; -C(=O)-alquilo(C1-6); -C(=O)-OH; -C(=O)-O-alquilo(C1-6); -C(=O)-NH(OH); -C(=O)-NH2; -C(=O)-NH(alquilo C1-6); -C(=O)-N(alquilo C1-6)2; -OH; =O; -OCF3; -OCF2H; -OCFH2; -o Cf2CI; -o CfCI2; -O-alquilo(C1-6); -O-cicloalquilo(C3-6); -O-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros); -O-arilo; -O-(heteroarilo de 5 o 6 miembros); -NH2; -NH(alquilo C1-6); -N(alquilo C1-6)2; -NH-C(=O)-alquilo(C1-6); -N(alquil C1-6)-C(=O)-alquilo(C1-6); -NH-C(=O)-NH2; -NH-C(=O)-NH(alquilo C1-6); -NH-C(=O)-N(alquilo C1-6)2; -N(alquil C1-6)-C(=O)-NH(alquilo C1-6); -N(alquil C1-6)-C(=O)-N(alquilo C1-6)2; -NH-S(=O)2-alquilo(C1-6); -SCF3; -S-alquilo(C1-6); -S(=O)-alquilo(C1-6); -S(=O)2-alquilo(C1-6); -S(=O)z-NH2; -S(=O)2-NH(alquilo C1-6); -S(=O)2-N(alquilo C1-6)2; -cicloalquilo C3-6; -alquilen(C1-4)-cicloalquilo(C3-6); heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros; -alquilen(C1-4)-(heterocicloalquilo de 3 a 6 miembros); fenilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros;
en forma del compuesto libre o una de sus sales fisiológicamente aceptables;
con la condición de que se excluye la N-[rac-((2R,3S)-1-(3-ciclobutil-1H-indazol-6-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)]ciclopropanocarboxamida.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde A representa la subestructura (S1).
3. El compuesto según la reivindicación 2, en donde X5, X6, X7 y X8 en cada caso independientemente entre sí representan CH; o C que está conectado a L; en donde uno de X5, X6, X7 y X8 representa C que está conectado a L.
4. El compuesto según la reivindicación 2 o 3, en donde
A representa indolilo; indazolilo; bencisoxazolilo; bencisotiazolilo; benzotriazolilo; imidazopiridinilo; o benzoimidazolilo; en cada caso no sustituido o mono o disustituido con R4.
5. El compuesto según la reivindicación 1; en donde
A representa fenilo o piridinilo; en donde dicho fenilo y piridinilo en cada caso independientemente entre sí están no sustituidos o mono o disustituidos con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CN y -OCH3.
6. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde
R1 representa -cicloalquilo C3-10; arilo; o heteroarilo de 5 o 6 miembros; y/o
R1' representa H; CH3; o ciclopropilo.
7. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde:
R2 representa -C(=O)-alquilo(C1-10); -C(=O)-cicloalquilo(C3-10); -C(=O)-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); -C(=O)-arilo; -C(=O)-(heteroarilo de 5 o 6 miembros); -S(=O)2-alquilo(C1-10); -S(=O)2-cicloalquilo(C3-10); -S(=O)2-(heterocicloalquilo de 3 a 7 miembros); -S(=O)2-arilo o -S(=O)2-(heteroarilo de 5 o 6 miembros).
8. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde
R3 representa H o -alquilo C1-10; y/o
R3' representa H.
9. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde
R4 representa -alquilo C1-10; -alquinilo C1-10; -cicloalquilo C3-6; arilo; -alquilen(C1-6)-arilo; heteroarilo de 5 o 6 miembros; o -S(=O)1-2-alquilo(C1-10).
10. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde:
R2 representa
-C(=O)-alquilo(C1-10), no sustituido o mono o disustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -F, -Cl y -Br;
-C(=O)-ciclopropilo, no sustituido o mono o disustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CN y -OCH3;
-C(=O)-ciclobutilo, no sustituido o mono o disustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CN y -OCH3;
-C(=O)-2-tetrahidrofuranilo, no sustituido;
-C(=O)-(heteroarilo de 5 a 6 miembros), en donde dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros se selecciona del grupo que consiste en tiazolilo, pirazolilo, oxazolilo y 1-oxa-2,4-diazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, en donde, en cada caso, dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros está no sustituido o mono o disustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CN, =O y -OCH3;
-S(=O)2-alquilo(C1-10), no sustituido;
-S(=O)2-ciclopropilo, no sustituido o -S(=O)2-ciclobutilo, no sustituido;
-S(=O)z-fenilo no sustituido o mono o disustituido con sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CN y -OCH3; o
-S(=O)2-(heteroarilo de 5 a 6 miembros), en donde dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros se selecciona del grupo que consiste en tiazolilo, pirazolilo, oxazolilo y 1-oxa-2,4-diazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, en donde, en cada caso, dicho heteroarilo de 5 a 6 miembros está no sustituido o mono o disustituido con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CN, =O y -OCH3.
11. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde:
R1 representa fenilo, benzodioxanilo o indazolilo; en donde dicho fenilo, benzodioxanilo e indazolilo en cada caso independientemente entre sí están no sustituidos o mono o disustituidos con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CN, ciclopropilo, fenilo, fluorofenilo y -OCH3; y/o
R2 representa -C(=O)-alquilo(C1-6); -C(=O)-ciclopropilo; o -C(=O)-ciclobutilo; en donde dicho alquilo C1-6, ciclopropilo y ciclobutilo en cada caso independientemente entre sí están no sustituidos o mono o disustituidos con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -F, -Cl y -Br; o
-S(=O)2-ciclopropilo, no sustituido; o -S(=O)2-ciclobutilo, no sustituido; o
-S(=O)z-fenilo no sustituido o mono o disustituido con sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CN y -OCH3; y/o
A representa fenilo; indolilo; indazolilo; bencisoxazolilo; bencisotiazolilo; benzotriazolilo; o imidazopiridinilo;
en cada caso no sustituido o mono o disustituido con sustituyentes seleccionados independientemente entre sí del grupo que consiste en alquilo C1-4; alquinilo C1-4; ciclopropilo; ciclobutilo; fenilo; bencilo; N-metilpiridinona; y -S(=O)2-alquilo(C1-4);
en donde el fenilo y bencilo independientemente entre sí están no sustituidos o mono o disustituidos con sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -CN, ciclopropilo y -OCH3.
12. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones anteriores seleccionado del grupo que consiste en 1 N-[rac-(2R,3S)-1-[3-(4-fluorofenil)-1,2-benzoxazol-6-il]-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida 2 N-[rac-(2R,3S)-1-[3-(4-fluorofenil)-1<I>H</I>-indazol-6-il]-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il] ciclopropanocarboxamida
3 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-5-oxo-2-fenil-1-(3-prop-1-inil-1,2-benzotiazol-6-il)pirrolidin-3-il]propanamida 5 N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida
6 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[3-(1-metil-6-oxopiridin-3-il)-1,2-benzoxazol-6-il]-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il]propanamida
7 N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il]ciclopropanosulfonamida
8 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-(3-ciclobutil-1H-indazol-6-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il]propanamida
9 N-[rac-(2R,3S)-1-[3-(4-clorofenil)-1H-indazol-6-il]-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida 10 N-[rac-(2R,38)-1-[1-(4-fluorofenil)benzotriazol-5-il]-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il]ciclopropanosulfonamida 11 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[(6-fluoro-1H-indol-4-il)metil]-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il]propanamida
12 N-[rac-(2R,3S)-1-[3-(4-fluorofenil)-1-metilindazol-6-il]-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida 13 N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)benzotriazol-5-il]-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il]ciclopropanocarboxamida 14 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[3-(4-fluorofenil)-1H-indazol-6-il]-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il]propanamida 15 4-metoxi-N-[rac-(2R,3S)-1-bencil-2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-il)-5-oxopirrolidin-3-il]bencenosulfonamida 16 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-(4-fluorofenil)benzotriazol-5-il]-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il]propanamida 17 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,S)-1-[1-(4-fluorofenil)imidazo[1,5-a]piridin-6-il]-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il]propanamida
18 4-doro-N-[rac-(2R,3S)-1-bencil-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il]bencenosulfonamida
19 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[3-(4-fluorofenil)-1-metilsulfonilindazol-6-il]-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il]propanamida
21 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[3-(4-fluorofenil)-1,2-benzoxazol-6-il]-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il]propanamida 22 2,2-difluoro-N-[rac-(2R,3S)-1-[1-[(4-fluorofenil)metil]indol-5-il]-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il]propanamida 23 N-[rac-((2R,3S)-1-(3-(4-fluorofenil)benzo[d]isoxazol-6-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)]ciclopropanocarboxamida
24 N-[rac-((2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)imidazo[1,5-a]piridin-6-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)]metanosulfonamida
25 N-[rac-((2R,3S)-4,4-dimetil-5-oxo-2-fenil-1-(3-(prop-1-in-1-il)benzo[d]isotiazol-6-il)pirrolidin-3-il)]ciclopropanocarboxamida
26 N-[rac-((2R,3S)-1-(3-(4-fluorofenil)-1H-indazol-6-il)-4,4-dimetil-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)]ciclopropanocarboxamida
27 N-[rac-((2R,3S)-4,4-dimetil-1-(3-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)benzo[d]isoxazol-6-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)]-2,2-difluoropropanamida
31 2,2-difluoro-N-(trans-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indol-5-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)propanamida
32 N-(rac-(2R,3S)-1-(1-(4-fluorofenil)-1H-indol-5-il)-5-oxo-2-fenilpirrolidin-3-il)cidopropanocarboxamida 33 N-[rac-(2R,3S)-1-bencil-2-[1-(4-fluorofenil)indazol-5-il]-2-metil-5-oxopirrolidin-3-il]cidopropanocarboxamida en forma del compuesto libre o una de sus sales fisiológicamente aceptables.
13. Una forma farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12.
14. El compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, para usar en el tratamiento y/o profilaxis del dolor y/o la inflamación.
15. El compuesto para uso según la reivindicación 14, para usar en el tratamiento y/o profilaxis del dolor inflamatorio.
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| WO2020254551A1 (en) | 2020-12-24 |
| EP3986885A1 (en) | 2022-04-27 |
| US20220106295A1 (en) | 2022-04-07 |
| EP3986885B1 (en) | 2023-05-03 |
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