ES2600318T3 - Nuevos indazoles para el tratamiento y profilaxis de infección por virus sincitial respiratorio - Google Patents

Nuevos indazoles para el tratamiento y profilaxis de infección por virus sincitial respiratorio Download PDF

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Abstract

Compuestos de fórmula (I) **Fórmula** en la que R1 es hidrógeno o halógeno; R2 es hidrógeno o halógeno; R3 es azetidinilo; alcoxi C1-6piridinilo; alquil C1-6sulfonil-CH2x-; carboxicicloalquilo; difluorocicloalquilo; 1,1-dioxo-tetrahidrotienilo; halopiridinilo; hidroxi-CyH2y-; hidroxi-CxH2x-cicloalquilo; hidroxi-CyH2y-O-CyH2y-; hidroxi-cicloalquil-CzH2z-, sin sustituir o sustituido por alquilo C1-3, hidroxi o hidroxi-CxH2x-; 4-hidroxipiperidin-1-il-CyH2y-; 3-hidroxi-pirrolidin-1-il-CyH2y-; morfolinil-CyH2y-; oxetanilo; oxetanil-CxH2x-, sin sustituir o sustituido por alquilo C1-3; piperidinilo; oxo-piperidinilo; oxo-pirrolidinilo; pirrolidinilo, sin sustituir o sustituido por alquil C1-6carbonilo, alquil C1-6sulfonilo, hidroxi-CyH2y-, hidroxi-CxH2x-carbonilo, amino-CxH2x-carbonilo o trifluorometil-CxH2x-; tetrahidrofuranil-3-il-CzH2z-; tetrahidropiranilo; trifluorometil-CxH2x-; **Fórmula** R4 es alquilo C1-6 o cicloalquilo; R5 es hidrógeno o halógeno; R7 es hidrógeno o alquilo C1-6; A1 es -N- o -CH; A2 es -N-, -NO o -CH; A3 es -N- o -CH; x es 1-6; y es 2-6; z es 0-6; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN
Nuevos indazoles para el tratamiento y profilaxis de infección por virus sincitial respiratorio
La presente invención se refiere a compuestos orgánicos útiles para terapia y/o profilaxis en un mamífero, y en 5 particular a inhibidores del virus sincitial respiratorio (VSR) útiles para el tratamiento de infección por VSR.
Campo de la invención
El Virus Sincitial Respiratorio (VSR) pertenece a la familia de Paramyxoviridae, subfamilia de Pneumovirinae. El VSR 10 humano es una causa principal de infección aguda del tracto respiratorio superior e inferior en lactantes y niños. Casi todos los niños se infectan con el VSR al menos una vez hacia la edad de tres años. La inmunidad humana natural frente al VSR es incompleta. En adultos normales y niños de edades más avanzadas, la infección por el VSR se asocia principalmente con síntomas en el tracto respiratorio superior. El caso grave de infección por VSR a menudo conduce a bronquiolitis y neumonía, que requiere hospitalización. Algunos factores de alto riesgo para infecciones del tracto 15 respiratorio inferior incluyen nacimiento prematuro, enfermedad cardiaca congénita, enfermedad pulmonar crónica, y afecciones inmuno-comprometidas. Una infección grave a una edad temprana puede conducir a respiración con dificultad y asma recurrentes. Para las personas de edades más avanzadas, la mortalidad relacionada con el de VSR llegar a ser más elevada a medida que avanza la edad.
20
La proteína de Fusión del VSR (F) es una glicoproteína de superficie sobre la envoltura viral que, junto con la glicoproteína de superficie G, media la entrada de viral en células hospedadoras. La proteína F inicia la penetración viral mediante fusión de las membranas de células virales y hospedadoras y posteriormente estimula la propagación viral después de infección al mezclar células infectadas con células no infectadas adyacentes, dando como resultado una formación sincitial característica. Mediante la inhibición de la entrada y propagación viral, se espera que el 25 tratamiento con los agentes químicos que se describen en el presente documento disminuya la duración y la gravedad de los síntomas respiratorios y el posterior riesgo de hospitalización prolongada y complicaciones. También se espera limitar la capacidad de los individuos para transmitir el VSR dentro de los hogares, residencias de mayores y en entornos hospitalarios a otros hospedadores potenciales con riesgo elevado de complicaciones.
30
No hay disponibilidad de vacuna del VSR para uso humano, a pesar de que se han realizado muchos intentos en enfoques de vacunas subunitarias y vivas-atenuadas. Virazole®, la forma en aerosol de la ribavirina, es el único fármaco antiviral aprobado para tratamiento de la infección por VSR. Sin embargo, clínicamente se usa en raras ocasiones, debido a su eficacia limitada y efectos secundarios potenciales. Dos anticuerpos de profilaxis comercializados se desarrollaron en MedImmune (CA, USA). 35
VSR-IGIV (marca comercial RespiGam) es anticuerpo de neutralización del VSR policlonal-concentrado administrado a través de infusión mensual de 750 mg/kg en hospital (Wandstrat TL, Ann Pharmacother. Enero de 1997; 31 (1): 83-8). Posteriormente, el uso de VSR-IGIV se sustituyó en gran medida por palivizumab (marca comercial Synagis®), un anticuerpo monoclonal humanizado frente a la proteína (F) de fusión del VSR aprobado para profilaxis en lactantes 40 de alto riesgo en 1998. Cuando se administra por vía intramuscular a 15 mg/kg una vez al mes para la duración de la temporada del VSR, el palivizumab demostraba un 45 - 55 % de reducción de la tasa de hospitalización causada por infección por el VSR en lactantes seleccionados (Pediatrics. Sep de 1998; 102 (3): 531-7; Feltes TF et al., J Pediatr. Oct de 2003; 143 (4): 532-40). Desafortunadamente, el palivizumab no es eficaz para el tratamiento de la infección por VSR establecida. Una versión más reciente de anticuerpo monoclonal, motavizumab, se diseñó como sustitución 45 potencial de palivizumab pero fracasó en la demostración de un beneficio adicional con respecto al palivizumab en ensayos clínicos recientes en Fase III (Feltes TF et al, Pediatr Res. agosto de 2011, 70 (2): 186-91).
Se ha descubierto una serie de inhibidores de VSR de molécula pequeña. Entre ellos, solamente unos pocos alcanzaron los ensayos clínicos en Fase I o II. Arrow Therapeutics (en la actualidad un grupo en AstraZeneca, UK) 50 completó un ensayo en Fase II de cinco años del inhibidor de proteína de la nucleocápside (N), VSR-604, en pacientes con trasplante de células madre en febrero de 2010 (
www.clinicaltrials.gov), pero no ha dado a conocer los resultados finales. La mayoría de otras moléculas pequeñas se dejaron en espera por diversas razones.
También se han estudiado minuciosamente algunos agentes terapéuticos del ARNi frente al VSR. ALN-RSV01 55 (Alnylam Pharmaceuticals, MA, USA) es un ARNsi que se dirige a genes del VSR. Una pulverización nasal administrada durante dos días antes y durante tres días después de la inoculación del VSR disminuía la tasa de infección entre voluntarios adultos (DeVincenzo J. et al., Proc Natl Acad Sci USA. 11 de mayo de 2010; 107 (19): 8800-5). En otro ensayo en Fase II usando pacientes de trasplante de pulmón infectados de forma natural, los resultados no eran suficientes para conclusión de eficacia antiviral, aunque se han observado ciertos beneficios de 60 salud (Zamora MR et al., Am J Respir Crit Care Med. 15 de Feb de 2011; 183 (4): 531-8). Algunos ensayos clínicos en Fase IIb adicionales en una población de pacientes similares para ALN-RSV01 están en desarrollo (
www.clinicaltrials.gov).
El documento US2002/099208 describe derivados de indazol sustituido para uso en el tratamiento de infecciones por 65 el VSR.
Sin embargo, se necesita con urgencia un tratamiento seguro y eficaz para enfermedad por el VSR.
Sumario de la invención
Los objetos de la presente invención son nuevos compuestos de fórmula I, su preparación, medicamentos basados en 5 un compuesto de acuerdo con la invención y su producción así como los compuestos de fórmula (I) para el tratamiento o profilaxis de infección por el VSR.
Descripción detallada de la invención DEFINICIONES
10
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo C1-6" solo o en combinación significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a 6, en particular de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, 1-butilo, 2-butilo, terc-butilo y similares. Los grupos "alquilo C1-6" en particular son metilo, etilo, isopropilo, y terc-butilo.
15
El término "alquilo C1-3" solo o en combinación significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, saturado que contiene de 1 a 3 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo y similares.
El término "CxH2x" solo o en combinación significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, saturado que contiene de 1 a 6, en particular de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos "CxH2x" en particular son cadena de alquilo 20 lineal, saturado que contiene de 1 a 6, en particular de 1 a 4 átomos de carbono.
El término "CyH2y" solo o en combinación significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, saturado que contiene de 2 a 6, en particular de 2 a 4 átomos de carbono.
25
El término "CzH2z" solo o en combinación significa un enlace químico o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, saturado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. "CzH2z" En particular significa un enlace químico o un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, saturado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono.
El término "cicloalquilo", solo o en combinación, se refiere a un anillo de cargo no saturado que contiene de 3 a 7 30 átomos de carbono, en particular de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y similares. Los grupos "cicloalquilo" en particular son ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "alcoxi C1-6" solo o en combinación significa un grupo alquil C1-6-O-, en el que el "alquilo C1-6" es como se ha definido anteriormente; por ejemplo metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, 2-butoxi, terc-butoxi y 35 similares. Los grupos "alcoxi C1-6" en particular son metoxi y etoxi y más particularmente metoxi.
El término "amino", solo o en combinación, se refiere a camino primario (-NH2), secundario (-NH-) o terciario amino (
40
).
El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. El halógeno es en particular flúor o cloro.
45
El término "halopiridinilo" se refiere a piridinilo sustituido con halógeno.
El término "hidroxi" solo o en combinación se refiere al grupo -OH.
El término "carbonilo" solo o en combinación se refiere al grupo -C(O)-. 50
El término "carboxi" solo o en combinación se refiere al grupo -COOH.
El término "sulfonilo" solo o en combinación se refiere al grupo -S(O)2-.
55
Los compuestos de acuerdo con la presente invención pueden existir en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de adición de ácido o sales de adición de base convencionales que retienen la eficacia y propiedades biológicas de los compuestos de fórmula I y se forman a partir de ácidos orgánicos o inorgánicos o bases orgánicas o inorgánicas no tóxicos adecuados. Las sales de adición de ácido incluyen por ejemplo las obtenidas a partir de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido 60 bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfámico, ácido fosfórico y ácido nítrico, y las obtenidas a partir de ácidos orgánicos tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido salicílico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido láctico, ácido fumárico, y similares. Las sales de adición de base incluyen las obtenidas a partir de amonio, potasio, sodio e, hidróxidos de amonio cuaternario, tales como, por ejemplo, hidróxido de tetrametil amonio. La modificación química de un compuesto farmacéutico en una sal es una técnica bien conocida 65
para los químicos farmacéuticos para obtener un aumento de la estabilidad física y química, higroscopia, capacidad de flujo y solubilidad de los compuestos. Se describe, por ejemplo, en Bastin R.J., et. al., Organic Process Research & Development 2000, 4, 427-435; o en Ansel, H., et. al., En: Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6ª ed. (1995), pp. 196 y 1456-1457. Son particulares las sales de sodio de los compuestos de fórmula I.
5
Los compuestos de fórmula general I que contienen uno o varios centros quirales pueden estar presentes como racematos, mezclas diastereoméricas, o isómeros individuales ópticamente activos. Los racematos se pueden separar de acuerdo con métodos conocidos en los enantiómeros. En particular, las sales diastereoméricas que se pueden separar por cristalización se forman a partir de las mezclas racémicas por reacción con un ácido ópticamente activo tal como por ejemplo ácido D- o L-tartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico o ácido canforsulfónico. 10
INHIBIDORES DE VSR
La presente invención proporciona (i) nuevos compuestos que tienen la fórmula general I:
15
en la que
R1 es hidrógeno o halógeno; 20
R2 es hidrógeno o halógeno;
R3 es azetidinilo; alcoxi C1-6piridinilo; alquil C1-6sulfonil-CxH2x-; carboxicicloalquilo; difluorocicloalquilo; 1,1-dioxo-tetrahidrotienilo; halopiridinilo; hidroxi-CyH2y-; hidroxi-CxH2x-cicloalquilo; hidroxi-CyH2y-O-CyH2y-; hidroxicicloalquil-CzH2z-, sin sustituir o sustituido por alquilo C1-3, hidroxi o hidroxi-CxH2x-; 4-hidroxipiperidin-1-il-CyH2y-; 3-hidroxi-pirrolidin-1-il-CyH2y-; morfolinil-CyH2y-; oxetanilo; oxetanil-CxH2x-, sin sustituir 25 o sustituido por alquilo C1-3; piperidinilo; oxo-piperidinilo; oxo-pirrolidinilo; pirrolidinilo, sin sustituir o sustituido por alquil C1-6carbonilo, alquil C1-6sulfonilo, hidroxi-CyH2y-, hidroxi-CxH2x-carbonilo, amino-CxH2x-carbonilo o trifluorometil-CxH2x-; tetrahidrofuran-3-il-CzH2z-; tetrahidropiranilo; trifluorometil-CxH2x-;
30
R4 es alquilo C1-6 o cicloalquilo;
R5 es hidrógeno o halógeno;
R7 es hidrógeno o alquilo C1-6;
A1 es -N- o -CH; 35
A2 es -N-, -NO o -CH;
A3 es -N- o -CH;
x es 1-6;
y es 2-6;
z es 0-6;
5
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Una realización adicional de la presente invención es (ii) un compuesto de fórmula I, en la que
R1 es hidrógeno o cloro;
R2 es hidrógeno o flúor; 10
R3 es azetidin-3-ilo; metoxipiridinilo; metilsulfoniletilo; metilsulfonilpropilo; carboxiciclobutilo; difluorociclopentilo; 1,1-dioxo-tetrahidrotienilo; cloropiridinilo; fluoropiridinilo; hidroxipropilo; hidroxibutilo; hidroxiisopropiletilo; hidroxilisopropilpropilo; hidroximetilciclobutilo; hidroxiisopropilciclobutilo; hidroxietoxietilo; hidroxiciclobutilo; hidroxilciclohexilo; hidroxiciclopentilo; hidroxiciclopropiletilo; 4-hidroxipiperidin-1-iletilo; 3-hidroxi-pirrolidin-1-iletilo; morfoliniletilo; oxetan-3-ilo; oxetan-3-ilmetilo; oxetan-3-iletilo; piperidin-4-ilo; 2-oxo-piperidin-4-ilo; 2-oxo-pirrolidin-4-ilo; 15 pirrolidin-3-ilo, sin sustituir o sustituido una vez por metilcarbonilo, etilcarbonilo, isopropilcarbonilo, metilsulfonilo, hidroxietilo, hidroximetilcarbonilo, hidroxiisopropilcarbonilo, aminometilcarbonilo o trifluorometilmetilo; tetrahidrofuran-3-ilo; tetrahidrofuran-3-ilmetilo ; tetrahidropiran-4-ilo; trifluorometiletilo; trifluorometilpropilo;
20
o
25
R4 es metilo, etilo, isopropilo o ciclopropilo;
R5 es hidrógeno o flúor;
R7 es hidrógeno o metilo; 30
A1 es -N- o -CH;
A2 es -N-, -NO o -CH;
A3 es -N- o -CH;
o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
35
Otra realización de la presente invención es (iii) un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R1 es halógeno;
R2 es hidrógeno o halógeno;
R3 es azetidinilo; alcoxi C1-6piridinilo; alquil C1-6sulfonil-CxH2x-; carboxicicloalquilo; difluorocicloalquilo; 1,1-dioxo-tetrahidrotienilo; halopiridinilo; hidroxi-CyH2y-; hidroxi-CxH2x-cicloalquilo; hidroxi-CyH2y-O-CyH2y-; hidroxicicloalquil- CzH2z-, sin sustituir o sustituido por alquilo C1-3, hidroxi o hidroxi-CxH2x-; 4-hidroxipiperidin-1-il-CyH2y-; 3-hidroxi- pirrolidin-1-il-CyH2y-; morfolinil-CyH2y-; oxetanilo; oxetanil-CxH2x-, sin sustituir o sustituido por alquilo C1-3; piperidinilo; oxo-piperidinilo; oxo-pirrolidinilo; pirrolidinilo, sin sustituir o sustituido por alquil C1-6carbonilo, alquil 5 C1-6sulfonilo, hidroxi-CyH2y-, hidroxi-CxH2x-carbonilo, amino-CxH2x-carbonilo o trifluorometil-CxH2x-; tetrahidrofuran-3-il-CzH2z-; tetrahidropiranilo; trifluorometil-CxH2x-;
10
R4 es alquilo C1-6;
R5 es hidrógeno;
R7 es hidrógeno o alquilo C1-6;
A1 es -N-; 15
A2 es -N-, -NO o -CH;
A3 es -N- o -CH;
x es 1-6;
y es 2-6;
z es 0-6. 20
Una realización adicional de la presente invención es (iv) un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R1 es cloro;
R2 es hidrógeno o flúor; 25
R3 es azetidin-3-ilo; metoxipiridinilo; metilsulfoniletilo; metilsulfonilpropilo; carboxiciclobutilo; difluorociclopentilo; 1,1-dioxo-tetrahidrotienilo; cloropiridinilo; fluoropiridinilo; hidroxipropilo; hidroxibutilo; hidroxiisopropiletilo; hidroxilisopropilpropilo; hidroximetilciclobutilo; hidroxiisopropilciclobutilo; hidroxietoxietilo; hidroxiciclobutilo; hidroxilciclohexilo; hidroxiciclopentilo; hidroxiciclopropiletilo; 4-hidroxipiperidin-1-iletilo; 3-hidroxi-pirrolidin-1-iletilo; morfoliniletilo; oxetan-3-ilo; oxetan-3-ilmetilo; oxetan-3-iletilo; piperidin-4-ilo; 2-oxo-piperidin-4-ilo; 2-oxo-pirrolidin-4-ilo; 30 pirrolidin-3-ilo, sin sustituir o sustituido una vez por metilcarbonilo, etilcarbonilo, isopropilcarbonilo, metilsulfonilo, hidroxietilo, hidroximetilcarbonilo, hidroxiisopropilcarbonilo, aminometilcarbonilo o trifluorometilmetilo; tetrahidrofuran-3-ilo; tetrahidrofuran-3-ilmetilo ; tetrahidropiran-4-ilo; trifluorometiletilo; trifluorometilpropilo;
35
o
5
R4 es metilo, etilo o isopropilo;
R5 es hidrógeno;
R7 es hidrógeno o metilo;
A1 es -N-; 10
A2 es -N-, -NO o -CH;
A3 es -N- o -CH.
Otra realización de la presente invención es (v) un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que 15
R1 es halógeno;
R2 es hidrógeno o halógeno;
R3 es azetidinilo; alquil C1-6sulfonil-CxH2x-; carboxicicloalquilo; difluorocicloalquilo; 1,1-dioxo-tetrahidrotienilo; halopiridinilo; hidroxi-CyH2y-; hidroxi-CxH2x-cicloalquilo; hidroxi-CyH2y-O-CyH2y-; hidroxicicloalquil-CzH2z-, sin sustituir o sustituido por alquilo C1-3, hidroxi o hidroxi-CxH2x-; 4-hidroxipiperidin-1-il-CyH2y-; 3-hidroxi-pirrolidin-1-il-CyH2y-; 20 morfolinil-CyH2y-; oxetanilo; oxetanil-CxH2x-; oxo-piperidinilo; oxo-pirrolidinilo; pirrolidinilo, sin sustituir o sustituido por alquil C1-6carbonilo, alquil C1-6sulfonilo, hidroxi-CyH2y-, hidroxi-CxH2x-carbonilo, amino-CxH2x-carbonilo o trifluorometil- CxH2x-; tetrahidrofuran-3-il-CzH2z-; tetrahidropiranilo; trifluorometil-CxH2x-;
25
R4 es alquilo C1-6;
R5 es hidrógeno;
R7 es hidrógeno o alquilo C1-6;
A1 es -N-; 30
A2 es -N-;
A3 es -N- o -CH; x es 1-6;
y es 2-6; z es 0-6.
Una realización adicional de la presente invención es (vi) un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente 35 aceptable del mismo, en la que
R1 es cloro;
R2 es hidrógeno o flúor;
R3 es azetidin-3-ilo; metilsulfoniletilo; metilsulfonilpropilo; carboxiciclobutilo; difluorociclopentilo; 1,1-dioxo-tetrahidrotienilo; fluoropiridinilo; hidroxipropilo; hidroxibutilo; hidroxiisopropiletilo; hidroxiisopropilpropilo; hidroximetil- ciclobutilo; hidroxiisopropilciclobutilo; hidroxietoxietilo; hidroxiciclobutilo; hidroxiciclohexilo; 5 hidroxiciclopentilo; hidroxiciclopropiletilo; 4-hidroxipiperidin-1-iletilo; 3-hidroxi-pirrolidin-1-iletilo; morfoliniletilo; oxetan-3-ilo; oxetan-3-ilmetilo; oxetan-3-iletilo; 2-oxo-piperidin-4-ilo; 2-oxo-pirrolidin-4-ilo; pirrolidin-3-ilo, sin sustituir o sustituido una vez por metilcarbonilo, isopropilcarbonilo, metilsulfonilo, hidroxietilo, hidroximetilcarbonilo, hidroxiisopropilcarbonilo, aminometilcarbonilo o trifluorometilmetilo; tetrahidrofuran-3-ilo; tetrahidrofuran-3-ilmetilo ; tetrahidropiran- 4-ilo; trifluorometiletilo; trifluorometilpropilo; 10
o 15
R4 es metilo;
R5 es hidrógeno; 20
R7 es hidrógeno o metilo;
A1 es -N-;
A2 es -N-;
A3 es -N- o -CH.
25
Otra realización de la presente invención es (vii) un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R1 es halógeno;
R2 es hidrógeno;
R3 es alcoxi C1-6piridinilo; alquil C1-6sulfonil-CxH2x-; difluorocicloalquilo; 1,1-dioxo-tetrahidrotienilo; halopiridinilo; 30 oxetanilo; piperidinilo; alquil C1-6carbonilpirrolidinilo; tetrahidrofuran-3-ilo; tetrahidropiranilo o trifluorometil-CxH2x-;
R4 es alquilo C1-6;
R5 es hidrógeno;
R7 es hidrógeno;
A1 es -N-; 35
A2 es -CH;
A3 es -N-;
x es 1-6.
Una realización adicional de la presente invención es (viii) un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente 40 aceptable del mismo, en la que
R1 es cloro;
R2 es hidrógeno;
R3 es metoxipiridinilo; metilsulfoniletilo; metilsulfonilpropilo; difluorociclopentilo; 1,1-dioxo-tetrahidrotienilo; cloropiridinilo; fluoropiridinilo; oxetan-3-ilo; piperidin-4-ilo; 1-metilcarbonilpirrolidin-3-ilo; 1-etilcarbonilpirrolidin-3-ilo; 45
tetrahidrofuran-3-ilo; tetrahidropiran-4-ilo o trifluorometilpropilo;
R4 es metilo, etilo o isopropilo;
R5 es hidrógeno;
R7 es hidrógeno;
A1 es -N-; 5
A2 es -CH;
A3 es -N-.
Otra realización de la presente invención es (ix) un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que 10
R1 es halógeno;
R2 es hidrógeno;
R3 es halopiridinilo, hidroxicicloalquilo o trifluorometil-CxH2x-; en el que x es 1-6;
R4 es alquilo C1-6; 15
R5 es hidrógeno;
R7 es hidrógeno;
A1 es -N-;
A2 es -NO;
A3 es -N-. 20
Otra realización de la presente invención es (x) un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R1 es hidrógeno o halógeno; 25
R2 es hidrógeno;
R3 es alquil C1-6sulfonil-CxH2x-, en el que x es 1-6;
R4 es alquilo C1-6 o cicloalquilo;
R5 es hidrógeno o halógeno;
R7 es hidrógeno; 30
A1 es -CH;
A2 es -N- o -CH;
A3 es -N-.
Una realización adicional de la presente invención es (xi) un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente 35 aceptable del mismo, en la que
R1 es hidrógeno o cloro;
R2 es hidrógeno;
R3 es metilsulfoniletilo o metilsulfonilpropilo; 40
R4 es metilo, etilo, isopropilo o ciclopropilo;
R5 es hidrógeno o flúor;
R7 es hidrógeno;
A1 es -CH;
A2 es -N- o -CH; 45
A3 es -N-.
Otra realización de la presente invención es (xii) un compuesto de fórmula I’ o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
50
en la que
R1 es hidrógeno o halógeno;
R2 es hidrógeno o halógeno;
R3 es azetidinilo; alcoxi C1-6piridinilo; alquil C1-6sulfonil-CxH2x-; difluorocicloalquilo C3-7; 1,1-dioxo-tetrahidrotiofenilo; 5 halopiridinilo; hidroxicicloalquilo C3-7; oxetanilo; oxetanil-CxH2x-; piperidinilo; oxo-piperidinilo; pirrolidinilo, sin sustituir o sustituido una vez por alquil C1-6carbonilo, hidroxi-CxH2x-carbonilo, amino-CxH2x-carbonilo o trifluorometil- CxH2x-; tetrahidrofuranoílo; tetrahidropiranilo o trifluorometil-CxH2x-; en los que x es 1-6;
R4 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7;
R5 es hidrógeno o halógeno; 10
A1 es -N- o -CH;
A2 es -N-, -NO o -CH.
Una realización adicional de la presente invención es (xiii) un compuesto de fórmula I’ o una sal farmacéuticamente aceptable el mismo, en la que 15
R1 es hidrógeno o cloro;
R2 es hidrógeno o flúor;
R3 es azetidin-3-ilo; metoxipiridinilo; metilsulfoniletilo; metilsulfonilpropilo; difluorociclopentilo; 1,1-dioxo-tetrahidrotiofenilo; cloropiridinilo; fluoropiridinilo; hidroxiciclohexilo; hidroxiciclopentilo; oxetan-3-ilo; oxetanilmetilo; oxetaniletilo; piperidin-4-ilo; 2-oxo-piperidin-4-ilo; pirrolidin-3-ilo, sin sustituir o sustituido una vez por 20 metilcarbonilo, hidroximetilcarbonilo, aminometilcarbonilo o trifluorometilmetilo; tetrahidrofuran-3-ilo; tetrahidropiran-4-ilo; trifluorometiletilo o trifluorometilpropilo;
R4 es metilo, etilo, isopropilo o ciclopropilo;
R5 es hidrógeno o flúor;
A1 es -N- o -CH; 25
A2 es -N-, -NO o -CH.
Otra realización de la presente invención es (xiv) un compuesto de fórmula I’ o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R1 es halógeno; 30
R2 es hidrógeno o halógeno;
R3 es azetidinilo; alcoxi C1-6piridinilo; alquil C1-6sulfonil-CxH2x-; difluorocicloalquilo C3-7; 1,1-dioxo-tetrahidrotiofenilo; halopiridinilo; hidroxicicloalquilo C3-7; oxetanilo; oxetanil-CxH2x-; piperidinilo; oxo-piperidinilo; pirrolidinilo, sin sustituir o sustituido una vez por alquil C1-6carbonilo, hidroxi-CxH2x-carbonilo, amino-CxH2x-carbonilo o trifluorometil-CxH2x-; tetrahidrofuranoílo; tetrahidropiranilo o trifluorometil-CxH2x-; en los que x es 1-6; 35
R4 es alquilo C1-6;
R5 es hidrógeno;
A1 es -N-;
A2 es -N-, -NO o -CH.
40
Una realización adicional de la presente invención es (xv) un compuesto de fórmula I’ o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R1 es cloro;
R2 es hidrógeno o flúor;
R3 es azetidin-3-ilo; metoxipiridinilo; metilsulfoniletilo; metilsulfonilpropilo; difluorociclopentilo; 45 1,1-dioxo-tetrahidrotiofenilo; cloropiridinilo; fluoropiridinilo; hidroxiciclohexilo; hidroxiciclopentilo; oxetan-3-ilo; oxetanilmetilo; oxetaniletilo; piperidin-4-ilo; 2-oxo-piperidin-4-ilo; pirrolidin-3-ilo, sin sustituir o sustituido una vez por metilcarbonilo, hidroximetilcarbonilo, aminometilcarbonilo o trifluorometilmetilo; tetrahidrofuran-3-ilo; tetrahidropiran-4-ilo; trifluorometiletilo o trifluorometilpropilo;
R4 es metilo, etilo o isopropilo; 50
R5 es hidrógeno;
A1 es -N-;
A2 es -N-, -NO o -CH.
Además, otra realización de la presente invención es (xvi) un compuesto de fórmula I’ o una sal farmacéuticamente 55 aceptable del mismo, en la que
R1 es halógeno;
R2 es hidrógeno o halógeno;
R3 es azetidinilo; alquil C1-6sulfonil-CxH2x-; difluorocicloalquilo C3-7; 1,1-dioxo-tetrahidrotiofenilo; halopiridinilo; hidroxicicloalquilo C3-7; oxetanilo; oxetanil-CxH2x-; oxo-piperidinilo; pirrolidinilo, sin sustituir o sustituido una vez por 60 alquil C1-6carbonilo, hidroxi-CxH2x-carbonilo, amino-CxH2x-carbonilo o trifluorometil-CxH2x-; tetrahidropiranilo o trifluorometil-CxH2x-; en los que x es 1-6;
R4 es alquilo C1-6;
R5 es hidrógeno;
A1 es -N-; 65
A2 es -N-.
Una realización más adicional de la presente invención es (xvii) un compuesto de fórmula I’ o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R1 es cloro;
R2 es hidrógeno o flúor;
R3 es azetidin-3-ilo; metilsulfonilpropilo; difluorociclopentilo; 1,1-dioxo-tetrahidrotiofenilo; fluoropiridinilo; 5 hidroxiciclohexilo; oxetan-3-ilo; oxetaniletilo; oxetanilmetilo; 2-oxo-piperidin-4-ilo; pirrolidin-3-ilo, sin sustituir o sustituido una vez por metilcarbonilo, hidroximetilcarbonilo, aminometilcarbonilo o trifluorometilmetilo; tetrahidropiran-4-ilo; trifluorometiletilo o trifluorometilpropilo;
R4 es metilo;
R5 es hidrógeno; 10
A1 es -N-;
A2 es -N-.
Otra realización de la presente invención es (xviii) un compuesto de fórmula I’ o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que 15
R1 es halógeno;
R2 es hidrógeno;
R3 es alcoxi C1-6piridinilo; alquil C1-6sulfonil-CxH2x-; difluorocicloalquilo C3-7; 1,1-dioxo-tetrahidrotiofenilo; halopiridinilo; oxetanilo; piperidinilo; tetrahidrofuranoílo; tetrahidropiranilo o trifluorometil-CxH2x-; en los que x es 1-6;
R4 es alquilo C1-6; 20
R5 es hidrógeno;
A1 es -N-;
A2 es -CH.
Una realización adicional de la presente invención es (xix) un compuesto de fórmula I’ o una sal farmacéuticamente 25 aceptable del mismo, en la que
R1 es cloro;
R2 es hidrógeno;
R3 es metoxipiridinilo; metilsulfoniletilo; metilsulfonilpropilo; difluorociclopentilo; 1,1-dioxo-tetrahidrotiofenilo; cloropiridinilo; fluoropiridinilo; oxetan-3-ilo; piperidin-4-ilo; tetrahidrofuran-3-ilo; tetrahidropiran-4-ilo o trifluorometil- 30 propilo;
R4 es metilo, etilo o isopropilo;
R5 es hidrógeno;
A1 es -N-;
A2 es -CH. 35
Otra realización de la presente invención es (xx) un compuesto de fórmula I’ o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R1 es halógeno; 40
R2 es hidrógeno;
R3 es halopiridinilo, hidroxicicloalquilo C3-7 o trifluorometil-CxH2x-; en el que x es 1-6;
R4 es alquilo C1-6;
R5 es hidrógeno;
A1 es -N-; 45
A2 es -NO.
Otra realización de la presente invención es (xxi) un compuesto de fórmula I’ o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
R1 es hidrógeno o halógeno; 50
R2 es hidrógeno;
R3 es alquil C1-6sulfonil-CxH2x-, en el que x es 1-6;
R4 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7;
R5 es hidrógeno o halógeno;
A1 es -CH; 55
A2 es -N- o -CH.
Una realización adicional de la presente invención es (xxii) un compuesto de fórmula I’ o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que
60
R1 es hidrógeno o cloro;
R2 es hidrógeno;
R3 es metilsulfoniletilo o metilsulfonilpropilo;
R4 es metilo, etilo, isopropilo o ciclopropilo;
R5 es hidrógeno o flúor; 65
A1 es -CH;
A2 es -N- o -CH.
En particular, los compuestos de fórmula I, incluyendo sus datos de actividad, datos de RMN y datos de MS se resumen en las siguientes Tablas 1 y 2.
5
Tabla 2: Datos de RMN y MS de compuestos en particular
Ejemplo N.º
Datos de RMN 1H MW
1-1
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,21 (s, 1H), 7,84-7,86 (m, 1H), 7,50-7,67 (m, 3H), 7,17-7,32 (m, 4H), 6,00 (s, 2H), 4,80 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,09 (s, 3H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 432,1
1-2
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,29 (s, 1H), 7,80-7,86 (m, 1H), 7,65-7,73 (m, 3H), 7,26-7,34 (m, 3H), 5,92 (s, 2H), 4,86 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,73 (a, 3H), 3,19 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,08 (t, J = 7,6 Hz, 2H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 480,1
1-3
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,22 (s, 1H), 7,69 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,63-7,56 (m, 3H), 7,41-7,39 (m, 1H), 7,14-7,13 (m, 1H), 5,98 (s, 2H), 4,57 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,20 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,17 (t, J = 7,5 Hz, 2H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 498,1,
1-4
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 8,47 (s, 2H), 8,28 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 5,96 (s, 2H), 4,57 (t, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,26 (t, 2H), 2,99 (s, 3H), 2,23 (m, 2H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 481,1
1-5
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,14 (s, 1H), 7,77-7,24 (m, 7H), 5,93 (s, 2H) 4,50-4,49 (m, 2H), 3,25-3,06 (m, 4H), 2,89 (s, 3H), 2,06-2,04 (m, 2H), 1,33-1,28 (m, 3H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 495,1
1-6
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,10 (s, 1H), 7,89-7,29 (m, 7H), 5,91 (s, 2H) 4,47-4,44 (m, 2H), 3,35 (s 1H), 3,05-3,02 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 1,36-1,17 (m, 6H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 509,1
1-7
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,01 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H) 7,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,41-7,32 (m, 4H), 5,81 (s, 2H), 4,32 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,82-2,79 (m, 5H), 2,67 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,37-1,36 (m, 2H), 1,07-1,05 (m, 2H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 507,1
1-8
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,02 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,61 (t, 1H), 6,25 (s, 2H), 4,53 (t, 2H), 3,37 (s, 3H), 3,21 (t, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,10 (m, 2H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 481,1
1-9
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,43 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 7,33 (m, 1 H), 6,29 (s, 2 H), 4,52 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 3,50 (m, 1 H), 3,24 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,16 (m, 2 H), 1,22 (d, J = 6,5 Hz, 6 H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 509,1
1-10
RMN 1H (400 MHz, MeOD+CDCl3) δ ppm 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,65- 7,56 (m, 2 H), 7,42 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,34 (m, 1 H), 6,13 (s, 2 H), 4,60 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,41-3,39 (m, 2 H), 3,22 (t, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,96 (s, 3 H), 2,05 (m, 2 H), 1,32 (d, J = 7,5 Hz,, 3 H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 495,1
1-11
RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm 9,33 (s, 1H), 8,38 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,65 (m, 2H), 7,33 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,24 (s, 2H), 4,53 (t, 2H), 3,23 (t, 2H,), 2,99 (s, 3H), 2,16 (t, 3H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 482,1
1-12
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,12 (s, 1H), 7,94 (d, J = 9 Hz, 1H), 7,63 (m, 3H), 7,44 (m, 1H), 7,37 (d, J = 2 Hz, 1H),6,23 (s, 2H), 4,99 (t, 2H), 3,80 (t, 2H), 3,35 (t, 3H), 3,06 (s, 3H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 466,1
1-13
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,07 (s, 1H), 7,95 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,63 (m, 3H), 7,44 (m, 1H), 7,38 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,24 (s, 2H), 5,00 (t, 3H), 3,85 (t, 2H), 3,33 (m, 1H), 3,07 (s, 3H), 1,33 (m, 6H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 495,1
2-1
RMN 1H (CD3OD) δ ppm 9,55 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,86 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,66 (s, 1H), 7,38 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,39 (s, 2H), 6,01 (c, J = 6,0 Hz, 1H), 3,87 (c, J = 8,2 Hz, 1H), 3,66 (c, J = 4,2 Hz, 1H), 3,55 (c, J = 6,4 Hz, 1H), 3,36 (m, 4H), 2,90 (m, 1H), 2,73 (c, J = 6,4 Hz, 1H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 480,1
2-2
RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm 8,02-7,98 (dd, J = 10 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 6,8 Hz,1H), 7,73 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,43 (t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,36 (dd, J1 = 1,6 Hz, J2 = 6,4 Hz, 1H), 6,32 (s, 2H), 5,86 (m, J = 10,8 Hz, 1H), 3,83 (dd, J = 8 Hz, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,28 (m, 1H), 2,68 (m, 2H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 479,1
2-3
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,08 (d, J = 8,84 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 7,55 - 7,66 (m, 1 H), 7,41 (dd, J = 8,72, 2,15 Hz, 2 H), 6,23 (s, 2 H), 5,95 - 6,10 (m, 1 H), 5,09 - 5,20 (m, 2 H), 4,98 - 5,08 (m, 2 H), 3,36 (s, 3 H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 417,1
2-4
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9,46 (s, 1H), 8,49 (dd, MS obsd. (ESI+)
J = 5,5 Hz, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,91 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 2 Hz, 1H), 6,49 (m, 2H), 5,15 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 2,93-3,00 (m, 1H), 2,55-2,67 (m, 3H), 1,98 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 1,23 (s, 1H) [(M+H)+] 459,1
Ejemplo N.º
Datos de RMN 1H MW
2-5
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9,40 (s, 1 H), 8,49 (d, J = 5,77 Hz, 1 H), 8,07 (dd, J = 5,77, 1,25 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 8,78 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 1,76 Hz, 1 H), 7,29 - 7,38 (m, 1 H), 6,27 - 6,37 (m, 2 H), 4,77 (dd, J = 7,78, 6,53 Hz, 2 H), 4,56 (t, J = 6,27 Hz, 2 H), 3,35 (s, 3 H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 418,0
2-6
RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 8,72 - 8,90 (m, 2 H), 8,56 (d, J = 8,84 Hz, 1 H), 8,52 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 8,43 (ddd, J = 8,46, 7,07, 1,14 Hz, 1 H), 8,24 (ddd, J = 8,08, 7,07, 0,76 Hz, 1 H), 8,07 (dd, J = 8,84, 2,02 Hz, 1 H), 7,15 (s, 2 H), 5,74 (s, 1 H), 4,82 (dd, J = 11,37, 4,04 Hz, 2 H), 4,27 (t, J = 11,12 Hz, 2 H), 4,17 (s, 3 H), 3,15 (dd, J = 12,25, 4,42 Hz, 2 H), 2,47 (dd, J = 12,13, 2,78 Hz, 2 H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 445,1
2-7
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 9,43 - 9,55 (m, 1 H), 8,44 - 8,60 (m, 1 H), 7,89 - 8,04 (m, 1 H), 7,73 - 7,85 (m, 1 H), 7,63 - 7,73 (m, 1 H), 7,21 - 7,35 (m, 1 H), 6,51 (s, 2 H), 4,86 - 5,01 (m, 1 H), 3,98 - 4,16 (m, 2 H), 3,46 - 3,61 (m, 2 H), 3,40 (s, 2 H), 3,18 (s, 3 H), 2,28 - 2,42 (m, 2 H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 446,1
2-8
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,04 - 8,18 (m, 1 H), 7,86 - 7,95 (m, 1 H), 7,76 - 7,84 (m, 1 H), 7,56 - 7,70 (m, 2 H), 7,38 - 7,50 (m, 1 H), 7,26 - 7,37 (m, 1 H), 6,09 - 6,30 (m, 2 H), 5,64 - 5,79 (m, 2 H), 4,32 - 4,42 (m, 1 H), 4,13 - 4,21 (m, 1 H), 3,97 - 4,06 (m, 1 H), 3,70 - 3,83 (m, 1 H), 3,32 (s, 3 H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 431,0
2-9
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,58 (s, 2 H), 8,06 - 8,13 (m, 1 H), 7,88 - 7,96 (m, 1 H), 7,67 - 7,73 (m, 1 H), 7,57 - 7,66 (m, 2 H), 7,39 - 7,49 (m, 1 H), 7,27 - 7,39 (m, 1 H), 6,13 - 6,27 (m, 2 H), 5,60 - 5,74 (m, 1 H), 3,32 (s, 3 H), 2,64 - 2,84 (m, 2 H), 2,41 - 2,54 (m, 2 H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 465,1
2-10
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,35 - 9,45 (m, 1 H), 8,56 (d, J = 5,81 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 5,81 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 1,52 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 8,84 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 1,77 Hz, 1 H), 6,13 (s, 2 H), 5,40 - 5,61 (m, 1 H), 3,31 (s, 3 H), MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 466,1
2-11
RMN 1H (CD3OD) δ ppm 9,58 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,80 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,32 (dd, J1 = 7,2 Hz, J2 = 1,6 Hz, 1H), 6,44 (s, 2H), 4,81 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 2,40 (c, 2H), 2,15 (d, 1H), 1,90 (d, 2H), 1,60 (c, 2H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 460
2-12
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) □ δ ppm 9,17 (dd, J = 1,52, 0,76 Hz, 1 H), 8,09 - 8,15 (m, 2 H), 7,90 (dd, J = 7,07, 0,76 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 7,29 (dd, J = 8,84, 2,02 Hz, 1 H), 6,24 - 6,28 (m, 2 H), 5,04 - 5,15 (m, 1 H), 4,27 - 4,35 (m, 1 H), 3,42 (s, 3 H), 2,39 - 2,48 (m, 1 H), 2,27 - 2,38 (m, 1 H), 1,93 - 2,05 (m, 2 H), 1,85 (d, J = 7,33 Hz, 1 H), 1,70 - 1,79 (m, 1 H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 462,1
2-13
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9,45 (s, 1H), 8,50 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 8,07 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,73 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 7,66 (s, 1H), 7,35 (d, 1H, J = 7,2 Hz), 6,37 (s, 2H), 5,65 (m, 1H, J = 7,2 Hz), 3,62 (c, 1H), 3,54-3,49 (m, 1H), 3,44-3,40 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 2,45-2,40 (m, 2H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 431,1
2-14
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,48 - 8,61 (m, 1 H), 8,20 (s, 2 H), 7,86 (s, 1 H), 7,06 - 7,25 (m, 2 H), 5,19 (s, 2H), 3,65 - 4,24 (m, 5 H), 3,15 - 3,26 (m, 3 H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 417,1
2-15
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,92 - 8,07 (m, 2 H), 7,75 - 7,88 (m, 1 H), 7,70 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 7,61 (ddd, J = 8,53, 7,14, 1,01 Hz, 1 H), 7,43 (ddd, J = 8,15, 7,01,0,76 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 6,31 (s, 2 H), 4,59 - 4,73 (m, 1 H), 3,34 (s a,5H), 2,88 - 3,16 (m, 2 H), 1,97 - 2,26 (m, 2 H), 1,52 (d, J = 9,60 Hz, 2 H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 444
2-16
RMN 1H (CDCl3): δ ppm 9,38 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,48 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,23-7,17 (m, 1H), 7,26 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,13-6,02 (m, 2H), 5,69-5,50 (cc, J = 7,2 Hz, 1H), 3,95-3,88 (m, 2H), 3,82-3,71 (m, 1H), 3,64-3,49 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,46-2,30 (m, 1H), 2,09-2,02 (m, 5H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 473
2-17
RMN 1H (acetona-d6): δ ppm 9,50 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,49 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,47 (s, 2H), 5,97-5,84 (cc, J = 6,8 Hz, 1H), 4,23-4,01 (m, 4H), 3,67-3,57 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,86 (s, 2H), 2,77-2,68 (m, 1H), 2,57-2,47 (m, 1H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 489
2-18
RMN 1H (acetona-d6): δ ppm 9,36 (d, 1H), 8,34 (t, 1H), 7,80 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,69-7,49 (d, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,33 (s, 2H), 5,85-5,71 (m, J = 6,8 Hz, 1H), 4,16-3,98 (m, 1H), 3,97-3,82 (m, 2H), 3,65-3,39 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 2,62-2,35 (m, 2H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 488
2-19
RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 9,44 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,14 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,19 (dd, J,, = 1,6 Hz, J2 = 6,8 Hz, 1H), 6,32 (s, 2H), 5,52 (c, 1H), 3,55-3,26 (m, 3H), 3,23 (s, 3H), 3,18-3,12 (m, 1H), 2,95-2,91 (m, 1H), 2,61-2,57 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,10 (m, 1H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 513
Ejemplo N.º
Datos de RMN 1H MW
2-20
RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 9,58 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,26 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,32 (dd, J1 = 1,6 Hz, J2 = 6,8 Hz, 1H), 6,46 (s, 2H), 5,64 (c, 1H), 3,47-3,38 (m, 3H), 3,35 (s, 3H), 3,31-3,24 (m, 1H), 3,08-3,04 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,54-2,48 (m, 1H), 2,27-2,22 (m, 1H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 513
2-21
RMN 1H (400 MHz, CD3OD): δ ppm 9,60 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 6,35 (s, 2H), 4,80 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,35 (s, 3H), 2,94-2,89 (m, 2H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 458
2-22
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9,40 (s, 1 H), 8,49 (d, J = 5,77 Hz, 2 H), 8,05 - 8,11 (m, 1 H), 7,66 (d, J = 8,78 Hz, 1 H), MS obsd. (ESI+)
7,56 (d, J = 2,01 Hz, 1 H), 7,30 - 7,37 (m, 1 H), 4,83 (s, 2 H), 4,77 (dd, J = 7,78, 6,27 Hz, 2 H), 4,56 (t, J = 6,27 Hz, 2 H), 3,56 - 3,69 (m, 1 H), 3,33 (dt, J = 3,26, 1,63 Hz, 3 H), 2,05 (s, 2 H) [(M+H)+] 431
2-23
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,45 (s, 1 H), 8,54 (d, J = 5,60 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 5,60 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 2,01 Hz, 1 H), 7,30 - 7,37 (m, 1 H), 6,06 (s, 2H), 4,77 (dd, J = 7,20, 6,40 Hz, 2 H), 4,56 (t, J = 6,20 Hz, 2 H), 4,23 (t, J = 7,98 Hz, 2H), 3,00 - 3,08 (m, 1 H), 1,99-2,05 (m, 2 H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 446
2-24
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,32 (s, 1 H), 8,53-8,51 (d J = 5,6 Hz, 1 H), 7,98-7,97 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,31-7,24 (m, 3 H), 6,05 (s, 2 H), 5,14-5,09 (m, 1 H), 4,92 (s, 2 H), 4,79 (s, 2 H), 3,29 (s, 3 H), 3,01-2,96 (m, 2 H), 2,84 - 2,79 (m, 2 H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 458,1
2-25
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,45 (s, 1 H), 8,54 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,33 - 7,31 (m, 1 H), 7,27 - 7,24 (m, 1 H), 6,10 (s, 2 H), 4,53 - 4,49 (m, 4 H), 4,35 - 4,31 (m, 2 H), 3,31 (s, 3 H), 1,94 - 1,90 (m, 2 H), 1,44 (s, 3 H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 460,1
2-26
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,48 (d, J = 5,77 Hz, 1 H), 8,09 (dd, J = 5,77, 1,00 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,78 Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,34 (dd, J = 8,78, 2,01 Hz, 1 H) ,6,31 (s, 2 H), 5,53 - 5,41 (m, 1 H), 3,38 (s, 3 H), 3,00 - 2,88 (m, 2 H), 2,65 (ddd, J = 9,85, 8,22, 3,01 Hz, 2 H), 1,56 (s, 3 H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 446,1
2-27
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9,24 (s, 1 H), 8,38 (d, 1 H), 7,98 (dd, 1 H), 7,48 - 7,45 (m, 2 H), 7,23 (dd, 1 H), 6,26 (s, 2 H), 4,46 (t, 2 H), 3,48 (t, 2 H), 3,24 (s, 3 H), 1,93 - 1,86 (m, 1 H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 420,1
2-28
RMN 1H (400 MHz, CD3Cl) δ ppm 9,39 (s, 1 H), 8,54 - 8,53 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,99 - 7,97 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,76 - 7,70 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,67 - 7,65 (d, J = 8,8 Hz,1 H), 7,25 - 7,24 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,12 (s, 2 H), 5,58 -5,56 (m, 1 H), 4,36 - 4,32 (t, J = 6,4 Hz,1 H), 4,15 - 4,12 (dd, J1 = 2,4 Hz, J2 = 10,8 Hz,1 H), 3,99 - 3,97 (m, 1 H), 3,80 - 3,73 (m, 1 H), 3,28 (s, 3 H), 2,36 - 2,28 (m, 1 H), 2,04 - 1,94 (m, 1 H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 432,1
2-29
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9,39 (s, 1 H), 8,50 - 8,49 (m, 1 H), 8,10 - 8,08 (m, 1 H), 7,61 - 7,57 (m, 2 H), 7,36 - 7,33 (m, 1 H), 6,34 (s, 2 H), 4,58 - 4,54 (m, 2 H), 3,36 - 3,32 (m, 3 H), 1,89 - 1,85 (m, 2 H), 1,29 - 1,22 (m, 6 H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 448,11
2-30
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9,39 (s, 1 H), 8,50 - 8,49 (m, 1 H), 8,11 - 8,09 (m, 1 H), 7,62 - 7,60 (m, 2 H), 7,36 - 7,35 (m, 1 H), 6,33 (s, 2 H), 4,50 - 4,46 (m, 2 H), 3,60 - 3,57 (m, 2 H), 3,36 - 3,35 (m, 3 H), 1,81 (m, 2 H), 1,59 (m, 2 H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 434,1
2-31
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,43 (s, 1 H), 8,54 - 8,52 (a, J = 5,6 Hz, 1 H), 8,00 - 7,98 (a, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,32 - 7,30 (s a, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,13 - 6,04 (m, 2 H), 4,23 - 4,18 (m, 2 H), 4,05 - 4,04 (s a, J = 6 Hz, 1 H), 3,79 - 3,77 (m, 1 H), 3,54 - 3,44 (m, 2 H), 3,29 (s, 3 H), 2,67 (s, 1 H), 2,11-2,01 MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 446,3
(m, 1 H), 1,71 - 1,66 (m, 1 H).
2-32
RMN 1H (400 MHz ,DMSO-d6) δ ppm 9,36 (s, 1 H), 8,49 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,64 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,28 (dd, J = 1,9, 8,9 Hz, 1 H), 6,36 (s, 2 H), 5,51 (quin, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,55 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 3,39 (s, 3 H), 3,05 - 2,91 (m, 2 H), 2,47 - 2,32 (m, 2 H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 432,1
2-33
RMN 1H (400 MHz ,DMSO-d6) δ ppm 9,38 (s, 1 H), 8,49 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 8,11 - 7,87 (m, 2 H), 7,64 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1 H), 6,39 (s, 2 H), 4,89 (s, 1 H), 3,39 (s, 3 H), 2,86 - 2,74 (m, 2 H), 2,60 - 2,54 (m, 2 H), 1,38 (s, 3 H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 446,1
2-34
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9,25 (s, 1 H), 8,38 (d, 1 H), 7,97 (d, 1 H), 7,48 - 7,45 (m, 2 H), 7,21 (dd, 1 H), 6,32 (s, 2 H), 4,57 (t, 2 H), 3,24 (s, 3 H), 1,91 (t, 2 H), 0,49 (t, 2 H), 0,00 (t, 2 H), MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 446,1
2-35
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,32 (s, 1 H), 8,50 - 8,48 (d, 1 H), 8,11 -8,09 (d, 1 H), 7,63 - 7,61 (d, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,34 - 7,31 (d, 1 H), 6,43 (s, 2 H), 4,70 - 4,68 (t, 2 H), 3,88 - 3,85 (t, 2 H), 3,65 -3,63 (t, 2 H), 3,52 - 3,50 (t, 2 H), 3,37 (s, 3 H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 450,1
Ejemplo N.º
Datos de RMN 1H MW
2-36
RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm 9,42 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 8,50 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,96 (dd, J = 1,2, 5,7 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 8,8, 1 H) Hz, 7,25 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1 H), 6,46 (s, 2 H), 5,40 - 5,34 (m, 1 H), 4,82 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 4,45 - 4,40 (m, 1 H), 3,41 (s, 3 H), 2,29 - 2,08 (m, 3 H), 2,05 - 2,00 (m, 1 H), 1,99 - 1,93 (m, 1 H), 1,70 - 1,59 (m, 1 H), MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 446,1
2-37
RMN 1H (400 MHz ,CDCl3) δ ppm 9,41 (s, 1 H), 8,57 - 8,51 (m, 1 H), 8,02 - 7,96 (m, 2 H), 7,80 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,43 - 7,36 (m, 1 H), 7,27 - 7,24 (m, 1 H), 6,13 (s, 2 H), 4,77 - 4,67 (m, 1 H), 3,31 (s, 3 H), 2,35 - 2,18 (m, 2 H), 1,96 - 1,74 (m, 4 H), 1,59 - 1,51 (m, 2 H), 1,49 - 1,46 (m, 3 H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 474,1
2-38
RMN 1H (400 MHz ,CDCl3) δ ppm 9,38 (s a, 1 H), 8,46 (s a, 1 H), 8,01 - 7,86 (m, 1 H), 7,77 - 7,64 (m, 1 H), 7,30 - 7,19 (m, 2 H), 6,09 (s a, 2 H), 4,26 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 3,39 - 3,20 (m, 3 H), 1,73 - 1,50 (m, 2 H), 1,46 - 1,31 (m, 2 H), 1,11 (s a, 6 H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 462,1
2-39
RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm 9,37 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 8,50 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,96 (dd, J = 1,1,5,7 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,30 (dd, J = 2,0,8,4 Hz, 1 H), 6,37 (s, 2 H), 5,24 - 5,20 (m, 1 H), 4,46 (s, 1 H), 3,44 (s, 3 H), 2,76 - 2,68 (m, 2 H), 2,57 - 2,50 (m, 2 H), 1,14 (s, 6 H), MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 474,1
2-40
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9,22 (s, 1 H), 8,37 (d, 1 H), 7,97 (dd, 1 H), 7,49 - 7,46 (m, 2 H), 7,22 (dd, 1 H), 6,28 (s, 2 H), 4,44 (t, 2 H), 3,57 (t, 4 H), 3,24 (s, 3 H), 2,61 (t, 2 H), 2,41 (t, 4 H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 475,1
2-41
RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm 9,63 (s, 1 H), 8,56 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 8,17 - 8,02 (m, 1 H), 7,99 - 7,92 (m, 1 H), 7,66 (d, J = 1,5 MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 460,1
Hz, 1 H), 7,54 - 7,16 (m, 2H), 6,50 (s, 2 H), 5,44 (quin, J = 8,7 Hz, 1 H), 3,46 (s, 3 H), 3,34 (d, J = 10,3 Hz, 1 H), 3,13 - 3,05 (m, 2 H), 2,76 (t, J = 9,9 Hz, 2 H)
2-42
RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm 9,43 (s, 1 H), 8,51 - 8,50 (d, 1 H), 7,97 - 7,95 (d, 1 H), 7,70 - 7,65 (m, 2 H), 7,34 - 7,32 (d, 1 H), 6,54 - 6,52 (d, 1 H), 6,41 (s, 2 H), 4,57 - 4,53 (s, 2 H), 4,09 - 4,07 (s, 1 H), 3,40 (s, 3 H), 2,04 (s, 2 H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 488,1
2-43
RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm 9,44 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 8,51 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,96 (dd, J = 1,1,5,7 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,28 (dd, J = 2,0,8,4 Hz, 1 H), 6,46 (s, 2 H), 5,28 - 5,24 (m, 1 H), 4,91 (s, 1 H), 3,41 (s, 3 H), 2,42 - 2,30 (m, 1 H), 2,20 - 2,12 (m, 2 H), 1,98 - 1,86 (m, 2 H), 1,84 - 1,78 (m, 1 H), 1,33 (s, 3 H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 460,1
2-44
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9,27 (s, 1 H), 8,38 (d, 1 H), 7,98 (d, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,48 (d, 1 H), 7,23 (d, 1 H), 6,24 (s, 2 H), 5,73 - 5,44 (td, 1 H), 4,53 (t, 2 H), 3,60 - 3,57 (m,1 H), 3,21 (s, 3 H), 2,00 - 1,77 (m, 2 H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 470,1
2-45
RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm 9,41 (s, 1 H), 8,50 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 1,2 Hz , 1 H), 7,28 (dd, J = 1,2, 8,8 Hz, 1 H), 6,45 (s, 2 H), 5,39 - 5,30 (m, 2 H), 4,99 (d, J = 2,4 Hz , 1 H), 4,05 - 4,02 (m, 2 H), 3,43 (s, 3 H), 2,53 - 2,30 (m, 2 H), 1,87 - 1,84 (m, 2 H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 462,1
2-46
RMN 1H (DMSO-αy δ ppm 9,40 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 8,50 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,96 (dd, J = 1,3, 5,8 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,26 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 5,43 (quin, J = 8,8 Hz, 1 H), 5,35 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 5,16 (s, 1 H), 4,10 (c, J = 5,3 Hz, 1 H), 3,43 (s, 3 H), 3,17 (d, J = 5,0 Hz, 2 H), 3,05 (d, J = 2,8 Hz, 2 H), 2,22 (dt, J = 2,9, 9,0 Hz, 2 H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 462,1
3-1
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,09 (dt, J = 8,34, 1,01 Hz, 1 H), 8,04 (dd, J = 2,78, 0,51 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 1,52 Hz, 1 H), 7,62 - 7,68 (m, 1 H), 7,45 - 7,54 (m, 2 H), 7,38 (ddd, J = 8,15, 7,01, 0,76 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 7,04 - 7,11 (m, 1 H), 6,94 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 5,91 (s, 2 H), 3,22 (s, 3 H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 471
3-2
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 9,31 (s, 1 H), 8,58 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 7,98 (dd, J = 1,2, 3,6 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,32 (dd, 1H, J = 1,6, 6,6 Hz), 7,17 (m, 1 H), 6,98 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 5,98 (s, 2H), 3,24 (s, 3 H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 457
3-3
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,00 - 9,07 (m, 1 H), 8,52 - 8,55 (m, 1 H), 8,23 - 8,31 (m, 1 H), 8,10 (dd, J = 7,07, 1,52 Hz, 1 H), 7,80 - 7,87 (m, 2 H), 7,45 (dd, J = 8,84, 2,78 Hz, 1 H), 7,30 - 7,37 (m, 1 H), 7,21 - 7,28 (m, 1 H), 6,09 (s, 2 H), 3,40 (s, 3 H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 473,1
3-4
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,08 (dd, J = 8,34, 2,02 Hz, 1 H), 7,82 - 7,88 (m, 2 H), 7,60 (dt, J = 8,59, 0,76 Hz, 1 H), 7,43 - MS obsd. (ESI+)
7,51 (m, 1 H), 7,32 - 7,40 (m, 1 H), 7,23 - 7,30 (m, 1 H), 7,19 (dd, J = 8,84, 2,78 Hz, 1 H), 6,90 - 6,97 (m, 1 H), 6,80 (dd, J = 8,72, 0,63 Hz, 1 H), 5,91 (s, 2 H), 4,00 (s, 3 H), 3,20 (s, 3 H) [(M+H)+] 468
Ejemplo N.º
Datos de RMN 1H MW
3-5
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,59 - 8,63 (m, 1 H), 8,01 (dd, J = 8,53, 2,76 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 8,28 Hz, 1 H), 7,82 - 7,87 (m, 1 H), 7,75 (d, J = 8,53 Hz, 1 H), 7,62 (dd, J = 8,41,0,63 Hz, 1 H), 7,51 - 7,58 (m, 1 H), 7,40 (dd, J = 8,16, 0,88 Hz, 1 H), 7,29 - 7,34 (m, 1 H), 7,22 - 7,27 (m, 1 H), 6,16 (s, 2 H), 3,30 - 3,34 (m, 3 H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 472
4-1
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,13 (d, J = 8,34 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 8,59 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 1,77 Hz, 1 H), 7,53 (td, J = 7,77, 0,88 Hz, 1 H), 7,39 (t, J = 7,71 Hz, 1 H), 7,22 - 7,34 (m, 2 H), 6,01 (s, 2 H), 4,37 (d, J = 16,17 Hz, 2 H), 3,29 (s, 3 H), 2,07 - 2,25 (m, 2 H), 1,62 - 1,74 (m, 2 H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 471
4-2
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9,25 (s, 1 H), 8,22 (dd, J = 5,20, 0,76, 1 H), 8,10 (d, J = 5,20 Hz, 1 H), 7,60 (m, 2 H), 7,35 (dd, J = 7,20, 1,60 Hz, 1 H), 6,20 (s, 2 H), 4,53 (m, 2 H), 3,32 (s, 3H), 2,37 (m, 2 H), 2,06 (m, 2 H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 488
4-3
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,46 (s, 1H), 8,55 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 4,4 Hz, 1H) 7,80 (s, 1H), 7,34 (d, J = 7,2, 1H Hz), 6,08 (s, 2H), 4,38 (t, J = 6 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 2,23-2,18 (m, 2H),1,80 (c, J = 6 Hz, 2H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 472,1
5-1
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9,41 (s, 1H), 8,50 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,23 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,34 (s, 2H), 4,85 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 2,96-2,91 (m, 2H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 476,1
5-2
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9,68 (s, 1H), 8,59 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,35 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,22 (dd, J,, = 2,0 Hz, J2 = 9,6 Hz, 1H), 6,41 (s, 2H), 4,64 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,40 (m, 2H), 2,10 (m, 2H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 490
6-1
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9,48 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 8,49 (t, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,69 - 7,56 (m, 2 H), 7,33 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,38 (s, 2 H), 5,83 - 5,70 (m, 1 H), 4,19 - 4,04 (m, 1 H), 4,02 - 3,92 (m, 2 H), 3,77 - 3,54 (m, 1 H), 3,34 (s, 3 H), 2,74 - 2,68 (m, 1 H), 2,48 - 2,45 (m, 1 H), 2,18 - 2,13 (d, 3 H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 473,1
6-2
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,08 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,97 - 7,91 (dd, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,67 - 7,55 (m, 3 H), 7,45 - 7,41 (m, 1 H), 7,34 - 7,30 (m, 1 H), 6,26 - 6,17 (m, 2 H), 5,84 - 5,72 (m, 1 H), 4,12 - 3,99 (t, J = 8 Hz, 1 H), 3,72 - 3,54 (m, 1 H), 3,30 (s, 3 H), 2,67 - 2,60 (m, 1 H), 2,37 - 2,31 (m, 1 H), 2,16 - 2,11 (s, 3 H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 472,1
6-3
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8,05 (s, 1 H), 7,94 - 7,88 (d, J = 6,8 Hz , 1 H), 7,67 - 7,54 (m, 3 H), 7,41 - 7,37 (m, 1 H), 7,32 - 7,28 (m, 1 H), 6,28 - 6,19 (m, 2 H), 5,85 - 5,71 (m, 1 H), 4,12 -3,90 (m, 3 H), 3,68 - 3,54 (m, 1 H), 3,29 - 3,28 (s, 3 H), MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 486,1
2,66 - 2,59 (m, 1 H), 2,49 - 2,34 (m, 3 H), 1,18 - 1,11 (m, 3 H)
6-4
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9,44 (s, 1 H), 8,43 (t, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,62 - 7,46 (m, 2 H), 7,27 - 7,21 (m, 1 H), 6,38 (s, 2 H), 5,80 - 5,67 (m, 1 H), 4,27 - 4,14 (m, 3 H), 3,79 - 3,52 (m, 1 H), 2,92 - 2,75 (m, 1 H), 2,70 - 2,64 (m, 1 H), 2,48 - 2,43 (m, 1 H), 3,31 (s, 3 H), 1,19 - 1,10 (m, 6 H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 501,1
6-5
RMN 1H (400 MHZ, CD3OD) δ ppm 9,45 (s, 1 H), 8,50 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,96 (dd, J1 = 1,6 Hz, J2 = 5,6 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,64 - 7,49 (m, 1 H), 7,28 (dd, J1 = 2,0 Hz, J2 = 8,8 Hz, 1 H), 6,49 (s, 2 H), 5,50 - 5,22 (m, 2 H), 4,37 - 3,77 (m, 3 H), 3,40 (s, 3 H), 2,43 - 2,27 (m, 2 H), 1,39 (d, 6 H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 517,1
6-6
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9,46 (s, 1 H), 8,51 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,97 - 7,95 (dd, J1 = 1,2 Hz, J2 = 5,6 Hz, 1 H), 7,75 - 7,70 (m, 2 H), 7,33 - 7,31 (dd, J1 = 2 Hz, J2 = 8,8 Hz, 1 H), 6,49 (s, 2 H), 5,58 (c, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,84 (c, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,71 - 3,65 (m, 1 H), 3,62 - 3,58 (m, 1 H), 3,51 (s, 3 H), 3,42 - 3,36 (m, 1 H), 3,07 (s, 3 H), 2,47 (m, 1 H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 509,0
6-7
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9,40 (s, 1H), 8,48 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,07 (dd, J1 = 1,6 Hz, J2 = 6,8 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,29 (dd, J1 = 2,0 Hz, J2 = 8,8 Hz, 1 H), 6,40 (m, 2 H), 5,54 (c, J = 3,2 Hz, 1 H), 3,74 (t, J = 5,6 Hz, 2 H), 3,34 (s, 3 H), 2,87 - 2,76 (m, 2 H), 2,70 (m, 1 H), 2,54 - 2,50 (m, 1 H), 2,40 (m, 1 H), 2,19 (m, 1 H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 475,1
7
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9,35 (s, 1 H), 8,39 (m, 1 H), 7,97-7,95 (m, 1 H), 7,76-7,55 (m, 1 H), 7,40- 7,38 (m, 1 H), 7,26-7,23 (m, 1 H), 6,25 (s, 2 H), 5,92-5,84 (m, 1 H), 4,02-3,40 (m, 1 H), 3,65-3,61 (m, 1 H), 3,22-3,16 (m, 3 H), 3,02-2,95 (m, 1 H), 2,71-2,65 (m, 1 H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 445,1
8
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9,40 (s, 1 H), 8,56 (d, J = 5,77 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 5,27 Hz, 1 H), 7,83 - 7,71 (m, 2 H), 7,25 (dd, J = 8,78, 1,76 Hz, 1 H), 6,14 (s, 2 H), 5,52 - 5,40 (m, 1 H), 4,83 (dd, J = 10,92, 6,65 Hz, 2 H), 4,76 (d, J = 6,78 Hz, 1 H), 4,63 (d, J = 6,27 Hz, 1 H), 3,49 - 3,40 (m, 1 H), 3,34 (d, J = 4,27 Hz, 1 H), 3,30 (s, 3 H), 2,49 (dd, J = 13,43, 9,16 Hz, 1 H), 2,32 - 2,20 (m, 2 H), MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 473,1
Ejemplo N.º
Datos de RMN 1H MW
9-1
RMN 1H (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ ppm 9,74 (s, 1 H), 8,58 - 8,57 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 8,43 - 8,41 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,57 (s, 1 H), 7,50 - 7,48 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,26 - 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 6,35 (s, 2 H), 4,86 - 4,83 (t, 2 H), 3,68 - 3,65 (t, 2 H), 3,43 (s, 3 H), 3,35 (s, 3 H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 467,1
9-2
RMN 1H (400 MHz, CDCl3 + CD3OD) δ ppm 9,75 (s, 1 H), 8,59 - 8,57 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 8,47 - 8,45 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,45 - 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,27 - 7,25 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 6,30 (s, 2 H), 4,54 - 4,50 (t, 2 H), 3,47 (s, 3 H), 3,24 - 3,20 (t, 2 H), 3,01 (s, 3 H), 2,11 - 2,01 (t, 2 H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 481,1
9-3
RMN 1H (DMSO-d6): δ ppm 9,52 (s, 1 H), 8,50 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,96 (dd, J = 1,2, 5,6 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J = 2,0 Hz, 12,4 Hz, 1 H), 6,53 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,33 (s, 2 H), 4,82 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,70 (t, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,44 (s, 3 H), 3,06 (s, 3 H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 485,1
10-1
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9,23 (s, 1 H), 8,36 (d, 1 H), 7,98 - 7,96 (d, 1 H), 7,49 -7,45 (m, 2 H), 7,23 - 7,21 (t, 1 H), 6,30 - 6,28 (t, 2 H), 4,47 - 4,44 (t, 2 H), 4,24 (s, 1 H), 3,25 - 3,20 (s, 3 H), 2,84 - 2,76 (m, 3 H), 2,45 - 2,43 (m, 2 H), 2,63 - 2,59 (m, 1 H), 1,18 - 1,14 (m, 2 H), MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 475,1
10-2
RMN 1H (400 MHz , CD3OD) δ ppm 9,60 - 9,55 (m, 1 H), 8,53 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 8,12 - 8,07 (m, 1 H), 7,69 - 7,67 (m, 2 H), 7,44 - 7,40 (m, 1 H), 6,40- 6,26 (m, 2 H), 5,43 - 5,31 (m, 1 H), 5,03 - 4,96 (m, 3 H), 3,71 - 3,57 (m, 2 H), 3,36 (s, 3 H), 2,29 - 2,11 (m, 3 H), 2,11 - 1,99 (m, 1 H), 1,68 - 1,58 (m, 1 H), 1,35 (m, 4 H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 489,1
11
RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm 9,39 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 8,50 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,94 (dd, J = 1,0, 5,7 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) Hz, 7,30 (dd, J = 2,0, 8,7 Hz, 1 H), 6,40 (s, 2 H), 5,34 - 5,30 (m, 1 H), 4,80 (s a, 1 H), 3,61 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,42 (s, 3 H), 2,89 - 2,85 (m, 2 H), 2,62 - 2,53 (m, 1 H), 2,36 - 2,32 (m, 2 H), MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 446,1
12
RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm 9,47 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,52 (d, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,97 (dd, J = 1,3, 5,8 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,43 (dd, J = 1,8, 11,5 Hz, 1 H), 6,62 - 6,51 (m, 2 H), 5,83 - 5,69 (m, 1 H), 3,98 - 3,86 (m, 1 H), 3,67 - 3,57 (m, 1 H), 3,54 - 3,44 (m, 1 H), 3,43 (s, 3 H), 3,39 - 3,33 (m, 1 H), 2,85 - 2,74 (m, 1 H), 2,66 - 2,54 (m, 1 H), MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 498,0
13
RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm 9,41 (s, 1 H), 8,51 - 8,50 (d, J = 6 Hz, 1 H), 7,97 - 7,96 (dd, J,, = 6 Hz, J2 = 1,2 Hz, 1 H), 7,67 - 7,64 (m, 2 H), 7,31 - 7,29 (dd, J,, = 8,4 Hz, J2 = 2 Hz, 1 H), 6,41 (s, 2 H), 4,76 (s, 1 H), 4,48 - 4,44 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,42 (s, 3 H), 1,87 - 1,84 (t, J = 6,8 Hz, 2 H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 422,1
14
RMN 1H (400 MHz , CD3OD) δ ppm 9,27 (s, 1 H), 8,38 (d, 1 H), 7,98 (d, 1 H), 7,50 (s, 1 H), 7,48 (d, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 6,23 (s, 2 H), 4,59 - 4,44 (m, 2 H), 3,26 (s, 3 H), 2,06 - 1,86 (m, 2 H), 1,35 (s, 3 H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 502,1
15-1
RMN 1H (400 MHz , CD3OD) δ ppm 9,42 - 9,24 (m, 1 H), 8,54 - 8,38 (m, 1 H), 8,08 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 1,9, 8,7 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,65 - 4,37 (m, 2 H), 3,35 (s, 3 H), 2,83 - 2,61 (m, 1 H), 2,26 (d, J = 6,8 Hz, 4 H) MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 472,1
15-2
RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ ppm 9,63 - 9,45 (m, 1 H), 8,61 - 8,46 (m, 1 H), 8,33 - 8,16 (m, 1 H), 7,78 - 7,72 (m, 1 H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,45- 7,31 (m, 1 H), 6,84 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 4,68 - 4,47 (m, 2 H), 3,41 - 3,35 (m, 3 H), 2,88 - 2,34 (m, 2 H), MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 472,1
2,29 (d, J = 7,0 Hz, 3 H)
Los compuestos más particulares de fórmula I incluyen los siguientes:
1-{[5-cloro-1-(pirrolidin-3-il)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina;
1-{[5-cloro-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina; 5
1-{[5-cloro-1-(oxetan-3-ilmetil)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina;
1-({5-cloro-1-[2-(oxetan-3-il)etil]-1H-bencimidazol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina;
1-{[5-cloro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina;
1-{[5-cloro-7-fluoro-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-bencimidazol-2-ilmetil]-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina;
1-[5-Cloro-1-(3-metanosulfonil-propil)-1H-bencimidazol-2-ilmetil]-3-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina; 10
1-[5-Cloro-1-((R)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-il)-1H-bencimidazol-2-ilmetil]-3-metanosulfonil-
1H-pirazolo[3,4-c]piridina;
1-[5-Cloro-1-(1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-il)-1H-bencimidazol-2-ilmetil]-3-metanosulfonil-1H-indazol;
4-[5-Cloro-2-(3-metanosulfonil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-ilmetil)-bencimidazol-1-il]-piperidin-2-ona;
1-[5-Cloro-1-(tetrahidro-piran-4-il)-1H-bencimidazol-2-ilmetil]-3-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina; 15
1-[5-Cloro-1-(3,3-difluoro-ciclopentil)-1H-bencimidazol-2-ilmetil]-3-metanosulfonil-1H-indazol;
4-[5-Cloro-2-(3-metanosulfonil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-ilmetil)-bencimidazol-1-il]-ciclohexanol;
1-{[5-Cloro-1-(2-oxaespiro[3,3]hept-6-il)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina;
1-({5-Cloro-1-[2-(3-metiloxetan-3-il)etil]-1H-bencimidazol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina;
trans-3-(5-Cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)-1-metilciclobutanol;
3-(5-Cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)propan-1-ol;
1-{[5-Cloro-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina; 5
4-(5-Cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)-2-metilbutan-2-ol;
4-(5-Cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)butan-1-ol;
1-{[5-Cloro-1-(tetrahidrofurano-3-ilmetil)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina;
trans-3-(5-Cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)ciclobutanol;
cis-3-(5-Cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)-1-metilciclobutanol; 10
1-[2-(5-Cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)etil]ciclopropanol;
trans-3-(5-Cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)ciclopentanol;
cis-4-(5-Cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)-1-metilciclohexanol;
5-(5-Cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)-2-metilpentan-2-ol;
2-[trans-3-(5-Cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)ciclobutil]propan-2-15 ol;
ácido trans-3-(5-Cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)ciclobutano-carboxílico;
4-(5-Cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)-1,1,1-trifluorobutan-2-ol; 20
4-(5-Cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)-1,1-difluorobutan-2-ol;
1-[5-Cloro-1-(6-fluoro-piridin-3-il)-1H-bencimidazol-2-ilmetil]-3-metanosulfonil-1H-indazol;
1-[5-Cloro-7-fluoro-1-(4,4,4-trifluoro-butil)-1H-bencimidazol-2-ilmetil]-3-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina;
1-[(3R)-3-(5-Cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)pirrolidin-1-il]etanona; 25
1-[3-(5-Cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-indazol-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)pirrolidin-1-il]etanona;
1-[(3R)-3-(5-Cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-indazol-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)pirrolidin-1-il]propan-1-ona;
1-[(3R)-3-(5-Cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)pirrolidin-
1-il]-2-metilpropan-1-ona;
1-({5-Cloro-1-[(3R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]-1H-bencimidazol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4- 30
c]piridina;
2-[(3R)-3-(5-Cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)pirrolidin-1-il]etanol;
4-(5-Cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)pirrolidin-2-ona;
1-{[5-Cloro-1-(2-oxa-5-azaespiro[3,4]oct-7-il)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina; 35
1-({5-Cloro-1-[2-(metilsulfonil)etil]-1H-indol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina;
1-({5-Cloro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-indol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina;
1-({5-Cloro-7-fluoro-1-[2-(metilsulfonil)etil]-1H-indol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina;
1-[2-(5-Cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)etil]pirrolidin-3-ol;
1-[2-(5-Cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)etil]piperidin-4-ol; 40
[trans-3-(5-Cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)ciclobutil]metanol;
1-({5-Cloro-1-[(3R)-1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il]-7-fluoro-1H-bencimidazol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-
pirazolo[3,4-c]piridina; y
3-(5-Cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)(1,1-2H2)propan-1-ol.
45
Es más probable que el compuesto con farmacocinética favorable sea eficaz y seguro. Para un fármaco es muy importante que tenga una eliminación moderada o baja y una semivida larga, y a menudo esto conduce a una buena oral biodisponibilidad oral y exposición elevada en la exposición sistémica. La reducción del tiempo de eliminación y el aumento del tiempo de semivida de un compuesto o fármaco podría reducir la dosis diaria necesaria para su eficacia y por lo tanto podría proporcionar una eficacia y perfil de seguridad mejores. A partir de los ejemplos que siguen a 50 continuación, se encontró una buena formación de perfiles de SDPK de la presente invención: buena exposición a dosis baja, t 1/2 más larga (más de 1 h), eliminación de baja a moderada y buena biodisponibilidad (véase la Tabla 3).
La PK de dosis individual en ratón ICR macho se realizó para evaluar sus propiedades farmacocinéticas. Dos grupos de animales se dosificaron a través de cualquiera de bolo intravenoso (IV) o sonda oral (PO) del respectivo compuesto. 55 Los animales para administración oral se mantuvieron en ayunas durante una noche antes de la dosificación y se continuó con la alimentación 4 horas después de la dosis. Las muestras de sangre (aproximadamente 400 µl) se recogieron a través de punción cardiaca después de eutanasia con inhalación de dióxido de carbono a 2 min, 5 min, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, y 24 h después de la dosis para el grupo IV, y a 5 min, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h, 8 h, y 24 h después de la dosis para el grupo PO. Las muestras de sangre se colocaron en tubos que contenían 60 heparina sódica y se centrifugaron a 8000 rpm durante 6 minutos a 4 ºC para separar el plasma de las muestras.
Después de la centrifugación, el plasma resultante se transfirió a tubos limpios para bioanálisis en LC/MS/MS. Los parámetros farmacocinéticos se calcularon usando un módulo no compartimental de WinNonlin® Professional 5.2.
65
Tabla 3. Parámetros Farmacocinéticos Seleccionados de los Compuestos en Ratones ICR Macho Después de Administración Intravenosa y Oral
Ejemplo 2-21
AUC(0-t) t1/2 CLz F
mg/l*h
h ml/min/kg %
IV (1,65 mg/Kg)
2590 2,82 10,6 NA*
PO (8,27 mg/kg)
4800 3,16 NA* 37,1
Ejemplo 2-22
AUC(0-t) t1/2 CLz F
mg/l*h
h ml/min/kg %
IV (1 mg/kg)
976 1,55 16,9 NA*
PO (12,2 mg/kg)
2430 2,45 NA 23,8
Ejemplo 4-3
AUC(0-t) t1/2 CLz F
mg/l*h
h ml/min/kg %
IV (2 mg/kg)
760 1,26 43,4 NA*
PO (6 mg/kg)
1050 0,831 NA* 46,0
En la Tabla 3 mencionada anteriormente, las abreviaturas tienen los siguientes significados:
AUC(0-t): área bajo la curva de 0 a t horas;
t1/2: semivida de eliminación; 5
CLz: eliminación;
F: biodisponibilidad;
IV: intravenoso;
PO: sonda oral.
NA*: no aplicable 10
SÍNTESIS
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar mediante cualquier medio convencional. Los procesos adecuados para sintetizar estos compuestos así como sus materiales de partida se proporcionan en los esquemas que 15 siguen a continuación y en los ejemplos. Todos los sustituyentes, en particular, de R1 a R5, R7, A1, A2 y A3 son como se han definido anteriormente a menos que se indique de otro modo. Además, y a menos que se indique explícitamente de otro modo, todas las reacciones, condiciones de reacción, abreviaturas y símbolos tienen los significados bien conocidos por una persona con una experiencia habitual en química orgánica.
20
Ruta de síntesis general para la fórmula Ia (Esquema 1)
Los compuestos de fórmula la se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 1. La alquilación de las anilinas II protegidas con o-nitro Boc con los sulfonatos de metil sulfona Ill en presencia de una base tal como K2CO3 o Cs2CO3, seguido de reducción del grupo nitro proporciona el compuesto intermedio IV. La adición de Michael de las anilinas II 5 protegidas con o-nitro Boc con los (alquil C1-6sulfonil)etenos V proporciona las anilinas VI o-nitro-N-sustituidas en consecuencia. El tratamiento de IV o VI con ácido cloroacético en ácido clorhídrico produce los 2-(clorometil)bencimidazoles VII. El acoplamiento de los compuestos intermedios VII y VIII en presencia de una base tal como K2CO3 o Cs2CO3 da los compuestos de fórmula Ia.
10
Ruta de síntesis general para la fórmula Ib (Esquema 2)
Los compuestos de fórmula Ib se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 2. El acoplamiento de los derivados de 1-fluoro-2-nitro IX con la amina X, seguido de reducción de nitro da las anilinas XI N-sustituidas. El tratamiento de XI con 2-cloro-1,1,1-trietoxietano con radiación de microondas o cloroacético sodio proporciona el los compuestos 5 intermedios, 2-(clorometil) bencimidazoles XII. El bencimidazol XII se puede acoplar con VIIIa en presencia de una base tal como K2CO3 o Cs2CO3 para proporcionar los compuestos de fórmula Ib.
Ruta de síntesis general para la fórmula Ic y Id (Esquema 3)
10
R6 es flúor, cloro o metoxi.
Los compuestos de fórmula Ic y Id se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 3. El acoplamiento de la o-nitro 5 anilina XIII con bromuro de arilo XIV en presencia de catalizador de paladio, seguido de reducción de nitro con hidrógeno en presencia de Níquel Raney da las anilinas N-sustituidas XV. El tratamiento de XV con 2-cloro-1,1,1-trietoxietano con radiación de microondas proporciona los compuestos intermedios, 2-(clorometil) bencimidazoles XVI. El bencimidazol XVI se puede acoplar con VlIIb en presencia de una base tal como K2CO3 o Cs2CO3 para proporcionar los compuestos de fórmula Ic. La oxidación de Ic con m-CPBA produce los compuestos de 10
N-óxido Id.
Ruta de síntesis general para la fórmula Ie (Esquema 4)
5
Los compuestos de fórmula le se pueden preparar de acuerdo con el Esquema 4. La alquilación de las o-nitro anilinas XIII con bromuro de trifluorometil alquilo C1-6 en presencia de una base tal como K2CO3, seguido de reducción del grupo nitro proporciona el compuesto intermedio XVII. El tratamiento de XVII con 2-cloro-1,1,1-trietoxietano o ácido cloroacético en ácido clorhídrico proporciona los 2-(clorometil)bencimidazoles XVIII. La reacción de los 2-(clorometil)bencimidazoles XVIII con el indazol VIIIc en presencia de una base tal como K2CO3 o Cs2CO3 10 proporcionar los compuestos de fórmula Ie.
Ruta de síntesis general para la fórmula If (Esquema 5)
Los compuestos de fórmula If se pueden preparar como se muestra en el Esquema 5. Después del acoplamiento con el ácido de trifluorometil alquilo C1-6 XX, el grupo nitro se puede introducir en la amida XXI en la posición orto de la amida para dar el compuesto intermedio XXII, que se puede reducir adicionalmente con borano y se puede tratar con 5 cloroacético sodio para proporcionar los 2-(clorometil)bencimidazoles XXIV. El acoplamiento de los 2-(clorometil)bencimidazoles XXIV con el indazol VIIIc proporciona los compuestos de fórmula If.
Ruta de síntesis general para el compuesto intermedio VIIIa (Esquema 6)
10
El compuesto VIlla se puede preparar como se muestra en el Esquema 6.
La nitrosación de las aminas heteroaromáticas XXV con nitrito sódico en condiciones ácidas conduce a sales de 5 diazonio, que se tratan con tiocianato potásico para proporcionar el compuesto intermedio XXVI. Después de reacción con sulfuro sódico, y alquilación con bromuro de alquilo C1-6, se genera el compuesto intermedio de alquil C1-6 sulfanilo XXVII, que se puede oxidar adicionalmente para proporcionar el Compuesto VIlla.
Ruta de síntesis general para el compuesto intermedio VIII b/c (Esquema 7) 10
Los compuestos VIIIb y VIIIc se pueden preparar como se muestra en el Esquema 7.
15
La nitrosación de las aminas heteroaromáticas XXVIII con nitrito sódico y ácido genera sales de diazonio, que forma el indazol XXIX. La halogenación del indazol XXIX con bromo o yodo, seguido de acoplamiento con sulfuro sódico proporciona el compuesto intermedio de alquil C1-6 sulfanilo XXXI, que se puede oxidar adicionalmente para dar los Compuestos VIIIb y VIIIc.
20
Ruta de síntesis general para la fórmula Ig (Esquema 8)
Los compuestos de fórmula Ig se pueden preparar como se muestra en el Esquema 8. La reacción del indol XXXII con 1,y-dibromo-alcano XXXIII seguido de reacción de bromuro XXXIV con NaSCH3 y oxidación de sulfuro con m-CPBA proporciona el N-alquil C2-6sulfonil-CyH2y-indol XXXV. La reducción del éster de etilo XXXV genera el 2-hidroximetil 5 indol XXXVIII. XXXVIII también se puede generar por acoplamiento del 2-hidroximetil indol XXXVI con el (alquil C1-6sulfonil)eteno XXXVII. La reacción de Mitsunobu del hidroxi XXXVIII con el indazol VIIIc en presencia de PPh3 y DIAD proporciona el Compuesto Ig. Como alternativa, Ig se puede generar por conversión del grupo hidroxi en metanosulfonato con MsCl seguido de reacción con el indazol VIIIc en presencia de una base adecuada.
10
Ruta de síntesis general para la fórmula Ij (Esquema 9)
Los compuestos de fórmula li e Ij se pueden preparar como se muestra en el Esquema 9. El carboxilato de terc-butilo Ih se puede preparar de acuerdo con el método que se describe en el Esquema 2. La retirada del carboxilato de terc-butilo de Ih en condición nacida general compuesto li. La reacción de la amina li con anhídrido acético, ácido 5 acético sustituido, cloruro de alquil C1-6sulfonilo, bromuro de hidroxil-CxH2x- o trifluorometanosulfonato de trifluoroalquilo C1-6 en presencia o ausencia de una base adecuada tal como Cs2CO3 o DMAP genera el Compuesto Ij.
Ruta de síntesis general para la fórmula Im (Esquema 10)
10
Los compuestos de fórmula Im se pueden preparar como se muestra en el Esquema 10. El carboxilato de terc-butilo Ik se puede preparar de acuerdo con el método que se describe en el Esquema 9. La retirada del carboxilato de terc-butilo Ik en condición ácida genera el Compuesto Im. 15
Ruta de síntesis general para la fórmula Io (Esquema 11)
Los compuestos de fórmula lo se pueden preparar como se muestra en el Esquema 11. El compuesto In se puede preparar de acuerdo con el método que se describe en el Esquema 2. La retirada del grupo p-metoxi-bencilo de In por tratamiento de In con (NH4)2Ce(NO3)6 genera el Compuesto lo. 5
Ruta de síntesis general para la fórmula Ip (Esquema 12)
10
Los compuestos de fórmula Ip se pueden preparar como se muestra en el Esquema 12. El ciclado de la diamina XI con el ácido 2-hidroxi-carboxílico XL en HCl 6 N proporciona el hidroxi XLI. La reacción de Mitsunobu del hidroxi XLI con el indazol VIIIc proporciona el Compuesto Ip.
La presente invención también se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I que 15 comprende la reacción de
(a) un compuesto de fórmula (A)
20
con
25
en presencia de una base;
(b) un compuesto de fórmula (B)
5
en presencia de m-CPBA;
(c) un compuesto de fórmula (C)
10
con indazol en presencia de PPh3 y DIAD;
(d) un compuesto de fórmula (D)
15
con indazol en presencia de una base;
(e) un compuesto de fórmula (E)
20
en presencia de un ácido;
(f) un compuesto de fórmula (F)
con anhídrido acético, ácido acético sustituido, cloruro de alquil C1-6sulfonilo, bromuro de hidroxil-CxH2x- o trifluorometanosulfonato de trifluoroalquilo C1-6 en presencia o ausencia de una base;
(g) un compuesto de fórmula (G) 5
en presencia de un ácido;
(h) un compuesto de fórmula (H) 10
con (NH4)2Ce(NO3)6;
en los que R1 a R5, R7, x, A1 a A3 son como se han definido anteriormente a menos que se indique de otro modo; R6 15 se selecciona independientemente entre halógeno y alcoxi C1-6; L1 es alquilo C1-6;
En la etapa (a), la base puede ser por ejemplo K2CO3 o Cs2CO3.
En la etapa (d), la base puede ser por ejemplo K2CO3 o Cs2CO3. 5
En la etapa (e), el ácido puede ser por ejemplo TFA o HCl.
En la etapa (f), la base puede ser por ejemplo TEA, Cs2CO3 o DMAP.
10
En la etapa (g), el ácido puede ser por ejemplo TFA o HCl.
Un compuesto de fórmula I cuando se prepara de acuerdo con el proceso mencionado anteriormente también es un objeto de la invención.
15
COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y ADMINISTRACIÓN
La invención también se refiere a un compuesto de fórmula I para su uso como sustancia terapéuticamente activa.
Otra realización proporciona composiciones farmacéuticas o medicamentos que contienen los compuestos de la 20 invención y un vehículo, diluyente o excipiente terapéuticamente inerte, así como métodos para uso de los compuestos de la invención para preparar tales composiciones y medicamentos. En un ejemplo, los compuestos de fórmula (I) se pueden formular por mezcla a temperatura ambiente al pH apropiado, y en el grado de pureza deseado, con vehículos fisiológicamente aceptables, es decir, vehículos que no son tóxicos para los receptores a las dosificaciones y concentraciones usadas en una forma de administración farmacéutica. El pH de la formulación depende 25 principalmente del uso en particular y de la concentración del compuesto, pero varía preferentemente en cualquier parte de aproximadamente 3 a aproximadamente 8. En un ejemplo, un compuesto de fórmula (I) se formula en un tampón de acetato, a pH 5. En otra realización, los compuestos de fórmula (I) son estériles. El compuesto se puede almacenar, por ejemplo, en forma de una composición sólida o amorfa, como una formulación liofilizada o como una solución acuosa. 30
Las composiciones se formulan, dosifican y administran de una manera coherente con una buena práctica médica. Los factores para su consideración en este contexto incluyen el trastorno en particular que se está tratando, el mamífero en particular que se está tratando, la condición clínica del paciente individual, la causa del trastorno, el sitio de su ministro del agente, el método de administración, el programa de administración, y otros factores conocidos por los 35 profesionales médicos. La "cantidad eficaz" del compuesto a administrar irá regida por tales consideraciones, y es la cantidad mínima necesaria para inhibir la proteína de fusión del VSR. Por ejemplo, una cantidad de este tipo puede ser inferior a la cantidad que es tóxica para las células normales, o para el mamífero como un conjunto.
En un ejemplo, la cantidad farmacéuticamente eficaz del compuesto de la invención administrada por vía parenteral 40 por dosis estará en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg, como alternativa de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal del paciente al día, con intervalo inicial habitual del compuesto usado siendo de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 15 mg/kg/día. En otra realización, las formas de dosificación unitaria orales, tales como comprimidos y cápsulas, contienen preferentemente de aproximadamente 25 a aproximadamente 100 mg del compuesto de la invención. 45
Los compuestos de la invención se pueden administrar mediante cualquier medio adecuado, incluyendo administración oral, tópica (incluyendo bucal y sublingual), rectal, vaginal, transdérmica, parenteral, subcutánea, intraperitoneal, intrapulmonar, intradérmica, intratecal y epidural e intranasal, y, si se desea para tratamiento local, administración intralesional. Las infusiones parenterales incluyen administración intramuscular, intravenosa, 50 intraarterial, intraperitoneal, o subcutánea.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en cualquier forma de administración conveniente, por ejemplo, comprimidos, polvos, cápsulas, soluciones, dispersiones, suspensiones, jarabes, pulverizaciones, supositorios, geles, emulsiones, parches, etc. Las composiciones de este tipo pueden contener componentes 55 convencionales en las preparaciones farmacéuticas, por ejemplo, diluyentes, vehículos, modificadores del pH, edulcorantes, agentes formadores de volumen, y agentes activos adicionales.
Una formulación habitual se prepara mezclando un compuesto de la presente invención y un vehículo o excipiente. Los vehículos y excipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en la materia y se describen con detalle, por ejemplo, en Ansel, Howard C., et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems de Ansel’. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004; Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; y Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical 5 Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005. Las formulaciones también pueden incluir uno o más tampones, agentes estabilizantes, tensioactivos, agentes humectantes, agentes lubricantes, agentes emulgentes, agentes de suspensión, conservantes, antioxidantes, agentes de opacidad, sustancia de deslizamiento, adyuvantes de procesamiento, colorantes, edulcorantes, agentes perfumantes, agentes saborizantes, diluyentes y otros aditivos conocidos para proporcionar una presentación elegante del fármaco (es decir, un compuesto de la presente invención 10 o composición farmacéutica del mismo) o agente auxiliar en la preparación del producto farmacéutico (es decir, medicamento).
Un ejemplo de una forma de dosificación oral adecuada es un comprimido que contiene de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 500 mg del compuesto de la invención combinado de aproximadamente 90 a aproximadamente 15 30 mg de lactosa anhidra, de aproximadamente 5 a aproximadamente 40 mg de croscarmelosa sódica, de aproximadamente 5 a aproximadamente 30 mg de polivinilpirrolidona (PVP) K30, y de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg de estearato de magnesio. En primer lugar, los ingredientes en polvo se mezclan en conjunto y a continuación se mezclan con una solución de la PVP. La composición resultante se puede secar, granular, mezclar con el estearato de magnesio y comprimir hasta una forma de comprimido usando un equipo convencional. Un ejemplo 20 de una formulación de aerosol se puede preparar por disolución del compuesto, por ejemplo de 5 mg a 400 mg), de la invención en una solución de tampón adecuado, por ejemplo un tampón fosfato, añadiendo un agente de tonicidad, por ejemplo una sal tal como cloruro sódico, si se desea. La solución se puede filtrar, por ejemplo, usando un filtro de 0,2 micrómetros, para retirar impurezas y contaminantes.
25
Por lo tanto, una realización incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una realización más incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o un estereoisómero o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
30
INDICACIONES Y MÉTODOS DE TRATAMIENTO
Los compuestos de la invención se pueden usar para inhibir la proteína de fusión del VSR, por lo tanto para prevenir función sincitial de la célula de virus. Por consiguiente, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento o profilaxis de la infección por el VSR. 35
El uso de un compuesto de fórmula I para la preparación de medicamentos útiles en el tratamiento o profilaxis de enfermedades que están relacionadas con la infección por el VSR es un objeto de la invención.
La invención se refiere en particular al uso de un compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento para 40 el tratamiento o profilaxis de infección por el VSR.
La solicitud ilustra adicionalmente un método para tratar o prevenir la infección por el VSR en un mamífero con necesidad de un tratamiento de este tipo, en la que el método comprende la administración a dicho mamífero de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, un estereoisómero, tautómero, profármaco o San 45 farmacéuticamente aceptable del mismo.
TERAPIA DE COMBINACIÓN
Los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con otros ingredientes antivirales para el tratamiento 50 o profilaxis de infección por el VSR.
Ejemplos
La invención se entenderá más completamente por referencia a los siguientes ejemplos. Sin embargo, éstos no se 55 deberían interpretar como limitantes del alcance de la invención.
Las abreviaturas usadas en el presente documento son las que siguen a continuación:
μg: microgramo 60
μl: microlitro
μm: micrómetro
μM: micromoles por litro
AcOH: ácido acético
ac.: acuoso 65
AUC: área bajo la curva
Boc2O carbonato de di-terc-butilo
CC50: concentración citotóxica semimáxima
CD3OD: metanol deuterado
CDCl3: cloroformo deuterado
DCM: diclorometano 5
DEAD: diazeno dicarboxilato de dietilo
DPPA: difenilfosforil azida
DMAP: 4-dimetilaminopiridina
DMF: dimetilformamida
DMSO-d6: dimetilsulfóxido deuterado 10
CE50: la concentración de un compuesto en el que se observa un 50 % de su efecto de protección máximo con respecto al CPE inducido por virus
Et: etilo
EA o EtOAc: acetato de etilo
EtOH: alcohol etílico 15
g: gramo
h o hr: hora
HPLC: cromatografía líquida de alto rendimiento
Hz: Hercio
ICR: Región de Control de Impronta 20
J: constantes de acoplamiento
LC/MS: Cromatografía líquida/espectrometría de masas
LongStrain: una cepa del VSR de subtipo A obtenida a partir de la ATCC con número de catálogo VR-26
m: múltiple
m-CPBA: ácido 3-cloroperbenzoico 25
Me: metilo
MeOH: metanol
mg: miligramo
MHz: megahercio
min: minuto 30
mins: minutos
ml: mililitro
mm: milímetro
mmol: milimol
MS (ESI): espectroscopía de masas (ionización por electronebulización) 35
RMN: resonancia magnética nuclear
obsd.: observado
oxone: peroximonosulfato dipotásico
PE: éter de petróleo
Ph: fenilo 40
PK: Farmacocinética
Pd/C: paladio sobre carbono activado
Pd2(dba)3: tris(dibencilidenacetona)dipaladio (0)
SDPK: Farmacocinética de una Sola Dosis
HPLC Prep: cromatografía líquida de alto rendimiento preparativa 45
c: cuadruplete
TA: temperatura ambiente
s: singlete
sat.: saturado
t: triplete 50
TEA: trietilamina
TFA: ácido trifluoroacético
THF: tetrahidrofurano
TLC: cromatografía en capa fina
δ: desplazamiento químico 55
Condiciones Experimentales Generales
Los compuestos intermedios y finales se purificaron por cromatografía ultrarrápida usando uno de los siguientes instrumentos: i) sistema Biotage SP1 y el módulo de cartucho de 12/25 Cuád. ii) instrumento de cromatografía 60 CombiFlash de ISCO. Gel de Sílice de Marca Legal y tamaño de poro: i) KP-SIL 60 Å, tamaño de partícula: 40-60 μm; ii) N.º de registro CAS: Gel de Sílice: 63231-67-4, tamaño de partícula: 47-60 micrómetros para el gel de sílice; iii) ZCX de Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd, poro: 200-300 o 300-400.
Los compuestos intermedios y finales se purificaron por HPLC preparativa sobre columna de fase inversa usando 65 columna x Bridge™ Perp C18 (5 μm, OBD™ 30 x 100 mm) o columna SunFire™ Perp C18 (5 μm, OBD™ 30 x 100
mm). Los espectros de LC/MS se obtuvieron usando una aparato MicroMass Plateform LC (Waters™ alliance 2795-ZQ2000). Las condiciones estándar de LC/MS fueron las que siguen a continuación (tiempo de realización 6 minutos):
Condición ácida: A: ácido fórmico al 0,1 % en H2O; B: ácido fórmico al 0,1 % en acetonitrilo; 5
Condición básica: A: NH3.H2O al 0,01 % en H2O; B: acetonitrilo;
Condición neutra: A: H2O; B: acetonitrilo.
Espectro de masas (MS): por lo general solamente se informan los iones que indican la masa precursora, y, a menos que se indique de otro modo, el ión másico mencionado es el ión másico positivo (M+H)+.
10
Las reacciones asistidas por microondas se realizaron en un Biotage Initiator Sixty.
Los espectros de RMN se obtuvieron usando un Bruker Avance a 400 MHz.
Todas las reacciones que implican reactivos sensibles al aire se realizaron en una atmósfera de argón. Los reactivos 15 se usaron tal como se recibieron de los proveedores comerciales sin purificación adicional a menos que se indique de otro modo.
Los siguientes ejemplos se prepararon mediante los métodos generales resumidos en los esquemas mencionados anteriormente. Éstos pretenden ilustra el significado de la presente invención pero de ninguna manera deberían 20 representar una limitación dentro del significado de la presente invención.
EJEMPLOS PREPARATIVOS
Ejemplo 1-1 1-[2-(Metilsulfonil)etil]-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-indol-1-il]metil}-1H-bencimidazol 25
Etapa 1: síntesis de 2-clorometil-1-(2-metanosulfonil-etil)-1H-bencimidazol
30
Una mezcla de (1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanol (1,0 g, 6,75 mmol) y 1-cloro-2-(metilsulfonil) etano (1,05 g, 7,42 mmol) en DMF (3 ml) se agitó en presencia de K2CO3 (0,93 g, 6,75 mmol) a TA durante una noche. La mezcla se vertió en agua (20 ml) y se extrajo con DCM (50 ml x 3). La fase orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro y se concentró al vacío para dar el producto en bruto (1-(2-(metilsulfonil)etil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanol que se usó para la siguiente etapa directamente. 35
A una solución del compuesto en bruto (1-(2-(metilsulfonil)etil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metanol en DCM (30 ml) se añadió SOCl2 (5 ml). La mezcla se calentó a reflujo y se controló por LCMS. Después de que la reacción se completara, los disolventes se evaporaron. El residuo se disolvió de nuevo en DCM (100 ml) y se lavó con NaHCO3 saturado (2 x 30 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío para proporcionar el producto en bruto (600 mg, 40 rendimiento: 33 %) en forma de un aceite. MS obsd. (ESI+) [(M+H) +]: 273,1.
Etapa 2: síntesis de 3-metanosulfonil-1H-indol
45
En atmósfera de N2, a una solución de N-clorosuccinimida (2,2 g, 16,5 mmol) en DCM (50 ml) se añadió sulfuro de dimetilo (1 g, 16,5 mmol) a 0 ºC. Después de agitar a 0 ºC durante 15 min, la mezcla se enfrió a -20 ºC. A continuación, se añadió lentamente una solución de indol (1,9 g, 16,5 mmol) en DCM (50 ml). Después de la finalización de la adición, la mezcla se dejó calentar a TA y se agitó durante una hora. El disolvente se retiró al vacío y el residuo se 50 disolvió en xileno (100 ml) y se calentó a 150 ºC durante 30 mins. La mezcla se enfrió a TA y se filtró. Al filtrado se le añadió m-CPBA (7,6 g, 33,0 mmol). La reacción se agitó a TA y se controló por LCMS. Después de que la reacción se completara, la fase orgánica se concentró y el residuo se purificó por columna sobre gel de sílice (EtOAc:Hexano = 100:20) para proporcionar 3-(metilsulfonil)-1H-indol (500 mg, rendimiento: 16 %) en forma de un
sólido de color blanquecino. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 196,0.
Etapa 3: síntesis de 1-[2-(metilsulfonil)etil]-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-indol-1-il]metil}-1H-bencimidazol
Una mezcla de 2-(clorometil)-1-(2-(metilsulfonil)etil)-1H-benzo[d]imidazol (200 mg, 0,74 mmol), 3-(metilsulfonil)-1H-indol (216 mg, 0,89 mmol) y K2CO3 (204 mg, 1,48 mmol) en DMF (3 ml) se agitó durante una 5 noche a TA. La mezcla se filtró, y el filtrado se purificó por HPLC Prep para dar el Ejemplo 1-1 (80 mg, rendimiento: 25 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
Ejemplo 1-2 5-Cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-indol-1-il]metil}-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-bencimidazol
10
Etapa 1: síntesis de éster de terc-butilo del ácido (4-cloro-2-nitro-fenil)-(3-metanosulfonil-propil)-carbámico
El éster de terc-butilo del ácido (4-cloro-2-nitro-fenil)-(3-metanosulfonil-propil)-carbámico se preparó de acuerdo con el 15 Esquema 1. A una solución de 4-cloro-2-nitrofenilcarbamato de terc-butilo (580 mg, 2,1 mmol) en DMF (5 ml) se añadió NaH (170 mg, 4,3 mmol, 60 % en peso). La mezcla se agitó durante 30 min a TA, y a continuación se añadió 4-metilbencenosulfonato de 3-(metilsulfonil)propilo (0,75 g, 2,56 mmol). La solución se calentó a 50 ºC y se agitó durante una noche. Después de enfriar a TA, se añadió H2O (30 ml) y la solución se extrajo con DCM (40 ml x 3). La fase orgánica se secó sobre anhidro y se concentró. El residuo se purificó por TLC prep (DCM) para dar 20 4-cloro-2-nitrofenil(3-(metilsulfonil)propil)carbamato de de terc-butilo (360 mg, rendimiento: 69 %) en forma de un aceite pálido. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 393,0.
Etapa 2: síntesis de éster de terc-butilo del ácido (2-amino-4-cloro-fenil)-(3-metanosulfonil-propil)-carbámico
25
A una solución de 4-cloro-2-nitrofenil(3-(metilsulfonil)propil)carbamato de terc-butilo (360 mg, 1,45 mmol) en MeOH se añadió un 2 % de Pd/C 30 mg). La reacción se desgasificó y se recargó con H2. La mezcla se agitó a TA en atmósfera de H2 durante 3 hrs. El catalizador se retiró por filtración y el filtrado se concentró para proporcionar 2-amino- 30 4-clorofenil(3-(metilsulfonil)propil)carbamato de terc-butilo en forma de un producto en bruto (330 mg, rendimiento: 100 %). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 363,1.
Etapa 3: síntesis de 5-cloro-2-clorometil-1-(3-metanosulfonil-propil)-1H-bencimidazol
35
Una mezcla de 2-amino-4-clorofenil(3-(metilsulfonil)propil)carbamato de terc-butilo (320 mg, 0,92 mmol) y cloroacetato sódico (130 mg, 1,1 mmol) en HCl 4 N se calentó a 100 ºC. Después de agitación durante una noche, la solución de reacción se enfrió a TA y se concentró. El residuo se diluyó con DCM (100 ml) y se lavó con NaHCO3 sat. (50 ml). La 40 fase orgánica se secó y se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC prep (DCM/EtOAc = 3:1) para dar 5-cloro-2-(clorometil)-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-benzo[d]imidazol (130 mg, rendimiento: 44 %) en forma de un sólido de color pálido. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+]: 321,0.
Etapa 4: síntesis de 5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-indol-1-il]metil}-1-[3-(metilsulfonil)propil)-1H-bencimidazol
Una mezcla de 5-cloro-2-(clorometil)-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-benzo[d]imidazol (120 mg, 0,37 mmol) y 3-(metilsulfonil)-1H-indol (72 mg, 0,37 mmol) en DMF (3 ml) se trató con K2CO3 (104 mg, 0,74 mmol) a TA. La solución de reacción se agitó a TA durante una noche. El sólido se retiró por filtración y el filtrado se purificó por HPLC prep para dar 5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-indol-1-il]metil}-1-[3-(metilsulfonil)propil)-1H-bencimidazol (100 mg, rendimiento: 5 78 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
Ejemplo 1-3 5-Cloro-2-{[5-fluoro-3-(metilsulfonil)-1H-indol-1-il]metil}-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 1-2 usando 5-fluoro-3-(metilsulfonil)-1H-indol y 10 5-cloro-2-(clorometil)-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-benzo[d]imidazol en lugar de 3-(metilsulfonil)-1H-indol y 5-cloro-2-(clorometil)-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-benzo[d]imidazol.
Ejemplo 1-4 5-Cloro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol
15
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 1-2 usando 3-(metilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina y 5-cloro-2-(clorometil)-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-benzo[d]imidazol en lugar de 3-(metilsulfonil)-1H-indol y 5-cloro-2-(clorometil)-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-benzo[d]imidazol.
Ejemplo 1-5 5-Cloro-2-{[3-(etilsulfonil)-1H-indol-1-il]metil}-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-bencimidazol 20
Etapa 1: síntesis de 3-isotiocianato-1H-indol
25
Una solución de indol (2,0 g, 17,1 mmol) y tiocianato de amonio (1,95 g, 25,6 mmol) en metanol (150 ml) se trató con oxone (15,7 g, 25,6 mmol) y se permitió su agitación a TA durante una noche hasta que la TLC mostraba que todo el material de partida se había consumido. La solución de reacción se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc : PE = 5/95) para proporcionar 2,2 g de 3-isotiocianato-1H-indol en forma de un sólido de color amarillo (rendimiento: 73 %). MS obsd. (ESI+) 30
[(M+H)+] 175,1, RMN 1H: (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 8,67 (s a, 1H), 7,82-7,80 (m, 1H), 7,52 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,44-7,43 (m, 1H), 7,34-7,30 (m, 2H).
Etapa 2: síntesis de 3-etilsulfanil-1H-indol
35
A una solución del compuesto 3-isotiocianato-1H-indol (175 mmol, 1,0 mmol) en etanol (3,0 ml) se añadió Na2S (234 mg, 3,0 mmol) en agua (0,4 ml). La mezcla resultante se agitó durante 2 hrs a 50 ºC, seguido de la adición de bromoetano (90 ul, 1,2 mmol) en etanol (1,0 ml). La solución de reacción se dejó en agitación a 50 ºC durante una 40 noche. Después de enfriar a TA, la solución se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (30 ml x 3), la fase orgánica combinada se concentró al vacío para proporcionar un residuo para su uso en la siguiente etapa sin purificación adicional (rendimiento: 50 %), MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 178,1.
Etapa 3: síntesis de 3-etanosulfonil-1H-indol 45
El residuo anterior en diclorometano (20 ml) se añadió m-CPBA (350 mg, 2,0 mmol) a TA y la mezcla se agitó a TA hasta que todos los materiales de partida se habían consumido. El compuesto diana se purificó por cromatografía 50 sobre gel de sílice (EtOAc : PE = 5/95) para proporcionar 120 mg de producto en forma de un aceite de color marrón (rendimiento: 57 %). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 210,1.
Etapa 4: síntesis de 5-cloro-2-{[3-(etilsulfonil)-1H-indol-1-il]metil}-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-bencimidazol
El Ejemplo 1-5 se preparó por analogía con el Ejemplo 1-2 usando 3-etanosulfonil-1H-indol y 5-cloro-2-(clorometil)-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-benzo[d]imidazol en lugar de 3-(metilsulfonil)-1H-indol y 5 5-cloro-2-(clorometil)-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-benzo[d]imidazol.
Ejemplo 1-6 5-Cloro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-2-{[3-(propan-2-ilsulfonil)-1H-indol-1-il]metil}-1H-bencimidazol
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 1-2 usando 10 5-cloro-2-(clorometil)-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-benzo[d]imidazol y 3-(isopropilsulfonil)-1H-indol en lugar de 3-(metilsulfonil)-1H-indol y 5-cloro-2-(clorometil)-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-benzo[d]imidazol.
Ejemplo 1-7 5-Cloro-2-{{[3-(ciclopropilsulfonil)-1H-indol-1-il]metil}-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-bencimidazol
15
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 1-2 usando 3-(ciclopropilsulfonil)-1H-indol (preparado por analogía con 3-etanosulfonil-1H-indol) y 5-cloro-2-(clorometil)-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-benzo[d]imidazol en lugar de 3-(metilsulfonil)-1H-indol y 5-cloro-2-(clorometil)-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-benzo[d]imidazol.
Ejemplo 1-8 1-({5-Cloro-1-[3-(metilsulfonil)propil)-1H-bencimidazol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-indazol 20
Etapa 1: síntesis de 3-metanosulfonil-1H-indazol
25
A una solución de 3-cloro-1H-indazol (100 mg, 0,65 mmol) en DMF (2 ml) se añadió metanotiolato sódico (91 mg, 1,3 mmol). La mezcla resultante se calentó a 150 ºC con radiación de microondas durante 1 h. Después de enfriar a TA, se añadieron 10 ml de agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentraron para dar sulfuro en bruto que se usó para la siguiente etapa directamente. A una solución de sulfuro en bruto (0,4 g, 2,4 mmol) en DCM (15 ml) se añadió m-CPBA (0,84 g, 30 4,8 mmol) a TA. La mezcla se agitó durante 4 hrs, se añadieron 20 ml de agua. La fase orgánica se lavó con solución salina saturada y se secó sobre Na2SO4 anhidro, se evaporó al vacío, el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar el producto 3-metanosulfonil-1H-indazol (0,16 g, rendimiento: 34 %) en forma de un sólido de color blanquecino, MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 197,1.
35
Etapa 2: síntesis de 1-({5-cloro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-bencimidazol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-indazol
El Ejemplo 1-8 se preparó por analogía con el Ejemplo 1-2 usando 3-(metilsulfonil)-1H-indazol y 5-cloro-2-(clorometil)-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-benzo[d]imidazol mencionados anteriormente en lugar de 3-(metilsulfonil)-1H-indol y 5-cloro-2-(clorometil)-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-benzo[d]imidazol. 40
Ejemplo 1-9 1-({5-Cloro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-bencimidazol-2-il}metil)-3-(propan-2-ilsulfonil)-1H-indazol
Una mezcla de 5-cloro-2-(clorometil)-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-benzo[d]imidazol (72 mg, 0,22 mmol), 3-(isopropilsulfonil)-1H-indazol (50 mg, 0,22 mmol), K2CO3 (61 mg, 0,44 mmol) y DMF (1,5 ml) se agitó a TA durante 45 una noche. La mezcla resultante se purificó por HPLC preparativa para dar 1-({5-cloro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-bencimidazol-2-il}metil)-3-(propan-2-ilsulfonil)-1H-indazol en forma de un sólido de color blanco (31,0 mg, rendimiento: 27,2 %).
Ejemplo 1-10 1-({5-Cloro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-bencimidazol-2-il}metil)-3-(etilsulfonil)-1H-indazol 50
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 1-2 usando 3-(etilsulfonil)-1H-indazol y 5-cloro-2-(clorometil)-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-benzo[d]imidazol en lugar de 3-(metilsulfonil)-1H-indol y 5-cloro-2-(clorometil)-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-benzo[d]imidazol.
55
Ejemplo 1-11 1-({5-Cloro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-bencimidazol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 1-9 usando 5-cloro-2-(clorometil)-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-benzo[d]imidazol y 3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina en 60
lugar de 5-cloro-2-(clorometil)-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-benzo[d]imidazol y 3-(isopropilsulfonil)-1H-indazol.
Ejemplo 1-12 1-({5-Cloro-1-[2-(metilsulfonil)etil]-1H-bencimidazol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-indazol
Etapa 1: síntesis de 5-cloro-2-clorometil-1-(2-metanosulfonil-etil)-1H-bencimidazol
5
El 5-cloro-2-clorometil-1-(2-metanosulfonil-etil)-1H-bencimidazol se preparó por analogía con el Ejemplo 1-2 usando éster de terc-butilo del ácido (4-cloro-2-nitro-fenil)-carbámico como material de partida en lugar de 3-(metilsulfonil)-1H-indol y 5-cloro-2-(clorometil)-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-benzo[d]imidazol. MS obsd. (ESI+) 10 [(M+H)+] 308,1.
Etapa 2: síntesis de 1-({5-cloro-1-[2-(metilsulfonil)etil]-1H-bencimidazol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-indazol
El Ejemplo 1-12 se preparó por analogía con el Ejemplo 1-2 usando 15 5-cloro-2-(clorometil)-1-(2-(metilsulfonil)etil)-1H-benzo[d]-imidazol y 3-(metilsulfonil)-1H-indazol en lugar de 5-cloro-2-(clorometil)-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-benzo[d]imidazol y 3-(metilsulfonil)-1H-indol.
Ejemplo 1-13 1-({5-Cloro-1-[2-(metilsulfonil)etil]-1H-bencimidazol-2-il}metil)-3-(propan-2-ilsulfonil)-1H-indazol
20
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 1-9 usando 5-cloro-2-(clorometil)-1-(2-(metilsulfonil)etil)-1H-benzo[d]imidazol y 3-(isopropilsulfonil)-1H-indazol en lugar de 5-cloro-2-(clorometil)-1-(3-(metilsulfonil)propil)-1H-benzo[d]imidazol y 3-(isopropilsulfonil)-1H-indazol.
Ejemplo 2-1 25 1-({5-Cloro-1-[(3R)-1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il]-1H-bencimidazol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina
Etapa 1: síntesis de (4-cloro-2-nitro-fenil)-((S)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-il)-amina
30
A una mezcla de 4-cloro-2-nitro-fenilamina (1,2 g, 6,8 mmol) y (S)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-ilamina (0,97 g, 5,7 mmol) y K2CO3 (13,6 mmol) en DMF (8 ml) se añadió Et3N (13,6 mmol). La mezcla se agitó a 100 ºC durante 2 h. Después de enfriar a TA, la mezcla de reacción se vertió en agua, se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con 35 NH4Cl saturado, NaHCO3 acuoso y solución salina saturada. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4. El compuesto nitro (1,1 g, rendimiento: 66 %) se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo en columna ultrarrápida (acetato de etilo/éter de petróleo = 1/1). MS obsd. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 291,0.
Etapa 2: síntesis de 4-cloro-N-((S)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-il)-benceno-1,2-diamina 40
A una solución del compuesto nitro mencionado anteriormente (1,1 g, 3,8 mmol) en MeOH (10 ml), se añadió hidrato
de N2H4 (2 ml), seguido de Ni Raney. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se filtró y el disolvente se evaporó para dar la fenilamina (0,65 g, rendimiento: 66 %) sin purificación adicional. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 261,1.
Etapa 3: síntesis de 5-cloro-2-clorometil-1-((S)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-il)-1H-bencimidazol 5
El compuesto de fenilamina mencionado anteriormente (0,65 g, 2,5 mmol) y 2-cloroacetato sódico (0,87 g, 7,5 mmol) se añadieron a HCl 5 N (20 ml). La mezcla se agitó a 80 ºC durante una noche. A continuación, la mezcla se neutralizó 10 a pH = 7 y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml), la fase orgánica se concentró al vacío, el residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el producto 5-cloro-2-clorometil-1-((S)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-il)-1H-bencimidazol (0,58 g, rendimiento: 73 %) en forma de un sólido de color pálido. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 319,0.
15
Etapa 4: síntesis de 3-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina
A una solución de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-c]piridina 3 (9,5 g, 38,8 mmol) en DMSO (20 ml) se añadió ac. MeSNa (20 % 20 en peso, 40 ml, 116 mmol), seguido de CuI (270 mg, 1,94 mmol). La mezcla se desgasificó y se recargó con nitrógeno. La reacción se calentó a 150 ºC durante una noche. Después de enfriar a TA, las sustancias volátiles se retiraron y el residuo se purificó por columna (PE/EtOAc = 2/1 a 1/1) para dar 3-(metiltio)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (3,2 g, rendimiento: 50 %) en forma de un sólido de color amarillo. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 166,0.
25
A una solución de 3-(metiltio)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (10 g, 60,6 mmol) en DMF (100 ml) se añadió oxone (37 g, 121,2 mmol.) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a TA. Después de que la reacción se completara, se añadió agua (100 ml). La reacción se interrumpió con cuidado mediante la adición de Na2SO3 y Na2CO3. El sólido se retiró por filtración y se lavó con MeOH (300 ml). El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (DCM/MeOH = 20/1) para dar 3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (10,7 g, 30 rendimiento: 90 %) en forma de un sólido de color amarillo. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 198,0.
Etapa 5: síntesis de 1-({5-cloro-1-[(3R)-1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il]-1H-bencimidazol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina 35
Una mezcla del compuesto 5-cloro-2-clorometil-1-((S)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-il)-1H-bencimidazol (115 mg, 0,36 mmol), 3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (60 mg, 0,36 mmol) y Cs2CO3 (236 mg, 0,76 mmol) en 4 ml de DMF se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se filtró, el filtrado se recogió, a continuación se añadió oxone (300 mg) al filtrado. La mezcla se agitó durante 4 hrs y se purificó por HPLC preparativa para dar el producto 40 (60 mg, rendimiento: 34,6 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
Ejemplo 2-2 1-{[5-Cloro-1-(1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-indazol
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 2-1 usando 45 5-cloro-2-clorometil-1-(1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-il)-1H-bencimidazol y 3-Metanosulfonil-1H-indazol en lugar de 5-cloro-2-clorometil-1-((S)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-il)-1H-bencimidazol y 3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina.
Ejemplo 2-3 1-{[5-Cloro-1-(oxetan-3-il)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-indazol 50
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 2-1 usando 5-cloro-2-clorometil-1-oxetan-3-il-1H-bencimidazol y 3-metanosulfonil-1H-indazol en lugar de
5-cloro-2-clorometil-1-((S)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-il)-1H-bencimidazol y 3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina.
Ejemplo 2-4 4-(5-Cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-2-ona
5
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 2-1 usando 4-(5-cloro-2-(clorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)piperidin-2-ona y 3-(metiltio)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina en lugar de 5-cloro-2-clorometil-1-((S)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-il)-1H-bencimidazol y 3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina.
10
Ejemplo 2-5 1-{[5-Cloro-1-(oxetan-3-il)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 2-1 usando 5-cloro-2-clorometil-1-oxetan-3-il-1H-bencimidazol y 3-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina en lugar de 5-cloro-2-clorometil-1-((S)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-il)-1H-bencimidazol y 15 3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina.
Ejemplo 2-6 1-{[5-Cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-indazol
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 2-1 usando 20 5-cloro-2-clorometil-1-(tetrahidro-piran-4-il)-1H-bencimidazol y 3-metanosulfonil-1H-indazol en lugar de 5-cloro-2-clorometil-1-((S)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-il)-1H-bencimidazol y 3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina.
Ejemplo 2-7 25 1-{[5-Cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 2-1 usando 5-cloro-2-clorometil-1-(tetrahidro-piran-4-il)-1H-bencimidazol y 3-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina en lugar de 5-cloro-2-clorometil-1-((S)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-il)-1H-bencimidazol y 30 3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina.
Ejemplo 2-8 1-{[5-Cloro-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-indazol
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 2-1 usando 35 5-cloro-2-clorometil-1-(tetrahidro-furan-3-il)-1H-bencimidazol y 3-metanosulfonil-1H-indazol en lugar de 5-cloro-2-clorometil-1-((S)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-il)-1H-bencimidazol y 3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina.
Ejemplo 2-9 1-{[5-Cloro-1-(3,3-difluorociclopentil)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-indazol 40
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 2-1 usando 5-cloro-2-clorometil-1-(3,3-difluoro-ciclopentil)-1H-bencimidazol y 3-metanosulfonil-1H-indazol en lugar de 5-cloro-2-clorometil-1-((S)-1,1-di- oxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-il)-1H-bencimidazol y 3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina. 45
Ejemplo 2-10 1-{[5-Cloro-1-(3,3-difluorociclopentil)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con los procedimientos que se describen en el Ejemplo 2-1 usando 50 5-cloro-2-clorometil-1-(3,3-difluoro-ciclopentil)-1H-bencimidazol y 3-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina en lugar de 5-cloro-2-clorometil-1-((S)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-il)-1H-bencimidazol y 3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina.
Ejemplo 2-11 4-(5-Cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-bencimidazol-1-il)ciclohexanol 55
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 2-1 usando (1R,4R)-4-(5-cloro-2-(clorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)ciclohexanol y 3-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina en lugar de 5-cloro-2-clorometil-1-((S)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-il)-1H-bencimidazol y 3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina. 60
Ejemplo 2-12 3-(5-Cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-6-oxido-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)ciclopentanol
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 2-1 usando 65 3-(5-cloro-2-clorometil-bencimidazol-1-il)-ciclopentanol y 6-óxido de 3-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina en
lugar de 5-cloro-2-clorometil-1-((S)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-il)-1H-bencimidazol y 3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina.
Ejemplo 2-13 1-{[5-Cloro-1-(pirrolidin-3-il)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina
5
Etapa 1: síntesis de éster de terc-butilo del ácido 3-[5-cloro-2-(3-metanosulfonil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-ilmetil)-bencimidazol-1-il]-pirrolidin-1-carboxílico
10
El éster de terc-butilo del ácido 3-[5-cloro-2-(3-metanosulfonil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-ilmetil)-bencimidazol-1-il]-pirrolidin-1-carboxílico se preparó por analogía con el Ejemplo 2-1 usando éster de terc-butilo del ácido 3-(5-cloro-2-clorometil-bencimidazol-1-il)-pirrolidin-1-carboxílico y 3- metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina en lugar de 5-cloro-2-clorometil-1-((S)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-il)-1H-bencimidazol y 15 3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 531,1.
Etapa 2: síntesis de 1-{[5-cloro-1-(pirrolidin-3-il)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina
A la solución del producto en bruto mencionado anteriormente (200 mg, 0,376 mmol) en 10 ml de DCM se añadió TFA 20 (5 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se retiró y se purificó por HPLC preparativa para dar el Ejemplo 2-13 (120 mg, rendimiento: 74 %).
Ejemplo 2-14 1-{[1-(Azetidin-3-il)-5-cloro-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina
25
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 2-13 usando éster de terc-butilo del ácido 3-(5-cloro-2-clorometil-bencimidazol-1-il)-azetidin-1-carboxílico y 3-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina en lugar de éster de terc-butilo del ácido 3-(5-cloro-2-clorometil-bencimidazol-1-il)-pirrolidin-1-carboxílico y 3-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina.
30
Ejemplo 2-15 1-{[5-Cloro-1-(piperidin-4-il)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-indazol
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 2-13 usando éster de terc-butilo del ácido 4-(5-cloro-2-clorometil-bencimidazol-1-il)-piperidin-1-carboxílico y 3-metanosulfonil-1H-indazol en lugar de éster de terc-butilo del ácido 3-(5-cloro-2-clorometil-bencimidazol-1-il)-pirrolidin-1-carboxílico y 35 3-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina.
Ejemplo 2-16 1-[3-(5-Cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)pirrolidin-1-il]etanona
40
A una solución de 1-{[5-cloro-1-(pirrolidin-3-il)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (30 mg, 0,07 mmol), anhídrido acético (0,1 ml) en 8 ml de DCM se añadió DMAP (3 mg, 0,025 mmol). La mezcla se agitó durante 1 h. A continuación, se añadieron 20 ml de DCM y a continuación se añadieron 10 ml de agua. La fase orgánica se lavó con agua, NaHCO3 y se secó sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se evaporó para dar el residuo que se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (15 mg, rendimiento: 50 %) en forma de un 45 sólido de color pálido.
Ejemplo 2-17 1-[3-(5-Cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)pirrolidin-1-il]-2-hidroxietanona 50
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 2-16 usando 1-((5-cloro-1-(pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina y ácido 2-hidroxiacético en lugar de 1-{[5-cloro-1-(pirrolidin-3-il)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina y anhídrido acético. 55
Ejemplo 2-18 2-Amino-1-[3-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)pirrolidin-1-il]etanona
Etapa 1: síntesis de éster de terc-butilo del ácido 5 (2-{3-[5-cloro-2-(3-metanosulfonil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-ilmetil)-bencimidazol-1-il]-pirrolidin-1-il}-2-oxo-etil)-carbámico
10
El éster de terc-butilo del ácido (2-{3-[5-cloro-2-(3-metanosulfonil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-ilmetil)-bencimidazol-1-il]-pirrolidin-1-il}-2- oxo-etil)-carbámico se preparó por analogía con el Ejemplo 2-16 usando 1-((5-cloro-1-(pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina y ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)acético (14 mg) en lugar de 15 1-{[5-cloro-1-(pirrolidin-3-il)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina y anhídrido acético, MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 588.
Etapa 2: síntesis de 2-amino-1-[3-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)pirrolidin-1-il]etanon20 a
A una solución de 2-(3-(5-cloro-2-((3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)pirrolidin-1-il)-2-oxoetilcarbamato de terc-butilo (30 mg, 0,05 mmol) en 6 ml de DCM se añadió 3 ml de TFA. La mezcla se agitó durante una 25 noche. El disolvente se retiró al vacío y se purificó por HPLC preparativa para dar el producto 2-amino-1-[3-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)pirrolidin-1-il]etanona (10 mg, rendimiento: 42 %) en forma de un sólido de color pálido.
Ejemplo 2-19 30 1-({5-Cloro-1-[(3S)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-il]-1H-bencimidazol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina
Una mezcla de (S)-1-((5-cloro-1-(pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (120 mg, 35 0,28 mmol), 2,2,2-trifluoroetil trifluorometanosulfonato (64 mg, 0,28 mmol) y Cs2CO3 (182 mg, 0,56 mmol) en 5 ml de DMF se agitó durante una noche. La mezcla se filtró y se purificó por HPLC preparativa para dar 1-({5-cloro-1-[(3S)-(1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-il]-1H-bencimidazol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (30 mg, rendimiento: 21 %) en forma de un sólido de color blanquecino.
40
Ejemplo 2-20 1-({5-Cloro-1-[(3R)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-il]-1H-bencimidazol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 2-19 usando 45 (R)-1-((5-cloro-1-(pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo en lugar de (S)-1-((5-cloro-1-(pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo.
50
Ejemplo 2-21 1-{[5-Cloro-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 2-1 usando 5-cloro-2-clorometil-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-bencimidazol (preparado por analogía con el Ejemplo 2-1) y
3-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (Ejemplo 2-1) en lugar de 5-cloro-2-clorometil-1-((S)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-il)-1H-bencimidazol y 3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina.
Ejemplo 2-22 1-{[5-Cloro-1-(oxetan-3-ilmetil)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina 5
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 2-1 usando 5-cloro-2-clorometil-1-oxetan-3-il-1H-bencimidazol y 3-metanosulfonil-1H-indazol (Ejemplo 2-1) en lugar de 5-cloro-2-clorometil-1-((S)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-il)-1H-bencimidazol y 3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina. 10
Ejemplo 2-23 1-({5-Cloro-1-[2-(oxetan-3-il)etil]-1H-bencimidazol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 2-1 usando 5-cloro-2-clorometil-1-oxetan-3-il-1H-bencimidazol y 3-metanosulfonil-1H-indazol (Ejemplo 2-1) en lugar de 15 5-cloro-2-clorometil-1-((S)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-il)-1H-bencimidazol y 3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina.
Ejemplo 2-24 1-{[5-Cloro-1-(2-oxaespiro[3,3]hept-6-il)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina 20
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 2-1 usando 2-oxaespiro[3,3]heptan-6-amina y 3-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina en lugar de (R)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-ilamina y 3-metanosulfonil-1H-indazol.
25
Ejemplo 2-25 1-({5-Cloro-1-[2-(3-metiloxetan-3-il)etil]-1H-bencimidazol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 2-1 usando 2-(3-metiloxetan-3-il)etanamina y 3-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina en lugar de (R)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-ilamina y 3- 30 metanosulfonil-1H-indazol.
Ejemplo 2-26 trans-3-(5-Cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)-1- metilciclobutanol
35
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 2-1 usando trans-3-amino-1-metilciclobutanol y 3-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina en lugar de (R)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-ilamina y 3-metanosulfonil-1H-indazol.
Ejemplo 2-27 3-(5-Cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)propan- 1-ol 40
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 2-1 usando 3-amino-propan-1-ol y 3-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina en lugar de (R)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-ilamina y 3-metanosulfonil-1H-indazol.
45
Ejemplo 2-28 1-{[5-Cloro-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 2-1 usando tetrahidrofurano-3-amina y 3-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina en lugar de (R)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-ilamina y 3-metanosulfonil-1H-indazol. 50
Ejemplo 2-29 4-(5-Cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)-2-metilbutan-2-ol
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 2-1 usando 4-amino-2-metilbutan-2-ol y 3- 55 metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina en lugar de (R)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-ilamina y 3-metanosulfonil-1H-indazol.
Ejemplo 2-30 4-(5-Cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)butan-1-ol
60
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 2-1 usando 4-amino-butan-1-ol y 3-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina en lugar de (R)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-ilamina y 3-metanosulfonil-1H-indazol.
Ejemplo 2-31 65 1-{[5-Cloro-1-(tetrahidrofurano-3-ilmetil)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 2-1 usando 1-(tetrahidrofurano-3-il)metanamina y 3-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina en lugar de (R)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-ilamina y 3- metanosulfonil-1H-indazol.
Ejemplo 2-32 trans-3-(5-Cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1- 5 il)ciclobutanol
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 2-1 usando trans-3-amino-ciclobutanol y 3- metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina en lugar de (R)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-ilamina y 3-metanosulfonil-1H-indazol. 10
Ejemplo 2-33 cis-3-(5-Cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)-1- metilciclobutanol
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 2-1 usando cis-3-amino-1-metilciclobutanol y 15 3-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina en lugar de (R)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-ilamina y 3-metanosulfonil-1H-indazol.
Ejemplo 2-34 1-[2-(5-Cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1- il)etil]ciclopropanol 20
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 2-1 usando 1-(2-aminoetil)ciclopropanol y 3- metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina en lugar de (R)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-ilamina y 3-metanosulfonil-1H-indazol.
Ejemplo 2-35 2-[2-(5-Cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)etoxi]etanol 25
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 2-1 usando 2-(2-aminoetoxi)etanol y 3-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina en lugar de (R)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-ilamina y 3-metanosulfonil-1H-indazol.
30
Ejemplo 2-36 trans-3-(5-Cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1- il)ciclopentanol
Etapa 1: síntesis de 3-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1- il)cicloclopentanol 35
3-(5-Cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)ciclopentanol se preparó por analogía con el Ejemplo 2-1 usando clorhidrato de 3-hidroxiciclopentamina y 3-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina en lugar de (R)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-ilamina y 3-metanosulfonil-1H-indazol. 40
Etapa 2: síntesis de trans-3-(5-Cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1- il)ciclopentanol
El compuesto del título se preparó por separación de 45 3-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)ciclopentanol mediante HPLC preparativa.
Ejemplo 2-37 cis-4-(5-Cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)-1- metilciclohexanol 50
Etapa 1: síntesis de 8-metil-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol
55
A una solución enfriada de 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ona (7,8 g, 50,0 mmol) en THF seco (75 ml) se añadió una solución de metillitio (1,5 M en éter, 43,3 ml, 65,0 mmol) a -78 ºC en atmósfera de argón a la vez que se mantenía la temperatura interna por debajo de -55 ºC. Después de la adición, la mezcla se agitó a -55 ºC durante un periodo adicional de 4 horas. La reacción se calentó a temperatura ambiente y a continuación se interrumpió con solución saturada de NH4Cl. La fase orgánica separada se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en 60
columna sobre gel de sílice (EA : PE = 1:9 a 1:3) para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanco (6,8 g, rendimiento: 80 %).
Etapa 2: síntesis de 4-hidroxi-4-metilciclohexanona
5
A una solución de 8-metil-1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol (6,1 g, 35,5 mmol) en THF (200 ml) se añadió HCl 2 N (32 ml). La mezcla resultante se agitó a TA durante una noche, y después se basificó a pH 8,0 con solución saturada de K2CO3. La fase orgánica separada se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre 10 gel de sílice (EA: PE = 3:20 a 2:3) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (4,1 g, rendimiento: 86,7 %).
Etapa 3: síntesis de 4-(bencilamino)-1-metilciclohexanol
15
A una mezcla de 4-hidroxi-4-metilciclohexanona (4,1 g, 32,0 mmol) y bencilamina (6,8 g, 64,0 mmol) en 1,2-dicloroetano (120 ml) se añadió ácido acético (3,84 g, 64,0 mmol). Después de agitar la mezcla resultante a TA durante 2 horas, se añadió NaBH(OAc)3 a la mezcla (13,6 g, 64,0 mmol). A continuación, la mezcla resultante se agitó 20 a TA durante una noche. Después de completar la reacción, la mezcla se basificó a pH 11 mediante la adición de NaOH 2 N. La fase orgánica separada se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH: DCM = 3:100 a 1:10) para proporcionar 4-(bencilamino)-1-metilciclohexanol en forma de un sólido de color blanco (5,7 g, rendimiento: 80,0 %).
25
Etapa 4: síntesis de 4-amino-1-metilciclohexanol
Una solución de 4-(bencilamino)-1-metilciclohexanol (4,9 g, 22,3 mmol) en MeOH (150 ml) se agitó con un 7 % de 30 Pd/C (700 mg) en atmósfera de H2 a TA durante una noche. La mezcla resultante se filtró para retirar el Pd/C y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar un sólido de color blanco (2,9 g, rendimiento cuantitativo) que se usó en la siguiente etapa directamente.
Etapa 5: síntesis de cis-4-[(4-cloro-2-nitrofenil)amino]-1metilciclohexanol 35
Una mezcla de 4-amino-1-metilciclohexanol (2,9 g, 22,3 mmol), 4-cloro-1-fluoro-2-nitrobenceno (3,9 g, 22,3 mmol) y K2CO3 (9,2 g, 66,9 mmol) en DMF (40 ml) se agitó en atmósfera de argón a TA durante una noche. La mezcla resultante se diluyó con EA (200 ml) y a continuación se lavó con solución saturada de NH4Cl. La fase orgánica 5 resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (EA: PE = 1:19 a 1:4) para proporcionar 0,6 g de cis-4-[(4-cloro-2-nitrofenil)amino]-1-metilciclohexanol, 1,2 g de trans-4-[(4-cloro-2-nitrofenil)amino]-1-metilciclohexanol, y 3,2 g de la mezcla del isómero cis y del isómero trans.
Etapa 6: síntesis de cis-4-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)-1- 10 metilciclohexanol
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 2-1 usando cis-4-[(4-cloro-2-nitrofenil)amino]-1-metilciclohexanol y 3-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina en lugar de (4-cloro-2-nitro-fenil)-((R)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-il)-amina y 3-metanosulfonil-1H-indazol. 15
Ejemplo 2-38 5-(5-Cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)-2-metilpentan-2-ol
Etapa 1: síntesis de 4-(dibencilamino)butanoato de etilo 20
Una mezcla de 4-bromobutirato de etilo (2,0 g, 10,25 mmol), dibencilamina (2,02 g, 10,25 mmol) y carbonato potásico (2,83 g, 20,5 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se calentó con agitación a 100 ºC durante una noche. La mezcla 25 resultante se diluyó con agua (80 ml) y a continuación se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada (80 ml x 2), y a continuación se secaron sobre Na2SO4 y a continuación se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc : PE = 1:4) para proporcionar 4-(dibencilamino)butanoato de etilo en forma de un sólido de color blanco (2,0 g, rendimiento: 64 %). 30
Etapa 2: síntesis de 5-(dibencilamino)-2-metilpentan-2-ol
35
A una solución enfriada de 4-(dibencilamino)butanoato de etilo (1,5 g, 4,8 mmol) en THF anhidro (20 ml) se añadió una solución de bromuro de metilmagnesio (4,5 ml, 14,4 mmol) en un baño de hielo-agua. La mezcla se agitó a TA durante una noche, y a continuación la reacción se interrumpió mediante la adición de solución acuosa saturada de NH4Cl (5 ml). La mezcla resultante se diluyó con H2O (30 ml) y a continuación se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para dar el producto en bruto 40 5-(dibencilamino)-2-metilpentan-2-ol (1,7 g, en bruto), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 3: síntesis de 5-amino-2-metilpentan-2-ol
Una mezcla de 5-(dibencilamino)-2-metilpentan-2-ol (1,0 g, 3,3 mmol) y Pd(OH)2/C en metanol (20 ml) se agitó a 40 ºC 5 en atmósfera de 344,7 kPa 634,3 kPa de H2 durante 3 horas. A continuación, la mezcla de reacción se filtró y la filtración se concentró al vacío para dar el producto en bruto 5-amino-2-metilpentan-2-ol (0,5 g, en bruto), que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 4: síntesis de 5-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)-2- 10 metilpentan-2-ol
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 2-1 usando 5-amino-2-metilpentan-2-ol y 3-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina en lugar de (R)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-ilamina y 3-metanosulfonil-1H-indazol. 15
Ejemplo 2-39 2-[trans-3-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1- il)ciclobutil]propan-2-ol
Etapa 1: síntesis de clorhidrato de trans-3-aminociclobutanocarboxilato de metilo 20
A una solución de ácido trans-3-aminociclobutanocarboxílico (500 mg, 3,3 mmol) en MeOH (20 ml) se añadió SOCl2 gota a gota a 0 ºC. La mezcla resultante se calentó a 100 ºC durante 4 horas y a continuación se concentró al vacío 25 para proporcionar el clorhidrato de trans-3-aminociclobutanocarboxilato de metilo en bruto que se usó en la siguiente etapa directamente.
Etapa 2: síntesis de trans-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclobutanocarboxilato de metilo
30
Una mezcla de clorhidrato de trans-3-aminociclobutanocarboxilato de metilo (700 mg, 4,22 mmol), bicarbonato de di-terc-butilo (1,5 g, 6,9 mmol) y NEt3 (3,0 g, 30 mmol) en DCM (20 ml) se agitó a TA durante una noche. La mezcla resultante se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar trans- 35 3-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclobutanocarboxilato de metilo (480 mg, rendimiento para 2 etapas: 63 %).
Etapa 3: síntesis de [trans-3-(2-hidroxipropan-2-il)ciclobutil]carbamato de terc-butilo
40
A una solución enfriada de trans-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]ciclobutanocarboxilato de metilo (450 mg, 1,97 mmol) en THF (15 ml) se añadió bromuro de metilmagnesio (2,7 ml, 3,2 M en THF, 8,8 mmol) gota a gota a -78 ºC. La mezcla resultante se calentó lentamente hasta TA y a continuación se inactivó con EtOH. A continuación, la mezcla se
concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar [trans-3-(2-hidroxipropan-2-il)ciclobutil]carbamato de terc-butilo en forma de un aceite de color amarillo (250 mg, rendimiento: 55 %).
Etapa 4: síntesis de 2-(trans-3-aminociclobutil)propan-2-ol 5
Una mezcla de [trans-3-(2-hidroxipropan-2-il)ciclobutil]carbamato de terc-butilo (250 mg, 1,09 mmol) y TFA (10 ml) en DCM (10 ml) se agitó a TA durante 2 horas. La mezcla resultante se concentró a continuación al vacío para 10 proporcionar 2-(trans-3-aminociclobutil)propan-2-ol que se usó en la siguiente etapa directamente.
Etapa 5: síntesis de 2-[trans-3-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1- il)ciclobutil]propan-2-ol
15
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 2-1 usando 2-(trans-3-aminociclobutil)propan-2-ol y 3-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina en lugar de (R)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-ilamina y 3- metanosulfonil-1H-indazol.
Ejemplo 2-40 1-({5-Cloro-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-bencimidazol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina 20
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 2-1 usando 2-(morfolin-4-il)etanamina y 3- metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina en lugar de (R)-1,1-dioxotetrahidro-1λ6 -tiofen-3-ilamina y 3-metanosulfonil-1H-indazol.
25
Ejemplo 2-41 Ácido trans-3-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1- il)ciclobutanocarboxílico
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 2-1 usando ácido trans-3-aminociclobutanocarboxílico y 3-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina en lugar de (R)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-ilamina y 3- 30 metanosulfonil-1H-indazol.
Ejemplo 2-42 4-(5-Cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metill-1H-bencimidazol-1-il)-1,1,1- trifluorobutan-2-ol
35
Etapa 1: síntesis de 4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutanamida
Una solución de 4,4,4-tiifluoro-3-hidroxibutanoato de etilo (3,0 g, 16,1 mmol) en MeOH (8 ml) se agitó con amonio 40 acuoso (16 ml) a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró para proporcionar 4,4,4-trifluoro-3- hidroxibutanamida (2,19 g, rendimiento: 87,6 %).
Etapa 2: síntesis de 4-amino-1,1,1-trifluorobutan-2-ol
45
A una solución enfriada de 4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutanamida (2,84 g, 18,1 mmol) en THF (60 ml) se añadió LiA1H4 (2,063 g, 54,3 mmol) en lotes a 0 ºC en un baño de hielo-agua. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas en atmósfera de nitrógeno. Después de completar la reacción, se añadieron 50 3,3 ml de agua, 3,3 ml de solución al 10 % de NaOH y 9,8 ml de agua en la solución sucesivamente a 0 ºC. La mezcla resultante a continuación se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar 4-amino-1,1,1-trifluorobutan-2-ol (2,06 g, rendimiento: 79,6 %).
Etapa 3: síntesis de 55
4-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)-1,1,1-trifluorobutan-2-ol
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 2-1 usando 4-amino-1,1,1-trifluorobutan-2-ol y 3-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina en lugar de (R)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-ilamina y 3-metanosulfonil-1H-indazol. 5
Ejemplo 2-43 cis-3-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)-1- metilciclopentanol
Etapa 1: síntesis de (3-hidroxiciclopentil)carbamato de terc-butilo 10
Una mezcla de 3-aminociclopentanol (1,0 g, 7,3 mmol), Boc2O (2,0 g, 9,25 mmol) y TEA (3,0 g, 30,0 mmol) en DCM (25 ml) se agitó a TA durante una noche. La mezcla resultante a continuación se concentró al vacío. El residuo se 15 purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EA:PE = 1:4 a 1:1) para proporcionar (3-hidroxiciclopentil)carbamato de terc-butilo en forma de una goma de color amarillo.
Etapa 2: síntesis de (3-oxociclopentil)carbamato de terc-butilo
20
Una mezcla de (3-hidroxiciclopentil)carbamato de terc-butilo (800 mg, 3,98 mmol) y reactivo de Dess-Martin (3,6 g, 8,15 mmol) en DCM (20 ml) se agitó a TA durante una noche. Y a continuación, la reacción se interrumpió mediante la adición de solución acuosa saturada de NaHCO3 y solución acuosa saturada de Na2SO3. La mezcla resultante se 25 extrajo con DCM (20 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, y a continuación se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar (3-oxociclopentil)carbamato de terc-butilo en forma de un sólido de color blanco (730 mg).
Etapa 3: síntesis de (cis-3-hidroxi-3-metilciclopentil)carbamato de terc-butilo 30
A una solución enfriada de (3-oxociclopentil)carbamato de terc-butilo (424 mg, 2,13 mmol) en THF seco (8 ml) se añadió metillitio (3,0 M, 1,6 ml) gota a gota a -78 ºC. La mezcla resultante se calentó lentamente hasta -20 ºC. Después 35 de completar la reacción tal como se indicaba con TLC, la reacción se interrumpió mediante la adición de una solución acuosa de NH4Cl (10 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (10 ml x 4) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, y a continuación se concentraron al vacío. El residuo se purificó por TLC prep para proporcionar (cis-3-hidroxi-3-metilciclopentil)carbamato de terc-butilo en forma de un aceite incoloro (290 mg).
40
Etapa 4: síntesis de cis-3-amino-1-metilciclopentanol
Una mezcla de (cis-3-hidroxi-3-metilciclopentil)carbamato de terc-butilo (800 mg en bruto), TFA (5 ml) y DCM (5 ml) se 45 agitó a TA durante 1 hora. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se usó en la siguiente etapa directamente.
Etapa 5: síntesis de cis-3-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)-1-metilciclopentanol 50
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 2-1 usando cis-3-amino-1-metilciclopentanol y
3-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina en lugar de (R)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-ilamina y 3-metanosulfonil-1H-indazol.
Ejemplo 2-44 4-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)-1,1-difluorobutan-2-ol 5
Etapa 1: síntesis de 4,4-difluoro-3-hidroxibutanoato de etilo
10
A una solución enfriada de 4,4-difluoro-3-oxobutanoato de etilo (5,0 g, 30,1 mmol) en tolueno (150 ml) se añadió NaBH4 (1,26 g, 33,1 mmol) a 0 ºC. A continuación, la mezcla se agitó a TA durante 4,5 horas. La reacción se interrumpió con HCl acuoso (10 %) con cuidado. La fase acuosa separada se extrajo con EtOAc (20 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, y a continuación se filtraron y a continuación se concentraron al vacío para dar el producto en bruto, 4,4-difluoro-3-hidroxibutanoato de etilo, en forma de un aceite incoloro (3,8 g, 15 rendimiento:76 %).
Etapa 2: síntesis de 4-amino-1,1-difluorobutan-2-ol
20
El 4-amino-1,1-difluorobutan-2-ol se preparó por analogía con el 4-amino-1,1,1-trifluorobutan-2-ol en el Ejemplo 2-34 usando 4,4-difluoro-3-hidroxibutanoato en lugar de 4,4,4-trifluoro-3-hidroxibutanoato.
Etapa 3: síntesis de 25 4-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)-1,1-difluorobutan-2-ol
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 2-1 usando 4-amino-1,1-difluorobutan-2-ol y 3- metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina en lugar de (R)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6 -tiofen-3-ilamina y 3-metanosulfonil-1H-indazol. 30
Ejemplo 2-45 trans-4-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)ciclopentano-1,2-diol
Etapa 1: síntesis de ciclopent-3-en-1-ilcarbamato de bencilo 35
A una solución enfriada de ácido ciclopent-3-eno-1-carboxílico (2,0 g, 17,8 mmol) y DPPA (6,05 g, 22,0 mmol) en tolueno (50 ml) se añadió TEA (2,0 g, 22,0 mmol) gota a gota a 0 ºC. La mezcla resultante a continuación se calentó y 40 se calentó a 90 ºC durante 1 hora. Después de añadir fenilmetanol (4,0 g, 40 mmol), la mezcla se calentó a 90 ºC durante un periodo adicional de 4 horas y la continuación se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar ciclopent-3-en-1-ilcarbamato de bencilo en forma de un sólido de color blanco (1,9 g).
45
Etapa 2: síntesis de 6-oxabiciclo[3,1,0]hex-3-ilcarbamato de bencilo
A una solución de ciclopent-3-en-1-ilcarbamato de bencilo (920 mg, 4,23 mmol) en DCM (20 ml), se añadió m-CPBA (2,0 g, 7,6 mmol) en porciones a 0 ºC. La mezcla se calentó hasta TA y se agitó a TA durante 2 horas. La reacción se interrumpió mediante la adición de una solución acuosa saturada de K2CO3, y la mezcla resultante se extrajo con DCM (20 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, y a continuación se concentraron al vacío para proporcionar el 6-oxabiciclo[3,1,0]hex-3-ilcarbamato de bencilo en bruto (1,5 g), que se usó en la siguiente etapa 5 directamente.
Etapa 3: síntesis de (trans-3,4-dihidroxiciclopentil)carbamato de bencilo
10
Una mezcla de 6-oxabiciclo[3,1,0]hex-3-ilcarbamato de bencilo (1,5 g en bruto) y H2SO4 concentrado (0,5 ml) en THF/agua (10 ml/10 ml) se agitó a TA durante una noche. La mezcla a continuación se extrajo con DCM (20 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, y a continuación se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice para proporcionar (trans-3,4-dihidroxiciclopentil)carbamato de bencilo en 15 forma de una goma incolora (470 mg).
Etapa 4: síntesis de trans-4-aminociclopentano-1,2-diol
20
Una solución de (trans-3,4-dihidroxiciclopentil)carbamato de bencilo (470 mg, 1,87 mmol) en EtOH (15 ml) se agitó en presencia de Pd al 10 %/C (100 mg) en atmósfera de hidrógeno a TA durante una noche. A continuación, la mezcla se filtró y la filtración se concentró al vacío para proporcionar el trans-4-aminociclopentano-1,2-diol en bruto (300 mg), que se usó en la siguiente etapa directamente. 25
Etapa 5: síntesis de trans-4-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1- il)ciclopentano-1,2-diol
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 2-1 usando trans-4-aminociclopentano-1,2-diol y 30 3-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina en lugar de ('R)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-ilamina y 3-metanosulfonil-1H-indazol.
Ejemplo 2-46 trans-3-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)-1-(hidroximetil)ciclobutan35 ol
Etapa 1: síntesis de (3-metilidenciclobutil)carbamato de terc-butilo
40
A un matraz de tres bocas equipado con embudo adicional que se enfrió a -78 ºC se añadió una solución de bromuro de metil(trifenil)fosfonio (43 g, 121 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (200 ml) con protección en atmósfera de nitrógeno. A continuación se introdujo KHMDS 1 M en tetrahidrofurano (105 ml, 105 mmol) gota a gota durante un periodo de 40 minutos a la vez que la temperatura interna se mantenía por debajo de -60 ºC. Después de la adición, la 45 mezcla se agitó a -78 ºC durante 15 minutos. A continuación, se añadió lentamente una solución de (3-oxociclobutil)carbamato de terc-butilo (14 g, 81 mmol) en 100 ml de tetrahidrofurano a la vez que la temperatura interna se mantenía por debajo -60 ºC. A continuación, la mezcla resultante se calentó de forma natural a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción resultante se diluyó con EtOAc, y a continuación se lavó
con solución acuosa saturada de cloruro de amonio y solución salina saturada, y a continuación se secó sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (EA:PE = 1:10 a 1:2) para proporcionar (3-metilidenciclobutil)carbamato de terc-butilo (7,5 g).
Etapa 2: síntesis de [trans-3-hidroxi-3-(hidroximetil)ciclobutil]carbamato de terc-butilo 5
A una mezcla enfriada de (3-metilidenciclobutil)carbamato de terc-butilo (7,5 g, 40,93 mmol) y N-óxido de N-metilmorfolina (NMO 19,18 g, 163,71 mmol) en acetona/ agua (200 ml, 3:1) se añadió dihidrato de osmiato 10 potásico(VI) (1,43 g, 4,09 mmol) a 0 ºC con cuidado. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y la reacción se interrumpió mediante la adición de una solución acuosa saturada de Na2S2O3 (200 ml). Después de agitar durante 30 minutos, la mezcla se concentró al vacío para retirar acetona. El residuo se extrajo con EtOAc (75 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada, a continuación se secaron sobre Na2SO4 anhidro y a continuación se concentraron al vacío hasta que el volumen del residuo era aproximadamente 15 10 ml. El precipitado se filtró para proporcionar 4,0 g de isómero trans. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar una mezcla de 4,5 g de isómero cis e isómero trans (5:1).
Etapa 3: síntesis de clorhidrato de trans-3-amino-1-(hidroximetil)ciclobutanol
20
A una suspensión enfriada de [trans-3-hidroxi-3-(hidroximetil)ciclobutil]carbamato de terc-butilo (2,0 g, 9,21 mmol) en dioxano (15 ml) se añadió una solución de HCl 4 M en dioxano (10 ml) gota a gota. Después de agita a temperatura ambiente durante 18 horas, la mezcla se concentró al vacío para proporcionar el clorhidrato de trans-3-amino-1-(hidroximetil)ciclobutanol en bruto (1,41 g). 25
Etapa 4: síntesis de trans-3-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)-1- (hidroximetil)ciclobutanol
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 2-1 usando clorhidrato de 30 trans-3-amino-1-(hidroximetil)ciclobutanol y 3-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina en lugar de (R)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofeno-3-ilamina y 3-metanosulfonil-1H-indazol.
Ejemplo 3-1 1-{[5-Cloro-1-(6-fluoropiridin-3-il)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-indazol
35
Etapa 1: síntesis de (4-cloro-2-nitro-fenil)-(6-fluoro-piridin-3-il)-amina
A la solución de 4-cloro-2-nitro-fenilamina (862 mg, 5,0 mmol), 5-bromo-2-fluoro-piridina (924 mg, 5,25 mmol) en 40 dioxano (15 ml) se añadió 2-diciclohexilfosfino-2’,6’-dimetoxibifenilo (289 mg, 0,5 mmol), Pd2(dba)3 (457,5 mg, 0,5 mmol), seguido de carbonato de cesio (3,26 g, 10,0 mmol). Después de desgasificar y recargar con nitrógeno tres veces, la mezcla de reacción en recipiente se agitó a 110 ºC durante una noche hasta que todo el material de partida se había consumido. La mezcla de reacción se inactivó con agua enfriada con hielo, el sólido se filtró y se recogió, se lavó con agua, y se secó en horno para producir el producto nitro mencionado anteriormente 800 mg en forma de un 45 sólido en bruto (rendimiento: 60 %). A la solución de (4-cloro-2-nitro-fenil)-(6-fluoro-piridin-3-il)-amina (800 mg, 3,0 mmol) en metanol (10 ml) se añadió Ni Raney (suspensión en agua, 100 mg), seguido de hidrazina (2 ml), la mezcla de reacción se agitó a TA durante 30 min, hasta que todo el material de partida había desaparecido. La mezcla se filtró y el filtrado se combinó. Después de la evaporación a presión reducida, se obtuvieron aproximadamente 600 mg del residuo en forma de un producto en bruto (rendimiento: 90 %). La etapa de ciclado es la misma que la red 50
usada en la descripción mencionada anteriormente en el Ejemplo 2-1. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+], 296.
Etapa 2: síntesis de 1-{[5-cloro-1-(6-fluoropiridin-3-il)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-indazol
El Ejemplo 3-1 se preparó por analogía con el Ejemplo 2-1 usando 5 5-cloro-2-clorometil-1-(4,4,4-trifluoro-butil)-1H-bencimidazol y 3-metanosulfonil-1H-indazol en lugar de 5-cloro-2-clorometil-1-((S)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-il)-1H-bencimidazol y 3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina.
Ejemplo 3-2 1-{[5-Cloro-1-(6-fluoropiridin-3-il)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina 10
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 3-1 usando 5-cloro-2-clorometil-1-(4,4,4-trifluoro-butil)-1H-bencimidazol y 3-metanosulfonil 1H-pirazolo[3,4-c]piridina en lugar de 5-cloro-2-clorometil-1-(4,4,4-trifluoro-butil)-1H-bencimidazol y 3-metanosulfonil-1H-indazol.
15
Ejemplo 3-3 6-Óxido de 1-{[5-cloro-1-(6-fluoropiridin-3-il)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 3-1 usando 5-cloro-2-clorometil-1-(4,4,4-trifluoro-butil)-1H-bencimidazol y 3-metanosulfonilo y 6-óxido de 20 3-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina en lugar de 5-cloro-2-clorometil-1-(4,4,4-trifluoro-butil)-1H-bencimidazol y 3-metanosulfonil-1H-indazol.
Ejemplo 3-4 1-{[5-Cloro-1-(6-metoxipiridin-3-il)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-indazol
25
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 3-1 usando 5-cloro-2-clorometil-1-(6-metoxi- piridin-3-il)-1H-bencimidazol y 3-metanosulfonil-1H-indazol en lugar de 5-cloro-2-clorometil-1-(4,4,4-trifluoro-butil)-1H-bencimidazol y 3-metanosulfonil-1H-indazol.
Ejemplo 3-5 1-{[5-Cloro-1-(6-cloropiridin-3-il)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-indazol El compuesto del 30 título se preparó por analogía con el Ejemplo 3-1 usando 5-cloro-2-clorometil-1-(6-cloro-piridin-3-il)-1H-bencimidazol y metanosulfonil-1H-indazol en lugar de 5-cloro-2-clorometil-1-(4,4,4-trifluoro-butil)-1H-bencimidazol y 3-metanosulfonil-1H-indazol.
Ejemplo 4-1 1-{[5-Cloro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-bencimidazol-2-il]metil]-3-(metilsulfonil)-1H-indazol 35
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 3-1 usando 5-cloro-2-clorometil-1-(4,4,4-trifluoro- butil)-1H-bencimidazol (preparado por analogía con el Ejemplo 2-1), y metanosulfonil-1H-indazol en lugar de 5-cloro-2-clorometil-1-(4,4,4-trifluoro-butil)-1H-bencimidazol y 3-metanosulfonil-1H-indazol.
40
Ejemplo 4-2 6-Óxido de 1-{[5-cloro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 3-1 usando 5-cloro-2-clorometil-1-(4,4,4-trifluoro-butil)-1H-bencimidazol (preparado por analogía con el Ejemplo 2-1), y 6-óxido de 45 3-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina en lugar de 5-cloro-2-clorometil-1-(4,4,4-trifluoro-butil)-1H-bencimidazol y 3-metanosulfonil-1H-indazol.
Ejemplo 4-3 1-{[5-Cloro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-bencimidazol-2-il]metil]-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina
50
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 4-1 usando 5-cloro-2-clorometil-1-(4,4,4-trifluoro-butil)-1H-bencimidazol y 3-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina en lugar de 5-cloro-2-clorometil- 1-(4,4,4-trifluoro-butil)-1H-bencimidazol y metanosulfonil-1H-indazol.
Ejemplo 5-1 55 1-{[5-Cloro-7-fluoro-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con las etapas en el Esquema 5.
Etapa 1: síntesis de N-(4-cloro-2-fluoro-fenil)-3,3,3-trifluoro-propionamida 60
4-Cloro-2-fluoroanilina (3 g, 20,7 mmol), ácido 3,3,3-trifluoropropanoico (2,6 g, 20,7 mmol) y Et3N (5,8 ml) se disolvieron en 50 ml de DCM. A esta solución se añadió HATU (8,6 g, 22,7 mmol) lentamente y después se agitó durante una noche. Las fases orgánicas se lavaron con NH4Cl ac. (50 ml), solución de NaHCO3 (50 ml) y solución 5 salina saturada (100 ml). Las fases orgánicas combinadas se evaporaron y se purificaron por cromatografía en columna (PE/EA = 5/1) para dar N-(4-cloro-2-fluorofenil)-3,3,3-trifluoropropanamida que era lo suficientemente cura para la siguiente etapa. (4,7 g, rendimiento: 90 %) en forma de un sólido de color amarillo. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 256.
10
Etapa 2: síntesis de N-(4-cloro-2-fluoro-6-nitro-fenil)-3,3,3-trifluoro-propionamida
A una solución de N-(4-cloro-2-fluorofenil)-3,3,3-trifluoropropanamida (2 g, 7,8 mmol) en 15 ml de H2SO4 concentrado 15 se añadió 1 ml de ácido nítrico concentrado y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se controló por LC-MS. La mezcla de reacción se vertió en 20 ml de hielo-agua. La mezcla se filtró para dar la N-(4-cloro-2-fluoro-6-nitrofenil)-3,3,3-trifluoropropanamida en bruto sólida (600 mg, rendimiento: 17 %) que se purificó adicionalmente por cromatografía en columna (PE/EtOAc = 6/1). MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 301.
20
Etapa 3: síntesis de 5-cloro-3-fluoro-N-(3,3,3-trifluoro-propil)-benceno-1,2-diamina
A una solución de N-(4-cloro-2-fluoro-6-nitrofenil)-3,3,3-trifluoropropanamida (350 mg, 1,1 mmol) en 15 ml de THF se 25 añadió una solución de borano-tetrahidrofurano (25 ml, 1 M). La mezcla se calentó a 70 ºC y se agitó durante una noche. La reacción se interrumpió con MeOH y los disolventes se retiraron por evaporación para dar 4-cloro-6-fluoro-N-(3,3,3-trifluoropropil)benceno-1,2-diamina (300 mg, rendimiento: 82 %) en forma de un aceite en bruto. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 257.
30
Etapa 4: síntesis de 5-cloro-2-clorometil-7-fluoro-1-(3,3,3-trifluoro-propil)-1H-bencimidazol
El 5-cloro-2-clorometil-7-fluoro-1-(3,3,3-trifluoro-propil)-1H-bencimidazol se preparó de acuerdo con el procedimiento 35 descrito en el Ejemplo 2-1 usando 4-cloro-6-fluoro-N-(3,3,3-trifluoropropil)benceno-1,2-diamina y 2-cloroacetato sódico en lugar de 5-cloro-2-clorometil-1-((S)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-il)-1H-bencimidazol y 3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina. MS obsd. (ESI+) [(M+H)+] 315.
Etapa 5: síntesis de 1-{[5-cloro-7-fluoro-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H- 40 pirazolo[3,4-c]piridina
El Ejemplo 5-1 se preparó por analogía con el Ejemplo 4-1 usando 5-cloro-2-(clorometil)-7-fluoro-1-(3,3,3- trifluoropropil)-1H-benzo[d]imidazol y 3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina en lugar de
5-cloro-2-clorometil-1-(4,4,4-trifluoro-butil)-1H-bencimidazol y metanosulfonil-1H-indazol.
Ejemplo 5-2 1-{[5-Cloro-7-fluoro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina
5
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 5-1 usando 5-cloro-2-(clorometil)-7-fluoro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-benzo[d]imidazol y 3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina 5-cloro-2-(clorometil)-7-fluoro-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-benzo[d]imidazol y 3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina.
10
Ejemplo 6-1 1-[(3R)-3-(5-Cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)pirrolidin-1-il]etanona
Etapa 1: síntesis de 1-({5-cloro-1-[(3R)-(pirrolidin-3-il)]-1H-benzo[d]imidazol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina 15
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 2-13 usando (3R)-3-aminopirrolidin-1-carboxilato de terc-butil y 3-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina en lugar de 3-aminopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo y 3-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina.
20
Etapa 2: síntesis de 1-[(3R)-3-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)pirrolidin-1-il]etanona
A una solución de 1-({5-cloro-1-[(3R)-(pirrolidin-3-il)]-1H-benzo[d]imidazol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (30 mg), 25 anhídrido acético (0,1 ml) en 8 ml de DCM se añadió DMAP (3 mg, 0,025 mmol). La mezcla se agitó durante 1 hora. A continuación se añadieron 20 ml de DCM y 10 ml de agua. La fase orgánica se lavó con agua y NaHCO3 y a continuación se secó sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se evaporó. El residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar el compuesto del título (15 mg) en forma de un sólido de color pálido.
30
Ejemplo 6-2 1-[3-(5-Cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-indazol-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)pirrolidin-1-il]etanona
Etapa 1: síntesis de 1-({5-cloro-1-[(3R)-(pirrolidin-3-il)]-1H-benzo[d]imidazol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-indazol
El 1-({5-Cloro-1-[(3R)-(pirrolidin-3-il)]-1H-benzo[rf]imidazol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-indazol se preparó por analogía con el Ejemplo 2-13 usando 3-metanosulfonil-1H-indazol en lugar de 35 3-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina.
Etapa 2: síntesis de 1-({5-cloro-1-[(3R)-(pirrolidin-3-il)]-1H-benzo[d]imidazol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-indazol
El 1-({5-Cloro-1-[(3R)-(pirrolidin-3-il)]-1H-benzo[d]imidazol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-indazol se preparó por 40 analogía con el Ejemplo 2-13 usando (3R)-3-aminopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo y 3-metanosulfonil-1H-indazol en lugar de 3-aminopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo y 3-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina.
Etapa 3: síntesis de 1-[3-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-indazol-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)pirrolidin-1- il]etanona
45
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 6-1 usando 1-({5-cloro-1-[(3R)-(pirrolidin-3-il)]-1H-benzo[d]imidazol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-indazol en lugar de 1-{[5-cloro-1-(pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina.
Ejemplo 6-3 1-[(3R)-3-(5-Cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-indazol-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)pirrolidin-1-il]propan-1- 50 ona
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 2-17 usando 1-({5-cloro-1-[(3R)-(pirrolidin-3-il)]-1H-benzo[d]imidazol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-indazol y ácido propiónico en lugar de 1-{[5-cloro-1-(pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina y 55 anhídrido acético.
Ejemplo 6-4 1-[(3R)-3-(5-Cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)pirrolidin- 1-il]-2-metilpropan-1-ona
60
Etapa 1: síntesis de 1-({5-cloro-1-[(3R)-(pirrolidin-3-il)]-1H-benzo[d]imidazol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H- pirazolo[3,4-c]piridina
La 1-(15-cloro-1-[(3R)-(pirrolidin-3-il)]-1H-benzo[d]imidazol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina se preparó por analogía con el Ejemplo 2-13 usando (3R)-3-aminopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo en lugar de 65 3-aminopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo.
Etapa 2: síntesis de 1-[(3R)-3-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)pirrolidin-1-il]-2-metilpropan-1-ona. El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 2-17 usando 1-({5-cloro-1-[(3R)-(pirrolidin-3-il)]-1H-benzo[d]imidazol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina y ácido 2-metilpropanoico en lugar de 5 1-{[5-cloro-1-(pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina and anhídrido acético.
Ejemplo 6-5 1-[(3R)-3-(5-Cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)pirrolidin- 1-il]-2-hidroxi-2-metilpropan-1-ona 10
Etapa 1: síntesis de 1-({5-cloro-1-[(3R)-(pirrolidin-3-il)]-1H-benzo[d]imidazol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina
La 1-({5-cloro-1-[(3R)-(pirrolidin-3-il)]-1H-benzo[d]imidazol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina se 15 preparó por analogía con el Ejemplo 2-13 usando (3R)-3-aminopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo en lugar de 3-aminopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo.
Etapa 2: síntesis de 1-[(3R)-3-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il] metil}-1H-bencimidazol-1-il)pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-2-metilpropan-1-ona. El compuesto del título se preparó por 20 analogía con el Ejemplo 2-17 usando 1-({5-cloro-1-[(3R)-(pirrolidin-3-il)]-1H-benzo[d]imidazol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina y ácido 2-hidroxi-2-metilpropanoico en lugar de 1-{[5-cloro-1-(pirrolidin-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina y ácido 2-hidroxiacético. 25
Ejemplo 6-6 1-({5-Cloro-1-[(3R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]-1H-bencimidazol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina
Etapa 1: síntesis de 30 1-({5-cloro-1-[(3R)-(pirrolidin-3-il)]-1H-benzo[d]imidazol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 6-1 usando (3R)-3-aminopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo en lugar de 3-aminopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo.
Etapa 2: síntesis de 35 1-({5-cloro-1-[(3R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]-1H-bencimidazol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina
A una solución de 1-({5-cloro-1-[(3R)-(pirrolidin-3-il)]-1H-benzo[d]imidazol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (200 mg, 0,46 mmol) y Et3N (0,2 ml) en 8 ml de DCM se añadió 80 mg de cloruro de metanosulfonilo. La mezcla se agitó durante 40 2 horas. A continuación, la mezcla se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título.
Ejemplo 6-7 2-[(3R)-3-(5-Cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)pirrolidin-1-il]etanol
45
Etapa 1: síntesis de 1-({5-cloro-1-[(3R)-(pirrolidin-3-il)]-1H-benzo[d]imidazol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina
La 1-({5-cloro-1-[(3R)-(pirrolidin-3-il)]-1H-benzo[d]imidazol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina se preparó por analogía con el Ejemplo 2-13 usando (3R)-3-aminopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo en lugar de 50 3-aminopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo.
Etapa 2: síntesis de 2-[(3R)-3-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)pirrolidin-1-il]etanol
55
A una solución de 1-({5-cloro-1-[(3R)-(pirrolidin-3-il)]-1H-benzo[d]imidazol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (300 mg, 0,70 mmol) en 5 ml de DMF se añadió 2-bromoetanol (173 mg, 2,1 mmol) y Cs2CO3 (682 mg, 2,1 mmol). La mezcla se calentó a 70 ºC y se agitó durante una noche. La mezcla se filtró y a continuación se purificó por HPLC preparativa para dar el compuesto del título. 60
Ejemplo 7 4-(5-Cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)pirrolidin-2-ona
Etapa 1: síntesis de 1-(4-metoxibencil)-5-oxopirrolidin-3-carboxilato de metilo
65
Una mezcla de 2-metilidenbutanodioato de dimetilo (47,5 g, 300 mmol) y 1-(4-metoxifenil)metanamina (41,2 g, 300 mmol) en 400 ml de MeOH se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción resultante se concentró al vacío para retirar metanol. El aceite de color marrón residual se agitó con 40 ml de EtOAc y 40 ml de 5 PE vigorosamente. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con PE (40 ml x 2) para proporcionar 1-(4-metoxi-bencil)-5-oxopirrolidin-3-carboxilato de metilo (68,0 g, rendimiento: 86,1 %).
Etapa 2: síntesis de amida del ácido 1-(4-metoxi-bencil)-5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico
10
Una mezcla de 1-(4-metoxibencil)-5-oxopirrolidin-3-carboxilato de metilo (65,8 g, 250 mmol) y amoniaco acuoso (1,5 l) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción resultante se filtró. La torta de filtro se lavó con H2O varias veces y se secó al vacío para proporcionar amida del ácido 15 1-(4-metoxi-bencil)-5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico en forma de un sólido de color blanco (60,0 g, rendimiento: 96,5 %).
Etapa 3: síntesis de 4-amino-1-(4-metoxibencil)pirrolidin-2-ona
20
A una solución de amida del ácido 1-(4-metoxi-bencil)-5-oxo-pirrolidin-3-carboxílico (50,0 g, 201 mmol) en 560 ml de CH3CN y 560 ml de H2O se añadió bis(acetiloxi)(fenil)-λ3-yodano (84,0 g, 261 mmol). El color de la mezcla se volvió rojo claro. Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche, la mezcla de reacción se diluyó con 1000 ml de H2O y se acidificó a pH 2 con HCl concentrado, a continuación se extrajo con DCM (300 ml x 3). La fase acuosa se 25 basificó a continuación a pH 10 con una solución acuosa de KOH 1 N y a continuación se extrajo con DCM (400 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y después se concentraron al vacío para proporcionar 4-amino-1-(4-metoxibencil)pirrolidin-2-ona en forma de un aceite de color amarillo claro (28,0 g, rendimiento: 63,2 %), que solidificó después de su enfriamiento a temperatura ambiente y se usó sin purificación adicional. 30
Etapa 4: síntesis de 4-[(4-cloro-2-nitrofenil)amino]-1-(4-metoxibencil)pirrolidin-2-ona
35
Una mezcla de 4-cloro-1-fluoro-2-nitrobenceno (9,2 g, 524 mmol), 4-amino-1-(4-metoxibencil)pirrolidin-2-ona (11,5 g, 52,4 mmol) y K2CO3 (14,5 g, 105 mmol) en 300 ml de CH3CN anhidro se calentó con agitación a 50 ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y la torta de filtro se disolvió con H2O (400 ml), y se extrajo con EtOAc (200 ml x 4). Las fases orgánicas y el filtrado se combinaron y se concentraron al vacío a 50 ml. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con 10 ml de PE para proporcionar 40 4-[(4-cloro-2-nitrofenil)amino]-1-(4-metoxibencil)pirrolidin-2-ona en forma de un sólido de color naranja (15,8 g, rendimiento: 80,2 %).
Etapa 5: síntesis de 4-[(2-amino-4-clorofenil)amino]-1-(4-metoxibencil)pirrolidin-2-ona
La 4-[(2-Amino-4-clorofenil)amino]-1-(4-metoxibencil)pirrolidin-2-ona se preparó por analogía con la 5 4-cloro-N-((S)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-il)-benceno-1,2-diamina en el Ejemplo 2-1 usando 4-[(4-cloro-2-nitrofenil)amino]-1-(4-metoxibencil)pirrolidin-2-ona en lugar de (4-cloro-2-nitro-fenil)-((S)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-il)-amina.
Etapa 6: síntesis de 4-[5-cloro-2-(clorometil)-1H-bencimidazol-1-il]-1-(4-metoxibencil)pirrolidin-2-ona 10
Una mezcla de 4-[(2-amino-4-clorofenil)amino]-1-(4-metoxibencil)pirrolidin-2-ona (1,35 g, 3,91 mmol) y 2-cloro-1,1,1-trietoxietano (10 ml) se agitó a 80 ºC durante 1 hora. La mezcla resultante se concentró al vacío y el 15 residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM: MeOH = 20:1) para proporcionar 4-[5-cloro-2-(clorometil)-1H-bencimidazol-1-il]-1-(4-metoxibencil)pirrolidin-2-ona.
Etapa 7: síntesis de 4-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)-1-(4-metoxibencil)pirrolidin-2-o20 na
A una solución de 4-[5-cloro-2-(clorometil)-1H-bencimidazol-1-il]-1-(4-metoxibencil)pirrolidin-2-ona (294 mg, 25 1,492 mmol) en 50 ml de DMF se añadió 3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (722 mg, 1,791 mmol) y Cs2CO3 (584 mg, 2,985 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante 4 horas, a continuación se diluyó con 40 ml de H2O y EtOAc. La fase acuosa separada se extrajo con EtOAc (15 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 30 ml de solución salina saturada, y a continuación se secan sobre Na2SO4, a continuación se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM: MeOH = 20:1) para dar 30 4-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)-1-(4-metoxibencil)pirrolidin-2-ona en forma de un sólido.
Etapa 8: síntesis de 4-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)pirrolidin-2-ona 35
A una solución de 4-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)-1-(4-metoxibencil)pirrolidin-2-o
na (208 mg, 0,37 mmol) en 60 ml de CH3CN y se añadieron 12 ml de H2O a (NH4)2Ce(NO3)6 (1,01 g, 1,84 mmol). La mezcla resultante se agitó a TA durante 6 horas. La solución se diluyó con 40 ml de agua y 15 ml de EtOAc. La fase acuosa separada se extrajo con EtOAc (15 ml x 3) y THF (5 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 30 ml de solución salina saturada, y a continuación se secan sobre Na2SO4, a continuación se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (DCM: MeOH = 20:1) para proporcionar 5 4-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)pirrolidin-2-ona.
Ejemplo 8 1’-{[5-Cloro-1-(2-oxa-5-azaespiro[3,4]oct-7-il)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4- c]piridina
10
Etapa 1: síntesis de 2-oxa-5-azaespiro[3,4]octano-7-carboxilato de etilo
Una solución de 5-bencil-2-oxa-5-azaespiro[3,4]octano-7-carboxilato de etilo (550 mg, 2,00 mmol) en 30 ml de EtOH 15 se agitó con Pd(OH)2 al 10 %/C (105 mg) en presencia de TFA (20 μl) a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 20 ml de DCM y se lavó con Na2CO3 saturado (20 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y a continuación se concentró al vacío para proporcionar 2-oxa-5-azaespiro[3,4]octano-7-carboxilato de etilo (390 mg, rendimiento: 100 %) en forma de un aceite viscoso.
20
Etapa 2: síntesis de 7-etil 2-oxa-5-azaespiro[3,4]octano-5,7-dicarboxilato de 5-terc-butilo
Una mezcla de 2-oxa-5-azaespiro[3,4]octano-7-carboxilato de etilo (333 mg, 1,80 mmol), Boc2O (972 mg, 4,50 mmol) y NEt3 (0,30 ml, 2,16 mmol) en 10 ml de DCM se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla resultante 25 se concentró al vacío. El residuo se purificó por columna ultrarrápida (eluyendo con un 0-5 % de MeOH en DCM) para proporcionar 7-etil 2-oxa-5-azaespiro[3,4]octano-5,7-dicarboxilato de 5-terc-butilo (514 mg, rendimiento: 100 %) en forma de un aceite viscoso de color claro.
Etapa 3: síntesis de ácido 5-(terc-butoxicarbonil)-2-oxa-5-azaespiro[3,4]octano-7-carboxílico 30
Una mezcla de 7-etil 2-oxa-5-azaespiro[3,4]octano-5,7-dicarboxilato de 5-terc-butilo (514 mg, 1,80 mmol) y monohidrato de hidróxido de litio (378 mg, 9,0 mmol) en 1 ml de H2O y 10 ml de MeOH se agitó a temperatura 35 ambiente durante una noche. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se agitó con una solución acuosa saturada de ácido 2-hidroxipropano-1,2,3-tricarboxílico (15 ml) y a continuación se extrajo con DCM (15 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y a continuación se concentraron al vacío para proporcionar ácido 5-(terc-butoxicarbonil)-2-oxa-5-azaespiro[3,4]octano-7-carboxílico (444 mg, rendimiento: 95,9 %) en forma de un sólido de color blanco. 40
Etapa 4: síntesis de 7-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-oxa-5-azaespiro[3,4]octano-5-carboxilato de terc-butilo
A una solución de ácido 5-(terc-butoxicarbonil)-2-oxa-5-azaespiro[3,4]octano-7-carboxílico (444 mg, 1,72 mmol) en 5 ml de tolueno anhidro se añadió fosforazidato de difenilo (407 μl, 1,89 mmol) y NEt3 (275 μl, 1,89 mmol). La mezcla se calentó a 80 ºC durante 3 horas. A continuación, a la mezcla se le añadió fenilmetanol (0,5 ml). La mezcla resultante 5 se calentó a continuación a 90 ºC durante una noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por columna ultrarrápida (eluyendo con un 0-30 % de EtOAc en PE) para proporcionar 7-{[(benciloxi)carbonil]amino}-2-oxa-5-azaespiro[3,4]octano-5-carboxilato de terc-butilo (577 mg, rendimiento: 92,6 %) en forma de un aceite viscoso de color claro.
10
Etapa 5: síntesis de 7-amino-2-oxa-5-azaespiro[3,4]octano-5-carboxilato de terc-butilo
Una solución de 7-{[(benciloxi)carbonil]amino]-2-oxa-5-azaespiro[3,4]octano-5-carboxilato de terc-butilo (566 mg, 15 1,56 mmol) en 20 ml de MeOH se agitó con Pd al 10 %/C (100 mg) en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 50 minutos. La mezcla resultante se filtró y la filtración se concentró al vacío para proporcionar 7-amino-2-oxa-5-azaespiro[3,4]octano-5-carboxilato de terc-butilo (343 mg, rendimiento: 96,3 %) en forma de un aceite viscoso de color claro.
20
Etapa 6: síntesis de 7-[(4-cloro-2-nitrofenil)amino]-2-oxa-5-azaespiro[3,4]octano-5-carboxilato de terc-butilo
Una mezcla de 4-cloro-1-fluoro-2-nitrobenceno (264 mg, 1,50 mmol), 25 7-amino-2-oxa-5-azaespiro[3,4]octano-5-carboxilato de terc-butilo (343 mg, 1,50 mmol) y NEt3 (0,44 ml, 3,12 mmol) en 10 ml de tetrahidrofurano se agitó a temperatura ambiente durante una noche y a continuación se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla resultante se concentró al vacío y el residuo se purificó por columna ultrarrápida (eluyendo con un 0-5 % de MeOH en DCM) para proporcionar 7-[(4-cloro-2-nitrofenil)amino]-2-oxa-5-azaespiro[3,4]octano-5-carboxilato de terc-butilo (438 mg, rendimiento: 76,1 %) 30 en forma de un sólido de color naranja.
Etapa 7: síntesis de 3-[5-cloro-2-(3-metanosulfonil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-ilmetil)-1H-bencimidazol-1- il]-2-oxa-5-azaespiro[3,4]octano-5-carboxilato de terc-butilo
35
El 3-[5-cloro-2-(3-metanosulfonil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-ilmetil)-1H-bencimidazol-1-il]-2-oxa-5-aza-espiro[3,4]octano-5-carboxilato de terc-butilo se preparó por analogía con el Ejemplo 7 usando 5 7-[(4-cloro-2-nitrofenil)amino]-2-oxa-5-azaespiro[3,4]octano-5-carboxilato de terc-butilo y 3-metanosulfonil-1H-indazol en lugar de 4-[(4-cloro-2-nitrofenil)amino]-1-(4-metoxibencil)pirrolidin-2-ona y 3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina.
Etapa 8: síntesis de 10 1’-{[5-cloro-1-(2-oxa-5-azaespiro[3,4]oct-7-il)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina
A una solución enfriada de 3-[5-cloro-2-(3-metanosulfonil-pirazolo[3,4-c]piridin-1-ilmetil)-1H-bencimidazol-1-il]-2-oxa-5-azaespiro[3,4]octano-5-carboxilato de terc-butilo (230 mg, 0,401 mmol) en 4,0 ml de DCM se añadió TFA (1,0 ml) gota a gota a 0 ºC. La mezcla 15 resultante se calentó de forma natural a temperatura ambiente y se agitó a la temperatura durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 20 ml de DCM y a continuación se lavó con una solución saturada de Na2CO3 (20 ml). La fase acuosa se extrajo con 20 ml de DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y a continuación se concentraron al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 31,2 mg del producto del título en forma de un sólido de color blanco. 20
Ejemplo 9-1 1-({5-Cloro-1-[2-(metilsulfonil)etil]-1H-indol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina
Etapa 1: síntesis de [5-cloro-1-(2-metanosulfonil-etil)-1H-indol-2-il]-metanol
25
A una solución de (5-cloro-1H-indol-2-il)-metanol (3,6 g, 0,02 mol), Ce2CO3 (13 g, 0,04 mol) en 100 ml de DMF que se enfrió a 0 ºC, se añadió metanosulfonileteno (2,1 g, 0,02 mol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó a temperatura entre 30 ºC y 50 ºC durante una noche. A continuación, se añadió hielo-agua a la mezcla, el precipitado se 30 filtró y se secó para dar [5-cloro-1-(2-metanosulfonil-etil)-1H-indol-2-il]-metanol (2 g, rendimiento: 34,7 %).
Etapa 2: síntesis de 1-({5-Cloro-1-[2-(metilsulfonil)etil]-1H-indol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina
35
A una solución de [5-cloro-1-(2-metanosulfonil-etil)-1H-indol-2-il]-metanol (287 mg, 1,0 mmol), 3-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (197 mg, 1,0 mmol) y PPh3 (786 mg, 3 mmol) en THF (50 ml) se añadió DIAD (606 mg, 3 mmol) gota a gota en un baño de hielo-agua con protección en atmósfera de N2. La mezcla a continuación se agitó a TA durante una noche. La reacción se purificó por HPLC preparativa para dar el producto del título (13,5 mg, 2,8 %). 5
Ejemplo 9-2 1-({5-Cloro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-indol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina
Etapa 1: síntesis de 1-(3-bromopropil)-5-cloro-1H-indolo-2-carboxilato de etilo
10
Una suspensión de 5-cloro-1H-indolo-2-carboxilato de etilo (40 g, 0,18 mol), 1,3-dibromo-propano (181 g, 0,90 mol) y carbonato potásico (49,68 g, 0,36 mol) en 500 ml de acetona se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se concentró al vacío para retirar el disolvente y el residuo se diluyó con 1000 ml de agua, a continuación se extrajo con 15 acetato de etilo (300 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y a continuación se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc:PE = 1:10) para proporcionar 38,5 g de 1-(3-bromopropil)-5-cloro-1H-indolo-2-carboxilato de etilo.
Etapa 2: síntesis de 5-cloro-1-[3-(metilsulfanil)propil]-1H-indolo-2-carboxilato de etilo 20
Una solución de 1-(3-bromopropil)-5-cloro-1H-indolo-2-carboxilato de etilo (38,5 g, 0,112 mol) y metanotiolato sódico (9,4 g, 0,135 mol) en 500 ml de EtOH se agitó a TA durante 16 horas. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se 25 diluyó con 200 ml de agua y a continuación se extrajo con EtOAc (100 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 100 ml de solución salina saturada y 100 ml de agua, y a continuación se secan sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para proporcionar 34,1 g de del 5-cloro-1-[3-(metilsulfanil)propil]-1H-indolo-2-carboxilato de etilo en bruto, que se usó sin purificación adicional.
30
Etapa 3: síntesis de 5-cloro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-indolo-2-carboxilato de etilo
A una solución de 5-cloro-1-[3-(metilsulfanil)propil]-1H-indolo-2-carboxilato de etilo (1,87 g, 0,006 mol) en 50 ml de 35 DCM que se enfrió a 0 ºC, se añadió m-CPBA (4,15 g, 0,024 mol) en porciones. A continuación, la mezcla se agitó a TA durante 16 horas. La mezcla se lavó con NaHCO3 saturado y Na2S2O3 saturado, a continuación se lavó con solución
salina saturada. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, y a continuación se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por columna ultrarrápida (EtOAc:PE = 1:10) para proporcionar 5-cloro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-indolo-2-carboxilato de etilo (0,80 g, rendimiento: 38,8 %).
Etapa 4: síntesis de [5-cloro-1-(3-metanosulfonil-propil)-1H-indol-2-il]-metanol 5
A una suspensión de LiA1H4 (0,38 g, 10,0 mmol) en 50 ml de THF se añadió una solución de 5-cloro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-indolo-2-carboxilato de etilo (1,60 g, 4,6 mmol) gota a gota a 0 ºC. La mezcla de 10 reacción se calentó de forma natural a TA y después se agitó a TA durante 2 horas. La reacción a continuación se interrumpió con metanol. La mezcla resultante se filtró a través de una capa de celite. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el en bruto [5-cloro-1-(3- metanosulfonil-propil)-1H-indol-2-il]-metanol (0,60 g, rendimiento: 43,3 %).
Etapa 5: síntesis de metanosulfonato de {5-cloro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-indol-2-il}metilo 15
A una solución de [5-cloro-1-(3-metanosulfonil-propil)-1H-indol-2-il]-metanol (0,60 g, 2,0 mmol) y TEA (0,60 g, 6 mmol) en 20 ml de DCM se añadió MsCl (0,45 g, 4 mmol) en un baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 20 horas. La mezcla resultante se diluyó con 10 ml de agua y a continuación se extrajo con DCM (10 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, y a continuación se concentraron al vacío para proporcionar el {5-cloro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-indol-2-il}metil metanosulfonato en bruto que se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación.
25
Etapa 6: síntesis de 1-({5-cloro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-indol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina
A una solución de metanosulfonato de {5-cloro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-indol-2-il}metilo (363 mg, 1,0 mmol), 3-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (197 mg, 1,0 mmol) y PPh3 (786 mg, 3,0 mmol) en 50 ml de THF se añadió DIAD (606 mg, 3,0 mmol) gota a gota a través de un embudo adicional en un baño de hielo-agua con protección de la 30 atmósfera de N2. A continuación, la mezcla se agitó a TA durante una noche y a continuación se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para dar el producto del título (13,592 mg, rendimiento: 19,2 %).
Ejemplo 9-3 1-({5-Cloro-7-fluoro-1-[2-(metilsulfonil)etil]-1H-indol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina
35
Etapa 1: síntesis de 4-cloro-2-fluoro-6-yodoanilina
A una solución de 4-cloro-2-fluoroanilina (1,15 g, 7,9 mmol) en 125 ml de etanol se añadió sulfato de plata (1,7 g, 40 8,3 mmol), a continuación seguido de la adición de I2 (2,1 g, 8,3 mmol) en porciones. Después de completar la adición, la mezcla se agitó a TA durante 2 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y la filtración se evaporó para dar un aceite de color oscuro que se disolvió en 125 ml de DCM. La solución se lavó con hidróxido sódico 2 M (40 ml x 2), Na2S2O3 saturado (40 ml x 2) y agua (40 ml x 2). La solución resultante se secó sobre MgSO4 y a continuación se evaporó para dar el producto en bruto 4-cloro-2-fluoro-6-yodoanilina en forma de un aceite de color oscuro (2,1 g, 45 rendimiento: 98 %).
Etapa 2: síntesis de 4-cloro-2-fluoro-6-yodo-N-[2-(metilsulfonil)etil]anilina
Una mezcla de 4-cloro-2-fluoro-6-yodoanilina (0,5 g, 1,8 mmol), vinilmetilsulfona (0,2 g, 1,8 mmol), Cs2CO3 (1,17 g, 5 3,6 mmol) y DMF (15 ml) se calentó con agitación a 50 ºC durante una noche. La mezcla resultante se vertió en agua y a continuación se extrajo con EA (50 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y a continuación se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (EtOAc : PE = 1 : 40) para dar 4-cloro-2-fluoro-6-yodo-N-[2-(metilsulfonil)etil]anilina (0,42 g, rendimiento: 61 %).
10
Etapa 3: síntesis de {5-cloro-7-fluoro-1-[2-(metilsulfonil)etil]-1H-indol-2-il}metanol
Una mezcla de 4-cloro-2-fluoro-6-yodo-N-(2-(metilsulfonil)etil)anilina (450 mg, 1,2 mmol) y prop-2-in-1-ol (135 mg, 15 2,4 mmol) en Et3N (20 ml) se desgasificó y se calentó el flujo en atmósfera de N2. PdCl2 (PPh3)2 (90 mg, 0,12 mmol) y CuI (45 mg, 0,24 mmol) se añadieron sucesivamente a la mezcla de reacción. Después de agitar a reflujo durante una noche, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se vertió en agua y se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y a continuación se concentraron al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa (PE: EtOAc = 5:1) para dar {5-cloro-7-fluoro-1-[2-(metilsulfonil)etil]-1H-indol-2-il}metanol en forma de 20 un sólido de color amarillo (350 mg, rendimiento: 95 %).
Etapa 4: síntesis de 5-cloro-2-(clorometil)-7-fluoro-1-[2-(metilsulfonil)etil]-1H-indol
25
Una solución de {5-cloro-7-fluoro-1-[2-(metilsulfonil)etil]-1H-indol-2-il}metanol (130 mg, 0,43 mmol) en 40 ml de DCM se agitó con SOCl2 (254 mg, 2,13 mmol) a TA y la reacción se controló por LC/MS. Después de consumirse todos los materiales de partida, la mezcla se concentró al vacío para proporcionar el 5-cloro-2-(clorometil)-7-fluoro-1-[2-(metilsulfonil)etil]-1H-indol en bruto, que se usó para la siguiente etapa 30 directamente.
Etapa 5: síntesis de 1-({5-cloro-7-fluoro-1-[2-(metilsulfonil)etil]-1H-indol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina
35
Una mezcla del 5-cloro-2-(clorometil)-7-fluoro-1-(2-(metilsulfonil)etil)-1H-indol en bruto (0,36 mmol), 3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (60 mg, 0,30 mmol) y K2CO3 (198 mg, 1,44 mmol) en 3 ml de DMF se agitó durante una noche y a continuación el precipitado se retiró por filtración. El filtrado se purificó por HPLC preparativa para dar 1-({5-cloro-7-fluoro-1-[2-(metilsulfonil)etil]-1H-indol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (16 mg, rendimiento: 11 %). 40
Ejemplo 10-1 1-[2-(5-Cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)etil]pirrolidin-3-ol
Etapa 1: síntesis de 3-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)etan-1-ol
3-(5-Cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il] metil}-1H-bencimidazol-1-il)etan-1-ol se preparó por 5 analogía con el Ejemplo 2-1 usando 2-aminoetanol y 3-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina en lugar de (R)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-ilamina y 3-metanosulfonil-1H-indazol.
Etapa 2: síntesis de 1-{[5-cloro-1-(2-cloroetil)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina
10
Una mezcla de 3-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1- il)etan-1-ol (180 mg, 0,45 mmol) y SOCl2 (8 ml) se agitó a TA durante 5 horas. La mezcla resultante se concentró al vacío y el residuo se disolvió en EtOAc (25 ml). La solución se lavó con solución de NaHCO3 (10 ml x 3). Las fases acuosas se 15 combinaron y a continuación se extrajeron con EtOAc (20 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se secaron, y a continuación se filtraron y a continuación se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna (MeOH: DCM = 3:20) para proporcionar 1-{[5-cloro-1-(2-cloroetil)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina en forma de un sólido (135 mg, rendimiento: 74 %). 20
Etapa 3: síntesis de 1-[2-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1- il)etil]pirrolidin-3-ol
Una solución de 1-{[5-cloro-1-(2-cloroetil)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina 25 (110 mg, 0,26 mmol) y 3-pirrolidinol (1 ml) en CH3CN (2 ml) se calentó a 150 ºC durante 1 hora con radiación de microondas. La mezcla resultante se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna (MeOH : DCM = 3:25) para proporcionar el producto del título en forma de un sólido de color gris (8 mg, rendimiento: 6 %).
Ejemplo 10-2 30 1-[2-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)etil]piperidin-4-ol
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 10-1 usando 4-piperidinol en lugar de 3-pirrolidinol.
Ejemplo 11 35 [trans-3-(5-Cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)ciclobutil]metanol
Etapa 1: síntesis de clorhidrato de trans-3-aminociclobutanocarboxilato de etilo
40
A una solución de clorhidrato del ácido trans-3-aminociclobutanocarboxílico (1,0 g, 6,5 mmol) en 20 ml de EtOH se añadió 10 ml de SOCl2 gota a gota a 0 ºC. La mezcla resultante se calentó con agitación a 100 ºC durante 16 horas. Y a continuación, el disolvente se evaporó para proporcionar el residuo que se usó en la siguiente etapa directamente.
Etapa 2: síntesis de 5 trans-3-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)ciclobutanocarboxilato de etilo
10
El trans-3-(5-cloro-2-1[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)ciclobutanocarboxilato de etilo se preparó por analogía con el Ejemplo 2-1 usando clorhidrato de trans-3-aminociclobutanocarboxilato de etilo y 3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina en lugar de (R)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-ilamina y 3-metanosulfonil-1H-indazol.
15
Etapa 3: síntesis de [trans-3-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)ciclobutil]metanol
A una solución de trans-3-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)ciclobutanocarboxilato de 20 etilo (80 mg, 0,16 mmol) en EtOH se añadió NaBH4 (80 mg, 2,1 mmol) en porciones a TA. A continuación, la mezcla se calentó a 60 ºC durante 1 hora. La reacción se completó tal como lo indicaba LC/MS. La mezcla se inactivó con HCl 1 N a pH 7. Después de retirar el disolvente por concentración, el residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 15,1 mg de [trans-3-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)ciclobutil]metanol en 25 forma de un sólido de color blanco.
Ejemplo 12 1-({5-Cloro-1-[(3R)-1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il]-7-fluoro-1H-bencimidazol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina 30
Etapa 1: síntesis de (4-cloro-2-fluoro-6-nitrofenil)-((R)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-il)-amina
35
A una solución de clorhidrato de (R)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-ilamina (9,0 g, 52,43 mmol) en 400 ml de THF se añadió DIPEA (27,0 g, 210 mmol), seguido de la adición de una solución de tiifluorometanosulfonato de 4-cloro-2-fluoro-6-nitrofenilo (20,36 g, 62,92 mmol). Después de agitar a TA durante 48 horas, la mezcla resultante se diluyó con agua, y a continuación se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con solución salina saturada, y a continuación se secó sobre Na2SO4 anhidro, a continuación se filtra y se concentró. El residuo se purificó por 40 cromatografía ultrarrápida para dar 0,9 g de (4-cloro-2-fluoro-6-nitrofenil)-((R)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-il)-amina.
Etapa 2: síntesis de 1-({5-cloro-1-[(3R)-1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il]-7-fluoro-1H-bencimidazol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,45 4-c]piridina. El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 2-1 usando (4-cloro-2-fluoro-6-nitrofenil)-((R)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-il)-amina y 3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina en lugar de
(4-cloro-2-nitro-fenil)-((R)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-il)-amina y 3-metanosulfonil-1H-indazol.
Ejemplo 13 3-(5-Cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)(1,1-2H2)propan-1-ol
5
Etapa 1: síntesis de 3-[(4-cloro-2-nitrofenil)amino]propanoato de etilo
Una mezcla de 4-cloro-1-fluoro-2-nitrobenceno (10,0 g, 57.0 mmol), clorhidrato de 3-aminopropanoato de etilo (8,75 g, 10 57,0 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (36,0 g, 0,285 mol) en tetrahidrofurano (150 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con agua y a continuación se extrajo con EtOAc (200 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (200 ml x 3), y a continuación se secaron sobre Na2SO4, a continuación se filtra y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc:PE = 1:2) para proporcionar 3-[(4-cloro-2-nitrofenil)amino]propanoato de etilo (10,0 g, rendimiento: 64,5 %). 15
Etapa 2: síntesis de 3-[(2-amino-4-clorofenil)amino]propanoato de etilo
20
Una solución de 3-[(4-cloro-2-nitrofenil)amino]propanoato (1,0 g, 3,67 mmol) de etilo en metanol (50 ml) se agitó con níquel Raney (0,30 g) en atmósfera de hidrógeno durante una noche. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el 3-[(2-amino-4-clorofenil)amino]propanoato de etilo en bruto (0,80 g, rendimiento: 89,9 %).
25
Etapa 3: síntesis de 3-[(2-amino-4-clorofenil)amino](1,1-2H2)propan-1-ol
A una solución enfriada de 3-[(2-amino-4-clorofenil)amino]propanoato de etilo (700 mg, 2,88 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se añadió deuteruro de litio y aluminio (15,6 mg, 0,41 mmol) a 0 ºC. La mezcla de reacción se agitó a 30 temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a continuación a 0 ºC, y a continuación se interrumpió mediante la adición de agua (5 ml) gota a gota seguido de la adición de acetato de etilo (50 ml). A continuación, la mezcla se agitó durante 1 hora y a continuación se filtró. El filtrado se secó sobre Na2SO4, y a continuación se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (EA:PE = 1:1) para proporcionar 3-[(2-amino-4-clorofenil)amino](1,1-2H2)propan-1-ol (300 mg, rendimiento: 51,4 %). 35
Etapa 4: síntesis de 3-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)(1,1-2H2)propan-1-ol
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 2-1 usando 40 3-[(2-amino-4-clorofenil)amino](1,12H2)propan-1-ol y 3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina en lugar de 4-cloro-N-((R)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-il)-benceno-1,2-diamina y 3-metanosulfonil-1H-indazol.
Ejemplo 14
4-(5-Cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)-1,1,1-trifluoro-2-metilbutan-2-ol
Etapa 1: síntesis de N-(2-amino-4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-metilbutanamida
5
Una mezcla de 4-clorobenceno-1,2-diamina (1,32 g, 9,3 mmol), ácido 4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-metilbutanoico (1,6 g, 9,3 mmol), HATU (4,24 g, 11,2 mmol), DIPEA (3,1 ml, 18,6 mmol) y DMF (25 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con agua (150 ml), y a continuación se extrajo con EtOAc (50 ml x 3). Las 10 fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada (50 ml), y a continuación se secaron sobre Na2SO4, a continuación se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó con columna ultrarrápida (30 % de EtOAc en PE con respecto a EtOAc) para dar N-(2-amino-4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-metilbutanamida en forma de un aceite de color marrón (2,1 g, 76 %).
15
Etapa 2: síntesis de 4-[(2-amino-4-clorofenil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-metilbutan-2-ol
A una solución de N-(2-amino-4-clorofenil)-4,4,4-trifluoro-3-hidroxi-3-metilbutanamida (2,0 g, 6,75 mmol) en THF 20 (30 ml) se añadió BH3-THF 1,0 M en THF (10 ml). La mezcla se agitó a 50 ºC durante una noche. La reacción se interrumpió mediante la adición de HCl 1 N (15 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y a continuación se lavó con EtOAc (30 ml). La fase acuosa resultante se basificó a pH 9 con solución acuosa sat. de NaHCO3 y a continuación se extrajo con EtOAc (30 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina saturada y a continuación se concentraron al vacío. El residuo se purificó con columna ultrarrápida (EA:PE = 0:1 25 a 1:1) para proporcionar 4-[(2-amino-4-clorofenil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-metilbutan-2-ol (0,55 g, rendimiento: 28,8 %).
Etapa 3: síntesis de 4-(5-cloro-2-1[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)-1,1,1-trifluoro-2-metilbutan-2-ol 30
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 2-1 usando 4-[(2-amino-4-clorofenil)amino]-1,1,1-trifluoro-2-metilbutan-2-ol y 3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina en lugar de 4-cloro-N-((R)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-il)-benceno-1,2-diamina y 3-metanosulfonil-1H-indazol.
35
Ejemplo 15-1 1-{(1R)-1-[5-Cloro-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-bencimidazol-2-il]etil}-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina
Etapa 1: síntesis de 4-cloro-N1-(3,3,3-trifluoropropil)benceno-1,2-diamina
40
4-Cloro-N1-(3,3,3-trifluoropropil)benceno-1,2-diamina se preparó por analogía con la 4-cloro-N-((R)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-il)-benceno-1,2-diamina en el Ejemplo 2-1 usando 3,3,3-trifluoropropan-1-amina en lugar de (R)-1,1-dioxo-tetrahidro-1λ6-tiofen-3-ilamina. 45
Etapa 2: síntesis de (1S)-1-[5-cloro-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-bencimidazol-2-il]etanol
Una mezcla de 4-cloro-N1-(3,3,3-tiifluoropropil)benceno-1,2-diamina (478 mg, 2,0 mmol) y ácido L-láctico (180 mg, 2,0 mmol) en HCl acuoso 6 N (4 ml) se calentó con agitación a 100 ºC en un tubo cerrado herméticamente durante 18 horas. Después completar la reacción, la mezcla se vertió en amoniaco acuoso (10 ml) y a continuación se extrajo con 5 EtOAc (25 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron y a continuación se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida para proporcionar (1S)-1-[5-cloro-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-bencimidazol-2-il]etanol en forma de un aceite de color amarillo (320 mg, rendimiento 63,0 %).
10
Etapa 3: síntesis de 1-{(1R)-1-[5-Cloro-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-bencimidazol-2-il]etil}-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina
A una mezcla de (1S)-1-[5-cloro-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-bencimidazol-2-il]etanol (145 mg, 0,50 mmol) y 3-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (140 mg, 0,70 mmol) en DCM (15 ml) se añadió PPh3 (262 mg, 1,0 mmol) y 15 DEAD (170 mg, 1,0 mmol). A continuación, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Después de completar reacción, la mezcla se lavó con solución acuosa 2 N de NaOH y la fase orgánica se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para proporcionar 1-{(1R)-1-[5-Cloro-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-bencimidazol-2-il]etil}-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina (56,6 mg). 20
Ejemplo 15-2 1-{(1S)-1-[5-Cloro-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-bencimidazol-2-il]etil}-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina
El compuesto del título se preparó por analogía con el Ejemplo 15-1 usando 3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina 25 en lugar de 3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina.
EJEMPLOS BIOLÓGICOS
Ejemplo 16 Ensayo de efecto citopático viral (CPE): 30
Para medir la actividad anti-VSR de los compuestos, se sembraron en placas de 96 pocillos con 6 x 103 células por pocillo en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM) que contenía un 10 % de suero bovino fetal (FBS). Las células infectan al día siguiente con suficiente LongStrain del VSR (ATCC) para producir un efecto citopático de aproximadamente un 80-90 % después de 6 días, en presencia de compuesto diluido de formas semilogarítmica en 35 serie en un volumen total de 200 µl por pocillo. La viabilidad de las células se evalúa después de 6 días usando el kit-8 de Recuento Celular (Dojindo Molecular Technologies). La absorbancia a 450 nm y por referencia a 630 nm se mide para determinar un 50 % de la concentración eficaz (CE50).
Los compuestos de la presente invención se sometieron a ensayo para su actividad anti-VSR, y la activación fue como 40 se describe en el presente documento. Los Ejemplos se sometieron a ensayo en el ensayo mencionado anteriormente y se encontró que tenían una CE50 de aproximadamente 0,0001 μm a aproximadamente 10 μm. En particular, se encontró que el compuesto de fórmula (I) tenía una CE50 de aproximadamente 0,0001 μm a aproximadamente 1 μm. Además, en particular se encontró que el compuesto de fórmula (I) tenía una CE50 de aproximadamente 0,0001 μm a aproximadamente 0,1 μm. 45
Los resultados de los ensayos de CPE se proporcionan en la Tabla 1.
Ejemplo A
50
Un compuesto de fórmula I se puede usar de una manera conocida per se como el principio activo para la producción de comprimidos de la siguiente composición:
Por comprimido
Principio activo
200 mg
Celulosa microcristalina
155 mg
Almidón de maíz
25 mg
Por comprimido
Talco
25 mg
Hidroxipropilmetilcelulosa
20 mg
425 mg
Ejemplo B
Un compuesto de fórmula I se puede usar de una manera conocida per se como el principio activo para la producción de cápsulas de la siguiente composición:
5
Por cápsula
Principio activo
100,0 mg
Almidón de maíz
20,0 mg
Lactosa
95.0 mg
Talco
4,5 mg
Estearato de magnesio
0,5 mg
220,0 mg

Claims (15)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de fórmula (I)
    5
    en la que
    R1 es hidrógeno o halógeno;
    R2 es hidrógeno o halógeno;
    R3 es azetidinilo; alcoxi C1-6piridinilo; alquil C1-6sulfonil-CH2x-; carboxicicloalquilo; difluorocicloalquilo; 10 1,1-dioxo-tetrahidrotienilo; halopiridinilo; hidroxi-CyH2y-; hidroxi-CxH2x-cicloalquilo; hidroxi-CyH2y-O-CyH2y-; hidroxi-cicloalquil-CzH2z-, sin sustituir o sustituido por alquilo C1-3, hidroxi o hidroxi-CxH2x-; 4-hidroxipiperidin-1-il-CyH2y-; 3-hidroxi-pirrolidin-1-il-CyH2y-; morfolinil-CyH2y-; oxetanilo; oxetanil-CxH2x-, sin sustituir o sustituido por alquilo C1-3; piperidinilo; oxo-piperidinilo; oxo-pirrolidinilo; pirrolidinilo, sin sustituir o sustituido por alquil C1-6carbonilo, alquil C1-6sulfonilo, hidroxi-CyH2y-, hidroxi-CxH2x-carbonilo, amino-CxH2x-carbonilo o 15 trifluorometil-CxH2x-; tetrahidrofuranil-3-il-CzH2z-; tetrahidropiranilo; trifluorometil-CxH2x-;
    20
    R4 es alquilo C1-6 o cicloalquilo;
    R5 es hidrógeno o halógeno;
    R7 es hidrógeno o alquilo C1-6;
    A1 es -N- o -CH;
    A2 es -N-, -NO o -CH; 25
    A3 es -N- o -CH;
    x es 1-6;
    y es 2-6;
    z es 0-6;
    30
    o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
    R1 es hidrógeno o cloro;
    R2 es hidrógeno o flúor; 35
    R3 es azetidin-3-ilo; metoxipiridinilo; metilsulfoniletilo; metilsulfonilpropilo; carboxiciclobutilo; difluorociclopentilo;
    1,1-dioxo-tetrahidrotienilo; cloropiridinilo; fluoropiridinilo; hidroxipropilo; hidroxibutilo; hidroxiisopropiletilo; hidroxiisopropilpropilo; hidroximetilciclobutilo; hidroxiisopropilciclobutilo; hidroxietoxietilo; hidroxiciclobutilo; hidroxiciclohexilo; hidroxiciclopentilo; hidroxiciclopropiletilo; 4-hidroxipiperidin-1-iletilo; 3-hidroxi-pirrolidin-1-iletilo; morfoliniletilo; oxetan-3-ilo; oxetan-3-ilmetilo; oxetan-3-iletilo; piperidin-4-ilo; 2-oxo-piperidin-4-ilo; 2-oxo-pirrolidin-4-ilo; pirrolidin-3-ilo, sin sustituir o sustituido una vez por metilcarbonilo, etilcarbonilo, isopropilcarbonilo, metilsulfonilo, 5 hidroxietilo, hidroximetilcarbonilo, hidroxiisopropilcarbonilo, aminometilcarbonilo o trifluorometilmetilo; tetrahidrofuran-3-ilo; tetrahidrofuran-3-ilmetilo ; tetrahidropiran-4-ilo; trifluorometiletilo; trifluorometilpropilo;
    10
    o
    15
    R4 es metilo, etilo, isopropilo o ciclopropilo;
    R5 es hidrógeno o flúor;
    R7 es hidrógeno o metilo;
    A1 es -N- o -CH; 20
    A2 es -N-, -NO o -CH;
    A3 es -N- o -CH;
    o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que 25
    R1 es halógeno;
    R2 es hidrógeno o halógeno;
    R3 es azetidinilo; alcoxi C1-6piridinilo; alquil C1-6sulfonil-CxH2x-; carboxicicloalquilo; difluorocicloalquilo; 1,1-dioxo-tetrahidrotienilo; halopiridinilo; hidroxi-CyH2y-; hidroxi-CxH2x-cicloalquilo; hidroxi-CyH2y-O-CyH2y-; hidroxicicloalquil-CzH2z-, sin sustituir o sustituido por alquilo C1-3, hidroxi o hidroxi-CxH2x-; 4-hidroxipiperidin-1-il- CyH2y-; 30 3-hidroxi-pirrolidin-1-il-CyH2y-; morfolinil-CyH2y-; oxetanilo; oxetanil-CxH2x-, sin sustituir o sustituido por alquilo C1-3; piperidinilo; oxo-piperidinilo; oxo-pirrolidinilo; pirrolidinilo, sin sustituir o sustituido por alquil C1-6carbonilo, alquil C1-6sulfonilo, hidroxi-CyH2y-, hidroxi-CxH2x-carbonilo, amino-CxH2x-carbonilo o trifluorometil-CxH2x-; tetrahidrofuran-3-il-Cz,H2z-; tetrahidropiranilo; trifluorometil-CxH2x-;
    35
    R4 es alquilo C1-6;
    R5 es hidrógeno;
    R7 es hidrógeno o alquilo C1-6; 5
    A1 es -N-;
    A2 es -N-, -NO o -CH;
    A3 es -N- o -CH;
    x es 1-6;
    y es 2-6; 10
    z es 0-6.
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que
    R1 es cloro; 15
    R2 es hidrógeno o flúor;
    R3 es azetidin-3-ilo; metoxipiridinilo; metilsulfoniletilo; metilsulfonilpropilo; carboxiciclobutilo; difluorociclopentilo; 1,1-dioxo-tetrahidrotienilo; cloropiridinilo; fluoropiridinilo; hidroxipropilo; hidroxibutilo; hidroxiisopropiletilo; hidroxiisopropilpropilo; hidroximetilciclobutilo; hidroxiisopropilciclobutilo; hidroxietoxietilo; hidroxiciclobutilo; hidroxiciclohexilo; hidroxiciclopentilo; hidroxiciclopropiletilo; 4-hidroxipiperidin-1-iletilo; 3- hidroxi-pirrolidin-1-iletilo; 20 morfoliniletilo; oxetan-3-ilo; oxetan-3-ilmetilo; oxetan-3-iletilo; piperidin-4-ilo; 2-oxo- piperidin-4-ilo; 2-oxo-pirrolidin-4-ilo; pirrolidin-3-ilo, sin sustituir o sustituido una vez por metilcarbonilo, etilcarbonilo, isopropilcarbonilo, metilsulfonilo, hidroxietilo, hidroximetilcarbonilo, hidroxiisopropilcarbonilo, aminometilcarbonilo o trifluorometilmetilo; tetrahidrofuran-3-ilo; tetrahidrofuran-3-ilmetilo ; tetrahidropiran-4-ilo; trifluorometiletilo; trifluorometilpropilo; 25
    o
    5
    R4 es metilo, etilo o isopropilo;
    R5 es hidrógeno;
    R7 es hidrógeno o metilo;
    A1 es -N-; 10
    A2 es -N-, -NO o -CH;
    A3 es -N- o -CH.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 3 o sales farmacéuticamente aceptables del mismo,
    en el que 15
    R1 es halógeno;
    R2 es hidrógeno o halógeno;
    R3 es azetidinilo; alquil C1-6sulfonil-CxH2x-; carboxicicloalquilo; difluorocicloalquilo; 1,1-dioxo-tetrahidrotienilo; halopiridinilo; hidroxi-CyH2y-; hidroxi-CxH2X-cicloalquilo; hidroxi-CyH2y-O-CyH2y-; hidroxicicloalquil-CzH2z-, sin sustituir o sustituido por alquilo C1-3, hidroxi o hidroxi-CxH2x-; 4-hidroxipiperidin-1-il-CyH2y-; 3-hidroxi-pirrolidin-1-il-CyH2y-; 20 morfolinil-CyH2y-; oxetanilo; oxetanil-CxH2x-; oxo-piperidinilo; oxo-pirrolidinilo; pirrolidinilo, sin sustituir o sustituido por alquil C1-6carbonilo, alquil C1-6sulfonilo, hidroxi-CyH2y-, hidroxi-Cx(H2x-carbonilo, amino-CxH2x-carbonilo o trifluorometil-CxH2x-; tetrahidrofuran-3-il-C2H2z-; tetrahidropiranilo; trifluorometil-CxH2x-
    25
    R4 es alquilo C1-6;
    R5 es hidrógeno;
    R7 es hidrógeno o alquilo C1-6; 30
    A1 es -N-;
    A2 es -N-;
    A3 es -N- o -CH;
    x es 1-6;
    y es 2-6; 35
    z es 0-6.
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que
    R1 es cloro;
    R2 es hidrógeno o flúor;
    R3 es azetidin-3-ilo; metilsulfoniletilo; metilsulfonilpropilo; carboxiciclobutilo; difluorociclopentilo; 1,1-dioxo-tetrahidrotienilo; fluoropiridinilo; hidroxipropilo; hidroxibutilo; hidroxiisopropiletilo; hidroxiisopropilpropilo; hidroximetilciclobutilo; hidroxiisopropilciclobutilo; hidroxietoxietilo; hidroxiciclobutilo; hidroxiciclohexilo; 5 hidroxiciclopentilo; hidroxiciclopropiletilo; 4-hidroxipiperidin-1-iletilo; 3-hidroxi-pirrolidin-1-iletilo; morfoliniletilo; oxetan-3-ilo; oxetan-3-ilmetilo; oxetan-3-iletilo; 2-oxo-piperidin-4-ilo; 2-oxo-pirrolidin-4-ilo; pirrolidin-3-ilo, sin sustituir o sustituido una vez por metilcarbonilo, isopropilcarbonilo, metilsulfonilo, hidroxietilo, hidroximetilcarbonilo, hidroxiisopropilcarbonilo, aminometilcarbonilo o trifluorometilmetilo; tetrahidrofuran-3-ilo; tetrahidrofuran-3-ilmetilo; tetrahidropiran-4-ilo; trifluorometiletilo; trifluorometilpropilo; 10
    o 15
    R4 es metilo;
    R5 es hidrógeno; 20
    R7 es hidrógeno o metilo;
    A1 es -N-;
    A2 es -N-;
    A3 es -N- o -CH.
    25
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 3, en el que
    R1 es halógeno;
    R2 es hidrógeno;
    R3 es alcoxi C1-6piridinilo; alquil C1-6sulfonil-CxH2x-; difluorocicloalquilo; 1,1-dioxo-tetrahidrotienilo; halopiridinilo; oxetanilo; piperidinilo; alquil C1-6carbonilpirrolidinilo; tetrahidrofuran-3-ilo; tetrahidropiranilo o trifluorometil-CxH2X-; 30
    R4 es alquilo C1-6;
    R5 es hidrógeno;
    R7 es hidrógeno;
    A1 es -N-;
    A2 es -CH; 35
    A3 es -N-; x es 1-6.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o sales farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que
    R1 es hidrógeno o halógeno; 40
    R2 es hidrógeno;
    R3 es alquil C1-6sulfonil-CxH2x-, en el que x es 1-6;
    R4 es alquilo C1-6 o cicloalquilo;
    R5 es hidrógeno o halógeno;
    R7 es hidrógeno; 45
    A1 es -CH;
    A2 es -N- o -CH;
    A3 es -N-.
  9. 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula (I’)
    5
    en la que
    R1 es hidrógeno o halógeno; 10
    R2 es hidrógeno o halógeno;
    R3 es azetidinilo; alcoxi C1-6piridinilo; alquil C1-6sulfonil-CxH2x-; difluorocicloalquilo C3-7; 1,1-dioxo-tetrahidrotiofenilo; halopiridinilo; hidroxicicloalquilo C3-7; oxetanilo; oxetanil-CxH2x-; piperidinilo; oxo-piperidinilo; pirrolidinilo, sin sustituir o sustituido una vez por alquil C1-6carbonilo, hidroxi-CxH2x-carbonilo, amino-CxH2x-carbonilo o trifluorometil-CxH2x-; tetrahidrofuranoílo; tetrahidropiranilo o trifluorometil-CxH2x-; en el que x es 1-6; 15
    R4 es alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7;
    R5 es hidrógeno o halógeno;
    A1 es -N- o -CH;
    A2 es -N-, -NO o -CH;
    20
    o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
  10. 10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, seleccionado entre 1-[2-(metilsulfonil)etil]-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-indol-1-il]metil}-1H-bencimidazol; 5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-indol-1-il]metil}-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-bencimidazol; 25 5-cloro-2-{[5-fluoro-3-(metilsulfonil)-1H-indol-1-il]metil}-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-bencimidazol; 5-cloro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol; 5-cloro-2-{[3-(etilsulfonil)-1H-indol-1-il]metil}-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-bencimidazol; 5-cloro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-2-{[3-(propan-2-ilsulfonil)-1H-indol-1-il]metil}-1H-bencimidazol; 5-cloro-2-{[3-(ciclopropilsulfonil)-1H-indol-1-il]metil}-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-bencimidazol; 30 1-({5-cloro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-bencimidazol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-indazol; 1-({5-cloro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-bencimidazol-2-il}metil)-3-(propan-2-ilsulfonil)-1H-indazol; 1-({5-cloro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-bencimidazol-2-il}metil)-3-(etilsulfonil)-1H-indazol; 1-({5-cloro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-bencimidazol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina; 1-({5-cloro-1-[2-(metilsulfonil)etil]-1H-bencimidazol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-indazol; 35 1-({5-cloro-1-[2-(metilsulfonil)etil]-1H-bencimidazol-2-il}metil)-3-(propan-2-ilsulfonil)-1H-indazol; 1-({5-cloro-1-[(3R)-1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il]-1H-bencimidazol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina; 1-{[5-cloro-1-(1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-indazol; 1-{[5-cloro-1-(oxetan-3-il)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-indazol; 4-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)piperidin-2-ona; 40 1-{[5-cloro-1-(oxetan-3-il)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina; 1-{[5-cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-indazol; 1-{[5-cloro-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina; 1-{[5-cloro-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-indazol; 1-{[5-cloro-1-(3,3-difluorociclopentil)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-indazol; 45 1-{[5-cloro-1-(3,3-difluorociclopentil)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina; 4-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)ciclohexanol; 3-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-6-oxido-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)ciclopentanol; 1-{[5-cloro-1-(pirrolidin-3-il)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina; 1-{[1-(azetidin-3-il)-5-cloro-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina; 50 1-{[5-cloro-1-(piperidin-4-il)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-indazol; 1-[3-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)pirrolidin-1-il]etanona; 1-[3-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)pirrolidin-1-il]-2-hidroxietanona;
    2-amino-1-[3-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)pirrolidin-1-il]etanona; 1-({5-cloro-1-[(3S)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-il]-1H-bencimidazol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina; 1-({5-cloro-1-[(3R)-1-(2,2,2-trifluoroetil)pirrolidin-3-il]-1H-bencimidazol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piri5 dina; 1-{[5-cloro-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina; 1-{[5-cloro-1-(oxetan-3-ilmetil)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina; 1-({5-cloro-1-[2-(oxetan-3-il)etil]-1H-bencimidazol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina; 1-{[5-cloro-1-(6-fluoropiridin-3-il)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-indazol; 1-{[5-cloro-1-(6-fluoropiridin-3-il)-1H-bencimidazol-2-il]metil-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina; 10 1-{[5-cloro-1-(6-fluoropiridin-3-il)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina 6-óxido; 1-{[5-cloro-1-(6-metoxipiridin-3-il)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-indazol; 1-{[5-cloro-1-(6-cloropiridin-3-il)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-indazol; 1-{[5-cloro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-indazol; 6-óxido de 1-{[5-cloro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina; 15 1-{[5-cloro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina; 1-{[5-cloro-7-fluoro-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina; 1-{[5-cloro-7-fluoro-1-(4,4,4-trifluorobutil)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina; 1-{[5-cloro-1-(2-oxaespiro[3,3]hept-6-il)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina; 1-({5-cloro-1-[2-(3-metiloxetan-3-il)etil]-1H-bencimidazol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina; 20 trans-3-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)-1-metilciclobutanol; 3-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)propan-1-ol; 1-{[5-cloro-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina; 4-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)-2-metilbutan-2-ol; 4-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)butan-1-ol; 25 1-{[5-cloro-1-(tetrahidrofurano-3-ilmetil)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina; trans-3-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)ciclobutanol; cis-3-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)-1-metilciclobutanol; 1-[2-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)etil]ciclopropanol; 2-[2-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)etoxi]etanol; 30 trans-3-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)ciclopentanol; cis-4-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)-1-metilciclohexanol; 5-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)-2-metilpentan-2-ol; 2-[trans-3-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)ciclobutil]propan-2-ol; 1-({5-cloro-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-bencimidazol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina; ácido 35 trans-3-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)ciclobutanocarboxílico; 4-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)-1,1,1-trifluorobutan-2-ol; cis-3-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)-1-metilciclopentanol; 4-(5-cloro-2-[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)-1,1-difluorobutan-2-ol; trans-4-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)ciclopentano-1,2-diol; 40 trans-3-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)-1-(hidroximetil)ciclobutanol; 1-[(3R)-3-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)pirrolidin-1-il]etanona; 1-[3-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-indazol-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)pirrolidin-1-il]etanona; 1-[(3R)-3-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-indazol-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)pirrolidin-1-il]propan-1-ona; 45 1-[(3R)-3-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)pirrolidin-1-il]-2-metilpropan-1-ona; 1-[(3R)-3-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)pirrolidin-1-il]-2-hidroxi-2-metilpropan-1-ona; 1-({5-cloro-1-[(3R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]-1H-bencimidazol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina; 50 2-[(3R)-3-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)pirrolidin-1-il]etanol; 4-(5-cloro-2-[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)pirrolidin-2-ona; 1-{[5-cloro-1-(2-oxa-5-azaespiro[3,4]oct-7-il)-1H-bencimidazol-2-il]metil}-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina; 1-({5-cloro-1-[2-(metilsulfonil)etil]-1H-indol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina; 1-({5-cloro-1-[3-(metilsulfonil)propil]-1H-indol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina; 55 1-({5-cloro-7-fluoro-1-[2-(metilsulfonil)etil]-1H-indol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina; 1-[2-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)etil]pirrolidin-3-ol; 1-[2-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)etil]piperidin-4-ol; [trans-3-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)ciclobutil]metanol; 1-({5-cloro-1-[(3R)-1,1-dioxidotetrahidrotiofen-3-il]-7-fluoro-1H-bencimidazol-2-il}metil)-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,60 4-c]piridina; 3-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)(1,1-2H2)propan-1-ol; 4-(5-cloro-2-{[3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il]metil}-1H-bencimidazol-1-il)-1,1,1-trifluoro-2-metilbutan-2-ol; 1-{(1R)-1-[5-cloro-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-bencimidazol-2- il]etil}-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina; y 1-{(1S)-1-[5-cloro-1-(3,3,3-trifluoropropil)-1H-bencimidazol-2-il]etil}-3-(metilsulfonil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridina. 65
  11. 11. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 que comprende la reacción de
    (a) un compuesto de fórmula (A)
    5
    con
    10
    en presencia de una base;
    (b) un compuesto de fórmula (B)
    15
    en presencia de m-CPBA;
    (c) un compuesto de fórmula (C)
    20
    con indazol en presencia de PPh3 y DIAD;
    (d) un compuesto de fórmula (D)
    con indazol en presencia de una base;
    (e) un compuesto de fórmula (E)
    5
    en presencia de un ácido;
    (f) un compuesto de fórmula (F)
    10
    con anhídrido acético, ácido acético sustituido, cloruro de alquil C1-6sulfonilo, bromuro de hidroxil-CxH2x- o trifluorometanosulfonato de trifluoroalquilo C1-6 en presencia o ausencia de una base;
    (g) un compuesto de fórmula (G)
    15
    en presencia de un ácido;
    (h) un compuesto de fórmula (H)
    con (NH4)2Ce(NO3)6;
    en las que R1 a R5, R7, x, A1 a A3 se definen igual que en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19; R6 se selecciona independientemente entre halógeno y alcoxi C1-6; L1 es alquilo C1-6; 5
    o
    10
  12. 12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para su uso como sustancia terapéuticamente activa.
    15
  13. 13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 y un vehículo terapéuticamente inerte.
  14. 14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para el tratamiento o profilaxis de infección por virus sincitial respiratorio. 20
  15. 15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, cuando se prepara de acuerdo con un proceso de la reivindicación 11.
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