CN114014856A - 作为呼吸道合胞病毒抗病毒剂的咪唑并吡啶类衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供具有式I结构的被取代的咪唑并吡啶衍生物、前药、氧化物、盐、金属络合物或立体化学异构体和含有其的药物组合物，以及使用该组合物用于治疗RSV病毒感染的方法。本发明提供的化合物具有代谢稳定性高、溶解度高、口服吸收性高、良好的生物利用度、排毒快、抗病毒活性好、治疗指数高、心脏毒性低等优点。

Description

作为呼吸道合胞病毒抗病毒剂的咪唑并吡啶类衍生物
技术领域
本发明提供一种被取代的咪唑并吡啶衍生物、前药、氧化物、盐、金属络合物或立体化学异构体和含有其的药物组合物，以及使用该组合物用于治疗呼吸道合胞病毒感染的方法。
技术背景
人RSV或呼吸道合胞病毒是一种大的RNA病毒，连同牛RSV病毒一起是肺病毒科(Pneumoviridae)、正肺病毒属(Orthopneumovirus)的成员。呼吸道合胞病毒(RSV)为副粘液病毒科家族的副粘液病毒属，是造成许多流行性人和动物疾病的单链RNA病毒。几乎所有的孩子在他们第二岁时将患RSV感染。RSV是婴儿期和童年期中下呼吸道感染的主要原因，且被感染的那些人中的0.5％至2％需要住院治疗。在老年，易感性再度升高，且RSV已涉及老年人肺炎的大量爆发，造成显著死亡率。
当今仅有三种药被批准用于对抗RSV感染。第一种是利巴韦林(一种核苷类似物)，它提供用于住院儿童严重RSV感染的气溶胶治疗。RSV-IG帕利珠单抗(多克隆和单克隆抗体免疫刺激剂)旨在以预防性方式使用，两者均很昂贵，并且需要肠胃外施用。利巴韦林还存在治疗作用有限，且具有诱变的毒性。目前已有多种RSV的小分子抑制剂被报道，依照药物同病毒及宿主相互作用机制的不同，这些抑制剂可以分为RSV病毒颗粒失活剂、RSV复制/蛋白质合成抑制剂、RSV细胞结合抑制剂、RSV入侵细胞抑制剂和细胞凋亡的宿主细胞调节剂等。这些抗病毒药物处于不同的临床研究阶段(Villenave R et al,J Virol,2015,89(24):12309-12318)。因此，迫切需要求抗副粘液病毒科安全有效的新型的口服药物。
本发明提供具有被取代的咪唑并吡啶衍生物、前药、氧化物、盐、金属络合物或立体化学异构体和含有其的药物组合物，以及使用该组合物用于治疗RSV病毒感染的方法。本发明提供的化合物具有代谢稳定性高、口服吸收高、更优的生物利用度、肺分布高、排毒快、抗RSV活性好、选择性高、治疗指数高、心脏毒性低等优点。
发明内容
本发明提供了一种如式(I)所示的被取代的咪唑并吡啶衍生物、其立体异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、活性代谢物、其药学上可接受的盐或其前药：
Figure BDA0003378459210000021
其中：
R1为CD3、CH3、CHF2、CH2CF3；
R2为氢、氟、氯、溴；
R3为甲基、乙基、环丙基；
R4为氘、H。
所述的如式(I)所示的被取代的咪唑并吡啶衍生物优选具有如下任一结构式所示的结构：
Figure BDA0003378459210000022
Figure BDA0003378459210000031
本发明的化合物通常以游离酸或游离碱的形式使用。可选择地，本发明化合物可以酸或碱盐的形式使用。可用本领域公知的方法制备本发明的游离氨基化合物的酸加合盐，并可从有机酸和无机酸制备。适合的有机酸包括马来酸、反丁烯二酸、安息香酸、抗坏血酸、琥珀酸、甲磺酸、乙酸、三氟乙酸、草酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、扁桃酸、苯乙酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、乙二醇酸、谷氨酸和苯磺酸。适合的无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和硝酸。碱式盐包括与羧酸根阴离子形成的盐，并包括与诸如选自碱金属离子、碱土金属离子(例如，锂、钠、钾、镁、钡、钙)以及铵离子的有机和无机阳离子形成的盐，及其取代的衍生物(例如，二苄基胺、苄基胺、2-羟基乙基胺等)。因此，术语通式(I)的“药物可接受的盐”应包括和所有可接受的盐形式。
此外，前药也包括在本发明的范围之中。前药是任何共价结合载体，当将该前药对患者进行给药时其在体内释放出接受通式(I)的化合物。通常通过以某种方式修饰官能团来制备前药，该方式使所述的修饰能够通过常规的交换或在体内分解，得到母体化合物。前药包括，例如羟基、氨基或巯基与任何基团结合的本发明化合物，其中当对患者给药时所述基团脱离从而得到羟基、氨基或巯基。
因此，前药的代表性的例子包括(但不限于)通式(I)化合物的醇和胺官能团的乙酸盐(酯)、甲酸盐(酯)和安息香酸盐的衍生物。此外，在羧酸(-COOH)的情况下，可以包括诸如甲酯、乙酯等等的酯类。在羟基的情况下，可以包括诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等的混合酸酐类
对于立体异构体，通式(I)的化合物可具有手性中心，并能以消旋体、消旋混合物，以及单独的对映异构体或非对映异构体的形式存在。所有同分异构的形式均包括在本发明之内，包括其混合物。此外，通式(I)的化合物的某些晶形可以多形体的形式存在，其也包括在本发明中。此外，一些所述通式(I)的化合物也可与水或其它有机溶剂形成溶剂化物。这种溶剂化物也类似地包括在本发明的范围之内。
本领域技术人员应理解，任何化合物都可以在一个或多个构成该化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。本发明所涉及的取代咪唑并吡啶衍生物中，所述的氘代即是指该化合物的相关位点上的原子包含了超过天然比例(即超过氘的天然丰度)的氘原子。因此，任何在相关位点上以高于氘的天然丰度的比例包含氘原子的咪唑并吡啶衍生物均在本发明的保护范围之内。例如，可以理解，通过相同或类似于本发明实施例中所示的化学合成手段使用市售可得的氘代试剂引入氘原子而获得的具有相应氘代率或氘含量的相应取代咪唑并吡啶衍生物，均在本发明保护范围之内。此处的化学合成手段和氘代试剂均不受限于实施例中所例举，而应理解为本领域所有可采用以获得本发明化合物的合成方法或路线，以及所有可配合前述合成方法或路线向目标分子中引入氘原子的氘代试剂。
根据本发明在下文中所公开的具体实施例，本领域技术人员可采用与之相同或相似的原理和方法，制得本发明的所述通式(I)所示的咪唑并吡啶衍生物中所涉及的各具体化合物。
本发明进一步还提供了一种如式(I)所示的取代咪唑并吡啶衍生物、其立体异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、活性代谢物、其药学上可接受的盐或其前药在制备抗合胞病毒药物中的应用。
本发明进一步还提供了一种如式(I)所示的取代咪唑并吡啶衍生物、其立体异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、活性代谢物、其药学上可接受的盐或其前药在制备预防、治疗和/或缓解与呼吸道合胞病毒(RSV)感染相关的疾病中的应用。其中，所述的与呼吸道合胞病毒(RSV)感染相关的疾病具体是指由RSV感染引发的症状和/或疾病。所述的症状包括但不限于例如对于伴有发热、发冷、头痛、肌肉痛、全身感到倦怠等的类感冒症状、或咽痛、流鼻涕、鼻塞、咳嗽、痰等的呼吸道炎症、腹痛、呕吐、腹泻这样的胃肠症状、进而伴有急性脑病、肺炎等二次感染的并发症。
本发明进一步还提供了一种预防、治疗和/或缓解呼吸道合胞病毒(RSV)感染相关的疾病的方法，所述的方法包括给予需要其的个体治疗有效量的如式(I)所示的取代咪唑并吡啶衍生物、其立体异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、活性代谢物、其药学上可接受的盐或其前药。其中，所述的呼吸道合胞病毒(RSV)感染相关的疾病具体如上所述。
本发明进一步还提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的如式(I)所示的取代咪唑并吡啶衍生物、其立体异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、活性代谢物、其药学上可接受的盐或其前药，和药学上可接受的载体。
本发明进一步还提供了一种药物组合物，其不仅包含治疗有效量的如式(I)所示的取代咪唑并吡啶衍生物、其立体异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、活性代谢物、其药学上可接受的盐或其前药，和药学上可接受的载体，还包含其他药物活性成分。所述的其他药物活性成分选自利巴韦林、GS-5806、MDT-637、BTA-9881、BMS-433771、YM-543403、A-60444、TMC-353121、RFI-641、CL-387626、MBX-300、AZ-27、MEDI8897、CR9501、帕利珠单抗、JNJ-53718678、AK0529、EDP-938、RV521.
本发明化合物可为了增强该化合物药效或者减少化合物用药剂量，与其他药物制剂组合使用。例如感冒时，可与利巴韦林、GS-5806、MDT-637、BTA-9881、BMS-433771、YM-543403、A-60444、TMC-353121、RFI-641、CL-387626、MBX-300、AZ-27、MEDI8897、CR9501、帕利珠单抗、JNJ-53718678、AK0529、EDP-938、RV521等药物制剂组合使用。
此外，可使用另外的抗病毒剂和式(I)化合物的组合作为药物。因此，本发明还涉及含(a)式(I)的化合物，及(b)另外的抗病毒化合物的产品，作为同时、分开或序贯用于抗病毒治疗的组合制剂。不同的药物可与药学上可接受的载体共同组合于单一制剂中。例如，本发明化合物可与干扰素β或肿瘤坏死因子-α组合，以治疗或预防RSV感染。
本发明化合物或其药学上可接受的盐的纯净形式或适当药物组合物可通过任何可接受的投予起类似效用的药剂的模式投予。本发明药物组合物可通过将本发明化合物与适当药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂组合而制成，并且可调配成固体、半固体、液体或气体形式制剂，例如片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、软膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶、微球体和气雾剂。投予所述药物组合物的典型途径包括(但不限于)经口、局部、透皮、吸入、不经肠、舌下、颊、直肠、阴道和鼻内投药。如本文中所使用，术语不经肠包括皮下注射、静脉内、肌内、胸骨内注射或输注技术。本发明药物组合物经调配，以允许在对患者投予组合物后，其中所含洁性成分是生物可利用的。将被投予个体或患者的组合物里一种或多种剂量单位的形式，其中，例如片剂可为单一剂量单位，而含气雾剂形式的本发明化合物的容器可容纳多个剂量单位。制备所述剂型的实际方法为所属领域技术人员己知，或将为其所知悉。欲投予的组合物在任何情况下都将含有治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，以便根据本发明的示教治疗所关注的疾病或病状。
本发明药物组合物可呈固体或液体形式。一方面，载剂为微粒，以致组合物例如片剂或散剂形式。载剂可为液体，而组合物为例如口服糖浆、可注射液体，或适用于例如吸入投药的气雾剂。当欲口服时，药物组合物优选自固体或液体形式，其中半固体、半液体、悬浮液和凝胶形式包括在本文中视为固体或液体的形式中。对于口服固体组合物，可将药物组合物调配成散剂、颗粒剂、压缩片剂、丸剂、胶囊、咀嚼片、粉片等形式。此类固体组合物通常含有一种或多种惰性稀释剂或可食用载剂。此外，还可存在一种或多种以下物质:粘合剂，例如羧甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、黄瓦胶或明胶；赋形剂，例如淀粉、乳糖或糊精；崩解剂，例如海藻酸、海藻酸纳、Primogel、玉米淀粉等；润滑剂，例如硬脂酸镁或氢化植物油(Sterotex)；助流剂，例如胶状二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；调味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或甜橙调味剂；和着色剂。
在制备用于口服给予的组合物中，可以使用任何常见药物介质，在口服液体组合物(如悬浮液、糖浆剂、自由剂、乳液以及溶液)的情况下，例如像水、二醇类、油类、醇类等:或在固体组合物的情况下，固体载体如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。对于肠胃外组合物来说，载体通常将包括至少呈大部分的无菌水，但也可以向其中添加其他成分，如增溶剂、乳化剂或另外的助剂。可以制备可注射溶液，其中载体包括生理盐水溶液、葡萄糖溶液或两者的混合物。也可以制备可注射悬浮液，在这种情况下可以采用适当的液体载体、助悬剂等。还包括预期在使用之前不久将其转化为液体形式制剂的固体形式制剂，如用于重构的粉剂。
当药物组合物为胶囊形式，例如为明胶胶囊时，除上述类型的物质以外，其还可含有液体载剂，例如聚乙二醇或油。药物组合物可为液体形式，例如酊剂、糖浆、溶液、乳液或悬浮液。此液体可口服，或通过注射递送，作为两个实例。当欲口服时，优选组合物除含有本发明化合物以外，还含有甜味剂、防腐剂、染料/着色剂和风味增强剂中的一种或多种。在打算通过注射投予的组合物中，可包括表面活性剂、防腐剂、润湿剂、分散剂、悬浮剂、缓冲剂、稳定剂和等渗剂中的一种或多种。
不管是溶液、悬浮液或是其它类似形式的本发明液体药物组合物，均可包括以下一种或多种佐剂:无菌稀释剂，例如注射用水，生理盐水溶液，优选生理盐水，林格氏溶液(Ringer's solution)、等渗氯化钠、不挥发油(例如合成单或二酸甘油酯，其可用作溶剂或悬浮介质)、聚乙二醇、甘油、丙二醇等溶剂；抗菌剂，例如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，例如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，例如乙二胺四乙酸；缓冲剂，例如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐，以及调节张力的试剂，例如氧化钠或右旋糖。不经肠制剂可封装于由玻璃或塑料制成的安剖、一次性注射器或多剂量小瓶中。生理盐水是优选的佐剂。可注射药物组合物优选为无菌的。
欲不经肠投予或口服的本发明液体药物组合物应含有一定量本发明化合物，以致能获得合适剂量。本发明药物组合物可打算经局部投予，在此情况中，载剂宜包含溶液、乳液、软膏或凝胶基质。例如，此基质可包含以下一种或多种:石蜡油、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蜡、矿物油，稀释剂(例如水和醇)，以及乳化剂和稳定剂。供局部投予的药物组合物中可存在增稠剂。如果打算透皮投药，则组合物可包括透皮贴片或离子电渗装置。
本发明药物组合物可经直肠投予，以栓剂形式为例，其将在直肠中熔融，并释放出药物。供直肠投药的组合物可含有油性基质作为合适的无刺激性赋形剂。所述基质包括(但不限于)羊毛脂、可可脂和聚乙二醇。
本发明药物组合物可包括改变固体或液体剂量单位的物理形式的各种物质。例如，此组合物可包括在活性成分周围形成包覆外壳的物质。形成包覆外壳的物质通常为惰性，并且可选自例如糖、虫胶和其它肠溶衣剂。或者，可将活性成分包入明胶胶囊中。
固体或液体形式的本发明药物组合物可包括一种结合本发明化合物并由此帮助化合物递送的试剂。具有此能力的合适试剂包括单克隆或多克隆抗体、蛋白质或脂质体。
本发明药物组合物可由可以气雾剂形式投予的剂量单位组成。术语气雾剂用于表示从胶状种类到由加压包装组成的系统的多种系统。递送可通过液化或压缩气体进行，或通过分配活性成分的合适泵系统进行。本发明化合物的气雾剂可呈单相、两相或三相系统递送，以递送活性成分。气雾剂的递送包括必要的容器、启动器、阀门、子容器等，其一起可形成套件。所属领域技术人员无需过多实验即可确定优选的气雾剂。
本发明药物组合物可利用制药领域中众所周知的方法制成。例如，可通过将本发明化合物与无菌蒸馏水组合以形成溶液，来制备欲通过注射投予的药物组合物。可添加表面活性剂，以便利形成均匀溶液或悬浮液。表面活性剂是与本发明化合物非共价相互作用，由此促进化合物在水性递送系统中溶解或均匀悬浮的化合物。
本发明化合物或其药学上可接受的盐是以治疗有效量投予，所述治疗有效量将视多种因素而变化，包括所用特定化合物的活性；化合物的代谢稳定性和作用时间长度；患者的年龄、体重、一般健康状态、性别和饮食；投药模式和时间；排泄速率；药物组合；特定病症或病状的严重程度；以及承受疗法的个体。
本发明化合物或其药学上可接受的衍生物也可在投予一种或多种其它治疗剂的同时、之前或之后投予。此组合疗法包括投予含有本发明化合物和一种或多种其它活性剂的单一药学给药制剂，以及投予本发明化合物与各活性剂自己的单独药学给药制剂。例如，本发明化合物与另一活性剂可以单一口服给药组合物(例如片剂或胶囊)一起投予患者，或各药剂以单独口服给药制剂投予。在使用单独给药制剂的情况下，本发明化合物与一种或多种额外活性剂可基本上在同一时间(即同时)或在单独错开的时间(即相继)投予；组合疗法应理解为包括所有这些方案。
本发明的药用组合根据疾病状态、给药途径、患者年龄或者体重的不同，给药剂量会做调整。口服给药，考虑每日的抗病毒有效剂量为0.01mpk至500mpk，更优选0.1mpk至50mpk。更为合适的是，以一、二、三、四或多次的亚剂量在一整天以适当的时间间隔给予所需剂量。所述亚剂量可配成单位剂型，例如每单位剂型含1至1000mg，更优选5至200mg的活性成分。在儿科应用、或当被具有实质性不同体重的患者使用时的情况下应该重新计算。
本发明涉及被取代咪唑并吡啶衍生物及其前体药物及其氘代化合物、和含有其的药物组合物，以及使用该组合物用来抑制合胞病毒增殖的方法。
本发明提供的化合物具有代谢稳定性高、口服吸收高、更优的生物利用度、肺分布高、半衰期长、排毒快、抗RSV活性好、选择性高、治疗指数高、心脏毒性低等优点。因此本发明的化合物成药学性较佳。
本发明的化合物和/或本发明的化合物可用于由RSV引发的症状和/或疾病。例如对于伴有发热、发冷、头痛、肌肉痛、全身感到倦怠等的类感冒症状、或咽痛、流鼻涕、鼻塞、咳嗽、痰等的呼吸道炎症、腹痛、呕吐、腹泻这样的胃肠症状、进而伴有急性脑病、肺炎等二次感染的并发症的治疗和/或预防、症状改善是有效的。
除非另有规定，本发明所用试剂和原料均市售可得。
除非另有规定，本发明的化合物经手工或者
Figure BDA0003378459210000091
软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
具体实施方式
本发明中的某些优选实施例方案在以下非限制性实施例中说明性示出。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。原料可以从商业途径获得，或者通过本领域已知的方法制备，或根据本文所述方法制备。
实施例1.
3-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)-1-甲基-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
合成路线如下：
Figure BDA0003378459210000101
3-(甲基磺酰基)丙基-4-甲苯磺酸酯的制备
N2保护，50g 3-(甲基硫基)丙基-1-醇溶于300ml DCM，加入94.5g甲磺酰氯，反应液冷却至0℃，然后加入2.48g N,N,N',N'-四甲基-1,6-己二胺和57.23g三乙胺，搅拌反应3hr，TLC检测反应完全。加入120ml纯化水10-15℃淬灭反应。萃，3N盐酸溶液洗涤，留DCM层备用。
376.3g过氧单硫酸钾盐溶于1500ml水，滴入上步DCM有机层，室温搅拌，TLC检测反应完全。有机层水洗涤，分液，向有机层中滴加600ml MTBE，加毕，溶液冷却至0℃，过滤，滤饼减压干燥，得到3-(甲基磺酰基)丙基-4-甲苯磺酸酯113.32g.
中间体1的制备
向反应器中依次加入16.7g 5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯，24.0g3-(甲基磺酰基)丙基-4-甲苯磺酸酯，20.61g碳酸钾，和1.27g四丁基硫酸氢铵，加入200ml甲苯，升温70℃搅拌反应至TLC检测完全。60℃下缓慢加入100ml水，搅拌30min，萃取。向甲苯层加入30ml水和50％NaOH溶液(7.75g)，在60℃下，水解反应完全后，再加入50ml水，分液，留水层备用。11.33g浓盐酸，24ml水和167ml异丙醇混合，升温至50℃，把上述水层滴加到盐酸异丙醇混合液中，边加边搅拌，50℃下搅拌4hr，降温至15℃再搅拌2hr.过滤得固体，水洗，异丙醇洗，减压干燥得16.51g中间体1.
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：2.09-2.78(2H，m)，2.93(3H，s)，3.04-3.11(2H，m),4.63(2H,t)，7.22(1H，d)，7.31(1H，m)，7.68-7.75(2H，m).
中间体2的制备
将5g(32.44mmol)4-甲氧基-3-硝基吡啶、5.48g(81.1mmol)甲胺盐酸盐、20ml无水乙醇加入到压力反应器中，18.87g(145.99mmol)DIPEA/5ml无水乙醇滴加到反应液中，搅拌，加毕升温至78℃，反应5hr.降温至室温，加入DCM萃取，DCM层水洗2次，减压浓缩，得3.5g固体。
将上步固体3g(19.59mmol)加入到反应器中，加入60ml 95％乙醇，4.38g(68.56mmol)还原铁粉，3.67g(68.56mmol)氯化铵/20ml水，1N HCl调节PH至5-6，回流反应3.5hr，TLC检测反应完全。硅藻土热过滤，乙醇洗涤滤饼，向滤液加入饱和NaHCO3溶液调节PH至8-9,DCM萃取，减压蒸馏，得到2.1g黄色粉末中间体1.MS:ESI 124.1[M+H]+.
中间体3的制备
向反应器中加入4g(12.67mmol)中间体1、1.56g(12.67mmol)中间体2和1.55g(12.67mmol)DMAP，35ml乙腈，N2保护，室温搅拌30min，加入4.86g(25.34mmol)EDC.HCl，升温至55℃反应2hr，再缓慢加热至73℃，然后缓慢滴加45ml水，搅拌30min。缓慢降温至室温，搅拌2hr。过滤，滤饼乙腈/水(1：2，V/V)洗涤，减压干燥得4.1g中间体3.MS:ESI 422[M+H]+.
中间体4的制备
N2保护，4.0g(9.5mmol)中间体3和40ml重蒸无水THF加入到干燥的反应器中，加入1.08g(28.51mmol)NaBH4，然后缓慢滴加5.32g(38.01mmol)BF3.THF，搅拌反应，HPLC监测反应完全，缓慢加入40ml甲醇，搅拌1hr，减压蒸去溶剂，加入60ml 2-甲基四氢呋喃，加入30ml水，用50％NaOH溶液调节溶液PH至10，50-55℃搅拌反应20hr.分液，50-55℃下有机层用水洗涤。减压蒸去溶剂，至浓缩液还剩30ml，缓慢降温至15℃，搅拌8hr，过滤，滤饼用冷的2-甲基四氢呋喃洗涤，减压干燥得2.6g中间体4.MS:ESI 408[M+H]+.
实施例化合物1的制备
2.0g(4.9mmol)中间体4、1.6g(9.8mmol)CDI、25ml乙腈加到反应器中，搅拌，升温至75℃，HPLC监测反应完全。减压蒸去溶剂，加水和DCM，分出有机层，减压浓缩，快速柱层析，甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，减压浓缩得1.8g化合物1。
MS:ESI 434[M+H]+.
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.88-2.01(2H，m)，2.99(3H，s)，3.02(3H，s),3.12-3.20(2H，m)，4.39(2H，t)，5.77(2H，s),6.55(1H，s),7.18-7.35(2H，m),7.53-7.60(2H，m),8.26(1H，m),8.44(1H，s).
实施例2.
3-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基-d2)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
合成路线如下：
Figure BDA0003378459210000121
中间体5的制备
将10g(64.88mmol)4-甲氧基-3-硝基吡啶、16.07g(162.21mmol)2,2,2-三氟乙胺、40ml无水乙醇加入到反应器中，16.77g(129.76mmol)DIPEA/10ml无水乙醇滴加到反应液中，搅拌，加毕升温至78℃，反应5hr.降温至室温，加入DCM萃取，有机层水洗2次，减压浓缩，得9.6g固体。
将上步固体9g(40.7mmol)加入到反应器中，加入180ml 95％乙醇，9.1g(162.79mmol)还原铁粉，7.62g(142.44mmol)氯化铵/80ml水，1N HCl调节PH至5-6，回流反应4hr，TLC检测反应完全。硅藻土热过滤，乙醇洗涤滤饼，向滤液加入饱和NaHCO3溶液调节PH至8-9,DCM萃取，减压蒸馏，得到7.1g黄色粉末中间体5.MS:ESI 192[M+H]+.
中间体6的制备
向反应器中加入4g(12.67mmol)中间体1、2.42g(12.67mmol)中间体5和1.55g(12.67mmol)DMAP，40ml乙腈，N2保护，室温搅拌30min，加入4.86g(25.34mmol)EDC.HCl，升温至55℃反应2hr，再缓慢加热至74℃，然后缓慢滴加55ml水，搅拌30min。缓慢降温至室温，搅拌2hr。过滤，滤饼乙腈/水(1：2，V/V)洗涤，减压干燥得5.3g中间体6.MS:ESI 490[M+H]+.
中间体7的制备
N2保护，5.0g(10.23mmol)中间体6和50ml重蒸无水THF加入到干燥的反应器中，加入1.16g(30.68mmol)NaBD4，然后缓慢滴加5.72g(40.91mmol)BF3.THF，搅拌反应，HPLC监测反应完全，缓慢加入50ml氘代甲醇，搅拌1hr，减压蒸去溶剂，加入75ml 2-甲基四氢呋喃，加入38ml水，用50％NaOH溶液调节溶液PH至10，50-55℃搅拌反应20hr.分液，50-55℃下有机层用水洗涤。减压蒸去溶剂，至浓缩液还剩38ml，缓慢降温至15℃，搅拌8hr，过滤，滤饼用冷的2-甲基四氢呋喃洗涤，减压干燥得3.9g中间体7.MS:ESI 478[M+H]+.
实施例化合物2的制备
3.0g(6.32mmol)中间体7、2.05g(12.63mmol)CDI、30ml乙腈加到反应器中，搅拌，升温至75℃，HPLC监测反应完全。减压蒸去溶剂，加水和DCM，分出有机层，减压浓缩，快速柱层析，甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，减压浓缩得2.2g化合物2，氘代率：98.8％.
MS:ESI 504[M+H]+.
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.89-2.02(2H，m)，2.98(3H，s)，3.11-3.21(2H，m)，4.39(2H，t)，4.91(2H，m)，6.52(1H，s),7.14-7.46(2H，m),7.53-7.61(2H，m),8.33(1H，m),8.50(1H，s).
实施例3.
3-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)-1-(甲基-d3)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
合成路线如下：
Figure BDA0003378459210000141
中间体8的制备
将5g(32.44mmol)4-甲氧基-3-硝基吡啶、5.49g(81.1mmol)甲胺-d3盐酸盐、20ml无水乙醇加入到压力反应器中，18.89g(145.99mmol)DIPEA/5ml无水乙醇滴加到反应液中，搅拌，加毕升温至78℃，反应5hr.降温至室温，加入DCM萃取，DCM层水洗2次，减压浓缩，得3.2g固体。
将上步固体3g(19.59mmol)加入到反应器中，加入60ml 95％乙醇，4.37g(68.56mmol)还原铁粉，3.69g(68.56mmol)氯化铵/20ml水，1N HCl调节PH至5-6，回流反应3.5hr，TLC检测反应完全。硅藻土热过滤，乙醇洗涤滤饼，向滤液加入饱和NaHCO3溶液调节PH至8-9,DCM萃取，减压蒸馏，得到1.8g黄色粉末中间体8.MS:ESI 127[M+H]+.
中间体9的制备
向反应器中加入8g(25.34mmol)中间体1、3.12g(25.34mmol)中间体8和3.1g(25.34mmol)DMAP，70ml乙腈，N2保护，室温搅拌30min，加入9.72g(50.68mmol)EDC.HCl，升温至55℃反应2hr，再缓慢加热至73℃，然后缓慢滴加90ml水，搅拌30min。缓慢降温至室温，搅拌2hr。过滤，滤饼乙腈/水(1：2，V/V)洗涤，减压干燥得9.1g中间体9.MS:ESI 425[M+H]+.
中间体10的制备
N2保护，8.0g(19.0mmol)中间体9和80ml重蒸无水THF加入到干燥的反应器中，加入2.16g(57.02mmol)NaBH4，然后缓慢滴加10.64g(76.02mmol)BF3.THF，搅拌反应，HPLC监测反应完全，缓慢加入80ml甲醇，搅拌1hr，减压蒸去溶剂，加入120ml 2-甲基四氢呋喃，加入60ml水，用50％NaOH溶液调节溶液PH至10，50-55℃搅拌反应20hr.分液，50-55℃下有机层用水洗涤。减压蒸去溶剂，至浓缩液还剩60ml，缓慢降温至15℃，搅拌8hr，过滤，滤饼用冷的2-甲基四氢呋喃洗涤，减压干燥得6.7g中间体10.MS:ESI 411[M+H]+.
实施例化合物3的制备
4.0g(9.8mmol)中间体10、3.2g(19.6mmol)CDI、50ml乙腈加到反应器中，搅拌，升温至75℃，HPLC监测反应完全。减压蒸去溶剂，加水和DCM，分出有机层，减压浓缩，快速柱层析，甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，减压浓缩得3.3g化合物3。
MS:ESI 437[M+H]+.
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.84-1.99(2H，m)，2.99(3H，s),3.10-3.19(2H，m)，4.36(2H，t)，5.75(2H，s),6.54(1H，s),7.17-7.33(2H，m),7.50-7.59(2H，m),8.26(1H，m),8.42(1H，s).
实施例4.
3-({5-氯-1-[3-(乙基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)-1-(甲基-d3)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
合成路线如下：
Figure BDA0003378459210000161
中间体11的制备工艺参见中间体1的制备，区别在于，把3-(甲基硫基)丙基-1-醇替换成3-(乙基硫基)丙基-1-醇.
中间体12的制备工艺参见中间体9的制备，区别在于，把中间体1替换成中间体11.
中间体13的制备工艺参见中间体10的制备，区别在于，把中间体9替换成中间体12.
实施例化合物4的制备
1.0g(2.45mmol)中间体13、0.8g(4.9mmol)CDI、15ml乙腈加到反应器中，搅拌，升温至75℃，HPLC监测反应完全。减压蒸去溶剂，加水和DCM，分出有机层，减压浓缩，快速柱层析，甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，减压浓缩得0.51g化合物4。MS:ESI 451[M+H]+.
实施例5.
3-({5-氯-1-[3-(甲基磺酰基)丙基]-1H-吲哚-2-基}甲基)-1-(二氟甲基)-1,3-二氢-2H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-酮
合成路线如下：
Figure BDA0003378459210000171
中间体14的制备
15.0g(137.45mmol)3，4-二氨基吡啶、26.8g(206mmol)乙酰乙酸乙酯和0.5mlDBU，150ml二甲苯加入到反应器中，搅拌，加热回流，Dean-Stark分水。反应3.5hr后，减压蒸去溶剂，快速柱层析，甲醇/乙酸乙酯(1：10)洗脱，减压浓缩得到固体，再用DCM/EA重结晶，得8.6g中间体14.MS:ESI 176[M+H]+.
中间体15的制备
向压力反应器中，加入3.6g(20.58mmol)中间体14、9.63g(30.84mmol)BTPP和45mlDCM，降温至-78℃，搅拌，向压力反应器中压入约4g(46.52mmol)的一氯二氟甲烷气体。缓慢升温至0℃，搅拌15min，再缓慢升温至室温，搅拌8.5hr。反应液加入水淬灭，DCM萃取。减压蒸馏有机层，向浓缩液中加入30ml6N盐酸甲醇溶液，搅拌6hr，然后碳酸氢钠中和。加入DCM萃取，减压蒸去溶剂，快速柱层析，甲醇/乙酸乙酯梯度洗脱，减压浓缩得到1.2g中间体15.MS:ESI186[M+H]+.
中间体16的制备
将2.5g(11.18mmol)5-氯-1H-吲哚-2-甲酸乙酯溶于50ml无水DMF，加入0.67g60％NaH(16.77mmol)，室温搅拌1hr，然后加入3.37g(16.77mmol)1-溴-3-(甲基磺酰基)丙烷，室温搅拌过夜。冷的饱和氯化铵溶液淬灭反应，加入DCM萃取，减压蒸去溶剂，快速柱层析，甲醇/DCM梯度洗脱，减压浓缩得到3g中间体16.MS:ESI 345[M+H]+.
中间体17的制备
加入2.8g(8.14mmol)中间体16溶于60ml THF中，加入四氢铝锂(2M的THF溶液，5.4ml，10.59mmol)，室温搅拌8.5hr，HPLC监测反应完全，加入DCM、乙醇淬灭反应，硅藻土过滤。萃取，饱和NaCl溶液洗涤，有机层减压蒸去溶剂，快速柱层析，甲醇/DCM梯度洗脱，减压浓缩得到1.8g中间体17.MS:ESI303[M+H]+.
实施例化合物5的制备
向反应容器中加入2.0g(6.63mmol)中间体17、三苯基膦(7.29mmol)、1.84g(9.94mmol)中间体15和40ml无水THF，滴加DIAD(94％，1.5g，7.29mmol)。室温搅拌反应8.5hr，HPLC监测反应全，反应液减压浓缩，快速柱层析，甲醇/二氯甲烷梯度洗脱，减压浓缩得1.6g化合物5。MS:ESI 470[M+H]+.
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.87-2.03(2H，m)，2.96(3H，s)，3.10-3.22(2H，m)，4.39(2H，t)，5.39(2H，s)，6.28-7.46(4H，m),7.51-7.66(2H，m),8.21-8.48(2H，m).
参考以上实施例制备对照化合物JNJ-678。
Figure BDA0003378459210000181
参考以上实施例的合成方案，制备得到如下表1所示的各化合物。
表1其他化合物结构与质谱数据
Figure BDA0003378459210000182
Figure BDA0003378459210000191
Figure BDA0003378459210000201
效果实施例1抗RSV体外活性
待测化合物配制：用100％DMSO配制成20mM的母液；细胞/接种密度(每孔)：HEp-2/6,000cells(96孔)；病毒株：RSV,A long,ATCC(VR-26)；化合物处理时间(天)/终点法：5/CPE；细胞培养液：含10％FBS，100U/mL青霉素和100ug/mL链霉素的DMEM/F12培养液；细胞来源：ATCC(CCL-23)；检测试剂：CCK8；对照化合物:ALS-8112(购自上海皓元医药股份有限公司).
步骤：将实验细胞悬浮于细胞培养液，以一定的细胞密度6,000cells/孔(96孔)接种到细胞培养板中并培养过夜。第二天，加入化合物(3倍系列稀释、8个浓度点、三复孔)和病毒。细胞在5％CO2、37℃条件下于培养箱中培养5天，直至无化合物的病毒感染对照孔内细胞病变达80～95％。然后用CCK8检测每孔细胞活力。如含化合物孔的细胞活力较病毒感染对照孔高，即CPE减弱，则表明化合物对所测病毒有抑制作用。细胞毒性实验与相应的抗病毒实验相同，但无病毒感染。化合物的抗病毒活性和细胞毒性分别由化合物对病毒引起的细胞病毒效应的抑制率(％)和细胞活率(％)表示。计算公式如下：
Figure BDA0003378459210000211
Figure BDA0003378459210000212
EC50和CC50值使用GraphPad Prism(version 5)软件对化合物的抑制活性和细胞活率进行非线性拟合分析，拟合方法为"log(inhibitor)vs.response--Variable slope"。治疗指数SI50＝CC50/EC50.
本轮测试对照化合物ALS-8112EC50：0.73μM，CC50>10μM。受试化合物(实施例化合物)抗RSV体外活性测定结果示于表2。
表2抗RSV体外活性测定结果
Figure BDA0003378459210000213
由以上结果可知，化合物1～5显示较出较高的抗RSV效果，且具有较高的治疗指数，尤其化合物3和化合物5的抗RSV效果约是JNJ-678的5倍，治疗指数化合物1和化合物3是JNJ-678的10倍以上。因此，实施例化合物可以制备用作由RSV感染所诱发的症状/疾病的预防/治疗药物，且具有更低的毒性。
效果实施例2 hERG试验
为了评价心电图QT间期延长的风险，使用表达human ether-a-go-go相关基因(hERG)通道的HEK293细胞，研究对于在心室复极过程中起重要作用的延迟整流K+电流(IKr)的作用。
使用全自动膜片钳系统，通过全细胞膜片钳法记录将细胞保持在-80mV的膜电位后，给予2秒钟+50mV的除极化剌激、进一步给予2秒钟-50mV的复极化剌激时引发的I Kr。药物浓度0.3-30μmol/L，在产生的电流稳定后，使以目的浓度溶解了受试物质的细胞外液(NaCl:137mmol/L、KCl:4mmol/L、CaCl2:1.8mmol/L,MgCl2-6H2O:1mmol/L、葡萄糖:10mmol/L、HEPES:10mmol/L、pH7.4)在室温条件下适用于细胞10分钟。由所得的IKr，使用分析软件以静止膜电位的电流值为基准测量最大尾电流的绝对值。进一步地，算出相对于受试物质适用前的最大尾电流的抑制率，与介质适用组(0.1％DMSO溶液)比较，评价受试物质对于IKr的影响。
表3实施例化合物对hERG钾通道的抑制率
Figure BDA0003378459210000221
由表3抑制率结果可知，相同试验条件下，实施例化合物1～5对hERG钾通道的抑制率显著小于JNJ-678，尤其是1和3的抑制率不到JNJ-678五分之一。因此，实施例化合物1～5较化合物JNJ-678心脏毒性更低。试验结果显示，本专利实施例在儿童、老人、心脏功能不全患者中具有更广泛临床应用价值。效果实施例3 RSV感染小鼠致死抑制试验
<小鼠>
7周龄，无特定病原体级别的雌性BALB/c小鼠，分10组，每组20只。
<病毒溶液的制备>
将RSV,A long,ATCC(VR-26)在小鼠肺内传代，制成小鼠驯化病毒。将冷冻保存的小鼠驯化病毒溶液迅速地解冻，用DPBS稀释，以形成使用的传染性滴度(infectivitytiter)。
<感染>
实验动物在接种当天(第0天)经腹腔注射舒泰50/赛拉嗪麻醉剂深度麻醉后，通过滴鼻的方式接种病毒，感染量为每只动物105PFU(plaque forming unit)，接种体积为50微升。
<受试样品的配制>
实施例化合物加入适量20％PEG400+80％100mM citrate buffer(pH 4.5)，逐步加入溶剂各组分，涡旋超声至获得分布均一的溶液或混悬液，配制浓度为1.0mg/mL，现配现用。
<对感染小鼠给药>
对于刚感染病毒后或经过一定时间后的小鼠，口服给予稀释了的受试样品，剂量10mpk，每天2次，给药方式为灌胃。
<人道终点>
根据IACUC方案规定，实验期间任何小鼠体重下降超过35％(以第0天体重为基准体重)，或/以及表现出濒死症状，将被执行安乐死，并在结果中记为死亡动物。
<肺组织病毒滴度测定>
肺组织样品收集：实验第5天，通过CO2吸入法安乐死第6-10组小鼠，收集肺组织，速冻于10倍肺组织重量体积的无菌DPBS中，保存于-80℃冰箱直至进行RSV病毒滴度检测。
空斑实验：a).细胞铺板：将培养好的HEp-2细胞铺于6孔板中，每孔细胞量为5.0×105；b).样品处理：样品融化后，用组织匀浆机进行研磨，随后将匀浆液进行离心，取上清用于检测；c).样品接种：将肺组织匀浆液上清原液或者其10倍系列梯度稀释液加入铺好细胞的6孔板中，每孔接种体积为1mL。接种好的细胞板置于培养箱孵育2h后，用0.625％琼脂糖培养基替换6孔板中的培养基，待琼脂凝固后放置于CO2培养箱中连续培养3天。d).固定及染色e).空斑计数：拍照并数取其中的空斑数，计算样品中的病毒滴度，病毒滴度表示为Log10(每克肺组织样品中的空斑数)＝Log 10(每孔中的空斑数*稀释倍数*1000)。
<药效评价>
存活率：病毒感染后，饲养14天，统计存活率。
肺组织中病毒滴度：RSV病毒体内抑制效果。
<结果>
分析小鼠体重变化和小鼠存活率，以及肺组织中病毒滴度，评价受试化合物的体内抗RSV病毒药效。
表4实施例化合物体内抗RSV评价结果
Figure BDA0003378459210000241
注:p<0.01显著差异；p<0.001极显著差异；病毒滴度log10(pfu/g Lung)≤3低于检测下线.
实施例化合物2、3、5存活率与溶酶组比较，对RSV感染的动物的保护效果明显，降低动物肺部RSV滴度的疗效突出，且统计学具有极显著性差异。实施例化合物2、3、5存活率与JNJ-678组比较，对RSV感染的动物的保护效果更优异，降低动物肺部RSV滴度的疗效果更强，尤其化合物3与JNJ-678比较，统计学具有极显著性差异。
效果实施例4食蟹猴灌胃给药的药代动力学试验
9只食蟹猴,3雌6雄,随机分成3组(3只/组),每组一雌两雄。单次灌胃给予0.5mpk剂量的待测化合物。溶媒为20％聚乙二醇400/80％100mM柠檬酸盐缓冲剂(pH 4.5)。动物为给药前过夜禁食，给药后4小时恢复供食。整个试验期间动物正常饮水。动物于给药后0.25(15分钟)、0.5(30分钟)、1、2、4、6、8、10、12、24和48小时采集血浆样品。应用LC MS/MS方法测定血浆样本中药物的浓度。使用WinNonlin Version 6.3(Pharsight,Mountain View,CA)药动学软件，以非房室模型对实施例化合物的血浆药物浓度数据进行处理。使用线性对数梯形法计算相关药代动力学参数。
表5实施例化合物在食蟹猴体内PK参数
Figure BDA0003378459210000251
本发明实施例化合物较JNJ-678，口服吸收具有更优的暴露量，口服吸收性更加优异，可形成用作由感染RSV病毒而引发的症状和/或疾病的治疗和/或预防剂的药物，预示给药剂量可以更小、副作用更低、更少的给药频次。
对于本领域技术人员，本公开不只局限于前述说明性实施例，在不脱离其必要属性的情况下能以其它特定形式体现。因此期望认为，所有方面均作为说明性而不是限制性、对所附权利要求进行参考的实施例而不是前述实施例，引用文献只是针对附加的权利要求而不是上述的实例，以及落入权利要求等效性的含义和范围之内的所有变化因此预期包含于此。
本说明书中列举的所有专利、专利申请和文献参考均在此以其全部内容引入作为参考。在不一致的情况下，包括定义的本公开将是有说服力的。

Claims (8)

1.本发明提供了一种如式(I)所示的被取代的咪唑并吡啶衍生物、其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003378459200000011
其中：
R1为CD3、CH3、CHF2、CH2CF3；
R2为氢、氟、氯、溴；
R3为甲基、乙基、环丙基；
R4为氘、H。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由以下任一结构式表示：
Figure FDA0003378459200000012
Figure FDA0003378459200000021
3.一种药物组合物，其包含有效量的如权利要求1至2中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。
4.根据权利要求3所述的组合物，还包括治疗有效量的选自由以下至少一种其它治疗剂或其组合物，其中所述其它治疗剂是干扰素β、TNF-α或Nirsevimab。
5.根据权利要求3所述的组合物，还包括与治疗有效量的选自由以下至少一种其它治疗剂的联用，其中所述其它治疗剂是藿香正气口服液、金花清感颗粒、银翘解毒口服液、连花清瘟胶囊、连花清瘟颗粒、化湿败毒颗粒、蒲地蓝消炎口服液、小儿豉翘清热颗粒、小儿肺热咳喘颗粒或小儿咽扁冲剂。
6.如权利要求3所述的组合物，其具有抗呼吸道合胞病毒的作用。
7.如权利要求3所述的组合物用于制造治疗或预防由呼吸道合胞病毒感染引起的症状或疾病药物上的用途。
8.如权利要求6所述的用途，其中所述由呼吸道合胞病毒引起的症状或疾病选自：伴有发热、发冷、头痛、肌肉痛、全身感到倦怠的类感冒症状，或伴有咽痛、流鼻涕、鼻塞、咳嗽、痰的呼吸道炎症，或伴有腹痛、呕吐、腹泻的胃肠症状，以及伴有急性脑病、肺炎二次感染的并发症。
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