CN102526087A - 核苷类化合物在制备治疗肠病毒71(ev71)感染疾病药物的应用 - Google Patents
核苷类化合物在制备治疗肠病毒71(ev71)感染疾病药物的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及核苷类化合物(i)在制备治疗肠病毒71(ev71)感染疾病药物的应用，还涉及其各种光学异构体，药学上可接受的盐，溶剂合物以及前药在制备治疗肠病毒71(ev71)感染疾病药物的应用。本发明还涉及含有式(i)结构核苷类化合物的药物组合物在制备治疗肠病毒71(ev71)感染疾病药物的应用。
Description
技术领域
本发明是关于治疗肠病毒71(EV71)感染的化合物、药物组合物，以及这类化合物的合成方法、制剂方法。具体地，本发明提供一类核苷类化合物，含有这类化合物的药物组合物及这类化合物治疗EV71感染的方法。
发明背景
手足口病(Hand-Foot-Mouth disease，HFMD)又名发疹性水疱口腔炎，是由肠道病毒引起的全球性常见传染病，世界大部分国家和地区均有此病流行的报导。该疾病主要通过粪-口途径和呼吸道进行传播，传染性强、极易导致流行或暴发。手足口病以婴幼儿发病为主，大多数患者症状轻微，以发热和手、足、口腔等部位的皮疹或疱疹为主要特征。少数患者可并发无菌性脑膜炎、脑炎、急性弛缓性麻痹、呼吸道感染和心肌炎等，个别重症患儿病情进展快，易发生死亡。少年儿童和成人感染后多不发病，但能够传播病毒。临床表现以发热和手、足、口腔等部位的皮疹为主要临床特征，更为严重的是，病毒还可以侵犯患者呼吸系统、中枢神经系统等引起脑炎、肺水肿、弛缓性麻痹、心肌炎等症状，病情进展快，容易发生死亡。东南亚和中国一直以来都是人手足口病的高发地区，特别是近些年来，随着人员流动、病毒变异等多种因素的共同影响，该疾病在我国山东、河南、台湾等省份发生了大爆发，造成了上千例的婴幼儿死亡病例，给患儿家庭带来了巨大的经济和精神损害。
病毒学和流行病学的研究证实，人肠道病毒71型(Entrovirus 71，EV71)是近年来爆发的人手足口病的主要病原体，同时还能引起无菌性脑膜炎(asepticmeningitis)、脑干脑炎(brain stem encephalitis)和脊髓灰质炎样的麻痹(poliomyelitis like paralysis)等多种与神经系统相关的疾病。EV71近年来已经引起多次流行，研究发现EV71的基因型在流行中不断变化，某些位点的基因突变引起EV71的致病性的改变，因此EV71的防治面临着相当大的压力。目前尚未阐明EV71病毒形成病毒持久性及引起手足口病的具体机制，临床上仍缺乏特异、有效的治疗药物，只能采取中药或其他抗病毒药进行治疗，研究表明，相当多的参与者对该治疗没有产生有利的效果，临床上不断出现死亡病例。
因此，需要发展具有高效的特异性的用于手足口病的抗EV71病毒制剂。
EV71是1969年Schmit等人首次从患有中枢神经系统疾病的婴儿粪便标本中分离得到，属于小RNA病毒科肠病毒属，病毒颗粒为典型的正二十面体结构。其基因约由7,408个核苷酸组成，属单股正链RNA病毒，仅含有一个开放读码框(open-reading frame，ORF)，编码2194个氨基酸构成的多聚蛋白(polyprotein)，在基因组两侧分别为746bp的5’非编码区(UTR)和83bp的3’非编码区。EV71基因组编码的多聚蛋白(polyprotein)约含2,193个氨基酸。在受感染的细胞内，该多聚蛋白被水解成为P1、P2、P3三个前体蛋白。经过细胞和病毒的蛋白酶进一步的剪切，P1前体蛋白可以进一步成熟为VP1、VP2、VP3和VP4四个病毒结构蛋白，负责病毒颗粒的装配和稳定；P2前体蛋白则进一步成熟为非结构蛋白(non-structural protein，nsp)2A(特异性蛋白酶)、2B和2C；P3前体蛋白则用以形成非结构蛋白3A、3B(VPg，5’末端结合蛋白)、3C(特异性蛋白酶)和3D(RNA-dependent RNA polymerase，RdRp)。
在这七种非结构蛋白中，3D蛋白是一个RNA依赖的RNA聚合酶，在病毒的增殖复制期起到了非常重要的作用，它一方面以病毒RNA为模板复制子代病毒的基因，另一方面也将病毒增殖期间需要的蛋白质和酶类的基因转录成为mRNA，所以它担负了复制酶和转录酶双重功能。抑制RNA聚合酶的功能被认为可以阻断病毒蛋白的复制，因此可被特异性识别的选择性小分子抑制这种RNA聚合酶的作用是治疗EV71病毒感染的有效手段，RNA聚合酶成为治疗手足口病的重要药物靶点。
最近几年已经发现了一些RNA聚合酶的酶活性的小分子抑制剂。例如以下专利申请案：US 6,815,444；US 7,259,174；US 7,501,445；US 7,129,359。
本发明提供了一种新型的核苷类RNA聚合酶抑制剂在制备治疗肠病毒71(EV71)感染疾病药物的应用。作为病毒RNA依赖的RNA聚合酶抑制剂，Novartis于2008年申请了专利(WO2008/095993)，阐述了该系列化合物针对登革热病毒，西尼罗病毒，黄病毒等都具有很强的抑制活性，其中化合物VIII(NITD008)作为世界上第一个治疗登革热病毒感染的试验性药物，该研究成果在2009年底发表在PNAS(Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2009，106(48)，20435-20439)，并受到广泛关注，Nature Rev.Drug.Discov.于2010年1月作为研究亮点，专文进行了介绍(Nature Rev.Drug.Discov.，2010，9(1)，21)。
本发明通过生物活性实验发现化合物VIII对细胞培养中的EV71病毒显示了非常好的抑制活性，同时化合物I，II，III等也显示了良好的EV71病毒的抑制活性。
本发明的目标是提供一类核苷化合物在制备治疗肠病毒71(EV71)感染疾病药物的应用。
发明内容：
本发明涉及式(I)的核苷类化合物和/或药学上可接受的盐和/或水合物制备治疗肠病毒71(EV71)感染疾病药物的应用。这些化合物作为其药学上可接受的盐和/或水合物，或者作为药物组合物成分(无论其是否与其他治疗手足口病的抗病毒剂，抗感染药，免疫调节剂或抗生素同时给药)而用于抑制EV71病毒的RNA聚合酶，或者预防/治疗一项或多项EV71病毒感染症状。
更具体的说，本发明涉及式(I)化合物和/或药学上可接受的盐和/或水合物制备治疗肠病毒71(EV71)感染疾病药物的应用：
其中
R1表示卤素，NR4R5，OR6；
R2表示氢，卤素，NR4R5；
R3表示氢，卤素，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，芳基C1-6烷基，杂芳基C1-9烷基，芳基，杂芳基，芳基C2-6烯基，杂芳基C2-6烯基，芳基C2-6炔基，杂芳基C2-6炔基，或者被任选一个或多个基团所取代；R4和R5可以独立地取自于以下基团：氢，氨基，羟基，巯基，卤素，硝基，氰基，C1-8卤烷基，C1-8烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6硫烷基，C1-8烷氧羰基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C3-8环烷氧基，芳基C1-6烷基，杂芳基C1-9烷基，芳基，杂芳基，杂环基，芳基C2-6烯基，杂芳基C2-6烯基，芳基C2-6炔基，杂芳基C2-6炔基。其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是通过环碳原子或氮原子连接的具有1，2或3个选自N，O，S的杂原子的5元或6元芳环，且杂环基是通过环碳原子或氮原子连接的具有1，2，3或4个选自N，O，S的杂原子的饱和或不饱和的非芳香性环；其中所述的芳基，杂芳基，杂环基，环烷基，烷基，环烷氧基，烷氧基任选得被1到4个取代基所取代，所述1到4个取代基选自卤素，羟基，巯基，硝基，氰基，卤C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷硫基，C1-8烷氧羰基，CF3。其中所述环烷基，环烷氧基，芳基，杂芳基或杂环基上的两个相邻取代基任选地一起形成0-3个含有O，N，S的杂原子的3-6元环。
R6表示氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，芳基C1-6烷基，杂芳基C1-9烷基，芳基，杂芳基，杂环基，芳基C2-6烯基，杂芳基C2-6烯基，芳基C2-6炔基，杂芳基C2-6炔基。其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是通过环碳原子或氮原子连接的具有1，2或3个选自N，O，S的杂原子的5元或6元芳环，且杂环基是通过环碳原子或氮原子连接的具有1，2，3或4个选自N，O，S的杂原子的饱和或不饱和的非芳香性环；其中所述的芳基，杂芳基，杂环基，环烷基，烷基，环烷氧基，烷氧基任选得被1到4个取代基所取代，所述1到4个取代基选自卤素，羟基，巯基，硝基，氰基，卤C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷硫基，C1-8烷氧羰基，三氟甲基。其中所述环烷基，环烷氧基，芳基，杂芳基或杂环基上的两个相邻取代基任选地一起形成0-3个含有O，N，S的杂原子的3-6元环。
X表示N，CH，CR7；
本发明范围内包括的药物组合物，包含抗EV71病毒有效量的式(I)化合物或其治疗上可接受的盐，与在药学上可接受的药物载体或助剂。
本发明的一个重要方面，涉及在哺乳动物中，通过对该哺乳动物给予有效抗EV71病毒的含量的式I化合物，或其在治疗上可接受的盐或酯，或上述组合物，以治疗肠病毒71(EV71)感染疾病药物的方法。
本发明的另一个重要方面，涉及通过使病毒暴露在抑制EV71病毒的式I，或其在治疗上可接受的盐或酯，如上述的组合物之下，寻找治疗手足口病的有效药物。
其他的方面涉及的药物组合物，可另外包括其他抗EV71制剂，还可包括EV71病毒的其他靶标的抑制剂，如3C蛋白酶抑制剂和VP1蛋白抑制剂。
优选方案的详细说明
定义：
如本文所述，除非另行提及，均适用下列的定义：
关于实例，(R)或(S)用于指明不对称中心的绝对构型，这指明是用于整个化合物的说明而不是单独取代基的说明。
在本文中使用“P1，P2，P3”标识时，意指从肽类似物的C-端开始，并朝向N-端延伸的氨基酸的残基的位置，即P1代表从C端开始的第一个位置，P2为从C端开始的第二个位置(参见Berger A.&Schechter I.，Transactions of the RoyalSociety London series B257，249-264(1970))。
本文所用的“卤素”一词是指卤素取代基，即选自碘，溴，氯或氟。
本文所用的“C1-6烷基”一词，单独使用或与另一取代基组合使用时，是指非环形的直链或支链烷基取代基，它包含1到6个碳原子，包括例如甲基、乙基、丙基、丁基、己基、1-甲基乙基，1，1-二甲基乙基，1-甲基丙基及2-甲基丙基。
本文所用的“C1-8烷氧基”一词，不论单独使用或与另一取代基组合使用时，是指非环形的直链或支链烷氧基取代基，它包含1到8个碳原子，包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、己氧基、1-甲基乙氧基，2，2-二甲基丁氧基，1-甲基己氧基及庚氧基。
本文所用的“C1-8卤烷基”一词，单独使用或与另一取代基组合使用时，是指非环形的、直链或支链烷基取代基，它包含1到8个碳原子，具有一个或多个选自氟，氯，溴或碘取代的氢。
本文所用的“C1-6硫基”一词，单独使用或与另一取代基组合使用时，是指非环形的、直链或支链烷基取代基，含有硫醇基团，例如硫丙基。
本文所用的“C3-8环烷基”一词，不管单独使用或与另一取代基组合使用时，是指非环形的直链或支链烷基取代基，它包含3到8个碳原子，包括例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基及环辛基。
本文所用的“不饱和非芳香环”一词，意指不饱和的环烷基，例如取代基环己烯基
本文所用的“C3-8环烷氧基”一词，不论单独使用或与另一取代基组合使用时，意指取代基包含3到8个碳原子的-O-C3-8环烷基，包括例如-O-环丙基，-O-环丁基，-O-环戊基等。
本文所用的“C1-6烷基羰基”一词，单独使用或与另一取代基组合使用时，是指通过羰基连接的C1-6烷基，即-C(O)-C1-6烷基。
本文所用的“芳基”一词，意指含有6个碳原子的芳香族单环系统，或含有10个原子的芳香族双环系统，例如苯基和萘基-环系统。
本文所用的“杂芳基”一词，单独使用或与另一取代基组合使用时，意指通过环碳原子或氮原子连接的具有1，2或3个选自N，O，S的杂原子的五元，六元或七元不饱和的杂环，移除氢而衍生的单价取代基。适当的杂环实例如：噻吩，呋喃，吡咯，咪唑，吡唑，噻唑，噁唑，异噁唑，1，2，3-三唑，1，2-噻二唑，吡啶，吡嗪，嘧啶，1，2，4-三嗪，苯并噁唑，苯并噻唑，喹啉。
本文所用的“低碳烷基，低碳烯基，低碳炔基”一词，单独使用或与另一取代基组合使用时，是指包含1到6个碳原子的非环形的、直链或支链烷基，烯基或炔基取代基。
本文所用的“药学可接受的酯”一词，单独使用或与另一取代基组合使用时，意指化合物式(I)的酯，其中该分子的任何羧基官能基，优选的是羧基终端，被烷氧羰基官能团置换：
其中R部分是选自烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基、己基)；烷氧烷基(如甲氧乙基)；烷氧酰基(如乙酰氧基甲基)；芳烷基(如苄基)；芳氧烷基(如苯氧乙基)；芳基(如苯基)。可视需要被卤素，C1-4烷基或C1-4烷氧基取代。其他适当的前药酯，将其列入本文中以作参考。这类在药学上可接受的酯，通常在哺乳动物体内，被水解转化为化合物式(I)的酸形式。
关于上述的酯类，除非另行指定，任何存在的烷基部分均有利地含有1到6个碳原子，特别是1至6个碳原子。任何存在于该酯类中的芳基部分，均有利地包括苯基基团。
本文中“药物上可接受的盐”一词是指式I化合物的盐，其在正常医学治疗中，适用于人及动物的组织接触而无毒性，无刺激性，无过敏反应等。一般是水溶性或油溶性，或是易分散的，并在其使用上是有效的。此词包括药物上可接受的酸加成盐和药物上可接受的碱加成盐。
“药物上可接受的酸加成盐”一词是指保持生物活性及游离态碱的性质，并且是非生物上或其他方面不需要的，其与无机酸如硫酸，硝酸，磷酸，盐酸，氢溴酸，氨基磺酸等，及有机酸如醋酸，三氟醋酸，三氯醋酸，肉桂酸，柠檬酸，马来酸，己二酸，藻酸，抗坏血酸，天冬氨酸，苯甲酸，苯磺酸，乙醇酸，苹果酸，乳酸，丙二酸，草酸，烟酸，丁二酸，水杨酸，硬脂酸，酒石酸，对氨基苯磺酸，三甲基苯磺酸，对甲基苯磺酸，扁桃酸，果胶酯酸，苦味酸，丙酸等所形成的盐。
“药物上可接受的碱加成盐”一词是指保持生物活性及游离态酸的性质，并且是非生物上或其他方面不需要的，其是与无机碱如氨或铵或金属阳离子如，钠，镁，铜，锌，钙，钾，铝等的氢氧化物或碳酸盐所形成的盐，特别优选的是铵，钾，钠，钙，镁盐。由药物上可接受的有机的非毒性的碱衍生的盐包括伯胺，仲胺及叔胺，季铵化合物，经取代的胺，包括天然的经取代的胺，环胺以及碱离子交换树脂，如甲基胺，二甲基胺，三甲基胺，乙基胺，二乙基胺，三乙基胺，三丙基胺，异丙基胺，三丁基胺，乙醇胺，二乙醇胺，二环己基胺，赖氨酸，精氨酸，组氨酸，咖啡因，胆碱，甜菜碱，亚乙基二胺，葡糖胺，甲基葡糖胺，可可碱，哌嗪，哌啶，嘌呤，四甲基铵化合物，四乙基铵化合物，吡啶，N，N二甲基苯胺，N-甲基哌啶，N-甲基吗啉，N，N-二苄基苯乙胺等所形成的盐。特别优选的有机非毒碱是异丙基胺，二乙基胺，乙醇胺，三甲基胺，二环己基胺，胆碱，咖啡因。
优选的方案
R1：本发明的优选方案包括式(I)化合物，其中R1优选Cl，NH2，NHR5；当R1为NHR5时，R5优选C1-6烷基，C2-6烯基。更优选的是NH2。
R2：本发明的优选方案包括式(I)化合物，其中R2优选氢，Cl，F，NH2；更优选的是氢，F。
R3：本发明的优选方案包括式(I)化合物，其中R3优选Cl，F，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，芳基C2-6烯基，芳基C2-6炔基。更优选的是C2-6烯基，C2-6炔基。最佳的是R3为乙炔基，乙烯基。
X：发明的优选方案包括式(I)化合物，其中X优选N，CH。
本发明的核苷类化合物可以游离形式或以盐形式存在。本领域技术人员已知许多化合物类型的药学上可接受的盐及其制备方法。药学上可接受的盐包括常规的无毒性的盐，包括这样的化合物碱与无机或有机酸形成的季铵盐。
本发明的化合物可形成水合物或溶剂合物。本领域技术人员已知将化合物与水一起冻干时所形成的水合物或在溶液中与合适的有机溶剂浓缩时形成溶剂合物的方法。
本发明包含含有治疗量本发明化合物的药物，和一种或多种药学上可接受载体和/或赋形剂的药物组合物。载体包括如盐水，缓冲盐水，葡萄糖，水，甘油，乙醇和它们的结合物。载体或赋形剂还可以包括本领域已知的时间延迟材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，还可包括蜡，乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，异丁烯酸甲酯等等。如果需要，该组合物还可以包含较小量的润湿剂或乳化剂，或pH缓冲剂。该组合物可以是液体，悬浮液，乳剂，片剂，丸剂，胶囊，持续释放制剂或粉末。该组合物可以用传统的黏合剂和载体如三酸甘油酯配制成栓剂。口服制剂可以包括标准载体如药物品级的甘露糖醇，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，糖精钠，纤维素和碳酸镁等等。视需要制剂而定，配制可以设计混合，制粒和压缩或溶解成分。在另一个途径中，该组合物可以配制成纳米颗粒。
本发明的药物组合物可以以各式各样的药物形式给药。使用的药物载体可以为固体或者液体。
如果使用固体载体，制剂可以为片剂，被放入硬胶囊中的粉末或小药丸形式或锭剂或糖锭形式。固体载体的量在很大程度上变化，但是优选从约25mg到约1.0g。典型的固体载体包括乳糖，石膏粉，蔗糖，滑石，凝胶，琼脂，果胶，阿拉伯胶，硬脂酸镁，硬脂酸等等。固体载体可以包括一种或多种可能同时作为增香剂，润滑剂，增溶剂，悬浮剂，填料，助流剂，压缩助剂，粘合剂或片剂-崩解剂的物质；它还可以是包封材料。在粉末中，载体为精细粉碎的固体，它与精细粉碎的活性成分的混合。在片剂中活性成分与具有必要的压缩性质的载体以合适的比例混合，以需要的形状和大小压缩。粉末和片剂优选包含至多99％活性成分。
如果使用液体载体，制剂可以为糖浆，乳剂，软胶囊，在安瓿或小瓶或非水的液体悬浮液中的无菌注射溶液或悬浮液。典型的液体载体包括糖浆，花生油，橄榄油，水，等等。液体载体用于制备溶液，悬浮液，乳剂，糖浆，酊剂和密封的组合物。活性成分可以溶解或悬浮于药学上可接受的液体载体如水，有机溶剂，二者的混合物或药学上可接受的油类或脂肪。液体载体可以包含其他合适的药物添加剂如增溶剂，乳化剂，缓冲剂，防腐剂，增甜剂，增香剂，悬浮剂，增稠剂，颜料，粘度调节剂，稳定形成渗透压-调节剂。用于口服和肠胃外给药的液体载体的合适的例子包括水(部分地包含如同上述的添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠盐溶液)，醇(包括一元醇和多元醇，例如乙二醇)和它们的衍生物，和油类(例如分馏椰子油和花生油)。用于肠胃外给药的载体还可以为油脂如油酸乙酯和异丙基肉豆蔻酸盐。无菌的液体载体用于肠胃外给药的无菌的液态组合物。用于加压组合物的液体载体可以为卤代烃或其他药学上可接受的推进剂。无菌溶液或悬浮溶液液体药物组合物可以用来，例如，静脉内，肌内，腹膜内或皮下注射。可根据本领域的已知技术，使用适当的分散剂或湿润剂(如吐温80)和悬浮剂来调配该悬浮液。注射时可单次推入或逐渐注入30分钟的经脉内灌注。该化合物还可以以液体或者固体组合物的形式口服给药。本文中所用的肠胃外一词，包括皮下、皮内、肌肉内、静脉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内和病灶内注射或输液技术。
为了获得稳定的水溶性的剂型，可以将化合物或其药学上可接受的盐溶于有机或无机酸的水溶液，0.3M琥珀酸或柠檬酸溶液。选择性地，酸性的衍生物可以溶于合适的碱性溶液。如果得不到可溶形式，可将化合物溶于合适的共溶剂或它们的结合。这样的合适的共溶剂的例子包括，但是不局限于，浓度范围从0-60％总体积的乙醇，丙二醇，聚乙二醇300，聚山梨酸酯80，甘油，聚氧乙烯脂肪酸酯，脂肪醇或甘油羟脂肪酸酯等等。
本发明的药物组合物可口服、非经肠胃或通过植入的储存器给药，口服给药或通过注射给药时优选的。各种释放系统是已知的并且可以用于化合物或其他各种制剂的给药，这些制剂包括片剂，胶囊，可注射的溶液，脂质体中的胶囊，微粒，微胶囊，等等。引入的方法包括但是不局限于皮肤的，皮内，肌内，腹膜内的，静脉内的，皮下的，鼻腔内的，肺的，硬膜外的，眼睛的和(通常优选的)口服途径。化合物可以通过任何方便的或者其它适当的途径给药，例如通过注入或快速浓注，通过上皮的或粘膜线路(例如，口腔粘膜，直肠和肠粘膜，等等)吸收或通过负载药物的支架以及可以于其他生物活性剂一起给药。可以全身或局部给药。用于鼻，支气管或肺疾病的治疗或预防时，优选的给药途径为口服，鼻给药或支气管烟雾剂或喷雾器。
可供上文提及的调配物和组合物使用的其他适当的赋形剂或载体，可在标准药理学教科书中找到，例如在“Remington’s Pharmaceutical Sciences”，第19版中。为了预防和治疗EV71病毒引起的手足口病，在单一治疗中，在本文中所描述的RNA聚合酶抑制剂化合物，在约0.01到约100mg/kg体重每天之间的剂量范围是有用的，优选的是0.5到75mg/kg体重每天之间。通常，本发明的药物组合物将每天给药约1到5次，或另外一连续的输液。这类药物可用作慢性或急性的治疗。可与载体物质混合，产生单一剂量形式的活性成分的含量，可根据待处理的宿主和给药的特定模式而改变。代表性的制剂将含有约5％到约95％活性成分(重量/重量)。优选的是，这类制剂含有约20％到约80％的活性化合物。
熟悉本领域这将理解可能需要比上文提及的更高或更低的剂量。对特定患者的特定剂量和处理方式应该按照各种因素而定，包括所使用的特定化合物的活性，患者的年龄、体重、性别、一般的健康状态、饮食、给药的时间、代谢率、药物的组合，以及感染的严重性和过程、患者对感染的倾向，还有处理医师的判断。一般而言，以实质上低于该化合物的最佳剂量的小剂量开始治疗。随后通过少量的增加而增加剂量，直到在该情况下达到最佳的效果为止。一般而言，要求以通常足以产生有效的抗病毒结果，但不引起任何有害或不利的副作用的浓度含量来投予该化合物。
当本发明的组合物包括式(I)化合物与一种或多种另外的治疗或预防剂组合时，该化合物与另外的制剂的存在量应该以约10到100％之间的剂量含量提供，更优选的是约10至80％的剂量，通常以单次治疗法给予。
当这些化合物或其在药学上可接受的盐类与在药学上可接受的载体一起调配时，将所得的组合物在活体内给予哺乳动物，如人类，以便治疗或预防EV71病毒感染。也可使用本发明化合物与下列制剂混合，来完成这类治疗，包括但不局限于：免疫调节剂，如α，β，δ-干扰素；其他的抗病毒制剂，如阿昔洛韦，更昔洛韦；其他的EV71RNA聚合酶抑制剂；对在EV71生活循环中其他靶标的抑制剂，如3C蛋白酶，VP1蛋白；或其组合物。可将另外的制剂与本发明化合物混合，以产生单一的剂量形式。另外，也可将这类另外的制剂可分别投予哺乳动物，成为多个剂量形式的一部分。因此，本发明其他的具体方案提供一种在哺乳动物中，通过给予式(I)化合物，其中取代基如同上文定义，来抑制EV71病毒的方法。
在优选的具体方案中，这些方法在哺乳动物中有用于降低EV71复制能力。如果药物组合物仅包括作为活性成分的本发明化合物，这类方法可另外包括对该哺乳动物给予选自免疫调节剂，抗病毒剂，其他EV71病毒RNA聚合酶抑制剂，或对在EV71生命循环中的其他靶标，如3C蛋白酶抑制剂和VP1蛋白抑制剂的步骤。可在给予本发明组合物之前、同时或之后，将这类另外的制剂给予哺乳动物。
工艺流程：
根据在流程I、II和III中说明的普通程序来合成本发明化合物。
流程I：
中间体i-1经流程I的路线合成得到，在该流程中，以核糖作为起始原料，在浓硫酸存在下将1位羟基甲基化，然后将2，3，5位的羟基进行保护(如利用保护基Cl2Bn-Cl)，四氯化锡将2位的羟基保护基脱去，随后在适当的条件(Swern试剂或Dess-Martin试剂)下被氧化成为酮，最后与格式试剂反应得到中间体i-1。
步骤I-1.(2R，3S，4R)-1-O-甲基核糖(1-2)。核糖(25.0g，167mmol)溶解于300mL无水甲醇中，冷却至0℃，缓慢滴加浓硫酸(1.5mL)，滴加完毕后，将反应液密封保存在4℃冰箱内24h。将反应液调至中性，蒸除有机相，残留物加入甲苯(20mL)，再将溶液旋转蒸干，放入真空干燥箱干燥，得油状产物(24.3g，产率89％)。
步骤I-2.(2R，3S，4R)-1-O-甲基-2，3-二(2，4-二氯苄氧基)-4-(2，4-二氯苄氧甲基)四氢呋喃(1-3)。在氮气保护下，NaH(693mg，27.5mmol)缓慢加入(2R，3S，4R)-1-O-甲基核糖(1-2)(1.0g，6.1mmol)的无水DMF(50mL)溶液中，待有氢气产生后，2，4-二氯苄基氯(4.42g，27.5mmol)和碘化四丁基铵(68mg，0.15mmol)加入反应液中，在室温下搅拌反应3h，加入饱和NH4Cl溶液(10mL)终止反应，蒸除有机相，残留物用水(20mL)溶解后，以DCM萃取(30ml×3)，合并有机相，用无水MgSO4进行干燥，过滤，浓缩，将残留物利用柱层析分离得到目标产物(1-3)(3.04g，产率93％)。
步骤I-3.(2R，3S，4R)-1-O-甲基-2-羟基-3-(2，4-二氯苄氧基)-4-(2，4-二氯苄氧甲基)四氢呋喃(1-4)。在0℃条件下，向化合物((2R，3S，4R)-1-O-甲基-2，3-二(2，4-二氯苄氧基)-4-(2，4-二氯苄氧甲基)四氢呋喃(1-3)(15.2g，28.3mmol)的DCM(150mL)溶液中缓慢加入SnCl4的DCM溶液(1.0M，28.0mL)，反应过夜后，TLC监测反应结束，向反应液中加入饱和NaHCO3(150mL)溶液，分离得到有机相，水相用DCM(30ml×4)萃取，合并有机相，干燥后蒸除溶剂，残留物利用柱层析分离得到目标产物(1-4)(8.87g，产率77％)。
步骤I-4.(2R，3S，4R)-1-O-甲基-2-酮-3-(2，4-二氯苄氧基)-4-(2，4-二氯苄氧甲基)四氢呋喃(1-5)。在-78℃条件下，往草酰氯(2.15mL)的DCM(20mL)溶液中加入DMSO的DCM(30mL)溶液，保持恒温，搅拌30min，化合物(2R，3S，4R)-1-O-甲基-2-羟基-3-(2，4-二氯苄氧基)-4-(2，4-二氯苄氧甲基)四氢呋喃(1-4)(9.6g，18.8mmol)的无水DCM(30mL)溶液缓慢加入反应液中，搅拌反应2h后，Et3N(18.5mL，114mmol)加入反应液，再将反应液逐渐升至室温，在室温反应1h，监测反应结束，反应液用水(100mL)和DCM(50mL)的混合溶液稀释，分离得到有机相，将有机相依次用稀盐酸(1.0M)和饱和食盐水洗涤，干燥，蒸除溶剂，将残留物利用柱层析分离得到目标产物(1-5)(9.0g，产率92％)。
步骤I-5(2R，3R，4R)-1-O-甲基-2-R3-2-羟基-3-(2，4-二氯苄氧基)-4-(2，4-二氯苄氧甲基)四氢呋喃(i-1)。在0℃条件下，将(2R，3S，4R)-1-O-甲基-2-酮-3-(2，4-二氯苄氧基)-4-(2，4-二氯苄氧甲基)四氢呋喃(1-5)(1equiv.)溶液干燥的THF(50mL)中，然后将其滴加至格式试剂R3MgBr的THF(0.5M，5equiv.)溶液中，保持恒温反应3h，加入饱和NH4Cl溶液(50mL)终止反应，用乙酸乙酯(60ml×3)提取，将有机相依次用稀盐酸(1.0M)和饱和食盐水洗涤，干燥，蒸除溶剂，将残留物利用柱层析分离得到目标产物(i-1)。
流程II
以X是CH为例，化合物ii-1通过流程II合成得到，其中R1，R2表示的基团上文已经描述。
流程II以溴代乙醛缩二乙醇为起始原料，首先与氰乙酸乙酯发生缩合得到产物2-2，再与硫脲反应，酸性条件下关环得到产物2-3，随后被Raney Ni还原得到产物2-4，再将产物2-4用POCl3进行卤代反应得到产物2-5，最后将2-5衍生化得到不同取代的中间体ii-1。
步骤II-1.2-腈基-4，4-缩二乙醇-丁酸乙酯(2-2)。将溴代乙醛缩二乙醇(63.0g，319.8mmol)，氰乙酸乙酯(108.5g，959.4mmol)，碳酸钾(43.0g，319.8mmol)，碘化钠(4.7g，31.98mmol)混悬于DMF(300mL)中，加热回流过夜，TLC监测反应结束，反应液冷却至室温，加入水(300mL)稀释反应液，用乙醚(2x 300mL)进行提取，再将提取的乙醚相用饱和食盐水洗涤，干燥，蒸除溶剂得到粗产品，通过减压蒸馏得到油状的目标产物2-2(50g，产率70％)。
步骤II-2.2-硫-1，3-二氢-4-酮-7-氢吡咯[2，3-d]并嘧啶(2-3)。将乙醇钠(由10.54g钠制备而得)溶于无水乙醇(245mL)中，在0℃条件下，加入化合物2-腈基-4，4-缩二乙醇-丁酸乙酯(2-2)(35.0g，152.83mmol)和硫脲(17.44g，229.25mmol)，随后将反应液加热回流，TLC监测反应结束，蒸除溶剂，将残留物用1N盐酸调成酸性，此时有大量固体析出，过滤干燥，然后再将所得产物与4N盐酸反应3h，反应结束后，用丙酮(2x 200mL)进行萃取，干燥，蒸除溶剂得到目标产物2-3(18g，产率73％)。
步骤II-3.4-酮-7-氢吡咯[2，3-d]并嘧啶(2-4)。将化合物2-硫-1，3-二氢-4-酮-7-氢吡咯[2，3-d]并嘧啶(2-3)(60g，359.3mmol)混悬于氨水(180mL)和水(2400mL)中，Raney Ni(180g)加入反应液中，然后将反应液加热回流，TLC监测反应结束，反应液过滤，将滤液蒸除溶剂之后得到目标产物2-4(40.0g，82％)。
步骤II-4.4-氯-7-氢吡咯[2，3-d]并嘧啶(2-5)。将化合物4-酮-7-氢吡咯[2，3-d]并嘧啶(2-4)(13.5g，100mmol)与POCl3(135mL)混合后，加热至回流，反应2h后，TLC监测反应结束，减压蒸馏除去过量的POCl3，残留物倾入冰水中，用乙醚(3x 100mL)进行萃取，合并有机相，再将提取的乙醚相用饱和食盐水洗涤，干燥，蒸除溶剂得到目标产物2-5(9.9g，65％)。
步骤II-5.ii-1的合成。利用不同的取代基与化合物2-5反应得到不同的ii-1。以R1为NH2，R2为H为案例。
将化合物4-氯-7-氢吡咯[2，3-d]并嘧啶(2-5)(1.5g，9.8mmol)与氨水(30mL)混合后，加热至回流，反应2h后，TLC监测反应结束，旋转蒸干溶剂，残留物经过柱层析分离得到目标产物ii-1-1(1.2g，产率75％)。
流程III
本发明中的式(I)化合物是由化合物i和化合物ii连接得到。
其中R1，R2，R3如前文所述基团，prot表示羟基的保护基团，如2，4-二氯苄氧基甲基，Y表示氢或低碳烷基，如甲基。
步骤III-1.化合物3-1的制备。将化合物i-1(1equiv.)溶于无水DCM(5mL)，33％HBr-AcOH溶液(5equiv.)滴加入反应液中，室温搅拌反应1.5h后，原料完全消失，将溶剂旋转蒸干，得到化合物i-1的溴代物，随后将溴代物用无水乙腈溶解备用。同时将化合物ii-1(1equiv.)与NaH(5equiv.)混合溶于丙酮(15mL)，搅拌反应0.5h后，将反应液加入前面的化合物i-1的溴代物的乙腈溶液中，室温搅拌反应过夜，蒸除溶剂，残留物用乙酸乙酯溶解后，用饱和食盐水洗涤，干燥，经过柱层析分离得到目标产物3-1。
步骤III-2.化合物iii-1的制备。化合物3-1(1equiv.)溶于无水DCM(5mL)，在-78℃条件下，缓慢滴加BCl3的DCM溶液(1M，10equiv.)，低温反应5h，加入甲醇(15mL)终止反应，并维持反应液于0℃反应0.5h，将溶剂蒸除后，残留物经柱层析分离得到目标产物iii-1。
实例
通过下列不受限制的实例，更详细地说明本发明，但本发明不局限于以下实例。
以摄氏度数提供温度。除非另行陈述，溶液百分比表示重量对体积的关系，且溶液比例表示体积对体积的关系。在Bruker300MHz的分光计上记录核磁共振(NMR)广谱；以百万分之一(ppm)表述化学位移(δ)，并参考内部的氘代试剂。
在实施例中所使用的缩写包括Bn：苄基；Boc：叔-丁氧羰基；Cbz：苄氧羰基；DBU：1，8-二氮二环[5，4，0]十一碳-7-烯；DCM：二氯甲烷；THF：四氢呋喃；DMF：二甲基甲酰胺；DMSO：二甲亚砜；DMAP：二甲氨基吡啶；TEA：三乙胺；DIPEA：二异丙基乙胺；DME：1，2-二甲氧基乙烷；Et：乙基；EtOH：乙醇；EtOAc：乙酸乙酯；Me：甲基；MeOH：甲醇；FBS：胎牛血清；PBS溶液：磷酸缓冲液；PBST：磷酸缓冲液加上Tween-20；ESMS：电喷雾质谱分析；MS：质谱分析；HPLC：高效液相色谱法。
实施例1.合成(2R，3S，4R)-1-O-甲基-2-酮-3-(2，4-二氯苄氧基)-4-(2，4-二氯苄氧甲基)四氢呋喃(1-5)。
按照流程I的步骤I-4合成得到化合物(2R，3S，4R)-1-O-甲基-2-酮-3-(2，4-二氯苄氧基)-4-(2，4-二氯苄氧甲基)四氢呋喃(1-5)，白色固体。ESI-MS m/z：481.2(M+H)；1H-NMR(300MHz，MeOD)δ7.31(m，6H)，4.95(1H，d，J＝12.0Hz)，4.83(1H，s)，4.65(1H，d，J＝12.0Hz)，4.57(1H，d，J＝12.0Hz)，4.48(1H，d，J＝12.0Hz)，4.30(1H，m)，4.14(1H，m)，3.80(1H，dd，J＝12.0，4.0Hz)，3.62(1H，dd，J＝12.0，4.0Hz)，3.47(3H，s)。
实施例2.
合成(2R，3R，4R，5R)-1-(4-氯-吡咯[2，3-d]并嘧啶)-7-(2-乙炔基-2，3-二羟基-4-羟甲基)四氢呋喃(IX)
在0℃条件下，将(2R，3R，4R)-1-O-甲基-2-酮-3-(2，4-二氯苄氧基)-4-(2，4-二氯苄氧甲基)四氢呋喃(1-5)(6.6g，13.7mmol)溶于干燥的THF(50mL)中，然后将其滴加至格式试剂MgBr的THF(0.5M，137.5mL)溶液中，保持恒温反应3h，加入饱和NH4Cl溶液(50mL)终止反应，用乙酸乙酯(60mL×3)提取，将有机相依次用稀盐酸(1.0M)和饱和食盐水洗涤，干燥，蒸除溶剂，将残留物利用柱层析分离得到化合物(2R，3R，4R)-1-O-甲基-2-乙炔基-2-羟基-3-(2，4-二氯苄氧基)-4-(2，4-二氯苄氧甲基)四氢呋喃(1-6)。
将化合物(2R，3R，4R)-1-O-甲基-2-乙炔基-2-羟基-3-(2，4-二氯苄氧基)-4-(2，4-二氯苄氧甲基)四氢呋喃(1-6)(500mg，1mmol)溶于无水DCM(5mL)，33％HBr-AcOH溶液(0.88mL，5mmol)滴加入反应液中，室温搅拌反应1.5h后，原料完全消失，将溶剂旋转蒸干，得到化合物1-6的溴代物，随后将溴代物用无水乙腈溶解备用。同时将4-氯-7-氢吡咯[2，3-d]并嘧啶(2-5)(153mg，1mmol)与NaH(200mg，5mmol)混合溶于丙酮(15mL)，搅拌反应0.5h后，将反应液加入前面的化合物1-6的溴代物的乙腈溶液中，室温搅拌反应过夜，蒸除溶剂，残留物用乙酸乙酯溶解后，用饱和食盐水洗涤，干燥，经过柱层析分离得到化合物(2R，3R，4R，5R)-1-(4-氯-吡咯[2，3-d]并嘧啶)-7-(2-乙炔基-2-羟基-3-(2，4-二氯苄氧基)-4-(2，4-二氯苄氧甲基))四氢呋喃(1-7)。
将化合物(2R，3R，4R，5R)-1-(4-氯-吡咯[2，3-d]并嘧啶)-7-(2-乙炔基-2-羟基-3-(2，4-二氯苄氧基)-4-(2，-二氯苄氧甲基))(1-7)(150mg，0.24mmol)溶于无水DCM(5mL)，在-78℃条件下，缓慢滴加BCl3的DCM溶液(1M，2.4mL，2.4mmol)，低温反应5h，加入甲醇(15mL)终止反应，并维持反应液于0℃反应0.5h，将溶剂蒸除后，残留物经柱层析分离得到化合物(2R，3R，4R，5R)-1-(4-氯-吡咯[2，3-d]并嘧啶)-7-(2-乙炔基-2，3-二羟基-4-羟甲基)四氢呋喃(IX)(80mg，产率62％)，白色固体。ESI-MS m/z：310.6(M+H)；1H-NMR(300MHz，MeOD)δ8.59(1H，s)，8.01(1H，d，J＝4.2)，6.69(1H，s)，4.50(1H，d，J＝9.3)，4.06-3.99(2H，m)，3.87-3.82(1H，m)，2.52(1H，s)。
实施例3.合成(2R，3R，4R，5R)-1-(4-氨基-吡咯[2，3-d]并嘧啶)-7-(2-乙炔基-2，3-二羟基-4-羟甲基)四氢呋喃(VIII)
将化合物(2R，3R，4R，5R)-1-(4-氯-吡咯[2，3-d]并嘧啶)-7-(2-乙炔基-2-羟基-4-羟甲基-2，3-二羟基)四氢呋喃(IX)(96mg，0.31mmol)与氨水(10mL)混合后，加热至回流，反应2h后，TLC监测反应结束，旋转蒸干溶剂，残留物经过柱层析分离得到化合物(2R，3R，4R，5R)-1-(4-氨基-吡咯[2，3-d]并嘧啶)-7-(2-乙炔基-2-羟基-4-羟甲基-2，3-二羟基)四氢呋喃(VIII)(75mg，产率80％)，淡黄色固体。ESI-MS m/z：291.2(M+H)；1H-NMR(300MHz，MeOD)δ8.07(1H，s)，7.48(1H，d，J＝3.9)，6.58(1H，d，J＝3.6)，6.29(1H，s)，4.49(1H，d，J＝8.4)，4.08-3.96(2H，m)，3.90-3.75(1H，m)，2.52(1H，s)。13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ157.4，151.6，150.1，121.6，102.4，99.6，89.6，82.1，81.8，76.5，75.8，74.0，59.7。
实施例4.合成(2R，3R，4R，5R)-1-(4-氯-5-碘-吡咯[2，3-d]并嘧啶)-7-(2-乙炔基-2，3-二羟基-4-羟甲基)四氢呋喃(X)
在避光条件下，将化合物(2R，3R，4R，5R)-1-(4-氯-吡咯[2，3-d]并嘧啶)-7-(2-乙炔基-2-羟基-4-羟甲基-2，3-二羟基)四氢呋喃(IX)(96mg，0.31mmol)与N-碘代丁二酰亚胺(80mg，0.35mmol)溶于干燥的DMF(5mL)，氮气保护下搅拌反应至原料点消失，蒸除溶剂，将残留物溶于DCM(15mL)，经饱和食盐水洗涤，干燥，蒸除溶剂，将残留物利用柱层析分离得到化合物(2R，3R，4R，5R)-1-(4-氯-5-碘-吡咯[2，3-d]并嘧啶)-7-(2-乙炔基-2-羟基-4-羟甲基-2，3-二羟基)四氢呋喃(X)，白色固体。ESI-MS m/z：436.1(M+H)；1H-NMR(300MHz，MeOD)δ8.69(1H，s)，8.36(1H，s)，6.39(1H，s)，5.70(1H，d，J＝7.6)，5.33(1H，t，J＝4.8)，4.34(1H，dd，J＝9.0)，3.92-3.81(2H，m)，3.71-3.64(1H，m)，3.04(1H，s)。13C NMR(75MHz，DMSO-d6)：δ151.67，151.32，144.28，133.96，117.00，90.85，83.06，82.1，77.46，76.61，58.54，53.76。
实施例5.合成(2R，3R，4R，5R)-1-(4-氯-5-氟-吡咯[2，3-d]并嘧啶)-7-(2-(1，3-二炔基)-2，3-二羟基-4-羟甲基)四氢呋喃(XI)
将化合物(2R，3R，4R，5R)-1-(4-氨基-吡咯[2，3-d]并嘧啶)-7-(2-(1，3-二炔基)-2-羟基-4-羟甲基-2，3-二羟基)四氢呋喃(105mg，0.33mmol)与1-氯甲基-4-氟-1，4-二氮双环[2.2.2.]辛烷双氟硼酸盐(selectfluor)(365mg，1mmol)溶于乙腈(15mL)中，于70℃反应15h，监测反应结束，，蒸除溶剂，加入乙酸乙酯(60mL)，将有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，蒸除溶剂，经柱层析分离得化合物(2R，3R，4R，5R)-1-(4-氯-5-氟-吡咯[2，3-d]并嘧啶)-7-(2-(1，3-二炔基)-2-羟基-4-羟甲基-2，3-二羟基)四氢呋喃(XI)(48mg，产率43％)，白色固体。ESI-MS m/z：331.2(M+H)；1H-NMR(300MHz，MeOD)δ8.08(1H，s)，7.39(1H，d，J＝2.1)，6.34(1H，d，J＝3.6)，4.36(1H，d，J＝9.0)，4.08-3.98(2H，m)，3.85-3.75(1H，m)，2.58(1H，s)。
实施例6.合成(2R，3R，4R，5R)-1-(4-氯-5-乙炔基-吡咯[2，3-d]并嘧啶)-7-(2-(1，3-二炔基)-2，3-二羟基-4-羟甲基)四氢呋喃(XI)
将化合物(2R，3R，4R，5R)-1-(4-氯-5-碘-吡咯[2，3-d]并嘧啶)-7-(2-(1，3-二炔基)-2-羟基-4-羟甲基-2，3-二羟基)四氢呋喃(60mg，0.144mmol)，碘化亚铜(6mg，0.028mmol)，四(三苯基膦)钯(16mg，0.014mmol)混悬于THF(1mL)和DMF(0.5mL)，向反应液中加入Et3N(0.04mL，0.288mmol)和乙炔基三甲基硅烷(0.024mL，0.173mmol)，将反应液在氮气保护下在0℃反应0.5h，减压蒸除溶剂，所得残留物溶于甲醇(0.60mL)和30％氨水(0.60mL)，再将混合液在室温下搅拌1h，蒸除溶剂，所得粗品用反相HPLC进行分离(Atlantis C18柱，流动相5％-95％乙腈水溶液)，最终得到纯化的(2R，3R，4R，5R)-1-(4-氯-5-乙炔基-吡咯[2，3-d]并嘧啶)-7-(2-(1，3-二炔基)-2-羟基-4-羟甲基-2，3-二羟基)四氢呋喃(XI)，白色固体。SI-MS m/z：339.3(M+H)；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.15(1H，s)，7.92(1H，d，J＝2.1)，6.60(2H，bs)，6.21(1H，s)，5.80(1H，bs)，4.49(1H，d，J＝9.0)，4.28(1H，s)，3.85-3.75(2H，m)，3.67-3.62(2H，m)，3.54(1H，s)。
实施例7细胞病变效应筛选Cytopathic effect(CPE)assay：
CPE实验中所用细胞系为RD(human embryonic rhabdomyosarcoma)细胞，病毒为EV71的标准病毒株(滴度为100TCID50)。在96孔板中每孔加100μl RD细胞(浓度为3×104个/孔)，让细胞贴壁1d后，加入50μl/孔稀释好的抑制剂，抑制剂终浓度分别为：100μM，10μM，5μM，2.5μM，1.25μM，625nM，312nM，156nM，78nM，39nM，19.5nM，9.75nM，3.9nM。每个浓度4个孔，重复三次，2h后加入50μl/孔EV71病毒，2-3d后观察致细胞病变效应(cytopathic effect，CPE)。观察结果表明化合物VIII抑制剂浓度在1.25μM时细胞存活率为60-70％。
实施例8病毒复制抑制能力筛选Cell-based immunodetection(CID)assay：
在CID实验中RD(human embryonic rhabdomyosarcoma)细胞经胰酶消化后用含10％FBS和1％PS的DMEM(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium)培养基稀释至3×104个/ml，在96孔板中加入100μl/孔RD细胞，37℃，5％CO2培养过夜，第二天加入50μl/孔稀释好的抑制剂，终浓度分别为：25μM，10μM，5μM，2.5μM，1.5μM，1.3μM，1.1μM，0.9μM，0.7μM，0.5μM，0.166μM，0.05μM。2h后加入50μl/孔EV71病毒(滴度为100TCID50)，37℃，5％CO2培养，30h后用PBS洗两次，50μl/孔无水甲醇固定细胞10min，然后用PBS洗两次后加入100μl/孔PBS+0.5％Tween20+10％FBS 37℃封闭1h，加入100μl/孔(1∶500)稀释的一抗37℃作用3h，用0.5％PBST清洗板子3次，加入100μl/孔(1∶2500)稀释的二抗anti-mouse immunoglobulin G，37℃作用1h，用0.5％PBST清洗板子3次，加入100μl/孔OPD底物室温显色5min，用50μl/孔1M H2SO4终止反应，在ELISA测定仪上(490nM)读出每孔的荧光值。以上实验抑制剂每个浓度4个孔，重复3次。用GraphPad Prism 5计算出EC50值。化合物VIII的EC50值小于1μM。
Claims (19)
1.通式I的化合物在制备治疗肠病毒71(EV71)感染疾病药物的应用：
其中，
R1表示卤素，NR4R5，OR6；
R2表示氢，卤素，NR4R5；
R3表示氢，卤素，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，芳基C1-6烷基，杂芳基C1-9烷基，芳基，杂芳基，芳基C2-6烯基，杂芳基C2-6烯基，芳基C2-6炔基，杂芳基C2-6炔基，或者被任选一个或多个基团所取代；R4和R5可以独立地取自于以下基团：氢，氨基，羟基，巯基，卤素，硝基，氰基，C1-8卤烷基，C1-8烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6硫烷基，C1-8烷氧羰基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，C3-8环烷氧基，芳基C1-6烷基，杂芳基C1-9烷基，芳基，杂芳基，杂环基，芳基C2-6烯基，杂芳基C2-6烯基，芳基C2-6炔基，杂芳基C2-6炔基。其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是通过环碳原子或氮原子连接的具有1，2或3个选自N，O，S的杂原子的5元或6元芳环，且杂环基是通过环碳原子或氮原子连接的具有1，2，3或4个选自N，O，S的杂原子的饱和或不饱和的非芳香性环；其中所述的芳基，杂芳基，杂环基，环烷基，烷基，环烷氧基，烷氧基任选得被1到4个取代基所取代，所述1到4个取代基选自卤素，羟基，巯基，硝基，氰基，卤C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷硫基，C1-8烷氧羰基，三氟甲基。其中所述环烷基，环烷氧基，芳基，杂芳基或杂环基上的两个相邻取代基任选地一起形成0-3个含有O，N，S的杂原子的3-6元环。
R6表示氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，芳基C1-6烷基，杂芳基C1-9烷基，芳基，杂芳基，杂环基，芳基C2-6烯基，杂芳基C2-6烯基，芳基C2-6炔基，杂芳基C2-6炔基。其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是通过环碳原子或氮原子连接的具有1，2或3个选自N，O，S的杂原子的5元或6元芳环，且杂环基是通过环碳原子或氮原子连接的具有1，2，3或4个选自N，O，S的杂原子的饱和或不饱和的非芳香性环；其中所述的芳基，杂芳基，杂环基，环烷基，烷基，环烷氧基，烷氧基任选得被1到4个取代基所取代，所述1到4个取代基选自卤素，羟基，巯基，硝基，氰基，卤C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷硫基，C1-8烷氧羰基，三氟甲基。其中所述环烷基，环烷氧基，芳基，杂芳基或杂环基上的两个相邻取代基任选地一起形成0-3个含有O，N，S的杂原子的3-6元环。
X表示N，CH，CR7；
2.如权利要求1所述的化合物在制备治疗肠病毒71(EV71)感染疾病药物的应用，R1可以是卤素，NR4R5，OR6，R6选自氢，烷基，烯基，炔基，R6优先选自低碳烷基，例如甲基，乙基，丙基，丁基。R4与R5独立地选自于氢，烷基，烯基，炔基。
3.如权利要求1所述的化合物在制备治疗肠病毒71(EV71)感染疾病药物的应用，R2可以是氢，NR4R5。R4与R5独立地选自于氢，烷基，烯基，炔基，例如NR4R5可以是NH2或NHR5。R2可以表示卤素。
4.如权利要求1所述的化合物在制备治疗肠病毒71(EV71)感染疾病药物的应用，其中R3的芳基是苯基。
5.如权利要求1所述的化合物在制备治疗肠病毒71(EV71)感染疾病药物的应用，其中R3的杂芳基是五-、六-或七-员的饱和或不饱和的杂环，含有一至四个选自氧，氮和硫的杂原子。包括吡咯基，咪唑基，吡唑基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，1，2，3-三唑基，1，2-噻二唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，1，2，4-三嗪基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，喹啉基。
6.根据权利要求5所述的化合物在制备治疗肠病毒71(EV71)感染疾病药物的应用，R3为咪唑基，吡咯基。
7.如权利要求1所述的化合物在制备治疗肠病毒71(EV71)感染疾病药物的应用，卤素是Cl或Br。
8.如权利要求1所述的化合物在制备治疗肠病毒71(EV71)感染疾病药物的应用，X是N，CH，CR7。
9.根据权利要求8所述的化合物在制备治疗肠病毒71(EV71)感染疾病药物的应用，X是N，R1可以是氨基，卤素，NHR8，R2可以是氢。
10.根据权利要求8所述的化合物在制备治疗肠病毒71(EV71)感染疾病药物的应用，R8可以选自C1-6烷基羰基，C1-8烷氧羰基，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-8环烷基，芳基C1-6烷基，杂芳基C1-9烷基，芳基，杂芳基，芳基C2-6烯基，杂芳基C2-6烯基，芳基C2-6炔基，杂芳基C2-6炔基，或者被任选一个或多个基团所取代。
11.根据权利要求8所述的化合物在制备治疗肠病毒71(EV71)感染疾病药物的应用，X可以表示CR7，其中R7表示氢，卤素，氨基，羟基，巯基，硝基，低碳烷基，低碳烯基，低碳炔基，芳基，杂芳基，或者被任选一个或多个基团所取代。
12.如权利要求1所述的化合物在制备治疗肠病毒71(EV71)感染疾病药物的应用，烷基和环烷基可以被以下任选一个或多个基团所取代：卤素，羟基，氨基，亚胺基，叔胺基，巯基，硝基，叠氮基团，卤C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷硫基，C1-8烷氧羰基。
13.如权利要求1所述的化合物在制备治疗肠病毒71(EV71)感染疾病药物的应用，烯基和炔基可以被以下任选一个或多个基团所取代：卤素，羟基，氨基，亚胺基，叔胺基，巯基，硝基，叠氮基团，卤C1-8烷基，C1-8烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-6烷硫基，C1-8烷氧羰基。
14.如权利要求1所述的化合物在制备治疗肠病毒71(EV71)感染疾病药物的应用，芳基，杂芳基或杂环烷基可以被以下任选一个或多个基团所取代：卤素，羟基，氨基，亚胺基，叔胺基，巯基，硝基，叠氮基团，C1-8烷氧基，C1-6烷基羰基，C1-8烷氧羰基。
15.根据权利要求1所述的化合物在制备治疗肠病毒71(EV71)感染疾病药物的应用，其中所述的化合物包括以下实例但不局限于此：
16.一种药物组合物，其包括有效量的权利要求1-15中任何一项所述的化合物，或其在药物上可接受的盐，与其在药学上可接受的载体介质或助剂，在制备治疗肠病毒71(EV71)感染疾病药物的应用。
17.根据权利要求16的药物组合物，其进一步包括选自EV71抗病毒剂，免疫调节剂和抗感染的第二治疗剂，在制备治疗肠病毒71(EV71)感染疾病药物的应用。
18.按权利要求16，17的方法，其中所述的其他抗EV71病毒制剂是选自3C蛋白酶抑制剂和VP1蛋白抑制剂的抗病毒制剂。
19.按照权利要求16的药物组合物，其用于制造供治疗哺乳动物的EV71病毒感染的药品。
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