JP2015519387A - Rsウイルス抗ウイルス薬としての、複素環によって置換された新規4−置換1,3−ジヒドロ−2h−ベンゾイミダゾル−2−オン誘導体 - Google Patents
Rsウイルス抗ウイルス薬としての、複素環によって置換された新規4−置換1,3−ジヒドロ−2h−ベンゾイミダゾル−2−オン誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、式(I)【化1】(式中、R4、R5、ZおよびHetは、請求の範囲において定義される意味を有する)を有する、複素環によって置換された新規4−置換1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾル−2−オン誘導体、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。本発明による化合物は、RSウイルス(RSV)の複製の阻害剤として有用である。本発明は、さらに、そのような新規化合物の調製、これらの化合物を含んでなる組成物、およびRSウイルス感染症の治療における使用のための化合物に関する。
Description
本発明は、抗ウイルス活性を有し、特に、RSウイルス(RSV)の複製に対して阻害活性を有する、複素環によって置換された新規4−置換1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾイミダゾル−2−オン誘導体に関する。さらに本発明は、そのような新規化合物の調製、これらの化合物を含んでなる組成物およびRSウイルス感染症の治療に用いられる化合物に関する。
ヒトRSVまたはRSウイルスは、巨大RNAウイルスであって、パラミクソウイルス(Paramyxoviridae)科の一種であり、ウシRSVウイルスとともにニューモウイルス(Pneumoviridae)亜科の一種である。ヒトRSVは、世界中至る所で、あらゆる年齢の人々の気道疾患の原因となる。これは乳幼児および小児の下気道疾患の主要原因である。半数以上の乳児は1歳になるまでにRSVに感染し、ほぼ全てが2歳までに感染する。幼児の感染は慢性の肺障害を生じるおそれがあり、これはその後、慢性肺疾患(慢性喘鳴、喘息)の原因となり得る。小児および大人は、RSV感染と同時に(悪性の)風邪を患うことが多い。高齢者では感染は再び増加し、RSVは、有意な死亡率をもたらす高齢者の肺炎の多数の発生に関与する。
所与のサブグループからのウイルスによる感染は、次年の冬季における同一サブグループからのRSV分離株によるその後の感染に対する保護を生じない。したがって、2種の亜類型、AおよびBのみが存在するにもかかわらず、RSVによる再感染は一般的である。
現在、RSV感染に対する使用に関して、3種類の薬剤のみが承認されている。第1の種類はリバビリンであり、入院児童の重症RSV感染のためのエアゾール療法を提供するヌクレオシド類似体である。エアゾール投与経路、毒性(催奇形性のリスク)、費用および非常に変動する有効性のため、その使用は制限される。その他の2種の薬剤、RespiGam(登録商標)(RSV−IG)およびSynagis(登録商標)(パリビズマブ)、ポリクローナルおよびモノクローナル抗体免疫賦活薬は、予防的に使用されることが意図される。両方とも非常に高価で、非経口投与を必要とする。
安全かつ有効なRSVワクチンを開発する他の試みは、これまで全て失敗に終わっている。弱毒ワクチンは疾患に対する保護に失敗し、実際に、場合によっては、その後の感染の間に疾患を増強した。弱毒生ワクチンは、ある程度の成果によって試された。明確に、有効な非毒性で投与が容易なRSV複製に対する薬剤が必要とされている。特に、経口投与が可能なRSV複製に対する薬剤を提供することが好ましい。
ベンゾイミダゾール抗ウイルス薬の参照文献は、国際公開第01/95910号パンフレットである。この化合物は、0.001μm〜50μM程度の高さまでの広範囲に及ぶEC50値さえも有する抗ウイルス活性を有することが示される(それは所望の生物学的活性に通常相当しない)。別の参照文献は、同活性範囲の置換2−メチル−ベンゾイミダゾールRSV抗ウイルス薬に関する国際公開第03/053344号パンフレットである。同活性範囲における化合物の別の関連する背景参照文献は、ベンゾイミダゾロン抗ウイルス薬に関する国際公開第02/26228号パンフレットである。RSV阻害に関しての5−置換ベンゾイミダゾール化合物の構造−活性関係についての参照文献は、X.A.Wangら、Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 17(2007)4592−4598である。
国際公開第2008/147697号パンフレットには、キマーゼ阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体が開示されている。
全て2011年12月16日出願および2012年6月21日公開の国際公開第2012/080446号パンフレット、国際公開第2012/080447号パンフレット、国際公開第2012/080449号パンフレット、国際公開第2012/080450号パンフレットおよび国際公開第2012/080481号パンフレットは、RSウイルスに対して抗ウイルス活性を有するベンゾイミダゾール誘導体を開示する。
抗ウイルス活性を有する新規薬剤を提供することが望ましい。特に、RSV複製阻害活性を有する新規薬剤を提供することが望ましい。さらに、従来技術のより強い領域における規模の(すなわち、50μMまでの上記範囲の底部で)、そして好ましくは、当該技術分野において開示される化合物のほぼ最大活性、より好ましくはより強い活性のレベルで、抗ウイルス生物学的活性を得ることを可能にする化合物構造を検索することが望ましい。経口抗ウイルス活性を有する化合物を発見することは、さらに望ましい。
上記の希望の1つまたはそれ以上により良好に取り組むために、本発明は、一態様において、式(I)
(式中、
Hetは、式(b)、(c)、(d)または(e)
を有する複素環であり、
各Xは、独立して、CまたはNであるが、ただし、少なくとも1個のXはNであり、
R1bは、Hetが式(b)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1bは、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1bは、結合しているXがNである場合は存在せず、
R2bは−(CR8R9)m−R10bであり、
各R6は、H、C1〜C6アルキル、COOCH3およびCONHSO2CH3からなる群から独立して選択され、
各R7は、OH、C1〜C6アルキルオキシ、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)およびN(C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
各R8およびR9は、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはR8およびR9は、一緒になって、N、SおよびOからなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を任意選択で含有する4〜6員脂肪族環を形成し、
R10bは、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O−ベンジル、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R11は、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
R12は、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはR12は、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたC1〜C6アルキルまたはC3〜C7シクロアルキルであり、
mは2〜6の整数であり、
R1cは、Hetが式(c)を有する場合は存在し、
各R1cは、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
R3cは、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7c)からなる群から選択され、
R2cは−(CR8R9)m−R10cであり、
R7cは、OH、O(C1〜C6アルキル)、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、NR8R9およびNR9R10cからなる群から選択され、
R10cは、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R1dは、Hetが式(d)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1dは、H、OH、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1dは、結合しているXがNである場合は存在せず、
R3dは、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7)からなる群から選択され、
R2dは−(CR8R9)m−R10dであり、
R10dは、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
各Yは、独立してCまたはNであり、
R1eは、Hetが式(e)を有し、かつYがCである場合は存在し、各R1eは、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1eは、結合しているYがNである場合は存在せず、
R3eは、H、ハロゲン、−(CR8R9)m−R10e、C≡C−CH2−R10e、C≡C−R10eおよびC=C−R10eからなる群から選択され、
R10eは、H、R11、C1〜C6アルキルオキシ、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R5は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルオキシ、CN、CF3およびハロゲンからなる群から選択され、
R4は、水素、C3〜C7シクロアルキル、tert−ブチル、C2〜C10アルケニル、CH2CF3、CH(CH3)(CF3)、SO2CH3、−CH2−p−フルオロフェニル、アリール、Het1、Het2、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールは、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールは、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)およびN(R8)COOR12からなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Het1は、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する単環式4〜6員非芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する二環式7〜11員非芳香族複素環を表し、上記Het1は、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2R8、C1〜C4アルキルカルボニル、CO(アリール)、COHet2、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、NH(C=O)(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=S)NH(C1〜C4アルキル)およびC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Het2は、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する単環式5〜6員芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する二環式8〜12員芳香族複素環を表し、上記Het2は、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)およびN(R8)COOR12からなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
ZはCHまたはNである)によって表される抗ウイルス化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物を提供する。
(式中、
Hetは、式(b)、(c)、(d)または(e)
を有する複素環であり、
各Xは、独立して、CまたはNであるが、ただし、少なくとも1個のXはNであり、
R1bは、Hetが式(b)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1bは、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1bは、結合しているXがNである場合は存在せず、
R2bは−(CR8R9)m−R10bであり、
各R6は、H、C1〜C6アルキル、COOCH3およびCONHSO2CH3からなる群から独立して選択され、
各R7は、OH、C1〜C6アルキルオキシ、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)およびN(C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
各R8およびR9は、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはR8およびR9は、一緒になって、N、SおよびOからなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を任意選択で含有する4〜6員脂肪族環を形成し、
R10bは、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O−ベンジル、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R11は、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
R12は、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはR12は、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたC1〜C6アルキルまたはC3〜C7シクロアルキルであり、
mは2〜6の整数であり、
R1cは、Hetが式(c)を有する場合は存在し、
各R1cは、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
R3cは、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7c)からなる群から選択され、
R2cは−(CR8R9)m−R10cであり、
R7cは、OH、O(C1〜C6アルキル)、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、NR8R9およびNR9R10cからなる群から選択され、
R10cは、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R1dは、Hetが式(d)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1dは、H、OH、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1dは、結合しているXがNである場合は存在せず、
R3dは、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7)からなる群から選択され、
R2dは−(CR8R9)m−R10dであり、
R10dは、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
各Yは、独立してCまたはNであり、
R1eは、Hetが式(e)を有し、かつYがCである場合は存在し、各R1eは、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1eは、結合しているYがNである場合は存在せず、
R3eは、H、ハロゲン、−(CR8R9)m−R10e、C≡C−CH2−R10e、C≡C−R10eおよびC=C−R10eからなる群から選択され、
R10eは、H、R11、C1〜C6アルキルオキシ、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R5は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルオキシ、CN、CF3およびハロゲンからなる群から選択され、
R4は、水素、C3〜C7シクロアルキル、tert−ブチル、C2〜C10アルケニル、CH2CF3、CH(CH3)(CF3)、SO2CH3、−CH2−p−フルオロフェニル、アリール、Het1、Het2、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールは、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールは、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)およびN(R8)COOR12からなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Het1は、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する単環式4〜6員非芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する二環式7〜11員非芳香族複素環を表し、上記Het1は、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2R8、C1〜C4アルキルカルボニル、CO(アリール)、COHet2、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、NH(C=O)(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=S)NH(C1〜C4アルキル)およびC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Het2は、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する単環式5〜6員芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する二環式8〜12員芳香族複素環を表し、上記Het2は、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)およびN(R8)COOR12からなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
ZはCHまたはNである)によって表される抗ウイルス化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物を提供する。
別の態様において、本発明は、温血動物、好ましくはヒトにおけるRSV感染症の治療で使用するための上記化合物に関する。さらに別の態様において、本発明は、それらを必要性とする被験者におけるウイルス性RSV感染症の治療方法であって、上記被験者に上記で定義される化合物の有効量を投与する工程を含んでなる方法を提供する。なお別の態様において、本発明は、RSV感染症の治療における薬剤の製造のための、上記で定義される化合物の使用に関する。
さらなる態様において、本発明は、上記で定義される化合物および薬学的に容認できる賦形剤を含んでなる組成物に関する。
なおさらなる態様において、本発明は、上記で定義される化合物の調製方法を提供する。
本発明は、広義に、式(I)の化合物が、興味深いRSV阻害活性を一般に有するという賢明な認識に基づく。さらにこれらの化合物は、上記の参照において利用可能な範囲のより高い領域(EC50値の下方端)における抗RSV活性の利用を可能にする。特に、これらの化合物に基づいて、生物学的活性に関して参照化合物より優る分子構造も発見することができる。
本発明は、特定の実施形態に関して、そしてある種の実施例に関して、さらに記載されるが、本発明はそれらに限定されず、請求の範囲によってのみ限定される。「含んでなる」という用語が本明細書および請求の範囲で使用される場合、それは他の要素または工程を除外しない。単数名詞を参照する時に不定冠詞または定冠詞、例えば、「a」、「an」または「the」が使用される場合、他に特記されない限り、これらにはその名詞の複数形が含まれる。
本発明において、「置換」という用語が使用される場合は常に、他に特記されない限り、または文脈から明らかでない限り、「置換」を使用する表現において示される原子または基の上の1個以上の水素、特に1〜4個の水素、好ましくは1〜3個の水素、より好ましくは1個の水素が、示された基からの選択によって置き換えられることを示すように意味されるが、ただし、通常の原子価は越えず、かつ置換は化学的に安定性のある化合物、すなわち、反応混合物から有用な純度まで単離および治療剤への調合を存続するために十分に豊富な化合物をもたらすことを条件とする。
本明細書で使用される場合、基または基の一部としての「C1〜C4アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、1−メチルエチル、ブチルなどの1〜4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を定義する。
本明細書で使用される場合、基または基の一部としての「C1〜C6アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、1−メチルエチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、2−メチルブチルなどの1〜6個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を定義する。基または基の一部としての「C1〜C10アルキル」は、C1〜C6アルキルおよびヘプチル、オクチル、ノニル、2−メチルヘキシル、2−メチルヘプチル、デシル、2−メチルノニルなどの1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を定義する。
「C2〜C10アルケニル」という用語は、基または基の一部として、本明細書で使用される場合、エテニル、プロペニル、ブテン−1−イル、ブテン−2−イル、ペンテン−1−イル、ペンテン−2−イル、ヘキセン−1−イル、ヘキセン−2−イル、ヘキセン−3−イル、2−メチルブテン−1−イル、ヘプテン−1−イル、ヘプテン−2−イル、ヘプテン−3−イル、ヘプテン−4−イル、2−メチルヘキセン−1−イル、オクテン−1−イル、オクテン−2−イル、オクテン−3−イル、オクテン−4−イル、2−メチルヘプテン−1−イル、ノネン−1−イル、ノネン−2−イル、ノネン−3−イル、ノネン−4−イル、ノネン−5−イル、2−メチルオクテン−1−イル、デセン−1−イル、デセン−2−イル、デセン−3−イル、デセン−4−イル、デセン−5−イル、2−メチルノネン−1−イルなどの少なくとも1個の二重結合を有し、そして好ましくは1個の二重結合を有し、かつ2〜10個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖不飽和炭化水素基を含んでなることを意味する。
「C2〜C10アルケニル」基がヘテロ原子に結合する場合は常に、好ましくは飽和炭素原子を介して結合する。
基または基の一部としての「C1〜C4アルキルオキシ」または「C1〜C4アルコキシ」は、C1〜C4アルキルが独立して上記で与えられる意味を有するO−C1〜C4アルキル基を定義する。
基または基の一部としての「C1〜C6アルキルオキシ」または「C1〜C6アルコキシ」は、C1〜C6アルキルが独立して上記で与えられる意味を有するO−C1〜C6アルキル基を定義する。
「C3〜C7シクロアルキル」という用語は、単独で、または組み合わせて、3〜7個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基を指す。適切なC3〜C7シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。
本明細書に使用される場合、「−(CR8R9)m−」という用語は、各サブグループが独立して定義されるCR8R9サブグループのm回の繰り返しを定義する。
基または基の一部としての「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、他に特記されない限り、または文脈から明らかでない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードの総称である。
NRCOORという用語は、N(R)COORと同一である。
R8、R9の定義において使用される、N、SおよびOからなる群から選択される1個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有する4〜6員脂肪族環の例は(限定されないが)、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、オクセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、アゼチジニル、チオラニル、ピペラジニル、ピロリジニルである。
定義において使用されるいずれの分子部分上の基の位置も、それが化学的に安定である限り、そのような部分上のいずれであってもよいことに留意すべきである。
変異性の定義において使用される基は、特記されない限り、全ての可能な異性体を含む。例えば、ペンチルは、1−ペンチル、2−ペンチルおよび3−ペンチルを含む。
いずれかの変異性が、いずれかの構成要素において2回以上生じる場合、各定義は独立している。
以上および以下、「式(I)の化合物(単数または複数)」という用語は、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物を含むように意味する。
「立体異性体」、「立体異性型」または「立体化学的異性型」という用語は、以上および以下、交換可能に使用される。
以上で使用される「立体化学的異性型」という用語は、同一結合配列によって結合された同一原子から構成されるが、式(I)の化合物が所有し得る交換可能ではない異なる三次元構造を有する全ての可能な化合物を定義する。
式(I)の化合物のいくつかが、1つ以上のキラル中心を含有し得、立体化学的異性型として存在し得ることはいうまでもない。
本発明は、純粋な立体異性体として、または2種以上の立体異性体の混合物としてのいずれかの式(I)の化合物の全ての立体異性体およびとそれらの互変異性体を含む。エナンチオマーは、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体である。一対のエナンチオマーの1:1混合物は、ラセミ化合物またはラセミ混合物である。ジアステレオマー(またはジアステレオ異性体)は、エナンチオマーではない立体異性体であり、すなわち、それらは鏡像として関連しない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基はEまたはZ配置でもよい。二価環式(部分的)飽和基上の置換基は、cis−またはtrans−配置のいずれかを有してもよく、例えば、化合物が二置換シクロアルキル基を含有する場合、置換基はcisまたはtrans配置でもよい。したがって、本発明は、化学的に可能な限り、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、E異性体、Z異性体、cis異性体、trans異性体およびそれらの混合物を含む。
絶対配置は、Cahn−Ingold−Prelogシステムによって特定化される。非対称の原子の配置は、RまたはSのいずれかによっても特定化される。絶対配置が既知ではない分析された化合物は、それらが平面偏光を回転させる方向次第で、(+)または(−)によって示されることができる。
特定の立体異性体が特定される場合、上記立体異性体は実質的に他の異性体を含まず、すなわち、50%未満、好ましくは20%未満、より好ましくは10%未満、さらにより好ましくは5%未満、特に2%未満、そして最も好ましくは1%未満の他の異性体と関連する。したがって、式(I)の化合物が例えば(R)として特定化される場合、これは、化合物が(S)異性体を実質的に含まないことを意味し、式(I)の化合物が例えばEとして特定化される場合、これは、化合物がZ異性体を実質的に含まないことを意味し、式(I)の化合物が例えばcisとして特定化される場合、これは、化合物がtrans異性体を実質的に含まないことを意味する。
式(I)による化合物のいくつかは、それらの互変異性型で存在してもよい。そのような型は、上記式に明白に示されないが、本発明の範囲内に含まれるように意図されることが示される。
他に特記されない限り、化合物の化学名は、上記化合物が所有し得る全ての可能な立体化学的異性型の混合物を包含する。上記混合物は、上記化合物の基本分子構造の全てのジアステレオマーおよび/またはエナンチオマーを含有してもよい。本発明の化合物の全ての立体化学的異性型は、純粋な形態または互いとの混合物のいずれであっても、本発明の範囲内に包含されるように意図される。
本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性型は、当該技術分野で既知の手順の適用によって得られてもよい。例えば、エナンチオマーは、光学活性酸または塩基によるそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化によって互いから分離されてもよい。それらの例は、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。あるいは、エナンチオマーは、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー技術によって分離されてもよい。上記純粋な立体化学的異性型は、適切な出発材料の相当する純粋な立体化学的異性型から誘導されてもよいが、ただし、反応が立体特異的に生じることを条件とする。好ましくは、特定の立体異性体が所望である場合、上記化合物は立体特異的な調製方法によって合成される。これらの方法は、エナンチオマー的に純粋な出発材料を有利に使用する。
式(I)のジアステレオマーラセミ化合物は、従来の方法によって別々に得ることができる。有利に使用されてよい適切な物理的分離方法は、例えば、選択的結晶化およびクロマトグラフィー、例えば、カラムクロマトグラフィーである。
式(I)の化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物、ならびにそれらの調製で使用される中間体のいくつかに関して、絶対立体化学的配置は実験的に決定されなかった。当業者は、当該技術分野で既知の方法、例えば、X線回折などを使用することによって、そのような化合物の絶対配置を決定することが可能である。
本発明は、本化合物の上で生じる原子の全ての同位元素を含むように意図される。同位元素は、同一原子番号を有するが、質量数が異なるそれらの原子を含む。一般的な例として、限定されないが、水素の同位元素は、トリチウムおよび重水素を含む。炭素の同位元素は、C−13およびC−14を含む。
治療的な使用のために、式(I)の化合物の塩は、対イオンが薬学的に容認できるものである。しかしながら、薬学的に容認できない酸および塩基の塩の使用も、例えば、薬学的に容認できる化合物の調製または精製において見られてもよい。薬学的に容認できるか、またはできないかにかかわらず、全ての塩が本発明の範囲内に含まれる。
上記薬学的に容認できる酸および塩基付加塩は、式(I)の化合物が形成可能である治療上活性な非毒性の酸および塩基付加塩型の形態を含んでなることを意味する。薬学的に容認できる酸付加塩は、塩基型をそのような適切な酸で処理することによって都合よく得ることができる。適切な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩化水素または臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、あるいは例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸(すなわち、エタンジオン酸)、マロン酸、コハク酸(すなわち、ブタンジオン酸)、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸(すなわち、ヒドロキシブタンジオン酸)、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、p−アミノサリチル酸、パモン酸などの有機酸を含んでなる。
逆に、上記塩型は、遊離塩基型への適切な塩基による処理によって変換されることができる。
酸性プロトンを含有する式(I)の化合物は、適切な有機および無機塩基による処理によって、それらの非毒性の金属またはアミン付加塩型に変換されてもよい。適切な塩基塩型は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基による塩、例えば、ベンザチン、N−メチル−D−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびにアミノ酸による塩、例えば、アルギニン、リジンなどを含んでなる。
溶媒和物という用語は、式(I)の化合物が形成することが可能である水和物および溶媒付加型、ならびにそれらの塩を含んでなる。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコラートなどである。
本発明の化合物は、式Iの上記の左側および右側部分に関して、広範囲の種々の変性を提示することはいうまでもない。
本発明の全体的な範囲を損なうことなく、ある種の実施形態は、下記により詳細に検討される。
本発明による化合物は、したがって、1種以上の非放射性原子が1種のその放射性同位元素によって置換された、放射性同位元素で識別された化合物とも呼ばれる放射性化合物を含む、1種以上の元素の1種以上の同位元素を有する化合物、ならびにそれらの混合物を本来的に含んでなる。「放射性同位元素で識別された化合物」という用語は、少なくとも1種の放射性原子を含有する式(I)によるいずれかの化合物を意味する。例えば、化合物は、陽電子によって、または、放射性同位元素を放射するガンマによってラベル付けすることができる。放射性リガンド−結合技術に関して、3H原子または125I原子は、置き換えられる選択肢の原子である。イメージングのために、最も一般に使用される陽電子放射(PET)放射性同位元素は、11C、18F、15Oおよび13Nであり、全て、加速器によって製造され、それぞれ、20、100、2および10分の半減期を有する。これらの放射性同位元素の半減期は短いので、それらの製造のために現場に加速器を有する機関でのみ、それらを使用することが実行可能であり、したがってそれら使用は限定される。これらの中で最も広範囲に使用されるものは、18F、99mTc、201Tlおよび123Iである。これらの放射性同位元素の取り扱い、それらの製造、単離および分子の組み込みは当業者に既知である。
特に、放射性原子は、水素、炭素、窒素、硫黄、酸素およびハロゲンの群から選択される。特に、放射性同位元素は、3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Brおよび82Brの群から選択される。
本明細書で使用される上記の用語および他は、当業者に十分理解される。
本発明の化合物の好ましい特徴を以下に明かにする。
一実施形態において、本発明は、
Hetが、式(b)、(c)、(d)または(e)を有する複素環であり、
各Xが、独立して、CまたはNであるが、ただし、少なくとも1個のXがNであり、
R1bが、Hetが式(b)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1bが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1bが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R2bが−(CR8R9)m−R10bであり、
各R6が、H、C1〜C6アルキル、COOCH3およびCONHSO2CH3からなる群から独立して選択され、
各R7が、OH、C1〜C6アルキルオキシ、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)およびN(C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
各R8およびR9が、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはR8およびR9が、一緒になって、N、SおよびOからなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を任意選択で含有する4〜6員脂肪族環を形成し、
R10bが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O−ベンジル、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R11が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
R12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはR12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたC1〜C6アルキルまたはC3〜C7シクロアルキルであり、
mが2〜6の整数であり、
R1cが、Hetが式(c)を有する場合は存在し、
各R1cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
R3cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7c)からなる群から選択され、
R2cが−(CR8R9)m−R10cであり、
R7cが、OH、O(C1〜C6アルキル)、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、NR8R9およびNR9R10cからなる群から選択され、
R10cが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R1dが、Hetが式(d)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1dが、H、OH、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1dが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R3dが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7)からなる群から選択され、
R2dが−(CR8R9)m−R10dであり、
R10dが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
各Yが、独立してCまたはNであり、
R1eが、Hetが式(e)を有し、かつYがCである場合は存在し、各R1eが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1eが、結合しているYがNである場合は存在せず、
R3eが、H、ハロゲン、−(CR8R9)m−R10e、C≡C−CH2−R10e、C≡C−R10eおよびC=C−R10eからなる群から選択され、
R10eが、H、R11、C1〜C6アルキルオキシ、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R5が、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルオキシ、CN、CF3およびハロゲンからなる群から選択され、
R4が、C3〜C7シクロアルキル、tert−ブチル、C2〜C10アルケニル、CH2CF3、CH(CH3)(CF3)、SO2CH3、−CH2−p−フルオロフェニル、アリール、Het1、Het2、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)およびN(R8)COOR12からなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Het1が、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する単環式4〜6員非芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する二環式7〜11員非芳香族複素環を表し、上記Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2R8、C1〜C4アルキルカルボニル、CO(アリール)、COHet2、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、NH(C=O)(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=S)NH(C1〜C4アルキル)およびC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Het2が、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する単環式5〜6員芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する二環式8〜12員芳香族複素環を表し、上記Het2が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)およびN(R8)COOR12からなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
ZがCHまたはNである、式(I)の新規化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
Hetが、式(b)、(c)、(d)または(e)を有する複素環であり、
各Xが、独立して、CまたはNであるが、ただし、少なくとも1個のXがNであり、
R1bが、Hetが式(b)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1bが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1bが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R2bが−(CR8R9)m−R10bであり、
各R6が、H、C1〜C6アルキル、COOCH3およびCONHSO2CH3からなる群から独立して選択され、
各R7が、OH、C1〜C6アルキルオキシ、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)およびN(C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
各R8およびR9が、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはR8およびR9が、一緒になって、N、SおよびOからなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を任意選択で含有する4〜6員脂肪族環を形成し、
R10bが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O−ベンジル、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R11が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
R12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはR12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたC1〜C6アルキルまたはC3〜C7シクロアルキルであり、
mが2〜6の整数であり、
R1cが、Hetが式(c)を有する場合は存在し、
各R1cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
R3cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7c)からなる群から選択され、
R2cが−(CR8R9)m−R10cであり、
R7cが、OH、O(C1〜C6アルキル)、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、NR8R9およびNR9R10cからなる群から選択され、
R10cが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R1dが、Hetが式(d)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1dが、H、OH、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1dが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R3dが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7)からなる群から選択され、
R2dが−(CR8R9)m−R10dであり、
R10dが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
各Yが、独立してCまたはNであり、
R1eが、Hetが式(e)を有し、かつYがCである場合は存在し、各R1eが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1eが、結合しているYがNである場合は存在せず、
R3eが、H、ハロゲン、−(CR8R9)m−R10e、C≡C−CH2−R10e、C≡C−R10eおよびC=C−R10eからなる群から選択され、
R10eが、H、R11、C1〜C6アルキルオキシ、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R5が、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルオキシ、CN、CF3およびハロゲンからなる群から選択され、
R4が、C3〜C7シクロアルキル、tert−ブチル、C2〜C10アルケニル、CH2CF3、CH(CH3)(CF3)、SO2CH3、−CH2−p−フルオロフェニル、アリール、Het1、Het2、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)およびN(R8)COOR12からなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Het1が、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する単環式4〜6員非芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する二環式7〜11員非芳香族複素環を表し、上記Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2R8、C1〜C4アルキルカルボニル、CO(アリール)、COHet2、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、NH(C=O)(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=S)NH(C1〜C4アルキル)およびC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Het2が、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する単環式5〜6員芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する二環式8〜12員芳香族複素環を表し、上記Het2が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)およびN(R8)COOR12からなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
ZがCHまたはNである、式(I)の新規化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、
Hetが、式(b)、(c)、(d)または(e)を有する複素環であり、
各Xが、独立して、CまたはNであるが、ただし、少なくとも1個のXがNであり、
R1bが、Hetが式(b)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1bが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1bが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R2bが−(CR8R9)m−R10bであり、
各R6が、H、C1〜C6アルキル、COOCH3およびCONHSO2CH3からなる群から独立して選択され、
各R7が、OH、C1〜C6アルキルオキシ、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)およびN(C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
各R8およびR9が、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはR8およびR9が、一緒になって、N、SおよびOからなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を任意選択で含有する4〜6員脂肪族環を形成し、
R10bが、H、C1〜C6アルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O−ベンジル、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはR12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたC1〜C6アルキルまたはC3〜C7シクロアルキルであり、
mが2〜6の整数であり、
R1cが、Hetが式(c)を有する場合は存在し、
各R1cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
R3cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7c)からなる群から選択され、
R2cが−(CR8R9)m−R10cであり、
R7cが、OH、O(C1〜C6アルキル)、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、NR8R9およびNR9R10cからなる群から選択され、
R10cが、H、OH、C1〜C6アルキル、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R1dが、Hetが式(d)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1dが、H、OH、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1dが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R3dが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7)からなる群から選択され、
R2dが−(CR8R9)m−R10dであり、
R10dが、H、OH、C1〜C6アルキル、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
各Yが、独立してCまたはNであり、
R1eが、Hetが式(e)を有し、かつYがCである場合は存在し、各R1eが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1eが、結合しているYがNである場合は存在せず、
R3eが、H、ハロゲン、−(CR8R9)m−R10e、C≡C−CH2−R10e、C≡C−R10eおよびC=C−R10eからなる群から選択され、
R10eが、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルオキシ、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R5が、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルオキシ、CN、CF3およびハロゲンからなる群から選択され、
R4が、水素、C3〜C7シクロアルキル、tert−ブチル、C2〜C10アルケニル、CH2CF3、CH(CH3)(CF3)、SO2CH3、−CH2−p−フルオロフェニル、アリール、Het1、Het2、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)およびN(R8)COOR12からなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Het1が、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する単環式4〜6員非芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する二環式7〜11員非芳香族複素環を表し、上記Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2R8、C1〜C4アルキルカルボニル、CO(アリール)、COHet2、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、NH(C=O)(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=S)NH(C1〜C4アルキル)およびC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Het2が、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する単環式5〜6員芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する二環式8〜12員芳香族複素環を表し、上記Het2が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)およびN(R8)COOR12からなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
ZがCHまたはNである、式(I)の新規化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
Hetが、式(b)、(c)、(d)または(e)を有する複素環であり、
各Xが、独立して、CまたはNであるが、ただし、少なくとも1個のXがNであり、
R1bが、Hetが式(b)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1bが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1bが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R2bが−(CR8R9)m−R10bであり、
各R6が、H、C1〜C6アルキル、COOCH3およびCONHSO2CH3からなる群から独立して選択され、
各R7が、OH、C1〜C6アルキルオキシ、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)およびN(C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
各R8およびR9が、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはR8およびR9が、一緒になって、N、SおよびOからなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を任意選択で含有する4〜6員脂肪族環を形成し、
R10bが、H、C1〜C6アルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O−ベンジル、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはR12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたC1〜C6アルキルまたはC3〜C7シクロアルキルであり、
mが2〜6の整数であり、
R1cが、Hetが式(c)を有する場合は存在し、
各R1cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
R3cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7c)からなる群から選択され、
R2cが−(CR8R9)m−R10cであり、
R7cが、OH、O(C1〜C6アルキル)、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、NR8R9およびNR9R10cからなる群から選択され、
R10cが、H、OH、C1〜C6アルキル、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R1dが、Hetが式(d)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1dが、H、OH、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1dが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R3dが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7)からなる群から選択され、
R2dが−(CR8R9)m−R10dであり、
R10dが、H、OH、C1〜C6アルキル、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
各Yが、独立してCまたはNであり、
R1eが、Hetが式(e)を有し、かつYがCである場合は存在し、各R1eが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1eが、結合しているYがNである場合は存在せず、
R3eが、H、ハロゲン、−(CR8R9)m−R10e、C≡C−CH2−R10e、C≡C−R10eおよびC=C−R10eからなる群から選択され、
R10eが、H、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルオキシ、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R5が、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルオキシ、CN、CF3およびハロゲンからなる群から選択され、
R4が、水素、C3〜C7シクロアルキル、tert−ブチル、C2〜C10アルケニル、CH2CF3、CH(CH3)(CF3)、SO2CH3、−CH2−p−フルオロフェニル、アリール、Het1、Het2、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)およびN(R8)COOR12からなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Het1が、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する単環式4〜6員非芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する二環式7〜11員非芳香族複素環を表し、上記Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2R8、C1〜C4アルキルカルボニル、CO(アリール)、COHet2、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、NH(C=O)(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=S)NH(C1〜C4アルキル)およびC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Het2が、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する単環式5〜6員芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する二環式8〜12員芳香族複素環を表し、上記Het2が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)およびN(R8)COOR12からなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
ZがCHまたはNである、式(I)の新規化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、
Hetが、式(b)、(c)、(d)または(e)を有する複素環であり、
各Xが、独立して、CまたはNであるが、ただし、少なくとも1個のXがNであり、
R1bが、Hetが式(b)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1bが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1bが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R2bが−(CR8R9)m−R10bであり、
各R6が、H、C1〜C6アルキル、COOCH3およびCONHSO2CH3からなる群から独立して選択され、
各R7が、OH、C1〜C6アルキルオキシ、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)およびN(C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
各R8およびR9が、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはR8およびR9が、一緒になって、N、SおよびOからなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を任意選択で含有する4〜6員脂肪族環を形成し、
R10bが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O−ベンジル、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R11が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
mが2〜6の整数であり、
R1cが、Hetが式(c)を有する場合は存在し、
各R1cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
R3cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7c)からなる群から選択され、
R2cが−(CR8R9)m−R10cであり、
R7cが、OH、O(C1〜C6アルキル)、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、NR8R9およびNR9R10cからなる群から選択され、
R10cが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R1dが、Hetが式(d)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1dが、H、OH、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1dが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R3dが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7)からなる群から選択され、
R2dが−(CR8R9)m−R10dであり、
R10dが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
各Yが、独立してCまたはNであり、
R1eが、Hetが式(e)を有し、かつYがCである場合は存在し、各R1eが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1eが、結合しているYがNである場合は存在せず、
R3eが、H、ハロゲン、−(CR8R9)m−R10e、C≡C−CH2−R10e、C≡C−R10eおよびC=C−R10eからなる群から選択され、
R10eが、H、R11、C1〜C6アルキルオキシ、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R5が、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルオキシ、CN、CF3およびハロゲンからなる群から選択され、
R4が、水素、C3〜C7シクロアルキル、tert−ブチル、C2〜C10アルケニル、CH2CF3、CH(CH3)(CF3)、SO2CH3、−CH2−p−フルオロフェニル、アリール、Het1、Het2、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2CH3、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、CN、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=O)N(C1〜C4アルキル)2、NH(C=O)O(C1〜C4アルキル)、O(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、O(C=O)N(C1〜C4アルキル)2およびC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Het1が、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する単環式4〜6員非芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する二環式7〜11員非芳香族複素環を表し、上記Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2R8、C1〜C4アルキルカルボニル、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、CO(アリール)、COHet2、ピリジニル、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、NH(C=O)(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=S)NH(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキルおよび1個のヒドロキシによって置換されたC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Het2が、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する単環式5〜6員芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する二環式8〜12員芳香族複素環を表し、上記Het2が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2CH3、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、CN、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=O)N(C1〜C4アルキル)2、NH(C=O)O(C1〜C4アルキル)、O(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、O(C=O)N(C1〜C4アルキル)2およびC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
ZがCHまたはNである、式(I)の新規化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
Hetが、式(b)、(c)、(d)または(e)を有する複素環であり、
各Xが、独立して、CまたはNであるが、ただし、少なくとも1個のXがNであり、
R1bが、Hetが式(b)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1bが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1bが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R2bが−(CR8R9)m−R10bであり、
各R6が、H、C1〜C6アルキル、COOCH3およびCONHSO2CH3からなる群から独立して選択され、
各R7が、OH、C1〜C6アルキルオキシ、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)およびN(C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
各R8およびR9が、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはR8およびR9が、一緒になって、N、SおよびOからなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を任意選択で含有する4〜6員脂肪族環を形成し、
R10bが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O−ベンジル、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R11が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
mが2〜6の整数であり、
R1cが、Hetが式(c)を有する場合は存在し、
各R1cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
R3cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7c)からなる群から選択され、
R2cが−(CR8R9)m−R10cであり、
R7cが、OH、O(C1〜C6アルキル)、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、NR8R9およびNR9R10cからなる群から選択され、
R10cが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R1dが、Hetが式(d)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1dが、H、OH、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1dが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R3dが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7)からなる群から選択され、
R2dが−(CR8R9)m−R10dであり、
R10dが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
各Yが、独立してCまたはNであり、
R1eが、Hetが式(e)を有し、かつYがCである場合は存在し、各R1eが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1eが、結合しているYがNである場合は存在せず、
R3eが、H、ハロゲン、−(CR8R9)m−R10e、C≡C−CH2−R10e、C≡C−R10eおよびC=C−R10eからなる群から選択され、
R10eが、H、R11、C1〜C6アルキルオキシ、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R5が、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルオキシ、CN、CF3およびハロゲンからなる群から選択され、
R4が、水素、C3〜C7シクロアルキル、tert−ブチル、C2〜C10アルケニル、CH2CF3、CH(CH3)(CF3)、SO2CH3、−CH2−p−フルオロフェニル、アリール、Het1、Het2、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2CH3、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、CN、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=O)N(C1〜C4アルキル)2、NH(C=O)O(C1〜C4アルキル)、O(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、O(C=O)N(C1〜C4アルキル)2およびC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Het1が、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する単環式4〜6員非芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する二環式7〜11員非芳香族複素環を表し、上記Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2R8、C1〜C4アルキルカルボニル、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、CO(アリール)、COHet2、ピリジニル、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、NH(C=O)(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=S)NH(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキルおよび1個のヒドロキシによって置換されたC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Het2が、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する単環式5〜6員芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する二環式8〜12員芳香族複素環を表し、上記Het2が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2CH3、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、CN、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=O)N(C1〜C4アルキル)2、NH(C=O)O(C1〜C4アルキル)、O(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、O(C=O)N(C1〜C4アルキル)2およびC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
ZがCHまたはNである、式(I)の新規化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、
Hetが、式(b)、(c)、(d)または(e)を有する複素環であり、
各Xが、独立して、CまたはNであるが、ただし、少なくとも1個のXがNであり、
R1bが、Hetが式(b)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1bが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1bが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R2bが−(CR8R9)m−R10bであり、
各R6が、H、C1〜C6アルキル、COOCH3およびCONHSO2CH3からなる群から独立して選択され、
各R7が、OH、C1〜C6アルキルオキシ、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)およびN(C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
各R8およびR9が、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
R10bが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O−ベンジル、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R11が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
R12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはR12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたC1〜C6アルキルまたはC3〜C7シクロアルキルであり、
mが2〜6の整数であり、
R1cが、Hetが式(c)を有する場合は存在し、
各R1cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
R3cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7c)からなる群から選択され、
R2cが−(CR8R9)m−R10cであり、
R7cが、OH、O(C1〜C6アルキル)、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、NR8R9およびNR9R10cからなる群から選択され、
R10cが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R1dが、Hetが式(d)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1dが、H、OH、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1dが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R3dが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7)からなる群から選択され、
R2dが−(CR8R9)m−R10dであり、
R10dが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
各Yが、独立してCまたはNであり、
R1eが、Hetが式(e)を有し、かつYがCである場合は存在し、各R1eが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1eが、結合しているYがNである場合は存在せず、
R3eが、H、ハロゲン、−(CR8R9)m−R10e、C≡C−CH2−R10e、C≡C−R10eおよびC=C−R10eからなる群から選択され、
R10eが、H、R11、C1〜C6アルキルオキシ、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R5が、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルオキシ、CN、CF3およびハロゲンからなる群から選択され、
R4が、水素、C3〜C7シクロアルキル、tert−ブチル、C2〜C10アルケニル、CH2CF3、CH(CH3)(CF3)、SO2CH3、−CH2−p−フルオロフェニル、アリール、Het1、Het2、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)およびN(R8)COOR12からなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Het1が、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する単環式4〜6員非芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する二環式7〜11員非芳香族複素環を表し、上記Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2R8、C1〜C4アルキルカルボニル、CO(アリール)、COHet2、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、NH(C=O)(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=S)NH(C1〜C4アルキル)およびC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Het2が、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する単環式5〜6員芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する二環式8〜12員芳香族複素環を表し、上記Het2が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)およびN(R8)COOR12からなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
ZがCHまたはNである、式(I)の新規化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
Hetが、式(b)、(c)、(d)または(e)を有する複素環であり、
各Xが、独立して、CまたはNであるが、ただし、少なくとも1個のXがNであり、
R1bが、Hetが式(b)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1bが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1bが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R2bが−(CR8R9)m−R10bであり、
各R6が、H、C1〜C6アルキル、COOCH3およびCONHSO2CH3からなる群から独立して選択され、
各R7が、OH、C1〜C6アルキルオキシ、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)およびN(C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
各R8およびR9が、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
R10bが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O−ベンジル、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R11が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
R12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはR12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたC1〜C6アルキルまたはC3〜C7シクロアルキルであり、
mが2〜6の整数であり、
R1cが、Hetが式(c)を有する場合は存在し、
各R1cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
R3cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7c)からなる群から選択され、
R2cが−(CR8R9)m−R10cであり、
R7cが、OH、O(C1〜C6アルキル)、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、NR8R9およびNR9R10cからなる群から選択され、
R10cが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R1dが、Hetが式(d)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1dが、H、OH、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1dが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R3dが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7)からなる群から選択され、
R2dが−(CR8R9)m−R10dであり、
R10dが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
各Yが、独立してCまたはNであり、
R1eが、Hetが式(e)を有し、かつYがCである場合は存在し、各R1eが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1eが、結合しているYがNである場合は存在せず、
R3eが、H、ハロゲン、−(CR8R9)m−R10e、C≡C−CH2−R10e、C≡C−R10eおよびC=C−R10eからなる群から選択され、
R10eが、H、R11、C1〜C6アルキルオキシ、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R5が、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルオキシ、CN、CF3およびハロゲンからなる群から選択され、
R4が、水素、C3〜C7シクロアルキル、tert−ブチル、C2〜C10アルケニル、CH2CF3、CH(CH3)(CF3)、SO2CH3、−CH2−p−フルオロフェニル、アリール、Het1、Het2、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)およびN(R8)COOR12からなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Het1が、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する単環式4〜6員非芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する二環式7〜11員非芳香族複素環を表し、上記Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2R8、C1〜C4アルキルカルボニル、CO(アリール)、COHet2、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、NH(C=O)(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=S)NH(C1〜C4アルキル)およびC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Het2が、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する単環式5〜6員芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する二環式8〜12員芳香族複素環を表し、上記Het2が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)およびN(R8)COOR12からなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
ZがCHまたはNである、式(I)の新規化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、
Hetが、式(b)、(c)、(d)または(e)を有する複素環であり、
各Xが、独立して、CまたはNであるが、ただし、少なくとも1個のXがNであり、
R1bが、Hetが式(b)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1bが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1bが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R2bが−(CR8R9)m−R10bであり、
各R6が、H、C1〜C6アルキル、COOCH3およびCONHSO2CH3からなる群から独立して選択され、
各R7が、OH、C1〜C6アルキルオキシ、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)およびN(C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
各R8およびR9が、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはR8およびR9が、一緒になって、N、SおよびOからなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を任意選択で含有する4〜6員脂肪族環を形成し、
R10bが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O−ベンジル、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R11が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
R12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはR12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたC1〜C6アルキルまたはC3〜C7シクロアルキルであり、
mが2〜6の整数であり、
R1cが、Hetが式(c)を有する場合は存在し、
各R1cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
R3cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7c)からなる群から選択され、
R2cが−(CR8R9)m−R10cであり、
R7cが、OH、O(C1〜C6アルキル)、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、NR8R9およびNR9R10cからなる群から選択され、
R10cが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R1dが、Hetが式(d)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1dが、H、OH、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1dが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R3dが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7)からなる群から選択され、
R2dが−(CR8R9)m−R10dであり、
R10dが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
各Yが、独立してCまたはNであり、
R1eが、Hetが式(e)を有し、かつYがCである場合は存在し、各R1eが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1eが、結合しているYがNである場合は存在せず、
R3eが、H、ハロゲン、−(CR8R9)m−R10e、C≡C−CH2−R10e、C≡C−R10eおよびC=C−R10eからなる群から選択され、
R10eが、H、R11、C1〜C6アルキルオキシ、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R5が、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルオキシ、CN、CF3およびハロゲンからなる群から選択され、
R4が、C3〜C7シクロアルキル、Het1、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、特にR4はHet1であり、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)およびN(R8)COOR12からなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Het1が、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する単環式4〜6員非芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する二環式7〜11員非芳香族複素環を表し、上記Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2R8、C1〜C4アルキルカルボニル、CO(アリール)、COHet2、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、NH(C=O)(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=S)NH(C1〜C4アルキル)およびC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Het2が、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する単環式5〜6員芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する二環式8〜12員芳香族複素環を表し、上記Het2が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)およびN(R8)COOR12からなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
ZがCHまたはNである、式(I)の新規化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
Hetが、式(b)、(c)、(d)または(e)を有する複素環であり、
各Xが、独立して、CまたはNであるが、ただし、少なくとも1個のXがNであり、
R1bが、Hetが式(b)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1bが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1bが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R2bが−(CR8R9)m−R10bであり、
各R6が、H、C1〜C6アルキル、COOCH3およびCONHSO2CH3からなる群から独立して選択され、
各R7が、OH、C1〜C6アルキルオキシ、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)およびN(C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
各R8およびR9が、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはR8およびR9が、一緒になって、N、SおよびOからなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を任意選択で含有する4〜6員脂肪族環を形成し、
R10bが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O−ベンジル、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R11が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
R12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはR12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたC1〜C6アルキルまたはC3〜C7シクロアルキルであり、
mが2〜6の整数であり、
R1cが、Hetが式(c)を有する場合は存在し、
各R1cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
R3cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7c)からなる群から選択され、
R2cが−(CR8R9)m−R10cであり、
R7cが、OH、O(C1〜C6アルキル)、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、NR8R9およびNR9R10cからなる群から選択され、
R10cが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R1dが、Hetが式(d)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1dが、H、OH、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1dが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R3dが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7)からなる群から選択され、
R2dが−(CR8R9)m−R10dであり、
R10dが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
各Yが、独立してCまたはNであり、
R1eが、Hetが式(e)を有し、かつYがCである場合は存在し、各R1eが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1eが、結合しているYがNである場合は存在せず、
R3eが、H、ハロゲン、−(CR8R9)m−R10e、C≡C−CH2−R10e、C≡C−R10eおよびC=C−R10eからなる群から選択され、
R10eが、H、R11、C1〜C6アルキルオキシ、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R5が、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルオキシ、CN、CF3およびハロゲンからなる群から選択され、
R4が、C3〜C7シクロアルキル、Het1、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、特にR4はHet1であり、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)およびN(R8)COOR12からなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Het1が、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する単環式4〜6員非芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する二環式7〜11員非芳香族複素環を表し、上記Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2R8、C1〜C4アルキルカルボニル、CO(アリール)、COHet2、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、NH(C=O)(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=S)NH(C1〜C4アルキル)およびC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Het2が、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する単環式5〜6員芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する二環式8〜12員芳香族複素環を表し、上記Het2が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)およびN(R8)COOR12からなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
ZがCHまたはNである、式(I)の新規化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、
Hetが、式(b)、(c)、(d)または(e)を有する複素環であり、
各Xが、独立して、CまたはNであるが、ただし、少なくとも1個のXがNであり、
R1bが、Hetが式(b)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1bが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1bが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R2bが−(CR8R9)m−R10bであり、
各R6が、H、C1〜C6アルキル、COOCH3およびCONHSO2CH3からなる群から独立して選択され、
各R7が、OH、C1〜C6アルキルオキシ、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)およびN(C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
各R8およびR9が、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはR8およびR9が、一緒になって、N、SおよびOからなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を任意選択で含有する4〜6員脂肪族環を形成し、
R10bが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O−ベンジル、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R11が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
R12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはR12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたC1〜C6アルキルまたはC3〜C7シクロアルキルであり、
mが2〜6の整数であり、
R1cが、Hetが式(c)を有する場合は存在し、
各R1cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
R3cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7c)からなる群から選択され、
R2cが−(CR8R9)m−R10cであり、
R7cが、OH、O(C1〜C6アルキル)、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、NR8R9およびNR9R10cからなる群から選択され、
R10cが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R1dが、Hetが式(d)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1dが、H、OH、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1dが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R3dが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7)からなる群から選択され、
R2dが−(CR8R9)m−R10dであり、
R10dが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
各Yが、独立してCまたはNであり、
R1eが、Hetが式(e)を有し、かつYがCである場合は存在し、各R1eが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1eが、結合しているYがNである場合は存在せず、
R3eが、H、ハロゲン、−(CR8R9)m−R10e、C≡C−CH2−R10e、C≡C−R10eおよびC=C−R10eからなる群から選択され、
R10eが、H、R11、C1〜C6アルキルオキシ、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R5が、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルオキシ、CN、CF3およびハロゲンからなる群から選択され、
R4が、C3〜C7シクロアルキル、Het1、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、
Het1が、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する単環式4〜6員非芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する二環式7〜11員非芳香族複素環を表し、上記Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2R8、C1〜C4アルキルカルボニル、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、NH(C=O)(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=S)NH(C1〜C4アルキル)およびC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
ZがCHまたはNである、式(I)の新規化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
Hetが、式(b)、(c)、(d)または(e)を有する複素環であり、
各Xが、独立して、CまたはNであるが、ただし、少なくとも1個のXがNであり、
R1bが、Hetが式(b)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1bが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1bが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R2bが−(CR8R9)m−R10bであり、
各R6が、H、C1〜C6アルキル、COOCH3およびCONHSO2CH3からなる群から独立して選択され、
各R7が、OH、C1〜C6アルキルオキシ、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)およびN(C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
各R8およびR9が、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはR8およびR9が、一緒になって、N、SおよびOからなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を任意選択で含有する4〜6員脂肪族環を形成し、
R10bが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O−ベンジル、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R11が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
R12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはR12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたC1〜C6アルキルまたはC3〜C7シクロアルキルであり、
mが2〜6の整数であり、
R1cが、Hetが式(c)を有する場合は存在し、
各R1cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
R3cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7c)からなる群から選択され、
R2cが−(CR8R9)m−R10cであり、
R7cが、OH、O(C1〜C6アルキル)、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、NR8R9およびNR9R10cからなる群から選択され、
R10cが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R1dが、Hetが式(d)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1dが、H、OH、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1dが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R3dが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7)からなる群から選択され、
R2dが−(CR8R9)m−R10dであり、
R10dが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
各Yが、独立してCまたはNであり、
R1eが、Hetが式(e)を有し、かつYがCである場合は存在し、各R1eが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1eが、結合しているYがNである場合は存在せず、
R3eが、H、ハロゲン、−(CR8R9)m−R10e、C≡C−CH2−R10e、C≡C−R10eおよびC=C−R10eからなる群から選択され、
R10eが、H、R11、C1〜C6アルキルオキシ、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R5が、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルオキシ、CN、CF3およびハロゲンからなる群から選択され、
R4が、C3〜C7シクロアルキル、Het1、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、
Het1が、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する単環式4〜6員非芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する二環式7〜11員非芳香族複素環を表し、上記Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2R8、C1〜C4アルキルカルボニル、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、NH(C=O)(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=S)NH(C1〜C4アルキル)およびC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
ZがCHまたはNである、式(I)の新規化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、
Hetが、式(b)、(c)、(d)または(e)を有する複素環であり、
各Xが、独立して、CまたはNであるが、ただし、少なくとも1個のXがNであり、
R1bが、Hetが式(b)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1bが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1bが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R2bが−(CR8R9)m−R10bであり、
各R6が、H、C1〜C6アルキル、COOCH3およびCONHSO2CH3からなる群から独立して選択され、
各R7が、OH、C1〜C6アルキルオキシ、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)およびN(C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
各R8およびR9が、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはR8およびR9が、一緒になって、N、SおよびOからなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を任意選択で含有する4〜6員脂肪族環を形成し、
R10bが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O−ベンジル、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R11が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
R12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはR12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたC1〜C6アルキルまたはC3〜C7シクロアルキルであり、
mが2〜6の整数であり、
R1cが、Hetが式(c)を有する場合は存在し、
各R1cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
R3cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7c)からなる群から選択され、
R2cが−(CR8R9)m−R10cであり、
R7cが、OH、O(C1〜C6アルキル)、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、NR8R9およびNR9R10cからなる群から選択され、
R10cが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R1dが、Hetが式(d)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1dが、H、OH、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1dが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R3dが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7)からなる群から選択され、
R2dが−(CR8R9)m−R10dであり、
R10dが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
各Yが、独立してCまたはNであり、
R1eが、Hetが式(e)を有し、かつYがCである場合は存在し、各R1eが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1eが、結合しているYがNである場合は存在せず、
R3eが、H、ハロゲン、−(CR8R9)m−R10e、C≡C−CH2−R10e、C≡C−R10eおよびC=C−R10eからなる群から選択され、
R10eが、H、R11、C1〜C6アルキルオキシ、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R5が、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルオキシ、CN、CF3およびハロゲンからなる群から選択され、
R4が、アリールおよびHet2、特にHet2からなる群から選択され、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)およびN(R8)COOR12からなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Het2が、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する単環式5〜6員芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する二環式8〜12員芳香族複素環を表し、上記Het2が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)およびN(R8)COOR12からなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
ZがCHまたはNである、式(I)の新規化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
Hetが、式(b)、(c)、(d)または(e)を有する複素環であり、
各Xが、独立して、CまたはNであるが、ただし、少なくとも1個のXがNであり、
R1bが、Hetが式(b)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1bが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1bが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R2bが−(CR8R9)m−R10bであり、
各R6が、H、C1〜C6アルキル、COOCH3およびCONHSO2CH3からなる群から独立して選択され、
各R7が、OH、C1〜C6アルキルオキシ、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)およびN(C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
各R8およびR9が、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはR8およびR9が、一緒になって、N、SおよびOからなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を任意選択で含有する4〜6員脂肪族環を形成し、
R10bが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O−ベンジル、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R11が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
R12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはR12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたC1〜C6アルキルまたはC3〜C7シクロアルキルであり、
mが2〜6の整数であり、
R1cが、Hetが式(c)を有する場合は存在し、
各R1cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
R3cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7c)からなる群から選択され、
R2cが−(CR8R9)m−R10cであり、
R7cが、OH、O(C1〜C6アルキル)、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、NR8R9およびNR9R10cからなる群から選択され、
R10cが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R1dが、Hetが式(d)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1dが、H、OH、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1dが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R3dが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7)からなる群から選択され、
R2dが−(CR8R9)m−R10dであり、
R10dが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
各Yが、独立してCまたはNであり、
R1eが、Hetが式(e)を有し、かつYがCである場合は存在し、各R1eが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1eが、結合しているYがNである場合は存在せず、
R3eが、H、ハロゲン、−(CR8R9)m−R10e、C≡C−CH2−R10e、C≡C−R10eおよびC=C−R10eからなる群から選択され、
R10eが、H、R11、C1〜C6アルキルオキシ、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R5が、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルオキシ、CN、CF3およびハロゲンからなる群から選択され、
R4が、アリールおよびHet2、特にHet2からなる群から選択され、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)およびN(R8)COOR12からなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Het2が、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する単環式5〜6員芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する二環式8〜12員芳香族複素環を表し、上記Het2が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)およびN(R8)COOR12からなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
ZがCHまたはNである、式(I)の新規化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、
Hetが、式(b)、(c)、(d)または(e)、特に(b)または(c)を有する複素環であり、
各Xが、独立して、CまたはNであるが、ただし、少なくとも1個のXがNであり、
R1bが、Hetが式(b)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1bが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、CN、CF3、OCF3からなる群から独立して選択され;R1bが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R2bが−(CR8R9)m−R10bであり、
各R8およびR9が、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
R10bが、H、C1〜C6アルキル、SO2CH3、OH、CN、F、CF2H、CF3、C3〜C7シクロアルキルおよび1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
mが2〜6、特に2〜4の整数であり、
R1cが、Hetが式(c)を有する場合は存在し、
各R1cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、CN、CF3からなる群から独立して選択され、
R3cが水素であり、
R2cが−(CR8R9)m−R10cであり、
R10cが、H、C1〜C6アルキル、SO2CH3、C3〜C7シクロアルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R1dが、Hetが式(d)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1dが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、CN、CF3からなる群から独立して選択され;R1dが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R3dがHからなる群から選択され、
R2dが−(CR8R9)m−R10dであり、
R10dが、H、C1〜C6アルキル、SO2CH3、C3〜C7シクロアルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
各Yが、独立してCまたはNであり、
R1eが、Hetが式(e)を有し、かつYがCである場合は存在し、各R1eが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、CN、CF3、OCF3からなる群から独立して選択され;R1eが、結合しているYがNである場合は存在せず、
R3eが−(CR8R9)m−R10eであり、
R10eが、H、C1〜C6アルキル、SO2CH3、C3〜C7シクロアルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R5が、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルオキシ、CN、CF3およびハロゲンからなる群から選択され、
R4が、C3〜C7シクロアルキル、tert−ブチル、CH2CF3、CH(CH3)(CF3)、SO2CH3、アリール、Het1、Het2、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキル、特に、C3〜C7シクロアルキル、CH2CF3、CH(CH3)(CF3)、アリール、Het1、Het2、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3からなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Het1が、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する単環式4〜6員非芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する二環式7〜11員非芳香族複素環を表し、上記Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2R8、C1〜C4アルキルカルボニル、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、NH(C=O)(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=S)NH(C1〜C4アルキル)およびC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Het2が、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する単環式5〜6員芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する二環式8〜12員芳香族複素環を表し、上記Het2が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3からなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
ZがCHまたはNである、式(I)の新規化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
Hetが、式(b)、(c)、(d)または(e)、特に(b)または(c)を有する複素環であり、
各Xが、独立して、CまたはNであるが、ただし、少なくとも1個のXがNであり、
R1bが、Hetが式(b)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1bが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、CN、CF3、OCF3からなる群から独立して選択され;R1bが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R2bが−(CR8R9)m−R10bであり、
各R8およびR9が、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
R10bが、H、C1〜C6アルキル、SO2CH3、OH、CN、F、CF2H、CF3、C3〜C7シクロアルキルおよび1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
mが2〜6、特に2〜4の整数であり、
R1cが、Hetが式(c)を有する場合は存在し、
各R1cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、CN、CF3からなる群から独立して選択され、
R3cが水素であり、
R2cが−(CR8R9)m−R10cであり、
R10cが、H、C1〜C6アルキル、SO2CH3、C3〜C7シクロアルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R1dが、Hetが式(d)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1dが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、CN、CF3からなる群から独立して選択され;R1dが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R3dがHからなる群から選択され、
R2dが−(CR8R9)m−R10dであり、
R10dが、H、C1〜C6アルキル、SO2CH3、C3〜C7シクロアルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
各Yが、独立してCまたはNであり、
R1eが、Hetが式(e)を有し、かつYがCである場合は存在し、各R1eが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、CN、CF3、OCF3からなる群から独立して選択され;R1eが、結合しているYがNである場合は存在せず、
R3eが−(CR8R9)m−R10eであり、
R10eが、H、C1〜C6アルキル、SO2CH3、C3〜C7シクロアルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R5が、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルオキシ、CN、CF3およびハロゲンからなる群から選択され、
R4が、C3〜C7シクロアルキル、tert−ブチル、CH2CF3、CH(CH3)(CF3)、SO2CH3、アリール、Het1、Het2、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキル、特に、C3〜C7シクロアルキル、CH2CF3、CH(CH3)(CF3)、アリール、Het1、Het2、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3からなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Het1が、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する単環式4〜6員非芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する二環式7〜11員非芳香族複素環を表し、上記Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2R8、C1〜C4アルキルカルボニル、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、NH(C=O)(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=S)NH(C1〜C4アルキル)およびC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Het2が、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する単環式5〜6員芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する二環式8〜12員芳香族複素環を表し、上記Het2が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3からなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
ZがCHまたはNである、式(I)の新規化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、
Hetが、式(b)、(c)、(d)または(e)、特に(b)または(c)を有する複素環であり、
各Xが、独立して、CまたはNであるが、ただし、少なくとも1個のXがNであり、
R1bが、Hetが式(b)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1bが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、CN、CF3、OCF3からなる群から独立して選択され;R1bが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R2bが−(CR8R9)m−R10bであり、
各R8およびR9が、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
R10bが、H、C1〜C6アルキル、SO2CH3、OH、CN、F、CF2H、CF3、C3〜C7シクロアルキルおよび1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
mが2〜6、特に2〜4の整数であり、
R1cが、Hetが式(c)を有する場合は存在し、
各R1cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、CN、CF3、OCF3からなる群から独立して選択され、
R3cが水素であり、
R2cが−(CR8R9)m−R10cであり、
R10cが、H、C1〜C6アルキル、SO2CH3、C3〜C7シクロアルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R1dが、Hetが式(d)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1dが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、CN、CF3からなる群から独立して選択され;R1dが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R3dがHからなる群から選択され、
R2dが−(CR8R9)m−R10dであり、
R10dが、H、C1〜C6アルキル、SO2CH3、C3〜C7シクロアルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
各Yが、独立してCまたはNであり、
R1eが、Hetが式(e)を有し、かつYがCである場合は存在し、各R1eが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、CN、CF3、OCF3からなる群から独立して選択され;R1eが、結合しているYがNである場合は存在せず、
R3eが−(CR8R9)m−R10eであり、
R10eが、H、C1〜C6アルキル、SO2CH3、C3〜C7シクロアルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R5が、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルオキシ、CN、CF3およびハロゲンからなる群から選択され、
R4が、C3〜C7シクロアルキル、CH2CF3、CH(CH3)(CF3)、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキル、特に、C3〜C7シクロアルキル、CH2CF3からなる群から選択され、
ZがCHまたはNである、式(I)の新規化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
Hetが、式(b)、(c)、(d)または(e)、特に(b)または(c)を有する複素環であり、
各Xが、独立して、CまたはNであるが、ただし、少なくとも1個のXがNであり、
R1bが、Hetが式(b)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1bが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、CN、CF3、OCF3からなる群から独立して選択され;R1bが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R2bが−(CR8R9)m−R10bであり、
各R8およびR9が、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
R10bが、H、C1〜C6アルキル、SO2CH3、OH、CN、F、CF2H、CF3、C3〜C7シクロアルキルおよび1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
mが2〜6、特に2〜4の整数であり、
R1cが、Hetが式(c)を有する場合は存在し、
各R1cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、CN、CF3、OCF3からなる群から独立して選択され、
R3cが水素であり、
R2cが−(CR8R9)m−R10cであり、
R10cが、H、C1〜C6アルキル、SO2CH3、C3〜C7シクロアルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R1dが、Hetが式(d)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1dが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、CN、CF3からなる群から独立して選択され;R1dが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R3dがHからなる群から選択され、
R2dが−(CR8R9)m−R10dであり、
R10dが、H、C1〜C6アルキル、SO2CH3、C3〜C7シクロアルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
各Yが、独立してCまたはNであり、
R1eが、Hetが式(e)を有し、かつYがCである場合は存在し、各R1eが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、CN、CF3、OCF3からなる群から独立して選択され;R1eが、結合しているYがNである場合は存在せず、
R3eが−(CR8R9)m−R10eであり、
R10eが、H、C1〜C6アルキル、SO2CH3、C3〜C7シクロアルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R5が、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルオキシ、CN、CF3およびハロゲンからなる群から選択され、
R4が、C3〜C7シクロアルキル、CH2CF3、CH(CH3)(CF3)、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキル、特に、C3〜C7シクロアルキル、CH2CF3からなる群から選択され、
ZがCHまたはNである、式(I)の新規化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、
Hetが、式(b)または(c)を有する複素環であり、
各Xが、独立して、CまたはNであるが、ただし、少なくとも1個のXがNであり、
R1bが、Hetが式(b)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1bが、Hおよびハロゲンからなる群から独立して選択され、
R2bが−(CR8R9)m−R10bであり、
各R8およびR9が、HおよびC1〜C10アルキル、特にHおよびC1〜C4アルキルからなる群から独立して選択され、
R10bが、HまたはC1〜C6アルキルであり、
mが2または3であり、
R1cが、Hetが式(c)を有する場合は存在し、
各R1cが、Hおよびハロゲンからなる群から独立して選択され、
R3cがHであり、
R2cが−(CR8R9)m−R10cであり、
R10cが、CF3およびSO2R8からなる群から選択され、
R5が、C1〜C6アルキルおよびハロゲン、特にC1〜C4アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、
R4が、C3〜C7シクロアルキルおよびCH2CF3からなる群から選択され、
ZがCHまたはNである、式(I)の新規化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
Hetが、式(b)または(c)を有する複素環であり、
各Xが、独立して、CまたはNであるが、ただし、少なくとも1個のXがNであり、
R1bが、Hetが式(b)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1bが、Hおよびハロゲンからなる群から独立して選択され、
R2bが−(CR8R9)m−R10bであり、
各R8およびR9が、HおよびC1〜C10アルキル、特にHおよびC1〜C4アルキルからなる群から独立して選択され、
R10bが、HまたはC1〜C6アルキルであり、
mが2または3であり、
R1cが、Hetが式(c)を有する場合は存在し、
各R1cが、Hおよびハロゲンからなる群から独立して選択され、
R3cがHであり、
R2cが−(CR8R9)m−R10cであり、
R10cが、CF3およびSO2R8からなる群から選択され、
R5が、C1〜C6アルキルおよびハロゲン、特にC1〜C4アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、
R4が、C3〜C7シクロアルキルおよびCH2CF3からなる群から選択され、
ZがCHまたはNである、式(I)の新規化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、
Hetが、式(b)または(c)を有する複素環であり、
各Xが、独立して、CまたはNであるが、ただし、少なくとも1個のXがNであり、
R1bが、Hetが式(b)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1bが、Hおよびクロロからなる群から独立して選択され、
R2bが−(CR8R9)m−R10bであり、
各R8およびR9が、Hおよびメチルからなる群から独立して選択され、
R10bが、Hまたはイソプロピルであり、
mが2または3であり、
R1cが、Hetが式(c)を有する場合は存在し、
各R1cが、Hおよびクロロからなる群から独立して選択され、
R3cがHであり、
R2cが−(CR8R9)m−R10cであり、
R10cが、CF3およびSO2CH3からなる群から選択され、
R5が、メチルおよびクロロからなる群から選択され、
R4が、シクロプロピルおよびCH2CF3からなる群から選択され、
ZがCHまたはNである、式(I)の新規化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
Hetが、式(b)または(c)を有する複素環であり、
各Xが、独立して、CまたはNであるが、ただし、少なくとも1個のXがNであり、
R1bが、Hetが式(b)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1bが、Hおよびクロロからなる群から独立して選択され、
R2bが−(CR8R9)m−R10bであり、
各R8およびR9が、Hおよびメチルからなる群から独立して選択され、
R10bが、Hまたはイソプロピルであり、
mが2または3であり、
R1cが、Hetが式(c)を有する場合は存在し、
各R1cが、Hおよびクロロからなる群から独立して選択され、
R3cがHであり、
R2cが−(CR8R9)m−R10cであり、
R10cが、CF3およびSO2CH3からなる群から選択され、
R5が、メチルおよびクロロからなる群から選択され、
R4が、シクロプロピルおよびCH2CF3からなる群から選択され、
ZがCHまたはNである、式(I)の新規化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、
Hetが、式(b−1a)または(c−1a)
を有する複素環であり、
R2bが−(CR8R9)m−R10bであり、
各R8およびR9が、Hおよびメチルからなる群から独立して選択され、
R10bが、Hまたはイソプロピルであり、
mが2または3であり、
R3cがHであり、
R2cが−(CR8R9)m−R10cであり、
R10cが、CF3およびSO2CH3からなる群から選択され、
R5が、メチルおよびクロロからなる群から選択され、
R4が、シクロプロピルおよびCH2CF3からなる群から選択され、
ZがCHまたはNである、式(I)の新規化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
Hetが、式(b−1a)または(c−1a)
を有する複素環であり、
R2bが−(CR8R9)m−R10bであり、
各R8およびR9が、Hおよびメチルからなる群から独立して選択され、
R10bが、Hまたはイソプロピルであり、
mが2または3であり、
R3cがHであり、
R2cが−(CR8R9)m−R10cであり、
R10cが、CF3およびSO2CH3からなる群から選択され、
R5が、メチルおよびクロロからなる群から選択され、
R4が、シクロプロピルおよびCH2CF3からなる群から選択され、
ZがCHまたはNである、式(I)の新規化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、
Hetが、式(b)、(c)、(d)または(e)を有する複素環であり、
各Xが、独立して、CまたはNであるが、ただし、少なくとも1個のXがNであり、
R1bが、Hetが式(b)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1bが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1bが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R2bが−(CR8R9)m−R10bであり、
各R6が、H、C1〜C6アルキル、COOCH3およびCONHSO2CH3からなる群から独立して選択され、
各R7が、OH、C1〜C6アルキルオキシ、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)およびN(C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
各R8およびR9が、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはR8およびR9が、一緒になって、N、SおよびOからなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を任意選択で含有する4〜6員脂肪族環を形成し、
R10bが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O−ベンジル、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R11が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
R12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはR12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたC1〜C6アルキルまたはC3〜C7シクロアルキルであり、
mが2〜6の整数であり、
R1cが、Hetが式(c)を有する場合は存在し、
各R1cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
R3cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7c)からなる群から選択され、
R2cが−(CR8R9)m−R10cであり、
R7cが、OH、O(C1〜C6アルキル)、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、NR8R9およびNR9R10cからなる群から選択され、
R10cが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R1dが、Hetが式(d)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1dが、H、OH、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1dが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R3dが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7)からなる群から選択され、
R2dが−(CR8R9)m−R10dであり、
R10dが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
各Yが、独立してCまたはNであり、
R1eが、Hetが式(e)を有し、かつYがCである場合は存在し、各R1eが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1eが、結合しているYがNである場合は存在せず、
R3eが、H、ハロゲン、−(CR8R9)m−R10e、C≡C−CH2−R10e、C≡C−R10eおよびC=C−R10eからなる群から選択され、
R10eが、H、R11、C1〜C6アルキルオキシ、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R5が、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルオキシ、CN、CF3およびハロゲンからなる群から選択され、
R4が、tert−ブチル、Het1、アリール、Het2、CH(CH3)(CF3)、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)およびN(R8)COOR12からなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2R8、C1〜C4アルキルカルボニル、CO(アリール)、COHet2、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=S)NH(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、および1個のヒドロキシによって置換されたC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換された、1個のN原子を含有する4〜6員飽和環を表すか、あるいはHet1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、CF3、NH(C=O)(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)およびC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換された、1個のO原子を含有する4〜6員飽和環を表し、
Het2が、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する単環式5〜6員芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する二環式8〜12員芳香族複素環を表し、上記Het2が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)およびN(R8)COOR12からなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
ZがCHまたはNである、式(I)の新規化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
Hetが、式(b)、(c)、(d)または(e)を有する複素環であり、
各Xが、独立して、CまたはNであるが、ただし、少なくとも1個のXがNであり、
R1bが、Hetが式(b)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1bが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1bが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R2bが−(CR8R9)m−R10bであり、
各R6が、H、C1〜C6アルキル、COOCH3およびCONHSO2CH3からなる群から独立して選択され、
各R7が、OH、C1〜C6アルキルオキシ、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)およびN(C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
各R8およびR9が、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはR8およびR9が、一緒になって、N、SおよびOからなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を任意選択で含有する4〜6員脂肪族環を形成し、
R10bが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O−ベンジル、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R11が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
R12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはR12が、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたC1〜C6アルキルまたはC3〜C7シクロアルキルであり、
mが2〜6の整数であり、
R1cが、Hetが式(c)を有する場合は存在し、
各R1cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
R3cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7c)からなる群から選択され、
R2cが−(CR8R9)m−R10cであり、
R7cが、OH、O(C1〜C6アルキル)、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、NR8R9およびNR9R10cからなる群から選択され、
R10cが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R1dが、Hetが式(d)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1dが、H、OH、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1dが、結合しているXがNである場合は存在せず、
R3dが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7)からなる群から選択され、
R2dが−(CR8R9)m−R10dであり、
R10dが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
各Yが、独立してCまたはNであり、
R1eが、Hetが式(e)を有し、かつYがCである場合は存在し、各R1eが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1eが、結合しているYがNである場合は存在せず、
R3eが、H、ハロゲン、−(CR8R9)m−R10e、C≡C−CH2−R10e、C≡C−R10eおよびC=C−R10eからなる群から選択され、
R10eが、H、R11、C1〜C6アルキルオキシ、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R5が、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルオキシ、CN、CF3およびハロゲンからなる群から選択され、
R4が、tert−ブチル、Het1、アリール、Het2、CH(CH3)(CF3)、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)およびN(R8)COOR12からなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2R8、C1〜C4アルキルカルボニル、CO(アリール)、COHet2、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=S)NH(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、および1個のヒドロキシによって置換されたC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換された、1個のN原子を含有する4〜6員飽和環を表すか、あるいはHet1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、CF3、NH(C=O)(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)およびC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換された、1個のO原子を含有する4〜6員飽和環を表し、
Het2が、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する単環式5〜6員芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する二環式8〜12員芳香族複素環を表し、上記Het2が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)およびN(R8)COOR12からなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
ZがCHまたはNである、式(I)の新規化合物、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。
一実施形態において、本発明は、
R10bが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O−ベンジル、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2CH3、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R10cが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2CH3および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R10dが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2CH3および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R10eが、H、R11、C1〜C6アルキルオキシ、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2CH3および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択される、
式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
R10bが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O−ベンジル、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2CH3、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R10cが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2CH3および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R10dが、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2CH3および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R10eが、H、R11、C1〜C6アルキルオキシ、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2CH3および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択される、
式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、R11が、C1〜C6アルキルまたはC3〜C7シクロアルキル、特にC1〜C6アルキルである、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、R5が、C1〜C6アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、SO2R8が、SO2CH3またはSO2C3〜C7シクロアルキル、特にSO2CH3に限定される、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、mが3である、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、R3cがHであり、かつR3dがHであり、特にR3cがHである、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、R4が、C3〜C7シクロアルキル、CH2CF3、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、特にR4が、C3〜C7シクロアルキルおよびCH2CF3からなる群から選択される、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、全てのR1b、R1c、R1dおよびR1eが、各々独立して、水素およびハロゲン、特に水素およびクロロからなる群から選択される、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、R4がHet1であり、かつ
Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2R8、C1〜C4アルキルカルボニル、CO(アリール)、COHet2、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=S)NH(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、および1個のヒドロキシによって置換されたC1〜C4アルキルからなる群から選択される1個の置換基によって窒素原子上で任意選択で置換された、1個のN原子を含有する4〜6員飽和環を表すか、あるいは
Het1が、分子の残基に結合した炭素原子が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、CF3、NH(C=O)(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)およびC1〜C4アルキル、特にC1〜C4アルキル、より特にメチルからなる群から選択される1個の置換基によって置換された、1個のO原子を含有する4〜6員飽和環を表す、
式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2R8、C1〜C4アルキルカルボニル、CO(アリール)、COHet2、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=S)NH(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、および1個のヒドロキシによって置換されたC1〜C4アルキルからなる群から選択される1個の置換基によって窒素原子上で任意選択で置換された、1個のN原子を含有する4〜6員飽和環を表すか、あるいは
Het1が、分子の残基に結合した炭素原子が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、CF3、NH(C=O)(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)およびC1〜C4アルキル、特にC1〜C4アルキル、より特にメチルからなる群から選択される1個の置換基によって置換された、1個のO原子を含有する4〜6員飽和環を表す、
式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、R4が、C3〜C7シクロアルキル、tert−ブチル、C2〜C10アルケニル、CH2CF3、CH(CH3)(CF3)、SO2CH3、−CH2−p−フルオロフェニル、アリール、Het1、Het2、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、特にR4が、C3〜C7シクロアルキル、C2〜C10アルケニル、CH2CF3、SO2CH3、−CH2−p−フルオロフェニル、アリール、Het1、Het2、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、より特にR4が、C3〜C7シクロアルキル、CH2CF3、アリール、Het1、Het2、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、さらにより特にR4が、C3〜C7シクロアルキル、CH2CF3、Het1、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択される、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、R4が、C3〜C7シクロアルキル、Het1、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択される、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、R4が、C3〜C7シクロアルキル、Het1、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、Het1が、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する単環式4〜6員非芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する二環式7〜11員非芳香族複素環を表し、上記Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2R8、C1〜C4アルキルカルボニル、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、NH(C=O)(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=S)NH(C1〜C4アルキル)およびC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換される、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、R4が、Het1からなる群から選択される、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、R4が、アリールおよびHet2、特にHet2からなる群から選択される、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、R4が、アリールからなる群から選択される、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、R4がCH2CF3である、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、
R5が、C1〜C6アルキルおよびハロゲン、特にC1〜C4アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、
R4が、C3〜C7シクロアルキルおよびCH2CF3からなる群から選択され、
ZがCHまたはNである、
式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
R5が、C1〜C6アルキルおよびハロゲン、特にC1〜C4アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、
R4が、C3〜C7シクロアルキルおよびCH2CF3からなる群から選択され、
ZがCHまたはNである、
式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、R4が、C3〜C7シクロアルキル、tert−ブチル、CH2CF3、CH(CH3)(CF3)、アリール、Het1、Het2、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、特にR4が、C3〜C7シクロアルキル、CH2CF3、CH(CH3)(CF3)、アリール、Het1、Het2、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、より特にR4が、C3〜C7シクロアルキル、CH2CF3、CH(CH3)(CF3)、Het1、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択される、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2CH3、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、CN、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=O)N(C1〜C4アルキル)2、NH(C=O)O(C1〜C4アルキル)、O(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、O(C=O)N(C1〜C4アルキル)2およびC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Het1が、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する単環式4〜6員非芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する二環式7〜11員非芳香族複素環を表し、上記Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2R8、C1〜C4アルキルカルボニル、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、CO(アリール)、COHet2、ピリジニル、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、NH(C=O)(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=S)NH(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、および1個のヒドロキシによって置換されたC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Het2が、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する単環式5〜6員芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する二環式8〜12員芳香族複素環を表し、上記Het2が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2CH3、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、CN、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=O)N(C1〜C4アルキル)2、NH(C=O)O(C1〜C4アルキル)、O(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、O(C=O)N(C1〜C4アルキル)2およびC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換される、
式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2CH3、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、CN、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=O)N(C1〜C4アルキル)2、NH(C=O)O(C1〜C4アルキル)、O(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、O(C=O)N(C1〜C4アルキル)2およびC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Het1が、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する単環式4〜6員非芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する二環式7〜11員非芳香族複素環を表し、上記Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2R8、C1〜C4アルキルカルボニル、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、CO(アリール)、COHet2、ピリジニル、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、NH(C=O)(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=S)NH(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、および1個のヒドロキシによって置換されたC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Het2が、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する単環式5〜6員芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する二環式8〜12員芳香族複素環を表し、上記Het2が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2CH3、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、CN、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=O)N(C1〜C4アルキル)2、NH(C=O)O(C1〜C4アルキル)、O(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、O(C=O)N(C1〜C4アルキル)2およびC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換される、
式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、SO2CH3、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、CN、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=O)N(C1〜C4アルキル)2、NH(C=O)O(C1〜C4アルキル)、O(C=O)NH(C1〜C4アルキル)およびO(C=O)N(C1〜C4アルキル)2からなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2CH3、C1〜C4アルキルカルボニル、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、および1個のヒドロキシによって置換されたC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換された1個のN原子を含有する4〜6員飽和環を表すか、あるいは
Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、CF3、NH(C=O)(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)およびC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換された、1個のO原子を含有する4〜6員飽和環を表し、
Het2が、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する単環式5〜6員芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する二環式8〜12員芳香族複素環を表し、上記Het2が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、SO2CH3、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、CN、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=O)N(C1〜C4アルキル)2、NH(C=O)O(C1〜C4アルキル)、O(C=O)NH(C1〜C4アルキル)およびO(C=O)N(C1〜C4アルキル)2からなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換される、
式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、SO2CH3、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、CN、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=O)N(C1〜C4アルキル)2、NH(C=O)O(C1〜C4アルキル)、O(C=O)NH(C1〜C4アルキル)およびO(C=O)N(C1〜C4アルキル)2からなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2CH3、C1〜C4アルキルカルボニル、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、および1個のヒドロキシによって置換されたC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換された1個のN原子を含有する4〜6員飽和環を表すか、あるいは
Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、CF3、NH(C=O)(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)およびC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換された、1個のO原子を含有する4〜6員飽和環を表し、
Het2が、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する単環式5〜6員芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する二環式8〜12員芳香族複素環を表し、上記Het2が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、SO2CH3、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、CN、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=O)N(C1〜C4アルキル)2、NH(C=O)O(C1〜C4アルキル)、O(C=O)NH(C1〜C4アルキル)およびO(C=O)N(C1〜C4アルキル)2からなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換される、
式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、
R4が、tert−ブチル、CH(CH3)(CF3)、アリール、Het1、Het2、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、
Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2R8、C1〜C4アルキルカルボニル、CO(アリール)、COHet2、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=S)NH(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、および1個のヒドロキシによって置換されたC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換された、1個のN原子を含有する4〜6員飽和環を表すか、あるいは
Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、CF3、NH(C=O)(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)およびC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換された、1個のO原子を含有する4〜6員飽和環を表し、
式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
R4が、tert−ブチル、CH(CH3)(CF3)、アリール、Het1、Het2、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、
Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2R8、C1〜C4アルキルカルボニル、CO(アリール)、COHet2、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=S)NH(C1〜C4アルキル)、C1〜C4アルキル、および1個のヒドロキシによって置換されたC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換された、1個のN原子を含有する4〜6員飽和環を表すか、あるいは
Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、CF3、NH(C=O)(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)およびC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換された、1個のO原子を含有する4〜6員飽和環を表し、
式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、R4が、tert−ブチル、CH(CH3)(CF3)、アリール、Het1、Het2、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択される、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、R4が、Het1、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択される、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、R4が、Het1、アリール、Het2、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキル、特にHet1、Het2、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択される、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、各R8およびR9が、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から独立して選択される、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、Hetが式(b)または(c)を有する、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、Hetが式(b)を有する、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、Hetが式(c)を有する、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、Hetが式(d)を有する、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、Hetが式(e)を有する、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、R4が、Het1、アリール、Het2以外である、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、Heが、式(bb)、(cc)、(dd)または(ee)、特に(bb)または(cc)、より特に(bb)、より特に(cc)、より特に(dd)、より特に(cc)
(式中、R1bb、R1cc、R1ddまたはR1eeは、クロロまたはブロモ、特にクロロであり、
R1b、R1c、R1d、R1eおよび他の置換基は、他の実施形態のいずれかに従って定義され、
特定の実施形態において、R1bb、R1cc、R1ddまたはR1eeはクロロであり、R1b、R1c、R1d、R1eは、存在する場合、Hであり、ならびに他の置換基は他の実施形態のいずれかに従って定義される)を有する複素環である、
式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
(式中、R1bb、R1cc、R1ddまたはR1eeは、クロロまたはブロモ、特にクロロであり、
R1b、R1c、R1d、R1eおよび他の置換基は、他の実施形態のいずれかに従って定義され、
特定の実施形態において、R1bb、R1cc、R1ddまたはR1eeはクロロであり、R1b、R1c、R1d、R1eは、存在する場合、Hであり、ならびに他の置換基は他の実施形態のいずれかに従って定義される)を有する複素環である、
式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、Het1が、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する単環式4〜6員非芳香族複素環を表し、上記Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2R8、C1〜C4アルキルカルボニル、CO(アリール)、COHet2、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、NH(C=O)(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=S)NH(C1〜C4アルキル)およびC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、特に上記Het1が、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2R8、C1〜C4アルキルカルボニル、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、NH(C=O)(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=S)NH(C1〜C4アルキル)およびC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換される、
式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、Hetが、式(b−1)または(c−1)、特に(b−1)、また特に(c−1)
(式中、R1bおよびR1cはクロロまたはブロモである)を有する複素環である、
式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
(式中、R1bおよびR1cはクロロまたはブロモである)を有する複素環である、
式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、Hetが、式(b−1a)または(c−1a)、特に(b−1a)、また特に(c−1a)
を有する複素環である、
式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
を有する複素環である、
式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、R4が、tert−ブチル、C1〜C4アルキルカルボニルおよびC1〜C4アルキルオキシカルボニルからなる群から選択される1個の置換基によってN原子上で置換されたアゼチジニル、
FおよびC1〜C4アルキルオキシからなる群から選択される1個の置換基によって置換されたフェニル、ならびに
C1〜C4アルキルおよびFからなる群から選択される1個の置換基によって置換されたシクロプロピルからなる群から選択され、
ZがCまたはNであり、R5が、ZがCである場合に存在し、R5がハロゲンであり、R5が、ZがNである場合は存在しない、
式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
FおよびC1〜C4アルキルオキシからなる群から選択される1個の置換基によって置換されたフェニル、ならびに
C1〜C4アルキルおよびFからなる群から選択される1個の置換基によって置換されたシクロプロピルからなる群から選択され、
ZがCまたはNであり、R5が、ZがCである場合に存在し、R5がハロゲンであり、R5が、ZがNである場合は存在しない、
式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、R4が、tert−ブチル、Het1、アリール、Het2、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択される、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、R4が、tert−ブチル、Het1、CH(CH3)(CF3)、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、特にR4が、Het1、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、より特にR4がHet1である、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、R4が、tert−ブチル、アリール、Het2およびCH(CH3)(CF3)からなる群から選択され、特にR4がアリールまたはHet2であり、より特にR4がHet2である、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、R4が、水素、C3〜C7シクロアルキル、tert−ブチル、C2〜C10アルケニル、CH2CF3、CH(CH3)(CF3)、SO2CH3、−CH2−p−フルオロフェニル、Het1、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルであり、
特にR4が、C3〜C7シクロアルキル、tert−ブチル、C2〜C10アルケニル、CH2CF3、CH(CH3)(CF3)、SO2CH3、−CH2−p−フルオロフェニル、Het1、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルであり、
より特にR4が、C3〜C7シクロアルキル、Het1、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、
さらにより特にR4がHet1である、
式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
特にR4が、C3〜C7シクロアルキル、tert−ブチル、C2〜C10アルケニル、CH2CF3、CH(CH3)(CF3)、SO2CH3、−CH2−p−フルオロフェニル、Het1、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルであり、
より特にR4が、C3〜C7シクロアルキル、Het1、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、
さらにより特にR4がHet1である、
式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、R4が、水素、tert−ブチル、C2〜C10アルケニル、CH2CF3、CH(CH3)(CF3)、SO2CH3、−CH2−p−フルオロフェニル、アリールおよびHet2からなる群から選択され、
特にR4が、tert−ブチル、C2〜C10アルケニル、CH2CF3、CH(CH3)(CF3)、SO2CH3、−CH2−p−フルオロフェニル、アリールおよびHet2からなる群から選択され、
より特にR4が、アリールおよびHet2からなる群から選択され、
さらにより特にR4がHet2である、
式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
特にR4が、tert−ブチル、C2〜C10アルケニル、CH2CF3、CH(CH3)(CF3)、SO2CH3、−CH2−p−フルオロフェニル、アリールおよびHet2からなる群から選択され、
より特にR4が、アリールおよびHet2からなる群から選択され、
さらにより特にR4がHet2である、
式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、R4がアリールである、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、R4が、C3〜C7シクロアルキル、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択される、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、R3eが−(CR8R9)m−R10eである、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、各R1cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキルオキシ、CF3およびOCF3からなる群から独立して選択される、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、Hetが式(c)を有し、各R1cが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキルオキシ、CF3およびOCF3からなる群から独立して選択される、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、N−R2cに対してパラ位にあるR1cが、H、ハロゲンからなる群から選択され、かつ全ての他のR1cがHである、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。好ましい実施形態において、ハロゲンはブロモまたはクロロである。
一実施形態において、本発明は、Hetが式(c)を有し、N−R2cに対してパラ位にあるR1cが、H、ハロゲンからなる群から選択され、かつ全ての他のR1cがHである、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。好ましい実施形態において、ハロゲンはブロモまたはクロロである。
一実施形態において、本発明は、Hetが式(c)を有し、R2cが−(CR8R9)m鎖を含んでなり、R8およびR9がHであり、かつmが2〜4である、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。好ましくは、R10cが、OH、F、CF2H、CF3、SO2R8およびCNからなる群から選択される。R8は、好ましくはメチルである。
一実施形態において、本発明は、R2cが−(CR8R9)m鎖を含んでなり、R8およびR9がHであり、かつmが2〜4である、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。好ましくは、R10cが、OH、F、CF2H、CF3、SO2R8およびCNからなる群から選択される。R8は、好ましくはメチルである。
一実施形態において、本発明は、R4が、ハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキル、より好ましくは、ハロまたはC1〜C4アルキルによって置換されたシクロプロピルである、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、ZがNである、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、ZがCHである、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、R4が、tert−ブチル、Het1、アリール、Het2、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、
R10bが、H、C1〜C6アルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O−ベンジル、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、かつ
mが2〜6の整数である、
式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
R10bが、H、C1〜C6アルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O−ベンジル、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、かつ
mが2〜6の整数である、
式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、R10bが、H、C1〜C6アルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O−ベンジル、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択される、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、Hetが式(b)を有し、R10bが、H、C1〜C6アルキル、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O−ベンジル、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択される、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、Hetが式(b)を有し、多くても2個のXがNである、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。好ましい実施形態において、1個のXがNである。より好ましい実施形態において、Nである1個のXが、イミダゾール環のN−R2b基に対してメタ位に位置する。
一実施形態において、本発明は、式(b)を有するHetが、多くても2個のNであるXを有する、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。好ましい実施形態において、1個のXがNである。より好ましい実施形態において、Nである1個のXが、イミダゾール環のN−R2b基に対してメタ位に位置する。
一実施形態において、本発明は、各R1bが、H、ハロゲンおよびCH2−NH2からなる群から独立して選択される、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。さらなる好ましい実施形態において、C−N−R2bに対してパラ位にあるR1bは、H、ハロゲンおよびCH2−NH2からなる群から選択され、かつ全ての他のR1bはHである。さらなる好ましい実施形態において、上記ハロゲンはブロモまたはクロロである。最も好ましい実施形態において、多くても1個のR1bはクロロであり、かつ全ての他のR1bはHである。なおさらに好ましい実施形態において、C−N−R2bに対してパラ位にあるR1bはクロロである。
一実施形態において、本発明は、Hetが式(b)を有し、各R1bが、H、ハロゲンおよびCH2−NH2からなる群から独立して選択される、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。さらなる好ましい実施形態において、C−N−R2bに対してパラ位にあるR1bは、H、ハロゲンおよびCH2−NH2からなる群から選択され、かつ全ての他のR1bはHである。さらなる好ましい実施形態において、上記ハロゲンはブロモまたはクロロである。最も好ましい実施形態において、多くても1個のR1bはクロロであり、かつ全ての他のR1bはHである。なおさらに好ましい実施形態において、C−N−R2bに対してパラ位にあるR1bはクロロである。
一実施形態において、本発明は、R2bが−(CR8R9)m−R10b鎖を含んでなり、R8およびR9がHであり、かつmが2〜4である、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。好ましくは、R10bが、OH、C1〜C6アルキル、より好ましくは2−プロピルからなる群から選択される。また好ましくは、R10bが、メトキシ、SO2R8からなる群から選択され、R8は好ましくはメチルである。最も好ましくは、R10bはフルオロまたはCF3である。
一実施形態において、本発明は、Hetが式(b)を有し、R2bが−(CR8R9)m−R10b鎖を含んでなり、R8およびR9がHであり、かつmが2〜4である、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。好ましくはR10bが、OH、C1〜C6アルキル、より好ましくは2−プロピルからなる群から選択される。また好ましくは、R10bが、メトキシ、SO2R8からなる群から選択され、R8は好ましくはメチルである。最も好ましくは、R10bはフルオロまたはCF3である。
一実施形態において、本発明は、R4が、ハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルから選択される、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、R4が、Het1、およびハロまたはC1〜C4アルキルによって置換されたシクロプロピルからなる群から選択される、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、各R1dが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R6)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2の群から独立して選択される、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、Hetが式(d)を有し、各R1dが、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R6)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2の群から独立して選択される、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、Hetが式(d)を有し、多くても2個のXがNである、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。好ましい実施形態において、1個のXがNである。より好ましい実施形態において、Nである1個のXが、N−R2dに対してメタまたはパラ位に位置する。さらなる好ましい実施形態において、XがN−R2dに対してパラ位に位置する。
一実施形態において、本発明は、Hetが式(d)を有し、多くても2個のXがNである、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。好ましい実施形態において、1個のXがNである。より好ましい実施形態において、Nである1個のXが、N−R2dに対してメタまたはパラ位に位置する。さらなる好ましい実施形態において、XがN−R2dに対してパラ位に位置する。
一実施形態において、本発明は、各R1dが、Hまたはハロゲンからなる群から独立して選択される、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。さらなる好ましい実施形態において、N−R2dに対してパラ位にあるR1dはハロゲンであり、かつ全ての他のR1dはHである。さらなる好ましい実施形態において、上記ハロゲンがブロモまたはクロロである。最も好ましい実施形態において、上記ハロゲンがクロロである。
一実施形態において、本発明は、Hetが式(d)を有し、各R1dがHまたはハロゲンからなる群から独立して選択される、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。さらなる好ましい実施形態において、N−R2dに対してパラ位にあるR1dはハロゲンであり、かつ全ての他のR1dはHである。さらなる好ましい実施形態において、上記ハロゲンがブロモまたはクロロである。最も好ましい実施形態において、上記ハロゲンがクロロである。
一実施形態において、本発明は、R2dが−(CR8R9)m鎖を含んでなり、R8およびR9が好ましくはHであり、かつmが2〜4である、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。好ましくは、R10dが、OH、F、CF3、CF2HおよびC1〜C6アルキル、特に2−プロピルからなる群から選択される。
一実施形態において、本発明は、Hetが式(d)を有し、R2dが−(CR8R9)m鎖を含んでなり、R8およびR9が好ましくはHであり、かつmが2〜4である、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。好ましくはR10dが、OH、F、CF3、CF2HおよびC1〜C6アルキル;特に2−プロピルからなる群から選択される。
一実施形態において、本発明は、Hetが式(e)を有し、R3eが、H、ハロゲン、−(CR8R9)m−R10e、C≡C−CH2−R10eおよびC≡C−R10eからなる群から選択される、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、R3eが、H、ハロゲン、−(CR8R9)m−R10e、C≡C−CH2−R10eおよびC≡C−R10eからなる群から選択される、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、Hetが式(e)を有し、YがCである、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、YがCである、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、全ての置換基R1eがHである、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、Hetが式(e)を有し、全ての置換基R1eがHである、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、R1eの少なくとも1個がハロゲン、より好ましくはClまたはBrである、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、Hetが式(e)を有し、R1eの少なくとも1個がハロゲン、より好ましくはClまたはBrである、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、mが、2〜6個の原子、特に2〜4個の原子、より特に3〜5個の原子の炭素鎖を含んでなる、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。
一実施形態において、本発明は、R10eが、OH、C1〜C6アルキルオキシ、第2級C1〜C6アルキル、特にOHまたは2−プロピルからなる群から選択される、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。「第2級C1〜C6アルキル」は、非末端炭素原子を介して結合したアルキル部分、例えば、2−プロピル、3−ペンチルなどを指すように意図される。
一実施形態において、本発明は、Hetが式(e)を有し、R10eが、OH、C1〜C6アルキルオキシ、第2級C1〜C6アルキル、特にOHまたは2−プロピルからなる群から選択される、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。「第2級C1〜C6アルキル」は、非末端炭素原子を介して結合したアルキル部分、例えば、2−プロピル、3−ペンチルなどを指すように意図される。
一実施形態において、本発明は、R3eがC≡C−CH2−R10eである、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。R10eは、好ましくはC1〜C6アルキルオキシ、好ましくはメトキシまたはC1〜C6アルキル、好ましくは分枝アルキルである。
一実施形態において、本発明は、Hetが式(e)を有し、R3eがC≡C−CH2−R10eである、式(I)の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。R10eは、好ましくはC1〜C6アルキルオキシ、好ましくはメトキシまたはC1〜C6アルキル、好ましくは分枝アルキルである。
好ましい化合物は、化合物P1〜P11、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物である。
一般的合成スキーム
式Iの化合物は、以下に記載する方法によって、有機化学技術において既知の合成方法、または当業者に周知の変更および誘導を使用して調製されてもよい。本明細書に使用される出発材料は、商業的に入手可能であるか、または標準的な参照文献に開示される方法などの当該技術分野において既知の通常の方法によって調製されてもよい。好ましい方法には、限定されないが、以下に記載するものが含まれる。
式Iの化合物は、以下に記載する方法によって、有機化学技術において既知の合成方法、または当業者に周知の変更および誘導を使用して調製されてもよい。本明細書に使用される出発材料は、商業的に入手可能であるか、または標準的な参照文献に開示される方法などの当該技術分野において既知の通常の方法によって調製されてもよい。好ましい方法には、限定されないが、以下に記載するものが含まれる。
以下の合成順序のいずれの間も、関連する分子のいずれにおいても、感応性または反応性の基を保護することが必要となり得、そして/または望ましい。これは、本明細書に参照によって組み込まれるT.W.Greene and P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley & Sons,1999に記載されるものなどの従来の保護基によって達成することができる。
式Iの化合物、またはそれらの薬学的に容認できる塩は、本明細書に検討される反応スキームによって調製することができる。特記されない限り、スキームの置換基は、上記の通り定義される。生産物の単離および精製は、当該技術の化学者に既知である標準手順によって完了する。
スキーム1(アザベンゾイミダゾール)は、R1b、R2b、R4、R5およびZが上記の通り定義される式I−bの化合物の調製方法を例示する。
スキーム1を参照すると、DMF(N,N−ジメチルホルムアミド)またはTHF(テトラヒドロフラン)などの適切な溶媒中で、アザジイソプロピルジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンを使用するMitsunobu反応などの当該技術分野において既知の方法で、式II−aの2−ヒドロキシメチレンイミダゾピリジンと、式IIIのN3−置換2−オキソ−イミダゾピリジン誘導体、またはN3−置換2−オキソ−イミダゾベンゼン誘導体とをカップリングさせることによって、式I−bの化合物を合成することができる。あるいは、DMFまたはTHFなどの適切な溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下、ハロゲン化物、好ましくは塩素(II−b)、またはメシレートなどのスルホネート(II−c)であるYの置換によって、式I−bの化合物が調製されてもよい。
化合物II−bおよびII−cの調製
塩化チオニルによるアルコールII−aの処理によって、2−クロロメチルイミダゾピリジンII−bが提供される。あるいは、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下、メタンスルフォニルクロリドまたはトシルクロリドとの反応によって、アルコールII−aが中間体II−cに変換されてもよい(スキーム2)。
塩化チオニルによるアルコールII−aの処理によって、2−クロロメチルイミダゾピリジンII−bが提供される。あるいは、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下、メタンスルフォニルクロリドまたはトシルクロリドとの反応によって、アルコールII−aが中間体II−cに変換されてもよい(スキーム2)。
中間体II−aの調製
式II−aの中間体は、商業的に入手可能であるか、または限定されないが、R1b、R2b、Xが上記の通り定義されるスキーム3によって例示される一般的な手順によって調製することができる。下記のスキーム3を参照して、Wがハロゲン化物、好ましくはフッ素であるハロヘテロアリールIV−bを、炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下、エタノールまたはジクロロメタンなどの適切な溶媒中、室温〜100℃の範囲の反応温度で、式V−bの第1級アミンによって処理して、式の中間体にVI−bを得ることができる。水素またはFe/EtOH/CaCl2下でのPd/Cまたは他の触媒などの先例のある条件を使用する、ニトロ基の水素化処理によって、式VII−bのジアミンを得ることができる。あるいは、水素またはFe/EtOH/CaCl2下でのPd/Cまたは他の触媒などの先例のある条件を使用する、中間体VIII−bのニトロ基の水素化処理によって、式IX−bのジアミンが得られ、これを、NaBH(OAc)3(ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド)またはNa(CN)BH3などの適切な還元剤の存在下、塩化メチレン、DMFまたはTHFなどの溶媒中、室温頃で、式X−bのアルデヒドによって処理することによって、式VII−bの化合物を得ることができる。イミダゾール環は、還流などの高温での塩酸水などの強酸性条件下、ジアミンVII−bをXIII−bなどのグリコール酸またはエステルで処理し、式II−aのアルコールを得ることによって形成することができる。あるいは、酢酸の存在下、メタノールなどの適切な溶媒中で、ジアミンVII−bは、式XII−bのジアルコキシアセテートと縮合して、アセタールII−eを得ることができる。化合物II−eのアセタールは、塩酸などの酸によって除去されて、式II−fのアルデヒドを得ることができる。エタノールまたはTHFなどの適切な溶媒中、NaBH4またはLiAlH4などの適切な還元剤を使用して、式II−fの得られたアルデヒドをアルコールに還元し、式II−aの所望のアルコールを得ることができる。加えて、エタノールなどの適切な溶媒中、マイクロウェーブ加熱の有無にかかわらず高温で、VII−bなどのジアミンは、式XI−bのシュウ酸ジアルキルと環化して、式II−dのイミダゾールを生成することができる。あるいは、式II−dの中間体は、ジアミンVII−bから開始する2工程合成において調製されてもよい。第1に、酸性媒体中、好ましくは酢酸中、25〜50℃の範囲の温度で、ジアミンVII−bを、アルキルトリハロアセトイミデート、好ましくはメチル2,2,2−トリクロロアセトイミデートと反応させて、式II−gの化合物が得られてよい。第2に、メタノールなどの適切な溶媒中での式II−gの化合物と、炭酸金属、好ましくは炭酸ナトリウムとの反応によって、式II−dの中間体が導かれる。エタノールまたはTHFなどの適切な溶媒中、NaBH4またはLiAlH4などの適切な還元剤を使用して、式II−dの中間体は、その後、式II−aの所望のアルコールに還元されてよい。
式II−aの中間体は、商業的に入手可能であるか、または限定されないが、R1b、R2b、Xが上記の通り定義されるスキーム3によって例示される一般的な手順によって調製することができる。下記のスキーム3を参照して、Wがハロゲン化物、好ましくはフッ素であるハロヘテロアリールIV−bを、炭酸カリウムなどの適切な塩基の存在下、エタノールまたはジクロロメタンなどの適切な溶媒中、室温〜100℃の範囲の反応温度で、式V−bの第1級アミンによって処理して、式の中間体にVI−bを得ることができる。水素またはFe/EtOH/CaCl2下でのPd/Cまたは他の触媒などの先例のある条件を使用する、ニトロ基の水素化処理によって、式VII−bのジアミンを得ることができる。あるいは、水素またはFe/EtOH/CaCl2下でのPd/Cまたは他の触媒などの先例のある条件を使用する、中間体VIII−bのニトロ基の水素化処理によって、式IX−bのジアミンが得られ、これを、NaBH(OAc)3(ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド)またはNa(CN)BH3などの適切な還元剤の存在下、塩化メチレン、DMFまたはTHFなどの溶媒中、室温頃で、式X−bのアルデヒドによって処理することによって、式VII−bの化合物を得ることができる。イミダゾール環は、還流などの高温での塩酸水などの強酸性条件下、ジアミンVII−bをXIII−bなどのグリコール酸またはエステルで処理し、式II−aのアルコールを得ることによって形成することができる。あるいは、酢酸の存在下、メタノールなどの適切な溶媒中で、ジアミンVII−bは、式XII−bのジアルコキシアセテートと縮合して、アセタールII−eを得ることができる。化合物II−eのアセタールは、塩酸などの酸によって除去されて、式II−fのアルデヒドを得ることができる。エタノールまたはTHFなどの適切な溶媒中、NaBH4またはLiAlH4などの適切な還元剤を使用して、式II−fの得られたアルデヒドをアルコールに還元し、式II−aの所望のアルコールを得ることができる。加えて、エタノールなどの適切な溶媒中、マイクロウェーブ加熱の有無にかかわらず高温で、VII−bなどのジアミンは、式XI−bのシュウ酸ジアルキルと環化して、式II−dのイミダゾールを生成することができる。あるいは、式II−dの中間体は、ジアミンVII−bから開始する2工程合成において調製されてもよい。第1に、酸性媒体中、好ましくは酢酸中、25〜50℃の範囲の温度で、ジアミンVII−bを、アルキルトリハロアセトイミデート、好ましくはメチル2,2,2−トリクロロアセトイミデートと反応させて、式II−gの化合物が得られてよい。第2に、メタノールなどの適切な溶媒中での式II−gの化合物と、炭酸金属、好ましくは炭酸ナトリウムとの反応によって、式II−dの中間体が導かれる。エタノールまたはTHFなどの適切な溶媒中、NaBH4またはLiAlH4などの適切な還元剤を使用して、式II−dの中間体は、その後、式II−aの所望のアルコールに還元されてよい。
II−a型の中間体の調製の別のルートをスキーム4に示す。ジアミンIX−bは、最初に、還流などの高温での塩酸水などの強酸性条件下で、XIII−bなどのアルキルグリコール酸またはエステルとカップリングして、式XIV−bのアルコールが得られてよい。このアルコールは、限定されないが、トリチルなどの保護基であるPGによって保護されていてもよく、これはその後、式XV−bの中間体をもたらす。この種類の反応のための適切な溶媒は、限定されないが、ジクロロメタンであることができる。DMFまたはTHFなどの適切な溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下での、LGがハロゲン化物、好ましくは臭素またはスルホネートなどの脱離基である中間体XVI−bによる中間体XV−bの処理によって、中間体II−hが得られる。中間体II−hのPGの除去は、限定されないがジオキサンなどの溶媒の存在下での塩酸などの酸の存在下で実行されてよく、式II−aの中間体が得られる。
2−オキソ−イミダゾピリジン誘導体と2−オキソ−イミダゾベンゼン誘導体の合成は、スキーム5で示される。式IIIの中間体は、スキーム5で示される手順を使用して合成することができる。THFまたはDMFなどの適切な溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下での、式XVIIのニトロピリジンまたはニトロアリールのハロゲン化物、好ましくはフッ素またはアルコキシ基、好ましくはメトキシであるWの、アミンによる置換によって、式XVIIIの中間体が得られる。アミンXIXへのニトロ基の還元は、水素を使用して、パラジウムまたは白金などの触媒の存在下、メタノールなどの適切な溶媒中での触媒方法、あるいは濃塩酸の存在下、塩化アンモニウムまたは塩化スズの存在下、鉄を使用する化学量論的方法で実行することができる。CDI、ホスゲンまたはトリホスゲンを使用して、アセトニトリルまたはTHFなどの溶媒中での得られたジアミンXIXの環化によって、式IIIのN3−置換2−オキソ−イミダゾピリジン誘導体またはN3−置換2−オキソ−イミダゾベンゼン誘導体が得られる。あるいは式IIIの中間体は、CDI(1,1’−カルボニルジイミダゾール)、ホスゲンまたはトリホスゲンによる閉環によって型XXIの中間体へと環化可能な、商業的に入手可能なジアニリンXXから開始して調製されてもよい。式XXIの中間体上のR4置換基(H以外)の導入は、商業的に入手可能なアルコールとのMitsunobu反応によって、または式XXIIの中間体の、ハロゲン化物、好ましくは臭素またはスルホネートなどの脱離基であるLGの置換によって、ナトリウム水素化物、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下、DMFまたはTHFなどの適切な溶媒中で完了することができる。これによって、式IIIの中間体が最終的に生じる。
スキーム6は、R1c、R2c、R4、R5およびZが上記の通り定義される式I−cの化合物の調製のための方法を例示する。
スキーム6を参照して、DMFまたはTHFなどの適切な溶媒中で、アザジイソプロピルジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンを使用するMitsunobu反応などの当該技術分野において既知の方法で、式II−iの2−ヒドロキシメチレンインドールと、式IIIのN3−置換2−オキソ−イミダゾピリジン誘導体、またはN3−置換2−オキソ−イミダゾベンゼン誘導体とをカップリングさせることによって、式I−cの化合物を合成することができる。あるいは、DMFまたはTHFなどの適切な溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下、ハロゲン化物、好ましくは塩素(II−j)、またはメシレートなどのスルホネート(II−k)であるQの置換によって、式I−cの化合物が調製されてもよい。
化合物II−iの調製
本発明で使用される出発材料IV−cは、商業的に入手可能であるか、あるいは限定されないが、Reissert合成またはFischer合成などの当該技術分野において既知の方法によって合成することができる。DMFまたはTHFなどの適切な溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下での、LGがハロゲン化物、好ましくは臭素またはスルホネートなどの脱離基であるR2c−LGとのそのようなインドールの反応によって、中間体V−cが得られる。式V−cの中間体のアルキルエステルからアルコールII−iへの変換は、THF、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中、水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素化物によって実行されてよい。
本発明で使用される出発材料IV−cは、商業的に入手可能であるか、あるいは限定されないが、Reissert合成またはFischer合成などの当該技術分野において既知の方法によって合成することができる。DMFまたはTHFなどの適切な溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下での、LGがハロゲン化物、好ましくは臭素またはスルホネートなどの脱離基であるR2c−LGとのそのようなインドールの反応によって、中間体V−cが得られる。式V−cの中間体のアルキルエステルからアルコールII−iへの変換は、THF、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中、水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素化物によって実行されてよい。
あるいは、出発材料VI−cは、限定されないが、Reissert合成またはFischer合成などの当該技術分野において既知の方法によって合成することができる。DMFまたはTHFなどの適切な溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下での、LGがハロゲン化物、好ましくは臭素またはスルホネートなどの脱離基であるR2c−LGとのそのようなインドールの反応によって、中間体VII−cが得られる。ジクロロメタンまたはヘプタンなどの適切な溶媒中での酸化セレンまたは二酸化マンガンによるメチルの酸化によって、アルデヒドVIII−cが導かれる。式VIII−cのアルキルエステルからアルコールII−iへの変換は、THF、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中、水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素化物によって実行されてよい。
塩化チオニルによるアルコールII−iの処理によって、2−クロロメチルインドールII−jが提供される。あるいは、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下でのメタンスルフォニルクロリドによる反応によって、アルコールII−iが中間体II−kに変換されてもよい(スキーム8)。
DMFまたはTHFなどの適切な溶媒中で、アザジイソプロピルジカルボキシレート(DIAD)およびトリフェニルホスフィンを使用するMitsunobu反応などの当該技術分野において既知の方法で、2−ヒドロキシメチレンインドールII−lと、ベンゾイミダゾロンIIIとをカップリングさせることによって、式I−dの化合物を合成することができる。あるいは、DMFまたはTHFなどの適切な溶媒中、限定されないが、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下、ハロゲン化物、好ましくは塩素(II−m)、またはメシレートなどのスルホネート(II−n)であるQの置換によって、式I−bの化合物が調製されてもよい。
方法1に従って本発明で使用される出発材料IV−dは、商業的に入手可能であるか、あるいは限定されないが、Reissert合成またはFischer合成などの当該技術分野において既知の方法によって合成することができる。DMFまたはTHFなどの適切な溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下での、LGがハロゲン化物、好ましくは臭素またはスルホネートなどの脱離基であるR2d−LGとのそのような中間体の反応によって、式V−dの中間体が得られる。中間体V−dのアルキルエステルからアルコールII−lへの変換は、THF、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中、水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素化物によって実行されてよい。
あるいは、II−l型中間体は、スキーム10、方法2で示すように合成されることもできる。商業的に入手可能な出発材料VI−dは、限定されないが、トシルなどの保護基であるPGによって保護されており、これはその後、式VII−dの中間体をもたらす。この種類の反応のための適切な溶媒は、限定されないが、トルエンであることができる。中間体VII−dの金属化、それに続いて、限定されないが、THFなどの適切な溶媒中、二酸化炭素による処理によって、中間体IX−dが得られる。中間体IX−dの酸のエステル化は、酸性条件下でのメタノールまたはエタノールなどのアルコールによって実行することができ、中間体X−dが得られる。中間体X−dのPGの除去は、THFおよびメタノールなどの適切な溶媒中での炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下で実行されてよく、インドールXI−dが得られる。DMFまたはTHFなどの適切な溶媒中、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下での、LGがハロゲン化物、好ましくは臭素またはスルホネートなどの脱離基であるR2d−LGとのインドールXI−dの反応によって、中間体XII−dが得られる。中間体XII−dのアルキルエステルからアルコールII−lへの変換は、THFまたはエタノールなどの適切な溶媒中、水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素化物によって実行することができる。
限定されないが、SOCl2、PBr3、p−TsCl(4−トルエンスルフォニルクロリド)またはMsCl(メタンスルフォニルクロリド)などの試薬によるアルコールII−lの処理によって、2−クロロメチルインドール誘導体II−mまたは中間体II−nなどが得られる。
DMFまたはTHFなどの適切な溶媒中で、アザジイソプロピルジカルボキシレートおよびトリフェニルホスフィンを使用するMitsunobu反応などの当該技術分野において既知の方法で、2−ヒドロキシメチレンイミダゾピリジンII−oと、N3−置換ベンゾイミダゾロンIIIとをカップリングさせることによって、IV−e型化合物を合成することができる。あるいは、DMFまたはTHFなどの適切な溶媒中、限定されないが、水素化ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下、ハロゲン化物、好ましくは塩素(II−p)、またはメシレートもしくはトシレートなどのスルホネート(II−q)であるQの置換によって、式I−eの化合物が調製されてもよい。限定されないが、N−ヨードスクシンイミドなどのハロゲン化試薬を使用して、IV−e型中間体をV−e型中間体に変換することができ、そしてCH3CNは、この反応のための適切な溶媒であることができる。Sonogashira型カップリング反応などの当該技術分野で既知の方法で、V−e型中間体にアルキンをカップリングさせることによって、VI−e型中間体を生じることができる。三重結合の還元を、水素を使用して、パラジウムまたは白金などの触媒の存在下、メタノールなどの適切な溶媒中での触媒方法、あるいは濃塩酸の存在下、塩化アンモニウムまたは塩化スズの存在下、鉄を使用する化学量論的方法で実行して、式I−eの化合物を得ることができる。
II−o型中間体の合成は一般に、スキーム13で示されるように調製することができる。IX−e型中間体は、塩基媒介カップリング反応を通して、商業的に入手可能なVII−e型中間体を、ハロゲンが好ましくは臭素である商業的に入手可能なVIII−e型中間体とカップリングさせることによって合成することができる。限定されないが、この反応を実行可能である塩基は、K2CO3、Cs2CO3、トリエチルアミンおよび水素化ナトリウムである。この種類の塩基に媒介されるカップリングの適切な溶媒は、DME(1,2−ジメトキシエタン)である。熱加熱による分子内閉環後、式X−eの中間体が生じることができる。中間体X−eのアルキルエステルからアルコールII−oへの変換は、THFまたはメタノールなどの適切な溶媒中、水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素化物によって実行した。
スキーム14は、II−pおよびII−q型中間体を合成することの可能性を示す。ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下、限定されないが、SOCl2、PBr3、p−TsCl(4−トルエンスルフォニルクロリド)またはMsCl(メタンスルフォニルクロリド)などの試薬によるアルコールII−oの処理によって、2−クロロメチルインドールII−pおよび中間体II−qが得られる。これは、方法1によって例示される。
あるいは、商業的に入手可能なXI−e型化合物と、商業的に入手可能なXII−e型化合物との分子内閉環によって、II−p型化合物を生じることができる。この反応のための適切な溶媒は、エタノールであることができる。これは、方法2によって例示される。
全ての出発材料は商業的に得ることができるか、または当業者が調製することができる。
式(I)の化合物の純粋な立体化学的異性型は、当該技術分野で既知の手順の適用によって得られてもよい。ジアステレオマーは、選択的結晶化、および向流分配、液体クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー技術などの物理的方法によって分離されてもよい。
上記されたプロセスで調製される式(I)の化合物は、一般にエナンチオマーのラセミ混合物であり、当該技術分野で既知の分解手順に従って、互いに分離することができる。十分に塩基性または酸性である式(I)のラセミ化合物は、それぞれ、適切なキラル酸、キラル塩基との反応によって、相当するジアステレオマー塩型に変換されてもよい。上記ジアステレオマー塩型は、例えば、選択的または部分的結晶化によってその後分離され、そしてエナンチオマーはアルカリまたは酸によってそれから遊離する。式(I)の化合物のエナンチオマー型を分離する別の方法には、液体クロマトグラフィー、特に、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーが含まれる。上記純粋な立体化学的異性型は、適切な出発材料の相当する純粋な立体化学的異性型から誘導されてもよいが、ただし、反応が立体特異的に生じることを条件とする。好ましくは、特定の立体異性体が所望であるならば、上記化合物は立体特異的な調製方法によって合成される。これらの方法は、エナンチオマー的に純粋な出発材料を有利に使用する。
さらなる態様において、本発明は、本明細書に特定化される式(I)の化合物、または本明細書に特定化される式(I)の化合物のいずれかの実施形態の化合物の治療上有効な量と、薬学的に容認できるキャリアとを含んでなる医薬品組成物に関する。治療上有効な量とは、本文脈上、感染した被験者または感染の危険にさらされている被験者において、ウイルス感染症、特にRSVウイルス感染症に対して予防的に作用するか、ウイルス感染症を安定させるか、または低下させる十分な量である。なおさらなる態様において、本発明は、薬学的に容認できるキャリアを、本明細書に特定化される式(I)の化合物または本明細書に特定化される式(I)の化合物のいずれかの実施形態の化合物の治療上有効な量と密接に混合する工程を含んでなる、本明細書に特定化される医薬品組成物の調製方法に関する。
したがって、本発明の化合物またはそれらのいずれかの実施形態は、投与目的のために様々な医薬形態に調製されてもよい。適切な組成物として、薬剤を全身投与するために通常使用される全ての組成物が引用されてよい。本発明の医薬品組成物を調製するため、活性成分として、任意選択的に付加塩型の特定の化合物の有効な量は、投与のために所望の調製物の形態次第で広範囲の種々の形態をとってもよい薬学的に容認できるキャリアとの密接な混合物に組み合わせられる。特に、これらの医薬品組成物は、経口、直腸内、経皮または非経口的注射による投与のために適切な単一剤形で望ましい。例えば、経口剤形の組成物を調製する際に、例えば、懸濁液、シロップ、エリキシル、エマルジョンおよび溶液などの経口液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、錠剤、カプセルおよびタブレットの場合、デンプン、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの固体キャリアなどの通常の医薬媒体のいずれも使用されてよい。投与の容易さのため、固体医薬キャリアが明らかに使用されるタブレットおよびカプセルは、最も有利な経口剤形の代表である。非経口組成物に関して、キャリアは通常、少なくとも主に無菌水を含んでなるが、他の成分も、例えば溶解性を助けるために含まれてもよい。キャリアが、塩水溶液、グルコース溶液または塩水およびグルコース溶液の混合物を含んでなる注射可能な溶液は、例えば、調製されてもよい。適切な液体キャリア、懸濁剤などが使用され得る注射可能な溶液も調製されてよい。使用直前に液体状態の調製物に変換されることが意図される固体状態の調製物も含まれる。経皮的投与のために適切な組成物において、キャリアは、皮膜に対する有意な悪影響を導入しない、少量のいずれかの性質の適切な添加剤と任意選択的に組み合わせられた、浸透促進剤および/または適切な湿潤剤を任意選択的に含んでなる。
本発明の化合物は、この方法による投与に関する技術において使用される方法および調合物によって、経口吸入または吹送によって投与されてもよい。したがって、一般に、本発明の化合物は、溶液、懸濁液または乾燥粉末の形態で肺に投与されてもよく、溶液が好ましい。経口吸入または吹送による溶液、懸濁液または乾燥粉末の供給のために開発されたいずれのシステムも、本化合物の投与のために適切である。
したがって、本発明は、式(I)の化合物および薬学的に容認できるキャリアを含んでなる、経口による吸入または吹送による投与のために適応される医薬品組成物も提供する。好ましくは、本発明の化合物は、霧状化またはエアロゾル化された投与量の溶液の吸入によって投与される。
投与の容易さおよび投与量の均一性のために、単一剤形で上記医薬品組成物を調製することは特に有利である。単一剤形とは、本明細書で使用される場合、単一投与量として適切な物理的に分離された単一体であって、各単一体が、必要とされる医薬キャリアと関連して所望の治療的な効果を生じるように算出された活性成分の所定の量を含有するものを指す。そのような単一剤形の例は、タブレット(スコアまたはコーティングタブレットを含む)、カプセル、錠剤、坐薬、粉末パケット、ウエハ、注射可能な溶液または懸濁液など、ならびにそれらの分離された複数のものである。
式(I)の化合物は、抗ウイルス特性を示す。本発明の化合物および方法を使用して治療可能なウイルス感染症には、オルト−およびパラミクソウイルスによって、特にヒトおよびウシRSウイルス(RSV)によってもたらされる感染症が含まれる。本発明の多数の化合物は、さらにRSVの変異株に対して活性である。さらに本発明の化合物の多くは、好ましい薬物動態学的プロフィールを示し、そして容認できる半減期、AUCおよびピーク値などの生物学的利用能に関して魅力的な特性を有し、そして不十分な速やかな発現および組織保持などの好適でない現象が欠如している。
本化合物のRSVに対する試験管内の抗ウイルス活性は、本明細書の実験項に記載の試験において試験され、またウイルス収量低下アッセイで実証されてもよい。本化合物のRSVに対する生体内抗ウイルス活性は、Wydeら(Antiviral Research(1998),38,31−42)によって記載されるように、コットンラットを使用する試験モデルで実証されてもよい。
それらの抗ウイルス特性、特にそれらの抗RSV特性のため、式(I)の化合物またはそれらのいずれかの実施形態、それらの互変異性体および立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加物塩および溶媒和物は、ウイルス感染症、特にRSV感染症を経験している個人の治療において、およびこれらの感染症の予防のために有用である。一般に、本発明の化合物は、ウイルス、特にRSウイルスに感染している温血動物の治療において有用であり得る。
本発明の化合物またはそれらのいずれかの実施形態は、したがって、医薬品として使用されてもよい。医薬品としての上記使用または治療方法は、ウイルス感染症、特にRSV感染症と関連した条件と闘うために有効な量での、ウイルス感染した被験者またはウイルス感染症の感染可能性のある被験者への全身投与を含んでなる。
また本発明は、ウイルス感染症、特にRSV感染症の治療または予防のための医薬品製造における、本化合物またはそれらのいずれかの実施形態の使用に関する。
本発明はさらに、ウイルス、特にRSVに感染したか、またはウイルス、特にRSVによる感染症の危険にさらされている温血動物を治療する方法であって、本明細書に特定化される式(I)の化合物、または本明細書に特定化される式(I)の化合物のいずれかの実施形態の化合物の抗ウイルス的有効量の投与を含んでなる方法に関する。
一般に、1日あたりの抗ウイルス的有効量は、体重1kgあたり0.01mg〜500mg、より好ましくは体重kgあたり0.1mg〜50mgであると考えられる。1日を通して適切な間隔で、必要とされる投与量を2、3、4回以上の小分けした用量として投与することが適切であり得る。上記小分けの用量は、例えば単一剤形あたり1〜1000mg、特に5〜200mgの活性成分を含有する単一剤形として調製されてもよい。
正確な投与量および投与の回数は、使用される式(I)の特定の化合物、治療される特定の条件、治療される条件の重症度、年齢、重量、性別、特定の患者の疾患の範囲および一般的な物理的条件、ならびに個人が摂取し得る他の医薬品次第であり、当業者にとって周知である。さらに上記有効な1日の量は、治療される被験者の応答次第で、そして/または本発明の化合物を処方する医者の評価次第で、低下または増加されてもよいことは明白である。上記の有効な1日の量の範囲は、したがって、ガイドラインのみである。
また別の抗ウイルス薬と式(I)の化合物との組み合わせを医薬品として使用することができる。したがって、本発明は、抗ウイルス治療において同時、別々または連続して使用するために組み合わせられた調製物としての、(a)式(I)の化合物と(b)別の抗ウイルス化合物とを含有する製品にも関する。種々の薬剤は、薬学的に容認できるキャリアと共に単一調製物に組み合わせられてもよい。例えば、本発明の化合物は、RSV感染症を治療または予防するために、インターフェロンβまたは腫瘍壊死因子αと組み合わせられてもよい。
以下、本発明を、以下の非限定的な実施例を参照して説明する。
実験項
以下、「eq.」という用語は当量を意味し、「THF」はテトラヒドロフランを意味し、「Psi」は平方インチあたりの重量ポンドを意味し、「DMF」はN,N−ジメチルホルムアミドを意味し、「DMSO」はジメチルスルホキシドを意味し、「DIEA」はジイソプロピルエチルアミンを意味し、「DIAD」はジイソプロピルアゾジカルボキシレートを意味し、「HOAc」または「AcOH」は酢酸を意味し、「RP」は逆相を意味し、「EtOAc」は酢酸エチルを意味し、「Pd」(dppf)Cl2CH2Cl2」は、ジクロロメタンによる[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムクロリド複合体を意味し、「TPP」はトリフェニルホスフィンを意味し、「m−cPBA」は3−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸を意味し、「Cu(OAc)2」は酢酸銅(II)を意味し、「EtOH」はエタノールを意味し、「MeOH」はメタノールを意味し、「MeCN」はシアン化メチルを意味し、「CDI」は1,1’−カルボニルジイミダゾールを意味し、「KOEt」はカリウムエトキシドを意味し、そして「HPLC」は高速液体クロマトグラフィーを意味する。
以下、「eq.」という用語は当量を意味し、「THF」はテトラヒドロフランを意味し、「Psi」は平方インチあたりの重量ポンドを意味し、「DMF」はN,N−ジメチルホルムアミドを意味し、「DMSO」はジメチルスルホキシドを意味し、「DIEA」はジイソプロピルエチルアミンを意味し、「DIAD」はジイソプロピルアゾジカルボキシレートを意味し、「HOAc」または「AcOH」は酢酸を意味し、「RP」は逆相を意味し、「EtOAc」は酢酸エチルを意味し、「Pd」(dppf)Cl2CH2Cl2」は、ジクロロメタンによる[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムクロリド複合体を意味し、「TPP」はトリフェニルホスフィンを意味し、「m−cPBA」は3−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸を意味し、「Cu(OAc)2」は酢酸銅(II)を意味し、「EtOH」はエタノールを意味し、「MeOH」はメタノールを意味し、「MeCN」はシアン化メチルを意味し、「CDI」は1,1’−カルボニルジイミダゾールを意味し、「KOEt」はカリウムエトキシドを意味し、そして「HPLC」は高速液体クロマトグラフィーを意味する。
LCMS(液体クロマトグラフィー/質量分析)
LCMSは、以下の方法のいずれかを使用した。
LCMSは、以下の方法のいずれかを使用した。
一般方法A
LC測定は、バイナリポンプ、試料オーガナイザー、カラムヒーター(55℃に設定)、ダイオードアレー検出器(DAD)および下記のそれぞれの方法で特定化されるカラムを備えたAcquity UPLC(Waters)(「UPLC」は超高速液体クロマトグラフィーを意味する)システムを使用して実行された。カラムからの流れはMS分光計に分離された。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化供給源とともに構成された。質量スペクトルは、0.02秒の滞留時間を使用して、0.18秒で100〜1000のスキャンによって得られた。キャピラリーニードル電圧は3.5kVであり、供給源温度は140℃に維持された。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ回収は、Waters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムで行った。
LC測定は、バイナリポンプ、試料オーガナイザー、カラムヒーター(55℃に設定)、ダイオードアレー検出器(DAD)および下記のそれぞれの方法で特定化されるカラムを備えたAcquity UPLC(Waters)(「UPLC」は超高速液体クロマトグラフィーを意味する)システムを使用して実行された。カラムからの流れはMS分光計に分離された。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化供給源とともに構成された。質量スペクトルは、0.02秒の滞留時間を使用して、0.18秒で100〜1000のスキャンによって得られた。キャピラリーニードル電圧は3.5kVであり、供給源温度は140℃に維持された。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ回収は、Waters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムで行った。
一般方法B
LC測定は、バイナリポンプ、試料オーガナイザー、カラムヒーター(55℃に設定)、ダイオードアレー検出器(DAD)および下記のそれぞれの方法で特定化されるカラムを備えたAcquity UPLC(Waters)システムを使用して実行された。カラムからの流れは全てMS分光計に流れた。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化供給源とともに構成された。質量スペクトルは、0.1秒で120〜1000のスキャンによって得られた。キャピラリーニードル電圧は3.0kVであり、供給源温度は150℃に維持された。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ回収は、Waters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムで行った。
LC測定は、バイナリポンプ、試料オーガナイザー、カラムヒーター(55℃に設定)、ダイオードアレー検出器(DAD)および下記のそれぞれの方法で特定化されるカラムを備えたAcquity UPLC(Waters)システムを使用して実行された。カラムからの流れは全てMS分光計に流れた。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化供給源とともに構成された。質量スペクトルは、0.1秒で120〜1000のスキャンによって得られた。キャピラリーニードル電圧は3.0kVであり、供給源温度は150℃に維持された。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ回収は、Waters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムで行った。
方法1
一般方法Aに加えて、逆相UPLCを、架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド(BEH)C18カラム(1.7μm、2.1×50mm;Waters Acquity)で、流速0.8ml/分で行った。2つの移動相(H2O/アセトニトリル95/5中10mM酢酸アンモニウム;移動相B:アセトニトリル)を使用して、95%Aおよび5%Bから、1.3分で5%Aおよび95%Bに変化させ、0.3分間保持する勾配条件を実施した。注入量0.5μlを使用した。コーン電圧は、正イオン化モードで10Vおよび負イオン化モードで20Vであった。
一般方法Aに加えて、逆相UPLCを、架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド(BEH)C18カラム(1.7μm、2.1×50mm;Waters Acquity)で、流速0.8ml/分で行った。2つの移動相(H2O/アセトニトリル95/5中10mM酢酸アンモニウム;移動相B:アセトニトリル)を使用して、95%Aおよび5%Bから、1.3分で5%Aおよび95%Bに変化させ、0.3分間保持する勾配条件を実施した。注入量0.5μlを使用した。コーン電圧は、正イオン化モードで10Vおよび負イオン化モードで20Vであった。
方法2
一般方法Bに加えて、逆相UPLC(超高速液体クロマトグラフィー)を、Acquity UPLC HSS T3カラム(1.8μm、2.1×100mm;Waters Acquity)で、流速0.8ml/分で行った。2つの移動相(A:H2O/アセトニトリル95/5中10mM酢酸アンモニウム;移動相B:アセトニトリル)を使用して、95%Aおよび5%Bから、2.5分で0%Aおよび100%B、その後、0.5分で5%Aおよび95%Bに変化させ、勾配条件を実施した。注入量1μlを使用した。コーン電圧は、正イオン化モードで30Vおよび負イオン化モードで30Vであった。
一般方法Bに加えて、逆相UPLC(超高速液体クロマトグラフィー)を、Acquity UPLC HSS T3カラム(1.8μm、2.1×100mm;Waters Acquity)で、流速0.8ml/分で行った。2つの移動相(A:H2O/アセトニトリル95/5中10mM酢酸アンモニウム;移動相B:アセトニトリル)を使用して、95%Aおよび5%Bから、2.5分で0%Aおよび100%B、その後、0.5分で5%Aおよび95%Bに変化させ、勾配条件を実施した。注入量1μlを使用した。コーン電圧は、正イオン化モードで30Vおよび負イオン化モードで30Vであった。
NMR
多くの化合物に関して、400MHzで動作するBruker DPX−400分光計または360MHzで動作するBruker DPX−360で、溶媒としてCHLOROFORM−d(重水素化クロロホルム、CDCl3)またはDMSO−d6(重水素化DMSO、ジメチル−d6スルフォキシド)を使用して、1H NMRスペクトルを記録した。化学シフト(δ)は、内部標準として使用されるテトラメチルシラン(TM)と比較して、パートパーミリオン(ppm)で報告される。
多くの化合物に関して、400MHzで動作するBruker DPX−400分光計または360MHzで動作するBruker DPX−360で、溶媒としてCHLOROFORM−d(重水素化クロロホルム、CDCl3)またはDMSO−d6(重水素化DMSO、ジメチル−d6スルフォキシド)を使用して、1H NMRスペクトルを記録した。化学シフト(δ)は、内部標準として使用されるテトラメチルシラン(TM)と比較して、パートパーミリオン(ppm)で報告される。
融点
多くの化合物に関して、融点(m.p.)はDSC823e(Mettler−Toledo)を用いて決定した。融点は30℃/分の気温傾度で測定された。最大温度は400℃であった。値はピーク値である。
多くの化合物に関して、融点(m.p.)はDSC823e(Mettler−Toledo)を用いて決定した。融点は30℃/分の気温傾度で測定された。最大温度は400℃であった。値はピーク値である。
中間体の合成
式(I)の目標化合物の合成のために必要とされる全ての中間体は、以下のスキーム15〜22に記載されるように合成される。
式(I)の目標化合物の合成のために必要とされる全ての中間体は、以下のスキーム15〜22に記載されるように合成される。
以下、本発明を、以下の非限定的な実施例を参照することによって説明する。
スキーム15:1−シクロプロピル−7−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾル−2(3H)−オン15−dの合成
工程1:N−シクロプロピル−2−メチル−6ニトロアニリン15−bの合成
2−クロロ−1−メチル−3−ニトロベンゼン15−a(30g、174.8mmol、5eq.)およびシクロプロピルアミン(50g、874mmol、5eq.)の混合物を2日間、120℃で密封された管で撹拌した。混合物を室温まで冷却した。次いで、水(100mL)を添加した。水層をCH2Cl2(3×100mL)で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取高速液体クロマトグラフィー(カラムC18、溶離剤:55/45〜71.4/28.6のCH3CN/H2O、0.1%CF3COOH)によって精製した。所望のフラクションを回収し、そして有機溶媒を真空下で除去した。水溶液をNaHCO3水溶液でpH=7〜8まで中和し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥して、濃縮して、所望の生産物を得た。13gの中間体15−bが得られた(収率37.9%)。
工程1:N−シクロプロピル−2−メチル−6ニトロアニリン15−bの合成
2−クロロ−1−メチル−3−ニトロベンゼン15−a(30g、174.8mmol、5eq.)およびシクロプロピルアミン(50g、874mmol、5eq.)の混合物を2日間、120℃で密封された管で撹拌した。混合物を室温まで冷却した。次いで、水(100mL)を添加した。水層をCH2Cl2(3×100mL)で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄して、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮した。残渣を分取高速液体クロマトグラフィー(カラムC18、溶離剤:55/45〜71.4/28.6のCH3CN/H2O、0.1%CF3COOH)によって精製した。所望のフラクションを回収し、そして有機溶媒を真空下で除去した。水溶液をNaHCO3水溶液でpH=7〜8まで中和し、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥して、濃縮して、所望の生産物を得た。13gの中間体15−bが得られた(収率37.9%)。
工程2:N1−シクロプロピル−6−メチルベンゼン−1,2−ジアミン15−cの合成
メタノール(50mL)、THF(50mL)および酢酸エチル(50mL)中の中間体15−b(13g、67.6mmol)を、触媒としてPt/C(1.3g)を用いて、25℃で3時間、水素化した(50psi)。H2(3eq.)の吸収後、触媒を濾去し、そして濾液をエバポレーションした。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(溶離剤:100/1〜50/1のCH2Cl2/CH3OH)によって精製した。6.2gの中間体15−cが得られた(収率56%)。
メタノール(50mL)、THF(50mL)および酢酸エチル(50mL)中の中間体15−b(13g、67.6mmol)を、触媒としてPt/C(1.3g)を用いて、25℃で3時間、水素化した(50psi)。H2(3eq.)の吸収後、触媒を濾去し、そして濾液をエバポレーションした。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(溶離剤:100/1〜50/1のCH2Cl2/CH3OH)によって精製した。6.2gの中間体15−cが得られた(収率56%)。
工程3:1−シクロプロピル−7−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾル−2(3H)−オン15−dの合成
カルボニルジイミダゾール(6.5g、40.1mmol、1.05eq.)を、0℃で、CH3CN(60mL)中の中間体15−c(6.2g、38.2mmol、1eq.)の溶液に添加した。反応混合物を25℃まで加温し、1時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、そしてCH3CN(15mL)で洗浄し、白色粉末として中間体15−dを得た(2.6g、35%)。
カルボニルジイミダゾール(6.5g、40.1mmol、1.05eq.)を、0℃で、CH3CN(60mL)中の中間体15−c(6.2g、38.2mmol、1eq.)の溶液に添加した。反応混合物を25℃まで加温し、1時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、そしてCH3CN(15mL)で洗浄し、白色粉末として中間体15−dを得た(2.6g、35%)。
スキーム16:7−クロロ−1−シクロプロピル−1H−ベンゾ[d]イミダゾル−2(3H)−オン16−dの合成
工程1:2−クロロ−N−シクロプロピル−6ニトロアニリン16−bの合成
シクロプロピルアミン(11.9g、208mmol、2eq.)を、0℃で、エタノール(300mL)中の1,2−ジクロロ−3−ニトロベンゼン16−a(20g、104mmol、1eq.)およびジイソプロピルエチルアミン(26.9g、208mmol、2eq.)の溶液に滴下により添加した。得られた混合物を3日間還流した。混合物を室温まで冷却し、濾過した。固体を冷エタノールで洗浄し、真空下で乾燥させた。固体として中間体16−bを単離した(10g、45%)。
工程1:2−クロロ−N−シクロプロピル−6ニトロアニリン16−bの合成
シクロプロピルアミン(11.9g、208mmol、2eq.)を、0℃で、エタノール(300mL)中の1,2−ジクロロ−3−ニトロベンゼン16−a(20g、104mmol、1eq.)およびジイソプロピルエチルアミン(26.9g、208mmol、2eq.)の溶液に滴下により添加した。得られた混合物を3日間還流した。混合物を室温まで冷却し、濾過した。固体を冷エタノールで洗浄し、真空下で乾燥させた。固体として中間体16−bを単離した(10g、45%)。
工程2:6−クロロ−N1−シクロプロピルベンゼン−1,2−ジアミン16−cの合成
メタノール(35mL)、THF(35mL)および酢酸エチル(35mL)中の中間体16−b(10g、47mmol)を、触媒としてPt/C(1g)を用いて、25℃で12時間、水素化した(50psi)。H2(3eq.)の吸収後、触媒を濾去し、そして濾液をエバポレーションした。中間体16−cが得られた(8g、収率56%)。
メタノール(35mL)、THF(35mL)および酢酸エチル(35mL)中の中間体16−b(10g、47mmol)を、触媒としてPt/C(1g)を用いて、25℃で12時間、水素化した(50psi)。H2(3eq.)の吸収後、触媒を濾去し、そして濾液をエバポレーションした。中間体16−cが得られた(8g、収率56%)。
工程3:7−クロロ−1−シクロプロピル−1H−ベンゾ[d]イミダゾル−2(3H)−オン16−dの合成
カルボニルジイミダゾール(8g、42mmol、1.02eq.)を、0℃で、CH3CN(80mL)中の中間体16−c(7.5g、41mmol、1eq.)の溶液に添加した。反応混合物を25℃まで加温し、1時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、そしてCH3CN(15mL)で洗浄し、白色粉末として中間体16−dを得た(2.5g、25%)。
カルボニルジイミダゾール(8g、42mmol、1.02eq.)を、0℃で、CH3CN(80mL)中の中間体16−c(7.5g、41mmol、1eq.)の溶液に添加した。反応混合物を25℃まで加温し、1時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、そしてCH3CN(15mL)で洗浄し、白色粉末として中間体16−dを得た(2.5g、25%)。
スキーム17:1−シクロプロピル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン17−gの合成
工程1:3−ブロモ−5−ニトロピリジン−4−オール17−bの合成
50%酢酸水(250mL)中の3−ニトロピリジン−4−オール17−a(20g、142.76mmol、1eq.)の溶液に、臭素(113g、713mmol、5eq.)を滴下して添加した。得られた混合物を室温で20時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄した。25gの中間体17−bが得られた。
工程1:3−ブロモ−5−ニトロピリジン−4−オール17−bの合成
50%酢酸水(250mL)中の3−ニトロピリジン−4−オール17−a(20g、142.76mmol、1eq.)の溶液に、臭素(113g、713mmol、5eq.)を滴下して添加した。得られた混合物を室温で20時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄した。25gの中間体17−bが得られた。
工程2:3−ブロモ−4−クロロ−5−ニトロピリジン17−cの合成
トルエン(50mL)中の17−b(25g、114.16mol)の懸濁液に、室温でPOCl3(50mL)を添加した。混合物を100℃までゆっくり加熱し、その温度で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。得られた残渣に氷水を慎重に添加し、次いで、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、エバポレーションした。25gの中間体17−cが得られた。
トルエン(50mL)中の17−b(25g、114.16mol)の懸濁液に、室温でPOCl3(50mL)を添加した。混合物を100℃までゆっくり加熱し、その温度で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。得られた残渣に氷水を慎重に添加し、次いで、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、エバポレーションした。25gの中間体17−cが得られた。
工程3:3−ブロモ−N−シクロプロピル−5−ニトロピリジン−4−アミン17−dの合成
エタノール(250mL)中の中間体17−c(25g、105.29mmol、1eq.)の溶液に、シクロプロピルアミン(9.02g、157.93mmol、1.5eq.)を添加した。溶液を4時間80℃まで加温した。溶媒をエバポレーションし、水を添加した。得られた混合物をジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。26gの中間体17−dが得られた。
エタノール(250mL)中の中間体17−c(25g、105.29mmol、1eq.)の溶液に、シクロプロピルアミン(9.02g、157.93mmol、1.5eq.)を添加した。溶液を4時間80℃まで加温した。溶媒をエバポレーションし、水を添加した。得られた混合物をジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。26gの中間体17−dが得られた。
工程4:5−ブロモ−N4−シクロプロピルピリジン−3,4−ジアミン17−eの合成
CH3OH(200mL)中の中間体17−d(17g、65.87mmol)の溶液を、触媒として湿潤Pt/C(1.7g)を用いて、25℃で15時間、水素化した(30psi)。H2(3eq.)の吸収後、触媒を濾去した。組み合わせた濾液を乾燥するまでエバポレーションした。12gの中間体17−eが得られた。
CH3OH(200mL)中の中間体17−d(17g、65.87mmol)の溶液を、触媒として湿潤Pt/C(1.7g)を用いて、25℃で15時間、水素化した(30psi)。H2(3eq.)の吸収後、触媒を濾去した。組み合わせた濾液を乾燥するまでエバポレーションした。12gの中間体17−eが得られた。
工程5:7−ブロモ−1−シクロプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン17−fの合成
カルボニルジイミダゾール(8.96g、55.24mmol)を、0℃で、CH3CN(200mL)中の中間体17−e(12g、52.61mmol)の溶液に添加した。反応混合物を25℃まで加温し、1時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、そしてCH3CN(15mL)で洗浄し、白色粉末として中間体17−fを得た(8.5g)。
カルボニルジイミダゾール(8.96g、55.24mmol)を、0℃で、CH3CN(200mL)中の中間体17−e(12g、52.61mmol)の溶液に添加した。反応混合物を25℃まで加温し、1時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、そしてCH3CN(15mL)で洗浄し、白色粉末として中間体17−fを得た(8.5g)。
工程6:1−シクロプロピル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン17−gの合成
1,4−ジオキサン(200mL)中の中間体17−f(7.5g、29.52mmol)、トリメチルボロキシン(7.41g、59.04mmol)、K2CO3(12.24g、88.55mmol)および[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−塩化パラジウム、ジクロロメタン(2.41g、2.95mmol)の混合物を、115℃で一晩、N2雰囲気中撹拌した。残渣を高速液体クロマトグラフィーによって精製した。所望のフラクションを回収し、真空下でエバポレーションしてCH3CNを除去し、飽和NaHCO3溶液で中和した。水溶液をCH2Cl2で抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒をエバポレーションした。501mgの中間体17−gが得られた。
1,4−ジオキサン(200mL)中の中間体17−f(7.5g、29.52mmol)、トリメチルボロキシン(7.41g、59.04mmol)、K2CO3(12.24g、88.55mmol)および[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−塩化パラジウム、ジクロロメタン(2.41g、2.95mmol)の混合物を、115℃で一晩、N2雰囲気中撹拌した。残渣を高速液体クロマトグラフィーによって精製した。所望のフラクションを回収し、真空下でエバポレーションしてCH3CNを除去し、飽和NaHCO3溶液で中和した。水溶液をCH2Cl2で抽出した。有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒をエバポレーションした。501mgの中間体17−gが得られた。
スキーム18:7−クロロ−1−シクロプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン18−eの合成
工程1:3−クロロ−5−ニトロピリジン−4−オール18−aの合成
50%酢酸水(250mL)中の3−ニトロピリジン−4−オール17−a(20g、142.76mmol、1eq.)の溶液に、室温で塩素を20時間バブリングした。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄した。中間体18−aが得られた(24g、97%)。
工程1:3−クロロ−5−ニトロピリジン−4−オール18−aの合成
50%酢酸水(250mL)中の3−ニトロピリジン−4−オール17−a(20g、142.76mmol、1eq.)の溶液に、室温で塩素を20時間バブリングした。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄した。中間体18−aが得られた(24g、97%)。
工程2:3,4−ジクロロ−5−ニトロピリジン18−bの合成
トルエン(50mL)中の18−a(35g、147.52mol)の懸濁液に、室温でPOCl3(50mL)を添加した。混合物を100℃までゆっくり加熱し、その温度で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。得られた残渣に氷水を慎重に添加し、次いで、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、エバポレーションした。中間体18−bが得られた(25g、90%)。
トルエン(50mL)中の18−a(35g、147.52mol)の懸濁液に、室温でPOCl3(50mL)を添加した。混合物を100℃までゆっくり加熱し、その温度で一晩撹拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。得られた残渣に氷水を慎重に添加し、次いで、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水および塩水で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥させ、エバポレーションした。中間体18−bが得られた(25g、90%)。
工程3:3−クロロ−N−シクロプロピル−5−ニトロピリジン−4−アミン18−cの合成
エタノール(250mL)中の中間体18−b(25g、125.94mmol)の溶液に、シクロプロピルアミン(11.10g、194.31mmol)を添加した。溶液を1時間80℃まで加温した。溶媒をエバポレーションし、水を添加した。得られた混合物をジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。中間体18−cが得られた(26g、94%)。
エタノール(250mL)中の中間体18−b(25g、125.94mmol)の溶液に、シクロプロピルアミン(11.10g、194.31mmol)を添加した。溶液を1時間80℃まで加温した。溶媒をエバポレーションし、水を添加した。得られた混合物をジクロロメタン(3×50mL)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。中間体18−cが得られた(26g、94%)。
工程4:5−クロロ−N4−シクロプロピルピリジン−3,4−ジアミン18−dの合成
CH3OH(200mL)中の中間体18−c(25g、117.03mmol)の溶液を、触媒として湿潤Pt/C(1.7g)を用いて、25℃で15時間、水素化した(40psi)。H2(3eq.)の吸収後、触媒を濾去した。組み合わせた濾液を乾燥するまでエバポレーションした。中間体18−dが得られた(21g、88%)。
CH3OH(200mL)中の中間体18−c(25g、117.03mmol)の溶液を、触媒として湿潤Pt/C(1.7g)を用いて、25℃で15時間、水素化した(40psi)。H2(3eq.)の吸収後、触媒を濾去した。組み合わせた濾液を乾燥するまでエバポレーションした。中間体18−dが得られた(21g、88%)。
工程5:7−クロロ−1−シクロプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン18−eの合成
カルボニルジイミダゾール(19.47g、120.07mmol)を、0℃で、CH3CN(200mL)中の中間体18−d(21g、114.36mmol)の溶液に添加した。反応混合物を25℃まで加温し、1時間撹拌した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH 20/1)によって精製し、白色固体として表題の中間体18−eが得られた(11g、45%)。
カルボニルジイミダゾール(19.47g、120.07mmol)を、0℃で、CH3CN(200mL)中の中間体18−d(21g、114.36mmol)の溶液に添加した。反応混合物を25℃まで加温し、1時間撹拌した。残渣をシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー(溶離剤:CH2Cl2/CH3OH 20/1)によって精製し、白色固体として表題の中間体18−eが得られた(11g、45%)。
スキーム19:7−クロロ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン19−cの合成
中間体19−cは、出発材料として2,2,2−トリフルオロエチルアミンおよび3,4−ジクロロ−5−ニトロピリジン18−bを使用し、中間体18−eと類似の反応プロトコルによって調製した。
中間体19−cは、出発材料として2,2,2−トリフルオロエチルアミンおよび3,4−ジクロロ−5−ニトロピリジン18−bを使用し、中間体18−eと類似の反応プロトコルによって調製した。
スキーム20:7−クロロ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾル−2(3H)−オン20−dの合成
中間体20−dは、出発材料として2,2,2−トリフルオロエチルアミンおよび1−クロロ−2−フルオロ−3−ニトロベンゼン20−aを使用し、中間体19−cと類似の反応プロトコルによって調製した。
中間体20−dは、出発材料として2,2,2−トリフルオロエチルアミンおよび1−クロロ−2−フルオロ−3−ニトロベンゼン20−aを使用し、中間体19−cと類似の反応プロトコルによって調製した。
スキーム21:7−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン21−dの合成
中間体21−dは、出発材料として2,2,2−トリフルオロエチルアミンおよび3−ブロモ−4−クロロ−5−ニトロピリジン17−cを使用し、中間体17−gと類似の反応プロトコルによって調製した。
中間体21−dは、出発材料として2,2,2−トリフルオロエチルアミンおよび3−ブロモ−4−クロロ−5−ニトロピリジン17−cを使用し、中間体17−gと類似の反応プロトコルによって調製した。
スキーム22:7−クロロ−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン22−cの合成
中間体22−cは、出発材料としてアンモニアおよび3−3,4−ジクロロ−5−ニトロピリジン18−bを使用し、中間体18−eと類似の反応プロトコルによって調製した。
中間体22−cは、出発材料としてアンモニアおよび3−3,4−ジクロロ−5−ニトロピリジン18−bを使用し、中間体18−eと類似の反応プロトコルによって調製した。
スキーム23:1−ブロモ−3−(メチルスルホニル)プロパン23−cの合成
工程1:3−(メチルスルホニル)プロパン−1−オール23−bの合成
アルコール23−a(200g、1900mmol)をCH2Cl2(2000ml)に溶解した。混合物を0℃まで冷却した。水中85%のm−CPBA(970g、5700mmol)を、温度を0〜5℃に保持しながら、滴下により添加した。添加後、混合物を25℃まで加温し、15時間撹拌した。混合物をceliteパッドに通して濾過した。濾液をフラッシュカラムによって精製し(溶離剤:石油エーテル:酢酸エチル=3:1、次いで、酢酸エチル:メタノール=10:1)、中間体23−b(75g、29%)を得た。
工程1:3−(メチルスルホニル)プロパン−1−オール23−bの合成
アルコール23−a(200g、1900mmol)をCH2Cl2(2000ml)に溶解した。混合物を0℃まで冷却した。水中85%のm−CPBA(970g、5700mmol)を、温度を0〜5℃に保持しながら、滴下により添加した。添加後、混合物を25℃まで加温し、15時間撹拌した。混合物をceliteパッドに通して濾過した。濾液をフラッシュカラムによって精製し(溶離剤:石油エーテル:酢酸エチル=3:1、次いで、酢酸エチル:メタノール=10:1)、中間体23−b(75g、29%)を得た。
工程2:1−ブロモ−3−(メチルスルホニル)プロパン23−cの合成
中間体23−b(75g、543mmol)をCH2Cl2(750ml)に溶解した。混合物を0℃まで冷却した。三臭化リン(53.6ml、570mmol)を、温度を0〜5℃に保持しながら、滴下により添加した。添加後、混合物を25℃まで加温し、15時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ入れた。分離した有機層を塩水(2×1500mL)で洗浄し、NaSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレーションし、表題の化合物23−cを得た(77g、71%)。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm2.25−2.40(m,2H)2.91(s,3H)3.1−3.2(m,2H)3.5−3.6(m,2H)
中間体23−b(75g、543mmol)をCH2Cl2(750ml)に溶解した。混合物を0℃まで冷却した。三臭化リン(53.6ml、570mmol)を、温度を0〜5℃に保持しながら、滴下により添加した。添加後、混合物を25℃まで加温し、15時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ入れた。分離した有機層を塩水(2×1500mL)で洗浄し、NaSO4上で乾燥させ、濾過し、真空下でエバポレーションし、表題の化合物23−cを得た(77g、71%)。1H NMR(400MHz,クロロホルム−d)δppm2.25−2.40(m,2H)2.91(s,3H)3.1−3.2(m,2H)3.5−3.6(m,2H)
スキーム24:(5−クロロ−1−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−1H−インドル−2−イル)メタノール24−cの合成
工程1:エチル5−クロロ−1−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−1H−インドル−2−カルボキシレート24−bの合成
エチル5−クロロ−1H−インドール−2−カルボキシレート24−a(2.3g、8.6mmol)をDMF(50mL)に溶解した。混合物を室温で撹拌し、次いで、鉱油中の水素化ナトリウム60%懸濁液(0.52g、12.8mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、1−ブロモ−3−(メチルスルホニル)プロパン23−c(2.6g、12.8mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷/水溶液へ注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥して、濃縮し、茶色の粗製油状物を得た。ジクロロメタン/メタノールを使用して、カラムクロマトグラフィーによって粗製物を精製し、白色固体として表題の化合物24−bを得た(3.2g、96%)。
工程1:エチル5−クロロ−1−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−1H−インドル−2−カルボキシレート24−bの合成
エチル5−クロロ−1H−インドール−2−カルボキシレート24−a(2.3g、8.6mmol)をDMF(50mL)に溶解した。混合物を室温で撹拌し、次いで、鉱油中の水素化ナトリウム60%懸濁液(0.52g、12.8mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、1−ブロモ−3−(メチルスルホニル)プロパン23−c(2.6g、12.8mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷/水溶液へ注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥して、濃縮し、茶色の粗製油状物を得た。ジクロロメタン/メタノールを使用して、カラムクロマトグラフィーによって粗製物を精製し、白色固体として表題の化合物24−bを得た(3.2g、96%)。
工程2:(5−クロロ−1−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−1H−インドル−2−イル)メタノール24−cの合成
THF(100mL)中の中間体24−b(3.2g、8.24mmol)の溶液に、室温で、水素化アルミニウムリチウム(THF中2M溶液、5.2mL、10.4mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチルおよびエタノールの添加によって、反応混合物をクエンチした。得られた混合物を氷/水溶液へ注ぎ入れ、次いで、celite上で濾過した。水層を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して、カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した。白色固体として中間体24−cが回収された(2.5g、88%)。
THF(100mL)中の中間体24−b(3.2g、8.24mmol)の溶液に、室温で、水素化アルミニウムリチウム(THF中2M溶液、5.2mL、10.4mmol)を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチルおよびエタノールの添加によって、反応混合物をクエンチした。得られた混合物を氷/水溶液へ注ぎ入れ、次いで、celite上で濾過した。水層を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてジクロロメタン/メタノールを使用して、カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した。白色固体として中間体24−cが回収された(2.5g、88%)。
化合物の合成
実施例1
本発明の代表的な実施例である、4−クロロ−1−((5−クロロ−1−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−1H−インドル−2−イル)メチル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾ−2(3H)−オン(P1)の合成の詳細説明は、スキーム25で与えられる。
100mLの乾燥フラスコ中、中間体24−c(500mg、1.65mmol)、トリフェニルホスフィン(521mg、1.98mmol、1.2eq.)および中間体20−d(512mg、1.98mmol)をテトラヒドロフラン(THF)(60mL)中で溶解した。溶液をN2雰囲気下に置き、そしてジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)(484μL、2.5mmol)をシリンジによって添加した。反応混合物を一晩、窒素下で室温で撹拌した。混合物を乾燥するまでエバポレーションし、そして溶離剤として水/CH3CN溶液中0.25%NH4HCO3を使用し、RP Vydac Denali C18カラム(10μm、250g、5cm)上で分取HPLCによって精製した。真空下でのエバポレーションおよび乾燥後、220mg(25%)の白色固体が得られた。
m/z=534(M+H)+(LCMS方法2)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.91−2.02(m,2H)2.99(s,3H)3.12−3.20(m,2H)4.39(t,J=7.59Hz,2H)5.05(q,J=8.73Hz,2H)5.39(s,2H)6.36(s,1H)7.08−7.19(m,3H)7.30(dd,J=7.59,1.21Hz,1H)7.52−7.57(m,2H)
実施例1
本発明の代表的な実施例である、4−クロロ−1−((5−クロロ−1−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−1H−インドル−2−イル)メチル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾ−2(3H)−オン(P1)の合成の詳細説明は、スキーム25で与えられる。
100mLの乾燥フラスコ中、中間体24−c(500mg、1.65mmol)、トリフェニルホスフィン(521mg、1.98mmol、1.2eq.)および中間体20−d(512mg、1.98mmol)をテトラヒドロフラン(THF)(60mL)中で溶解した。溶液をN2雰囲気下に置き、そしてジイソプロピルアゾジカルボキシレート(DIAD)(484μL、2.5mmol)をシリンジによって添加した。反応混合物を一晩、窒素下で室温で撹拌した。混合物を乾燥するまでエバポレーションし、そして溶離剤として水/CH3CN溶液中0.25%NH4HCO3を使用し、RP Vydac Denali C18カラム(10μm、250g、5cm)上で分取HPLCによって精製した。真空下でのエバポレーションおよび乾燥後、220mg(25%)の白色固体が得られた。
m/z=534(M+H)+(LCMS方法2)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.91−2.02(m,2H)2.99(s,3H)3.12−3.20(m,2H)4.39(t,J=7.59Hz,2H)5.05(q,J=8.73Hz,2H)5.39(s,2H)6.36(s,1H)7.08−7.19(m,3H)7.30(dd,J=7.59,1.21Hz,1H)7.52−7.57(m,2H)
実施例2
7−クロロ−3−((5−クロロ−1−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1H−インドル−2−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン(P2)の合成 スキーム26
中間体26−aは、出発材料として5−クロロ−1H−インドール−2−カルボキシレート24−aおよび4−ブロモ−1,1,1−トリフルオロブタンを使用して、中間体24−cと類似の反応プロトコルによって調製した。化合物P2は、出発材料として中間体26−aおよび7−クロロ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン19−cを使用して、化合物P2と類似の反応プロトコルによって調製した。
m/z=525(M+H)+(LCMS方法1)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.70−1.88(m,2H),2.28(m,J=16.3,11.2Hz,2H),4.33(t,J=7.6Hz,2H),5.03(dd,J=8.7Hz,2H),5.43(s,2H),6.51(s,1H),7.17(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.51−7.59(m,2H),8.32(s,1H),8.51(s,1H)
7−クロロ−3−((5−クロロ−1−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1H−インドル−2−イル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン(P2)の合成 スキーム26
中間体26−aは、出発材料として5−クロロ−1H−インドール−2−カルボキシレート24−aおよび4−ブロモ−1,1,1−トリフルオロブタンを使用して、中間体24−cと類似の反応プロトコルによって調製した。化合物P2は、出発材料として中間体26−aおよび7−クロロ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン19−cを使用して、化合物P2と類似の反応プロトコルによって調製した。
m/z=525(M+H)+(LCMS方法1)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.70−1.88(m,2H),2.28(m,J=16.3,11.2Hz,2H),4.33(t,J=7.6Hz,2H),5.03(dd,J=8.7Hz,2H),5.43(s,2H),6.51(s,1H),7.17(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),7.51−7.59(m,2H),8.32(s,1H),8.51(s,1H)
実施例3
7−クロロ−3−((5−クロロ−1−(3−メチルスルホニル)プロピル)−1H−インドル−2−イル)メチル)−1−シクロプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン(P3)の合成
化合物P3は、出発材料として中間体24−cおよび7−クロロ−1−シクロプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン18−eを使用して、化合物P2と類似の反応プロトコルによって調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.94−1.23(m,4H)1.96(quin,J=7.70Hz,2H)2.98(s,3H)3.08−3.22(m,3H)4.37(t,J=7.59Hz,2H)5.31(s,2H)6.50(s,1H)7.11−7.20(m,1H)7.48−7.59(m,2H)8.22(s,1H)8.36(s,1H)
7−クロロ−3−((5−クロロ−1−(3−メチルスルホニル)プロピル)−1H−インドル−2−イル)メチル)−1−シクロプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン(P3)の合成
化合物P3は、出発材料として中間体24−cおよび7−クロロ−1−シクロプロピル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン18−eを使用して、化合物P2と類似の反応プロトコルによって調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.94−1.23(m,4H)1.96(quin,J=7.70Hz,2H)2.98(s,3H)3.08−3.22(m,3H)4.37(t,J=7.59Hz,2H)5.31(s,2H)6.50(s,1H)7.11−7.20(m,1H)7.48−7.59(m,2H)8.22(s,1H)8.36(s,1H)
実施例4
3−((5−クロロ−1−(3−メチルスルホニル)プロピル)−1H−インドル−2−イル)メチル)−1−シクロ−プロピル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン(P4)の合成
化合物P4は、出発材料として中間体24−cおよび1−シクロプロピル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン17−gを使用して、化合物P2と類似の反応プロトコルによって調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.04−1.16(m,4H)1.91(quin,J=7.70Hz,2H)2.61−2.67(m,3H)2.97(s,3H)3.06−3.17(m,2H)3.17−3.24(m,1H)4.37(t,J=7.59Hz,2H)5.28(s,2H)6.47(s,1H)7.15(dd,J=8.80,2.20Hz,1H)7.53(d,J=8.80Hz,1H)7.56(d,J=1.98Hz,1H)8.02(s,1H)8.25(s,1H)
3−((5−クロロ−1−(3−メチルスルホニル)プロピル)−1H−インドル−2−イル)メチル)−1−シクロ−プロピル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン(P4)の合成
化合物P4は、出発材料として中間体24−cおよび1−シクロプロピル−7−メチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン17−gを使用して、化合物P2と類似の反応プロトコルによって調製した。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.04−1.16(m,4H)1.91(quin,J=7.70Hz,2H)2.61−2.67(m,3H)2.97(s,3H)3.06−3.17(m,2H)3.17−3.24(m,1H)4.37(t,J=7.59Hz,2H)5.28(s,2H)6.47(s,1H)7.15(dd,J=8.80,2.20Hz,1H)7.53(d,J=8.80Hz,1H)7.56(d,J=1.98Hz,1H)8.02(s,1H)8.25(s,1H)
実施例5
7−クロロ−3−((5−クロロ−1−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−1H−インドル−2−イル)−メチル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン(P5)の合成
化合物P5は、出発材料として中間体24−cおよび7−クロロ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン19−cを使用して、化合物P2と類似の反応プロトコルによって調製した。
m/z=535(M+H)+(LCMS方法1)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.87−2.06(m,2H)2.99(s,3H)3.16(t,J=7.70Hz,2H)4.38(t,J=7.59Hz,2H)5.03(q,J=8.73Hz,2H)5.44(s,2H)6.48(s,1H)7.17(dd,J=8.80,1.98Hz,1H)7.53−7.59(m,2H)8.32(s,1H)8.50(s,1H)
7−クロロ−3−((5−クロロ−1−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−1H−インドル−2−イル)−メチル)−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン(P5)の合成
化合物P5は、出発材料として中間体24−cおよび7−クロロ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン19−cを使用して、化合物P2と類似の反応プロトコルによって調製した。
m/z=535(M+H)+(LCMS方法1)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.87−2.06(m,2H)2.99(s,3H)3.16(t,J=7.70Hz,2H)4.38(t,J=7.59Hz,2H)5.03(q,J=8.73Hz,2H)5.44(s,2H)6.48(s,1H)7.17(dd,J=8.80,1.98Hz,1H)7.53−7.59(m,2H)8.32(s,1H)8.50(s,1H)
実施例6
4−クロロ−1−((5−クロロ−1−(3−メチルスルホニル)プロピル)−1H−インドル−2−イル)メチル)−1−シクロプロピル−1H−ベンゾ[d]イミダゾル−2(3H)−オン(P6)の合成
化合物P6は、出発材料として中間体24−cおよび7−クロロ−1−シクロプロピル−1H−ベンゾ[d]イミダゾル−2(3H)−オン16−dを使用して、化合物P2と類似の反応プロトコルによって調製した。
m/z=492(M+H)+(LCMS方法1)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.96−1.23(m,4H)1.96(quin,J=7.65Hz,2H)2.97(s,3H)3.08−3.20(m,3H)4.38(t,J=7.59Hz,2H)5.26(s,2H)6.37(s,1H)6.96−7.05(m,1H)7.06−7.11(m,1H)7.12−7.21(m,2H)7.53(m,J=5.30Hz,2H)
4−クロロ−1−((5−クロロ−1−(3−メチルスルホニル)プロピル)−1H−インドル−2−イル)メチル)−1−シクロプロピル−1H−ベンゾ[d]イミダゾル−2(3H)−オン(P6)の合成
化合物P6は、出発材料として中間体24−cおよび7−クロロ−1−シクロプロピル−1H−ベンゾ[d]イミダゾル−2(3H)−オン16−dを使用して、化合物P2と類似の反応プロトコルによって調製した。
m/z=492(M+H)+(LCMS方法1)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.96−1.23(m,4H)1.96(quin,J=7.65Hz,2H)2.97(s,3H)3.08−3.20(m,3H)4.38(t,J=7.59Hz,2H)5.26(s,2H)6.37(s,1H)6.96−7.05(m,1H)7.06−7.11(m,1H)7.12−7.21(m,2H)7.53(m,J=5.30Hz,2H)
実施例7
4−クロロ−1−((5−クロロ−1−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1H−インドール−2yl)メチル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾル−2(3H)−オン(P7)の合成
化合物P7は、出発材料として中間体26−cおよび7−クロロ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾル−2(3H)−オン20−dを使用して、化合物P2と類似の反応プロトコルによって調製した。
m/z=524(M+H)+(LCMS方法1)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.74(quin,J=7.87Hz,2H)2.12−2.38(m,2H)4.33(t,J=7.59Hz,2H)5.04(q,J=8.73Hz,2H)5.38(s,2H)6.40(s,1H)7.05−7.20(m,3H)7.31(dd,J=7.70,1.32Hz,1H)7.42−7.62(m,2H)
4−クロロ−1−((5−クロロ−1−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1H−インドール−2yl)メチル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾル−2(3H)−オン(P7)の合成
化合物P7は、出発材料として中間体26−cおよび7−クロロ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾル−2(3H)−オン20−dを使用して、化合物P2と類似の反応プロトコルによって調製した。
m/z=524(M+H)+(LCMS方法1)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.74(quin,J=7.87Hz,2H)2.12−2.38(m,2H)4.33(t,J=7.59Hz,2H)5.04(q,J=8.73Hz,2H)5.38(s,2H)6.40(s,1H)7.05−7.20(m,3H)7.31(dd,J=7.70,1.32Hz,1H)7.42−7.62(m,2H)
実施例8
3−((5−クロロ−1−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−1H−インドル−2−イル)メチル)−7−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン(P8)の合成
化合物P8は、出発材料として中間体24−cおよび7−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン21−dを使用して、化合物P2と類似の反応プロトコルによって調製した。
m/z=515(M+H)+(LCMS方法2)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.86−2.02(m,2H)2.51(br.s.,3H)2.99(s,3H)3.11−3.20(m,2H)4.38(t,J=7.59Hz,2H)4.96(q,J=8.73Hz,2H)5.41(s,2H)6.43(s,1H)7.17(dd,J=8.80,1.98Hz,1H)7.50−7.60(m,2H)8.09(s,1H)8.38(s,1H)
3−((5−クロロ−1−(3−(メチルスルホニル)プロピル)−1H−インドル−2−イル)メチル)−7−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン(P8)の合成
化合物P8は、出発材料として中間体24−cおよび7−メチル−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−2(3H)−オン21−dを使用して、化合物P2と類似の反応プロトコルによって調製した。
m/z=515(M+H)+(LCMS方法2)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.86−2.02(m,2H)2.51(br.s.,3H)2.99(s,3H)3.11−3.20(m,2H)4.38(t,J=7.59Hz,2H)4.96(q,J=8.73Hz,2H)5.41(s,2H)6.43(s,1H)7.17(dd,J=8.80,1.98Hz,1H)7.50−7.60(m,2H)8.09(s,1H)8.38(s,1H)
実施例9
4−クロロ−1−((5−クロロ−1−イソペンチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−メチル)−3−シクロプロピル−1H−ベンゾ[d]イミダゾル−2(3H)−オン(P9)の合成 スキーム27
工程1:6−クロロピリジン−2,3−ジアミン27−bの合成
酢酸エチル(450mL)およびtert−ブタノール(50mL)の混合物に、6−クロロ−3−ニトロピリジン−2−アミン(15g、86.42mmol)、無水塩化スズ(97.5g、432.1mmol)を添加した。得られた混合物を60℃で1時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(1.63g、43.21mmol)を添加し、そして混合物をさらに3時間、60℃で撹拌した。混合物を冷却し、ローターベーパー上でEtOAcから分離した。得られた残渣を水(350mL)で希釈し、炭酸カリウム水溶液の添加によってpH=9〜10まで中和した。得られた混合物をEtOAc(3×250mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、エバポレーションした。残渣をEtOAc/ヘプタン1/1の混合物中で72時間撹拌した。沈殿物を濾過し、2時間、真空下で乾燥させた。中間体27−bは、緑がかった粉末(9.32g、75%)として回収された。
4−クロロ−1−((5−クロロ−1−イソペンチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−メチル)−3−シクロプロピル−1H−ベンゾ[d]イミダゾル−2(3H)−オン(P9)の合成 スキーム27
工程1:6−クロロピリジン−2,3−ジアミン27−bの合成
酢酸エチル(450mL)およびtert−ブタノール(50mL)の混合物に、6−クロロ−3−ニトロピリジン−2−アミン(15g、86.42mmol)、無水塩化スズ(97.5g、432.1mmol)を添加した。得られた混合物を60℃で1時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(1.63g、43.21mmol)を添加し、そして混合物をさらに3時間、60℃で撹拌した。混合物を冷却し、ローターベーパー上でEtOAcから分離した。得られた残渣を水(350mL)で希釈し、炭酸カリウム水溶液の添加によってpH=9〜10まで中和した。得られた混合物をEtOAc(3×250mL)で抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、エバポレーションした。残渣をEtOAc/ヘプタン1/1の混合物中で72時間撹拌した。沈殿物を濾過し、2時間、真空下で乾燥させた。中間体27−bは、緑がかった粉末(9.32g、75%)として回収された。
工程2:6−クロロ−N3−イソペンチルピリジン−2,3−ジアミン27−cの合成
中間体27−b(5g、34.82mmol)をジクロロメタン(200mL)に溶解し、酢酸(20滴)および4−メチルペンタナール(3g、34.8mmol)を添加した。得られた混合物を30分間撹拌し、次いで、ナトリウムトリアセトキシヒドロボレート(22.14g、104.5mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、そしてガスの発生が止まるまで50%Na2CO3の溶液を滴下により添加した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまでエバポレーションした。ヘプタン/EtOAc 7/3から純粋なEtOAcまでを使用するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した。白色固体として中間体27−cが回収され、一晩真空中で乾燥させた(4.8g、65%)。
中間体27−b(5g、34.82mmol)をジクロロメタン(200mL)に溶解し、酢酸(20滴)および4−メチルペンタナール(3g、34.8mmol)を添加した。得られた混合物を30分間撹拌し、次いで、ナトリウムトリアセトキシヒドロボレート(22.14g、104.5mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、そしてガスの発生が止まるまで50%Na2CO3の溶液を滴下により添加した。有機層を分離し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまでエバポレーションした。ヘプタン/EtOAc 7/3から純粋なEtOAcまでを使用するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した。白色固体として中間体27−cが回収され、一晩真空中で乾燥させた(4.8g、65%)。
工程3:(5−クロロ−1−イソペンチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)メタノール27−dの合成
中間体27−c(4.8g、22.46mmol)および2−ヒドロキシ酢酸(4.27g、56.2mmol)の混合物を、4時間、150℃で撹拌した。混合物を室温まで冷却し、3N塩酸で慎重に処理した。得られた混合物をアンモニア水で塩基性にして、CH2Cl2(300mL)で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、乾燥するまでエバポレーションした。CH2Cl2からEtOAcまでを使用するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した。生成物27−dは茶色固体として単離された(3.5g、61%)。
中間体27−c(4.8g、22.46mmol)および2−ヒドロキシ酢酸(4.27g、56.2mmol)の混合物を、4時間、150℃で撹拌した。混合物を室温まで冷却し、3N塩酸で慎重に処理した。得られた混合物をアンモニア水で塩基性にして、CH2Cl2(300mL)で抽出した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、乾燥するまでエバポレーションした。CH2Cl2からEtOAcまでを使用するシリカ上でのカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製した。生成物27−dは茶色固体として単離された(3.5g、61%)。
工程4:4−クロロ−1−((5−クロロ−1−イソペンチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2イル)−メチル)−3−シクロプロピル−1H−ベンゾ[d]イミダゾル−2(3H)−オン(P9)の合成
化合物P9は、出発材料として中間体27−dおよび7−クロロ−1−シクロプロピル−1H−ベンゾ[d]イミダゾル−2(3H)−オン16−dを使用して、化合物P2と類似の反応プロトコルによって調製した。
LCMS m/z=444(M+H)+(LCMS方法1)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.93(d,J=6.60Hz,6H)1.04−1.16(m,4H)1.40−1.55(m,2H)1.64(dt,J=13.26,6.68Hz,1H)2.98−3.22(m,1H)4.18−4.45(m,2H)5.40(s,2H)7.05(t,J=7.70Hz,1H)7.09(dd,J=8.36,0.88Hz,1H)7.19(dd,J=7.70,1.10Hz,1H)7.34(d,J=8.58Hz,1H)8.11(d,J=8.58Hz,1H)
化合物P9は、出発材料として中間体27−dおよび7−クロロ−1−シクロプロピル−1H−ベンゾ[d]イミダゾル−2(3H)−オン16−dを使用して、化合物P2と類似の反応プロトコルによって調製した。
LCMS m/z=444(M+H)+(LCMS方法1)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.93(d,J=6.60Hz,6H)1.04−1.16(m,4H)1.40−1.55(m,2H)1.64(dt,J=13.26,6.68Hz,1H)2.98−3.22(m,1H)4.18−4.45(m,2H)5.40(s,2H)7.05(t,J=7.70Hz,1H)7.09(dd,J=8.36,0.88Hz,1H)7.19(dd,J=7.70,1.10Hz,1H)7.34(d,J=8.58Hz,1H)8.11(d,J=8.58Hz,1H)
実施例10
1−((5−クロロ−1−イソペンチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)メチル)−3−シクロプロピル−4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾル−2(3H)−オン(P10)の合成
化合物P10は、出発材料として中間体27−dおよび1−シクロプロピル−7−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾル−2(3H)−オン15−dを使用して、化合物P2と類似の反応プロトコルによって調製した。
LCMS m/z=424(M+H)+(LCMS方法2)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.92(d,J=6.60Hz,6H)1.02−1.13(m,4H)1.34−1.51(m,2H)1.62(dt,J=13.20,6.60Hz,1H)2.68(s,3H)3.09−3.21(m,1H)4.19−4.41(m,2H)5.35(s,2H)6.84(d,J=8.14Hz,1H)6.91(t,J=7.50Hz,1H)7.03(d,J=7.26Hz,1H)7.34(d,J=8.36Hz,1H)8.10(d,J=8.58Hz,1H)
1−((5−クロロ−1−イソペンチル−1H−イミダゾ[4,5−b]ピリジン−2−イル)メチル)−3−シクロプロピル−4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾル−2(3H)−オン(P10)の合成
化合物P10は、出発材料として中間体27−dおよび1−シクロプロピル−7−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾル−2(3H)−オン15−dを使用して、化合物P2と類似の反応プロトコルによって調製した。
LCMS m/z=424(M+H)+(LCMS方法2)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm0.92(d,J=6.60Hz,6H)1.02−1.13(m,4H)1.34−1.51(m,2H)1.62(dt,J=13.20,6.60Hz,1H)2.68(s,3H)3.09−3.21(m,1H)4.19−4.41(m,2H)5.35(s,2H)6.84(d,J=8.14Hz,1H)6.91(t,J=7.50Hz,1H)7.03(d,J=7.26Hz,1H)7.34(d,J=8.36Hz,1H)8.10(d,J=8.58Hz,1H)
実施例11
1−((5−クロロ−1−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−メチル)−3−シクロプロピル−4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾル−2(3H)−オン(P11)の合成 スキーム28
工程1:2−ブロモ−6−クロロピリジン−3−アミン28−bの合成
臭素(24.86g、155.57mmol)を、酢酸(383ml)中の、6−クロロピリジン−3−アミン28−a(20.00g、155.57mmol)および酢酸ナトリウム(25.52g、311.14mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、酢酸をエバポレーションした。残渣をEtOAcに溶解し、飽和Na2CO3水、水および塩水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過し、エバポレーションして、32.20gの所望の中間体28−bを得た(99.8%)。
1−((5−クロロ−1−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−メチル)−3−シクロプロピル−4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾル−2(3H)−オン(P11)の合成 スキーム28
工程1:2−ブロモ−6−クロロピリジン−3−アミン28−bの合成
臭素(24.86g、155.57mmol)を、酢酸(383ml)中の、6−クロロピリジン−3−アミン28−a(20.00g、155.57mmol)および酢酸ナトリウム(25.52g、311.14mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、酢酸をエバポレーションした。残渣をEtOAcに溶解し、飽和Na2CO3水、水および塩水で洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させて、濾過し、エバポレーションして、32.20gの所望の中間体28−bを得た(99.8%)。
工程2:5−クロロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2カルボン酸28−cの合成
2−オキソプロパン酸(36.22g、411.31mmol)、酢酸パラジウム(II)(7.74g、34.15mmol)およびEt3N(69.11g、682.94mmol)を、乾燥DMF(300ml)中の2−ブロモ−6−クロロピリジン−3−アミン28−b(32.20g、155.21mmol)およびTPP(35.83g、136.59mmol)の溶液に添加した。反応混合物を100℃で一晩撹拌した。次いで、溶媒をエバポレーションし、水を添加し、水層をEtOAcで洗浄した。水層を濃塩酸で酸性化した。沈殿物を濾去し、乾燥して、25.21gの中間体28−cを得た(82.6%)。
2−オキソプロパン酸(36.22g、411.31mmol)、酢酸パラジウム(II)(7.74g、34.15mmol)およびEt3N(69.11g、682.94mmol)を、乾燥DMF(300ml)中の2−ブロモ−6−クロロピリジン−3−アミン28−b(32.20g、155.21mmol)およびTPP(35.83g、136.59mmol)の溶液に添加した。反応混合物を100℃で一晩撹拌した。次いで、溶媒をエバポレーションし、水を添加し、水層をEtOAcで洗浄した。水層を濃塩酸で酸性化した。沈殿物を濾去し、乾燥して、25.21gの中間体28−cを得た(82.6%)。
工程3:メチル5−クロロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキシレート28−dの合成
5−クロロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸28−c(25.20g、128.18mmol)を、硫酸(20ml)およびメタノール(400ml)の還流混合物に添加した。混合物を一晩還流させた。次いで、混合物をエバポレーションして、塩基pHになるまで冷NaHCO3溶液を添加した。沈殿物を濾去し、乾燥させ、16.15gの所望の中間体28−d(59.8%)を得た。
5−クロロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボン酸28−c(25.20g、128.18mmol)を、硫酸(20ml)およびメタノール(400ml)の還流混合物に添加した。混合物を一晩還流させた。次いで、混合物をエバポレーションして、塩基pHになるまで冷NaHCO3溶液を添加した。沈殿物を濾去し、乾燥させ、16.15gの所望の中間体28−d(59.8%)を得た。
工程4:メチル5−クロロ−1−(4−フルオロブチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキシレート28−eの合成
DMF(50mL)中のメチル5−クロロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキシレート28−d(2.9g、12.2mmol)の溶液に、連続的に炭酸セシウム(4g、12.2mmol)および1−ブロモ−4−フルオロブタン(1.3mL、12.2mmol)を添加した。得られた混合物を一晩60℃で加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、次いで、氷水に注ぎ入れ、そして生成物をDCMで3回抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、エバポレーションして、黄色がかった固体として標的の中間体28−eを得た。生成物は、次の工程でそのまま使用した。
DMF(50mL)中のメチル5−クロロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキシレート28−d(2.9g、12.2mmol)の溶液に、連続的に炭酸セシウム(4g、12.2mmol)および1−ブロモ−4−フルオロブタン(1.3mL、12.2mmol)を添加した。得られた混合物を一晩60℃で加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、次いで、氷水に注ぎ入れ、そして生成物をDCMで3回抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、エバポレーションして、黄色がかった固体として標的の中間体28−eを得た。生成物は、次の工程でそのまま使用した。
工程5:(5−クロロ−1−(4−フルオロブチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)メタノール28−fの合成
乾燥THF(100mL)中のメチル5−クロロ−1−(4−フルオロブチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキシレート28−e(3.82g、10.8mmol)の溶液に、−75℃で水素化アルミニウムリチウム(11.96mL、11.96mmol)の1M溶液を添加した。次いで、冷却浴を取り外し、反応混合物を3時間室温に保持した。EtOAcを添加し、続いて、飽和NH4Cl溶液を添加した。混合物を30分間撹拌した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、エバポレーションすると、黄色油状物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、標的の中間体(5−クロロ−1−(4−フルオロブチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)メタノール28−f(2.8g、98%)を得た。
乾燥THF(100mL)中のメチル5−クロロ−1−(4−フルオロブチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキシレート28−e(3.82g、10.8mmol)の溶液に、−75℃で水素化アルミニウムリチウム(11.96mL、11.96mmol)の1M溶液を添加した。次いで、冷却浴を取り外し、反応混合物を3時間室温に保持した。EtOAcを添加し、続いて、飽和NH4Cl溶液を添加した。混合物を30分間撹拌した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、エバポレーションすると、黄色油状物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーによって精製し、標的の中間体(5−クロロ−1−(4−フルオロブチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)メタノール28−f(2.8g、98%)を得た。
工程6:1−((5−クロロ−1−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2イル)メチル)−3−シクロプロピル−4−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾル−2(3H)−オン(P11)の合成
化合物P11は、出発材料として中間体28−fおよび1−シクロプロピル−7−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾル−2(3H)−オン15−dを使用して、化合物P2と類似の反応プロトコルによって調製した。
m/z=463(M+H)+(LCMS方法2)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.05−1.12(m,4H)1.61−1.73(m,2H)2.17−2.35(m,2H)2.68(s,3H)3.11−3.19(m,1H)4.36(t,J=7.70Hz,2H)5.27(s,2H)6.55(s,1H)6.79−6.87(m,1H)6.87−6.96(m,1H)7.00−7.08(m,1H)7.19(d,J=8.58Hz,1H)8.03(d,J=8.58Hz,1H)
化合物P11は、出発材料として中間体28−fおよび1−シクロプロピル−7−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾル−2(3H)−オン15−dを使用して、化合物P2と類似の反応プロトコルによって調製した。
m/z=463(M+H)+(LCMS方法2)
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.05−1.12(m,4H)1.61−1.73(m,2H)2.17−2.35(m,2H)2.68(s,3H)3.11−3.19(m,1H)4.36(t,J=7.70Hz,2H)5.27(s,2H)6.55(s,1H)6.79−6.87(m,1H)6.87−6.96(m,1H)7.00−7.08(m,1H)7.19(d,J=8.58Hz,1H)8.03(d,J=8.58Hz,1H)
抗ウイルス活性
カスタマイズロボットシステムを使用して、4倍段階希釈の化合物を50μl培養基[フェノールレッドを含まないRPMI培養基、10%FB、0.04%ゲンタマイシン(50mg/ml)および0.5%DMSO]の最終的な体積で黒色96穴クリアボトムマイクロタイタープレート(Corning,Amsterdam,The Netherlands)に複製して充填した。次いで、マルチドロップディスペンサー(Thermo Scientific,Erembodegem,Belgium)を使用して、100μlの培養基中HeLa細胞懸濁液(5×104細胞/ml)のを各穴に添加し、続いて、50μlの培養基中rgRSV224(MOI=0.02)ウイルスを添加した。rgRSV224ウイルスは、追加的なGFP遺伝子(Hallakら、2000)を含む遺伝子操作ウイルスであり、かつNIH(Bethesda,MD,USA)から実施された。培養基、ウイルスおよびモック感染対照は、各試験に含まれた。細胞は、5%CO2雰囲気中、37℃で培養された。ウイルス曝露から3日後、ウイルス複製は、MSMレーザー顕微鏡(Tibotec,Beerse,Belgium)によって細胞のGFP発現を測定することによって定量化した。EC50は、GFP発現に関する50%阻害濃度として定義された。同時に、化合物を一組の白色96穴マイクロタイタープレート(Corning)で3日間培養し、そしてATPlite kit(PerkinElmer,Zaventem,Belgium)を使用し、製造業者の指示に従って、細胞のATP含有量を測定することによって、HeLa細胞の化合物の細胞毒性を決定した。CC50は細胞毒性に関する50%濃度として定義された。
カスタマイズロボットシステムを使用して、4倍段階希釈の化合物を50μl培養基[フェノールレッドを含まないRPMI培養基、10%FB、0.04%ゲンタマイシン(50mg/ml)および0.5%DMSO]の最終的な体積で黒色96穴クリアボトムマイクロタイタープレート(Corning,Amsterdam,The Netherlands)に複製して充填した。次いで、マルチドロップディスペンサー(Thermo Scientific,Erembodegem,Belgium)を使用して、100μlの培養基中HeLa細胞懸濁液(5×104細胞/ml)のを各穴に添加し、続いて、50μlの培養基中rgRSV224(MOI=0.02)ウイルスを添加した。rgRSV224ウイルスは、追加的なGFP遺伝子(Hallakら、2000)を含む遺伝子操作ウイルスであり、かつNIH(Bethesda,MD,USA)から実施された。培養基、ウイルスおよびモック感染対照は、各試験に含まれた。細胞は、5%CO2雰囲気中、37℃で培養された。ウイルス曝露から3日後、ウイルス複製は、MSMレーザー顕微鏡(Tibotec,Beerse,Belgium)によって細胞のGFP発現を測定することによって定量化した。EC50は、GFP発現に関する50%阻害濃度として定義された。同時に、化合物を一組の白色96穴マイクロタイタープレート(Corning)で3日間培養し、そしてATPlite kit(PerkinElmer,Zaventem,Belgium)を使用し、製造業者の指示に従って、細胞のATP含有量を測定することによって、HeLa細胞の化合物の細胞毒性を決定した。CC50は細胞毒性に関する50%濃度として定義された。
参照:Hallak LK,Spillmann D,Collins PL,Peeples ME.Glycosaminoglycan sulfation requirements for respiratory syncytial virus infection.J.Virol.740,10508−10513(2000)
組成物実施例
これらの実施例全体に使用される「活性成分」(a.i.)は、それらのいずれかの互変異性体または立体異性型、あるいはそれらの薬学的に容認できる付加塩または溶媒和物を含む式(I)の化合物、特に例証された化合物のいずれか1つに関する。
これらの実施例全体に使用される「活性成分」(a.i.)は、それらのいずれかの互変異性体または立体異性型、あるいはそれらの薬学的に容認できる付加塩または溶媒和物を含む式(I)の化合物、特に例証された化合物のいずれか1つに関する。
本発明の調合物の製法の典型的な実施例は、以下の通りである。
1.タブレット
活性成分 5〜50mg
リン酸二カルシウム 20mg
ラクトース 30mg
滑石 10mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
ジャガイモデンプン 200mgまで
活性成分 5〜50mg
リン酸二カルシウム 20mg
ラクトース 30mg
滑石 10mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
ジャガイモデンプン 200mgまで
2.懸濁液
水性懸濁液は、各ミリリットルが、1〜5mgの活性成分、50mgのナトリウムカルボキシメチルセルロース、1mgの安息香酸ナトリウム、500mgのソルビトールおよび1mlまでの水を含有するように、経口投与用に調製される。
水性懸濁液は、各ミリリットルが、1〜5mgの活性成分、50mgのナトリウムカルボキシメチルセルロース、1mgの安息香酸ナトリウム、500mgのソルビトールおよび1mlまでの水を含有するように、経口投与用に調製される。
3.注射可能薬物
非経口投与薬組成物は、0.9%NaCl溶液中、または水中10体積%プロピレングリコール中で1.5%(重量/体積)の活性成分を撹拌することによって調製する。
非経口投与薬組成物は、0.9%NaCl溶液中、または水中10体積%プロピレングリコール中で1.5%(重量/体積)の活性成分を撹拌することによって調製する。
4.軟膏
活性成分 5〜1000mg
ステアリルアルコール 3g
ラノリン 5g
白色石油 15g
水 100gまで
活性成分 5〜1000mg
ステアリルアルコール 3g
ラノリン 5g
白色石油 15g
水 100gまで
本実施例中、活性成分を、同量の本発明によるいずれかの化合物とも、特に同量の例証されたいずれかの化合物によって置き換えることができる。
適切な変形は、本発明の範囲からの逸脱とは考えられない。したがって、記載された本発明が様々な点で異なってもよいことは、当業者に明らかである。
Claims (13)
- 式(I)
(式中、
Hetは、式(b)、(c)、(d)または(e)
を有する複素環であり、
各Xは、独立して、CまたはNであるが、ただし、少なくとも1個のXはNであり、
R1bは、Hetが式(b)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1bは、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1bは、結合しているXがNである場合は存在せず、
R2bは−(CR8R9)m−R10bであり、
各R6は、H、C1〜C6アルキル、COOCH3およびCONHSO2CH3からなる群から独立して選択され、
各R7は、OH、C1〜C6アルキルオキシ、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)およびN(C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
各R8およびR9は、H、C1〜C10アルキルおよびC3〜C7シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはR8およびR9は、一緒になって、N、SおよびOからなる群から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を任意選択で含有する4〜6員脂肪族環を形成し、
R10bは、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O−ベンジル、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R11は、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたC1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
R12は、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはR12は、CF3、CH3、OCH3、OCF3およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって各々任意選択で置換されたC1〜C6アルキルまたはC3〜C7シクロアルキルであり、
mは2〜6の整数であり、
R1cは、Hetが式(c)を有する場合は存在し、
各R1cは、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され、
R3cは、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7c)からなる群から選択され、
R2cは−(CR8R9)m−R10cであり、
R7cは、OH、O(C1〜C6アルキル)、NH2、NHSO2N(C1〜C6アルキル)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1〜C6アルキル)、NHSO2(C3〜C7シクロアルキル)、N(C1〜C6アルキル)2、NR8R9およびNR9R10cからなる群から選択され、
R10cは、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R1dは、Hetが式(d)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1dは、H、OH、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1dは、結合しているXがNである場合は存在せず、
R3dは、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシおよびCO(R7)からなる群から選択され、
R2dは−(CR8R9)m−R10dであり、
R10dは、H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
各Yは、独立してCまたはNであり、
R1eは、Hetが式(e)を有し、かつYがCである場合は存在し、各R1eは、H、ハロゲン、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、C1〜C6アルキルオキシ、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2およびB(O−C1〜C6アルキル)2からなる群から独立して選択され;R1eは、結合しているYがNである場合は存在せず、
R3eは、H、ハロゲン、−(CR8R9)m−R10e、C≡C−CH2−R10e、C≡C−R10eおよびC=C−R10eからなる群から選択され、
R10eは、H、R11、C1〜C6アルキルオキシ、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8および1個の酸素原子を含有する4〜6員飽和環からなる群から選択され、
R5は、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルキルオキシ、CN、CF3およびハロゲンからなる群から選択され、
R4は、水素、C3〜C7シクロアルキル、tert−ブチル、C2〜C10アルケニル、CH2CF3、CH(CH3)(CF3)、SO2CH3、−CH2−p−フルオロフェニル、アリール、Het1、Het2、ならびにハロおよびC1〜C4アルキルからなる群から選択される1個またはそれ以上の置換基によって置換されたC3〜C7シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールは、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールは、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)およびN(R8)COOR12からなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Het1は、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する単環式4〜6員非芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個または2個のヘテロ原子を含有する二環式7〜11員非芳香族複素環を表し、上記Het1は、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、SO2R8、C1〜C4アルキルカルボニル、CO(アリール)、COHet2、C1〜C4アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、CF3、SO2N(C1〜C4アルキル)2、SO2NH(C1〜C4アルキル)、NH(C=O)(C1〜C4アルキル)、(C=O)NH(C1〜C4アルキル)、(C=S)NH(C1〜C4アルキル)およびC1〜C4アルキルからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
Het2は、O、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する単環式5〜6員芳香族複素環、あるいはO、SおよびNからなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する二環式8〜12員芳香族複素環を表し、上記Het2は、ハロ、C1〜C4アルキルオキシ、C1〜C4アルキル、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)およびN(R8)COOR12からなる群から各々独立して選択される1個またはそれ以上の置換基によって任意選択で置換され、
ZはCHまたはNである)の化合物、それらの互変異性体または立体異性型、あるいはそれらの薬学的に容認できる付加塩または溶媒和物。 - Hetが式(b)または(c)を有する複素環である、請求項1に記載の化合物。
- ZがNである、請求項1に記載の化合物。
- ZがCHである、請求項1に記載の化合物。
- R5がC1〜C6アルキルおよびハロゲンからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- R5がC1〜C6アルキルおよびハロゲン、特にC1〜C4アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、R4がC3〜C7シクロアルキルおよびCH2CF3からなる群から選択され、ZがCHまたはNである、請求項1に記載の化合物。
- Hetが、式(b)または(c)を有する複素環であり、
各Xが、独立して、CまたはNであるが、ただし、少なくとも1個のXがNであり、
R1bが、Hetが式(b)を有し、かつXがCである場合は存在し、各R1bが、Hおよびハロゲンからなる群から独立して選択され、
R2bが−(CR8R9)m−R10bであり、
各R8およびR9が、HおよびC1〜C10アルキルからなる群から独立して選択され、
R10bが、HまたはC1〜C6アルキルであり、
mが2または3であり、
R1cが、Hetが式(c)を有する場合は存在し、
各R1cが、Hおよびハロゲンからなる群から独立して選択され、
R3cがHであり、
R2cが−(CR8R9)m−R10cであり、
R10cが、CF3およびSO2R8からなる群から選択され、
R5が、C1〜C6アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され、
R4が、C3〜C7シクロアルキルおよびCH2CF3からなる群から選択され、
ZがCHまたはNである、請求項1に記載の化合物。 - 医薬品として使用するための請求項1〜10のいずれか一項に定義される化合物。
- 薬学的に容認できるキャリアと、活性成分として、治療上有効量の請求項1〜10のいずれか一項に定義される化合物とを含んでなる医薬品組成物。
- RSウイルス感染症の治療において使用するための請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
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