JP2015523350A - Ｒｓウイルス抗ウイルス薬としての、ベンゾイミダゾールによって置換された新規１，３−ジヒドロ−２ｈ−ベンゾイミダゾル−２−オン誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）【化１】（式中、Ｒ４、Ｒ５、ＺおよびＨｅｔは、請求の範囲において定義される意味を有する）を有する、ベンゾイミダゾールによって置換された新規１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−オン誘導体、それらの立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。本発明による化合物は、ＲＳウイルス（ＲＳＶ）の複製の阻害剤として有用である。本発明は、さらに、そのような新規化合物の調製、これらの化合物を含んでなる組成物、およびＲＳウイルス感染症の治療における使用のための化合物に関する。

Description

本発明は、抗ウイルス活性を有し、特に、ＲＳウイルス（ＲＳＶ）の複製に対して阻害活性を有する、ベンゾイミダゾールによって置換された新規１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾル−２−オン誘導体に関する。さらに本発明は、そのような新規化合物の調製、これらの化合物を含んでなる組成物およびＲＳウイルス感染症の治療に用いられる化合物に関する。

ヒトＲＳＶまたはＲＳウイルスは、巨大ＲＮＡウイルスであって、パラミクソウイルス（Ｐａｒａｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）科の一種であり、ウシＲＳＶウイルスとともにニューモウイルス（Ｐｎｅｕｍｏｖｉｒｉｄａｅ）亜科の一種である。ヒトＲＳＶは、世界中至る所で、あらゆる年齢の人々の気道疾患の原因となる。これは乳幼児および小児の下気道疾患の主要原因である。半数以上の乳児は１歳になるまでにＲＳＶに感染し、ほぼ全てが２歳までに感染する。幼児の感染は慢性の肺障害を生じるおそれがあり、これはその後、慢性肺疾患（慢性喘鳴、喘息）の原因となり得る。小児および大人は、ＲＳＶ感染と同時に（悪性の）風邪を患うことが多い。高齢者では感染は再び増加し、ＲＳＶは、有意な死亡率をもたらす高齢者の肺炎の多数の発生に関与する。

所与のサブグループからのウイルスによる感染は、次年の冬季における同一サブグループからのＲＳＶ分離株によるその後の感染に対する保護を生じない。したがって、２種の亜類型、ＡおよびＢのみが存在するにもかかわらず、ＲＳＶによる再感染は一般的である。

現在、ＲＳＶ感染に対する使用に関して、３種類の薬剤のみが承認されている。第１の種類はリバビリンであり、入院児童の重症ＲＳＶ感染のためのエアゾール療法を提供するヌクレオシド類似体である。エアゾール投与経路、毒性（催奇形性のリスク）、費用および非常に変動する有効性のため、その使用は制限される。その他の２種の薬剤、ＲｅｓｐｉＧａｍ（登録商標）（ＲＳＶ−ＩＧ）およびＳｙｎａｇｉｓ（登録商標）（パリビズマブ）、ポリクローナルおよびモノクローナル抗体免疫賦活薬は、予防的に使用されることが意図される。両方とも非常に高価で、非経口投与を必要とする。

安全かつ有効なＲＳＶワクチンを開発する他の試みは、これまで全て失敗に終わっている。弱毒ワクチンは疾患に対する保護に失敗し、実際に、場合によっては、その後の感染の間に疾患を増強した。弱毒生ワクチンは、ある程度の成果によって試された。明確に、有効な非毒性で投与が容易なＲＳＶ複製に対する薬剤が必要とされている。特に、経口投与が可能なＲＳＶ複製に対する薬剤を提供することが好ましい。

ベンゾイミダゾール抗ウイルス薬の参照文献は、国際公開第０１／９５９１０号パンフレットである。この化合物は、０．００１μｍ〜５０μＭ程度の高さまでの広範囲に及ぶＥＣ_５０値さえも有する抗ウイルス活性を有することが示される（それは所望の生物学的活性に通常相当しない）。別の参照文献は、同活性範囲の置換２−メチル−ベンゾイミダゾールＲＳＶ抗ウイルス薬に関する国際公開第０３／０５３３４４号パンフレットである。同活性範囲における化合物の別の関連する背景参照文献は、ベンゾイミダゾロン抗ウイルス薬に関する国際公開第０２／２６２２８号パンフレットである。ＲＳＶ阻害に関しての５−置換ベンゾイミダゾール化合物の構造−活性関係についての参照文献は、Ｋｕｏ−Ｌｏｎｇ Ｙｕら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １７（２００７）８９５−９０１，およびＸ．Ａ．Ｗａｎｇら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ａｎｄ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ １７（２００７）４５９２−４５９８である。

全て２０１１年１２月１６日出願および２０１２年６月２１日公開の国際公開第２０１２／０８０４４６号パンフレット、国際公開第２０１２／０８０４４７号パンフレット、国際公開第２０１２／０８０４４９号パンフレット、国際公開第２０１２／０８０４５０号パンフレットおよび国際公開第２０１２／０８０４８１号パンフレットは、ＲＳウイルスに対して抗ウイルス活性を有するベンゾイミダゾール誘導体を開示する。

抗ウイルス活性を有する新規薬剤を提供することが望ましい。特に、ＲＳＶ複製阻害活性を有する新規薬剤を提供することが望ましい。さらに、従来技術のより強い領域における規模の（すなわち、５０μＭまでの上記範囲の底部で）、そして好ましくは、当該技術分野において開示される化合物のほぼ最大活性、より好ましくはより強い活性のレベルで、抗ウイルス生物学的活性を得ることを可能にする化合物構造を検索することが望ましい。経口抗ウイルス活性を有する化合物を発見することは、さらに望ましい。

上記の希望の１つ以上により良好に取り組むために、本発明は、一態様において、式（Ｉ）

（式中、
Ｈｅｔは、式（ａ）

を有する複素環であり、
Ｒ^１ａはＢｒまたはＣｌであり、
Ｒ^２ａは−（ＣＲ^８ａＲ^９ａ）_ｎ−Ｒ^１０ａであり、
各Ｒ^８ａおよびＲ^９ａは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ^８ａおよびＲ^９ａは、一緒になって、４〜６員脂肪族環を形成し、上記４〜６員脂肪族環は、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有し、
Ｒ^１０ａは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｒ^１１、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、Ｆ、Ｃｌ、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^８ａ、ＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ＣＮ、ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^８ａ、ＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＯＣＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ＣＯＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＣＯＮＲ^８ａＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、４〜６員脂肪族環および５〜６員芳香環からなる群から選択され、上記脂肪族または芳香族環は、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有し、
Ｒ^１１は、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
ｎは、１〜６の値を有する整数であり、
Ｒ^４は、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＦ_３）、アリール、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、ならびにハロおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されたＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールは、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールは、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＣＯＯＲ^８ａ、ＣＯＮ（Ｒ^８ａ）ＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＣＯＮ（Ｒ^８ａ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８ａＲ^９ａ）、ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＮＲ^８ａＣＯＯＲ^９ａ、ＯＣＯＲ^８ａ、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＳＯ_２Ｒ^８ａ、ＯＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＯＣＯＮＲ^８ａＲ^１１ｂ、Ｎ（Ｒ^８ａ）ＣＯＮ（Ｒ^８ａＲ^９ａ）、Ｎ（Ｒ^８ａ）ＣＯＯＲ^１１ｂおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ^１は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式４〜６員非芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する二環式７〜１１員非芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ^１は、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、ＳＯ_２Ｒ^８ａ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシカルボニル、ＣＯ（アリール）、ＣＯＨｅｔ^２、ピリジニル、ＣＦ_３、ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２、ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、および１個のヒドロキシによって置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ^２は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する二環式８〜１２員芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ^２は、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＣＯＯＲ^８ａ、ＣＯＮ（Ｒ^８ａ）ＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＣＯＮ（Ｒ^８ａ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８ａＲ^９ａ）、ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＮＲ^８ａＣＯＯＲ^９ａ、ＯＣＯＲ^８ａ、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＳＯ_２Ｒ^８ａ、ＯＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＯＣＯＮＲ^８ａＲ^１１ｂ、Ｎ（Ｒ^８ａ）ＣＯＮ（Ｒ^８ａＲ^９ａ）、Ｎ（Ｒ^８ａ）ＣＯＯＲ^１１ｂおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｒ^１１ｂは、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々任意選択的に置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはＲ^１１ｂは、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルであり、
ＺはＣまたはＮであり、ＺがＣである場合、Ｒ^５は存在し、Ｒ^５は、水素、ＣＦ_３およびハロゲンからなる群から選択され、ＺがＮである場合、Ｒ^５は存在しない）によって表される抗ウイルス化合物およびそれらの立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物を提供する。

別の態様において、本発明は、温血動物、好ましくはヒトにおけるＲＳＶ感染症の治療で使用するための上記化合物に関する。さらに別の態様において、本発明は、それらを必要性とする被験者におけるウイルス性ＲＳＶ感染症の治療方法であって、上記被験者に上記で定義される化合物の有効量を投与する工程を含んでなる方法を提供する。なお別の態様において、本発明は、ＲＳＶ感染症の治療における薬剤の製造のための、上記で定義される化合物の使用に関する。

さらなる態様において、本発明は、上記で定義される化合物および薬学的に容認できる賦形剤を含んでなる組成物に関する。

なおさらなる態様において、本発明は、上記で定義される化合物の調製方法を提供する。

本発明は、広義に、式（Ｉ）の化合物が、興味深いＲＳＶ阻害活性を一般に有するという賢明な認識に基づく。さらにこれらの化合物は、上記の参照において利用可能な範囲のより高い領域（ＥＣ_５０値の下方端）における抗ＲＳＶ活性の利用を可能にする。特に、これらの化合物に基づいて、生物学的活性に関して参照化合物より優る分子構造も発見することができる。

本発明は、特定の実施形態に関して、そしてある種の実施例に関して、さらに記載されるが、本発明はそれらに限定されず、請求の範囲によってのみ限定される。「含んでなる」という用語が本明細書および請求の範囲で使用される場合、それは他の要素または工程を除外しない。単数名詞を参照する時に不定冠詞または定冠詞、例えば、「ａ」、「ａｎ」または「ｔｈｅ」が使用される場合、他に特記されない限り、これらにはその名詞の複数形が含まれる。

本発明において、「置換」という用語が使用される場合は常に、他に特記されない限り、または文脈から明らかでない限り、「置換」を使用する表現において示される原子または基の上の１個以上の水素、特に１〜４個の水素、好ましくは１〜３個の水素、より好ましくは１個の水素が、示された基からの選択によって置き換えられることを示すように意味されるが、ただし、通常の原子価は越えず、かつ置換は化学的に安定性のある化合物、すなわち、反応混合物から有用な純度まで単離および治療剤への調合を存続するために十分に豊富な化合物をもたらすことを条件とする。

本明細書で使用される場合、基または基の一部としての「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチルなどの１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を定義する。

本明細書で使用される場合、基または基の一部としての「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」は、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、２−メチルブチルなどの１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を定義する。

基または基の一部としての「Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル」は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルおよびヘプチル、オクチル、ノニル、２−メチルヘキシル、２−メチルヘプチル、デシル、２−メチルノニルなどの１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖飽和炭化水素基を定義する。

「Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル」という用語は、基または基の一部として、本明細書で使用される場合、エテニル、プロペニル、ブテン−１−イル、ブテン−２−イル、ペンテン−１−イル、ペンテン−２−イル、ヘキセン−１−イル、ヘキセン−２−イル、ヘキセン−３−イル、２−メチルブテン−１−イル、ヘプテン−１−イル、ヘプテン−２−イル、ヘプテン−３−イル、ヘプテン−４−イル、２−メチルヘキセン−１−イル、オクテン−１−イル、オクテン−２−イル、オクテン−３−イル、オクテン−４−イル、２−メチルヘプテン−１−イル、ノネン−１−イル、ノネン−２−イル、ノネン−３−イル、ノネン−４−イル、ノネン−５−イル、２−メチルオクテン−１−イル、デセン−１−イル、デセン−２−イル、デセン−３−イル、デセン−４−イル、デセン−５−イル、２−メチルノネン−１−イルなどの少なくとも１個の二重結合を有し、そして好ましくは１個の二重結合を有し、かつ２〜１０個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖不飽和炭化水素基を含んでなることを意味する。

「Ｃ_２〜Ｃ_１０アルケニル」基がヘテロ原子に結合する場合は常に、好ましくは飽和炭素原子を介して結合する。

基または基の一部としての「Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ」または「Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ」は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルが独立して上記で与えられる意味を有するＯ−Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基を定義する。

基または基の一部としての「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルオキシ」または「Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ」は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルが独立して上記で与えられる意味を有するＯ−Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基を定義する。

「Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル」という用語は、単独で、または組み合わせて、３〜７個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基を指す。適切なＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。

本明細書に使用される場合、「−（ＣＲ^８ａＲ^９ａ）_ｎ−」という用語は、各サブグループが独立して定義されるＣＲ^８ａＲ^９ａサブグループのｎ回の繰り返しを定義する。

基または基の一部としての「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、他に特記されない限り、または文脈から明らかでない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨードの総称である。

ＮＲＣＯＯＲという用語は、Ｎ（Ｒ）ＣＯＯＲと同一である。

Ｒ^８ａ、Ｒ^９ａおよびＲ^１０ａの定義において使用される、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有する４〜６員脂肪族環の例は（限定されないが）、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ピペリジニル、オクセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、アゼチジニル、チオラニル、ピペラジニル、ピロリジニルである。

Ｒ^１０ａの定義において使用される、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有する５〜６員芳香環の例は（限定されないが）、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルである。

（限定されないが）Ｈｅｔ^１の例は。

（限定されないが）Ｈｅｔ^２の例は、チアゾリル、ピリジニル、キノリニルである。

定義において使用されるいずれの分子部分上の基の位置も、それが化学的に安定である限り、そのような部分上のいずれであってもよいことに留意すべきである。

変異性の定義において使用される基は、特記されない限り、全ての可能な異性体を含む。例えば、ペンチルは、１−ペンチル、２−ペンチルおよび３−ペンチルを含む。

いずれかの変異性が、いずれかの構成要素において２回以上生じる場合、各定義は独立している。

以上および以下、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、それらの立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物を含むように意味する。

「立体異性体」、「立体異性型」または「立体化学的異性型」という用語は、以上および以下、交換可能に使用される。

以上で使用される「立体化学的異性型」という用語は、同一結合配列によって結合された同一原子から構成されるが、式（Ｉ）の化合物が所有し得る交換可能ではない異なる三次元構造を有する全ての可能な化合物を定義する。

式（Ｉ）の化合物のいくつかが、１つ以上のキラル中心を含有し得、立体化学的異性型として存在し得ることはいうまでもない。本発明は、純粋な立体異性体として、または２種以上の立体異性体の混合物としてのいずれかの式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体を含む。エナンチオマーは、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体である。一対のエナンチオマーの１：１混合物は、ラセミ化合物またはラセミ混合物である。ジアステレオマー（またはジアステレオ異性体）は、エナンチオマーではない立体異性体であり、すなわち、それらは鏡像として関連しない。化合物が二重結合を含有する場合、置換基はＥまたはＺ配置でもよい。二価環式（部分的）飽和基上の置換基は、ｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置のいずれかを有してもよく、例えば、化合物が二置換シクロアルキル基を含有する場合、置換基はｃｉｓまたはｔｒａｎｓ配置でもよい。したがって、本発明は、化学的に可能な限り、エナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ化合物、Ｅ異性体、Ｚ異性体、ｃｉｓ異性体、ｔｒａｎｓ異性体およびそれらの混合物を含む。絶対配置は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇシステムによって特定化される。非対称の原子の配置は、ＲまたはＳのいずれかによっても特定化される。絶対配置が既知ではない分析された化合物は、それらが平面偏光を回転させる方向次第で、（＋）または（−）によって示されることができる。特定の立体異性体が特定される場合、上記立体異性体は実質的に他の異性体を含まず、すなわち、５０％未満、好ましくは２０％未満、より好ましくは１０％未満、さらにより好ましくは５％未満、特に２％未満、そして最も好ましくは１％未満の他の異性体と関連する。したがって、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）として特定化される場合、これは、化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばＥとして特定化される場合、これは、化合物がＺ異性体を実質的に含まないことを意味し、式（Ｉ）の化合物が例えばｃｉｓとして特定化される場合、これは、化合物がｔｒａｎｓ異性体を実質的に含まないことを意味する。

式（Ｉ）による化合物のいくつかは、それらの互変異性型で存在してもよい。そのような型は、上記式に明白に示されないが、本発明の範囲内に含まれるように意図されることが示される。

他に特記されない限り、化合物の化学名は、上記化合物が所有し得る全ての可能な立体化学的異性型の混合物を包含する。上記混合物は、上記化合物の基本分子構造の全てのジアステレオマーおよび／またはエナンチオマーを含有してもよい。本発明の化合物の全ての立体化学的異性型は、純粋な形態または互いとの混合物のいずれであっても、本発明の範囲内に包含されるように意図される。

本発明の化合物および中間体の純粋な立体異性型は、当該技術分野で既知の手順の適用によって得られてもよい。例えば、エナンチオマーは、光学活性酸または塩基によるそれらのジアステレオマー塩の選択的結晶化によって互いから分離されてもよい。それらの例は、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸およびカンファースルホン酸である。あるいは、エナンチオマーは、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー技術によって分離されてもよい。上記純粋な立体化学的異性型は、適切な出発材料の相当する純粋な立体化学的異性型から誘導されてもよいが、ただし、反応が立体特異的に生じることを条件とする。好ましくは、特定の立体異性体が所望である場合、上記化合物は立体特異的な調製方法によって合成される。これらの方法は、エナンチオマー的に純粋な出発材料を有利に使用する。

式（Ｉ）のジアステレオマーラセミ化合物は、従来の方法によって別々に得ることができる。有利に使用されてよい適切な物理的分離方法は、例えば、選択的結晶化およびクロマトグラフィー、例えば、カラムクロマトグラフィーである。

式（Ｉ）の化合物、それらの立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物、ならびにそれらの調製で使用される中間体のいくつかに関して、絶対立体化学的配置は実験的に決定されなかった。当業者は、当該技術分野で既知の方法、例えば、Ｘ線回折などを使用することによって、そのような化合物の絶対配置を決定することが可能である。

本発明は、本化合物の上で生じる原子の全ての同位元素を含むように意図される。同位元素は、同一原子番号を有するが、質量数が異なるそれらの原子を含む。一般的な例として、限定されないが、水素の同位元素は、トリチウムおよび重水素を含む。炭素の同位元素は、Ｃ−１３およびＣ−１４を含む。

治療的な使用のために、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが薬学的に容認できるものである。しかしながら、薬学的に容認できない酸および塩基の塩の使用も、例えば、薬学的に容認できる化合物の調製または精製において見られてもよい。薬学的に容認できるか、またはできないかにかかわらず、全ての塩が本発明の範囲内に含まれる。

上記薬学的に容認できる酸および塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成可能である治療上活性な非毒性の酸および塩基付加塩型の形態を含んでなることを意味する。薬学的に容認できる酸付加塩は、塩基型をそのような適切な酸で処理することによって都合よく得ることができる。適切な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば、塩化水素または臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、あるいは例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわち、エタンジオン酸）、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタンジオン酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸（すなわち、ヒドロキシブタンジオン酸）、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸などの有機酸を含んでなる。

逆に、上記塩型は、遊離塩基型への適切な塩基による処理によって変換されることができる。

酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物は、適切な有機および無機塩基による処理によって、それらの非毒性の金属またはアミン付加塩型に変換されてもよい。適切な塩基塩型は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基による塩、例えば、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびにアミノ酸による塩、例えば、アルギニン、リジンなどを含んでなる。

溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である水和物および溶媒付加型、ならびにそれらの塩を含んでなる。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコラートなどである。

本発明の化合物は、式Ｉの上記の左側および右側部分に関して、広範囲の種々の変性を提示することはいうまでもない。

本発明の全体的な範囲を損なうことなく、ある種の実施形態は、下記により詳細に検討される。

本発明による化合物は、したがって、１種以上の非放射性原子が１種のその放射性同位元素によって置換された、放射性同位元素で識別された化合物とも呼ばれる放射性化合物を含む、１種以上の元素の１種以上の同位元素を有する化合物、ならびにそれらの混合物を本来的に含んでなる。「放射性同位元素で識別された化合物」という用語は、少なくとも１種の放射性原子を含有する式（Ｉ）によるいずれかの化合物を意味する。例えば、化合物は、陽電子によって、または、放射性同位元素を放射するガンマによってラベル付けすることができる。放射性リガンド−結合技術に関して、^３Ｈ原子または^１２５Ｉ原子は、置き換えられる選択肢の原子である。イメージングのために、最も一般に使用される陽電子放射（ＰＥＴ）放射性同位元素は、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏおよび^１３Ｎであり、全て、加速器によって製造され、それぞれ、２０、１００、２および１０分の半減期を有する。これらの放射性同位元素の半減期は短いので、それらの製造のために現場に加速器を有する機関でのみ、それらを使用することが実行可能であり、したがってそれら使用は限定される。これらの中で最も広範囲に使用されるものは、^１８Ｆ、^９９ｍＴｃ、^２０１Ｔｌおよび^１２３Ｉである。これらの放射性同位元素の取り扱い、それらの製造、単離および分子の組み込みは当業者に既知である。

特に、放射性原子は、水素、炭素、窒素、硫黄、酸素およびハロゲンの群から選択される。特に、放射性同位元素は、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１２２Ｉ、^１２３Ｉ、^１２５Ｉ、^１３１Ｉ、^７５Ｂｒ、^７６Ｂｒ、^７７Ｂｒおよび^８２Ｂｒの群から選択される。

本明細書で使用される上記の用語および他は、当業者に十分理解される。

本発明の化合物の好ましい特徴を以下に明かにする。

一実施形態において、本発明は、
Ｈｅｔが、式（ａ）を有する複素環であり、
Ｒ^１ａがＢｒまたはＣｌであり、
Ｒ^２ａが−（ＣＲ^８ａＲ^９ａ）_ｎ−Ｒ^１０ａであり、
各Ｒ^８ａおよびＲ^９ａが、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ^８ａおよびＲ^９ａが、一緒になって、４〜６員脂肪族環を形成し、上記４〜６員脂肪族環が、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有し、
Ｒ^１０ａが、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｒ^１１、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、Ｆ、Ｃｌ、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^８ａ、ＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ＣＮ、ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^８ａ、ＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＯＣＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ＣＯＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＣＯＮＲ^８ａＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、４〜６員脂肪族環および５〜６員芳香環からなる群から選択され、上記脂肪族または芳香族環が、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有し、
Ｒ^１１が、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
ｎが、１〜６の値を有する整数であり、
Ｒ^４が、アリール、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、ならびにハロおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されたＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＣＯＯＲ^８ａ、ＣＯＮ（Ｒ^８ａ）ＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＣＯＮ（Ｒ^８ａ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８ａＲ^９ａ）、ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＮＲ^８ａＣＯＯＲ^９ａ、ＯＣＯＲ^８ａ、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＳＯ_２Ｒ^８ａ、ＯＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＯＣＯＮＲ^８ａＲ^１１ｂ、Ｎ（Ｒ^８ａ）ＣＯＮ（Ｒ^８ａＲ^９ａ）、Ｎ（Ｒ^８ａ）ＣＯＯＲ^１１ｂおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ^１が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式４〜６員非芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する二環式７〜１１員非芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ^１が、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、ＳＯ_２Ｒ^８ａ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシカルボニル、ＣＯ（アリール）、ＣＯＨｅｔ^２、ピリジニル、ＣＦ_３、ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２、ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、および１個のヒドロキシによって置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ^２が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する二環式８〜１２員芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ^２が、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＣＯＯＲ^８ａ、ＣＯＮ（Ｒ^８ａ）ＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＣＯＮ（Ｒ^８ａ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８ａＲ^９ａ）、ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＮＲ^８ａＣＯＯＲ^９ａ、ＯＣＯＲ^８ａ、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＳＯ_２Ｒ^８ａ、ＯＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＯＣＯＮＲ^８ａＲ^１１ｂ、Ｎ（Ｒ^８ａ）ＣＯＮ（Ｒ^８ａＲ^９ａ）、Ｎ（Ｒ^８ａ）ＣＯＯＲ^１１ｂおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｒ^１１ｂが、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々任意選択的に置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはＲ^１１ｂが、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルであり、
ＺがＣまたはＮであり、ＺがＣである場合、Ｒ^５が存在し、Ｒ^５が、水素、ＣＦ_３およびハロゲンからなる群から選択され、ＺがＮである場合、Ｒ^５が存在しない、式（Ｉ）の新規化合物およびそれらの立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。

一実施形態において、本発明は、
Ｈｅｔが、式（ａ）を有する複素環であり、
Ｒ^１ａがＢｒまたはＣｌであり、
Ｒ^２ａが−（ＣＲ^８ａＲ^９ａ）_ｎ−Ｒ^１０ａであり、
各Ｒ^８ａおよびＲ^９ａが、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ^８ａおよびＲ^９ａが、一緒になって、４〜６員脂肪族環を形成し、上記４〜６員脂肪族環が、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有し、
Ｒ^１０ａが、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｒ^１１、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、Ｆ、Ｃｌ、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^８ａ、ＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ＣＮ、ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^８ａ、ＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＯＣＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ＣＯＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＣＯＮＲ^８ａＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、４〜６員脂肪族環および５〜６員芳香環からなる群から選択され、上記脂肪族または芳香族環が、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有し、
Ｒ^１１が、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
ｎが、１〜６の値を有する整数であり、
Ｒ^４が、アリールおよびＨｅｔ^２からなる群から選択され、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＣＯＯＲ^８ａ、ＣＯＮ（Ｒ^８ａ）ＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＣＯＮ（Ｒ^８ａ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８ａＲ^９ａ）、ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＮＲ^８ａＣＯＯＲ^９ａ、ＯＣＯＲ^８ａ、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＳＯ_２Ｒ^８ａ、ＯＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＯＣＯＮＲ^８ａＲ^１１ｂ、Ｎ（Ｒ^８ａ）ＣＯＮ（Ｒ^８ａＲ^９ａ）、Ｎ（Ｒ^８ａ）ＣＯＯＲ^１１ｂおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ^２が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する二環式８〜１２員芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ^２が、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＣＯＯＲ^８ａ、ＣＯＮ（Ｒ^８ａ）ＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＣＯＮ（Ｒ^８ａ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８ａＲ^９ａ）、ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＮＲ^８ａＣＯＯＲ^９ａ、ＯＣＯＲ^８ａ、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＳＯ_２Ｒ^８ａ、ＯＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＯＣＯＮＲ^８ａＲ^１１ｂ、Ｎ（Ｒ^８ａ）ＣＯＮ（Ｒ^８ａＲ^９ａ）、Ｎ（Ｒ^８ａ）ＣＯＯＲ^１１ｂおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｒ^１１ｂが、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々任意選択的に置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはＲ^１１ｂが、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルであり、
ＺがＣまたはＮであり、ＺがＣである場合、Ｒ^５が存在し、Ｒ^５が、水素、ＣＦ_３およびハロゲンからなる群から選択され、ＺがＮである場合、Ｒ^５が存在しない、式（Ｉ）の新規化合物およびそれらの立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。

一実施形態において、本発明は、
Ｈｅｔが、式（ａ）を有する複素環であり、
Ｒ^１ａがＢｒまたはＣｌであり、
Ｒ^２ａが−（ＣＲ^８ａＲ^９ａ）_ｎ−Ｒ^１０ａであり、
各Ｒ^８ａおよびＲ^９ａが、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ^８ａおよびＲ^９ａが、一緒になって、４〜６員脂肪族環を形成し、上記４〜６員脂肪族環が、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有し、
Ｒ^１０ａが、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｒ^１１、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、Ｆ、Ｃｌ、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^８ａ、ＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ＣＮ、ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^８ａ、ＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＯＣＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ＣＯＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＣＯＮＲ^８ａＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、４〜６員脂肪族環および５〜６員芳香環からなる群から選択され、上記脂肪族または芳香族環が、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有し、
Ｒ^１１が、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
ｎが、１〜６の値を有する整数であり、
Ｒ^４が、Ｈｅｔ^１、ならびにハロおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されたＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＣＯＯＲ^８ａ、ＣＯＮ（Ｒ^８ａ）ＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＣＯＮ（Ｒ^８ａ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８ａＲ^９ａ）、ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＮＲ^８ａＣＯＯＲ^９ａ、ＯＣＯＲ^８ａ、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＳＯ_２Ｒ^８ａ、ＯＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＯＣＯＮＲ^８ａＲ^１１ｂ、Ｎ（Ｒ^８ａ）ＣＯＮ（Ｒ^８ａＲ^９ａ）、Ｎ（Ｒ^８ａ）ＣＯＯＲ^１１ｂおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ^１が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式４〜６員非芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する二環式７〜１１員非芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ^１が、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、ＳＯ_２Ｒ^８ａ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシカルボニル、ＣＯ（アリール）、ＣＯＨｅｔ^２、ピリジニル、ＣＦ_３、ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２、ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、および１個のヒドロキシによって置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ^２が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する二環式８〜１２員芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ^２が、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＣＯＯＲ^８ａ、ＣＯＮ（Ｒ^８ａ）ＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＣＯＮ（Ｒ^８ａ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８ａＲ^９ａ）、ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＮＲ^８ａＣＯＯＲ^９ａ、ＯＣＯＲ^８ａ、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＳＯ_２Ｒ^８ａ、ＯＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＯＣＯＮＲ^８ａＲ^１１ｂ、Ｎ（Ｒ^８ａ）ＣＯＮ（Ｒ^８ａＲ^９ａ）、Ｎ（Ｒ^８ａ）ＣＯＯＲ^１１ｂおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｒ^１１ｂが、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々任意選択的に置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはＲ^１１ｂが、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルであり、
ＺがＣまたはＮであり、ＺがＣである場合、Ｒ^５が存在し、Ｒ^５が、水素、ＣＦ_３およびハロゲンからなる群から選択され、ＺがＮである場合、Ｒ^５が存在しない、式（Ｉ）の新規化合物およびそれらの立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。

一実施形態において、本発明は、
Ｈｅｔが、式（ａ）を有する複素環であり、
Ｒ^１ａがＢｒまたはＣｌであり、
Ｒ^２ａが−（ＣＲ^８ａＲ^９ａ）_ｎ−Ｒ^１０ａであり、
各Ｒ^８ａおよびＲ^９ａが、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ^８ａおよびＲ^９ａが、一緒になって、４〜６員脂肪族環を形成し、上記４〜６員脂肪族環が、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有し、
Ｒ^１０ａが、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｒ^１１、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、Ｆ、Ｃｌ、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^８ａ、ＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ＣＮ、ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^８ａ、ＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＯＣＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ＣＯＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＣＯＮＲ^８ａＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、４〜６員脂肪族環および５〜６員芳香環からなる群から選択され、上記脂肪族または芳香族環が、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有し、
Ｒ^１１が、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
ｎが、１〜６の値を有する整数であり、
Ｒ^４が、Ｈｅｔ^１であり、
Ｈｅｔ^１が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式４〜６員非芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する二環式７〜１１員非芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ^１が、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、ＳＯ_２Ｒ^８ａ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシカルボニル、ＣＯ（アリール）、ＣＯＨｅｔ^２、ピリジニル、ＣＦ_３、ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２、ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、および１個のヒドロキシによって置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＣＯＯＲ^８ａ、ＣＯＮ（Ｒ^８ａ）ＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＣＯＮ（Ｒ^８ａ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８ａＲ^９ａ）、ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＮＲ^８ａＣＯＯＲ^９ａ、ＯＣＯＲ^８ａ、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＳＯ_２Ｒ^８ａ、ＯＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＯＣＯＮＲ^８ａＲ^１１ｂ、Ｎ（Ｒ^８ａ）ＣＯＮ（Ｒ^８ａＲ^９ａ）、Ｎ（Ｒ^８ａ）ＣＯＯＲ^１１ｂおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ^２が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する二環式８〜１２員芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ^２が、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＣＯＯＲ^８ａ、ＣＯＮ（Ｒ^８ａ）ＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＣＯＮ（Ｒ^８ａ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８ａＲ^９ａ）、ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＮＲ^８ａＣＯＯＲ^９ａ、ＯＣＯＲ^８ａ、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＳＯ_２Ｒ^８ａ、ＯＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＯＣＯＮＲ^８ａＲ^１１ｂ、Ｎ（Ｒ^８ａ）ＣＯＮ（Ｒ^８ａＲ^９ａ）、Ｎ（Ｒ^８ａ）ＣＯＯＲ^１１ｂおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｒ^１１ｂが、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々任意選択的に置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはＲ^１１ｂが、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルであり、
ＺがＣまたはＮであり、ＺがＣである場合、Ｒ^５が存在し、Ｒ^５が、水素、ＣＦ_３およびハロゲンからなる群から選択され、ＺがＮである場合、Ｒ^５が存在しない、式（Ｉ）の新規化合物およびそれらの立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。

一実施形態において、本発明は、
Ｈｅｔが、式（ａ）を有する複素環であり、
Ｒ^１ａがＢｒまたはＣｌであり、
Ｒ^２ａが−（ＣＲ^８ａＲ^９ａ）_ｎ−Ｒ^１０ａであり、
各Ｒ^８ａおよびＲ^９ａが、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ^８ａおよびＲ^９ａが、一緒になって、４〜６員脂肪族環を形成し、上記４〜６員脂肪族環が、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有し、
Ｒ^１０ａが、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｒ^１１、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、Ｆ、Ｃｌ、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^８ａ、ＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ＣＮ、ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^８ａ、ＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＯＣＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ＣＯＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＣＯＮＲ^８ａＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、４〜６員脂肪族環および５〜６員芳香環からなる群から選択され、上記脂肪族または芳香族環が、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有し、
Ｒ^１１が、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
ｎが、１〜６の値を有する整数であり、
Ｒ^４がＨｅｔ^２であり、
Ｈｅｔ^２が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する二環式８〜１２員芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ^２が、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＣＯＯＲ^８ａ、ＣＯＮ（Ｒ^８ａ）ＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＣＯＮ（Ｒ^８ａ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８ａＲ^９ａ）、ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＮＲ^８ａＣＯＯＲ^９ａ、ＯＣＯＲ^８ａ、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＳＯ_２Ｒ^８ａ、ＯＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＯＣＯＮＲ^８ａＲ^１１ｂ、Ｎ（Ｒ^８ａ）ＣＯＮ（Ｒ^８ａＲ^９ａ）、Ｎ（Ｒ^８ａ）ＣＯＯＲ^１１ｂおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｒ^１１ｂが、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々任意選択的に置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはＲ^１１ｂが、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルであり、
ＺがＣまたはＮであり、ＺがＣである場合、Ｒ^５が存在し、Ｒ^５が、水素、ＣＦ_３およびハロゲンからなる群から選択され、ＺがＮである場合、Ｒ^５が存在しない、式（Ｉ）の新規化合物およびそれらの立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。

一実施形態において、本発明は、
Ｈｅｔが、式（ａ）を有する複素環であり、
Ｒ^１ａがＢｒまたはＣｌであり、
Ｒ^２ａが−（ＣＲ^８ａＲ^９ａ）_ｎ−Ｒ^１０ａであり、
各Ｒ^８ａおよびＲ^９ａが、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ^８ａおよびＲ^９ａが、一緒になって、４〜６員脂肪族環を形成し、上記４〜６員脂肪族環が、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有し、
Ｒ^１０ａが、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｒ^１１、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、Ｆ、Ｃｌ、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^８ａ、ＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ＣＮ、ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^８ａ、ＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＯＣＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ＣＯＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＣＯＮＲ^８ａＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、４〜６員脂肪族環および５〜６員芳香環からなる群から選択され、上記脂肪族または芳香族環が、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有し、
Ｒ^１１が、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
ｎが、１〜６の値を有する整数であり、
Ｒ^４がアリールであり、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＣＯＯＲ^８ａ、ＣＯＮ（Ｒ^８ａ）ＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＣＯＮ（Ｒ^８ａ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８ａＲ^９ａ）、ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＮＲ^８ａＣＯＯＲ^９ａ、ＯＣＯＲ^８ａ、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＳＯ_２Ｒ^８ａ、ＯＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＯＣＯＮＲ^８ａＲ^１１ｂ、Ｎ（Ｒ^８ａ）ＣＯＮ（Ｒ^８ａＲ^９ａ）、Ｎ（Ｒ^８ａ）ＣＯＯＲ^１１ｂおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｒ^１１ｂが、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々任意選択的に置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはＲ^１１ｂが、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルであり、
ＺがＣまたはＮであり、ＺがＣである場合、Ｒ^５が存在し、Ｒ^５が、水素、ＣＦ_３およびハロゲンからなる群から選択され、ＺがＮである場合、Ｒ^５が存在しない、式（Ｉ）の新規化合物およびそれらの立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。

一実施形態において、本発明は、
Ｈｅｔが、式（ａ）を有する複素環であり、
Ｒ^１ａがＢｒまたはＣｌであり、
Ｒ^２ａが−（ＣＲ^８ａＲ^９ａ）_ｎ−Ｒ^１０ａであり、
各Ｒ^８ａおよびＲ^９ａが、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ^８ａおよびＲ^９ａが、一緒になって、４〜６員脂肪族環を形成し、上記４〜６員脂肪族環が、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有し、
Ｒ^１０ａが、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｒ^１１、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、Ｆ、Ｃｌ、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^８ａ、ＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ＣＮ、ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^８ａ、ＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＯＣＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ＣＯＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＣＯＮＲ^８ａＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、４〜６員脂肪族環および５〜６員芳香環からなる群から選択され、上記脂肪族または芳香族環が、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有し、
Ｒ^１１が、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
ｎが、１〜６の値を有する整数であり、
Ｒ^４が、ハロおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されたＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルであり、
ＺがＣまたはＮであり、ＺがＣである場合、Ｒ^５が存在し、Ｒ^５が、水素、ＣＦ_３およびハロゲンからなる群から選択され、ＺがＮである場合、Ｒ^５が存在しない、式（Ｉ）の新規化合物およびそれらの立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。

一実施形態において、本発明は、
Ｈｅｔが、式（ａ）を有する複素環であり、
Ｒ^１ａがＢｒまたはＣｌであり、
Ｒ^２ａが−（ＣＲ^８ａＲ^９ａ）_ｎ−Ｒ^１０ａであり、
各Ｒ^８ａおよびＲ^９ａが、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ^８ａおよびＲ^９ａが、一緒になって、４〜６員脂肪族環を形成し、上記４〜６員脂肪族環が、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有し、
Ｒ^１０ａが、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｒ^１１、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、Ｆ、Ｃｌ、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^８ａ、ＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ＣＮ、ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^８ａ、ＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＯＣＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ＣＯＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＣＯＮＲ^８ａＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、４〜６員脂肪族環および５〜６員芳香環からなる群から選択され、上記脂肪族または芳香族環が、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有し、
Ｒ^１１が、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
ｎが、１〜６の値を有する整数であり、
Ｒ^４が、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＨ（ＣＨ_３）ＣＨＦ_３）、アリール、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、ならびにハロおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されたＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＣＯＯＲ^８ａ、ＣＯＮ（Ｒ^８ａ）ＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＣＯＮ（Ｒ^８ａ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８ａＲ^９ａ）、ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＮＲ^８ａＣＯＯＲ^９ａ、ＯＣＯＲ^８ａ、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＳＯ_２Ｒ^８ａ、ＯＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＯＣＯＮＲ^８ａＲ^１１ｂ、Ｎ（Ｒ^８ａ）ＣＯＮ（Ｒ^８ａＲ^９ａ）、Ｎ（Ｒ^８ａ）ＣＯＯＲ^１１ｂおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ^１が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式４〜６員非芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する二環式７〜１１員非芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ^１が、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、ＳＯ_２Ｒ^８ａ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシカルボニル、ＣＯ（アリール）、ＣＯＨｅｔ^２、ピリジニル、ＣＦ_３、ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２、ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、および１個のヒドロキシによって置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ^２が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する二環式８〜１２員芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ^２が、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＣＯＯＲ^８ａ、ＣＯＮ（Ｒ^８ａ）ＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＣＯＮ（Ｒ^８ａ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８ａＲ^９ａ）、ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＮＲ^８ａＣＯＯＲ^９ａ、ＯＣＯＲ^８ａ、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＳＯ_２Ｒ^８ａ、ＯＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＯＣＯＮＲ^８ａＲ^１１ｂ、Ｎ（Ｒ^８ａ）ＣＯＮ（Ｒ^８ａＲ^９ａ）、Ｎ（Ｒ^８ａ）ＣＯＯＲ^１１ｂおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｒ^１１ｂが、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々任意選択的に置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはＲ^１１ｂが、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルであり、
ＺがＮである、式（Ｉ）の新規化合物およびそれらの立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。

一実施形態において、本発明は、
Ｈｅｔが、式（ａ）を有する複素環であり、
Ｒ^１ａがＢｒまたはＣｌであり、
Ｒ^２ａが−（ＣＲ^８ａＲ^９ａ）_ｎ−Ｒ^１０ａであり、
各Ｒ^８ａおよびＲ^９ａが、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ^８ａおよびＲ^９ａが、一緒になって、４〜６員脂肪族環を形成し、上記４〜６員脂肪族環が、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有し、
Ｒ^１０ａが、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、Ｆ、Ｃｌ、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^８ａ、ＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ＣＮ、ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^８ａ、ＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＯＣＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ＣＯＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＣＯＮＲ^８ａＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、４〜６員脂肪族環および５〜６員芳香環からなる群から選択され、上記脂肪族または芳香族環が、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有し、
ｎが、１〜６の値を有する整数であり、
Ｒ^４が、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＦ_３）、アリール、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、ならびにハロおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されたＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＣＯＯＲ^８ａ、ＣＯＮ（Ｒ^８ａ）ＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＣＯＮ（Ｒ^８ａ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８ａＲ^９ａ）、ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＮＲ^８ａＣＯＯＲ^９ａ、ＯＣＯＲ^８ａ、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＳＯ_２Ｒ^８ａ、ＯＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、Ｎ（Ｒ^８ａ）ＣＯＮ（Ｒ^８ａＲ^９ａ）およびＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ^１が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式４〜６員非芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する二環式７〜１１員非芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ^１が、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、ＳＯ_２Ｒ^８ａ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシカルボニル、ＣＯ（アリール）、ＣＯＨｅｔ^２、ピリジニル、ＣＦ_３、ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２、ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、および１個のヒドロキシによって置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ^２が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する二環式８〜１２員芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ^２が、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＣＯＯＲ^８ａ、ＣＯＮ（Ｒ^８ａ）ＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＣＯＮ（Ｒ^８ａ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８ａＲ^９ａ）、ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＮＲ^８ａＣＯＯＲ^９ａ、ＯＣＯＲ^８ａ、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＳＯ_２Ｒ^８ａ、ＯＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、Ｎ（Ｒ^８ａ）ＣＯＮ（Ｒ^８ａＲ^９ａ）およびＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
ＺがＣまたはＮであり、ＺがＣである場合、Ｒ^５が存在し、Ｒ^５が、水素、ＣＦ_３およびハロゲンからなる群から選択され、ＺがＮである場合、Ｒ^５が存在しない、式（Ｉ）の新規化合物およびそれらの立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。

一実施形態において、本発明は、
Ｈｅｔが、式（ａ）を有する複素環であり、
Ｒ^１ａがＢｒまたはＣｌであり、
Ｒ^２ａが−（ＣＲ^８ａＲ^９ａ）_ｎ−Ｒ^１０ａであり、
各Ｒ^８ａおよびＲ^９ａがＨであり、
Ｒ^１０ａが、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、Ｆ、Ｃｌ、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ＣＮ、ＯＣＯＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、
ｎが、１〜６の値を有する整数であり、
Ｒ^４が、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＦ_３）、アリール、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、ならびにハロおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されたＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＣＯＯＲ^８ａ、ＣＯＮ（Ｒ^８ａ）ＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＣＯＮ（Ｒ^８ａ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８ａＲ^９ａ）、ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＮＲ^８ａＣＯＯＲ^９ａ、ＯＣＯＲ^８ａ、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＳＯ_２Ｒ^８ａ、ＯＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＯＣＯＮＲ^８ａＲ^１１ｂ、Ｎ（Ｒ^８ａ）ＣＯＮ（Ｒ^８ａＲ^９ａ）、Ｎ（Ｒ^８ａ）ＣＯＯＲ^１１ｂおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ^１が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式４〜６員非芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する二環式７〜１１員非芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ^１が、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、ＳＯ_２Ｒ^８ａ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシカルボニル、ＣＯ（アリール）、ＣＯＨｅｔ^２、ピリジニル、ＣＦ_３、ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２、ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、および１個のヒドロキシによって置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ^２が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する二環式８〜１２員芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ^２が、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＣＯＯＲ^８ａ、ＣＯＮ（Ｒ^８ａ）ＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＣＯＮ（Ｒ^８ａ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８ａＲ^９ａ）、ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＮＲ^８ａＣＯＯＲ^９ａ、ＯＣＯＲ^８ａ、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＳＯ_２Ｒ^８ａ、ＯＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＯＣＯＮＲ^８ａＲ^１１ｂ、Ｎ（Ｒ^８ａ）ＣＯＮ（Ｒ^８ａＲ^９ａ）、Ｎ（Ｒ^８ａ）ＣＯＯＲ^１１ｂおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｒ^１１ｂが、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々任意選択的に置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはＲ^１１ｂが、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルであり、
ＺがＣまたはＮであり、ＺがＣである場合、Ｒ^５が存在し、Ｒ^５が、水素、ＣＦ_３およびハロゲンからなる群から選択され、ＺがＮである場合、Ｒ^５が存在しない、式（Ｉ）の新規化合物およびそれらの立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。

一実施形態において、本発明は、
Ｈｅｔが、式（ａ）を有する複素環であり、
Ｒ^１ａがＢｒまたはＣｌであり、
Ｒ^２ａが−（ＣＲ^８ａＲ^９ａ）_ｎ−Ｒ^１０ａであり、
各Ｒ^８ａおよびＲ^９ａが、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^１０ａが、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、Ｆ、Ｃｌ、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^８ａ、ＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ＣＮ、ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^８ａ、ＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＯＣＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ＣＯＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＣＯＮＲ^８ａＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、４〜６員脂肪族環および５〜６員芳香環からなる群から選択され、上記脂肪族または芳香族環が、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有し、
ｎが、１〜６の値を有する整数であり、
Ｒ^４が、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＦ_３）、アリール、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、ならびにハロおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されたＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＣＯＯＲ^８ａ、ＣＯＮ（Ｒ^８ａ）ＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＣＯＮ（Ｒ^８ａ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８ａＲ^９ａ）、ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＮＲ^８ａＣＯＯＲ^９ａ、ＯＣＯＲ^８ａ、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＳＯ_２Ｒ^８ａ、ＯＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＯＣＯＮＲ^８ａＲ^１１ｂ、Ｎ（Ｒ^８ａ）ＣＯＮ（Ｒ^８ａＲ^９ａ）、Ｎ（Ｒ^８ａ）ＣＯＯＲ^１１ｂおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ^１が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式４〜６員非芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する二環式７〜１１員非芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ^１が、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、ＳＯ_２Ｒ^８ａ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシカルボニル、ＣＯ（アリール）、ＣＯＨｅｔ^２、ピリジニル、ＣＦ_３、ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２、ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、および１個のヒドロキシによって置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ^２が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する二環式８〜１２員芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ^２が、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＣＯＯＲ^８ａ、ＣＯＮ（Ｒ^８ａ）ＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＣＯＮ（Ｒ^８ａ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８ａＲ^９ａ）、ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＮＲ^８ａＣＯＯＲ^９ａ、ＯＣＯＲ^８ａ、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＳＯ_２Ｒ^８ａ、ＯＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＯＣＯＮＲ^８ａＲ^１１ｂ、Ｎ（Ｒ^８ａ）ＣＯＮ（Ｒ^８ａＲ^９ａ）、Ｎ（Ｒ^８ａ）ＣＯＯＲ^１１ｂおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｒ^１１ｂが、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々任意選択的に置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはＲ^１１ｂが、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルであり、
ＺがＣまたはＮであり、ＺがＣである場合、Ｒ^５が存在し、Ｒ^５が、水素、ＣＦ_３およびハロゲンからなる群から選択され、ＺがＮである場合、Ｒ^５が存在しない、式（Ｉ）の新規化合物およびそれらの立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。

一実施形態において、本発明は、
Ｈｅｔが、式（ａ）を有する複素環であり、
Ｒ^１ａがＢｒまたはＣｌであり、
Ｒ^２ａが−（ＣＲ^８ａＲ^９ａ）_ｎ−Ｒ^１０ａであり、
各Ｒ^８ａおよびＲ^９ａが、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ^８ａおよびＲ^９ａが、一緒になって、４〜６員脂肪族環を形成し、上記４〜６員脂肪族環が、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有し、
Ｒ^１０ａが、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｒ^１１、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、Ｆ、Ｃｌ、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^８ａ、ＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ＣＮ、ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^８ａ、ＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＯＣＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ＣＯＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＣＯＮＲ^８ａＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、４〜６員脂肪族環および５〜６員芳香環からなる群から選択され、上記脂肪族または芳香族環が、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有し、
Ｒ^１１が、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
ｎが、１〜６の値を有する整数であり、
Ｒ^４が、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＦ_３）、アリール、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、ならびにハロおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されたＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２、ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜４アルキル）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２およびＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ^１が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式４〜６員非芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する二環式７〜１１員非芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ^１が、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、ＳＯ_２Ｒ^８ａ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシカルボニル、ＣＯ（アリール）、ＣＯＨｅｔ^２、ピリジニル、ＣＦ_３、ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２、ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、および１個のヒドロキシによって置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ^２が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する二環式８〜１２員芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ^２が、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＣＦ_３、ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２、ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、ＣＮ、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ（Ｃ_１〜４アルキル）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２およびＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
ＺがＣまたはＮであり、ＺがＣである場合、Ｒ^５が存在し、Ｒ^５が、水素、ＣＦ_３およびハロゲンからなる群から選択され、ＺがＮである場合、Ｒ^５が存在しない、式（Ｉ）の新規化合物およびそれらの立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。

一実施形態において、本発明は、
Ｈｅｔが、式（ａ）を有する複素環であり、
Ｒ^１ａがＢｒまたはＣｌであり、
Ｒ^２ａが−（ＣＲ^８ａＲ^９ａ）_ｎ−Ｒ^１０ａであり、
各Ｒ^８ａおよびＲ^９ａが、ＨおよびＣ_１〜Ｃ_１０アルキルからなる群から独立して選択され、
Ｒ^１０ａが、Ｈ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、Ｆ、Ｃｌ、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルからなる群から選択され、
ｎが、２〜６の値を有する整数であり、
Ｒ^４が、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＦ_３）、アリール、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、ならびにハロおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されたＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＳＯ_２Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ^１が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式４〜６員非芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する二環式７〜１１員非芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ^１が、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、ＳＯ_２Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、および１個のヒドロキシによって置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ^２が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する二環式８〜１２員芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ^２が、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＳＯ_２Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
ＺがＣまたはＮであり、ＺがＣである場合、Ｒ^５が存在し、Ｒ^５が、水素、ＣＦ_３およびハロゲンからなる群から選択され、ＺがＮである場合、Ｒ^５が存在しない、式（Ｉ）の新規化合物およびそれらの立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。

一実施形態において、本発明は、
Ｈｅｔが、式（ａ）を有する複素環であり、
Ｒ^１ａがＣｌであり、
Ｒ^２ａが−（ＣＲ^８ａＲ^９ａ）_ｎ−Ｒ^１０ａであり、
各Ｒ^８ａおよびＲ^９ａがＨであり、
Ｒ^１０ａが、ＦおよびＳＯ_２ＣＨ_３からなる群から選択され、
ｎが、３〜４の値を有する整数であり、
Ｒ^４が、ｔｅｒｔ−ブチル、アリール、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、およびＣ_１〜Ｃ_４アルキルによって置換されたＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールが、ハロおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルオキシからなる群から選択される１個の置換基によって任意選択的に置換されたフェニルを表し、
Ｈｅｔ^１が、１個のＮ原子を含有する単環式４〜６員非芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ^２が、１個のＣ_１〜Ｃ_４アルキルオキシカルボニルによって任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ^２が、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員芳香族複素環、あるいは１個のＮ原子を含有する二環式８〜１２員芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ^２が、１個のハロ置換基によって任意選択的に置換され、
ＺがＣまたはＮであり、ＺがＣである場合、Ｒ^５が存在し、Ｒ^５が水素からなる群から選択され、ＺがＮである場合、Ｒ^５が存在しない、式（Ｉ）の新規化合物およびそれらの立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。

一実施形態において、本発明は、
Ｈｅｔが、式（ａ）を有する複素環であり、
Ｒ^１ａがＣｌであり、
Ｒ^２ａが−（ＣＲ^８ａＲ^９ａ）_ｎ−Ｒ^１０ａであり、
各Ｒ^８ａおよびＲ^９ａがＨであり、
Ｒ^１０ａが、ＦおよびＳＯ_２ＣＨ_３からなる群から選択され、
ｎが、３〜４の値を有する整数であり、
Ｒ^４が、ｔｅｒｔ−ブチル、アリール、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、およびメチルによって置換されたシクロプロピルからなる群から選択され、
アリールが、ハロおよびメトキシからなる群から選択される１個の置換基によって置換されたフェニルを表し、
Ｈｅｔ^１が、１個のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルによって置換されたアゼチジニルを表し、
Ｈｅｔ^２が、キノリニル、ピリジニルまたはチアゾリルを表し、上記Ｈｅｔ^２が、１個のフルオロ置換基によって任意選択的に置換され、
ＺがＣまたはＮであり、ＺがＣである場合、Ｒ^５が存在し、Ｒ^５が水素からなる群から選択され、ＺがＮである場合、Ｒ^５が存在しない、式（Ｉ）の新規化合物およびそれらの立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。

一実施形態において、本発明は、
Ｈｅｔが、式（ａ）を有する複素環であり、
Ｒ^１ａがＢｒまたはＣｌであり、
Ｒ^２ａが−（ＣＲ^８ａＲ^９ａ）_ｎ−Ｒ^１０ａであり、
各Ｒ^８ａおよびＲ^９ａが、ＨおよびＣ_１〜Ｃ_１０アルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ^８ａおよびＲ^９ａが、一緒になって、４〜６員脂肪族環を形成し、上記４〜６員脂肪族環が、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有し、
Ｒ^１０ａが、Ｈ、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、Ｆ、Ｃｌ、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^８ａ、ＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ＣＮ、ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^８ａ、ＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＯＣＯＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から選択され、
ｎが、２〜６の値を有する整数であり、
Ｒ^４が、ｔｅｒｔ−ブチル、アリール、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、ならびにハロおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されたＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルからなる群から選択され、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＣＯＯＲ^８ａ、ＣＯＮ（Ｒ^８ａ）ＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＣＯＮ（Ｒ^８ａ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８ａＲ^９ａ）、ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＮＲ^８ａＣＯＯＲ^９ａ、ＯＣＯＲ^８ａ、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＳＯ_２Ｒ^８ａ、ＯＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＯＣＯＮＲ^８ａＲ^１１ｂ、Ｎ（Ｒ^８ａ）ＣＯＮ（Ｒ^８ａＲ^９ａ）、Ｎ（Ｒ^８ａ）ＣＯＯＲ^１１ｂおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ^１が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式４〜６員非芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する二環式７〜１１員非芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ^１が、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、ＳＯ_２Ｒ^８ａ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシカルボニル、ＣＯ（アリール）、ＣＯＨｅｔ^２、ピリジニル、ＣＦ_３、ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２、ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、および１個のヒドロキシによって置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ^２が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する二環式８〜１２員芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ^２が、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＣＯＯＲ^８ａ、ＣＯＮ（Ｒ^８ａ）ＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＣＯＮ（Ｒ^８ａ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８ａＲ^９ａ）、ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＮＲ^８ａＣＯＯＲ^９ａ、ＯＣＯＲ^８ａ、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＳＯ_２Ｒ^８ａ、ＯＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＯＣＯＮＲ^８ａＲ^１１ｂ、Ｎ（Ｒ^８ａ）ＣＯＮ（Ｒ^８ａＲ^９ａ）、Ｎ（Ｒ^８ａ）ＣＯＯＲ^１１ｂおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｒ^１１ｂが、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々任意選択的に置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはＲ^１１ｂが、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルであり、
ＺがＣまたはＮであり、ＺがＣである場合、Ｒ^５が存在し、Ｒ^５が、水素およびハロゲンからなる群から選択され、ＺがＮである場合、Ｒ^５が存在しない、式（Ｉ）の新規化合物およびそれらの立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物に関する。

一実施形態において、本発明は、Ｒ^１０ａが、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、Ｆ、Ｃｌ、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^８ａ、ＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ＣＮ、ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^８ａ、ＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＯＣＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ＣＯＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＣＯＮＲ^８ａＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、４〜６員脂肪族環および５〜６員芳香環からなる群から選択され、上記脂肪族または芳香族環が、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有し、特に、Ｒ^１０ａが、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、Ｆ、Ｃｌ、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ＣＮ、４〜６員脂肪族環および５〜６員芳香環からなる群から選択され、上記脂肪族または芳香族環が、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有し、より特に、Ｒ^１０ａが、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、Ｆ、Ｃｌ、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキルおよびＣＮからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。

一実施形態において、本発明は、Ｒ^４が、アリール、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、ならびにハロおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されたＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。

一実施形態において、本発明は、
Ｒ^４が、ｔｅｒｔ−ブチル、アリール、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、およびＣ_１〜Ｃ_４アルキルによって置換されたＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルからなる群から選択され、
ＺがＣまたはＮであり、ＺがＣである場合、Ｒ^５が存在し、Ｒ^５が水素からなる群から選択され、ＺがＮである場合、Ｒ^５が存在しない、
式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。

一実施形態において、本発明は、Ｒ^４が、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＦ_３）、アリールおよびＨｅｔ^２からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。

一実施形態において、本発明は、
Ｒ^４が、ｔｅｒｔ−ブチル、アリール、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、およびメチルによって置換されたシクロプロピルからなる群から選択され、
アリールが、ハロおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルオキシからなる群から選択される１個の置換基によって置換されたフェニルを表し、
Ｈｅｔ^１が、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシカルボニルによって置換されたアゼチジニルを表し、
Ｈｅｔ^２が、キノリニル、ピリジニルまたはチアゾリルを表し、上記Ｈｅｔ^２が、１個のハロ置換基によって任意選択的に置換され、
ＺがＣまたはＮであり、ＺがＣである場合、Ｒ^５が水素であり、ＺがＮである場合、Ｒ^５が存在しない、
式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。

一実施形態において、本発明は、Ｒ^４が、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＦ_３）、Ｈｅｔ^１、ならびにハロおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されたＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。

一実施形態において、本発明は、Ｒ^４がアリールまたはＨｅｔ^２であり、特にＲ^４がアリールである、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。

一実施形態において、本発明は、Ｒ^４が、Ｈｅｔ^１、ならびにハロおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されたＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルからなる群から選択され、特にＲ^４がＨｅｔ^１である、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。

一実施形態において、本発明は、Ｒ^４がＨｅｔ^２である、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。

一実施形態において、本発明は、Ｒ^４が、ハロおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されたＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルである、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。

一実施形態において、本発明は、Ｈｅｔ^１が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式４〜６員非芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ^１が、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、ＳＯ_２Ｒ^８ａ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシカルボニル、ＣＯ（アリール）、ＣＯＨｅｔ^２、ピリジニル、ＣＦ_３、ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２、ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、および１個のヒドロキシによって置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換される、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。

一実施形態において、本発明は、Ｒ^４がアリールまたはＨｅｔ^２である、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。

一実施形態において、本発明は、Ｒ^４がアリールである、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。

一実施形態において、本発明は、Ｒ^４がアＨｅｔ^２である、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。

一実施形態において、本発明は、Ｒ^４がシクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。

一実施形態において、本発明は、各Ｒ^８ａおよびＲ^９ａが、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルからなる群から独立して選択され、特に各Ｒ^８ａおよびＲ^９ａがＨである、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。

一実施形態において、本発明は、
アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＣＯＯＲ^８ａ、ＣＯＮ（Ｒ^８ａ）ＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＣＯＮ（Ｒ^８ａ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８ａＲ^９ａ）、ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＮＲ^８ａＣＯＯＲ^９ａ、ＯＣＯＲ^８ａ、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＳＯ_２Ｒ^８ａ、ＯＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、Ｎ（Ｒ^８ａ）ＣＯＮ（Ｒ^８ａＲ^９ａ）およびＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ^１が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式４〜６員非芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する二環式７〜１１員非芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ^１が、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、ＳＯ_２Ｒ^８ａ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、ＣＦ_３、ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２、ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、および１個のヒドロキシによって置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
Ｈｅｔ^２が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する二環式８〜１２員芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ^２が、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＣＯＯＲ^８ａ、ＣＯＮ（Ｒ^８ａ）ＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＣＯＮ（Ｒ^８ａ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８ａＲ^９ａ）、ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＮＲ^８ａＣＯＯＲ^９ａ、ＯＣＯＲ^８ａ、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＳＯ_２Ｒ^８ａ、ＯＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、Ｎ（Ｒ^８ａ）ＣＯＮ（Ｒ^８ａＲ^９ａ）およびＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換される、
式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。

一実施形態において、本発明は、
Ｈｅｔ^１が、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、ＳＯ_２Ｒ^８ａ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルカルボニル、ＣＯ（アリール）、ＣＯＨｅｔ^２、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、ＣＦ_３、ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２、ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、および１個のヒドロキシによって置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換された、１個のＮ原子を含有する４〜６員非芳香族複素環を表すか、あるいは
Ｈｅｔ^１が、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、ＣＦ_３、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）およびＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換された、１個のＯ原子を含有する４〜６員非芳香族複素環を表す、
式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。

一実施形態において、本発明は、
Ｒ^４がＨｅｔ^１であり、
Ｈｅｔ^１が、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、ＳＯ_２Ｒ^８ａ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルカルボニル、ＣＯ（アリール）、ＣＯＨｅｔ^２、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシカルボニル、ピリジニル、ＣＦ_３、ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２、ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、および１個のヒドロキシによって置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換された、１個のＮ原子を含有する４〜６員非芳香族複素環を表すか、あるいは
Ｈｅｔ^１が、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、ＣＦ_３、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）およびＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換された、１個のＯ原子を含有する４〜６員非芳香族複素環を表す、
式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。

一実施形態において、本発明は、ＺがＮである、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。

一実施形態において、本発明は、ＺがＣＨである、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。

一実施形態において、本発明は、ＺがＣまたはＮであり、ＺがＣである場合、Ｒ^５が存在し、Ｒ^５が、ＣＦ_３およびハロゲンからなる群から選択され、ＺがＮである場合、Ｒ^５が存在しない、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。

一実施形態において、本発明は、Ｒ^４がシクロプロピルであり、分枝の残基に結合した炭素原子がメチルによって置換される、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。

一実施形態において、本発明は、Ｒ^４が、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｈｅｔ^１、アリール、Ｈｅｔ^２、ならびにハロおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されたＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。

一実施形態において、本発明は、存在する場合、Ｒ^５がＨである、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。

一実施形態において、本発明は、存在する場合、Ｒ^５がハロゲン、特にフルオロである、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。

一実施形態において、本発明は、ｎが、２〜６個の原子、特に２〜４個の原子、より特に３〜５個の原子の炭素鎖を含んでなる、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。

一実施形態において、本発明は、Ｒ^１ａがＢｒである、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。

一実施形態において、本発明は、Ｒ^１ａがＣｌである、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。

一実施形態において、本発明は、Ｒ^８ａおよびＲ^９ａが両方ともＨであり、かつｎが２〜４であり、好ましくはｎが３または４である、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。

一実施形態において、本発明は、ｎが２〜４である、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。

一実施形態において、本発明は、ｎが３〜４である、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。

一実施形態において、本発明は、Ｒ^１０ａが、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＣＦ_３、ＣＮおよびＳＯ_２ＣＨ_３、特にＳＯ_２ＣＨ_３からなる群から選択される、式（Ｉ）の化合物、または他の実施形態のいずれかにおいて記載されたそれらのいずれかのサブグループに関する。

好ましい化合物は、化合物Ｐ１〜Ｐ９、それらの立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩、遊離塩基および溶媒和物である。

一般的合成スキーム
式Ｉの化合物は、以下に記載する方法によって、有機化学技術において既知の合成方法、または当業者に周知の変更および誘導を使用して調製されてもよい。本明細書に使用される出発材料は、商業的に入手可能であるか、または標準的な参照文献に開示される方法などの当該技術分野において既知の通常の方法によって調製されてもよい。好ましい方法には、限定されないが、以下に記載するものが含まれる。

以下の合成順序のいずれの間も、関連する分子のいずれにおいても、感応性または反応性の基を保護することが必要となり得、そして／または望ましい。これは、本明細書に参照によって組み込まれるＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９に記載されるものなどの従来の保護基によって達成することができる。

式Ｉの化合物、またはそれらの薬学的に容認できる塩は、本明細書に検討される反応スキームによって調製することができる。特記されない限り、スキームの置換基は、上記の通り定義される。生産物の単離および精製は、当該技術の化学者に既知である標準手順によって完了する。

スキーム１は、Ｒ^１ａ、Ｒ^２ａ、Ｒ^４、Ｒ^５およびＺが上記の通り定義される式Ｉの化合物の調製方法を例示する。

式（Ｉ）の化合物は、例えば、スキーム１に示される方法の１つを使用して合成することができる。一般に、フラグメントＡまたはＢはフラグメントＣにカップリングして、式（Ｉ）の誘導体が得られる。

方法１に関して、フラグメントＡをフラグメントＣと反応させて、式（Ｉ）型化合物を形成するために適切な「カップリング条件」の一例は、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応である。この種類の反応のための適切な溶媒は、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）である。

あるいは（限定されないが）、Ｚ＝Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＴｏｓ（トシラート）、ＯＭｓ（メシラート）であるフラグメントＢ型中間体は、塩基媒介カップリング反応を通して、フラグメントＣ型中間体と反応することができる（方法２）。この反応を実行することが可能な塩基は（限定されないが）、Ｋ_２ＣＯ_３、Ｃｓ_２ＣＯ_３、トリエチルアミン、ナトリウム水素化物である。この種類の塩基媒介カップリングの適切な溶媒は（限定されないが）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）である。

フラグメントＡ型中間体は一般に、スキーム２で示されるように調製されることができる。

一般に、フラグメントＢ型中間体は、（限定されないが）ＳＯＣｌ_２、ＰＢｒ_３、ｐ−ＴｓＣｌ（４−トルエンスルフォニルクロリド）、ＭｓＣｌ（メタンスルフォニルクロリド）などの試薬による反応を通して、フラグメントＡ型中間体から調製することができる。

式ＩＩＩのフラグメントＣ型中間体は、スキーム４で示されるように調製することができる。

２−オキソ−イミダゾピリジン誘導体と２−オキソ−イミダゾベンゼン誘導体の合成は、スキーム４で示される。式ＩＩＩの中間体は、スキーム４で示される手順を使用して合成することができる。ＴＨＦまたはＤＭＦなどの適切な溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基の存在下での、式ＸＶＩＩのニトロピリジンまたはニトロアリールのハロゲン化物、好ましくはフッ素またはアルコキシ基、好ましくはメトキシであるＷの、アミンによる置換によって、式ＸＶＩＩＩの中間体が得られる。アミンＸＩＸへのニトロ基の還元は、水素を使用して、パラジウムまたは白金などの触媒の存在下、メタノールなどの適切な溶媒中での触媒方法、あるいは濃塩酸の存在下、塩化アンモニウムまたは塩化スズの存在下、鉄を使用する化学量論的方法で実行することができる。ＣＤＩ（１，１’−カルボニルジイミダゾール）、ホスゲンまたはトリホスゲンを使用して、アセトニトリルまたはＴＨＦなどの溶媒中での得られたジアミンＸＩＸの環化によって、式ＩＩＩのＮ^３−置換２−オキソ−イミダゾピリジンまたはＮ^３−置換２−オキソ−イミダゾベンゼンが得られる。あるいは式ＩＩＩの中間体は、ＣＤＩ、ホスゲンまたはトリホスゲンによる閉環によって型ＸＸＩの中間体へと環化可能な、商業的に入手可能なジアニリンＸＸから開始して調製されてもよい。式ＸＸＩの中間体上のＲ^４置換基（Ｈ以外のＲ^４）の導入は、商業的に入手可能なアルコールとのＭｉｔｓｕｎｏｂｕ反応によって、または式ＸＸＩＩの中間体の、ハロゲン化物、好ましくは臭素またはスルホネートなどの脱離基であるＬＧの置換によって、ナトリウム水素化物、炭酸カリウムまたは炭酸セシウムなどの塩基の存在下、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの適切な溶媒中で完了することができる。これによって、式ＩＩＩの中間体が最終的に生じる。

全ての出発材料は商業的に得ることができるか、または当業者が調製することができる。

式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性型は、当該技術分野で既知の手順の適用によって得られてもよい。ジアステレオマーは、選択的結晶化、および向流分配、液体クロマトグラフィーなどのクロマトグラフィー技術などの物理的方法によって分離されてもよい。

上記されたプロセスで調製される式（Ｉ）の化合物は、一般にエナンチオマーのラセミ混合物であり、当該技術分野で既知の分解手順に従って、互いに分離することができる。十分に塩基性または酸性である式（Ｉ）のラセミ化合物は、それぞれ、適切なキラル酸、キラル塩基との反応によって、相当するジアステレオマー塩型に変換されてもよい。上記ジアステレオマー塩型は、例えば、選択的または部分的結晶化によってその後分離され、そしてエナンチオマーはアルカリまたは酸によってそれから遊離する。式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー型を分離する別の方法には、液体クロマトグラフィー、特に、キラル固定相を使用する液体クロマトグラフィーが含まれる。上記純粋な立体化学的異性型は、適切な出発材料の相当する純粋な立体化学的異性型から誘導されてもよいが、ただし、反応が立体特異的に生じることを条件とする。好ましくは、特定の立体異性体が所望であるならば、上記化合物は立体特異的な調製方法によって合成される。これらの方法は、エナンチオマー的に純粋な出発材料を有利に使用する。

さらなる態様において、本発明は、本明細書に特定化される式（Ｉ）の化合物、または本明細書に特定化される式（Ｉ）の化合物のいずれかの実施形態の化合物の治療上有効な量と、薬学的に容認できるキャリアとを含んでなる医薬品組成物に関する。治療上有効な量とは、本文脈上、感染した被験者または感染の危険にさらされている被験者において、ウイルス感染症、特にＲＳＶウイルス感染症に対して予防的に作用するか、ウイルス感染症を安定させるか、または低下させる十分な量である。なおさらなる態様において、本発明は、薬学的に容認できるキャリアを、本明細書に特定化される式（Ｉ）の化合物または本明細書に特定化される式（Ｉ）の化合物のいずれかの実施形態の化合物の治療上有効な量と密接に混合する工程を含んでなる、本明細書に特定化される医薬品組成物の調製方法に関する。

したがって、本発明の化合物またはそれらのいずれかの実施形態は、投与目的のために様々な医薬形態に調製されてもよい。適切な組成物として、薬剤を全身投与するために通常使用される全ての組成物が引用されてよい。本発明の医薬品組成物を調製するため、活性成分として、任意選択的に付加塩型の特定の化合物の有効な量は、投与のために所望の調製物の形態次第で広範囲の種々の形態をとってもよい薬学的に容認できるキャリアとの密接な混合物に組み合わせられる。特に、これらの医薬品組成物は、経口、直腸内、経皮または非経口的注射による投与のために適切な単一剤形で望ましい。例えば、経口剤形の組成物を調製する際に、例えば、懸濁液、シロップ、エリキシル、エマルジョンおよび溶液などの経口液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、錠剤、カプセルおよびタブレットの場合、デンプン、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの固体キャリアなどの通常の医薬媒体のいずれも使用されてよい。投与の容易さのため、固体医薬キャリアが明らかに使用されるタブレットおよびカプセルは、最も有利な経口剤形の代表である。非経口組成物に関して、キャリアは通常、少なくとも主に無菌水を含んでなるが、他の成分も、例えば溶解性を助けるために含まれてもよい。キャリアが、塩水溶液、グルコース溶液または塩水およびグルコース溶液の混合物を含んでなる注射可能な溶液は、例えば、調製されてもよい。適切な液体キャリア、懸濁剤などが使用され得る注射可能な溶液も調製されてよい。使用直前に液体状態の調製物に変換されることが意図される固体状態の調製物も含まれる。経皮的投与のために適切な組成物において、キャリアは、皮膜に対する有意な悪影響を導入しない、少量のいずれかの性質の適切な添加剤と任意選択的に組み合わせられた、浸透促進剤および／または適切な湿潤剤を任意選択的に含んでなる。

本発明の化合物は、この方法による投与に関する技術において使用される方法および調合物によって、経口吸入または吹送によって投与されてもよい。したがって、一般に、本発明の化合物は、溶液、懸濁液または乾燥粉末の形態で肺に投与されてもよく、溶液が好ましい。経口吸入または吹送による溶液、懸濁液または乾燥粉末の供給のために開発されたいずれのシステムも、本化合物の投与のために適切である。

したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物および薬学的に容認できるキャリアを含んでなる、経口による吸入または吹送による投与のために適応される医薬品組成物も提供する。好ましくは、本発明の化合物は、霧状化またはエアロゾル化された投与量の溶液の吸入によって投与される。

投与の容易さおよび投与量の均一性のために、単一剤形で上記医薬品組成物を調製することは特に有利である。単一剤形とは、本明細書で使用される場合、単一投与量として適切な物理的に分離された単一体であって、各単一体が、必要とされる医薬キャリアと関連して所望の治療的な効果を生じるように算出された活性成分の所定の量を含有するものを指す。そのような単一剤形の例は、タブレット（スコアまたはコーティングタブレットを含む）、カプセル、錠剤、坐薬、粉末パケット、ウエハ、注射可能な溶液または懸濁液など、ならびにそれらの分離された複数のものである。

式（Ｉ）の化合物は、抗ウイルス特性を示す。本発明の化合物および方法を使用して治療可能なウイルス感染症には、オルト−およびパラミクソウイルスによって、特にヒトおよびウシＲＳウイルス（ＲＳＶ）によってもたらされる感染症が含まれる。本発明の多数の化合物は、さらにＲＳＶの変異株に対して活性である。さらに本発明の化合物の多くは、好ましい薬物動態学的プロフィールを示し、そして容認できる半減期、ＡＵＣおよびピーク値などの生物学的利用能に関して魅力的な特性を有し、そして不十分な速やかな発現および組織保持などの好適でない現象が欠如している。

本化合物のＲＳＶに対する試験管内の抗ウイルス活性は、本明細書の実験項に記載の試験において試験され、またウイルス収量低下アッセイで実証されてもよい。本化合物のＲＳＶに対する生体内抗ウイルス活性は、Ｗｙｄｅら（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（１９９８），３８，３１−４２）によって記載されるように、コットンラットを使用する試験モデルで実証されてもよい。

それらの抗ウイルス特性、特にそれらの抗ＲＳＶ特性のため、式（Ｉ）の化合物またはそれらのいずれかの実施形態、それらの立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加物塩および溶媒和物は、ウイルス感染症、特にＲＳＶ感染症を経験している個人の治療において、およびこれらの感染症の予防のために有用である。一般に、本発明の化合物は、ウイルス、特にＲＳウイルスに感染している温血動物の治療において有用であり得る。

本発明の化合物またはそれらのいずれかの実施形態は、したがって、医薬品として使用されてもよい。医薬品としての上記使用または治療方法は、ウイルス感染症、特にＲＳＶ感染症と関連した条件と闘うために有効な量での、ウイルス感染した被験者またはウイルス感染症の感染可能性のある被験者への全身投与を含んでなる。

また本発明は、ウイルス感染症、特にＲＳＶ感染症の治療または予防のための医薬品製造における、本化合物またはそれらのいずれかの実施形態の使用に関する。

本発明はさらに、ウイルス、特にＲＳＶに感染したか、またはウイルス、特にＲＳＶによる感染症の危険にさらされている温血動物を治療する方法であって、本明細書に特定化される式（Ｉ）の化合物、または本明細書に特定化される式（Ｉ）の化合物のいずれかの実施形態の化合物の抗ウイルス的有効量の投与を含んでなる方法に関する。

一般に、１日あたりの抗ウイルス的有効量は、体重１ｋｇあたり０．０１ｍｇ〜５００ｍｇ、より好ましくは体重ｋｇあたり０．１ｍｇ〜５０ｍｇであると考えられる。１日を通して適切な間隔で、必要とされる投与量を２、３、４回以上の小分けした用量として投与することが適切であり得る。上記小分けの用量は、例えば単一剤形あたり１〜１０００ｍｇ、特に５〜２００ｍｇの活性成分を含有する単一剤形として調製されてもよい。

正確な投与量および投与の回数は、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、治療される特定の条件、治療される条件の重症度、年齢、重量、性別、特定の患者の疾患の範囲および一般的な物理的条件、ならびに個人が摂取し得る他の医薬品次第であり、当業者にとって周知である。さらに上記有効な１日の量は、治療される被験者の応答次第で、そして／または本発明の化合物を処方する医者の評価次第で、低下または増加されてもよいことは明白である。上記の有効な１日の量の範囲は、したがって、ガイドラインのみである。

また別の抗ウイルス薬と式（Ｉ）の化合物との組み合わせを医薬品として使用することができる。したがって、本発明は、抗ウイルス治療において同時、別々または連続して使用するために組み合わせられた調製物としての、（ａ）式（Ｉ）の化合物と（ｂ）別の抗ウイルス化合物とを含有する製品にも関する。種々の薬剤は、薬学的に容認できるキャリアと共に単一調製物に組み合わせられてもよい。例えば、本発明の化合物は、ＲＳＶ感染症を治療または予防するために、インターフェロンβまたは腫瘍壊死因子αと組み合わせられてもよい。

以下、本発明を、以下の非限定的な実施例を参照して説明する。

実験項
以下、「ｅｑ．」という用語は当量を意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「Ｐｓｉ」は平方インチあたりの重量ポンドを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ＤＩＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンを意味し、「ＤＩＡＤ」はジイソプロピルアゾジカルボキシレートを意味し、「ＨＯＡｃ」または「ＡｃＯＨ」は酢酸を意味し、「ＲＰ」は逆相を意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「Ｐｄ」（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２ＣＨ_２Ｃｌ_２」は、ジクロロメタンによる［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムクロリド複合体を意味し、「ＴＰＰ」はトリフェニルホスフィンを意味し、「ｍ−ｃＰＢＡ」は３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸を意味し、「Ｃｕ（ＯＡｃ）_２」は酢酸銅（ＩＩ）を意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＭｅＣＮ」はシアン化メチルを意味し、「ＣＤＩ」は１，１’−カルボニルジイミダゾールを意味し、「ＫＯＥｔ」はカリウムエトキシドを意味し、そして「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味する。

ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー／質量分析）
ＬＣＭＳは、以下の方法のいずれかを使用した。

一般方法Ａ
ＬＣ測定は、バイナリポンプ、試料オーガナイザー、カラムヒーター（５５℃に設定）、ダイオードアレー検出器（ＤＡＤ）および下記のそれぞれの方法で特定化されるカラムを備えたＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）（「ＵＰＬＣ」は超高速液体クロマトグラフィーを意味する）システムを使用して実行された。カラムからの流れはＭＳ分光計に分離された。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化供給源とともに構成された。質量スペクトルは、０．０２秒の滞留時間を使用して、０．１８秒で１００〜１０００のスキャンによって得られた。キャピラリーニードル電圧は３．５ｋＶであり、供給源温度は１４０℃に維持された。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ回収は、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムで行った。

一般方法Ｂ
ＨＰＬＣ測定は、脱ガス装置を備えたクォータナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン（特記されない限り、４０℃に設定）、ダイオードアレー検出器（ＤＡＤ）および下記のそれぞれの方法で特定化されるカラムを備えたＡｌｌｉａｎｃｅ ＨＴ ２７９０（Ｗａｔｅｒｓ）システムを使用して実行された。カラムからの流れはＭＳ分光計に分割された。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化供給源とともに構成された。質量スペクトルは、０．１秒の滞留時間を用いて１００〜１０００のスキャンによって得られた。キャピラリーニードル電圧は３ｋＶであり、供給源温度は１４０℃に維持された。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ回収は、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムで行った。

方法１
一般方法Ａに加えて、逆相ＵＰＬＣを、架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ；Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ）で、流速０．８ｍｌ／分で行った。２つの移動相（Ｈ_２Ｏ／アセトニトリル９５／５中１０ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル）を使用して、９５％Ａおよび５％Ｂから、１．３分で５％Ａおよび９５％Ｂに変化させ、０．３分間保持する勾配条件を実施した。注入量０．５μｌを使用した。コーン電圧は、正イオン化モードで１０Ｖおよび負イオン化モードで２０Ｖであった。

方法２
一般方法Ｂに加えて、逆相ＨＰＬＣを、Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）で、流速１．６ｍｌ／分で行った。３つの移動相（移動相Ａ：９５％ ２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％アセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を使用して、１００％Ａから、６．５分間で１％Ａ、４９％Ｂおよび５０％Ｃに、１分間で１％Ａおよび９９％Ｂに変化させ、これらの条件で１分間保持し、そして１．５分間で１００％Ａに再平衡化する勾配条件を実施した。注入量１０μｌを使用した。コーン電圧は、正イオン化モードで１０Ｖおよび負イオン化モードで２０Ｖであった。

ＮＭＲ
多くの化合物に関して、４００ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ−４００分光計または３６０ＭＨｚで動作するＢｒｕｋｅｒ ＤＰＸ−３６０で、溶媒としてＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ（重水素化クロロホルム、ＣＤＣｌ_３）またはＤＭＳＯ−ｄ_６（重水素化ＤＭＳＯ、ジメチル−ｄ_６スルフォキシド）を使用して、^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを記録した。化学シフト（δ）は、内部標準として使用されるテトラメチルシラン（ＴＭ）と比較して、パートパーミリオン（ｐｐｍ）で報告される。

融点
多くの化合物に関して、融点（ｍ．ｐ．）はＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）を用いて決定した。融点は３０℃／分の気温傾度で測定された。最大温度は４００℃であった。値はピーク値である。

中間体の合成
式Ｉの目標化合物の合成のために必要とされる全ての中間体は、以下のスキーム５〜１１に記載されるように合成される。

スキーム５：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−１−イル）−アゼチジン−１−カルボキシレート５−ｄの合成

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２ニトロフェニルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート５−ｂの合成
０℃のエタノール（１７０ｍＬ）中の２−フルオロ−２−ニトロベンゼン、５−ａ（１７．２７８ｇ、１２２．４５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）、トリエチルアミン（２４．７８２ｇ、２４４．９１ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ．）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノアゼチジン−１−カルボキシレート（２３．２ｇ、１３４．７０８ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ．）を滴下により添加した。得られた混合物を一晩還流した。混合物を室温まで冷却し、濾過した。ケーキを冷却エタノールで洗浄し、真空下で乾燥させた。２２ｇの中間体５−ｂが得られた（収率６１．５％）。

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−アミノフェニルアミノ）アゼチジン−１−カルボキシレート５−ｃの合成
メタノール（７０ｍＬ）、ＴＨＦ（７０ｍＬ）および酢酸エチル（７０ｍＬ）中の中間体５−ｂ（２１．０ｇ、７１．５９５ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）を、触媒としてＰｔ／Ｃ（２．１ｇ）を用いて、５０℃で１２時間、水素化した（５０ｐｓｉ）。Ｈ_２（３ｅｑ．）の吸収後、触媒を濾去し、そして濾液をエバポレーションし、中間体５−ｃが得られた（１８ｇ、収率９５．５％）。

工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−１−イル）−アゼチジン−１−カルボキシレート５−ｄの合成
カルボニルジイミダゾール（１５．５１７ｇ、９５．６９６ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ．）を、０℃で、ＣＨ_３ＣＮ（２４０ｍＬ）中の中間体５−ｃ（２４．０ｇ、９１．１３９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ．）の溶液に添加した。反応混合物を２５℃まで加温し、１時間撹拌した。固体を濾過によって回収し、そしてＣＨ_３ＣＮ（７０ｍＬ）で洗浄し、白色粉末として表題の化合物５−ｄを得た（１９．３５ｇ、７４％）。

中間体６−ｄは、出発材料として４−クロロ−３−ニトロピリジン６−ａおよびメチルシクロプロピルアミンを使用し、中間体５−ｄと類似の反応プロトコルによって調製した。

スキーム７：１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン７−ｃの合成

中間体７−ｃは、出発材料として４−クロロ−３−ニトロピリジン６−ａおよびｔｅｒｔ−ブチルアミンを使用し、中間体５−ｄと類似の反応プロトコルによって調製した。

スキーム８：１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン８−ｃの合成

中間体８−ｃは、出発材料として４−クロロ−３−ニトロピリジン６−ａおよびキノリン−６−アミンを使用し、中間体５−ｄと類似の反応プロトコルによって調製した。

スキーム９：１−（チアゾル−６−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン９−ｃの合成

中間体９−ｃは、出発材料として４−クロロ−３−ニトロピリジン６−ａおよびチアゾル−２−アミンを使用し、中間体５−ｄと類似の反応プロトコルによって調製した。

スキーム１０：１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン１０−ｃの合成

中間体１０−ｃは、出発材料として４−クロロ−３−ニトロピリジン６−ａおよび４−メトキシアニリンを使用し、中間体５−ｄと類似の反応プロトコルによって調製した。

スキーム１１：５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールヒドロクロリド１１−ｆの合成

中間体１１−ａ（７．６ｇ、３５ｍｍｏｌ）、３−（メチルスルホニル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（６ｇ、３５ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（１３．５ｇ、１０５ｍｍｏｌ）をエタノール（７０ｍＬ）中に溶解し、１４時間還流した。混合物を２０℃まで冷却した。沈殿物を濾過し、エタノールで洗浄した。オレンジ色粉末として１１ｇ（９４％）の中間体１１−ｂが得られた。メタノール（２００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ）中の中間体１１−ｂ（１０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を、触媒としてＲａｎｅｙ Ｎｉ（１０ｇ）を用いて、２０℃で３時間、水素化した。Ｈ_２（３ｅｑ．）の吸収後、触媒を濾去し、濾液をエバポレーションした。１０ｇ（９０％）の中間体１１−ｃが黒色固体として得られた。エタノール（１３．５ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）中２４重量％ＫＯＥｔ中の中間体１１−ｃ（１０ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）およびメチルジメトキシアセテート（９．２ｇ、６８．３１ｍｍｏｌ）を一晩撹拌、還流した。混合物を真空下でエバポレーションした。水（２００ｍＬ）を添加した。酢酸を添加し、混合物を中和した。混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ_３、塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。溶媒を真空下で除去し、暗色油状物として１２．３ｇ（９０％）の中間体１１−ｄを得た。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の中間体１１−ｄ（１２．３ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を２０℃で０．５時間撹拌し、溶解させた。濃塩酸（２１ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（４２ｍＬ）を添加した。混合物を６時間還流し、次いで−１０℃まで冷却した。ＣＨ_３ＯＨ（５０ｍＬ）を添加し、続いてＮａＢＨ４（２４ｇ、６２９ｍｍｏｌ）を慎重に添加した。混合物を１０℃で０．５時間撹拌し、真空下で濃縮した。水（２００ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥した。溶媒を真空下で除去した。得られた固体を酢酸エチル（２×５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥した。オフホワイト色固体として６．８ｇ（６０％）の中間体１１−ｅが得られた。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ ２．２０（ｄｑ，Ｊ＝７．８，７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．２４（ｍ，２Ｈ），４．４２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），５．７３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７９−７．８３（ｍ，１Ｈ）

３０ｍＬのジクロロメタン中のアルコール１１−ｅ（３６３ｍｇ、１．４１４ｍｍｏｌ）の溶液に、１０ｍＬのジクロロメタン中の塩化チオニル（３３６ｍｇ、２ｅｑ．）の溶液を滴下により添加した。反応混合物を４５℃で１時間撹拌した。次いで、これを真空下で濃縮し、ＨＣｌ塩として所望の中間体１１−ｆ（４４０ｍｇ、９９％）を得、これを次の工程でそのまま使用した。

化合物の合成
実施例１
本発明の代表的な実施例である、ｔｅｒｔ−ブチル−３−（３−（（５−クロロ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［ｄ］イミダゾル−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート（Ｐ１）の合成の詳細説明は、スキーム１２で与えられる。

１００ｍＬの乾燥フラスコ中、中間体１１−ｆ（５００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、中間体５−ｄ（４９１ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）中で溶解した。得られた混合物を室温で撹拌し、次いで炭酸セシウム（１ｇ、３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩、室温で撹拌した。得られた混合物を氷水へ注ぎ、次いで、ジクロロメタンを添加し、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層をＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。残渣をジクロロメタンおよびエーテルで倍散し、得られた白色固体Ｐ１をオーブン中で乾燥させた（６４２ｍｇ、８０％）。
ｍ／ｚ＝５７４（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＬＣＭＳ方法１）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．４３（ｓ，９Ｈ），２．１０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），３．１７−３．２５（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．３３（ｍ，２Ｈ），４．３７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），４．４９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．２７（ｍ，Ｊ＝８．４，５．６，２．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｑｕｉｎｄ，Ｊ＝７．７，７．７，７．７，７．７，１．３Ｈｚ，２Ｈ），７．２６−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．７２（ｍ，２Ｈ）

実施例２
本発明の代表的な実施例である、１−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（（５−クロロ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｐ２）の合成の詳細説明は、スキーム１３で与えられる。

１００ｍＬの乾燥フラスコ中、１１−ｅ（４００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（ＴＰＰ）（４１５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）および中間体７−ｃ（２５９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（６０ｍＬ）中で溶解した。溶液をＮ_２雰囲気下に置き、そしてジイソプロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）（０．３９５ｍＬ、２ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）をシリンジによって添加した。反応混合物を一晩、窒素下で室温で撹拌した。混合物を乾燥するまでエバポレーションし、そして溶離剤としてＨ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ溶液中０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３を使用し、ＲＰ Ｖｙｄａｃ Ｄｅｎａｌｉ Ｃ１８カラム（１０μｍ、２５０ｇ、５ｃｍ）上で分取ＨＰＬＣによって精製した。真空下でのエバポレーションおよび乾燥後、４２９ｍｇ（６７％）の白色固体Ｐ２が得られた。
ｍ／ｚ＝４７６（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＬＣＭＳ方法１）
ＭＰ＝１９７℃
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．７３（ｓ，９Ｈ）２．０９−２．２２（ｍ，２Ｈ）２．９９（ｓ，３Ｈ）３．２０−３．２６（ｍ，２Ｈ）４．５０（ｔ，Ｊ＝７．４８Ｈｚ，２Ｈ）５．４２（ｓ，２Ｈ）７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．５８，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄｄ，Ｊ＝５．６１，０．５５Ｈｚ，１Ｈ）７．６４−７．７１（ｍ，２Ｈ）８．１５（ｄ，Ｊ＝５．７２Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｄ，Ｊ＝０．４４Ｈｚ，１Ｈ）

実施例３
１−（（５−クロロ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）−メチル）−１−（１−メチルシクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｐ３）の合成

化合物Ｐ３は、出発材料として中間体１１−ｅおよび１−（１−メチルシクロプロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン６−ｄを使用して、化合物Ｐ２と類似の反応プロトコルによって調製した。
ｍ／ｚ＝４７４（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＬＣＭＳ方法１）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ０．９６−１．０２（ｍ，２Ｈ），１．０４−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ），２．０９−２．２２（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），３．１８−３．２６（ｍ，２Ｈ），４．５０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），５．４２（ｓ，２Ｈ），７．２７−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．６４−７．７３（ｍ，２Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ）

実施例４
３−（（５−クロロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）メチル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンＰ４の合成

中間体１４−ａは、出発材料として４−クロロ−３−ニトロピリジン６−ａおよび１−ブロモ−４−フルオロブタンを使用して、中間体１１−ｆと類似の反応プロトコルによって調製した。

工程１：３−（（５−クロロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）メチル）−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン１４−ｃの合成
１０ｍＬの追加の乾燥ＤＭＦ中の１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンヒドロクロリド１４−ｂ（７２０ｍｇ、２．６２６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で水素化ナトリウム（２１０ｍｇ、５．２５３ｍｍｏｌ、油中６０％分散液）を分割して添加した。２０分後、５ｍＬのＤＭＦ中の５−クロロ−２−（クロロメチル）−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールヒドロクロリド１４−ａ（４４０ｍｇ、１．３１３ｍｍｏｌ）の溶液を滴下により添加した。撹拌を室温で一晩続けた。次いで、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせて、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。得られたわずかにオレンジの油状物をＤＣＭで倍散し、沈殿物を濾去した。これをＤＣＭ、次いでイソプロピルエーテルでさらに洗浄し、そして高真空下で乾燥させ、４０％の収率で白色固体として表題の生成物、３−（（５−クロロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）メチル）−１−（メチルスルホニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン１４−ｃを得た。
ｍ／ｚ＝４５２（Ｍ＋Ｈ）^＋

工程２：３−（（５−クロロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン１４−ｄの合成
中間体１４−ｃ（５００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、３日間、イソプロパノール塩酸６Ｎ（１００ｍＬ）の溶液中で還流した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、そして炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。沈殿物を濾去し、水で洗浄し、オーブン中で乾燥させ、白色固体として中間体１４−ｄ（３３０ｍｇ、８０％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．５２−１．８２（ｍ，４Ｈ）４．３２−４．４３（ｍ，３Ｈ）４．５１（ｓ，１Ｈ）５．３９（ｓ，２Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．１７（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｓ，１Ｈ）

工程３：３−（（５−クロロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）メチル）−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンＰ４の合成
５０ｍＬ乾燥フラスコ中、中間体１４−ｄ（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（７１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）、酢酸銅（ＩＩ）（９３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、２ｅｑ．）およびトリエチルアミン（１０６μｌ、０．７６ｍｍｏｌ、３ｅｑ．）をジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解した。反応混合物を１６時間、窒素下で室温で撹拌した。水（２０ｍｌ）を反応混合物に添加し、固体を濾去した。溶離剤として水−ＣＨ_３ＣＮ溶液中０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３を使用し、（ＲＰ Ｖｙｄａｃ Ｄｅｎａｌｉ Ｃ１８カラム−１０μｍ、２００ｇ、５ｃｍ）上で分取ＨＰＬＣによって、固体をさらに精製し、白色固体として化合物Ｐ４ ３０ｍｇ（２５％）が得られた。
ＭＰ＝１８０℃
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４６８（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＬＣＭＳ方法１）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．６０−１．８９（ｍ，４Ｈ）４．３６−４．４５（ｍ，３Ｈ）４．５１（ｔ，Ｊ＝５．７７Ｈｚ，１Ｈ）５．５３（ｓ，２Ｈ）７．１１（ｄｄ，Ｊ＝５．４０，０．６３Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，２．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．４１−７．４９（ｍ，２Ｈ）７．６１−７．６６（ｍ，２Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．５６（ｓ，１Ｈ）

実施例５
３−（（５−クロロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）メチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンＰ５の合成

中間体１５−ａは、出発材料として４−クロロ−３−ニトロピリジン６−ａおよび１−ブロモ−４−フルオロブタンを使用して、中間体１１−ｅと類似の反応プロトコルによって調製した。
化合物Ｐ５は、出発材料として中間体１５−ａおよび１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン１０−ｃを使用して、化合物Ｐ２と類似の反応プロトコルによって調製した。
ＭＰ＝１６７℃
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４８０（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＬＣＭＳ方法２）
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．６５−１．８９（ｍ，４Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．３２−４．４７（ｍ，３Ｈ），４．５２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．６３−７．７５（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５３（ｓ，１Ｈ）

実施例６
３−（（５−クロロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）メチル）−１−（６−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンＰ６の合成

化合物Ｐ６は、出発材料として中間体１４−ｄおよび２−フルオロ−５−ピリジンボロン酸を使用して、化合物Ｐ４と類似の反応プロトコルによって調製した。
ＭＰ＝２０８℃
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４６９（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＬＣＭＳ方法２）
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．６２−１．８９（ｍ，４Ｈ），４．３４−４．４８（ｍ，３Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．７４（ｍ，２Ｈ），８．２３−８．３３（ｍ，２Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ）

実施例７
３−（（５−クロロ−１−（３−（メチルスルホニル）プロピル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）−メチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンＰ７の合成

化合物Ｐ７は、出発材料として中間体１１−ｅおよび１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン１０−ｃを使用して、化合物Ｐ２と類似の反応プロトコルによって調製した。
ＭＰ＝２５０℃
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５２６（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＬＣＭＳ方法２）
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ２．１１−２．２７（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｍ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｍ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，２Ｈ），７．６５−７．７８（ｍ，２Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ）

実施例８
３−（（５−クロロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）メチル）−１−（チアゾル−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンＰ８の合成

化合物Ｐ８は、出発材料として中間体１５−ａおよび１−（チアゾル−６−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン９−ｃを使用して、化合物Ｐ５と類似の反応プロトコルによって調製した。
ＭＰ＝２０６℃
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝４５７（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＬＣＭＳ方法２）
^１Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．６３−１．９１（ｍ，４Ｈ），４．３５−４．４９（ｍ，３Ｈ），４．５３（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｓ，１Ｈ）

実施例９
３−（（５−クロロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）メチル）−１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オンＰ９の合成

化合物Ｐ９は、出発材料として中間体１５−ａおよび１−（キノリン−６−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン８−ｃを使用して、化合物Ｐ５と類似の反応プロトコルによって調製した。
ＭＰ＝２３１℃
ＬＣＭＳ ｍ／ｚ＝５０１（Ｍ＋Ｈ）^＋（ＬＣＭＳ方法２）
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．６３−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．９０（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｄｔ，Ｊ＝４７．３，６．０Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），５．５８（ｓ，２Ｈ），７．３０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．３，４．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．９，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４８−８．５３（ｍ，１Ｈ），８．６０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｄｄ，Ｊ＝４．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ）

実施例１０
３−（（５−クロロ−１−（４−フルオロブチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−２−イル）メチル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（Ｐ１０）の合成。
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の中間体１４−ｄ（４００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でトリフェニルホスフィン（３３６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ．）、テトラヒドロフラン−３−オール（０．１ｍＬ、１．０７ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．３ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ．）を添加した。溶液を１６時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、溶離剤として水−ＭｅＯＨ溶液中０．２５％ＮＨ_４ＨＣＯ_３溶液を使用し、ＲＰ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐカラム（Ｃ１８ ＯＢＤ−１０μｍ、３０×１５０ｍｍ）上で粗製物を精製し、（３１ｍｇ、７％）の表題の化合物Ｐ１０が得られた。

ｍ／ｚ＝４４４（Ｍ＋Ｈ）^＋
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）δｐｐｍ１．５９−１．７９（ｍ，４Ｈ）２．０６−２．１８（ｍ，１Ｈ）２．３２−２．４４（ｍ，１Ｈ）３．７２（ｑ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ，１Ｈ）３．８５−３．９３（ｍ，１Ｈ）３．９４−４．０２（ｍ，１Ｈ）４．２０（ｔｄ，Ｊ＝８．４７，４．３９Ｈｚ，１Ｈ）４．３４−４．４３（ｍ，３Ｈ）４．４７−４．５３（ｍ，１Ｈ）５．０８−５．２３（ｍ，１Ｈ）５．４４（ｓ，２Ｈ）７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．５３，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．６５（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｄ，Ｊ＝１．７６Ｈｚ，１Ｈ）８．２４（ｄ，Ｊ＝５．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．４５（ｓ，１Ｈ）

抗ウイルス活性
カスタマイズロボットシステムを使用して、４倍段階希釈の化合物を５０μｌ培養基［フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ培養基、１０％ＦＢ、０．０４％ゲンタマイシン（５０ｍｇ／ｍｌ）および０．５％ＤＭＳＯ］の最終的な体積で黒色９６穴クリアボトムマイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）に複製して充填した。次いで、マルチドロップディスペンサー（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｅｒｅｍｂｏｄｅｇｅｍ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）を使用して、１００μｌの培養基中ＨｅＬａ細胞懸濁液（５×１０４細胞／ｍｌ）のを各穴に添加し、続いて、５０μｌの培養基中ｒｇＲＳＶ２２４（ＭＯＩ＝０．０２）ウイルスを添加した。ｒｇＲＳＶ２２４ウイルスは、追加的なＧＦＰ遺伝子（Ｈａｌｌａｋら、２０００）を含む遺伝子操作ウイルスであり、かつＮＩＨ（Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ，ＵＳＡ）から実施された。培養基、ウイルスおよびモック感染対照は、各試験に含まれた。細胞は、５％ＣＯ２雰囲気中、３７℃で培養された。ウイルス曝露から３日後、ウイルス複製は、ＭＳＭレーザー顕微鏡（Ｔｉｂｏｔｅｃ，Ｂｅｅｒｓｅ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）によって細胞のＧＦＰ発現を測定することによって定量化した。

ＥＣ_５０は、ＧＦＰ発現に関する５０％阻害濃度として定義された。同時に、化合物を一組の白色９６穴マイクロタイタープレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）で３日間培養し、そしてＡＴＰｌｉｔｅ ｋｉｔ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，Ｚａｖｅｎｔｅｍ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）を使用し、製造業者の指示に従って、細胞のＡＴＰ含有量を測定することによって、ＨｅＬａ細胞の化合物の細胞毒性を決定した。ＣＣ_５０は細胞毒性に関する５０％濃度として定義された。

参照：Ｈａｌｌａｋ ＬＫ，Ｓｐｉｌｌｍａｎｎ Ｄ，Ｃｏｌｌｉｎｓ ＰＬ，Ｐｅｅｐｌｅｓ ＭＥ．Ｇｌｙｃｏｓａｍｉｎｏｇｌｙｃａｎ ｓｕｌｆａｔｉｏｎ ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓ ｆｏｒ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｎｃｙｔｉａｌ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．７４０，１０５０８−１０５１３（２０００）

化合物を、ＲＳＶ阻害活性に関して試験した。結果を下記表中に示す（ｎ．ｄ．は「決定せず」を意味する）。

組成物実施例
これらの実施例全体に使用される「活性成分」（ａ．ｉ．）は、それらのいずれかの立体異性型、あるいはそれらの薬学的に容認できる付加塩または溶媒和物を含む式（Ｉ）の化合物、特に例証された化合物のいずれか１つに関する。

本発明の調合物の製法の典型的な実施例は、以下の通りである。
１．タブレット
活性成分 ５〜５０ｍｇ
リン酸二カルシウム ２０ｍｇ
ラクトース ３０ｍｇ
滑石 １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ
ジャガイモデンプン ２００ｍｇまで

２．懸濁液
水性懸濁液は、各ミリリットルが、１〜５ｍｇの活性成分、５０ｍｇのナトリウムカルボキシメチルセルロース、１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソルビトールおよび１ｍｌまでの水を含有するように、経口投与用に調製される。

３．注射可能薬物
非経口投与薬組成物は、０．９％ＮａＣｌ溶液中、または水中１０体積％プロピレングリコール中で１．５％（重量／体積）の活性成分を撹拌することによって調製する。

４．軟膏
活性成分 ５〜１０００ｍｇ
ステアリルアルコール ３ｇ
ラノリン ５ｇ
白色石油 １５ｇ
水 １００ｇまで

本実施例中、活性成分を、同量の本発明によるいずれかの化合物とも、特に同量の例証されたいずれかの化合物によって置き換えることができる。

適切な変形は、本発明の範囲からの逸脱とは考えられない。したがって、記載された本発明が様々な点で異なってもよいことは、当業者に明らかである。

Claims (14)

1. 式（Ｉ）
   

   

   
   （式中、
   Ｈｅｔは、式（ａ）
   

   

   
   を有する複素環であり、
   Ｒ^１ａはＢｒまたはＣｌであり、
   Ｒ^２ａは−（ＣＲ^８ａＲ^９ａ）_ｎ−Ｒ^１０ａであり、
   各Ｒ^８ａおよびＲ^９ａは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ^８ａおよびＲ^９ａは、一緒になって、４〜６員脂肪族環を形成し、上記４〜６員脂肪族環は、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有し、
   Ｒ^１０ａは、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｒ^１１、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、Ｆ、Ｃｌ、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^８ａ、ＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ＣＮ、ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^８ａ、ＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＯＣＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ＣＯＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＣＯＮＲ^８ａＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、４〜６員脂肪族環および５〜６員芳香環からなる群から選択され、上記脂肪族または芳香族環は、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有し、
   Ｒ^１１は、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
   ｎは、１〜６の値を有する整数であり、
   Ｒ^４は、ｔｅｒｔ−ブチル、ＣＨ（ＣＨ_３）（ＣＦ_３）、アリール、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、ならびにハロおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されたＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルからなる群から選択され、
   アリールは、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールは、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＣＯＯＲ^８ａ、ＣＯＮ（Ｒ^８ａ）ＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＣＯＮ（Ｒ^８ａ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８ａＲ^９ａ）、ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＮＲ^８ａＣＯＯＲ^９ａ、ＯＣＯＲ^８ａ、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＳＯ_２Ｒ^８ａ、ＯＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＯＣＯＮＲ^８ａＲ^１１ｂ、Ｎ（Ｒ^８ａ）ＣＯＮ（Ｒ^８ａＲ^９ａ）、Ｎ（Ｒ^８ａ）ＣＯＯＲ^１１ｂおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
   Ｈｅｔ^１は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式４〜６員非芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する二環式７〜１１員非芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ^１は、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、ＳＯ_２Ｒ^８ａ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシカルボニル、ＣＯ（アリール）、ＣＯＨｅｔ^２、ピリジニル、ＣＦ_３、ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２、ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、および１個のヒドロキシによって置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
   Ｈｅｔ^２は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する二環式８〜１２員芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ^２は、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＣＯＯＲ^８ａ、ＣＯＮ（Ｒ^８ａ）ＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＣＯＮ（Ｒ^８ａ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８ａＲ^９ａ）、ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＮＲ^８ａＣＯＯＲ^９ａ、ＯＣＯＲ^８ａ、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＳＯ_２Ｒ^８ａ、ＯＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＯＣＯＮＲ^８ａＲ^１１ｂ、Ｎ（Ｒ^８ａ）ＣＯＮ（Ｒ^８ａＲ^９ａ）、Ｎ（Ｒ^８ａ）ＣＯＯＲ^１１ｂおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
   Ｒ^１１ｂは、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々任意選択的に置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはＲ^１１ｂは、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルであり、
   ＺはＣまたはＮであり、ＺがＣである場合、Ｒ^５は存在し、Ｒ^５は、水素、ＣＦ_３およびハロゲンからなる群から選択され、ＺがＮである場合、Ｒ^５は存在しない）の化合物またはそれらの立体異性型、あるいはそれらの薬学的に容認できる付加塩または溶媒和物。
2. Ｈｅｔが、式（ａ）を有する複素環であり、
   Ｒ^１ａがＢｒまたはＣｌであり、
   Ｒ^２ａが−（ＣＲ^８ａＲ^９ａ）_ｎ−Ｒ^１０ａであり、
   各Ｒ^８ａおよびＲ^９ａが、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルからなる群から独立して選択されるか、またはＲ^８ａおよびＲ^９ａが、一緒になって、４〜６員脂肪族環を形成し、上記４〜６員脂肪族環が、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有し、
   Ｒ^１０ａが、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｒ^１１、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、Ｆ、Ｃｌ、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^８ａ、ＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ＣＮ、ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ^８ａ、ＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＯＣＯＣ_１〜Ｃ_６アルキル、ＣＯＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＣＯＮＲ^８ａＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、４〜６員脂肪族環および５〜６員芳香環からなる群から選択され、上記脂肪族または芳香族環が、Ｎ、ＳおよびＯからなる群から選択される１個以上のヘテロ原子を任意選択的に含有し、
   Ｒ^１１が、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキル、Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、フェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択され、
   ｎが、１〜６の値を有する整数であり、
   Ｒ^４が、アリール、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、ならびにハロおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されたＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルからなる群から選択され、
   アリールが、フェニルまたはナフタレニルを表し、上記アリールが、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＣＯＯＲ^８ａ、ＣＯＮ（Ｒ^８ａ）ＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＣＯＮ（Ｒ^８ａ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８ａＲ^９ａ）、ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＮＲ^８ａＣＯＯＲ^９ａ、ＯＣＯＲ^８ａ、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＳＯ_２Ｒ^８ａ、ＯＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＯＣＯＮＲ^８ａＲ^１１ｂ、Ｎ（Ｒ^８ａ）ＣＯＮ（Ｒ^８ａＲ^９ａ）、Ｎ（Ｒ^８ａ）ＣＯＯＲ^１１ｂおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
   Ｈｅｔ^１が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する単環式４〜６員非芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する二環式７〜１１員非芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ^１が、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、ＳＯ_２Ｒ^８ａ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルカルボニル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシカルボニル、ＣＯ（アリール）、ＣＯＨｅｔ^２、ピリジニル、ＣＦ_３、ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）_２、ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル）、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（Ｃ_１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、（Ｃ＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ_１〜４アルキル）、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、および１個のヒドロキシによって置換されたＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
   Ｈｅｔ^２が、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する単環式５〜６員芳香族複素環、あるいはＯ、ＳおよびＮからなる群から各々独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含有する二環式８〜１２員芳香族複素環を表し、上記Ｈｅｔ^２が、ハロ、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキルオキシ、ＯＨ、ＣＮ、ＣＦ_２Ｈ、ＣＦ_３、ＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＣＯＯＲ^８ａ、ＣＯＮ（Ｒ^８ａ）ＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＣＯＮ（Ｒ^８ａ）ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^８ａＲ^９ａ）、ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＮＲ^８ａＣＯＯＲ^９ａ、ＯＣＯＲ^８ａ、ＮＲ^８ａＳＯ_２Ｒ^９ａ、ＳＯ_２ＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＳＯ_２Ｒ^８ａ、ＯＣＯＮＲ^８ａＲ^９ａ、ＯＣＯＮＲ^８ａＲ^１１ｂ、Ｎ（Ｒ^８ａ）ＣＯＮ（Ｒ^８ａＲ^９ａ）、Ｎ（Ｒ^８ａ）ＣＯＯＲ^１１ｂおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって任意選択的に置換され、
   Ｒ^１１ｂが、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々任意選択的に置換されたフェニル、ピリジニルおよびピラゾリルからなる群から選択されるか、あるいはＲ^１１ｂが、ＣＦ_３、ＣＨ_３、ＯＣＨ_３、ＯＣＦ_３およびハロゲンからなる群から各々独立して選択される１個以上の置換基によって各々置換されたＣ_１〜Ｃ_６アルキルまたはＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルであり、
   ＺがＣまたはＮであり、ＺがＣである場合、Ｒ^５が存在し、Ｒ^５が、水素、ＣＦ_３およびハロゲンからなる群から選択され、ＺがＮである場合、Ｒ^５が存在しない、請求項１に記載の化合物、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物。
3. ＺがＮである、請求項１に記載の化合物。
4. ＺがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
5. 各Ｒ^８ａおよびＲ^９ａがＨであり、
   Ｒ^１０ａが、ＯＨ、ＣＦ_３、ＣＨＦ_２、Ｆ、Ｃｌ、ＳＯ_２ＣＨ_３、ＳＯ_２Ｃ_３〜Ｃ_７シクロアルキル、ＣＮ、ＯＣＯＣ_１〜Ｃ_６アルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
6. 各Ｒ^８ａおよびＲ^９ａが、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_１０アルキルおよびＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルからなる群から独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
7. Ｒ^４が、アリールおよびＨｅｔ^２からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
8. Ｒ^４が、Ｈｅｔ^１、ならびにハロおよびＣ_１〜Ｃ_４アルキルからなる群から選択される１個以上の置換基によって置換されたＣ_３〜Ｃ_７シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
9. Ｒ^１ａがＣｌである、請求項１に記載の化合物。
10. Ｒ^１ａがＣｌであり、
    各Ｒ^８ａおよびＲ^９ａがＨであり、
    Ｒ^１０ａが、ＦおよびＳＯ_２ＣＨ_３からなる群から選択され、
    ｎが３〜４の値を有する整数であり、
    Ｒ^４が、ｔｅｒｔ−ブチル、アリール、Ｈｅｔ^１、Ｈｅｔ^２、およびメチルによって置換されたシクロプロピルからなる群から選択され、
    アリールが、ハロおよびメトキシからなる群から選択される１個の置換基によって置換されたフェニルを表し、
    Ｈｅｔ^１が、１個のｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルによって置換されたアゼチジニルを表し、
    Ｈｅｔ^２が、キノリニル、ピリジニルまたはチアゾリルを表し、上記Ｈｅｔ^２が、１個のフルオロ置換基によって任意選択的に置換され、
    ＺがＣまたはＮであり、ＺがＣである場合、Ｒ^５が存在し、Ｒ^５が水素であり、ＺがＮである場合、Ｒ^５が存在しない、請求項１に記載の化合物。
11. 請求項１に記載の化合物であって、
    

    

    
    

    

    
    

    

    
    およびそれらの立体異性型、ならびにそれらの薬学的に容認できる付加塩および溶媒和物からなる群から選択される化合物。
12. 医薬品として使用するための請求項１〜１１のいずれか一項に定義される化合物。
13. 薬学的に容認できるキャリアと、活性成分として、治療上有効量の請求項１〜１１のいずれか一項に定義される化合物とを含んでなる医薬品組成物。
14. ＲＳウイルス感染症の治療において使用するための請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物。