TWI530495B - 苯并咪唑呼吸道融合病毒抑制劑 - Google Patents

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Description

苯并咪唑呼吸道融合病毒抑制劑
本發明係關於具有抗病毒活性之苯并咪唑類，特別是在呼吸道融合病毒(RSV)之複製具有抑制活性。本發明還關於這些苯并咪唑類、含有這些化合物的組成物之製備，以及這些化合物用於治療呼吸道融合病毒感染。
人類RSV或呼吸道融合病毒是一種大型RNA病毒，副黏液病毒科的成員，與牛RSV病毒一起是肺炎病毒亞科。人類RSV涉及世界上全部年齡的人類之多種呼吸道疾病。其係嬰兒與孩童時期的下呼吸道疾病之主要原因。超過一半以上的所有嬰兒在其生命的第一年遭遇RSV，且幾乎全部在其前兩年內。在幼小兒童的感染可造成肺傷害其持續數年且可能在以後的生命中導致慢性肺部疾病(慢性哮鳴、氣喘)。較年長的兒童及成人當有RSV感染後經常罹患(嚴重)普通感冒。老年時，易感性再度增加，且RSV在老人中涉及爆發許多肺炎並導致明顯的死亡率。
感染特定亞群的一種病毒後，在後續的冬天季節並不會保護防止感染從相同亞群分離的RSV。因此再度感染RSV相當普遍，雖然只存在兩種亞群A及B。
目前只有三種藥劑核准用於對抗RSV感染。第一種是病毒唑(ribavirin)，一種核苷類似物，其提供氣溶膠醫療用於嚴重RSV感染的住院兒童。氣溶膠途徑的投 藥、毒性(致畸的風險)、成本及高變化性功效限制其使用。另外兩種藥劑RespiGam®(RSV-IG)及Synagis®(palivizumab)，多株及單株抗體免疫刺激劑，是擬在預防的方式下使用。兩者都非常昂貴，且需要不經腸道投藥。
研發安全且有效的RSV疫苗之其他嘗試，迄今全都遭遇失敗。滅活疫苗無法保護對抗疾病，且事實上在部份情形中在後續感染期間還增強疾病。經嘗試生命減毒疫苗但只有少數成功。明顯需求有效無毒且容易投藥的藥劑以對抗RSV複製。特別較宜提供可口服投藥對抗RSV複製的藥劑。
苯并咪唑抗病毒劑之參考文獻是WO 01/95910，其中化合物具有抗病毒活性，EC50值涵蓋寬的範圍從0.001微莫耳濃度到高達50微莫耳濃度(其通常不是代表所要的生物活性)。另一個參考文獻，關於經取代之2-甲基-苯并咪唑RSV抗病毒藥劑，在相同的活性範圍是WO 03/053344。在相同活性範圍的化合物之其他相關背景參考文獻，是關於苯并咪唑酮抗病毒藥劑之WO 02/26228。關於5-經取代之苯并咪唑化合物的RSV抑制作用之結構-活性關係之參考文獻是X.A.Wang et al.,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 17(2007)4592-4598。
需要提供具有抗病毒活性的新藥劑。具體地說，需要提供具有RSV複製抑制活性之新藥劑。而且，需要檢 索化合物結構使得到優於先前技藝之揭示之更高的抗病毒生物活性，且特別具有低於0.001微莫耳濃度之EC50值代表的活性。還需要發現具有口服抗病毒活性之化合物。
發明概述
為了更佳地解決一或多個上述需求，本發明在一個方面提出式I代表之抗病毒苯并咪唑化合物、其前驅藥、N-氧化物、加成鹽、四級胺、金屬複合物、或立體化學異構物形式： 其中各X獨立地是C或N；R1是H；R2是選自Br及Cl；R3是-(CR6R7)n-R8；R4是選自H、C3-C7環烷基、C2-C10烯基、-(CR6R7)n-R8、-CH2-p-氟苯基、CH2CF3及-SO2CH3，當X為C時，R5存在，其中各R5是彼此獨立地選自由H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基及CN組成之群 組；當X是N，R5不存在；R6及R7是各獨立地選自H及C1-C10烷基、C3-C7環烷基；或R6與R7一起形成5至6員脂族或芳族環，其隨意地含有一或多個選自N、S、O之雜原子；R8是選自由下列組成之群組：H、OH、CF3、CHF2、F、Cl、SO2CH3、SO2C3-C7環烷基、NR6SO2R6、SO2NR6R7、NR6SO2C3-C7環烷基、CN、NR6R7、COOH、COOR6、CONR6R7、OCOC1-C6烷基、CONR6SO2R7、CONHR6SO2R7、CONH-R6-SO2NR6R7CONR6SO2NR6R7、酞醯亞胺基或5至6員脂族或芳族環其隨意地含有一或多個選自N、S、O之雜原子；n是從1至6之整數。
在另一個具體實施例中，各X獨立地是C或N；R1是H；R2是選自Br及Cl；R3是-(CR6R7)n-R8；R4是選自由H、C3-C7環烷基、C2-C10烯基及-SO2CH3組成之群組，當X為C時，R5存在，其中各R5是彼此獨立地選自由H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基及CN組成之群組；當X是N時，R5不存在； R6及R7是各獨立地選自H及C1-C10烷基；或R6與R7一起形成5至6員脂族環，其隨意地含有一個選自N、S、O之雜原子；R8是選自由下列組成之群組：H、OH、CF3、CHF2、F、SO2CH3、SO2C3-C7環烷基、NR6SO2R6、SO2NR6R7、NR6SO2C3-C7環烷基、CN、NR6R7、COOH、COOR6、CONR6R7、OCOC1-C6烷基；n是從1至6之整數。
在另一個方面，本發明係關於上述化合物在溫血動物、較宜是人類中用於治療RSV感染。在又另一個方面，本發明提供在對其有需要之患者中治療病毒RSV感染之方法，包括投藥至該患者有效量根據上面定義之化合物。在另一個方面，本發明係關於上面定義之化合物用於製造治療RSV感染的藥劑之用途。
在又另一個方面，本發明係關於一種醫藥組成物，其包含上面定義之化合物，以及藥學上可接受的賦形劑。
在又另一個方面，本發明提供製備上面定義的化合物之方法。
發明之詳細說明
本發明係基於非預期地發現某些5-取代之苯并咪唑化合物，特別是氯或溴取代基R2提供化合物具有非預期性強烈的對抗RSV之生物活性。即使在結構活性之科學呈現(上述Wang參考文獻)，沒有浮現本發明之 明智組合。Wang沒有提出任一結果建議生物活性超越上述0.001微莫耳濃度-50微莫耳濃度之範圍。
本發明將參照特定的具體實施例及某些實例而進一步描述，但是本發明不受限於此而是只受限於申請專利範圍。當在本發明說明及申請專利範圍中使用「包含」一詞時，其沒有排除其他要件或步驟。在使用無限或有限物件而提到單數名詞時，例如「一個(a)」、「一個(an)」或「該(the)」，此包括多個該名詞，除非有時候另外明確表示。
「前驅藥」一詞在本文中使用時，係指藥理上可接受的衍生物，例如酯類及醯胺類，衍生物所得的生物轉化產物是在式(I)化合物中定義的活性藥劑。Goodman及Gilman之參考文獻(The Pharmacological Basis of Therapeutics,8th ed.,McGraw-Hill,Int.Ed.1992,“Biotransformation of Drugs”,p.13-15)描述一般的前驅藥，因而併於本文。前驅藥之特徵是有良好的水溶性及生物利用度，以及在活體內容易代謝成活性抑制劑。
在本文中使用C1-C6烷基作為基團或基團之一部份時，係定義含有從1至6個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、戊基、己基、2-甲基丁基等。
C1-C10烷基作為基團或基團之一部份時，係定義含有從1至10個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基，例如C1-C6烷基定義之基團及庚基、辛基、壬基、2-甲基己 基、2-甲基庚基、癸基、2-甲基壬基等。
「C2-C10烯基」一詞在本文中使用作為基團或基團之一部份時，係定義含有至少一個雙鍵且較宜一個雙鍵，及從2至10個碳原子之直鏈或支鏈不飽和烴基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯-1-基、丁烯-2-基、戊烯-1-基、戊烯-2-基、己烯-1-基、己烯-2-基、己烯-3-基、2-甲基丁烯-1-基、庚烯-1-基、庚烯-2-基、庚烯-3-基、庚烯-4-基、2-甲基己烯-1-基、辛烯-1-基、辛烯-2-基、辛烯-3-基、辛烯-4-基、2-甲基庚烯-1-基、壬烯-1-基、壬烯-2-基、壬烯-3-基、壬烯-4-基、壬烯-5-基、2-甲基辛烯-1-基、癸烯-1-基、癸烯-2-基、癸烯-3-基、癸烯-4-基、癸烯-5-基、2-甲基壬烯-1-基等。
-(CR6R7)n一詞在本文中使用時係定義CR6R7亞基之n重複，其中各這些亞基是獨立地定義。
不論何時C2-C10烯基連接至雜原子時，其較宜經由飽和的碳原子連結。
C1-C6烷氧基作為基團或基團之一部份時，係定義O-C1-C6烷基其中C1-C6烷基獨立地具有上面提供的意義。
C3-C7環烷基係泛指環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。
鹵基一詞係泛指氟、氯、溴及碘基。
必須指出在定義中使用的任何分子基團上的基位置可以在此基團上的任何地方，只要其係化學性安定。
在變數定義中使用的基包括全部可能的異構物，除非另外指出。例如戊基包括1-戊基、2-戊基及3-戊基。
當任何變數在任何組成中出現一次以上時，各定義是彼此獨立。
以下不論何時使用時，「式(I)化合物」或「本發明化合物」或類似的用詞係指包括通式(I)化合物、其前驅藥、N-氧化物、加成鹽、四級胺、金屬複合物、或立體化學異構物形式。
可以理解部份式(I)化合物可含有一或多個對掌中心且存在為立體化學異構物形式。
在本文中使用的「立體化學異構物形式」一詞係定義式(I)化合物具有之經由相同序列的鍵連接相同的原子但是有無法相互變換的不同三度空間結構所組成的全部可能的化合物。
除非另外提到或指出，化合物之化學命名包括該化合物可以具有的全部可能立體化學異構物形式之混合物。該混合物可以包含該化合物的基本分子結構之全部非對掌異構物及/或對掌異構物。本發明化合物之全部立體化學異構物形式，在純的形式或彼此之混合物，都包含在本發明之範圍內。
本文提到的化合物及中間物之純的立體異構物形式係定義為該化合物或中間物之實質上無其他對掌異構性或非對掌異構性形式之異構物。具體地說，「立體異構性純的」一詞係指化合物或中間物具有立體異構性 過量至少80%(也就是最少90%的一種異構物及最多10%之另一種可能的異構物)直到100%之立體異構性過量(也就是100%的一種異構物且沒有其他異構物)，更特別是化合物或中間物具有立體異構性過量90%直到100%，再更特別是立體異構性過量94%直到100%且最更特別是立體異構性過量97%直到100%。「對掌異構性純的」及「非對掌異構性純的」一詞需要在類似的方式下理解，但是分別係指所指定的混合物之對掌異構性過量及非對掌異構性過量。
本發明化合物及中間物之純的立體異構性形式可以經由使用此項技藝中已知的方法獲得。例如，對掌異構物可以經由其非對掌異構性鹽類與光學活性酸或鹼之選擇性結晶法而將其彼此分離。其實例是酒石酸、二苯甲醯基-酒石酸、二甲苯醯基酒石酸及樟腦磺酸。或者是，可以使用對掌性固相經由層析技術將對掌異構物分離。該純的立體化學異構物形式也可以衍生自對應的純立體化學異構物形式之適當起始物質，先決條件是該反應是立體專一性進行。如果需要特定的立體異構物時，較宜該化合物是經由立體專一性的製備方法合成。這些方法將有利使用對掌異構性純的起始物質。
式(I)之非對掌異構性外消旋物可以經由傳統的方法分別獲得。有利使用的合適物理分離方法是例如選擇性結晶法及層析法，例如管柱層析法。
對於部份式(I)化合物、其前驅藥、N-氧化物、加成 鹽、四級胺、或金屬複合物及用於其製備之中間物，絕對的立體化學組態未經實驗測定。從事此項技藝者使用此項技藝中已知的方法例如X-光繞射法可以測定此化合物之絕對組態。
本發明也包括出現在本發明化合物上的原子之全部同位素。同位素包括具有相同原子數但不同質量數之彼等原子。一般性實例且無限制性，氫的同位素包括氚及氘。碳的同位素包括C-13及C-14。
醫療使用時，式(I)化合物之鹽類是彼等其中抗衡離子是藥學上可以接受。但是，其為非藥學上可以接受的酸或鹼之鹽類也發現可以用在例如藥學上可以接受的化合物之製備或純化。全部鹽類，不論是否為藥學上可以接受，都包含在本發明之範圍內。
上面提到的藥學上可以接受的酸及鹼加成鹽係指包括式(I)化合物可以形成之醫療活性無毒的酸及鹼加成鹽。藥學上可以接受的酸加成鹽可以方便地得自用此合適的酸處理該鹼形式。合適的酸包括例如無機酸例如氫鹵酸例如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等酸類；或有機酸例如醋酸、丙酸、羥基醋酸、乳酸、丙酮酸、草酸(也就是乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(也就是丁二酸)、馬來酸、富馬酸、蘋果酸(也就是羥基丁二酸)、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己胺基磺酸、水楊酸、對胺基水楊酸、巴莫酸等酸類。
相反地，該鹽類形式可以經由用合適的鹼處理而轉 化成自由態鹼形式。
含有酸性質子的式(I)化合物也可以經由用合適的有機及無機鹼處理而轉化成其無毒的金屬或胺加成鹽形式。合適的鹼鹽形式包括例如銨鹽、鹼金屬及鹼土金屬鹽類例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等，與有機鹼的鹽類例如乙二苄胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、海巴明鹽類，及與胺基酸例如精胺酸、賴胺酸等之鹽類。
在上文中使用的加成鹽一詞也包括式(I)化合物及其鹽類可以形成之溶劑化物。此溶劑化物是例如水合物、醇鹽等。
在上文中使用的「四級胺」一詞係定義經由式(I)化合物之鹼性氮與合適的四級化劑例如隨意經取代的烷基鹵化物、芳基鹵化物或芳基烷基鹵化物例如甲基碘或苄基碘反應，式(I)化合物可以形成的四級銨鹽。也可以使用具有良好釋離基的其他反應劑，例如三氟甲基磺酸烷酯、甲磺酸烷酯、對甲苯磺酸烷酯。四級胺含有一個帶正電荷的氮。藥學上可以接受的抗衡離子包括氯離子、溴離子、碘離子、三氟醋酸根及醋酸根。選擇的抗衡離子可以使用離子交換樹脂加入。
本發明化合物之N-氧化物係指包括式(I)化合物，其中一或多個氮原子氧化成所稱的N-氧化物。
可以理解式(I)化合物可能具有金屬鍵結、螯合、複合性質且因此可以存在為金屬複合物或金屬螯合物。式(I)化合物之此金屬化的衍生物也包括在本發明之範圍 內。
部份式(I)化合物也可以存在其互變異構物形式。此形式雖然沒有在上式中明確指出，但是也包括在本發明之範圍內。
沒有違背本發明之整體範圍，部份具體實施例在下面更詳細地說明。
在部份具體實施例中，R2是Br。在其他具體實施例中，R2是Cl。在最佳具體實施例中，R2是Br。
參照R3是上面定義的-(CR6R7)n-R8，在一個具體實施例中，R6及R7都是H。更宜n是2-4，且最宜n是3或4。
R8較宜選自由H、OH、F、CF3、CN及SO2CH3組成之群組。
R4較宜選自由C3-C7環烷基、C2-C10烯基、CH2CF3及-SO2CH3組成之群組，更宜是C3-C7環烷基、C2-C10烯基及-SO2CH3。更宜R4是C3-C7環烷基或CH2CF3。最宜R4是環丙基或CH2CF3。
在一個較佳具體實施例中，且更宜結合其他較佳具體實施例，一個X是N，且其他X是C。在一個最佳具體實施例中，是N的X是在N-R4對位位置之X。
較宜至多一個R5是選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基及CN。最宜全部R5是H。
在另一個較佳具體實施例中，R2是Cl；一個X是N且其他X是C，其中N是在N-R4對位位置；且R4 是環丙基或CH2CF3。
較佳的化合物是列在下面表1及2中的化合物。最宜是化合物P1、P2、P3、P4、P5、P6、P7、P8、P9、P10、P11、P12、P13、P14、P15、P16、P17、P22、P23、P24、P25、P26及P27。更宜，化合物是彼等P1、P2、P3、P4、P6及P24。最佳的化合物是彼等P1、P2、P3及P4。
式(I)化合物可以例如經由圖示1所示的方法之一合成。通常，片段A或B是與片段C偶合而導致式(I)之衍生物。
對於方法1，片段A與片段C反應而形成式(I)型化合物的合適「偶合條件」之實例是Mitsunobu反應。此 型反應之合適溶劑是THF(四氫呋喃)。
或者是(但非限制性)，片段B型化合物其中Z=Cl、Br、OTos、OMs，可以與片段C型化合物經由鹼居間影響的偶合反應而反應。(方法2)進行此反應的可能鹼(但非限制性)是K2CO3、Cs2CO3、三乙胺、氫化鈉。用於此型鹼居間影響的偶合反應之合適溶劑(但非限制性)是DMF(二甲基甲醯胺)。
片段A型化合物可以根據流程2所示而一般地製備。
通常，片段B型化合物可以從片段A型化合物經由與試劑例如(但不限於)SOCl2、PBr3、p-TsCl、MsCl反應而製備。
片段C型化合物可以根據流程4所示而製備。
根據轉化三價氮成為其N-氧化物形式之此項技藝中已知的方法，可以將式(I)化合物轉化成對應的N-氧化物形式。該N-氧化反應通常是經由式(I)之起始物質與合適的有機或無機過氧化物反應而進行。合適的無機過氧化物包括例如過氧化氫、鹼金屬或鹼土金屬過氧化物，例如過氧化鈉、過氧化鉀；合適的有機過氧化物包括過氧酸例如過氧苯甲酸或鹵基取代之過氧苯甲酸例如3-氯過氧苯甲酸、過氧烷酸例如過氧醋酸、烷基氫過氧化物例如第三丁基氫過氧化物。合適的溶劑是例如水、低碳醇類例如乙醇等、烴類例如甲苯、酮類例如2-丁酮、鹵化烴類例如二氯甲烷，及這些溶劑之混合物。
式(I)化合物之純的立體化學異構物形式可以經由使用此項技藝中已知的方法獲得。非對掌異構物可以經由物理方法例如選擇性結晶法及層析技術例如相流分配法、液相層析法等分離。
在上述方法中製備的式(I)化合物通常是對掌異構 物之消旋性混合物，其可以根據此項技藝中已知的解離方法將其彼此分離。具有足夠鹼性或酸性的消旋性式(I)化合物可以分別與合適的對掌性酸或對掌性鹼反應而轉化成對應的非對掌異構性鹽形式。該非對掌異構性鹽形式隨後經由選擇性或逐步結晶法分離並經由鹼或酸從其釋出對掌異構物。分離式(I)化合物的對掌異構性形式之替代方法涉及液相層析法，特別是使用對掌性固相之液相層析法。該純的立體化學異構物形式也可以衍生自對應的純立體化學異構物形式之適當起始物質，先決條件是該反應是立體專一性進行。如果需要特定的立體異構物時，較宜該化合物是經由立體專一性的製備方法合成。這些方法將有利使用對掌異構性純的起始物質。
在另一個方面，本發明係關於一種醫藥組成物，其包含醫療有效量本文指定之式(I)化合物，或本文指定之式(I)化合物的任何具體實施例的化合物，以及藥學上可接受的載劑。在本文中的醫療有效量是在被感染的受治療者或有感染風險的受治療者中足夠預防性地作用對抗、安定或降低病毒感染且特別式RSV病毒感染的量。在又另一個方面，本發明係關於一種製備本文指定之醫藥組成物的方法，其包括將藥學上可接受的載劑與醫療有效量本文指定之式(I)化合物或本文指定之式(I)化合物的任何具體實施例的化合物密切混合。
因此，本發明之化合物或其任何具體實施例可以調製成多種藥劑形式用於投藥目的。可以列舉的合適組成 物是通常用於全身性投藥的藥劑之全部組成物。製備本發明之醫藥組成物時，將有效量作為活性成份的特定化合物，隨意地在加成鹽形式或金屬複合物，與藥學上可接受的載劑密切混合而結合，該載劑可以有多種形式，取決於投藥所要的製劑之形式。這些醫藥組成物理想在單一給藥形式，合適特別供口服、直腸、皮下或不經腸道注射而投藥。例如，在製備口服給藥形式之組成物時，可以使用任何常用的藥劑介質，在口服液體製劑例如懸浮液、糖漿、酏劑、乳液或溶液之情形下，例如水、乙二醇類、油類、醇類；或在粉劑、丸劑、膠囊劑及錠劑之情形下，固體載劑例如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、黏著劑、分解劑。因為其投藥容易，錠劑及膠囊劑代表最有利的口服給藥單元形式，在此情形下明顯是使用固體藥學載劑。對於不經腸道的組成物，載劑通常是使用無菌的水，至少在大部分，雖然包括其他成份，例如幫助溶解度。例如可以製備可注射的溶液，其中載劑包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液之混合物。也可以製備可注射的懸浮液，在此情形下可以使用合適的液體載劑、懸浮劑等。也包括固體形式製劑，其是在使用前不久轉化成液體形式製劑。在合適皮下投藥之組成物中，該載劑隨意地含有穿透增強劑及/或合適的增溼劑，隨意地結合少量比例之任何本質的合適添加劑，該添加劑在皮膚上不會引起明顯的傷害效應。
本發明化合物也可以經由口腔吸入或吹入而投藥，藉由使用在此項技藝中經由此方是投藥之方法或調製物進行。據此，通常本發明化合物是在溶液、懸浮液或乾粉之形式投藥至肺，較宜是溶液。研發用於輸送溶液、懸浮液或乾粉經由口腔吸入或吹入而投藥之任何系統都合適用於投藥本發明化合物。
據此，本發明也提供調整用於經由口腔吸入或吹入而投藥之醫藥組成物，其含有式(I)化合物及藥學上可接受的載劑。較宜，本發明化合物是經由吸入在霧化或氣溶膠化的藥劑之溶液而投藥。
尤其有利於在單元給藥形式下調製上述醫藥組成物供投藥容易及劑量之一致性。在本文中使用的單元給藥形式係指合適作為單元給藥之個體上分離的單元，各單元含有經計算使產生所要的醫療性應之預先決定量的活性成份以及所需的醫藥載劑。此單元給藥形式之實例是錠劑(包括刻痕或包衣的錠劑)、膠囊劑、丸劑、栓劑、粉末包、糯米劑、可注射的溶液或懸浮液等、及其分離的多重份。
式(I)化合物顯現抗病毒性質。使用本發明化合物及方法可以治療的病毒感染包括經由正黏病毒及副黏病毒引起的感染且特別是經由人類及牛呼吸道融合病毒(RSV)。多種本發明化合物具有活性對抗RSV突變株。此外，許多本發明化合物顯現有利的藥物動力學特徵且在生物利用度上具有吸引人的性質，包括可接受的半衰 期、AUC及峰值並缺少不利的現象例如不足的快速作用及組織滯留。
本發明化合物在試管內對抗RSV的抗病毒活性是在發明說明的實驗部份陳述之測試法測試，且也可以在病毒產量減少測試法中證明。本發明化合物在活體內對抗RSV的抗病毒活性可以根據Wyde et al.(Antiviral Research(1998),38,31-42)之陳述使用棉鼠之測試模式證明。
由於其抗病毒性質，特別是其抗-RSV性質，式(I)化合物或其任何具體實施例、其前驅藥、N-氧化物、加成鹽、四級胺、金屬複合物及立體化學異構物形式，可以用於治療經歷病毒感染的個體，特別是RSV感染，及用於預防這些感染。通常，本發明化合物可以用於治療感染病毒之溫血動物，特別是呼吸道融合病毒。
本發明化合物或其任何具體實施例因此可以作為藥劑使用。作為治療的藥劑或方法之該用途包括將有效量全身投藥至病毒感染的受治療者或易受病毒感染的受治療者，以對抗與病毒感染相關的情形，特別是RSV感染。
本發明也關於本發明化合物或其任何具體實施例生產藥劑用於治療或預防病毒感染之用途，特別是RSV感染。
本發明還關於治療感染病毒、或有感染病毒的風險特別是RSV病毒的溫血動物之方法，該方法包括投藥 抗病毒有效量的本文揭示之式(I)化合物或本文揭示之式(I)化合物的任何具體實施例之化合物。
通常，其設定的抗病毒有效每日量是從0.01毫克/公斤至500毫克/公斤體重，更宜從0.1毫克/公斤至50毫克/公斤體重。可能合適將所需的劑量以二、三、四或更多的亞劑量在一天內的適當間隔下投藥。該亞劑量可以調製成單元給藥形式，例如每個單元給藥形式含有1至1000毫克，且特別是5至200毫克的活性成份。
投藥的確實劑量及頻率是取決於使用的特定式(I)化合物、被治療的特定情形、被治療的情形之嚴重度、特定病人之年齡、體重、性別、疾病的程度及一般身體狀況以及個體可能使用的其他藥劑，其為從事此項技藝者所熟知。
另外，明顯地該有效每日量可以降低或增加，取決於被治療者之反應及/或取決於開立本發明化合物處方的醫生之評估。上述有效每日量範圍因此僅為指引。
而且，可以使用其他抗病毒藥劑與式(I)化合物之組合作為藥劑。據此，本發明也關於一種產品其含有(a)式(I)化合物及(b)其他抗病毒化合物，作為組合的製劑供同時、分開或依序使用於抗病毒治療。該不同的藥劑可以與藥學上可接受的載劑組合在單一製劑中。例如，本發明化合物可以結合干擾素-β或腫瘤壞死因子-α以便治療或預防RSV感染。
以下將參照下面非限制性的實例說明本發明。
實例1
在流程5中提供本發明代表性實例的3-({5-溴-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-1-環丙基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(P2)之詳細說明。
在100毫升無水燒瓶中，將片段A2(750毫克，2.14毫莫耳)、三苯基膦(645毫克，2.46毫莫耳，1.15當量)及片段C1(393毫克，2.25毫莫耳，1.05當量)溶解在四氫呋喃(THF)(60毫升)中。將溶液放在N2氣壓下並經由注射針加入偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)(0.484毫升，2.46毫莫耳，1.15當量)。將反應混合物在氮氣壓下在室溫攪拌過夜。將混合物蒸發至乾並經由製備級HPLC在RP Vydac Denali C18管柱(10微米，250克，5公分)上使用在水中的0.25% NH4HCO3-CH3CN溶液作為洗提液純化。蒸發並在真空乾燥後，得到620毫克(1.23毫莫耳，57.5%)的白色固體。
根據流程6所示進行{5-溴-1-[3-(甲基磺醯基)丙 基]-1H-苯并咪唑-2-基基}甲醇(片段A2)之合成。
將化合物1(7.6克，35毫莫耳)、3-(甲基磺醯基)丙-1-胺鹽酸鹽(6克，35毫莫耳)及二異丙基乙基胺(DIEA)(13.5克，105毫莫耳)溶解在乙醇(70毫升)中並迴流14小時。使混合物冷卻至20℃。將沈澱物過濾並用乙醇清洗。得到11克(94%)化合物2之橙色粉末。將化合物2(10克，29.7毫莫耳)在甲醇(200毫升)、EtOAc(200毫升)及THF(200毫升)中用Raney Ni(10克)作為觸媒在20℃(1大氣壓)氫化3小時。消耗H2(3當量)後，將觸媒過濾並將過濾液蒸發。得到10克(90%)化合物3之黑色固體。將化合物3(10克，29.7毫莫耳)及二甲氧基醋酸甲酯(9.2克，68.31毫莫耳)在乙醇中的24重量% KOEt(13.5克，38.5毫莫耳)中攪拌並迴流過夜。將混合物在真空下蒸發。加入水(200毫升)。加入醋酸將混合物中和化。將混 合物用醋酸乙酯(2x100毫升)萃取。將合併的有機層用飽和的NaHCO3、鹽水清洗並經由Na2SO4乾燥。在真空下將溶劑移除後得到12.3克(90%)化合物4之深色油。將化合物4(12.3克，29.3毫莫耳)在20℃的THF(100毫升)中攪拌0.5小時使溶解。加入濃HCl(21毫升)及H2O(42毫升)。將混合物迴流6小時後冷卻至-10℃。加入CH3OH(50毫升)，隨後小心加入NaBH4(24克，629毫莫耳)。將混合物在10℃攪拌0.5小時並在真空下濃縮。加入水(200毫升)。將混合物用醋酸乙酯(2x100毫升)萃取。將合併的有機層用鹽水清洗並經由Na2SO4乾燥。在真空下將溶劑移除。將所得的固體用醋酸乙酯(2x5毫升)清洗並在真空下乾燥。得到6.8克(60%)片段A2之灰色固體。m/z=347 & 349(M+H)+Br模式。1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 2.20(dq,J=7.8,7.5 Hz,2 H),2.98(s,3 H),3.16-3.24(m,2 H),4.42(t,J=7.4 Hz,2 H),4.73(d,J=6.0 Hz,2 H),5.73(t,J=5.8 Hz,1 H),7.42(dd,J=8.7,1.9 Hz,1 H),7.63(d,J=8.5 Hz,1 H),7.79-7.83(m,1 H)。
根據流程7所示進行1-(環丙基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(片段C1)之合成。
在圓底燒瓶中加入3-硝基-4-氯吡啶(600克，3.8莫耳)、無水EtOH(3升)、二異丙基乙基胺(DIPEA)(1320毫升，7.6莫耳)及環丙胺(432克，7.6莫耳)。將所得的溶液迴流10小時。將反應冷卻至0℃，並經由過濾收集固體。將濾餅用冷乙醇(2x500毫升)清洗後得到化合物6。將母液濃縮並分配在水(1000毫升)與醋酸乙酯(1000毫升)之間。將水曾用醋酸乙酯(2x500毫升)萃取，經由MgSO4乾燥，過濾並濃縮後得到第二批次的產物(總計：650克，96%)。將化合物6(650克，3.65莫耳)及10% Pd/C(50%水；163克)在EtOH(7升)中的懸浮液在50 psi H2及室溫下氫化16小時。將懸浮液經由Celite過濾並濃縮。將殘留物在真空乾燥後。在化合物7(490克，3.29莫耳)於CH3CN(4升)在0℃的溶液中加入羰基二咪唑(CDI)(559克，3.45莫耳，1.05當量)，並將所得的混合物溫熱至室溫並在室溫攪拌16小時。經由過濾收集沈澱物並將固體用冷CH3CN(2 X 1000毫升)清洗。將固體在真空乾燥後得到片段C1.(450克，78.2%)。m/z=176(M+H).1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.84-0.91(m,2 H),0.98-1.06(m,2 H),2.89(tt,J=7.0,3.5 Hz,1 H),7.18(d,J=5.5 Hz,1 H),8.16(s,1 H),8.19(d,J=5.5 Hz,1 H),10.98(br.s.,1 H)。
實例2-27
根據上面所述用於合成P2之方法製備衍生物P1及P3-P27。測試化合物P1-P27之RSV抑制活性(丙1)。
實例28
合成3-((5-氯-1-(4-氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-(甲基磺醯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(P34)
在醇8(363毫克，1.414毫莫耳)於30毫升二氯甲烷的溶液中逐滴加入亞硫醯氯(336毫克，2當量)在10毫升二氯甲烷中的溶液。將反應混合物在45℃攪拌1小時。然後在真空將其濃縮後得到所要的中間物9(440毫克，99%)之HCl鹽，其如此用在下一個步驟。
在1-(甲基磺醯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮鹽酸鹽10(720毫克，2.626毫莫耳)於10毫升超無水DMF的溶液中，在室溫逐份加入氫化鈉(210毫克，5.253毫莫耳，在油中的60%分散液)。經20分鐘後，逐滴加入5-氯-2-(氯甲基)-1-(4-氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑鹽酸鹽9(440毫克，1.313毫莫耳)於5毫升DMF中的溶液。在室溫持續攪拌過夜。然後將反應混合物用水(50毫升)稀釋並用EtOAc(2x50毫升)萃取。將有機層合併，用鹽水清洗，經由MgSO4乾燥，過濾並在真空下濃縮。將所得微橙色的油在DCM中研製並將沈澱物過濾。將其進一步用DCM清洗，然後用異丙醚清洗並在高真空下乾燥，得到標題產物3-((5-氯-1-(4-氟丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-(甲基磺醯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮P34之灰色固體，40%產量；m/z=452(M+H)+。
實例29
合成4-(5-氯-2-((1-環丙基-2-酮基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)丁酸(P45)
在溶解於THF(100毫升)的化合物P52(2.8克，5.8毫莫耳)中，加入溶解在水(25毫升)中的氫氧化鋰(556毫克，23毫莫耳)。將所得的混合物在室溫攪拌過夜。然 後將反應混合物倒入水中，用氫氯酸之1M水溶液酸化至pH 4。將所得的混合物用二氯甲烷萃取。將有機層經由MgSO4乾燥並濃縮。將殘留物經由管柱層析法用二氯甲烷及甲醇純化後得到標題化合物P45之黃色粉末(2.37克，84%)；m/z=426(M+H)+。
實例30
合成3-((5-溴-1-(4-嗎福啉基-4-酮基丁基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-環丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(P48)
在溶解於乙腈((50毫升)的羧酸P84(500毫克，1毫莫耳)中，一次整份加入羰基二咪唑(207毫克，2.3毫莫耳)。將混合物在50℃攪拌過夜。然後使其冷卻至室溫並加入嗎福啉(278毫克，3.2毫莫耳)。將所得的混合物在室溫攪拌4小時，然後倒入水(50毫升)中並用二氯甲烷(30毫升)萃取。將有機層經由MgSO4乾燥後濃縮。將殘留物經由管柱層析法使用二氯甲烷及甲醇純化。分離產物P48之白色粉末(200毫克，34%)；m/z=540(M+H)+。
實例31
合成4-(5-氯-2-((1-環丙基-2-酮基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(環丙基 磺醯基)丁醯胺(P49)
在P45(500毫克，1.17毫莫耳)於乙腈(50毫升)的溶液中加入羰基二咪唑(210毫克，1.3毫莫耳)。將所得的混合物在50℃攪拌2小時。然後使其冷卻至室溫並依序加入環丙基磺醯胺(157毫克，1.29毫莫耳)及DBU(268毫克，1.76毫莫耳)。將反應混合物在室溫攪拌過夜。將所得的混合物倒入水(50毫升)中並加入二氯甲烷(50毫升)。將混合物用氫氯酸的1M溶液酸化至pH 4後用二氯甲烷萃取。將有機層經由MgSO4乾燥後濃縮。將殘留物經由管柱層析法純化後得到P49(487毫克，78%)之白色粉末；m/z=544(M+H)+。
實例32
合成3-({5-氯-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基基}甲基)-1-環丙基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(P51)
步驟1
將4-氯-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-2-硝基苯胺(11，5克，17.8毫莫耳)溶解在100毫升甲醇(MeOH)中並在氮氣壓下加入在活性碳上的鈀(10%，120毫克，0.1當量)。將溶液在1巴下氫化16小時。將反應經由矽藻土過濾並將過濾液在真空濃縮且經由快速層析法純化(梯度0至在CH2Cl2中的10%甲醇)得到4-氯-N 1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]苯-1,2-二胺(12，2.18克，49%)之固體；LCMS m/z=251(M+H)+。
將乙醇酸(1.98克，26毫莫耳，3當量)添加至4-氯-N 1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]苯1,2-二胺(12，2.18克，8.7毫莫耳)在HCl(6N，20毫升)在室溫的溶液中。將反應混合物加熱至90℃經16小時。冷卻至環境溫度後，將反應混合物用100毫升水稀釋後經由加入NaHCO3直到pH大約是7。加入CH2Cl2(30毫升)並將有機層分離，將水層用額外的CH2Cl2(20毫升)萃取。將合併的有機層乾燥(MgSO4)，過濾並在真空濃縮並經由快速層析法純化(0 至在CH2Cl2中的10% MeOH)得到{5-氯-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基基}甲醇(13，740毫克，30%)之白色固體；LCMS m/z=291(M+H)+。
在100毫升燒瓶中，將{5-氯-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基基}甲醇(13)(740毫克，2.54毫莫耳)、三苯基膦(667.5毫克，2.54毫莫耳，1當量)及1-環丙基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(片段C1)(443.3毫克，2.54毫莫耳，1當量)溶解在四氫呋喃(THF)(60毫升)中。將溶液放在N2氣壓下並經由注射針加入偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)(0.752毫升，3.8毫莫耳，1.5當量)。將反應混合物在室溫及氮氣壓下攪拌16小時。將混合物蒸發至乾並經由製備級HPLC在RP SunFire Prep C18管柱(OBD-10微米，30x150毫米)上使用在水中的0.25% NH4HCO3-CH3CN溶液作為洗提液純化。蒸發並在真空乾燥後，得到3-({5-氯-1-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基基}甲基)-1-環丙基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮(P51，635毫克，58%)之白色固體；LCMS m/z=448(M+H)+。
實例33
合成4-(5-氯-2-((1-環丙基-2-酮基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(環丙基磺醯基)-N-甲基丁醯胺(P59)
在P49(500毫克，0.94毫莫耳)於DMF(50毫升)的溶液中加入碳酸銫(616毫克，1.9毫莫耳)。將所得的混合物在室溫攪拌1小時後加入甲基碘(0.059毫升，1.9毫莫耳)。將所得的混合物在室溫攪拌過夜。將混合物倒入水中後用二氯甲烷萃取，經由MgSO4乾燥並濃縮。將殘留物經由管柱層析法使用二氯甲烷及甲醇純化後得到P59(120毫克，21%)之白色粉末；m/z=544(M+H)+。
實例34
合成(3-{[5-氯-1-(4-氟丁基)-1H-苯并咪唑-2-基基]甲基}-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)醋酸(P67)
在100毫升無水燒瓶中，將(3-{[5-氯-1-(4-氟丁 基)-1H-苯并咪唑-2-基基]甲基}-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)醋酸第三丁酯(P33)(1.74克，3.49毫莫耳)溶解在50毫升四氫呋喃/水混合物(3/1)中。將氫氧化鋰(167.3毫克，6.98毫莫耳，2當量)添加至溶液中並將混合物在室溫攪拌16小時。將反應混合物用水(20毫升)稀釋後經由加入HCl水溶液(1M)直到pH大約是6。將二氯甲烷(40毫升)添加至反應混合物並將有機層分離。將水層蒸發至乾並在烤爐中乾燥16小時，得到(3-{[5-氯-1-(4-氟丁基)-1H-苯并咪唑-2-基基]甲基}-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)醋酸(P67，1.6克，100%)之白色固體；LCMS m/z=432(M+H)+。
實例35
合成2-(3-{[5-氯-1-(4-氟丁基)-1H-苯并咪唑-2-基基]甲基}-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-N-環丙基乙醯胺(P68)
在100毫升無水燒瓶中，將(3-{[5-氯-1-(4-氟丁基)-1H-苯并咪唑-2-基基]甲基}-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)醋酸(P67，300毫克，0.69毫莫耳、二異丙基乙基胺(0.29毫升，2.08毫莫耳，3當量)、環丙 胺(60微升，0.83毫莫耳，1.2當量)及2-(1H-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽甲銨(HATU,316.9毫克，0.83毫莫耳，1.2當量)溶解在DMF(50毫升)中。將溶液放在N2氣壓下並在室溫攪拌1小時。將反應混合物用水(20毫升)稀釋並用二氯甲烷(50毫升)萃取。將有機層用MgSO4乾燥並蒸發。將殘留物在二異丙醚/乙腈中結晶。將固體過濾並在烤爐中乾燥16小時後得到2-(3-{[5-氯-1-(4-氟丁基)-1H-苯并咪唑-2-基基]甲基}-2-酮基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-1-基)-N-環丙基乙醯胺(P68，86毫克，26%)之白色固體；LCMS m/z=471(M+H)+。
實例36
合成4-(5-溴-2-((1-環丙基-2-酮基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-磺醯胺基丁醯胺(P76)
將化合物P36(4.5克，9.57毫莫耳)、DCC(2.0克，9.57毫莫耳)及SuOH(1.4克，12.4毫莫耳)在DMF(50毫升)中在20℃攪拌14小時。然後將混合物倒入冰-水(100 毫升)中。將混合物用CH2Cl2(2*100毫升)萃取。將有機層用鹽水清洗，經由MgSO4乾燥，過濾並在真空乾燥後得到4.5克中間物其不再純化而用在下一個步驟。
將先前的中間物(1.0克，1.76毫莫耳)、磺醯胺(0.51克，5.3毫莫耳)及DMAP(0.65克，5.3毫莫耳)在CH2Cl2(10毫升)中攪拌並迴流14小時。然後將混合物在真空下蒸發。將殘留物經由高效能液相層析法(C18，洗提液：CH3CN/H2O從15/85至35/65用10毫莫耳/升HCl作為緩衝液)純化。收集純的洗提份並將有機溶劑蒸發。加入10% NaHCO3直到pH=8。將混合物過濾並將固體用H2O(2*10毫升)清洗。經由冷凍乾燥法得到產物(80毫克，產量10%)。
1H NMR(400 MHz,DMSO-d)δ ppm 0.88-0.94(m,2 H)1.03-1.10(m,2 H)1.82-1.92(m,2 H)2.20-2.28(m,2 H)2.97(q,J=3.47 Hz,1 H)4.34(t,J=7.98 Hz,2 H)5.42(s,2 H)7.29(d,J=5.10 Hz,1 H)7.40(dd,J1=8.68 Hz,J2=1.74 Hz,1 H)7.63(d,J=8.68,1 H)7.80(d,J=1.74 Hz,1 H)8.26(d,J=5.20 Hz,1 H)8.38(s,1 H)。
實例37-85
衍生物P28-33、P35-44、P46、47、50、P52-58、P60-66、P69-75及P77-P85是根據上述方法製備。全部化合物P28-8測試RSV抑制活性(表2)。
實例86-89
衍生物P86-P89是根據上述方法及/或根據此項技 藝中已知的方法製備(表3)。
一般實驗細節
使用下面的方法之一進行HPLC-MS分析：
方法1：
HPLC測量是使用包括泵、二極陣列偵測器(DAD)(波長使用220毫微米)、管柱加熱器及下面指定管柱之Agilent 1100組件進行。從管柱的流動分流至Agilent MSD Series G1946C及G1956A。MS偵測器用API-ES(大氣壓力電子噴霧游離)調適。從100至1000掃描而擷取質譜。正游離模式之毛細管電壓是2500 V且負游離模式是3000 V。破碎電壓是50 V。乾燥氣體溫度是保持在350℃且流速是10升/分鐘。逆相HPLC是在YMC-Pack ODS-AQ,50 x 2.0毫米5毫米管柱上用流速0.8毫升/分鐘進行。使用兩種移動相(移動相A：水含0.1% TFA；移動相B：乙腈含0.05% TFA)。首先，100% A保持1分鐘。然後使用40% A及60% B之梯度在4分鐘並保持2.5分鐘。使用2毫升之典型注射體積。爐溫是50℃。(MS極性：正)。
方法2：
HPLC測量是使用包括泵、二極陣列偵測器(DAD)(波長使用220毫微米)、管柱加熱器及下面指定管柱之Agilent 1100組件進行。從管柱的流動分流至Agilent MSD Series G1946C及G1956A。MS偵測器用API-ES(大氣壓力電子噴霧游離)調適。從100至1000掃描而擷 取質譜。正游離模式之毛細管電壓是2500 V且負游離模式是3000 V。破碎電壓是50 V。乾燥氣體溫度是保持在350℃且流速是10升/分鐘。逆相HPLC是在YMC-Pack ODS-AQ,50 x 2.0毫米5毫米管柱上用流速0.8毫升/分鐘進行。使用兩種移動相(移動相A：水含0.1% TFA；移動相B：乙腈含0.05% TFA)。首先，90% A及10% B保持0.8分鐘。然後使用20% A及80% B在3.7分鐘並保持3分鐘。使用2毫升之典型注射體積。爐溫是50℃。(MS極性：正)。
方法3：
管柱：XTerra MS C18 2.5μ,4.6 x 50毫米，移動相A：10毫莫耳濃度NH4OOCH+0.1% HCOOH在水中，移動相B：甲醇，在管柱溫度50℃使用流速1.5毫升/分鐘操作。梯度條件：t=0分鐘：65% A，35% B；t=3.5分鐘，5% A，95% B；t=5.5分鐘，5% A，95% B；t=5.6分鐘，65% A，35% B；t=7分鐘，65% A,35% B。
方法4：
管柱：SunFire C18 3.5 μ 4.6 x 100毫米，移動相A：10毫莫耳濃度NH4OOCH+0.1% HCOOH在水中，移動相B：甲醇，在管柱溫度50℃使用流速1.5毫升/分鐘操作。梯度條件：t=0分鐘：65% A，35% B；t=7分鐘，5% A,95% B；t=9.6分鐘，5% A,95% B；t=9.8分鐘，65% A，35% B；t=12分鐘，65% A，35% B。
NMR光譜是在Bruker Avance 400光譜儀上記 錄，在400 MHz操作用於1H。化學位移是以ppm且J值是以Hz提供。多重性是使用下面的縮寫表示：d用於雙峰，t用於三峰，m用於多峰等。薄層層析法(TLC)是在5 x 10公分塗覆Silicagel 60 F254的鋁板(Merck KGaA)上進行。
抗病毒活性
使用客製化的機器人系統在雙重複下將黑色96-槽透明底微量滴定盤(Corning,Amsterdam,The Netherlands)填入在最終體積50微升培養基[無酚紅的RPMI培養基、10% FBS、0.04%慶大黴素(50毫克/毫升)及0.5% DMSO]中的系列4-倍稀釋之化合物。隨後將100微升在培養基中的HeLa細胞懸浮液(5x104個細胞/毫升)添加至各槽內，隨後使用多點分注器(Thermo Scientific,Erembodegem,Belgium)加入在培養基中的50微升rgRSV224(MOI=0.02)病毒。rgRSV224病毒是一種工程病毒其包含額外的GFP基因(Hallak et al,2000)且許可自NIH(Bethesda,MD,USA)。各測試中包括介質、病毒-及模擬-感染的對照組。將細胞在37℃的5% CO2氣壓下培養。病毒暴露後三天，經由MSM雷射顯微鏡(Tibotec,Beerse,Belgium)測量細胞中的GFP表達而定量病毒複製。EC50係定義為GFP表達之50%抑制濃度。同時，在一組白色96-槽微量滴定盤(Corning)中將化合物培育3天，並根據製造商的說明書使用ATPlite試劑盒(PerkinElmer,Zaventem,Belgium)經由測量細胞的 ATP含量而測定化合物在HeLa細胞中的細胞毒性。CC50係定義為細胞毒性之50%濃度。
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心血管安全之評估
在麻醉的天竺鼠中評估本文揭示的化合物及參考化合物BMS-433771對於心臟血流動力學和心電生理參數之效應。為了這個目的，在兩組實驗中測量體表心電圖(ECG)、心跳及平均動脈血壓之特徵。在第一組(n=7)中，增加評估化合物的劑量(0.32、0.64、1.25、2.5、5及10毫克/公斤)在15分鐘間隔下靜脈注射投藥歷時5分鐘。在第二組(n=7)中，根據相同的方案投藥對應體積之媒劑。此實驗模式已知可容易偵測經由化合物引起的ECG效應，其產生心臟電生理變化，包括延長QTc間隔，類似在人體之預期(De Clerck,F,Fundam.Clin.Pharm；2002；16：125-139；Testai J.Appl.Toxicol；2004；24：217-222)。
參考化合物BMS-433771在麻醉的天竺鼠模式中導致明顯QTcB延長作用(p<0.05)之濃度是3.5微莫耳濃度，而根據本發明之代表性化合物只有在濃度高於18微莫耳濃度(P6)才顯現明顯延長作用。

Claims (16)

  1. 一種式(I)代表之化合物，其N-氧化物、加成鹽、四級胺、金屬複合物、或立體化學異構物形式， 其中各X獨立地是C或N；R1是H；R2是選自Br及Cl；R3是-(CR6R7)n-R8；R4是C3-C7環烷基，當X為C時，R5存在，其中各R5是彼此獨立地選自由H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵基及CN組成之群組；當X是N時，R5不存在；R6及R7是各獨立地選自H及C1-C10烷基、C3-C7環烷基；或R6與R7一起形成5至6員脂族或芳族環，其隨意地含有一或多個選自N、S、O之雜原子；R8是選自由下列組成之群組：H、OH、CF3、CHF2、F、Cl、SO2CH3、SO2C3-C7環烷基、NR6SO2R6、 SO2NR6R7、NR6SO2C3-C7環烷基、CN、NR6R7、COOH、COOR6、CONR6R7、OCOC1-C6烷基、CONR6SO2R7、CONH-R6-SO2R7、CONH-R6-SO2NR6R7CONR6SO2NR6R7、酞醯亞胺基或5至6員脂族或芳族環，其隨意地含有一或多個選自N、S、O之雜原子；n是從1至6之整數；但R3不為以下基團，
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2是Br。
  3. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R2是Cl。
  4. 根據前述申請專利範圍任一項之化合物，其中R6及R7是H。
  5. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中n是2-4。
  6. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R8是選自由F、CN、OH、CF3及SO2CH3組成之群組。
  7. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其 中R8是選自由F、CN、OH及SO2CH3組成之群組。
  8. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R4是環丙基。
  9. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中一個X是N且其他X是C。
  10. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物為 或其N-氧化物、加成鹽、四級胺、或金屬複合物。
  11. 根據申請專利範圍第10項之化合物，其中該化合物為
  12. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其係作為藥劑。
  13. 一種醫藥組成物，其包含藥學上可接受的載劑，及作為活性成份之醫療有效量的根據申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物。
  14. 一種用於製備根據申請專利範圍第13項的醫藥組成物之方法，該方法包括將藥學上可接受的載劑與醫療有效量的根據申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物密切混合。
  15. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其係作為用於抑制RSV複製之藥劑。
  16. 一種根據申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物用於製備供抑制RSV複製的藥劑之用途。
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