CN105392787B - 用于治疗和预防呼吸道合胞病毒感染的氮杂‑氧代‑吲哚 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了具有通式的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、W1、W2、W3、A和X如说明书所述；包含化合物的组合物和使用化合物的方法。
Description
本发明涉及在哺乳动物中可用于治疗和/或预防的有机化合物，并且特别涉及可用于治疗RSV感染的呼吸道合胞病毒(RSV)抑制剂。
发明领域
呼吸道合胞病毒(RSV)属于副粘液病毒科(Paramyxoviridae)，肺炎病毒亚科(Pneumovirinae)。人RSV是婴儿和儿童急性上呼吸道和下呼吸道感染的主要原因。几乎所有的儿童在三岁之前均至少感染过一次RSV。人类对抗RSV的天然免疫力是不完全的。在正常成人和年龄较大的儿童中，RSV感染主要与上呼吸道症状有关。RSV感染的严重病例经常导致细支气管炎和肺炎，需要住院治疗。下呼吸道感染的高风险因素包括早产、先天性心脏病、慢性肺病和免疫受损病症。童年时代的严重感染可能导致复发性的喘鸣和哮喘。对于老年人而言，RSV-相关的死亡率随年龄而增加。
RSV融合(F)蛋白是病毒包膜上的表面糖蛋白，其与G表面糖蛋白一起介导病毒进入宿主细胞。F蛋白通过融合病毒和宿主细胞膜启动病毒侵入，随后通过使感染细胞混合相邻的未感染细胞促进病毒在感染后的扩散，导致特征性合胞体形成。通过抑制病毒进入和扩散，预期用本文所述的化学品治疗会减少呼吸道症状的持续时间和严重性以及随后的延长住院和并发症的风险。还预期限制个体在家庭、老人院和医院环境中将RSV传播给其他处于潜在高并发症风险中的宿主的能力。
尽管在亚单位疫苗和活-减毒疫苗方面进行了许多尝试，但目前尚无可用于人的RSV疫苗。(利巴韦林的气雾剂形式)是唯一被批准的用于治疗RSV感染的抗病毒药物。然而，由于有限的疗效和潜在的副作用，它在临床上很少使用。MedImmune(CA,USA)开发了两种上市的预防性抗体。
RSV-IGIV(商品名RespiGam)是多克隆-浓缩的RSV中和性抗体，在医院中通过每月输注750mg/kg施用(Wandstrat TL,Ann Pharmacother.1997年1月；31(1)：83-8)。其后，RSV-IGIV的使用主要被帕利珠单抗(商品名)代替，其是一种对抗RSV融合(F)蛋白的人源化的单克隆抗体，在1998年被批准用于预防高风险婴儿。在RSV感染期间，每月一次以15mg/kg肌内施用时，帕利珠单抗在入选婴儿中使得RSV感染导致的住院率降低了45-55％(Pediatrics.1998年9月；102(3)：531-7；Feltes TF等人,J Pediatr.2003年10月；143(4)：532-40)。不幸的是，帕利珠单抗在已确定的RSV感染治疗中无效。更新一类单克隆抗体莫维珠单抗(motavizumab)被设计用于潜在替代帕利珠单抗，但是在最近的III期临床试验中没有显示出超过帕利珠单抗的另外的益处(Feltes TF等人,Pediatr Res.2011年8月；70(2)：186-91)。
已经发现了多种小分子RSV抑制剂。其中，只有少数的进入了I或II期临床试验。Arrow Therapeutics(现在是英国AstraZeneca的一个部门)于2010年2月在干细胞移植患者中完成了核壳体(N)蛋白抑制剂RSV-604的5年的II期试验(www.clinicaltrials.gov)，但是还没有公布最终的结果。大多数其它小分子由于多种原因而被暂停。
也已经充分研究了对抗RSV的RNAi疗法。ALN-RSV01(Alnylam Pharmaceuticals,MA,USA)是靶向RSV基因的siRNA。RSV接种前2天和后3天鼻喷雾施用在成人志愿者中降低了感染率(DeVincenzo J.等人,Proc Natl Acad Sci U S A.2010年5月11日；107(19)：8800-5)。在自然感染的肺移植患者中进行的其它II期试验中，结果不足以形成抗病毒疗效的结论，尽管观察到了某些健康益处(Zamora MR等人,Am J Respir Crit Care Med.2011年2月15日；183(4)：531-8)。在类似患者群中进行的ALN-RSV01的另外的IIb期临床试验正在进行中(www.clinicaltrials.gov)。
无论如何，人们迫切需要针对RSV疾病的安全且有效的治疗。
发明概述
本发明的目的在于式I的新化合物、其制备方法、基于本发明化合物的药物及其生产方法以及式I化合物在治疗或预防RSV感染中的用途。
发明详述
定义
本文中单独或组合使用的术语“C1-6烷基”是指包含1至6个、特别是1至4个碳原子的饱和直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、1-丁基、2-丁基、叔丁基等。特别的“C1-6烷基”是甲基、乙基、异丙基和叔丁基。
单独或组合使用的术语“CxH2x”是指包含2至6个、特别是2至4个碳原子的饱和直链或支链烷基。特别的“CxH2x”基团是指包含2至6个、特别是2至4个碳原子的饱和直链烷基链。
单独或组合使用的术语“CyH2y”是指包含1至6个、特别是1至4个碳原子的饱和直链或支链烷基。特别的“CyH2y”基团是包含1至6个、特别是1至4碳原子的饱和直链烷基链。
单独或组合使用的术语“环烷基”是指包含3至7个碳原子、特别是3至6个碳原子的饱和碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。特别的“环烷基”是环丙基、环戊基和环己基。
单独或组合使用的术语“C1-6烷氧基”是指基团C1-6烷基-O-，其中“C1-6烷基”如上文定义；例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基等。特别的“C1-6烷氧基”是甲氧基和乙氧基，并且更特别是甲氧基。
单独或组合使用的术语“氰基”是指基团-CN。
单独或组合使用的术语“氨基”是指伯氨基(-NH2)、仲氨基(-NH-)或叔氨基
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。卤素特别是氟、氯或溴。
单独或组合使用的术语“羟基”是指基团-OH。
单独或组合使用的术语“羰基”是指基团-C(O)-。
单独或组合使用的术语“磺酰基”是指基团-S(O)2-。
单独或组合使用的术语“亚磺酰基”是指基团-S(O)-。
本发明化合物可以以它们的可药用盐形式存在。术语“可药用盐”是指常规酸加成盐或碱加成盐，其保持了式I化合物的生物有效性和性能并且由适当的非毒性有机或无机酸或者有机或无机碱形成。酸加成盐包括例如衍生自无机酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸的那些，以及衍生自有机酸例如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等的那些。碱加成盐包括衍生自铵、钾、钠和季铵氢氧化物例如四甲基氢氧化铵的那些。为获得化合物的改善的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性，对药物化合物成盐的化学修饰是药物化学家的公知技术。其例如描述于Bastin R.J.等人,Organic Process Research&Development 2000,4,427-435；或Ansel,H.等人：Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第6版(1995),第196和1456-1457页。特别的是式I化合物的钠盐。
包含一个或几个手性中心的通式I化合物可以作为外消旋体、非对映异构体混合物或旋光活性的单一异构体存在。可以根据已知方法将外消旋体分离为对映异构体。特别是，通过与旋光活性酸例如D-或L-酒石酸、扁桃酸、苹果酸、乳酸或樟脑磺酸反应，从外消旋混合物形成能够通过结晶分离的非对映异构体盐。
RSV融合蛋白抑制剂
本发明提供了(i)具有通式I的新化合物：
其中
A是苯基或吡啶基，其是未取代的或者被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、三氟甲基或氰基取代；
X是氮、-CH或-CR7；条件是
当X是-CR7时，R1是氢，其中R7是C1-6烷基磺酰基-CyH2y-；
当X是氮或-CH时，R1是C1-6烷基磺酰基苯基-CyH2y-、硫杂环丁烷-3-基-CyH2y-、二氧代硫杂环丁烷-3-基-CyH2y-、氧杂环丁烷-3-基-CyH2y-、氨基氧杂环丁烷-3-基-CxH2x-、羟基-CxH2x-、C1-6烷基亚磺酰基-CyH2y-、三氟甲基-CyH2y-氨基羰基-O-CxH2x-、 或-CyH2y-SO2R8，其中R8是C1-6烷基、环烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、氨基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、或-CyH2y-COR9，其中R9是C1-6烷氧基、氨基、羟基、环烷基磺酰基氨基、环烷基磺酰基氨基(C1-6烷基)或C1-6烷基磺酰基氨基(C1-6烷基)；或-CxH2x-NR10R11，其中R10是氢，R11是氢、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、羟基-CxH2x-或或者R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成 其是未取代的或者被羟基、C1-6烷基羰基或C1-6烷基磺酰基取代；
R2和R3同时是氢或氘；
R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成环烷基；
R6是氢或卤素；
W1是氮或-CR12，其中R12是氢或卤素；
W2是-CH或氮；
W3是-CH或氮；条件是W1、W2和W3中至多一个是氮；
x是2-6；
y是1-6；
或其可药用盐。
本发明的另一个实施方案是(ii)式I化合物，其中
A是苯基，其是未取代的或者被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、三氟甲基或氰基取代一次或二次；或吡啶基，其是未取代的或者被C1-6烷基或卤素取代一次；
X是氮、-CH或-CR7；条件是
当X是-CR7时，R1是氢，其中R7是C1-6烷基磺酰基-CyH2y-；
当X是氮或-CH时，R1是C1-6烷基磺酰基苯基-CyH2y-、硫杂环丁烷-3-基-CyH2y-、二氧代硫杂环丁烷-3-基-CyH2y-、氧杂环丁烷-3-基-CyH2y-、氨基氧杂环丁烷-3-基-CxH2x-、羟基-CxH2x-、C1-6烷基亚磺酰基-CyH2y-、三氟甲基-CyH2y-氨基羰基-O-CxH2x-、 或-CyH2y-SO2R8，其中R8是C1-6烷基、环烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、氨基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、或-CyH2y-COR9，其中R9是C1-6烷氧基、氨基、羟基、环烷基磺酰基氨基、环烷基磺酰基氨基(C1-6烷基)或C1-6烷基磺酰基氨基(C1-6烷基)；或-CxH2x-NR10R11，其中R10是氢，R11是氢、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、羟基-CxH2x-或或R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成
R2和R3同时是氢或氘；
R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成环烷基；
R6是氢或卤素；
W1是氮或-CR12，其中R12是氢或卤素；
W2是-CH或氮；
W3是-CH或氮；条件是W1、W2和W3中至多一个是氮；
x是2-6；
y是1-6；
或其可药用盐。
本发明的进一步的实施方案是(iii)式I化合物，其中
A是苯基，其是未取代的或者被甲基、乙基、氟、氯、溴、甲氧基、三氟甲基或氰基取代一次或二次；或吡啶基，其是未取代的或者被甲基或氯取代一次；
X是氮、-CH或-CR7；条件是
当X是-CR7时，R1是氢，其中R7是乙基磺酰基乙基、甲基磺酰基乙基或甲基磺酰基丙基；
当X是氮或-CH时，R1是乙酰基氨基乙基、乙酰基氨基磺酰基丙基、4-乙酰基哌嗪-1-基乙基、氨基羰基乙基、氨基羰基丙基、氨基乙基、3-氨基氧杂环丁烷-3-基甲基、氨基磺酰基丙基、羧基乙基、环丙基磺酰基氨基羰基乙基、环丙基磺酰基氨基(甲基)羰基乙基、环丙基磺酰基乙基、环丙基磺酰基丙基、二甲基氨基磺酰基乙基、二甲基氨基磺酰基丙基、乙氧基羰基乙基、乙基磺酰基乙基、乙基磺酰基丙基、羟基乙基氨基丙基、羟基丙基、甲氧基羰基氨基丙基、甲氧基羰基丙基、甲基氨基磺酰基丙基、甲基亚磺酰基丙基、甲基磺酰基氨基(甲基)羰基乙基、甲基磺酰基氨基乙基、甲基磺酰基氨基丙基、甲基磺酰基丁基、甲基磺酰基乙基、甲基磺酰基苯基甲基、4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基乙基、甲基磺酰基丙基、氧杂环丁烷-3-基乙基、氧杂环丁烷-3-基甲基、哌嗪-1-基乙基、哌嗪-1-基磺酰基丙基、硫杂环丁烷-3-基乙基、(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基氧基丙基、
R2和R3同时是氢或氘；
R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基；
R6是氢，氟、氯或溴；
W1是氮、-CH或-CF；
W2是-CH或氮；
W3是-CH或氮；条件是W1、W2和W3中至多一个是氮；
或其可药用盐。
本发明的另一个实施方案是(iv)式I化合物或其可药用盐，其中
A是苯基，其是未取代的或者被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、三氟甲基或氰基取代一次或二次；或吡啶基，其是未取代的或者被C1-6烷基或卤素取代一次；
X是氮、-CH或-CR7；条件是
当X是-CR7时，R1是氢，其中R7是C1-6烷基磺酰基-CyH2y-；
当X是氮或-CH时，R1是C1-6烷基磺酰基苯基-CyH2y-、硫杂环丁烷-3-基-CyH2y-、二氧代硫杂环丁烷-3-基-CyH2y-、氧杂环丁烷-3-基-CyH2y-、氨基氧杂环丁烷-3-基-CxH2x-、羟基-CxH2x-、C1-6烷基亚磺酰基-CyH2y-、三氟甲基-CyH2y-氨基羰基-O-CxH2x-、 或-CyH2y-SO2R8，其中R8是C1-6烷基、环烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、氨基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、或-CyH2y-COR9，其中R9是C1-6烷氧基、氨基、羟基、环烷基磺酰基氨基、环烷基磺酰基氨基(C1-6烷基)或C1-6烷基磺酰基氨基(C1-6烷基)；或-CxH2x-NR10R11，其中R10是氢，R11是氢、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、羟基-CxH2x-或或R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成
R2和R3同时是氢或氘；
R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成环烷基；
R6是氢；
W1是-CH；
W2是氮；
W3是-CH；
x是2-6；
y是1-6。
本发明的进一步的实施方案是(v)式I化合物或其可药用盐，其中
A是苯基，其是未取代的或者被甲基、乙基、氟、氯、溴、甲氧基、三氟甲基或氰基取代一次或二次；或吡啶基；其是未取代的或者被甲基或氯取代一次；
X是氮、-CH或-CR7；条件是
当X是-CR7时，R1是氢，其中R7是甲基磺酰基乙基或甲基磺酰基丙基；
当X是氮或-CH时，R1是乙酰基氨基乙基、乙酰基氨基磺酰基丙基、4-乙酰基哌嗪-1-基乙基、氨基羰基乙基、氨基羰基丙基、氨基乙基、3-氨基氧杂环丁烷-3-基甲基、氨基磺酰基丙基、羧基乙基、环丙基磺酰基氨基羰基乙基、环丙基磺酰基氨基(甲基)羰基乙基、环丙基磺酰基乙基、环丙基磺酰基丙基、二甲基氨基磺酰基乙基、二甲基氨基磺酰基丙基、乙氧基羰基乙基、乙基磺酰基乙基、乙基磺酰基丙基、羟基乙基氨基丙基、羟基丙基、甲氧基羰基氨基丙基、甲氧基羰基丙基、甲基氨基磺酰基丙基、甲基亚磺酰基丙基、甲基磺酰基氨基(甲基)羰基乙基、甲基磺酰基氨基乙基、甲基磺酰基氨基丙基、甲基磺酰基丁基、甲基磺酰基乙基、甲基磺酰基苯基甲基、4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基乙基、甲基磺酰基丙基、氧杂环丁烷-3-基乙基、氧杂环丁烷-3-基甲基、哌嗪-1-基乙基、哌嗪-1-基磺酰基丙基、硫杂环丁烷-3-基乙基、(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基氧基丙基、
R2和R3同时是氢或氘；
R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成环丙基、环丁基或环戊基；
R6是氢；
W1是-CH；
W2是氮；
W3是-CH。
本发明的进一步的实施方案是(vi)式I化合物或其可药用盐，其中
A是苯基，其是未取代的或者被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、三氟甲基或氰基取代一次或二次；或吡啶基，其是未取代的或者被C1-6烷基或卤素取代一次；
X是氮、-CH或-CR7；条件是
当X是-CR7时，R1是氢，其中R7是C1-6烷基磺酰基-CyH2y-；
当X是氮或-CH时，R1是C1-6烷基磺酰基苯基-CyH2y-、硫杂环丁烷-3-基-CyH2y-、二氧代硫杂环丁烷-3-基-CyH2y-、氧杂环丁烷-3-基-CyH2y-、氨基氧杂环丁烷-3-基-CxH2x-、羟基-CxH2x-、C1-6烷基亚磺酰基-CyH2y-、三氟甲基-CyH2y-氨基羰基-O-CxH2x-、 或-CyH2y-SO2R8，其中R8是C1-6烷基、环烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、氨基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、或-CyH2y-COR9，其中R9是C1-6烷氧基、氨基、羟基、环烷基磺酰基氨基、环烷基磺酰基氨基(C1-6烷基)或C1-6烷基磺酰基氨基(C1-6烷基)；或-CxH2x-NR10R11，其中R10是氢，R11是氢、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、羟基-CxH2x-或或R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成
R2和R3同时是氢或氘；
R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成环丙基；
R6是氢；
W1是-CH；
W2是氮；
W3是-CH；
x是2-6；
y是1-6。
本发明的进一步的实施方案是(vii)式I化合物或其可药用盐，其中
A是苯基，其是未取代的或者被甲基、乙基、氟、氯、溴、甲氧基、三氟甲基或氰基取代一次或二次；或吡啶基，其是未取代的或者被甲基或氯取代一次；
X是氮、-CH或-CR7；条件是
当X是-CR7时，R1是氢，其中R7是甲基磺酰基乙基或甲基磺酰基丙基；
当X是氮或-CH时，R1是乙酰基氨基乙基、乙酰基氨基磺酰基丙基、4-乙酰基哌嗪-1-基乙基、氨基羰基乙基、氨基羰基丙基、氨基乙基、3-氨基氧杂环丁烷-3-基甲基、氨基磺酰基丙基、羧基乙基、环丙基磺酰基氨基羰基乙基、环丙基磺酰基氨基(甲基)羰基乙基、环丙基磺酰基乙基、环丙基磺酰基丙基、二甲基氨基磺酰基乙基、二甲基氨基磺酰基丙基、乙氧基羰基乙基、乙基磺酰基乙基、乙基磺酰基丙基、羟基乙基氨基丙基、羟基丙基、甲氧基羰基氨基丙基、甲氧基羰基丙基、甲基氨基磺酰基丙基、甲基亚磺酰基丙基、甲基磺酰基氨基(甲基)羰基乙基、甲基磺酰基氨基乙基、甲基磺酰基氨基丙基、甲基磺酰基丁基、甲基磺酰基乙基、甲基磺酰基苯基甲基、4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基乙基、甲基磺酰基丙基、氧杂环丁烷-3-基乙基、氧杂环丁烷-3-基甲基、哌嗪-1-基乙基、哌嗪-1-基磺酰基丙基、硫杂环丁烷-3-基乙基、(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基氧基丙基、
R2和R3同时是氢或氘；
R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成环丙基；
R6是氢；
W1是-CH；
W2是氮；
W3是-CH。
本发明的进一步的实施方案是(viii)式I化合物或其可药用盐，其中
A是苯基或吡啶基，其被卤素取代一次；
X是-CH；
R1是C1-6烷基磺酰基-CyH2y-；
R2是氢；
R3是氢；
R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成环丁基或环戊基；
R6是氢；
W1是-CH；
W2是氮；
W3是-CH；
y是1-6。
本发明的进一步的实施方案是(ix)式I化合物或其可药用盐，其中
A是
X是-CH；
R1是甲基磺酰基乙基或甲基磺酰基丙基；
R2是氢；
R3是氢；
R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成环丁基或环戊基；
R6是氢；
W1是-CH；
W2是氮；
W3是-CH。
本发明的另一个实施方案是(x)式I化合物或其可药用盐，其中
A是苯基或吡啶基，其被卤素取代一次；
X是氮、-CH或-CR7；条件是
当X是-CR7时，R1是氢，其中R7是C1-6烷基磺酰基-CyH2y-；
当X是氮或-CH时，R1是C1-6烷基磺酰基-CyH2y-或氨基羰基-CyH2y-；
R2是氢；
R3是氢；
R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成环烷基；
R6是氢或卤素；
W1是氮或-CR12，其中R12是氢或卤素；
W2是-CH；
W3是-CH或氮；条件是W1和W3不同时为氮；
x是2-6；
y是1-6。
本发明的进一步的实施方案是(xi)式I化合物或其可药用盐，其中
A是
X是氮、-CH或-CR7；条件是
当X是-CR7时，R1是氢，其中R7是乙基磺酰基乙基；
当X是氮或-CH时，R1是乙基磺酰基乙基、甲基磺酰基乙基、甲基磺酰基丙基或氨基羰基乙基；
R2是氢；
R3是氢；
R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成环丙基；
R6是氢，氟、氯或溴；
W1是氮、-CH或-CF；
W2是-CH；
W3是-CH或氮；
条件是W1和W3不同时为氮。
将式I的具体化合物包括其活性数据、NMR数据和MS数据概括在下表1和2中。
表1：具体化合物的结构、名称和活性数据
表2：具体化合物的NMR和MS数据
式I的更具体的化合物包括如下：
1’-({5-溴-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-7-氟-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-甲基-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[2-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[3-(甲基亚磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}-N,N-二甲基丙-1-磺酰胺；
1’-({5-氯-1-[3-(吗啉-4-基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[3-(吡咯烷-1-基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-[(5-氯-1-{3-[(3-氧代哌嗪-1-基)磺酰基]丙基}-1H-吲哚-2-基)甲基]螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[4-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)丁基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-[{5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}(2H2)甲基]螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-[{5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}(2H2)甲基]螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙酸乙酯；
3-{5-氯-7-氟-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙酸乙酯；
1’-({5-氯-1-[3-(S-甲基磺亚氨酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[2-(S-甲基磺亚氨酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
4-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丁酸甲酯；
3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙酰胺；
4-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丁酰胺；
1’-({5-氯-1-[3-(乙基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[3-(哌嗪-1-基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-[(5-氯-1-{3-[(1R,4R)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基磺酰基]丙基}-1H-吲哚-2-基)甲基]螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}-N-甲基丙-1-磺酰胺；
1’-[(5-氯-1-{2-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]乙基}-1H-吲哚-2-基)甲基]螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
N-(2-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙基)甲磺酰胺；
(3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙基)氨基甲酸甲酯；
1’-({6-氯-3-[2-(乙基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({6-氯-3-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({6-氯-3-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-4’-氟螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[2-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[2-(环丙基磺酰基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-7-氟-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5,7-二氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-{[5-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[2-(氧杂环丁烷-3-基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；和
1’-({1-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-5-氯-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮。
具有有利药代动力学的化合物更可能是有效且安全的。对于药物而言，具有中等或低清除率和长半衰期是很重要的，因为这通常产生良好的口服生物利用度和全身暴露的高暴露。化合物或药物的清除率降低和半衰期增加可以减少疗效所需的每日剂量，因此提供更好的疗效和安全性。从下面的实施例中，发现了本发明一个很好的SDPK特性：低剂量下良好的暴露、更长的t1/2(超过1小时)、低至中等的清除率和良好的生物利用度(见表3)。
在雄性ICR小鼠中进行了单剂量PK，以评估它们的药代动力学性质。通过静脉内推注(IV)或口服管饲(PO)各化合物向两组动物给药。用于口服施用的动物在给药前禁食过夜，并且在给药后4小时重新提供食物。对于IV组在给药后2分钟、5分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时和24小时并且对于PO组在给药后5分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时和24小时通过吸入二氧化碳处死动物后，通过心脏穿刺收集血样(约400μL)。将血样置于包含肝素钠的试管中，并且在4℃、8000rpm离心6分钟，以从样品中分离血浆。
离心后，将产生的血浆转移至干净试管中，用于LC/MS/MS生物分析。使用Professional 5.2的非隔室模式计算药代动力学参数。
表3.静脉内和口服施用后化合物在雄性ICR小鼠中的选择的药代动力学参数
在上表3中，缩略语具有以下含义：
AUC(0-t)： 0至t小时曲线下面积；
t1/2z： 终末半衰期
CLz： 清除率；
F： 生物利用度；
IV： 静脉内；
PO： 口服管饲；
NA： 不适用。
合成
本发明化合物可以通过任何常规方法制备。用于合成这些化合物的合适方法及其原料提供于下文方案和实施例中。除非另外说明，否则所有取代基特别是R1至R6、W1至W3、A和X均如上文所定义。此外，并且除非以其它方式明确说明，所有反应、反应条件、缩略语和符号具有有机化学领域普通技术人员众所周知的含义。
化合物Iaa的通用合成途经(方案1)
方案1
L1是C1-6烷基；
L2是C1-6烷基；
L3是氯或-OSO2CH3。
可以根据方案1制备关注的化合物Iaa。
可以通过还原C1-6烷基酯IIa制备羟基甲基吲哚IVa。可以通过在0℃至室温的温度用在四氢呋喃中的氢化锂铝或氘化锂铝将C1-6烷基酯IIa处理几小时进行转化。
可以通过使羟基甲基吲哚IVa和(C1-6烷基磺酰基)乙烯Va偶联制备砜VIa。该反应使用适合的碱例如碳酸铯在适合的有机溶剂例如乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中在室温至50℃的温度进行几小时。
可以通过用亚硫酰氯或甲磺酰氯处理羟基VIa制备中间体VIIa。当L3是氯化物时，该反应可以通过用亚硫酰氯在二氯甲烷中在室温至60℃的温度将羟基VIa处理30分钟至几小时进行。当L3是甲磺酸酯时，该反应可以通过在有机碱例如三乙胺或二异丙基乙基胺的存在下在二氯甲烷中在0℃至室温的温度用甲磺酰氯将羟基VIa处理1至几小时进行。
可以通过羟基VIa与酰胺III的Mitsunobu反应制备关注的化合物Iaa。该反应可以在膦试剂例如三苯膦或三丁膦和叠氮基羰基试剂例如偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、1,1-(偶氮二羰基)二哌啶或N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲酰胺的存在下在惰性有机溶剂例如四氢呋喃、乙醚、乙腈或甲苯中在室温至80℃的温度进行几小时。
还可以通过中间体VIIa与酰胺III的反应制备关注的化合物Iaa。该反应可以在碱例如碳酸铯、氢化钠或叔丁醇钠的存在下在有机溶剂例如乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中在0℃至室温的温度进行1-几小时。
化合物Iab的通用合成途经(方案2)
方案2
X1是氯、溴、碘、4-甲基苯磺酸酯或羟基；
L1是C1-6烷基；
L3是氯或-OSO2CH3。
可以根据方案2制备关注的化合物Iab。
可以通过IIa与Vb的反应制备N-取代的吲哚VIIIa。当X1是氯、溴、碘或4-甲基苯磺酸酯时，该反应可以在碱例如碳酸钾或碳酸铯的存在下在适合的溶剂例如乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中在70℃至100℃的温度进行几小时。当X1是羟基时，该反应可以在膦试剂例如三苯膦或三丁膦和叠氮基羰基试剂例如偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、1,1-(偶氮二羰基)二哌啶或N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲酰胺的存在下在惰性有机溶剂例如四氢呋喃、乙醚、乙腈或甲苯中在室温至80℃的温度进行几小时。
可以通过在氢化锂铝或氘化锂铝的存在下在四氢呋喃中在0℃至室温的温度将C1-6烷基酯VIIIa还原几小时制备羟基VIb。
可以用亚硫酰氯或甲磺酰氯处理羟基VIb制备中间体VIIb。当L3是氯时，该反应可以通过在二氯甲烷中在室温至60℃的温度用亚硫酰氯将羟基VIa处理30分钟至几小时进行。当L3是甲磺酸酯时，该反应可以通过在有机碱例如三乙胺或二异丙基乙基胺的存在下在二氯甲烷中在0℃至室温的温度用甲磺酰氯将羟基VIa处理1至几小时来进行。
可以通过中间体VIIb与酰胺III反应制备关注的化合物Iab。该反应可以在碱例如碳酸铯、氢化钠或叔丁醇钠的存在下在有机溶剂例如乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中在0℃至室温的温度进行1至几小时。
化合物Iac的通用合成途经(方案3)
方案3
X2是氯、溴、碘或4-甲基苯磺酸酯；
L1是C1-6烷基。
可以根据方案3制备关注的化合物Iac。
可以通过吲哚IIa与苯磺酰氯反应制备N-保护的吲哚IX。该反应可以在氢化钠的存在下在N,N-二甲基甲酰胺中在0℃至室温的温度进行1至几小时。
可以通过在氢化锂铝或氘化锂铝的存在下在四氢呋喃中在0℃至室温的温度将酯IX还原几小时制备羟基Xa。
可以通过用亚硫酰氯处理羟基Xa制备氯化物XI。该反应可以在二氯甲烷中在室温至60℃的温度进行30分钟至几小时。
可以通过氯化物XI与酰胺III反应制备化合物XII。该反应可以在碱例如碳酸铯、氢化钠或叔丁醇钠的存在下在有机溶剂例如乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中在0℃至室温的温度进行1至几小时。
可以通过使苯磺酰基XII脱保护制备关键中间体XIIIa。该反应可以在四丁基氟化铵的存在下在四氢呋喃中在室温进行几小时。
可以通过中间体XIIIa与中间体Vc的取代反应制备关注的化合物Iac。该反应可以在碱例如碳酸钾或碳酸铯的存在下在适合的溶剂例如乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中在70℃至100℃的温度进行几小时。
化合物Iad的通用合成途经(方案4)
方案4
X2是氯、溴、碘或4-甲基苯磺酸酯；
L3是氯或-OSO2CH3。
可以根据方案4制备关注的化合物Iad。
可以通过羟基IVa与叔-丁基(氯)二甲基硅烷反应制备甲硅烷基氧基XV。该反应可以在咪唑的存在下在二氯甲烷中在室温进行几小时。
可以通过吲哚XV与中间体Vc的取代反应制备N-取代的吲哚XVI。该反应可以在碱例如碳酸钾或碳酸铯的存在下在适合的溶剂例如乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中在70℃至100℃的温度进行几小时。
可以通过甲硅烷基氧基XVI脱保护制备羟基VIb。该反应可以通过用四丁基氟化铵在四氢呋喃中在室温将甲硅烷基氧基XVI处理几小时来进行。
可以按照与方案3中化合物Iab类似的方法从羟基VIb和酰胺III开始制备关注的化合物Iad。
化合物Iae和Iaf的通用合成途经(方案5)
方案5
L1是C1-6烷基
可以根据方案5制备关注的化合物Iae和Iaf。
可以通过吲哚IIa与溴化物Vd反应，然后与甲硫醇钠反应制备甲基硫烷基XVII。吲哚IIa与溴化物Vd的反应可以在碱例如碳酸钾或碳酸铯的存在下在适合的溶剂例如丙酮、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中在55℃至80℃的温度进行几小时。溴化物与甲硫醇钠的反应可以在乙醇中在室温进行几小时。
可以通过在氢化锂铝或氘化锂铝的存在下在四氢呋喃中在0℃至室温的温度将酯XVII还原几小时制备羟基甲基吲哚XVIII。
可以通过使羟基甲基吲哚XVIII与叔-丁基(氯)二甲基硅烷反应，然后氧化甲基硫烷基制备甲基亚砜XIX。羟基XVIII与叔-丁基(氯)二甲基硅烷的反应可以在4-二甲基氨基吡啶和三乙胺的存在下在二氯甲烷中在0℃至室温的温度进行几小时。氧化反应随后可以与3-氯苯-1-过氧酸在二氯甲烷中在室温进行几小时。三氟乙酰基磺亚氨酰基XX可以通过甲基亚砜XIX与三氟乙酰胺反应制备。该反应可以在氧化镁和乙酸铑(II)的存在下在有机溶剂例如二氯甲烷中在室温进行几小时或过夜。通过在四丁基氟化氮杂(tetrabutylazanium fluoride)和浓盐酸的存在下在四氢呋喃和乙醇的混合物中在50℃至80℃的温度除去三氟乙酰基磺亚氨酰基XX的三氟乙酰基和叔-丁基(二甲基)甲硅烷基几小时或过夜生成磺亚氨酰基VIc。
可以通过用亚硫酰氯处理羟基VIc制备氯甲基吲哚VIIc。该反应可以在二氯甲烷中在室温进行几小时。可以通过氯甲基吲哚VIIc与酰胺III反应制备关注的化合物Iae。该反应可以在碱例如碳酸铯、氢化钠或叔丁醇钠的存在下在有机溶剂例如乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中在0℃至室温的温度进行1至几小时。
可以通过磺亚氨酰基化合物Iae的乙酰化制备关注的化合物Iaf。该反应可以通过用酰氯在碱例如三乙胺的存在下在室温将磺亚氨酰基Iae处理几小时进行。
化合物Iah、Iai、Iaj和Iak的通用合成途经(方案6)
方案6
L1是C1-6烷基；
L4是氢或C1-6烷基；
L5是C1-6烷基。
可以根据方案6制备关注的化合物Iah、Iai、Iaj和Iak。
可以根据方案4制备酯Iag。
可以通过在氨的存在下在有机溶剂例如甲醇或乙醇中在约70℃的温度将酯Iag氨解几天制备酰胺Iah。
可以通过水解酯Iag制备羧酸Iai。该反应可以在适合的碱例如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的存在下在四氢呋喃和水的混合物中在室温至80℃的温度进行几小时。
可以通过羧酸Iai在甲醇中反应制备甲酯Iaj。该反应可以亚硫酰氯的存在下在甲醇中在50℃至65℃的温度进行几小时。
可以通过使羧酸Iai与磺酰胺XXI反应制备N-(C1-6烷基磺酰基)C1-6烷基酰胺Iak。该反应可以在N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲基氨基吡啶的存在下在二氯甲烷中在室温进行几小时。
化合物Iam和Ian的通用合成途经(方案7)
方案7
可以根据方案7制备关注的化合物Iam和Ian。
可以按照与方案3中XIIIa类似的方法制备XIIIb。
可以通过使XIIIb与二溴烷Vd反应制备溴化物XXII。该反应可以在适合的碱例如碳酸钾或碳酸铯的存在下在有机溶剂例如乙腈或丙酮中在60℃至80℃的温度进行几小时至几天。
可以通过溴化物XXII与咪唑烷-2,4-二酮反应制备关注的化合物Iam。该反应可以在适合的碱例如碳酸钾或碳酸铯和四丁基氟化胺的存在下在有机溶剂例如四氢呋喃、乙腈或丙酮中在室温进行几小时至几天。
可以通过溴化物XXII与(3R)-吡咯烷-3-醇反应制备关注的化合物Ian。该反应可以在适合的碱例如碳酸钾或碳酸铯的存在下在有机溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺、乙腈或丙酮中在60℃至80℃的温度进行几小时。
化合物Iao的通用合成途经(方案8)
方案8
L3是氯或-OSO2CH3；
L6是C1-6烷基。
可以根据方案8制备关注的化合物Iao。
可以按照与方案7中溴化物XXII类似的方法通过吲哚IIb与二溴烷Vd反应制备溴C1-6烷基吲哚XXIII。
可以通过溴化物XXIII与C1-6烷基亚磺酸钠XXIV反应制备(C1-6烷基磺酰基)C1-6烷基吲哚VIIIb。该反应可以在N,N-二甲基甲酰胺中在50℃至100℃的温度进行几小时。
可以通过在氢化锂铝或氘化锂铝的存在下在四氢呋喃中在0℃至室温的温度将乙酯VIIIb还原几小时制备羟基甲基吲哚VId。
可以通过用亚硫酰氯或甲磺酰氯处理羟基VId制备中间体VIId。当L3是氯时，该反应可以通过用亚硫酰氯在二氯甲烷中在室温至60℃的温度将羟基VId处理30分钟至几小时进行。当L3是甲磺酸酯时，该反应可以通过在有机碱例如三乙胺或二异丙基乙胺中在二氯甲烷中在0℃至室温的温度用甲磺酰氯将羟基VId处理1至几小时来进行。
可以通过中间体VIId与酰胺III反应制备关注的化合物Iao。该反应可以在碱例如碳酸铯、氢化钠或叔丁醇钠的存在下在有机溶剂例如乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中在0℃至室温的温度进行1至几小时。
化合物Iap的通用合成途经(方案9)
方案9
X3是氯或溴；
L7是-CxH2x；
L8是氢或C1-6烷基；
或者L7和L8与它们所连接的氮一起形成
可以根据方案9制备关注的化合物Iap。
可以通过吲哚XIIIb与卤化物Ve反应制备中间体XXVI。该反应可以在适合的碱例如碳酸铯、碳酸钾或叔丁醇钾的存在下在有机溶剂例如丙酮、乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中在室温至0℃的温度进行1至几小时。
可以通过除去化合物XXVI的甲酸叔丁酯制备关注的化合物Iap。可以通过在于二氯甲烷中的乙酸乙酯或三氟乙酸中在室温用盐酸盐处理XXVI几小时进行这种转化。
化合物Iar和Ias的通用合成途经(方案10)
方案10
或当L9是C1-6烷基，L10是苄基时。
可以根据方案10制备关注的化合物Iar和Ias。
可以按照与方案2中Iab类似的方法制备Iaq。
可以通过除去化合物Iaq的苄基制备化合物Ias，其中L9是C1-6烷基，并且L10是苄基。可以通过用浓硫酸在0℃将N-苄基磺酰胺Iaq处理几分钟至1小时进行这种转化。
可以通过除去化合物Iaq的对-甲氧基苄基制备化合物Iar，其中L9和L10均为对-甲氧基苄基。可以通过用三氟乙酸在室温将磺酰胺Iaq处理几小时进行这种转化。
化合物Iau、Iav、Iaw、Iax和Iay的通用合成途经(方案11)
方案11
L11是-CxH2x或-CxH2x-磺酰基；
L12是氢或C1-6烷基；
或者L11和L12与它们所连接的氮一起形成
可以根据方案11制备关注的化合物Iau、Iav、Iaw、Iax和Iay。
可以按照与方案9中胺Iap类似的方法或按照与方案10中磺酰胺Iar和Ias类似的方法制备胺Iat。
可以通过胺Iat与甲磺酰氯反应制备化合物Iau。该反应可以在适合的碱例如三乙胺的存在下在有机溶剂例如二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺中在0℃至室温的温度进行几小时。
可以通过胺Iat乙酰化制备化合物Iav。该反应可以通过在适合的碱例如三乙胺或乙基二异丙基胺的存在下在有机溶剂例如二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺中在室温至80℃的温度用乙酸酐或乙酰氯将胺Iat处理几小时来进行。
可以通过胺Iat与氯甲酸甲酯反应制备化合物Iaw。该反应可以在碱例如三乙胺的存在下在N,N-二甲基甲酰胺中在室温进行几小时。
可以通过胺Iat与2-溴乙醇反应制备化合物Iax。该反应可以在适合的碱例如碳酸铯的存在下在有机溶剂例如乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中在室温进行几小时。
可以通过胺Iat和硫代氨基甲亚氨酸甲酯(methyl carbamimidothioate)反应制备化合物Iay。该反应可以在硫酸的存在下在乙醇和水的混合物中在70℃至100℃的温度进行过夜。
化合物Iba的通用合成途经(方案12)
方案12
可以根据方案12制备关注的化合物Iba。
可以按照与方案3中化合物Iac类似的方法制备羟基Iaz。
可以通过羟基Iaz与二-1H-咪唑-1-基甲酮反应制备咪唑XXVII。该反应可以在碱例如碳酸铯的存在下在四氢呋喃中在室温进行几小时或过夜。
可以通过咪唑XXVII与三氟乙胺反应制备关注的化合物Iba。该反应可以在碱例如碳酸铯的存在下在四氢呋喃中在室温进行几小时或过夜。
化合物Ibb的通用合成途经(方案13)
方案13
L3是氯或-OSO2CH3；
L13是C1-6烷氧基羰基或C1-6烷基磺酰基。
可以根据方案13制备关注的化合物Ibb。
可以按照与方案3中Xa类似的方法制备羟基Xb。
可以通过羟基Xb与乙烯XXVIII反应制备3-乙烯基吲哚XXIX。该反应可以在2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基-1,1’-联苯、烯丙基氯化钯二聚体和乙酸钠的存在下在适合的溶剂例如N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺中在100℃至150℃的温度在微波辐射下进行15分钟至几小时。
可以通过还原3-乙烯基吲哚XXIX制备3-乙基吲哚XXX。该反应可以在硼氢化钠和氯化镍(II)的存在下在甲醇中在0℃进行几小时。
可以通过用亚硫酰氯或甲磺酰氯处理羟基XXX制备中间体XXXI。当L3是氯时，该反应可以通过在二氯甲烷中在室温至60℃的温度用亚硫酰氯将羟基XXX处理30分钟至几小时来进行。当L3是甲磺酸酯时，该反应可以通过在有机碱例如三乙胺或二异丙基乙基胺的存在下在二氯甲烷中在0℃至室温的温度用甲磺酰氯将羟基XXX处理1至几小时来进行。
可以通过中间体XXXI与酰胺III反应制备化合物XXXII。该反应可以在碱例如碳酸铯、氢化钠或叔丁醇钠的存在下在有机溶剂例如乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中在0℃至室温的温度进行1至几小时。
可以通过在四丁基氟化铵溶液的存在下在四氢呋喃中在室温除去XXXII的苯磺酰基几小时制备关注的化合物Ibb。
化合物Ibc的通用合成途经(方案14)
方案14
可以根据方案14制备关注的化合物Ibc。
可以通过吲哚IIa与氯化物Vf反应制备3-(甲基硫烷基)丙酰基吲哚XXXIII。该反应可以在三氯化铁的存在下在1,2-二氯乙烷中在0℃进行几小时。
可以通过将3-(甲基硫烷基)丙基XXXIII还原成1-羟基-3-(甲基硫烷基)丙基，然后用三氟乙酸在三乙基硅烷中处理羟基制备3-(甲基硫烷基)丙基吲哚XXXIV。该还原反应可以在硼氢化钠的存在下在甲醇中在室温进行1至几小时。然后可以通过在三乙基硅烷中用三氟乙酸处理羟基生成3-(甲基硫烷基)丙基吲哚XXXIV。该反应可以在0℃进行几小时。
可以通过吲哚XXXIV与苯磺酰氯反应制备N-取代的吲哚XXXV。该反应可以在碱例如氢化钠的存在下在N,N-二甲基甲酰胺中在0℃至室温的温度进行几小时。
可以通过还原酯XXXV制备羟基甲基吲哚XXXVI。还原反应可以通过用氢化锂铝或氘化锂铝在四氢呋喃中在0℃至室温的温度将酯处理几小时或过夜来进行。
可以通过氧化甲基硫烷基XXXVI制备甲基砜XXXVII。该反应可以通过用3-氯-过氧苯甲酸在二氯甲烷中在0℃至室温的温度将甲基硫烷基XXXVI处理几小时或过夜来进行。
可以通过羟基XXXVII与甲磺酰氯反应制备甲磺酸酯XXXVIII。该反应可以在适合的碱例如三乙胺的存在下在二氯甲烷中在0℃进行1至几小时。
可以通过甲磺酸酯XXXVIII与酰胺III反应制备中间体XXXIX。该反应可以在碱例如碳酸铯、氢化钠或叔丁醇钠的存在下在有机溶剂例如乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中在0℃至室温的温度进行1至几小时.
可以通过在四丁基氟化铵的存在下在四氢呋喃中在室温除去中间体XXXIX的苯磺酰基几小时或过夜制备关注的化合物Ibc。
化合物Ibd的通用合成途经(方案15)
方案15
可以根据方案15制备关注的化合物Ibd。
可以通过邻-氟硝基苯XLa或三氟甲磺酸邻-硝基苯酯XLb与胺Vg反应制备N-取代的苯胺XLIa。该反应可以在适合的碱例如三乙胺、N-乙基-N-(丙-2-基)丙-2-胺或磷酸钾的存在下在有机溶剂例如四氢呋喃或乙腈中在室温进行几小时至几天。
还可以通过邻-硝基苯胺XLc与对-甲基苯磺酸酯Vh反应制备N-取代的苯胺XLIa。该反应可以在四丁基碘化胺的存在下或没有其存在下与适合的碱例如碳酸铯或碳酸钾在有机溶剂例如丙酮或乙腈中在50℃至80℃的温度进行几小时至几天。
可以通过N-Boc保护的邻-硝基苯胺XLd和对-甲基苯磺酸酯Vh反应制备N-取代的苯胺XLIb。该反应可以在四丁基碘化胺的存在下或没有其存在下与适合的碱例如碳酸铯或碳酸钾在有机溶剂例如丙酮或乙腈中在50℃至80℃的温度进行几小时至几天。
可以通过分别还原邻-硝基苯胺XLIa和邻-硝基苯胺XLIb制备二胺XLIIa和XLIIb。该反应可以在Raney镍和水合肼的存在下在有机溶剂例如甲醇或乙醇中在室温至80℃的温度进行10分钟至几小时。
可以通过二胺XLIIa或XLIIb与溴乙酸反应制备2-(氯甲基)苯并咪唑XLIIIa。该反应可以在4N至12N浓度的盐酸水溶液中在100℃至150℃的温度进行几小时至几天。
还可以通过二胺XLIIa或XLIIb与2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷或2-氯-1,1,1-三乙氧基乙烷反应制备2-(氯甲基)苯并咪唑XLIIIa。该反应可以通过在4-甲基苯磺酸的存在下或没有其存在下将二胺XLIIa或XLIIb与2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷或2-氯-1,1,1-三乙氧基乙烷与或不与乙醇在50℃至80℃的温度加热几小时来进行。该反应还可以通过在100℃至120℃的温度将二胺XLIIa或XLIIb和2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷或2-氯-1,1,1-三乙氧基乙烷的混合物与或不与乙醇一起在微波辐射下加热1至几小时来进行。
可以通过2-(氯甲基)苯并咪唑XLIIIa与酰胺III反应制备关注的化合物Ibd。该反应可以在碱例如碳酸铯、氢化钠或叔丁醇钾的存在下在有机溶剂例如乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中在0℃至室温的温度进行1至几小时。
化合物Ibe的通用合成途经(方案16)
方案16
L2是C1-6烷基。
可以根据方案16制备关注的化合物Ibe。
可以通过苯胺XLc或XLe与(C1-6烷基磺酰基)乙烯Va的Michael加成制备N-取代的苯胺XLIV和邻-硝基-N-取代的苯胺XLV。该Michael加成可以在碱例如碳酸铯的存在下在有机溶剂例如乙腈中在约80℃进行几小时或过夜。
还可以通过N-取代的苯胺XLIV硝化制备邻-硝基-N-取代的苯胺XLV。可以通过用硫酸和硝酸在0℃将苯胺XLIV处理1至几小时进行这种转化。
可以通过还原邻-硝基-N-取代的苯胺XLII的硝基制备二胺XLVI。该反应可以在Raney镍和水合肼的存在下在有机溶剂例如甲醇或乙醇中在室温至80℃的温度进行10分钟至几小时。
可以通过二胺XLVI与溴乙酸反应制备2-(氯甲基)苯并咪唑XLIIIb。该反应可以在4N至12N浓度的盐酸水溶液中在100℃至150℃的温度进行几小时至几天。
还可以通过二胺XLVI与2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷或2-氯-1,1,1-三乙氧基乙烷反应制备2-(氯甲基)苯并咪唑XLIIIb。该反应可以通过在50℃至80℃的温度在4-甲基苯磺酸的存在下或没有其存在下将二胺和2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷或2-氯-1,1,1-三乙氧基乙烷的混合物与或不与乙醇一起加热几小时来进行。该反应还可以通过在100℃至120℃的温度在微波辐射下将二胺与2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷或2-氯-1,1,1-三乙氧基乙烷与或不与乙醇一起加热1至几小时来进行。
可以通过2-(氯甲基)苯并咪唑XLIIIb与酰胺III反应制备关注的化合物Ibe。该反应可以在碱例如碳酸铯、氢化钠或叔丁醇钾的存在下在有机溶剂例如乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中在0℃至室温的温度进行1至几小时。
化合物Ibg的通用合成途经(方案17)
方案17
可以根据方案17制备关注的化合物Ibg。可以按照与方案15中化合物Ibd类似的方法制备化合物Ibf。用酸处理化合物Ibf生成关注的化合物Ibg。该反应可以在三氟乙酸的存在下在二氯甲烷中在室温进行几小时。
本发明还涉及制备式I化合物的方法，该方法包括
(a)式(A)化合物
与在膦试剂和叠氮基羰基试剂的存在下反应；
(b)式(B)化合物
与在碱的存在下反应；
(c)式(C)化合物
与X2-R1在碱的存在下反应；
(d)式(D)化合物
与酰氯在碱的存在下反应；
(e)式(E)化合物
在碱的存在下反应；
(f)式(F)化合物
与亚硫酰氯反应；
(g)式(F)化合物
与磺酰胺在N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐和4-二甲氨基吡啶的存在下反应；
(h)式(G)化合物
与咪唑烷-2,4-二酮在碱的存在下反应；
(j)式(G)化合物
与(3R)-吡咯烷-3-醇在碱的存在下反应；
(k)式(J)化合物
与盐酸盐或三氟乙酸反应；
(l)式(K)化合物
与浓硫酸反应；
(m)式(M)化合物
与三氟乙酸反应；
(n)式(N)化合物
与甲磺酰氯在碱的存在下反应；
(o)式(N)化合物
与乙酸酐或乙酰氯在碱的存在下反应；
(p)式(N)化合物
与氯甲酸甲酯(methyl carbonochloridate)在碱的存在下反应；
(q)式(N)化合物
与2-溴乙醇在碱的存在下反应；
(r)式(N)化合物
与硫代氨基甲亚氨酸甲酯在酸的存在下反应；
(s)式(P)化合物
与在碱的存在下反应；
(t)式(Q)化合物
与四丁基氟化铵反应；
其中R1-R6、W1-W3、X、A、x和y如上述所定义，除非另外说明；X2是氯、溴、碘或4-甲基苯磺酸酯；L1是C1-6烷基；L2是C1-6烷基；L3是氯或-OSO2CH3；L7是-CxH2x；L8是氢或C1-6烷基；或L7和L8与它们所连接的氮一起形成 L11是-CxH2x-或-CxH2x-磺酰基；L12是氢或C1-6烷基；或L11和L12与它们所连接的氮一起形成L14是L15是C1-6烷氧基羰基-CxH2x-或C1-6烷基磺酰基-CxH2x-。
在步骤(a)中，膦试剂可以是例如三苯膦或三丁膦；叠氮基羰基试剂可以是例如偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、1,1-(偶氮二羰基)二哌啶或N,N,N’,N’-四甲基偶氮二甲酰胺；
在步骤(b)中，碱可以是例如碳酸铯、氢化钠或叔丁醇钠；
在步骤(c)、(h)、(j)、(q)或(s)中，碱可以是例如碳酸钾或碳酸铯；
在步骤(d)、(n)、(p)或(o)中，碱可以是例如三乙胺或乙基二异丙基胺；
在步骤(e)中，碱可以是例如氨、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂；
在步骤(r)中，酸可以是例如硫酸。
当根据上述方法制备时，式I化合物也是本发明的目的。
药物组合物和施用
本发明还涉及用作治疗活性物质的式I化合物。
另一个实施方案提供了包含本发明化合物和治疗惰性载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物或药物，以及使用本发明化合物制备此类组合物和药物的方法。在一个实例中，可以通过在环境温度、在合适pH下并且以期望的纯度与生理学上可接受的载体(即在所使用的剂量和浓度下对接受者无毒的载体)混合，将式(I)化合物配制成盖伦(galenical)施用形式。制剂的pH主要取决于具体用途以及化合物浓度，但优选约3至约8之间的任意范围。在一个实例中，在pH 5的乙酸盐缓冲液中配制式(I)化合物。在另一个实施方案中，式(I)化合物是无菌的。该化合物例如可作为固体或无定型组合物、作为冻干制剂或作为水溶液贮存。
以与良好医疗实践一致的方式配制、给药和施用组合物。在上下文中需要考虑的因素包括被治疗的特别障碍、被治疗的特别哺乳动物、个体患者的临床情况、障碍的原因、活性剂的递送部位、施用方法、施用时间表以及医师已知的其它因素。待施用的化合物的“有效量”将由这些考虑所控制，并且是抑制RSV融合蛋白所需的最小量。例如，此类量可以低于对正常细胞或对哺乳动物整体有毒的量。
在一个实例中，每剂量非肠道施用的本发明化合物的药学上有效量将为每天约0.1至约50mg/kg患者体重，或者约0.1至约20mg/kg患者体重，并且所使用的化合物的典型初始范围为约0.3至约15mg/kg/天。在另一个实施方案中，口服单位剂型，例如片剂和胶囊剂优选包含约25至约100mg的本发明化合物。
本发明化合物可以通过任何合适的方式施用，包括口服、局部(包括含服和舌下)、直肠、阴道、经皮、非肠道、皮下、腹膜内、肺内、皮内、鞘内和硬膜外和鼻内施用，并且如果需要的话，对于局部治疗而言包括病灶内施用。非肠道输注包括肌内、静脉内、动脉内、腹膜内或皮下施用。
本发明化合物可以以任何方便的施用形式施用，例如片剂、散剂、胶囊剂、溶液剂、分散剂、混悬剂、糖浆剂、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳剂、贴剂等。该组合物可以包含药物制剂的常规成分，例如稀释剂、载体、pH修饰剂、甜味剂、填充剂和其它活性剂。
典型的制剂通过混合本发明化合物和载体或赋形剂而制备。合适的载体和赋形剂是本领域技术人员众所周知的，并且详述于例如Ansel,Howard C.等人,Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人，Remington：The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott,Williams&Wilkins,2000；和Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,PharmaceuticalPress,2005。该制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、矫味剂、稀释剂和其它已知的添加剂，以提供药物(即本发明化合物或其药物组合物)的良好存在形式或有助于药物产品(即药物)的生产。
合适的口服剂型的实例为片剂，其包含约25mg至约500mg本发明化合物，该化合物与约90mg至约30mg无水乳糖、约5至约40mg交联羧甲基纤维素钠、约5至约30mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30以及约1至约10mg硬脂酸镁混合。首先将粉末状成分混合在一起，然后与PVP溶液混合。所得组合物可以被干燥、制粒、与硬脂酸镁混合并且使用常规设备压制成片剂形式。气溶胶制剂的实例可以如下制备：将本发明化合物(例如5mg至400mg)溶解于合适的缓冲溶液(例如磷酸盐缓冲液)中，如果需要的话加入张力剂(tonicifier)，例如盐如氯化钠。可以将溶液过滤，例如使用0.2微米的过滤器，以除去杂质和污染物。
因此，一个实施方案包括药物组合物，其包含式I化合物或其立体异构体或可药用盐。进一步的实施方案包括药物组合物，其包含式I化合物或其立体异构体或可药用盐，以及可药用载体或赋形剂。
适应证和治疗方法
本发明化合物可以用于抑制RSV融合蛋白，从而阻止病毒细胞合胞体功能。因此，本发明化合物可用于治疗或预防RSV感染。
本发明涉及式I化合物在治疗或预防呼吸道合胞病毒感染中的用途。
式I化合物用于制备可用于治疗或预防与RSV感染有关的疾病的药物中的用途也是本发明的目的。
本发明特别涉及式I化合物在制备用于治疗或预防RSV感染的药物中的用途。
另外的实施方案包括在需要该治疗的哺乳动物中治疗或预防RSV感染的方法，其中该方法包括给所述哺乳动物施用治疗有效量的式I化合物、其立体异构体、互变异构体、前药或可药用盐。
组合治疗
本发明化合物可以与其它抗病毒成分组合用于治疗或预防RSV感染。
实施例
通过参考以下实施例将能更完全地理解本发明。然而，它们不应当被理解为是对本发明范围的限制。
本文所使用的缩略语如下：
μL： 微升
μm： 微米
μM： 微摩尔/升
AUC： 曲线下面积
CD3OD： 氘代甲醇
CDCl3： 氘代氯仿
DMSO-d6： 氘代二甲亚砜
EC50： 观察到对抗病毒诱导的CPE的最大保护作用的50％时的化合物浓度
g： 克
HPLC： 高效液相色谱
Hz： 赫兹
ICR： 印记控制区
J： 偶合常数
LC/MS： 液相色谱/质谱
LongStrain： 从ATCC获得的亚型RSV株，目录号为VR-26
mg： 毫克
MHz： 兆赫
mL： 毫升
mm： 毫米
mmol： 毫摩尔
MS(ESI)： 质谱(电喷雾电离)
NMR： 核磁共振
obsd.： 实测值
PK： 药代动力学
SDPK： 单剂量药代动力学
Prep HPLC： 制备型高效液相色谱
TLC： 薄层色谱
δ： 化学位移
ppm： 百万分之几
通用试验条件
应用以下仪器之一通过快速色谱纯化中间体和最终的化合物：i)Biotage SP1系统和Quad 12/25 Cartridge模块；ii)ISCO combi-快速色谱仪。硅胶品牌和孔径：i)KP-SIL粒径：40-60μM；ii)CAS登记NO：硅胶：63231-67-4，粒径：47-60微米硅胶；iii)来自Qingdao Haiyang Chemical Co.,Ltd的ZCX，孔：200-300或300-400。
应用X BridgeTM Perp C18(5μm，OBDTM 30×100mm)柱或SunFireTM Perp C18(5μm，OBDTM 30×100mm)柱，通过在反相柱上的制备型HPLC纯化中间体和最终的化合物。
应用MicroMass Plateform LC(WatersTM alliance 2795-ZQ2000)获得LC/MS谱。标准LC/MS条件如下(运行时间为6分钟)：
酸性条件：A：在H2O中的0.1％甲酸；B：在乙腈中的0.1％甲酸；
碱性条件：A：在H2O中的0.01％NH3·H2O；B：乙腈；
中性条件：A：H2O；B：乙腈。
质谱(MS)：通常只报告指示其母体质量的离子，并且除非另有说明所述的质量离子为正质量离子(M+H)+。
微波辅助的反应在Biotage Initiator Sixty中进行。
NMR谱应用Bruker Avance 400MHz获得。
所有涉及空气敏感性试剂的反应均在氩气气氛下进行。除非另有说明，试剂以从供应商处获得的形式、未经进一步纯化使用。
通过上文方案中概述的通用方法制备以下实施例。它们旨在用于说明本发明的含义，但不应当意味着对本发明的含义作出限制。
制备实施例
实施例1-1
1’-({1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
步骤1：1H-吲哚-2-基甲醇的制备
在0℃，向冷却至0℃的氢化锂铝(1.00g，26.3mmol)的无水四氢呋喃(50mL)浆液中滴加1H-吲哚-2-甲酸乙酯(3.80g，20.0mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液，同时搅拌。然后使该混合物的温度自然地温至室温，并且将该混合物在室温搅拌过夜。用甲醇使该产生的混合物猝灭，然后通过硅藻土垫过滤。真空浓缩滤液，得到1.5g 1H-吲哚-2-基甲醇。
步骤2：{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲醇的制备
在0℃，向冷却的1H-吲哚-2-基甲醇(450mg，3.0mmol)、碳酸铯(1.80g，6.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中的混合物中分批加入(甲基磺酰基)乙烯(293mg，3.0mmol)。将该反应混合物在搅拌下在50℃加热过夜。将产生的混合物倾入冰-水(25mL)，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用盐水(50mL×2)洗涤合并的有机层，然后经无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到150mg粗{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲醇。
步骤3：1’-({1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮的制备
在氮气气氛中，在冰-水浴中向{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲醇(253mg，1.0mmol)、螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮(160mg，1.0mmol)和三苯基磷烷(phosphane)(800mg，3.0mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(600mg，3.0mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。通过制备型HPLC纯化产生的混合物，得到26mg标题产物。
实施例1-2
1’-({5-甲氧基-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
按照与实施例1-1类似的方法、根据方案1、通过使用5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯代替1H-吲哚-2-甲酸乙酯制备标题化合物。
实施例1-3
1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-5-腈
按照与实施例1-1类似的方法、根据方案1、通过使用5-氰基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯代替1H-吲哚-2-甲酸乙酯制备标题化合物。
实施例1-4
1’-({5-氟-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
按照与实施例1-1类似的方法、根据方案1、通过使用5-氟-1H-吲哚-2-甲酸乙酯代替1H-吲哚-2-甲酸乙酯制备标题化合物。
实施例1-5
1’-({5-溴-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
按照与实施例1-1类似的方法、根据方案1、通过使用5-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯代替1H-吲哚-2-甲酸乙酯制备标题化合物。
实施例1-6
1’-({4-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
按照与实施例1-1类似的方法、根据方案1、通过使用4-氯-1H-吲哚-2-甲酸甲酯代替1H-吲哚-2-甲酸乙酯制备标题化合物。
实施例1-7
1’-({7-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
按照与实施例1-1类似的方法、根据方案1、通过使用7-氯-1H-吲哚-2-甲酸甲酯代替1H-吲哚-2-甲酸乙酯制备标题化合物。
实施例1-8
1’-({5-乙基-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
按照与实施例1-1类似的方法、根据方案1、通过使用5-乙基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯代替1H-吲哚-2-甲酸乙酯制备标题化合物。
实施例1-9
1’-({5,7-二氟-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
按照与实施例1-1类似的方法、根据方案1、通过使用5,7-二氟-1H-吲哚-2-甲酸甲酯代替1H-吲哚-2-甲酸乙酯制备标题化合物。
实施例1-10
1’-({1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
按照与实施例1-1类似的方法、根据方案1、通过使用5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-甲酸甲酯代替1H-吲哚-2-甲酸乙酯制备标题化合物。
实施例1-11
1’-({5,6-二氟-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
按照与实施例1-1类似的方法、根据方案1、通过使用5,6-二氟-1H-吲哚-2-甲酸甲酯代替1H-吲哚-2-甲酸乙酯制备标题化合物。
实施例1-12
1’-({5-氯-7-氟-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
按照与实施例1-1类似的方法、根据方案1、通过使用5-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲酯代替1H-吲哚-2-甲酸乙酯制备标题化合物。
实施例1-13
1’-({5-甲基-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
按照与实施例1-1类似的方法、根据方案1、通过使用5-甲基-1H-吲哚-2-甲酸甲酯代替1H-吲哚-2-甲酸乙酯制备标题化合物。
实施例1-14
1’-({1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
按照与实施例1-1类似的方法、根据方案1、通过使用1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-甲酸甲酯代替1H-吲哚-2-甲酸乙酯制备标题化合物。
实施例2-1
1’-({5-氯-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
步骤1：{5-氯-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲醇的制备
按照与实施例1-1中{1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲醇类似的方法、根据方案1、通过使用5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯代替1H-吲哚-2-甲酸乙酯制备{5-氯-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲醇。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]302。
步骤2：甲磺酸{5-氯-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲酯的制备
在冰-水浴中，向{5-氯-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲醇(240mg，0.80mmol)和三乙胺(0.34mL，2.4mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中滴加甲磺酰氯(0.15mL，2.0mmol)。在0℃搅拌1小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液中和产生的混合物，然后用二氯甲烷(20mL×2)萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL×2)洗涤合并的有机层，然后经无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到303mg甲磺酸{5-氯-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲酯，为棕色固体，将其不经进一步纯化用于下一步。
步骤3：1’-({5-氯-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮的制备
将甲磺酸{5-氯-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲酯(303mg，0.80mmol)、碳酸铯(521mg，1.6mmol)和螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮(128mg，0.80mmol)在乙腈(20mL)中的混合物在搅拌下在85℃加热2小时。过滤产生的混合物，并且用乙腈(10mL×2)洗涤。真空浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化残留物，得到130mg产物，为白色固体。
实施例2-2
1’-({5-氯-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
按照与实施例2-1类似的方法、根据方案1、通过使用5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯代替5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯制备标题化合物。
实施例2-3
1’-({5-氯-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2’(1’H)-酮
按照与实施例2-1类似的方法、根据方案1、通过使用螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2’(1’H)-酮代替螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮制备标题化合物。
实施例2-4
1’-({5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}甲基)螺[环丁烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
按照与实施例2-1类似的方法、根据方案1、通过使用5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯和螺[环丁烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮代替5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮制备标题化合物。
实施例2-5
1’-({5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2’(1’H)-酮
按照与实施例2-1类似的方法、根据方案1、通过使用(甲基磺酰基)乙烯和螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2’(1’H)-酮代替(乙基磺酰基)乙烷和螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮制备标题化合物。
实施例2-6
1’-({5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
按照与实施例2-1类似的方法、根据方案1、通过使用5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯和(甲基磺酰基)乙烯代替5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和(乙基磺酰基)乙烷制备标题化合物。
实施例2-7
1’-({5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}甲基)-5’-氟螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
步骤1：甲磺酸{5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}甲酯的制备
按照与实施例2-1中甲磺酸{5-氯-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲酯类似的方法、通过使用5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯和(甲基磺酰基)乙烯代替5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和(乙基磺酰基)乙烷制备甲磺酸{5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}甲酯。
步骤2：1’-({5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}甲基)-5’-氟螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮的制备
将甲磺酸{5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}甲酯(183mg，0.50mmol)、碳酸铯(325mg，1.0mmol)和5’-氟螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮(79mg，0.50mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在搅拌下在60℃加热30分钟。通过制备型HPLC纯化产生的混合物，得到标题产物。
实施例2-8
1’-({5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}甲基)螺[环戊烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
按照与实施例2-7类似的方法、根据方案1、通过使用螺[环戊烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮代替5’-氟螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮制备标题化合物。
实施例2-9
1’-({5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
步骤1：甲磺酸{5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基}甲酯的制备
按照与实施例2-1中甲磺酸{5-氯-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲酯类似的方法、通过使用5-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯代替5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯制备甲磺酸{5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基}甲酯。
步骤2：1’-({5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮的制备
将甲磺酸{5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基}甲酯(376mg，1.03mmol)、叔丁醇钠(105mg，1.09mmol)和螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮(165mg，1.03mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物在搅拌下在60℃加热2小时。通过制备型HPLC纯化产生的混合物，得到130mg标题产物，为白色固体。
实施例3-1
1’-({5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
步骤1：{5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲醇的制备
按照与实施例1-1中[1-(2-甲磺酰基-乙基)-1H-吲哚-2-基]-甲醇类似的方法、根据方案1、通过使用5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯代替1H-吲哚-2-甲酸乙酯制备{5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲醇。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]288。
步骤2：5-氯-2-(氯甲基)-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚的制备
向{5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲醇(230mg，0.80mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴加亚硫酰氯(0.2mL)。在室温搅拌2小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液中和产生的混合物，然后用二氯甲烷(20mL×2)萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL×2)洗涤合并的有机层，然后经无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到粗5-氯-2-(氯甲基)-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚，为棕色固体，将其不经进一步纯化用于下一步。
步骤3：1’-({5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2’(1’H)-酮的制备
将5-氯-2-(氯甲基)-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚(140mg，0.46mmol)、碳酸铯(200mg，0.62mmol)和螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2’(1’H)-酮(50mg，0.31mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物在搅拌下在80℃加热1小时。通过制备型HPLC纯化产生的混合物，得到17mg标题产物。
实施例3-2
1’-({5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环戊烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
按照与实施例3-1类似的方法、根据方案1、通过使用螺[环戊烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮代替螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2’(1’H)-酮制备标题化合物。
实施例3-3
1’-({5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
按照与实施例3-1类似的方法、根据方案1、通过使用螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮代替螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2’(1’H)-酮制备标题化合物。
实施例4-1
1’-({5-氯-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
步骤1：5-氯-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的制备
将5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.23g，10mmol)、4-甲基苯磺酸4-(甲基磺酰基)丁酯(3.06g，10mmol)和碳酸钾(2.76g，20mmol)在乙腈(30mL)中的混合物在搅拌下在80℃加热过夜。用水稀释该反应混合物，然后用二氯甲烷(30mL×3)萃取。用水洗涤合并的有机层，然后经硫酸钠干燥，并且真空浓缩。使残留物从乙酸乙酯中结晶，得到3.0g的5-氯-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯。
步骤2：{5-氯-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-吲哚-2-基}甲醇的制备
按照与实施例1-1中1H-吲哚-2-基甲醇类似的方法、根据方案1、通过使用5-氯-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯代替1H-吲哚-2-甲酸乙酯制备{5-氯-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-吲哚-2-基}甲醇。
步骤3：5-氯-2-(氯甲基)-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-吲哚的制备
将{5-氯-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-吲哚-2-基}甲醇(1.0g，3.17mmol)的无水二氯甲烷溶液与亚硫酰氯(465μL，6.35mmol)一起在室温搅拌2小时。真空浓缩产生的混合物。将残留物溶于乙酸乙酯(60mL)。用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL×2)洗涤该溶液，然后经无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到900mg的5-氯-2-(氯甲基)-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-吲哚，为黄色固体，将其不经任何纯化用于下一步。
步骤4：1’-({5-氯-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮的制备
将5-氯-2-(氯甲基)-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-吲哚(900mg，2.7mmol)、螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮(480mg，3.0mmol)和碳酸铯(1.95g，6.0mmol)在无水乙腈(20mL)中的混合物在搅拌下在70℃加热2小时。用盐水(30mL)稀释产生的混合物，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。合并有机层，然后用盐水(10mL×2)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物，得到200mg标题产物，为白色固体。
实施例4-2
1’-({5-氯-1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
按照与实施例4-1类似的方法、根据方案2、通过使用1-(溴甲基)-4-(甲基磺酰基)苯代替4-甲基苯磺酸4-(甲基磺酰基)丁酯制备标题化合物。
实施例4-3
1’-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
按照与实施例4-1类似的方法、根据方案2、通过使用5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯和4-甲基苯磺酸3-(甲基磺酰基)丙酯代替5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和4-甲基苯磺酸4-(甲基磺酰基)丁酯制备标题化合物。
实施例4-4
1’-({5-甲基-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
按照与实施例4-1类似的方法、根据方案2、通过使用5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯和4-甲基苯磺酸2-(甲基磺酰基)乙酯代替5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和4-甲基苯磺酸4-(甲基磺酰基)丁酯制备标题化合物。
实施例4-5
1’-({5-氯-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
按照与实施例4-1类似的方法、根据方案2、通过使用5-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯和4-甲基苯磺酸(甲基磺酰基)丁酯代替5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和4-甲基苯磺酸4-(甲基磺酰基)丁酯制备标题化合物。
实施例4-6
1’-({5-氯-1-[3-(环丙基磺酰基)丙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
按照与实施例4-1类似的方法、根据方案2、通过使用5-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯和4-甲基苯磺酸3-(环丙基磺酰基)丙酯代替5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和4-甲基苯磺酸4-(甲基磺酰基)丁酯制备标题化合物。
实施例4-7
1’-({5-氯-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
按照与实施例4-1类似的方法、根据方案2、通过使用5-氯-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯和4-甲基苯磺酸(甲基磺酰基)丁酯代替5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和4-甲基苯磺酸4-(甲基磺酰基)丁酯制备标题化合物。
实施例4-8
N-苄基-3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}-N-甲基丙-1-磺酰胺
按照与实施例4-1类似的方法、根据方案2、通过使用5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯和N-苄基-3-氯-N-甲基丙-1-磺酰胺代替5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和4-甲基苯磺酸4-(甲基磺酰基)丁酯制备标题化合物。
实施例4-9
1’-({5-氯-1-[3-(环丙基磺酰基)丙基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
步骤1：5-氯-2-(氯甲基)-1-[3-(环丙基磺酰基)丙基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶的制备
按照与实施例4-1中5-氯-2-(氯甲基)-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-吲哚类似的方法、根据方案2、通过使用5-氯-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯和4-甲基苯磺酸3-(环丙基磺酰基)丙酯代替5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和4-甲基苯磺酸4-(甲基磺酰基)丁酯制备5-氯-2-(氯甲基)-1-[3-(环丙基磺酰基)丙基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶。
步骤2：1’-({5-氯-1-[3-(环丙基磺酰基)丙基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮的制备
向在冰水浴中冷却的5-氯-2-(氯甲基)-1-[3-(环丙基磺酰基)丙基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(782mg，2.26mmol)和螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮(362mg，2.26mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中分批加入氢化钠(270mg，6.75mmol)。添加后，使温度升至室温，并且将该混合物在室温搅拌过夜。通过制备型HPLC纯化产生的混合物，得到标题产物。
实施例4-10
1’-({5-氯-1-[2-(硫杂环丁烷-3-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
步骤1：硫杂环丁烷-3-亚基乙酸乙酯的制备
向硫杂环丁烷-3-酮(5.0g，56.73mmol)的二氯甲烷(280mL)溶液中分批加入2-三(苯基)亚正膦基乙酸乙酯(21.74g，62.41mmol)。将该混合物在室温搅拌24小时后，真空除去溶剂。用快速柱色谱纯化残留物(用在石油醚中的0-30％乙酸乙酯洗脱)，得到7.8g硫杂环丁烷-3-亚基乙酸乙酯，为无色油状物。
步骤2：硫杂环丁烷-3-基乙酸乙酯的制备
在0℃向硫杂环丁烷-3-亚基乙酸乙酯(10g，63.2mmol)和氯化镍(II)六水合物(15.0g，63.2mmol)在甲醇(250mL)中的混合物中分批加入硼氢化钠(12g，316.0mmol)。在室温搅拌30分钟后，通过硅胶垫过滤该反应混合物。真空浓缩滤液。通过柱色谱纯化残留物(用在石油醚中的0-30％乙酸乙酯洗脱)，得到600mg硫杂环丁烷-3-基乙酸乙酯。
步骤3：2-(硫杂环丁烷-3-基)乙醇的制备
在0℃向冷却的氢化锂铝的四氢呋喃溶液(5.0mL，1M)中滴加硫杂环丁烷-3-基乙酸乙酯(784mg，4.9mmol)在干燥的四氢呋喃(15mL)中的溶液。将该混合物搅拌2小时，同时使温度升至室温。通过添加水(10mL)使反应猝灭。将产生的混合物搅拌10分钟，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。用盐水(40mL×2)洗涤合并的有机层，然后经无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到410mg 2-(硫杂环丁烷-3-基)乙醇。
步骤4：5-氯-1-[2-(硫杂环丁烷-3-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯的制备
在氮气气氛下，向2-(硫杂环丁烷-3-基)乙醇(200mg，1.69mmol)、三(丁基)膦(6.84g，10％在己烷中，3.38mmol)和1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(860mg，3.38mmol)的无水四氢呋喃(20mL)溶液中加入5-氯-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(380mg，1.69mmol)。将该反应混合物在室温搅拌3小时。然后真空浓缩产生的混合物。用快速柱纯化残留物(用在石油醚中的0-25％乙酸乙酯梯度洗脱)，得到400mg的5-氯-1-[2-(硫杂环丁烷-3-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯，为白色固体。
步骤5：5-氯-2-(氯甲基)-1-[2-(硫杂环丁烷-3-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶的制备
按照与实施例4-1中5-氯-2-(氯甲基)-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-吲哚类似的方法、根据方案2、通过使用5-氯-1-[2-(硫杂环丁烷-3-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯代替5-氯-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯制备5-氯-2-(氯甲基)-1-[2-(硫杂环丁烷-3-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶。
步骤6：1’-({5-氯-1-[2-(硫杂环丁烷-3-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮的制备
按照与实施例4-9类似的方法、根据方案2、通过使用5-氯-2-(氯甲基)-1-[2-(硫杂环丁烷-3-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶代替5-氯-2-(氯甲基)-1-[3-(环丙基磺酰基)丙基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶制备标题化合物。
实施例4-11
1’-({5-氯-1-[2-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
步骤1：5-氯-1-[2-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯的制备
在0℃向冷却的5-氯-1-[2-(硫杂环丁烷-3-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯(163mg，0.50mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中缓慢加入3-氯过苯甲酸(247mg，1.0mmol，75％纯度)。将该反应混合物搅拌1小时，同时使温度自然地升至室温。用饱和碳酸钠水溶液(10mL)洗涤产生的混合物，然后经无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到182mg粗5-氯-1-[2-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯，为淡黄色半固体。
步骤2：1’-({5-氯-1-[2-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮的制备
按照与实施例4-10类似的方法、根据方案2、通过使用5-氯-1-[2-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯代替5-氯-1-[2-(硫杂环丁烷-3-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯制备标题化合物。
实施例4-12
1’-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}甲基)螺[环丁烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
按照与实施例4-9类似的方法、根据方案2、通过使用5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯、4-甲基苯磺酸3-(甲基磺酰基)丙酯和螺[环丁烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮代替5-氯-1-[3-(环丙基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮制备标题化合物。
实施例4-13
1’-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
按照与实施例4-9类似的方法、根据方案2、通过使用4-甲基苯磺酸3-(甲基磺酰基)丙酯代替4-甲基苯磺酸3-(环丙基磺酰基)丙酯制备标题化合物。
实施例4-14
1’-({5-氯-1-[2-(环丙基磺酰基)乙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
按照与实施例4-9类似的方法、根据方案2、通过使用5-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯和4-甲基苯磺酸2-(环丙基磺酰基)乙酯代替5-氯-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯和4-甲基苯磺酸3-(环丙基磺酰基)丙酯制备标题化合物。
实施例4-15
1’-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
步骤1：5-氯-2-(氯甲基)-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的制备
按照与实施例4-1中5-氯-2-(氯甲基)-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-吲哚类似的方法、通过使用5-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯和4-甲基苯磺酸3-(甲基磺酰基)丙酯代替5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和4-甲基苯磺酸4-(甲基磺酰基)丁酯制备5-氯-2-(氯甲基)-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶。
步骤2：1’-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮的制备
向冷却的5-氯-2-(氯甲基)-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(350mg，1.16mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中滴加螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮(195mg，1.22mmol)和叔丁醇钠(115mg，1.19mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物。将产生的混合物在搅拌下在60℃加热2小时。通过制备型HPLC纯化产生的混合物，得到标题产物，为固体。
实施例4-16
1’-({5-氯-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
按照与实施例4-15类似的方法、根据方案2、通过使用5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯和1-溴-4-(甲基磺酰基)丁烷代替5-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯和4-甲基苯磺酸3-(甲基磺酰基)丙酯制备标题化合物。
实施例5-1
1’-({5-氯-1-[3-(甲基亚磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
步骤1：{5-氯-1-[3-(甲基亚磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲醇的制备
按照与实施例4-1中{5-氯-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-吲哚-2-基}甲醇类似的方法、根据方案2、通过使用4-甲基苯磺酸3-(甲基亚磺酰基)丙酯代替4-甲基苯磺酸4-(甲基磺酰基)丁酯制备{5-氯-1-[3-(甲基亚磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲醇。
步骤2：甲磺酸{5-氯-1-[3-(甲基亚磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲酯的制备
按照与实施例2-1中甲磺酸{5-氯-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲酯类似的方法、根据方案2、通过使用{5-氯-1-[3-(甲基亚磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲醇代替{5-氯-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲醇制备甲磺酸{5-氯-1-[3-(甲基亚磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲酯。
步骤3：1’-({5-氯-1-[3-(甲基亚磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮的制备
按照与实施例2-1类似的方法、根据方案2、通过使用甲磺酸{5-氯-1-[3-(甲基亚磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲酯代替甲磺酸{5-氯-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲酯制备标题化合物。
实施例5-2
1’-({5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
按照与实施例5-1类似的方法、根据方案2、通过使用5-氯-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酸乙酯和4-甲基苯磺酸2-(甲基磺酰基)乙酯代替5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和4-甲基苯磺酸3-(甲基亚磺酰基)丙酯制备标题化合物。
实施例6
1’-({5-氯-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
步骤1：5-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯的制备
在冰-水浴中向5-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(7.56g，36mmol)和氢化钠(1.7g，43mmol，60％纯度，在矿物油中)的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)混悬液中滴加苯磺酰氯(6.1mL，47mmol)。在室温搅拌2小时后，将该混合物倾入冰水(100mL)。通过过滤收集产生的沉淀，用石油醚(50mL)洗涤，然后真空干燥，得到11.6g的5-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸酯，为青白色固体。
步骤2：[5-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲醇的制备
在0℃向氢化锂铝(1.9g，50mmol)的四氢呋喃(150mL)混悬液中分批加入5-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯(11.6g，33mmol)。在室温搅拌3小时后，用甲醇使产生的混合物猝灭，然后通过硅藻土垫过滤。真空浓缩滤液，得到9.7g产物，为棕色油状物。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]323。
步骤3：5-氯-2-(氯甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶的制备
在冰-水浴中，向[5-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲醇(1.93g，6.0mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中加入亚硫酰氯(2.7mL，37mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。在室温搅拌4小时后，真空浓缩该混合物，得到浅棕色固体，将其不经进一步纯化用于下一步。
步骤4：1’-{[5-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮的制备
在冰-水浴中，向螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮(960mg，6.0mmol)和氢化钠(0.72g，18mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)混悬液中滴加5-氯-2-(氯甲基)-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶(2.04g，6.0mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液。在室温搅拌1小时后，将该反应混合物倾入冰-水(20mL)，然后用二氯甲烷(30mL×2)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，然后真空浓缩。通过快速硅胶色谱纯化残留物(用在二氯甲烷中的0-5％甲醇洗脱)，得到600mg的1’-{[5-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮，为棕色固体。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]465。
步骤5：1’-[(5-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮的制备
将1’-{[5-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮(167mg，0.36mmol)和在四氢呋喃中的四丁基氟化铵(1mL，1.0M)在四氢呋喃(2mL)中的混合物在室温搅拌16小时。真空浓缩产生的混合物。用乙酸乙酯(20mL×2)萃取残留物。用饱和氯化铵水溶液(20mL×2)和水(20mL×2)洗涤有机层，然后经无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩。将残留物不经进一步纯化用于下一步。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]325。
步骤6：1’-({5-氯-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮的制备
将1’-[(5-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮(84mg，0.26mmol)、叔丁醇钠(90mg，1.0mmol)和(乙基磺酰基)乙烯(63.5mg，0.52mmol)在乙腈(5mL)中的混合物在室温搅拌6小时。用水使产生的混合物猝灭，然后过滤，并且用乙腈(10mL×3)洗涤。真空浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化残留物，得到8.1mg标题产物，为无色油状物。
实施例7-1
3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}-N,N-二甲基丙-1-磺酰胺
步骤1：1’-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)甲基]螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮的制备
按照与实施例6中1’-[(5-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮类似的方法、通过使用5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯代替5-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯制备1’-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)甲基]螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮。
步骤2：3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}-N,N-二甲基丙-1-磺酰胺的制备
将1’-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)甲基]螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮(150mg，0.46mmol)、碳酸铯(200mg，0.62mmol)和3-氯-N,N-二甲基丙-1-磺酰胺(90mg，0.49mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物在搅拌下在80℃加热1小时。通过制备型HPLC纯化产生的混合物，得到6mg标题产物。
实施例7-2
3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}-N,N-二甲基丙-1-磺酰胺
按照与实施例7-1类似的方法、根据方案3、通过使用5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯代替5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯制备标题化合物。
实施例7-3
2-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}-N,N-二甲基乙磺酰胺
按照与实施例7-1类似的方法、根据方案3、通过使用2-氯-N,N-二甲基乙磺酰胺代替3-氯-N,N-二甲基丙-1-磺酰胺制备标题化合物。
实施例7-4
1’-({5-氯-1-[3-(吗啉-4-基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
按照与实施例7-1类似的方法、根据方案3、通过使用4-[(3-氯丙基)磺酰基]吗啉代替3-氯-N,N-二甲基丙-1-磺酰胺制备标题化合物。
实施例7-5
1’-({5-氯-1-[3-(吡咯烷-1-基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
按照与实施例7-1类似的方法、根据方案3、通过使用1-[(3-氯丙基)磺酰基]吡咯烷代替3-氯-N,N-二甲基丙-1-磺酰胺制备标题化合物。
实施例7-6
1’-[(5-氯-1-{3-[(3-氧代哌嗪-1-基)磺酰基]丙基}-1H-吲哚-2-基)甲基]螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
按照与实施例7-1类似的方法、根据方案3、通过使用4-[(3-氯丙基)磺酰基]哌嗪-2-酮代替3-氯-N,N-二甲基丙-1-磺酰胺制备标题化合物。
实施例7-7
1’-({5-氯-1-[2-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
按照与实施例7-1类似的方法、根据方案3、通过使用2-(2-溴乙基)-1,2-噻唑烷1,1-二氧化物代替3-氯-N,N-二甲基丙-1-磺酰胺制备标题化合物。
实施例7-8
1’-({5-氯-1-[4-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)丁基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
按照与实施例7-1类似的方法、根据方案3、通过使用2-(4-溴丁基)-1,2-噻唑烷1,1-二氧化物代替3-氯-N,N-二甲基丙-1-磺酰胺制备标题化合物。
实施例7-9
1’-({5-氯-1-[3-(1,1-二氧代硫代吗啉-4-基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
按照与实施例7-1类似的方法、根据方案3、通过使用4-(3-溴丙基)硫代吗啉1,1-二氧化物代替3-氯-N,N-二甲基丙-1-磺酰胺制备标题化合物。
实施例7-10
1’-({5-氯-1-[3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
按照与实施例7-1类似的方法、根据方案3、通过使用2-(3-溴丙基)-1,2-噻唑烷1,1-二氧化物代替3-氯-N,N-二甲基丙-1-磺酰胺制备标题化合物。
实施例8
1’-{[5-氯-1-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
步骤1：1’-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)甲基]螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮的制备
按照与实施例6中1’-[(5-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮类似的方法、通过使用5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯代替5-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯制备1’-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)甲基]螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮。
步骤2：1’-{[5-氯-1-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮的制备
向1’-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)甲基]螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮(163mg，0.50mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入3-溴丙-1-醇(217mg，1.5mmol)、碳酸铯(488mg，1.5mmol)和四丁基溴化铵(156mg，0.50mmol)。将产生的混合物回流加热过夜。冷却至室温后，真空浓缩该混合物。将残留物溶于二氯甲烷(10mL)。用盐水洗涤该溶液，然后经硫酸钠干燥，然后真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物，得到标题产物。
实施例9
1’-[{5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}(2H2)甲基]螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
步骤1：1’-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)(2H2)甲基]螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮的制备
在方案3中按照与实施例6中1’-[(5-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮类似的方法、通过使用5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和氘化锂铝代替5-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯和氢化锂铝制备1’-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)(2H2)甲基]螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮。
步骤2：1’-[{5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}(2H2)甲基]螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮的制备
按照与实施例6类似的方法、根据方案3、通过使用1’-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)(2H2)甲基]螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮和(甲基磺酰基)乙烷代替1’-[(5-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮和(乙基磺酰基)乙烯制备标题化合物。
实施例10
1’-[{5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}(2H2)甲基]螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
按照与实施例7-1类似的方法、根据方案3、通过使用1’-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)(2H2)甲基]螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮和4-甲基苯磺酸3-(甲基磺酰基)丙酯代替5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯、螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮和3-氯-N,N-二甲基丙-1-磺酰胺制备标题化合物。
实施例11
3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙酸乙酯
步骤1：(5-氯-1H-吲哚-2-基)甲醇的制备
按照与实施例1-1中1H-吲哚-2-基甲醇类似的方法、通过使用5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯代替1H-吲哚-2-甲酸酯制备(5-氯-1H-吲哚-2-基)甲醇。
步骤2：2-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-氯-1H-吲哚的制备
在0℃，在冰浴中，向冷却的(5-氯-1H-吲哚-2-基)甲醇(1.82g，10.0mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中缓慢加入咪唑(1.0g，15.0mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液，然后在氮气气氛下滴加叔-丁基(氯)二甲基硅烷(2.26g，15.0mol)的二氯甲烷(10mL)溶液。搅拌15分钟后，将该混合物温至室温，然后在室温搅拌过夜。然后用二氯甲烷(50mL)稀释该反应混合物，然后用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤。经硫酸钠干燥有机层，然后真空浓缩。通过快速色谱纯化残留物(用在石油醚中的5％乙酸乙酯洗脱)，得到2.0g的2-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-氯-1H-吲哚，为白色固体。
步骤3：3-[2-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-氯-1H-吲哚-1-基]丙酸乙酯的制备
将2-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-氯-1H-吲哚(1.18g，4.0mmol)、碳酸铯(2.6g，8.0mmol)和3-溴丙酸乙酯(1mL，8.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在搅拌下在100℃加热2小时。过滤产生的混合物。真空浓缩滤液。通过快速硅胶色谱纯化残留物(用在石油醚中的0-40％乙酸乙酯梯度洗脱)，得到1.38g的3-[2-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-氯-1H-吲哚-1-基]丙酸乙酯，为白色固体。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]396。
步骤4：3-[5-氯-2-(羟基甲基)-1H-吲哚-1-基]丙酸乙酯的制备
将3-[2-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-氯-1H-吲哚-1-基]丙酸乙酯(1.38g，3.5mmol)和1.0M四丁基氟化铵溶液在四氢呋喃(5mL)中的混合物在25℃搅拌4小时。通过添加10mL饱和氯化铵水溶液使产生的混合物猝灭。然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取该混合物，然后用饱和氯化铵水溶液(50mL×3)和盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层，然后真空浓缩。通过快速硅胶色谱纯化残留物，得到0.7g的3-[5-氯-2-(羟基甲基)-1H-吲哚-1-基]丙酸乙酯，为棕色固体。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]282。
步骤5：3-(5-氯-2-{[(甲基磺酰基)氧基]甲基}-1H-吲哚-1-基)丙酸乙酯的制备
在冰-水浴中，向3-[5-氯-2-(羟基甲基)-1H-吲哚-1-基]丙酸乙酯(700mg，2.5mmol)和三乙胺(1mL，7.5mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中滴加甲磺酰氯(0.4mL，5mmol)。在0℃搅拌30分钟后，用饱和碳酸氢钠水溶液中和产生的混合物，然后用二氯甲烷(20mL×2)萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL×2)洗涤合并的有机层，然后经无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到720mg的3-(5-氯-2-{[(甲基磺酰基)氧基]甲基}-1H-吲哚-1-基)丙酸乙酯，为棕色固体，将其不经进一步纯化用于下一步。
步骤6：3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙酸乙酯的制备
将3-(5-氯-2-{[(甲基磺酰基)氧基]甲基}-1H-吲哚-1-基)丙酸乙酯(720mg，2.0mmol)、碳酸铯(1.3g，4.0mmol)和螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮(320mg，2.0mmol)在乙腈(20mL)中的混合物在搅拌下在85℃加热30分钟。然后过滤该混合物，并且用乙腈(20mL×2)洗涤。真空浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化残留物，得到480mg标题产物，为白色固体。
实施例12
1’-({5-氯-1-[2-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
步骤1：2-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)乙醇的制备
在冰浴中，向冷却的2-(硫杂环丁烷-3-基)乙醇(682mg，5.8mmol)的二氯甲烷溶液中分批加入3-氯过苯甲酸(2.86g，11.6mmol)。将该混合物搅拌2.5小时，同时使温度自然地升至室温。真空浓缩产生的混合物。将残留物溶于乙酸乙酯(50mL)。用饱和碳酸钠水溶液(50mL×3)洗涤有机溶液，然后经硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到800mg粘性油状物。
步骤2：4-甲基苯磺酸2-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)乙酯的制备
将2-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)乙醇(150mg，1.0mmol)、4-甲基苯磺酰氯(190.7mg，1.0mmol)和三乙胺(139μL，1.0mmol)的混合物在室温搅拌4小时。真空浓缩产生的混合物。用快速柱纯化残留物(用在石油醚中的20-40％乙酸乙酯梯度洗脱)，得到190mg粘性油状物。
步骤3：2-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备
按照与实施例11中2-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-氯-1H-吲哚类似的方法、通过使用5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯代替5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯制备2-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶。
步骤4：2-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-氯-1-[2-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备
将4-甲基苯磺酸2-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)乙酯(190mg，0.625mg)、2-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(185mg，0.625mmol)和碳酸钾(173mg，1.25mmol)在乙腈(10mL)中的混合物在搅拌下在70℃加热过夜。然后真空浓缩产生的混合物。通过快速硅胶色谱纯化残留物(用在二氯甲烷中的0-5％甲醇梯度洗脱)，得到250mg2-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-氯-1-[2-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，为棕色粘性物质。
步骤5：{5-氯-1-[2-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}甲醇的制备
将2-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-氯-1-[2-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(270mg，0.63mmol)和在乙醇中的1％浓盐酸(20mL)的混合物回流加热1小时。冷却至室温后，用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)碱化该混合物，然后真空浓缩以除去有机溶剂。用二氯甲烷(20mL×2)萃取残留的水层。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，然后真空浓缩。通过快速硅胶色谱纯化残留物(用在二氯甲烷中的0-5％甲醇梯度洗脱)，得到90mg的{5-氯-1-[2-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}甲醇。
步骤6：1’-({5-氯-1-[2-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮的制备
按照与实施例4-15类似的方法、根据方案4、通过使用{5-氯-1-[2-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}甲醇代替{5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基}甲醇制备标题化合物。
实施例13
3-{5-氯-7-氟-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙酸乙酯
步骤1：2-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-氯-7-氟-1H-吲哚的制备
按照与实施例11中2-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-氯-1H-吲哚类似的方法、通过使用5-氯-7-氟-1H-吲哚-2-甲酸甲酯代替5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯制备2-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-氯-7-氟-1H-吲哚。
步骤2：3-[2-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-氯-7-氟-1H-吲哚-1-基]丙酸乙酯的制备
在室温向2-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-氯-7-氟-1H-吲哚(100mg，0.40mmol)、碳酸铯(221.6mg，0.68mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物中加入丙-2-烯酸乙酯(68.1mg，0.68mmol)。搅拌过夜后，用乙酸乙酯稀释该反应混合物，并且用水洗涤。经硫酸钠干燥有机层，然后真空浓缩。通过快速硅胶色谱纯化残留物(用在石油醚中的0-40％乙酸乙酯梯度洗脱)，得到80mg的3-[2-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-氯-7-氟-1H-吲哚-1-基]丙酸乙酯，为无色油状物。
步骤3：3-[5-氯-7-氟-2-(羟基甲基)-1H-吲哚-1-基]丙酸乙酯的制备
在0℃，向3-[2-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-氯-7-氟-1H-吲哚-1-基]丙酸乙酯(480mg，1.16mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入在四氢呋喃中的1.0M四丁基氟化铵(3mL)。搅拌1小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释该混合物，然后用乙酸乙酯(20mL)萃取。经硫酸钠干燥有机层，然后真空浓缩。通过快速硅胶色谱纯化残留物(用在二氯甲烷中的0-5％甲醇梯度洗脱)，得到350mg的3-[5-氯-7-氟-2-(羟基甲基)-1H-吲哚-1-基]丙酸乙酯，为白色固体。
步骤4：3-(5-氯-7-氟-2-{[(甲基磺酰基)氧基]甲基}-1H-吲哚-1-基)丙酸乙酯的制备
在0℃，向3-[5-氯-7-氟-2-(羟基甲基)-1H-吲哚-1-基]丙酸乙酯(350mg，1.17mmol)和三乙胺(355.2mg，3.51mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中滴加甲磺酰氯(201.6mg，1.76mmol)。在室温搅拌30分钟后，用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)使反应猝灭。分离有机层，然后经硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到粗3-(5-氯-7-氟-2-{[(甲基磺酰基)氧基]甲基}-1H-吲哚-1-基)丙酸乙酯，将其不经进一步纯化用于下一步。
步骤5：3-{5-氯-7-氟-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙酸乙酯的制备
将来自步骤4的3-(5-氯-7-氟-2-{[(甲基磺酰基)氧基]甲基}-1H-吲哚-1-基)丙酸乙酯、螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮(160.2mg，1.0mmol)和碳酸铯(652mg，2.0mmol)在乙腈(10mL)中的混合物在室温搅拌过夜。然后在80℃1小时。然后用二氯甲烷稀释该反应混合物，并且用水洗涤。经硫酸钠干燥有机层，然后真空浓缩。通过快速硅胶色谱纯化残留物(用在二氯甲烷中的0-5％甲醇梯度洗脱)，得到270mg标题产物，为棕色固体。
实施例14-1
1’-({5-氯-1-[3-(S-甲基磺亚氨酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
步骤1：1-(3-溴丙基)-5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的制备
将5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(40g，0.18mol)、1,3-二溴-丙烷(181g，0.90mol)和碳酸钾(49.68g，0.36mol)的丙酮(500mL)混悬液回流加热16小时。真空浓缩该混合物以除去溶剂。用水(1000mL)稀释残留物，然后用乙酸乙酯(300mL×2)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层，然后真空浓缩。通过快速硅胶色谱纯化残留物(用在石油醚中的0-10％乙酸乙酯洗脱)，得到38.5g的1-(3-溴丙基)-5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯。
步骤2：5-氯-1-[3-(甲基硫烷基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的制备
将1-(3-溴丙基)-5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(38.5g，0.112mol)和甲硫醇钠(9.4g，0.135mol)的乙醇(500mL)溶液在室温搅拌16小时。真空浓缩该混合物。用水(200mL)稀释残留物，然后用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。用盐水(100mL)和水(100mL)洗涤合并的有机层，然后经硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到34.1g粗5-氯-1-[3-(甲基硫烷基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，不经进一步纯化使用。
步骤3：{5-氯-1-[3-(甲基硫烷基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲醇的制备
在0℃，向冷却的氢化锂铝(2.89g，0.076mol)的四氢呋喃(250mL)混悬液中分批加入5-氯-1-[3-(甲基硫烷基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(15.9g，0.051mol)。添加后，将该反应混合物在室温搅拌4小时。然后将该反应混合物冷却至0℃，通过缓慢添加甲醇使反应猝灭。然后过滤产生的混合物，并且用二氯甲烷洗涤滤饼。真空浓缩滤液。通过快速硅胶色谱纯化残留物，得到11.7g的{5-氯-1-[3-(甲基硫烷基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲醇。
步骤4：2-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-氯-1-[3-(甲基硫烷基)丙基]-1H-吲哚的制备
在0℃，向冷却的{5-氯-1-[3-(甲基硫烷基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲醇(5.38g，20mmol)、叔-丁基(氯)二甲基硅烷(3.24g，22mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.244g，2.0mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中滴加三乙胺(3.03g，30mmol)。搅拌15分钟后，将产生的混合物温至室温，并且搅拌过夜。用甲醇(30mL)使反应猝灭，并且真空浓缩产生的混合物。通过快速色谱纯化残留物(用在石油醚中的0-20％乙酸乙酯洗脱)，得到5.76g的2-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-氯-1-[3-(甲基硫烷基)丙基]-1H-吲哚，为白色固体。
步骤5：2-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-氯-1-[3-(甲基亚磺酰基)丙基]-1H-吲哚的制备
在0℃，向冷却的2-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-氯-1-[3-(甲基硫烷基)丙基]-1H-吲哚(5.76g，15mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中分批加入3-氯苯-1-过氧酸(carboperoxoic acid)(3.3g，15mmol，85％)。然后使产生的混合物自然地温至室温，然后在室温搅拌16小时。通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和饱和硫代硫酸钠水溶液(50mL)使该反应混合物猝灭。用盐水(50mL)洗涤分离的有机层，然后经硫酸钠干燥，然后真空浓缩。通过快速柱纯化残留物，得到4.14g 2-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-氯-1-[3-(甲基亚磺酰基)丙基]-1H-吲哚。
步骤6：N-[{3-[2-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-氯-1H-吲哚-1-基]丙基}(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]-2,2,2-三氟乙酰胺的制备
在室温，向2-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-氯-1-[3-(甲基亚磺酰基)丙基]-1H-吲哚(800mg，2.0mmol)、三氟乙酰胺(452mg，4.0mmol)、氧化镁(320mg，8.0mmol)和乙酸铑(II)(22mg，2.5mol％)的二氯甲烷(10mL)混悬液中加入双(乙酰氧基)(苯基)-λ3-碘烷(iodane)(966mg，3.0mmol)。将产生的混合物搅拌过夜，然后真空浓缩。通过快速硅胶色谱纯化残留物(用在石油醚中的乙酸乙酯梯度洗脱)，得到510mg的N-[{3-[2-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-氯-1H-吲哚-1-基]丙基}(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]-2,2,2-三氟乙酰胺。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]511。
步骤7：{5-氯-1-[3-(S-甲基磺亚氨酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲醇的制备
向N-[{3-[2-({[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-5-氯-1H-吲哚-1-基]丙基}(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]-2,2,2-三氟乙酰胺(511mg，1.0mmol)在四氢呋喃(2mL)中的混合物中滴加在乙醇中的1％浓盐酸(50mL)。将产生的混合物回流加热过夜，然后真空浓缩。将残留物溶于乙酸乙酯(25mL)。用饱和碳酸钠水溶液(25mL)和盐水(25mL)洗涤有机相，然后经无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩。通过快速硅胶色谱纯化残留物(用在石油醚中的乙酸乙酯梯度洗脱)，得到240mg的{5-氯-1-[3-(S-甲基磺亚氨酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲醇。
步骤8：5-氯-2-(氯甲基)-1-[3-(S-甲基磺亚氨酰基)丙基]-1H-吲哚的制备
向{5-氯-1-[3-(S-甲基磺亚氨酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲醇(200mg，0.67mmol)的二氯甲烷溶液中缓慢加入亚硫酰二氯(96mg，0.80mmol)。将该混合物在室温搅拌3小时。真空浓缩产生的混合物，得到粗5-氯-2-(氯甲基)-1-[3-(S-甲基磺亚氨酰基)丙基]-1H-吲哚，为固体，不经进一步纯化用于下一步反应。
步骤9：1’-({5-氯-1-[3-(S-甲基磺亚氨酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮的制备
在冰-水浴中，向螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮(115mg，0.66mmol)和氢化钠(80mg，1.98mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)混悬液中滴加在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的5-氯-2-(氯甲基)-1-[3-(S-甲基磺亚氨酰基)丙基]-1H-吲哚(200mg，0.66mmol)。在室温搅拌后1小时，将该反应混合物倾入冰-水(20mL)，然后用二氯甲烷(30mL×2)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，然后真空浓缩。通过快速硅胶色谱纯化残留物(用在二氯甲烷中的0-5％甲醇梯度洗脱)，得到标题产物。
实施例14-2
1’-({5-氯-1-[2-(S-甲基磺亚氨酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
按照与实施例14-1类似的方法、根据方案5、通过使用1,2-二溴乙烷代替1,3-二溴-丙烷制备标题化合物。
实施例14-3
1’-({5-氯-1-[4-(S-甲基磺亚氨酰基)丁基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
按照与实施例14-1类似的方法、根据方案5、通过使用5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯和1,4-二溴丁烷代替5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和1,3-二溴-丙烷制备标题化合物。
实施例14-4
1’-({5-氯-1-[2-(S-甲基磺亚氨酰基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
按照与实施例14-1类似的方法、根据方案5、通过使用5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯和1,2-二溴乙烷代替5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯和1,3-二溴-丙烷制备标题化合物。
实施例15
N-[(2-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙基)(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]乙酰胺
在0℃，向1’-({5-氯-1-[2-(S-甲基磺亚氨酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮(100mg，0.233mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三乙胺(42μL，0.303mmol)，然后滴加酰氯(18.9mg，0.233mmol)。在0℃搅拌约1小时后，将该反应混合物温至室温，并且搅拌过夜。然后用水(20mL)稀释产生的混合物，然后用二氯甲烷(20mL×2)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层，然后真空浓缩。通过快速硅胶色谱纯化残留物(用在二氯甲烷中的0-5％甲醇梯度洗脱)，得到标题产物。
实施例16-1
3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙酸
将在四氢呋喃(5mL)中的3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙酸乙酯(190mg，0.45mmol)和2.0N氢氧化锂水溶液(4mL)的混合物在25℃搅拌3小时。用3N盐酸水溶液中和产生的混合物，然后用二氯甲烷(20mL×2)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机层，然后真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物，得到38mg标题产物，为淡黄色固体。
实施例16-2
3-{5-氯-7-氟-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙酸
在室温向3-{5-氯-7-氟-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙酸乙酯(270mg，0.61mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入一水合氢氧化锂水溶液(102.7mg，2.44mmol，在1mL水中)。搅拌4小时后，用二氯甲烷(10mL)稀释该反应，然后用水(10mL×2)萃取。用1N盐酸将合并的水层酸化至pH 3，然后用二氯甲烷(20mL×2)萃取。经硫酸钠干燥合并的有机层，然后真空浓缩。将残留物与甲醇一起搅拌。通过过滤收集固体，并且用甲醇洗涤，然后真空干燥，得到100mg标题产物，为淡黄色固体。
实施例17
4-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丁酸甲酯
步骤1：4-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丁酸乙酯的制备
按照与实施例7-1类似的方法、根据方案3、通过使用4-溴丁酸乙酯代替3-氯-N,N-二甲基丙-1-磺酰胺制备4-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丁酸乙酯。
步骤2：4-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丁酸的制备
按照与实施例16-1类似的方法、根据方案6、通过使用4-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丁酸乙酯代替3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙酸乙基酯制备4-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丁酸。
步骤3：4-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丁酸甲酯的制备
在冰-水浴中，向4-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丁酸(41.0mg，0.10mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入亚硫酰氯(0.3mL)。将该混合物在50℃搅拌2小时，然后真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物，得到5mg标题产物，为白色固体。
实施例18-1
3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙酰胺
将在甲醇(10mL)中的3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙酸乙酯(190mg，0.45mmol)和7N氨的甲醇溶液(5mL)的混合物在搅拌下在80℃加热16小时。真空浓缩该混合物。通过制备型HPLC纯化残留物，得到16mg标题产物，为白色固体。
实施例18-2
3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-b]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙酰胺
步骤1：3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-b]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙酸甲酯的制备
按照与实施例6类似的方法、通过使用5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯、螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2’(1’H)-酮和丙-2-烯酸甲酯代替5-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯、螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮和(乙基磺酰基)乙烯制备3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-b]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙酸甲酯。
步骤2：3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-b]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙酰胺的制备
按照与实施例18-1类似的方法、根据方案6、通过使用3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-b]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙酸甲酯代替3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙酸乙酯制备标题化合物。
实施例18-3
4-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丁酰胺
按照与实施例18-1类似的方法、根据方案6、通过使用4-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丁酸甲酯代替3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙酸乙酯制备标题化合物。
实施例19-1
3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}-N-(环丙基磺酰基)丙酰胺
将3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙酸(200mg，0.5mmol)、环丙烷磺酰胺(121mg，1.0mmol)、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(192mg，1.0mmol)和4-二甲基氨基吡啶(13mg，0.1mmol)在二氯甲烷(6mL)中的混合物在室温搅拌16小时。真空浓缩该混合物。通过制备型HPLC纯化残留物，得到12mg产物，为淡黄色固体。
实施例19-2
3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}-N-(环丙基磺酰基)-N-甲基丙酰胺
按照与实施例19-1类似的方法、根据方案6、通过使用N-甲基(环丙烷)甲磺酰胺代替环丙烷磺酰胺制备标题化合物。
实施例19-3
3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}-N-甲基-N-(甲基磺酰基)丙酰胺
按照与实施例19-1类似的方法、根据方案6、通过使用N-甲基甲磺酰胺代替环丙烷磺酰胺制备标题化合物。
实施例20
3-(2-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙基)咪唑烷-2,4-二酮
步骤1：1’-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)甲基]螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮的制备
按照与实施例6中1’-[(5-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基)甲基]螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮类似的方法、根据方案3、通过使用5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯代替5-氯-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯制备1’-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)甲基]螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮。
步骤2：1’-{[1-(2-溴乙基)-5-氯-1H-吲哚-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮的制备
将1’-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)甲基]螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮(550mg，1.7mmol)、1,2-二溴乙烷(1.6g，8.5mmol)和碳酸钾(1.2g，8.5mmol)在丙酮(100mL)中的混合物在70℃搅拌96小时。过滤该混悬液，并且真空浓缩滤液。通过快速硅胶色谱纯化残留物(用在石油醚中的33％乙酸乙酯洗脱)，得到0.2g 1’-{[1-(2-溴乙基)-5-氯-1H-吲哚-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮。
步骤3：3-(2-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙基)咪唑烷-2,4-二酮的制备
将1’-{[1-(2-溴乙基)-5-氯-1H-吲哚-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮(50mg，0.12mmol)、咪唑烷-2,4-二酮(58mg，0.58mmol)、四丁基氟化氮杂(3.2mg)和碳酸钾(80mg，0.58mmol)在四氢呋喃(8mL)中的混合物在室温搅拌72小时。过滤该反应混合物，并且真空浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化残留物，得到2.0mg标题产物。
实施例21
1’-[(5-氯-1-{3-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]丙基}-1H-吲哚-2-基)甲基]螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
步骤1：1’-{[1-(3-溴丙基)-5-氯-1H-吲哚-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮的制备
将1’-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)甲基]螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮(50mg，0.15mmol)、碳酸铯(250mg，0.77mmol)和1,3-二溴-丙烷(1.0g，5.0mmol)在乙腈(4mL)中的混合物在搅拌下在80℃加热1小时，然后真空浓缩该反应混合物。通过快速硅胶色谱纯化残留物(用在石油醚中的33％乙酸乙酯洗脱)，得到70mg的1’-{[1-(3-溴丙基)-5-氯-1H-吲哚-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮。
步骤2：1’-[(5-氯-1-{3-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]丙基}-1H-吲哚-2-基)甲基]螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮的制备
将1’-{[1-(3-溴丙基)-5-氯-1H-吲哚-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮(70mg，016mmol)、碳酸铯(250mg)和(3R)-吡咯烷-3-醇(150mg，1.7mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物在搅拌下在80℃加热1小时，然后真空浓缩该反应混合物。通过制备型HPLC纯化残留物，得到2.0mg标题产物。
实施例22-1
1’-({5-氯-1-[3-(乙基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
步骤1：5-氯-1-[3-(乙基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的制备
将1-(3-溴丙基)-5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.0g，2.9mmol)和乙亚磺酸钠(1.0g，8.7mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的混合物在搅拌下在80℃加热过夜。冷却该反应混合物，然后用乙酸乙酯(40mL)稀释，然后用盐水洗涤。经硫酸钠干燥有机层，然后真空浓缩。通过快速硅胶色谱纯化残留物(用在石油醚中的33％乙酸乙酯洗脱)，得到680mg的5-氯-1-[3-(乙基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯。
步骤2：{5-氯-1-[3-(乙基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲醇的制备
向冷却至0℃的氢化锂铝(96mg，2.5mmol)的无水四氢呋喃(5mL)浆液中滴加5-氯-1-[3-(乙基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(600mg，1.68mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液。在0℃搅拌1小时后，通过缓慢添加1N盐酸(10mL)使反应猝灭。搅拌10分钟后，通过添加饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)碱化该混合物，然后通过硅藻土垫过滤。用二氯甲烷(50mL)洗涤滤饼。分离有机层，并且用二氯甲烷(20mL×3)萃取水层。经硫酸钠干燥合并的有机层，然后真空浓缩。通过快速硅胶色谱纯化残留物(用在石油醚中的0-50％乙酸乙酯洗脱)，得到420mg的{5-氯-1-[3-(乙基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲醇。
步骤3：甲磺酸{5-氯-1-[3-(乙基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲酯的制备
在0℃，向{5-氯-1-[3-(乙基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲醇(400mg，1.27mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中缓慢加入甲磺酰氯(219mg，1.9mmol)和三乙胺(0.353mL，2.54mmol)。将该混合物在0℃搅拌2小时，然后用二氯甲烷(10mL)稀释。用水洗涤有机层，然后经硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到415mg粗甲磺酸{5-氯-1-[3-(乙基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲酯，将其不经任何纯化用于下一步。
步骤4：1’-({5-氯-1-[3-(乙基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮的制备
将甲磺酸{5-氯-1-[3-(乙基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲酯(415mg，来自步骤3的粗产物)、螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮(203mg，1.27mmol)和2-(叔-丁基亚氨基)-N,N-二乙基-1,3-二甲基-1,3,2λ5-二氮杂次膦烷(phosphinan)-2-胺(522mg，1.91mmol)在乙腈(10mL)中的混合物在搅拌下在80℃加热30分钟。真空浓缩产生的混合物。将残留物溶于乙酸乙酯(30mL)。用水洗涤有机层，然后经硫酸钠干燥，然后真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物，得到80mg标题产物。
实施例22-2
1’-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2’(1’H)-酮
按照与实施例22-1类似的方法、根据方案8、通过使用螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2’(1’H)-酮代替螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮制备标题化合物。
实施例22-3
1’-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
按照与实施例22-1类似的方法、根据方案8、通过使用螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮代替螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮制备标题化合物。
实施例23
1’-({5-氯-1-[3-(乙基磺酰基)丙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
步骤1：{5-氯-1-[3-(乙基磺酰基)丙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}甲醇的制备
按照与实施例22-1中{5-氯-1-[3-(乙基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲醇类似的方法、通过使用5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯代替5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯制备{5-氯-1-[3-(乙基磺酰基)丙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}甲醇。
步骤2：5-氯-2-(氯甲基)-1-[3-(乙基磺酰基)丙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶的制备
向{5-氯-1-[3-(乙基磺酰基)丙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}甲醇(474mg，1.5mmol)的无水二氯甲烷溶液中加入亚硫酰氯(155μL，3.0mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时。真空浓缩产生的混合物。将残留物溶于乙酸乙酯(20mL)。用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)洗涤该溶液。经无水硫酸钠干燥有机层，然后真空浓缩，得到427mg的5-氯-2-(氯甲基)-1-[3-(乙基磺酰基)丙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶，为黄色固体，将其不经任何进一步纯化用于下一步。
步骤3：1’-({5-氯-1-[3-(乙基磺酰基)丙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮的制备
在0℃，向冷却的5-氯-2-(氯甲基)-1-[3-(乙基磺酰基)丙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶和螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮(240mg 1.5mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中分批加入氢化钠(90mg，2.25mmol)。将该反应混合物搅拌3小时，同时使温度自然地升至室温。用盐水(30mL)稀释得到的混合物，然后用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。用盐水洗涤合并的有机层(40mL×2)，然后经无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物，得到318.6mg标题产物，为白色固体。
实施例24-1
1’-({5-氯-1-[2-(哌嗪-1-基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
步骤1：4-(2-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙基)哌嗪-1-甲酸叔-丁酯的制备
向4-(2-溴乙基)哌嗪-1-甲酸叔-丁酯(130mg，0.44mmol)的丙酮(20mL)溶液中加入1’-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)甲基]螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮(142mg，0.44mmol)和碳酸钾(182mg，1.32mmol)。将该反应回流加热48小时。过滤该反应混合物，真空浓缩滤液。通过制备型TLC纯化残留物(在二氯甲烷中的10％甲醇)，得到130mg的4-(2-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙基)哌嗪-1-甲酸叔-丁酯。
步骤2：1’-({5-氯-1-[2-(哌嗪-1-基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮的制备
在0℃向冷却的4-(2-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙基)哌嗪-1-甲酸叔-丁酯(130mg，0.24mmol)的乙酸乙酯(10mL)溶液中加入盐酸的乙酸乙酯溶液(100mL)。在室温搅拌过夜后，真空浓缩该反应混合物。通过制备型HPLC纯化残留物。真空浓缩来自制备型HPLC的合并洗脱液，然后用碳酸氢钠碱化至pH>7。用二氯甲烷(20mL×3)萃取残留物。经硫酸钠干燥合并的有机层，然后过滤，然后真空浓缩。向残留物中加入几滴甲醇和1mL水，然后通过冻干干燥，得到19.1mg标题产物。
实施例24-2
1’-({5-氯-1-[3-(哌嗪-1-基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
步骤1：4-[(3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙基)磺酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁酯的制备
按照与实施例7-1类似的方法、根据方案3、通过使用4-[(3-氯丙基)磺酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁酯代替3-氯-N,N-二甲基丙-1-磺酰胺制备4-[(3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙基)磺酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁酯。
步骤2：1’-({5-氯-1-[3-(哌嗪-1-基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮的制备
向4-[(3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙基)磺酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁酯(31.2mg，0.05mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)。将该反应混合物在室温搅拌2小时。真空浓缩产生的混合物。通过制备型HPLC纯化残留物，得到10mg 1’-({5-氯-1-[3-(哌嗪-1-基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮。
实施例24-3
1’-[(5-氯-1-{3-[(1R,4R)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基磺酰基]丙基}-1H-吲哚-2-基)甲基]螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
步骤1：(1R,4R)-5-[(3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙基)磺酰基]-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁酯的制备
按照与实施例7-1类似的方法、根据方案3、通过使用(1R,4R)-5-[(3-氯丙基)磺酰基]-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁酯代替3-氯-N,N-二甲基丙-1-磺酰胺制备(1R,4R)-5-[(3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙基)磺酰基]-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁酯。
步骤2：1’-[(5-氯-1-{3-[(1R,4R)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基磺酰基]丙基}-1H-吲哚-2-基)甲基]螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮的制备
按照与实施例24-2类似的方法、根据方案9、通过使用(1R,4R)-5-[(3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙基)磺酰基]-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔-丁酯代替4-[(3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙基)磺酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁酯制备标题化合物。
实施例24-4
1’-({5-氯-1-[3-(2-氧代哌嗪-1-基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
步骤1：4-(3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔-丁酯的制备
将3-氧代哌嗪-1-甲酸叔-丁酯(240mg，1.2mmol)、1,3-二溴丙烷(264mg，1.2mmol)和叔丁醇钾(172mg，1.8mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的混合物在室温搅拌1小时。然后向该反应混合物中加入1’-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)甲基]螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮(96.9mg，0.3mmol)和另一批叔丁醇钾(115mg，1.2mmol)。将产生的混合物在室温再搅拌1小时。用水(10mL)稀释该反应混合物，然后用乙酸乙酯(20mL)萃取。经硫酸钠干燥有机层，然后真空浓缩，得到粗4-(3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔-丁酯，将其不经任何纯化用于下一步。
步骤2：1’-({5-氯-1-[3-(2-氧代哌嗪-1-基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮的制备
按照与实施例24-2类似的方法、根据方案9、通过使用4-(3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔-丁酯代替4-[(3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙基)磺酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁酯制备标题化合物。
实施例24-5
1’-{[1-(2-氨基乙基)-5-氯-1H-吲哚-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
步骤1：(2-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙基)氨基甲酸叔-丁酯的制备
在方案3中按照与实施例7-1类似的方法、通过使用(2-溴乙基)氨基甲酸叔-丁酯代替3-氯-N,N-二甲基丙-1-磺酰胺制备(2-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙基)氨基甲酸叔-丁酯。
步骤2：1’-{[1-(2-氨基乙基)-5-氯-1H-吲哚-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮的制备
按照与实施例24-2类似的方法、根据方案9、通过使用(2-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙基)氨基甲酸叔-丁酯代替4-[(3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙基)磺酰基]哌嗪-1-甲酸叔-丁酯制备标题化合物。
实施例25-1
3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}-N-甲基丙-1-磺酰胺
在0℃向包含冷却的浓硫酸(2mL)的烧瓶中加入N-苄基-3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}-N-甲基丙-1-磺酰胺(60mg，0.11mol)。将产生的混合物在0℃搅拌15分钟，然后在0℃用4N氢氧化钠水溶液碱化至pH>7。用乙酸乙酯(20mL)萃取该混合物。经硫酸钠干燥有机层，然后真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物，得到标题产物。
实施例25-2
3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}-N-甲基丙-1-磺酰胺
步骤1：N-苄基-3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}-N-甲基丙-1-磺酰胺的制备
按照与实施例4-8类似的方法、根据方案2、通过使用5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯代替5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-甲酸甲酯制备N-苄基-3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}-N-甲基丙-1-磺酰胺。
步骤2：3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}-N-甲基丙-1-磺酰胺的制备
按照与实施例25-1类似的方法、根据方案10、通过使用N-苄基-3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}-N-甲基丙-1-磺酰胺代替N-苄基-3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}-N-甲基丙-1-磺酰胺制备标题化合物。
实施例25-3
3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}丙-1-磺酰胺
步骤1：3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}-N,N-双(4-甲氧基苄基)丙-1-磺酰胺的制备
按照与实施例4-8类似的方法根据方案2、通过使用N,N-双(4-甲氧基苄基)丙-1-磺酰胺代替N-苄基-3-氯-N-甲基丙-1-磺酰胺制备3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}-N,N-双(4-甲氧基苄基)丙-1-磺酰胺。
步骤2：3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}丙-1-磺酰胺的制备
将3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}-N,N-双(4-甲氧基苄基)丙-1-磺酰胺(300mg，0.43mmol)和三氟乙酸(3mL)的混合物在室温搅拌3小时。在0℃用4N氢氧化钠水溶液将产生的混合物碱化至pH>7，然后用乙酸乙酯(20mL)萃取。经硫酸钠干燥有机层，然后真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物，得到标题产物。
实施例26-1
1’-({1-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基]-5-氯-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
在0℃向冷却的1’-({5-氯-1-[2-(哌嗪-1-基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮(100mg，0.23mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三乙胺(70mg，0.69mmol)和乙酸酐(70mg，0.69mmol)。在室温搅拌过夜后，用水(20mL)洗涤该反应混合物。经硫酸钠干燥有机层，然后真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物，得到16.1mg标题产物。
实施例26-2
N-[(3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}丙基)磺酰基]乙酰胺
将3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}丙-1-磺酰胺(50mg，0.11mmol)、乙酸酐(45mg，0.44mmol)和乙基二异丙基胺(57mg，0.44mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中的混合物在搅拌下在80℃加热4小时。通过制备型HPLC纯化产生的混合物，得到16.1mg标题产物。
实施例26-3
N-(2-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙基)乙酰胺
在0℃向冷却的1’-{[1-(2-氨基乙基)-5-氯-1H-吲哚-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮(100mg，0.27mmol)和三乙胺(50mg，0.50mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入乙酰氯(23.4mg，0.30mmol)。在室温搅拌2小时后，真空浓缩该混合物。通过制备型HPLC纯化残留物，得到10mg标题产物。
实施例27-1
1’-[(5-氯-1-{2-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]乙基}-1H-吲哚-2-基)甲基]螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
在0℃向冷却的1’-({5-氯-1-[2-(哌嗪-1-基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮(100mg，0.23mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入三乙胺(70mg，0.69mmol)和甲磺酰氯(0.510g，4.4mmol)。在室温搅拌过夜后，用水(20mL)洗涤该反应混合物，经硫酸钠干燥有机层，然后真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物，得到8.6mg标题产物。
实施例27-2
N-(2-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙基)甲磺酰胺
按照与实施例27-1类似的方法、根据方案11、通过使用1’-{[1-(2-氨基乙基)-5-氯-1H-吲哚-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮代替1’-({5-氯-1-[2-(哌嗪-1-基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮制备标题化合物。
实施例27-3
N-(3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙基)甲磺酰胺
步骤1：1’-{[1-(3-氨基丙基)-5-氯-1H-吲哚-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮的制备
按照与实施例24-5类似的方法、通过使用(3-溴丙基)氨基甲酸叔-丁酯代替(2-溴乙基)氨基甲酸叔-丁酯制备1’-{[1-(3-氨基丙基)-5-氯-1H-吲哚-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮。
步骤2：N-(3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙基)甲磺酰胺的制备
按照与实施例27-1类似的方法、根据方案11、通过使用1’-{[1-(3-氨基丙基)-5-氯-1H-吲哚-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮代替1’-({5-氯-1-[2-(哌嗪-1-基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮制备标题化合物。
实施例28
1-(2-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙基)脲
将1’-{[1-(2-氨基乙基)-5-氯-1H-吲哚-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮(100mg，0.27mmol)、硫代氨基甲亚氨酸甲酯和硫酸(94mg，0.50mmol)在乙醇(5mL)和水(5mL)混合物中的溶液回流加热过夜。真空浓缩产生的混合物。通过制备型HPLC纯化残留物，得到15mg标题产物。
实施例29
1’-[(5-氯-1-{3-[(2-羟基乙基)氨基]丙基}-1H-吲哚-2-基)甲基]螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
将1’-{[1-(3-氨基丙基)-5-氯-1H-吲哚-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮(70mg，0.18mmol)、2-溴乙醇(22.5mg，0.18mmol)和碳酸铯(97.5mg，0.30mmol)在干燥乙腈(10mL)中的混合物在室温搅拌过夜。过滤产生的混合物。真空浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化残留物，得到7mg标题产物。
实施例30
(3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙基)氨基甲酸甲酯
在0℃向1’-{[1-(3-氨基丙基)-5-氯-1H-吲哚-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮(70mg，0.18mmol)和三乙胺(40mg，0.40mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入氯甲酸甲酯(18.8mg，0.20mmol)。将该混合物在室温搅拌2小时，然后真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物，得到22mg标题产物。
实施例31
(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙酯
步骤1：1’-{[5-氯-1-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮的制备
将1’-[(5-氯-1H-吲哚-2-基)甲基]螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮(50mg，0.15mmol)、碳酸铯(250mg，0.76mmol)和3-溴丙-1-醇(150mg，1.09mmol)在乙腈(4mL)中的混合物在搅拌下在80℃加热1小时。真空浓缩该反应混合物。通过硅胶快速色谱纯化残留物(用在石油醚中的20-40％乙酸乙酯洗脱)，得到50mg的1’-{[5-氯-1-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮。
步骤2：(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙酯的制备
将1’-{[5-氯-1-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮(50mg，0.13mmol)、碳酸铯(250mg，0.77mmol)和二-1H-咪唑-1-基甲酮(87mg，0.43mmol)在四氢呋喃(4mL)中的混合物在室温搅拌过夜。然后将2,2,2-三氟乙胺(200mg，2.0mmol)加入到该反应混合物中。将该混合物在室温搅拌过夜。通过制备型HPLC纯化产生的混合物，得到10mg标题产物。
实施例32-1
1’-({6-氯-3-[2-(乙基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2’(1’H)-酮
步骤1：[6-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基]甲醇的制备
按照与实施例6中[5-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基]甲醇类似的方法、通过使用5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯代替5-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-甲酸甲酯制备[6-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基]甲醇。
步骤2：{6-氯-3-[(E)-2-(乙基磺酰基)乙烯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基}甲醇的制备
在130℃，将[6-氯-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基]甲醇(2.68g，6.0mmol)、乙烷磺酰基-乙烯(1.56mL，15mmol)、2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基-1,1’-联苯(252mg，0.60mmol)、烯丙基氯化钯二聚体(222mg，0.60mmol)和乙酸钠(984mg，12mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(15mL)中的混合物微波辐射加热25分钟。用乙酸乙酯(100mL)稀释该混合物，然后用水(50mL×2)洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层，然后真空浓缩，得到2.4g的{6-氯-3-[(E)-2-(乙基磺酰基)乙烯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基}甲醇，为黄色固体。
步骤3：{6-氯-3-[2-(乙基磺酰基)乙基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基}甲醇的制备
在冰浴中，向氯化镍(II)(680mg，5.24mmol)的甲醇(150mL)混悬液中加入硼氢化钠(198mg，5.24mmol)。将该混合物在0℃搅拌15分钟后，向该混合物中缓慢加入{6-氯-3-[(E)-2-(乙基磺酰基)乙烯基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基}甲醇(2.3g，5.24mmol)的甲醇(50mL)溶液。将产生的混合物在0℃再搅拌15分钟后，一次性加入硼氢化钠(396mg，10.48mmol)。然后将该反应混合物在0℃搅拌7小时。用水(50mL)使反应猝灭。过滤该混合物。真空浓缩滤液以除去有机溶剂。用二氯甲烷萃取残留的水相。用盐水洗涤有机层，然后经无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到1.68g的{6-氯-3-[2-(乙基磺酰基)乙基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基}甲醇，为黄色固体，将其不经进一步纯化用于下一步。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]424。
步骤4：甲磺酸{6-氯-3-[2-(乙基磺酰基)乙基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基}甲酯的制备
在冰浴中，向冷却的{6-氯-3-[2-(乙基磺酰基)乙基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基}甲醇(441mg，1.0mmol)和三乙胺(0.42mL，3.0mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中滴加甲磺酰氯(0.3mL，3.9mmol)。在0℃搅拌3小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液中和该混合物，然后用二氯甲烷(30mL×2)萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL×2)洗涤合并的有机层，然后经无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到0.5g甲磺酸{6-氯-3-[2-(乙基磺酰基)乙基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基}甲酯，为淡黄色固体，将其不经进一步纯化用于下一步。
步骤5：1’-({6-氯-3-[2-(乙基磺酰基)乙基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2’(1’H)-酮的制备
将甲磺酸{6-氯-3-[2-(乙基磺酰基)乙基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基}甲酯(415mg，0.8mmol)、碳酸铯(521mg，1.6mmol)和螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2’(1’H)-酮(128mg，0.8mmol)在乙腈(8mL)中的混合物在85℃加热16小时。过滤该混合物。真空浓缩滤液，得到362mg的1’-({6-氯-3-[2-(乙基磺酰基)乙基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2’(1’H)-酮，为棕色固体，将其不经进一步纯化用于下一步。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]584。
步骤6：1’-({6-氯-3-[2-(乙基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2’(1’H)-酮的制备
将1’-({6-氯-3-[2-(乙基磺酰基)乙基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2’(1’H)-酮(360mg，0.61mmol)和四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1.0M，4mL)在四氢呋喃(2mL)中的混合物在室温搅拌16小时。然后真空浓缩该混合物。用乙酸乙酯(30mL×2)萃取残留物。用饱和氯化铵水溶液(30mL×3)和水(30mL×3)洗涤合并的有机层，然后经无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物，得到60mg标题产物，为白色固体。
实施例32-2
1’-({6-氯-3-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
按照与实施例32-1类似的方法、根据方案13、通过使用(甲基磺酰基)乙烯和螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮代替(乙基磺酰基)乙烷和螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2’(1’H)-酮制备标题化合物。
实施例33
1’-({6-氯-3-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
步骤1：6-氯-3-[3-(甲基硫烷基)丙酰基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的制备
在冰-水浴中，向三氯化铁(3.9g，24mmol)的1,2-二氯乙烷(50mL)混悬液中加入3-(甲基硫烷基)丙酰氯(2.77mL，24mmol)。将该混合物在0℃在氩气气氛中搅拌10分钟后，在冰-水浴中，向该混合物中滴加6-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(4.5g，20mmol)的1,2-二氯-乙烷(50mL)溶液。将该混合物在0℃搅拌1小时，然后倾入冰-水(50mL)，并且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL×3)洗涤合并的有机层，然后经无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残留物(用在石油醚中的0-30％乙酸乙酯洗脱)，得到2.9g的6-氯-3-[3-(甲基硫烷基)丙酰基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，为淡黄色固体。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]326。
步骤2：6-氯-3-[1-羟基-3-(甲基硫烷基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的制备
向6-氯-3-[3-(甲基硫烷基)丙酰基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.5g，7.7mmol)的甲醇(100mL)溶液中分批加入硼氢化钠(440mg，11.5mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时后，用水(20mL)使反应猝灭。通过真空浓缩除去有机溶剂，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取残留物。用盐水(30mL×3)洗涤合并的有机层，然后经无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到2.5g粗6-氯-3-[1-羟基-3-(甲基硫烷基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，为白色固体。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]310。
步骤3：6-氯-3-[3-(甲基硫烷基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的制备
在冰-水浴中，向6-氯-3-[1-羟基-3-(甲基硫烷基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(2.0g，6.0mmol)和三乙基硅烷(30mL)的混合物中滴加三氟乙酸(10mL)。在0℃搅拌2小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液中和该混合物，然后用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL×3)洗涤合并的有机层，然后经无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩。通过快速硅胶色谱纯化残留物(用在石油醚中的0-30％乙酸乙酯洗脱)，得到1.5g的6-氯-3-[3-(甲基硫烷基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，为白色固体。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]312。
步骤4：6-氯-3-[3-(甲基硫烷基)丙基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯的制备
在冰-水浴中，向6-氯-3-[3-(甲基硫烷基)丙基]-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(1.26g，4mmol)和氢化钠(0.24g，6.0mmol，60％在矿物油中)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)混悬液中滴加苯磺酰氯(0.62mL，4.8mmol)。将该混合物在室温搅拌4小时，然后倾入冰-水(100mL)。通过过滤收集产生的沉淀，用石油醚(50mL)洗涤，然后真空干燥，得到1.5g的6-氯-3-[3-(甲基硫烷基)丙基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，为青白色固体。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]452。
步骤5：{6-氯-3-[3-(甲基硫烷基)丙基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基}甲醇的制备
在0℃，向冷却的氢化锂铝(0.18g，4mmol)的四氢呋喃(100mL)混悬液中加入6-氯-3-[3-(甲基硫烷基)丙基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.902g，2mmol)。将该混合物在室温搅拌16小时。用甲醇使反应猝灭。然后通过硅藻土垫过滤产生的混合物。真空浓缩滤液，得到0.5g的{6-氯-3-[3-(甲基硫烷基)丙基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基}甲醇，为棕色油状物。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]392。
步骤6：{6-氯-3-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基}甲醇的制备
在0℃，向{6-氯-3-[3-(甲基硫烷基)丙基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基}甲醇(0.5g，1.28mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入3-氯-过氧苯甲酸(0.55g，3.2mmol)。然后将该混合物在室温搅拌4小时。用饱和亚硫酸钠水溶液中和产生的混合物，然后用二氯甲烷(30mL×2)萃取。依次用饱和亚硫酸钠水溶液(30mL×2)、饱和碳酸氢钠水溶液(30mL×2)和水(30mL×2)洗涤合并的有机层，然后经无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩。通过快速硅胶色谱纯化残留物(用在二氯甲烷中的0-10％甲醇洗脱)，得到0.32g的{6-氯-3-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基}甲醇，为无色油状物。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]424。
步骤7：甲磺酸{6-氯-3-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基}甲酯的制备
在冰-水浴中，向{6-氯-3-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基}甲醇(320mg，0.7mmol)和三乙胺(0.59mL，4.2mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中滴加甲磺酰氯(0.17mL，2.1mmol)。在0℃搅拌1小时后，用饱和碳酸氢钠水溶液中和产生的混合物，然后用二氯甲烷(30mL×2)萃取。用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL×2)洗涤合并的有机层，然后经无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩，得到363mg甲磺酸{6-氯-3-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基}甲酯，为淡黄色固体，将其不经进一步纯化用于下一步。
步骤8：1’-({6-氯-3-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮的制备
将甲磺酸{6-氯-3-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基}甲酯(364mg，0.7mmol)、碳酸铯(684mg，2.1mmol)和螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮(90mg，0.56mmol)的乙腈(10mL)混悬液在搅拌下在85℃加热20分钟。过滤该混合物。真空浓缩滤液，得到300mg的1’-({6-氯-3-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮，为棕色固体，将其不经进一步纯化用于下一步。MS实测值(ESI+)[(M+H)+]584。
步骤9：1’-({6-氯-3-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮的制备
将1’-({6-氯-3-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮(300mg，0.51mmol)、在四氢呋喃(2mL)中的1.0M四丁基氟化铵和四氢呋喃(2mL)的混合物在室温搅拌24小时。真空浓缩产生的混合物。用乙酸乙酯(60mL)溶解残留物。用饱和氯化铵水溶液(30mL×3)和水(30mL×3)洗涤该溶液，然后经无水硫酸钠干燥，然后真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物，得到125mg标题产物，为淡黄色固体。
实施例34-1
1’-({5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
步骤1：4-氯-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-硝基苯胺的制备
将4-氯-2-硝基苯胺(3.44g，20.0mmol)、(甲基磺酰基)乙烯(2.0mL，22.8mmol)和碳酸铯(9.78g，30.0mmol)在乙腈(40mL)中的混合物在搅拌下在80℃加热1.5小时。真空浓缩产生的混合物。通过硅胶快速色谱纯化残留物(用在二氯甲烷中的0-8％甲醇洗脱)，得到4.70g的4-氯-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-硝基苯胺，为橙色固体。
步骤2：4-氯-N1-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯-1,2-二胺的制备
将4-氯-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-硝基苯胺(3.0g，10.8mmol)、Raney镍(1.0g的水混悬液)和水合肼(2mL，85％水溶液)在甲醇(25mL)中的混合物在搅拌下回流加热1.5小时。过滤产生的混合物，并且真空浓缩滤液。将残留物与二氯甲烷(20mL)一起搅拌，然后过滤，得到1.8g的4-氯-N1-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯-1,2-二胺，为青色固体。
步骤3：5-氯-2-(氯甲基)-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-苯并咪唑的制备
将4-氯-N1-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯-1,2-二胺(1.25g，5.0mmol)、溴乙酸(700mg，5.0mmol)和6N盐酸(10mL)的混合物回流加热5小时。然后将该混合物冷却至室温，然后用碳酸氢钠碱化。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取该混合物。经硫酸钠干燥合并的有机层，然后真空浓缩，得到1.24g粗5-氯-2-(氯甲基)-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-苯并咪唑，为黄色半固体。
步骤4：1’-({5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮的制备
在0℃，向冷却的螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮(360mg，2.25mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中加入叔丁醇钠(240mg，2.5mmol)。在0℃搅拌10分钟后，在0℃将5-氯-2-(氯甲基)-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-苯并咪唑(620mg，2.01mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液加入到该反应混合物中。将产生的混合物在室温搅拌10分钟，然后用乙酸乙酯(20mL)稀释。用盐水(15mL)洗涤有机层，然后经硫酸钠干燥，然后真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物，得到80mg标题产物，为浅棕色固体。
实施例34-2
1’-({5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-4’-氟螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
按照与实施例34-1类似的方法、根据方案16、通过使用5-氯-2-(氯甲基)-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-苯并咪唑和4’-氟螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮代替5-氯-2-(氯甲基)-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-苯并咪唑和螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮制备标题化合物。
实施例34-3
4’-氯-1’-({5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
按照与实施例34-1类似的方法、根据方案16、通过使用4’-氯螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮代替螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮制备标题化合物。
实施例34-4
4’-溴-1’-({5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮
按照与实施例34-1类似的方法、根据方案16、通过使用4’-溴螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮代替螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮制备标题化合物。
实施例34-5
1’-({5-氯-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
按照与实施例34-1类似的方法、根据方案16、通过使用5-氯-2-(氯甲基)-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-1H-苯并咪唑代替5-氯-2-(氯甲基)-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-苯并咪唑制备标题化合物。
实施例35
1’-({5-氯-1-[2-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
步骤1：(4-氯-2-硝基苯基)氨基甲酸叔-丁酯的制备
将4-氯苯胺(5.0g，28.97mmol)、二碳酸二-叔-丁酯(12.65mmol，57.94mmol)和4-二甲基氨基吡啶(35mg，0.29mmol)在四氢呋喃(150mL)中的混合物回流加热1小时。冷却至室温后，真空浓缩该混合物。将残留物与在甲醇(150mL)中的碳酸钾(12.0g，87.0mmol)一起在室温搅拌2小时。用水(120mL)稀释产生的混合物，然后用乙酸乙酯(150mL×2)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，然后经硫酸钠干燥，然后真空浓缩。通过快速柱纯化残留物，得到6.3g的(4-氯-2-硝基苯基)氨基甲酸叔-丁酯。
步骤2：(4-氯-2-硝基苯基)[2-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)乙基]氨基甲酸叔-丁酯的制备
将(4-氯-2-硝基苯基)氨基甲酸叔-丁酯(176mg，0.67mmol)、4-甲基苯磺酸2-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)乙酯(204mg，0.67mmol)、碳酸钾(138mg，1.0mmol)、四丁基碘化胺(40mg)和乙腈(20mL)的混合物回流搅拌过夜。真空浓缩产生的混合物。通过快速柱纯化残留物，得到213mg的(4-氯-2-硝基苯基)[2-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)乙基]氨基甲酸叔-丁酯。
步骤3：(2-氨基-4-氯苯基)[2-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)乙基]氨基甲酸叔-丁酯的制备
按照与实施例34-1中4-氯-N1-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯-1,2-二胺类似的方法、通过使用(4-氯-2-硝基苯基)[2-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)乙基]氨基甲酸叔-丁酯代替4-氯-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-硝基苯胺制备(2-氨基-4-氯苯基)[2-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)乙基]氨基甲酸叔-丁酯。
步骤4：1’-({5-氯-1-[2-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮的制备
按照与实施例34-1类似的方法、根据方案15、通过使用(2-氨基-4-氯苯基)[2-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)乙基]氨基甲酸叔-丁酯代替4-氯-N1-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯-1,2-二胺制备标题化合物。
实施例36-1
1’-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
步骤1：4-氯-N-[2-(甲基磺酰基)丙基]-2-硝基苯胺的制备
将4-氯-2-硝基苯胺(3.44g，20.0mmol)、4-甲基苯磺酸3-(甲基磺酰基)丙酯(5.53g，20.0mmol)和碳酸铯(9.78g，30.0mmol)在乙腈(40mL)中的混合物在搅拌下回流加热过夜。真空浓缩产生的混合物。通过硅胶快速色谱纯化残留物(用在二氯甲烷中的0-8％甲醇洗脱)，得到4.60g的4-氯-N-[2-(甲基磺酰基)丙基]-2-硝基苯胺，为橙色固体。
步骤2：1’-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮的制备
按照与实施例34-1类似的方法、根据方案15、通过使用4-氯-N-[2-(甲基磺酰基)丙基]-2-硝基苯胺代替4-氯-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-硝基苯胺制备标题化合物。
实施例36-2
1’-({5-氯-1-[2-(环丙基磺酰基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
按照与实施例36-1类似的方法、根据方案15、通过使用4-甲基苯磺酸3-(环丙基磺酰基)乙酯代替4-甲基苯磺酸3-(甲基磺酰基)丙酯制备标题化合物。
实施例37-1
1’-({5-氯-7-氟-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
步骤1：4-氯-2-氟-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯胺的制备
向4-氯-2-氟苯胺(55g，375mmol)的乙腈(60mL)溶液中加入(甲基磺酰基)乙烯(36mL，412mmol)和碳酸铯(243g，750mmol)。将该反应混合物回流过夜，然后过滤。真空浓缩滤液。通过快速色谱纯化残留物(用在石油醚中的33％乙酸乙酯洗脱)，得到66g的4-氯-2-氟-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯胺。
步骤2：4-氯-2-氟-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]-6-硝基苯胺的制备
向包含硫酸(400mL)的3-颈瓶中分批加入4-氯-2-氟-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯胺(50g，200mmol)。将该混合物冷却至0℃后，滴加硝酸(21.6g，240mmol，70％w/w)。在0℃搅拌1小时后，将该混合物倾入冰-水(1000mL)，然后用乙酸乙酯(500mL×3)萃取。用水(1000mL)和盐水(1000mL)洗涤合并的有机层，然后经硫酸钠干燥，并且过滤。真空浓缩滤液。通过快速色谱纯化残留物(用在石油醚中的20-33％乙酸乙酯洗脱)，得到23.7mg的4-氯-2-氟-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]-6-硝基苯胺。
步骤3：5-氯-3-氟-N2-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯-1,2-二胺的制备
在室温在氢气气氛下用Raney镍(5g)氢化4-氯-2-氟-N-[2-(甲基磺酰基)乙基]-6-硝基苯胺(23g，78mmol)的甲醇(500mL)溶液30分钟。通过硅胶过滤产生的混合物，得到14g的5-氯-3-氟-N2-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯-1,2-二胺。
步骤4：5-氯-2-(氯甲基)-7-氟-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-苯并咪唑的制备
将5-氯-3-氟-N2-[2-(甲基磺酰基)乙基]苯-1,2-二胺(14g，52.4mmol)、溴乙酸(36.5g，262mmol)和浓盐酸(100mL)的混合物在110℃加热2小时。将该反应混合物倾入冰-水(80g)，然后用碳酸氢钠中和。通过过滤收集沉淀，然后真空干燥，得到14.5g的5-氯-2-(氯甲基)-7-氟-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-苯并咪唑。
步骤5：1’-({5-氯-7-氟-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮的制备
向螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮(7.16g，44.7mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(80mL)溶液中加入叔丁醇钠(4.5g，47mmol)，并且将产生的混合物搅拌30分钟，得到澄清溶液。然后在0℃将该澄清溶液滴加入冷却的5-氯-2-(氯甲基)-7-氟-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-苯并咪唑(14.5g，44.7mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(60mL)溶液中。添加后，将产生的溶液在0℃搅拌30分钟。用冰水(1500mL)稀释该反应混合物，然后搅拌15分钟。通过过滤收集沉淀，然后用水(20mL×3)和甲醇(10mL×2)洗涤。将收集的固体溶于乙酸乙酯(50mL)和甲醇(5mL)的混合物。将该混合物回流10分钟，并且过滤，得到11.5g标题产物。
实施例37-2
1’-({5,7-二氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
按照与实施例37-1类似的方法、根据方案16、通过使用2,4-二氯苯胺代替4-氯-2-氟苯胺制备标题化合物。
实施例38-1
1’-{[5-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
步骤1：4-氯-2-硝基-N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)苯胺的制备
将氧杂环丁烷-3-基甲胺(250mg，2.87mmol)、4-氯-1-氟-2-硝基苯(503mg，2.87mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.10g，8.52mmol)在四氢呋喃(10mL)中的混合物在室温搅拌3天。真空浓缩该反应混合物。用快速柱纯化残留物(用在石油醚中的0-50％乙酸乙酯洗脱)，得到300mg的4-氯-2-硝基-N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)苯胺。
步骤2：4-氯-N1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)苯-1,2-二胺的制备
将4-氯-2-硝基-N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)苯胺(300mg，1.24mmol)和Raney镍(100mg)在甲醇(10mL)中的混合物在室温在氢气气氛下搅拌2小时。通过硅胶垫过滤该反应混合物，并且真空浓缩滤液。通过制备型TLC纯化残留物(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)，得到200mg的4-氯-N1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)苯-1,2-二胺。
步骤3：5-氯-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-苯并咪唑的制备
将4-氯-N1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)苯-1,2-二胺(200mg，0.94mmol)和2-氯-1,1,1-三甲氧基乙烷(800mg，5.17mmol)在乙醇(10mL)中的混合物回流加热2小时。真空浓缩产生的混合物。通过制备型TLC纯化残留物(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)，得到200mg的5-氯-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-苯并咪唑。
步骤4：1’-{[5-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮的制备
将5-氯-2-(氯甲基)-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-苯并咪唑(200mg，0.74mmol)、螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮(118mg，0.74mmol)和碳酸铯(287mg，0.81mmol)在乙腈(5mL)中的混合物在室温搅拌过夜。过滤该反应混合物，并且真空浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化残留物，得到165mg标题产物。
实施例38-2
1’-({5-氯-1-[2-(氧杂环丁烷-3-基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
步骤1：氧杂环丁烷-3-亚基乙腈的制备
在冰-水浴中向冷却的氢化钠(5.56g，139mmol)的四氢呋喃(150mL)浆液中滴加二乙基(氰基甲基)膦酸酯(24.6g，139mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液。将该混合物在0℃搅拌30分钟。在冰-水浴中向产生的混合物中滴加氧杂环丁烷-3-酮(10.0g，139mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液。使该混合物自然温至室温，然后搅拌过夜。将产生的反应混合物倾入水(200mL)，然后用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，然后经硫酸钠干燥，然后真空浓缩。用快速柱纯化残留物(用在石油醚中的0-50％乙酸乙酯洗脱)，得到7.0g氧杂环丁烷-3-亚基乙腈。
步骤2：2-(氧杂环丁烷-3-基)-乙胺的制备
将氧杂环丁烷-3-亚基乙腈(3.0g，31.5mmol)和在甲醇中的7N氨(200mL)的混合物与10％钯碳(600mg)和氧化铂(IV)(600mg)一起在50psi氢气气氛下搅拌过夜。通过硅胶垫过滤该反应混合物，并且真空浓缩滤液，得到粗2-(氧杂环丁烷-3-基)-乙胺，将其不经任何进一步纯化直接用于下一步。
步骤3：1’-({5-氯-1-[2-(氧杂环丁烷-3-基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮的制备
按照与实施例38-1类似的方法、根据方案15、通过使用2-(氧杂环丁烷-3-基)-乙胺代替氧杂环丁烷-3-基甲胺制备标题化合物。
实施例38-3
1’-{[5-氯-7-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
步骤1：4-氯-2-氟-6-硝基-N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)苯胺的制备
将氧杂环丁烷-3-基甲胺(179mg，2.00mmol，97％纯度)、三氟甲磺酸4-氯-2-氟-6-硝基苯酯(650mg，2.00mmol)和磷酸钾(424mg，2.00mmol)在乙腈(20mL)中的混合物在氮气气氛中在室温搅拌过夜。真空浓缩该反应混合物。用快速柱纯化残留物(用在石油醚中的0-50％乙酸乙酯洗脱)，得到165mg的4-氯-2-氟-6-硝基-N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)苯胺。
步骤2：1’-{[5-氯-7-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮的制备
按照与实施例38-1类似的方法、根据方案15、通过使用4-氯-2-氟-6-硝基-N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)苯胺代替4-氯-2-硝基-N-(氧杂环丁烷-3-基甲基)苯胺制备标题化合物。
实施例39-1
1’-({1-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-5-氯-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
步骤1：(3-{[5-氯-2-{2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基}甲基]-1H-苯并[d]咪唑-1-基]甲基)氧杂环丁烷-3-基)氨基甲酸4-甲氧基苄酯的制备
按照与实施例38-1类似的方法、根据方案15、通过使用[3-(氨基甲基)氧杂环丁烷-3-基]氨基甲酸4-甲氧基苄酯代替氧杂环丁烷-3-基甲胺制备(3-{[5-氯-2-{2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基}甲基]-1H-苯并[d]咪唑-1-基}甲基)氧杂环丁烷-3-基)氨基甲酸4-甲氧基苄酯。
步骤2：1’-({1-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-5-氯-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮的制备
将(3-{[5-氯-2-{2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基}甲基]-1H-苯并[d]咪唑-1-基}甲基)氧杂环丁烷-3-基)氨基甲酸4-甲氧基苄酯(573mg，1.0mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三氟乙酸(2.5mL)。将该反应混合物搅拌2小时，然后用二氯甲烷(20mL)稀释，然后用饱和碳酸钠水溶液(20mL)洗涤。用二氯甲烷(20mL)萃取分离的水层。经硫酸钠干燥合并的有机层，然后真空浓缩。通过制备型HPLC纯化残留物，得到230mg标题产物，为白色固体。
实施例39-2
1’-({1-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-5-氯-7-氟-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
按照与实施例39-1类似的方法、根据方案17、通过使用三氟甲磺酸4-氯-2-氟-6-硝基苯酯代替4-氯-1-氟-2-硝基苯制备标题化合物。
生物学实施例
实施例40病毒细胞病变作用(CPE)分析：
为了测定化合物的抗-RSV活性，用包含10％胎牛血清(FBS)的Dulbecco’s改进Eagle’s培养基(DMEM)在96孔板中以6×103个细胞/孔接种。第二天用足够的RSV Long株(ATCC)感染细胞，从而在每孔总共200μL体积中的系列半对数稀释的化合物的存在下，在六天后产生约80-90％的细胞病变作用。利用细胞计数试剂盒-8(Cell Counting kit-8)(Dojindo Molecular Technologies)在六天后评估细胞活力。测定450nm处并且参考630nm处的吸光度，确定50％有效浓度(EC50)。
试验了本发明化合物的抗-RSV活性，和本文描述的活化。按上述分析试验了实施例，并且发现具有约0.0001μM至约10μM的EC50。发现特别的式(I)化合物具有约0.0001μM至约1μM的EC50。发现进一步特别的式(I)化合物具有约0.0001μM至约0.1μM的EC50。
CPE试验结果如表1中所示。
实施例A
可以按照本身已知的方式将式I化合物用作制备如下组成的片剂的活性成分：
实施例B
可以按照本身已知的方式将式I化合物用作制备如下组成的胶囊剂的活性成分：
Claims (14)
1.式(I)化合物
其中
A是苯基或吡啶基，其是未取代的或者被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、三氟甲基或氰基取代；
X是氮、-CH或-CR7；条件是
当X是-CR7时，R1是氢，其中R7是C1-6烷基磺酰基-CyH2y-；
当X是氮或-CH时，R1是C1-6烷基磺酰基苯基-CyH2y-、硫杂环丁烷-3-基-CyH2y-、二氧代硫杂环丁烷-3-基-CyH2y-、氧杂环丁烷-3-基-CyH2y-、氨基氧杂环丁烷-3-基-CxH2x-、羟基-CxH2x-、C1-6烷基亚磺酰基-CyH2y-、三氟甲基-CyH2y-氨基羰基-O-CxH2x-、或或-CyH2y-SO2R8，其中R8是C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、氨基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、或-CyH2y-COR9，其中R9是C1-6烷氧基、氨基、羟基、C3-7环烷基磺酰基氨基、C3-7环烷基磺酰基氨基(C1-6烷基)或C1-6烷基磺酰基氨基(C1-6烷基)；或-CxH2x-NR10R11，其中R10是氢，R11是氢、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、羟基-CxH2x-或或R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成 其是未取代的或者被羟基、C1-6烷基羰基或C1-6烷基磺酰基取代；
R2和R3同时是氢或氘；
R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成环丙基或环丁基；
R6是氢或卤素；
W1是氮或-CR12，其中R12是氢或卤素；
W2是-CH或氮；
W3是-CH或氮；条件是W1、W2和W3中至多一个是氮；
x是2-6；
y是1-6；
或其可药用盐。
2.权利要求1的化合物，其中
A是苯基，其是未取代的或者被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、三氟甲基或氰基取代一次或二次；或吡啶基，其是未取代的或者被C1-6烷基或卤素取代一次；
X是氮、-CH或-CR7；条件是
当X是-CR7时，R1是氢，其中R7是C1-6烷基磺酰基-CyH2y-；
当X是氮或-CH时，R1是C1-6烷基磺酰基苯基-CyH2y-、硫杂环丁烷-3-基-CyH2y-、二氧代硫杂环丁烷-3-基-CyH2y-、氧杂环丁烷-3-基-CyH2y-、氨基氧杂环丁烷-3-基-CxH2x-、羟基-CxH2x-、C1-6烷基亚磺酰基-CyH2y-、三氟甲基-CyH2y-氨基羰基-O-CxH2x-、或或-CyH2y-SO2R8，其中R8是C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、氨基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、或-CyH2y-COR9，其中R9是C1-6烷氧基、氨基、羟基、C3-7环烷基磺酰基氨基、C3-7环烷基磺酰基氨基(C1-6烷基)或C1-6烷基磺酰基氨基(C1-6烷基)；或-CxH2x-NR10R11，其中R10是氢，R11是氢、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、羟基-CxH2x-或或R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成
R2和R3同时是氢或氘；
R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成环丙基或环丁基；
R6是氢或卤素；
W1是氮或-CR12，其中R12是氢或卤素；
W2是-CH或氮；
W3是-CH或氮；条件是W1、W2和W3中至多一个是氮；
x是2-6；
y是1-6；
或其可药用盐。
3.权利要求2的化合物，其中
A是苯基，其是未取代的或者被甲基、乙基、氟、氯、溴、甲氧基、三氟甲基或氰基取代一次或二次；或吡啶基，其是未取代的或者被甲基或氯取代一次；
X是氮、-CH或-CR7；条件是
当X是-CR7时，R1是氢，其中R7是乙基磺酰基乙基、甲基磺酰基乙基或甲基磺酰基丙基；
当X是氮或-CH时，R1是乙酰基氨基乙基、乙酰基氨基磺酰基丙基、4-乙酰基哌嗪-1-基乙基、氨基羰基乙基、氨基羰基丙基、氨基乙基、3-氨基氧杂环丁烷-3-基甲基、氨基磺酰基丙基、羧基乙基、环丙基磺酰基氨基羰基乙基、环丙基磺酰基氨基(甲基)羰基乙基、环丙基磺酰基乙基、环丙基磺酰基丙基、二甲基氨基磺酰基乙基、二甲基氨基磺酰基丙基、乙氧基羰基乙基、乙基磺酰基乙基、乙基磺酰基丙基、羟基乙基氨基丙基、羟基丙基、甲氧基羰基氨基丙基、甲氧基羰基丙基、甲基氨基磺酰基丙基、甲基亚磺酰基丙基、甲基磺酰基氨基(甲基)羰基乙基、甲基磺酰基氨基乙基、甲基磺酰基氨基丙基、甲基磺酰基丁基、甲基磺酰基乙基、甲基磺酰基苯基甲基、4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基乙基、甲基磺酰基丙基、氧杂环丁烷-3-基乙基、氧杂环丁烷-3-基甲基、哌嗪-1-基乙基、哌嗪-1-基磺酰基丙基、硫杂环丁烷-3-基乙基、(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基氧基丙基、
R2和R3同时是氢或氘；
R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成环丙基或环丁基；
R6是氢，氟、氯或溴；
W1是氮、-CH或-CF；
W2是-CH或氮；
W3是-CH或氮；条件是W1、W2和W3中至多一个是氮；
或其可药用盐。
4.权利要求2的化合物，其中
A是苯基，其是未取代的或者被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、三氟甲基或氰基取代一次或二次；或吡啶基，其是未取代的或者被C1-6烷基或卤素取代一次；
X是氮、-CH或-CR7；条件是
当X是-CR7时，R1是氢，其中R7是C1-6烷基磺酰基-CyH2y-；
当X是氮或-CH时，R1是C1-6烷基磺酰基苯基-CyH2y-、硫杂环丁烷-3-基-CyH2y-、二氧代硫杂环丁烷-3-基-CyH2y-、氧杂环丁烷-3-基-CyH2y-、氨基氧杂环丁烷-3-基-CxH2x-、羟基-CxH2x-、C1-6烷基亚磺酰基-CyH2y-、三氟甲基-CyH2y-氨基羰基-O-CxH2x-、或或-CyH2y-SO2R8，其中R8是C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、氨基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、 或-CyH2y-COR9，其中R9是C1-6烷氧基、氨基、羟基、C3-7环烷基磺酰基氨基、C3-7环烷基磺酰基氨基(C1-6烷基)或C1-6烷基磺酰基氨基(C1-6烷基)；或-CxH2x-NR10R11，其中R10是氢，R11是氢、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、羟基-CxH2x-或或R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成
R2和R3同时是氢或氘；
R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成环丙基或环丁基；
R6是氢；
W1是-CH；
W2是氮；
W3是-CH；
x是2-6；
y是1-6。
5.权利要求4的化合物，其中
A是苯基，其是未取代的或者被甲基、乙基、氟、氯、溴、甲氧基、三氟甲基或氰基取代一次或二次；或吡啶基，其是未取代的或者被甲基或氯取代一次；
X是氮、-CH或-CR7；条件是
当X是-CR7时，R1是氢，其中R7是甲基磺酰基乙基或甲基磺酰基丙基；
当X是氮或-CH时，R1是乙酰基氨基乙基、乙酰基氨基磺酰基丙基、4-乙酰基哌嗪-1-基乙基、氨基羰基乙基、氨基羰基丙基、氨基乙基、3-氨基氧杂环丁烷-3-基甲基、氨基磺酰基丙基、羧基乙基、环丙基磺酰基氨基羰基乙基、环丙基磺酰基氨基(甲基)羰基乙基、环丙基磺酰基乙基、环丙基磺酰基丙基、二甲基氨基磺酰基乙基、二甲基氨基磺酰基丙基、乙氧基羰基乙基、乙基磺酰基乙基、乙基磺酰基丙基、羟基乙基氨基丙基、羟基丙基、甲氧基羰基氨基丙基、甲氧基羰基丙基、甲基氨基磺酰基丙基、甲基亚磺酰基丙基、甲基磺酰基氨基(甲基)羰基乙基、甲基磺酰基氨基乙基、甲基磺酰基氨基丙基、甲基磺酰基丁基、甲基磺酰基乙基、甲基磺酰基苯基甲基、4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基乙基、甲基磺酰基丙基、氧杂环丁烷-3-基乙基、氧杂环丁烷-3-基甲基、哌嗪-1-基乙基、哌嗪-1-基磺酰基丙基、硫杂环丁烷-3-基乙基、(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基氧基丙基、
R2和R3同时是氢或氘；
R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成环丙基或环丁基；
R6是氢；
W1是-CH；
W2是氮；
W3是-CH。
6.权利要求4的化合物，其中
A是苯基，其是未取代的或者被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、三氟甲基或氰基取代一次或二次；或吡啶基，其是未取代的或者被C1-6烷基或卤素取代一次；
X是氮、-CH或-CR7；条件是
当X是-CR7时，R1是氢，其中R7是C1-6烷基磺酰基-CyH2y-；
当X是氮或-CH时，R1是C1-6烷基磺酰基苯基-CyH2y-、硫杂环丁烷-3-基-CyH2y-、二氧代硫杂环丁烷-3-基-CyH2y-、氧杂环丁烷-3-基-CyH2y-、氨基氧杂环丁烷-3-基-CxH2x-、羟基-CxH2x-、C1-6烷基亚磺酰基-CyH2y-、三氟甲基-CyH2y-氨基羰基-O-CxH2x-、或或-CyH2y-SO2R8，其中R8是C1-6烷基、C3-7环烷基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、氨基、吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、或或-CyH2y-COR9，其中R9是C1-6烷氧基、氨基、羟基、C3-7环烷基磺酰基氨基、C3-7环烷基磺酰基氨基(C1-6烷基)或C1-6烷基磺酰基氨基(C1-6烷基)；或-CxH2x-NR10R11，其中R10是氢，R11是氢、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基、羟基-CxH2x-或或R10和R11与它们所连接的氮原子一起形成
R2和R3同时是氢或氘；
R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成环丙基；
R6是氢；
W1是-CH；
W2是氮；
W3是-CH；
x是2-6；
y是1-6。
7.权利要求6的化合物，其中
A是苯基，其是未取代的或者被甲基、乙基、氟、氯、溴、甲氧基、三氟甲基或氰基取代一次或二次；或吡啶基，其是未取代的或者被甲基或氯取代一次；
X是氮、-CH或-CR7；条件是
当X是-CR7时，R1是氢，其中R7是甲基磺酰基乙基或甲基磺酰基丙基；
当X是氮或-CH时，R1是乙酰基氨基乙基、乙酰基氨基磺酰基丙基、4-乙酰基哌嗪-1-基乙基、氨基羰基乙基、氨基羰基丙基、氨基乙基、3-氨基氧杂环丁烷-3-基甲基、氨基磺酰基丙基、羧基乙基、环丙基磺酰基氨基羰基乙基、环丙基磺酰基氨基(甲基)羰基乙基、环丙基磺酰基乙基、环丙基磺酰基丙基、二甲基氨基磺酰基乙基、二甲基氨基磺酰基丙基、乙氧基羰基乙基、乙基磺酰基乙基、乙基磺酰基丙基、羟基乙基氨基丙基、羟基丙基、甲氧基羰基氨基丙基、甲氧基羰基丙基、甲基氨基磺酰基丙基、甲基亚磺酰基丙基、甲基磺酰基氨基(甲基)羰基乙基、甲基磺酰基氨基乙基、甲基磺酰基氨基丙基、甲基磺酰基丁基、甲基磺酰基乙基、甲基磺酰基苯基甲基、4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基乙基、甲基磺酰基丙基、氧杂环丁烷-3-基乙基、氧杂环丁烷-3-基甲基、哌嗪-1-基乙基、哌嗪-1-基磺酰基丙基、硫杂环丁烷-3-基乙基、(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酰基氧基丙基、
R2和R3同时是氢或氘；
R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成环丙基；
R6是氢；
W1是-CH；
W2是氮；
W3是-CH。
8.权利要求2的化合物，其中
A是苯基或吡啶基，其被卤素取代一次；
X是氮、-CH或-CR7；条件是
当X是-CR7时，R1是氢，其中R7是C1-6烷基磺酰基-CyH2y-；
当X是氮或-CH时，R1是C1-6烷基磺酰基-CyH2y-或氨基羰基-CyH2y-；
R2是氢；
R3是氢；
R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成环丙基或环丁基；
R6是氢或卤素；
W1是氮或-CR12，其中R12是氢或卤素；
W2是-CH；
W3是-CH或氮；条件是W1和W3不同时是氮；
x是2-6；
y是1-6。
9.权利要求8的化合物，其中
A是
X是氮、-CH或-CR7；条件是
当X是-CR7时，R1是氢，其中R7是乙基磺酰基乙基；
当X是氮或-CH时，R1是乙基磺酰基乙基、甲基磺酰基乙基、甲基磺酰基丙基或氨基羰基乙基；
R2是氢；
R3是氢；
R4和R5与它们所连接的碳原子一起形成环丙基；
R6是氢、氟、氯或溴；
W1是氮、-CH或-CF；
W2是-CH；
W3是-CH或氮；
条件是W1和W3不同时是氮。
10.化合物，其选自：
1’-({1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-甲氧基-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-5-腈；
1’-({5-氟-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-溴-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({4-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({7-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-乙基-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5,7-二氟-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-5-(三氟甲基)-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5,6-二氟-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-7-氟-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-甲基-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}甲基)螺[环丁烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}甲基)-5’-氟螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}甲基)螺[环戊烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[3,2-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环戊烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[4-(甲基磺酰基)苄基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-甲基-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[3-(环丙基磺酰基)丙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
N-苄基-3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}-N-甲基丙-1-磺酰胺；
1’-({5-氯-1-[3-(环丙基磺酰基)丙基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[2-(硫杂环丁烷-3-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[2-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}甲基)螺[环丁烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[2-(环丙基磺酰基)乙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[4-(甲基磺酰基)丁基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[3-(甲基亚磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}-N,N-二甲基丙-1-磺酰胺；
3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}-N,N-二甲基丙-1-磺酰胺；
2-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}-N,N-二甲基乙磺酰胺；
1’-({5-氯-1-[3-(吗啉-4-基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[3-(吡咯烷-1-基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-[(5-氯-1-{3-[(3-氧代哌嗪-1-基)磺酰基]丙基}-1H-吲哚-2-基)甲基]螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[2-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[4-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)丁基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[3-(1,1-二氧代硫代吗啉-4-基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[3-(1,1-二氧代-1,2-噻唑烷-2-基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-{[5-氯-1-(3-羟基丙基)-1H-吲哚-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-[{5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}(2H2)甲基]螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮
1’-[{5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}(2H2)甲基]螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙酸乙酯；
1’-({5-氯-1-[2-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
3-{5-氯-7-氟-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙酸乙酯；
1’-({5-氯-1-[3-(S-甲基磺亚氨酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[2-(S-甲基磺亚氨酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[4-(S-甲基磺亚氨酰基)丁基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[2-(S-甲基磺亚氨酰基)乙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
N-[(2-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙基)(甲基)氧代-λ6-亚硫烷基]乙酰胺；
3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙酸；
3-{5-氯-7-氟-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙酸；
4-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丁酸甲酯；
3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙酰胺；
3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-b]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙酰胺；
4-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丁酰胺；
3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}-N-(环丙基磺酰基)丙酰胺；
3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}-N-(环丙基磺酰基)-N-甲基丙酰胺；
3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}-N-甲基-N-(甲基磺酰基)丙酰胺；
3-(2-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙基)咪唑烷-2,4-二酮；
1’-[(5-氯-1-{3-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]丙基}-1H-吲哚-2-基)甲基]螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[3-(乙基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[3-(乙基磺酰基)丙基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[2-(哌嗪-1-基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[3-(哌嗪-1-基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-[(5-氯-1-{3-[(1R,4R)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基磺酰基]丙基}-1H-吲哚-2-基)甲基]螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[3-(2-氧代哌嗪-1-基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-{[1-(2-氨基乙基)-5-氯-1H-吲哚-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}-N-甲基丙-1-磺酰胺；
3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}-N-甲基丙-1-磺酰胺；
3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}丙-1-磺酰胺；
1’-({1-[2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙基]-5-氯-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
N-[(3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基}丙基)磺酰基]乙酰胺；
N-(2-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙基)乙酰胺；
1’-[(5-氯-1-{2-[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]乙基}-1H-吲哚-2-基)甲基]螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
N-(2-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙基)甲磺酰胺；
N-(3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙基)甲磺酰胺；
1-(2-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}乙基)脲；
1’-[(5-氯-1-{3-[(2-羟基乙基)氨基]丙基}-1H-吲哚-2-基)甲基]螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
(3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙基)氨基甲酸甲酯；
(2,2,2-三氟乙基)氨基甲酸3-{5-氯-2-[(2’-氧代螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-1’(2’H)-基)甲基]-1H-吲哚-1-基}丙酯；
1’-({6-氯-3-[2-(乙基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-b]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({6-氯-3-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({6-氯-3-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-4’-氟螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；
4’-氯-1’-({5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；
4’-溴-1’-({5-氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吲哚]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[2-(乙基磺酰基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[2-(1,1-二氧代硫杂环丁烷-3-基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[2-(环丙基磺酰基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-7-氟-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5,7-二氯-1-[2-(甲基磺酰基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-{[5-氯-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({5-氯-1-[2-(氧杂环丁烷-3-基)乙基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-{[5-氯-7-氟-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；
1’-({1-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-5-氯-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮；和
1’-({1-[(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲基]-5-氯-7-氟-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)螺[环丙烷-1,3’-吡咯并[2,3-c]吡啶]-2’(1’H)-酮。
11.权利要求1-10任一项的化合物，其用作治疗活性物质。
12.药物组合物，其包含权利要求1-10任一项的化合物和治疗惰性载体。
13.权利要求1-10任一项的化合物在制备用于治疗或预防呼吸道合胞病毒感染的药物中的用途。
14.权利要求1-10任一项的化合物，其用于治疗或预防呼吸道合胞病毒感染。
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