CN103347875A - 作为呼吸道合胞病毒抗病毒剂的吲哚类 - Google Patents
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Abstract
对RSV复制具有抑制活性及具有式I的吲哚类、
Description
发明领域
本发明涉及具有抗病毒活性，特别是对呼吸道合胞病毒(RSV)的复制具有抑制活性的吲哚类。本发明进一步涉及制备这些吲哚、包含这些化合物的组合物，及用于治疗呼吸道合胞病毒感染的化合物。
背景
人类RSV或呼吸道合胞病毒为大的RNA病毒，副黏液病毒科，肺炎病毒亚科以及牛RSV病毒的成员。人类RSV造成全世界各年龄层人的一系列呼吸道疾病。其为婴儿和儿童期下呼吸道疾病的主因。超过一半的全部婴儿在其出生第一年遭遇RSV，及几乎所有的婴儿在其出生前二年内遭遇RSV。幼儿感染可造成持续多年的肺损伤及可能造成日后生活的慢性肺疾病(慢性喘息、气喘)。较大的儿童和成人常常在感染RSV时而罹患(严重)普通感冒。在老年，易感性再度增加，且RSV已涉及老年人肺炎的大量爆发，造成显著死亡率。
被特定亚型的病毒感染并不会防止在下一个冬季被相同亚型的RSV分离株感染。因此，尽管仅存有二种亚型A和B，RSV的再感染因此仍为常见的。
目前仅有三种已批准用于对抗RSV感染的药物。第一种为利巴韦林(ribavirin)，一种核苷类似物，其给住院儿童的严重RSV感染提供气雾剂治疗。气雾剂的给药路径、毒性(致畸性的风险)、成本和高变化的功效限制了其用途。其它二种药RespiGam®(RSV-IG)和Synagis®(帕利珠单抗(palivizumab))，为多克隆抗体和单克隆抗体免疫刺激剂，希望以预防的方式来使用。二种皆非常昂贵并需要肠胃外给药。
其它开发安全和有效的RSV疫苗的尝试迄今全部遭遇失败。灭活疫苗无法防止疾病，且事实上在某些情况下，在后续的感染期间加重了疾病。已尝试活的减毒疫苗但成果有限。显然，需要有效、无毒及便于给药的抗RSV复制的药物。提供可经口给药的抗RSV复制的药物将为特别优选的。
标题为“咪唑并吡啶和咪唑并嘧啶抗病毒剂(imidazopyridine and imidazopyrimidine
antiviral agents)”的参考文献为WO 01/95910，其事实上涉及苯并咪唑抗病毒剂。本文提出的化合物具有抗病毒活性，而EC50值在从0.001 μM至高达50μM (其通常不代表期需的生物活性)的宽范围内。另一参考文献为WO 03/053344，涉及相同活性范围内的取代的2-甲基-苯并咪唑RSV抗病毒剂。另一在相同活性范围的化合物的相关背景参考文献为WO
02/26228，其涉及苯并咪唑酮抗病毒剂。关于5-取代的苯并咪唑化合物的结构-活性关系(有关RSV抑制作用)的参考文献为X.A. Wang等人, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 17 (2007)
4592-4598。
期需提供具抗病毒活性的新药物。特别地，期需提供具有RSV复制抑制活性的新药物。另外，期需修正化合物结构，允许其获得现有技术的较强区域中数量级的抗病毒生物活性(即在上述高达50μM范围的底部)，和优选以大约最大活性的水平，更优选甚至比本领域所公开的化合物更强的活性的水平。进一步期需找出具有口服抗病毒活性的化合物。
发明概述
为了更好地论述一或多个前述期需，本发明在一方面提供式I表示的抗病毒吲哚化合物、其前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物或立体化学异构形式；
其中各X独立地为C或N；
R1选自：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2 、CF3、OCF3及B(OH)2；B(O-C1-C6烷基)2；
R2选自：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基和CO(R7)；
R3为-(CR8R9)n-R10；
R4选自：H、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C2-C10烯基、SO2-R8、CH2CF3、SO2CH3或含有氧原子的4至6元饱和环；
当X为C时R5存在，且选自：H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、CO(R7)、CF3和卤素；
当X为N时R5不存在；
R6选自：H、C1-C6烷基、COOCH3和CONHSO2CH3；
R7选自：OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)和N(C1-C6-烷基)2、NR8R9、NR9R10；
n为2至6的整数；
R8和R9各自独立地选自H、C1-C10烷基、C3-C7环烷基，或R8和R9共同形成4至6元脂族环，其任选含有一个或多个选自N、S、O的杂原子；
R10选自：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8或含有氧原子的4至6元饱和环。
在优选的实施方案中，R7选自：OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)和N(C1-C6-烷基)2；
R8和R9各自独立地选自H、C1-C10烷基、C3-C7环烷基，或R8和R9共同形成4至6元脂族环，其任选含有选自N、S、O的杂原子；
R10选自：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8或含有氧原子的4至6元饱和环。
优选地，R4选自：H、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C2-C10烯基、SO2-R8，或含有氧原子的4至6元饱和环。
在另一方面，本发明涉及用于在温血动物，优选人中治疗RSV感染的前述化合物。又在另一方面，本发明提供在有此需要的对象中治疗病毒性RSV感染的方法，其包括给予所述对象有效量的上文定义的化合物。又在另一方面，本发明在于上文定义的化合物用于制造治疗RSV感染的药物的用途。
在另一方面，本发明涉及包含上文定义的化合物和药学上可接受赋形剂的药物组合物。
又在另一方面，本发明提供用于制备上文定义的化合物的方法。
发明详述
式I的分子，偏离现有技术，在一侧(如图示在式的左侧)具有取代的吲哚部分。本发明，广义上来说，基于判断正确的认知：这些取代的吲哚化合物一般具有引人关注的RSV抑制活性。此外，这些化合物能接近前述参考文献可取得的范围的较高区域(即EC50值的下端)的抗RSV活性。特别地，以这些化合物为基础，可揭示就生物活性而言甚至更优于参考文献的化合物的分子结构。
本发明将关于特定的实施方案及参考某些实施例进一步说明，但本发明不限于此，但仅受限于权利要求书。当术语“包括”用于本说明书和权利要求书中时，其不排除其它元素或步骤。除非另有其它明确说明，否则当提及单数名词而使用不定冠词或定冠词例如“一个”或“一种”，“所述”时，则这包括该名词的复数。
本文全文中所用的术语“前药”指药理学上可接受的衍生物，例如酯类和酰胺类，以使得所得衍生物的生物转化产物为式(I)化合物所定义的活性药物。Goodman和Gilman的参考文献(The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第8版, McGraw-Hill,
Int. Ed. 1992, “Biotransformation
of Drugs”, 第13-15页)概括地描述了前药，在此并入本文。前药的特征在于良好的水溶解度和生物利用度，及在体内容易代谢成活性抑制剂。
本文所用C1-C6烷基作为基团或基团的部分，定义为具有1至6个碳原子的直链或支链的饱和烃基例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、戊基、己基、2-甲基丁基等。
C1-C10烷基作为基团或基团的部分，定义为具有1至10个碳原子的直链或支链的饱和烃基，例如C1-6烷基所定义的基团及庚基、辛基、壬基、2-甲基己基、2-甲基庚基、癸基、2-甲基壬基等。
本文所用的术语‘C2-C10烯基’，作为基团或基团的部分，指包括具有至少一个双键，及优选具有一个双键和2至10个碳原子的直链或支链的不饱和烃基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯-1-基、丁烯-2-基、戊烯-1-基、戊烯-2-基、己烯-1-基、己烯-2-基、己烯-3-基、2-甲基丁烯-1-基、庚烯-1-基、庚烯-2-基、庚烯-3-基、庚烯-4-基、2-甲基己烯-1-基、辛烯-1-基、辛烯-2-基、辛烯-3-基、辛烯-4-基、2-甲基庚烯-1-基、壬烯-1-基、壬烯-2-基、壬烯-3-基、壬烯-4-基、壬烯-5-基、2-甲基辛烯-1-基、癸烯-1-基、癸烯-2-基、癸烯-3-基、癸烯-4-基、癸烯-5-基、2-甲基壬烯-1-基等；
每当C2-C10烯基基团连接杂原子时，其优选经由饱和的碳原子来连接。
C1-C6烷氧基，作为基团或基团的部分，定义为O-C1-C6烷基，其中C1-C6烷基独立地具有上文给出的含义。
C3-C7环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基的通称。
本文所用术语-(CR8R9)n定义为n个重复的CR8R9亚基团，其中这些亚基团的每一个独立定义。
术语卤素是氟、氯、溴和碘的通称。
应注意，用于定义中的任何分子部分上的基团位置可在此部分的任何地方，只要其为化学上稳定的即可。
除非另有指出，否则用于变量定义中的各基团包括所有可能的异构体。例如戊基包括1-戊基、2-戊基和3-戊基。
当任何的变量在任何组分中出现一次以上时，各定义为独立的。
每当用于下文时，术语“式(I)化合物”或“本发明化合物”或类似术语指包括通式(I)的化合物、其前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物和立体化学异构形式。
应了解，某些式(I)化合物可含有一个或多个手性中心并以立体化学异构形式存在。
上文所用术语“立体化学异构形式”定义为式(I)化合物可具有的所有可能的化合物，其由相同的经由相同顺序的键键合的原子构成，但具有不同的不可互换的三维结构。
除非另有提及或指出，否则化合物的化学名称涵盖所述化合物可具有的所有可能的立体化学异构形式的混合物。所述混合物可含有所述化合物的基本分子结构的所有非对映异构体及/或对映异构体。本发明化合物的所有立体化学异构形式，纯形式或彼此的混合物意欲涵盖在本发明的范围内。
本文所提及的化合物和中间体的纯的立体异构形式定义为基本上无所述化合物或中间体的相同基本分子结构的其它对映异构体或非对映异构形式的异构体。特别地，术语“立体异构上纯的”涉及具有超过至少80%立体异构体(即最少90%的一种异构体及最多10%的另一种可能的异构体)高至超过100%立体异构体(即100%的一种异构体且无另一种异构体)的化合物或中间体，甚至更特别地，具有超过90%高至100%的立体异构体，甚至更特别地，具有超过94%高至100%的立体异构体，及最特别地，具有超过97%高至100%的立体异构体的化合物或中间体。术语“对映异构上纯的”及“非对映异构上纯的”，应以类似的方式理解，但然后分别考虑到目的混合物的对映异构体过量，非对映异构体过量(having
regard to the enantiomeric excess, respectively the diastereomeric excess of
the mixture in question)。
本发明化合物和中间体的纯的立体异构形式可通过应用本领域已知的程序获得。例如，对映异构体可通过用光学活性的酸或碱选择性结晶其非对映异构体盐类，彼此分离。其实例为酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸和樟脑磺酸。或者，对映异构体可通过层析技术使用手性固定相来分离。所述纯的立体化学异构形式也可由适当起始材料的对应的纯立体化学异构形式来衍生，其前提为此反应立体专一性地发生。优选地，若特定的立体异构体为所期需的，则所述化合物将通过立体专一性的制备方法来合成。这些方法将有利地采用对映异构上纯的起始材料。
式(I)的非对映异构外消旋物可单独通过常规方法来获得。可有利地使用的合适的物理分离方法为，例如选择性结晶和层析，例如柱层析。
对于一些式(I)化合物、其前药、N-氧化物、盐类、溶剂化物、季胺或金属络合物及用于其制备的中间体，绝对立体化学构型并非通过实验测定。本领域技术人员能使用本领域已知的方法，例如X-射线衍射来测定此类化合物的绝对构型。
本发明还意欲包括在本发明化合物上出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数但不同质量数的那些原子。作为通用实例且不受限地，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
对于治疗用途，式(I)化合物的盐类为其中反荷离子为药学上可接受的盐类。然而，非药学上可接受的酸和碱的盐类也可用于，例如制备或纯化药学上可接受的化合物。所有的盐类，无论是否为药学上可接受的，包括在本发明的范围内。
上文提及的药学上可接受的酸和碱加成盐指包括式(I)化合物能形成的具治疗活性、无毒的酸和碱加成盐形式。药学上可接受的酸加成盐可通过用合适的酸处理碱形式而方便制得。合适的酸包括，例如无机酸，例如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及类似的酸；或有机酸例如乙酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸(即羟基丁二酸)、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己胺磺酸(cyclamic
acid)、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸及类似酸。
相反的，所述盐形式可通过用合适的碱处理转变成游离碱形式。
含有酸性质子的式(I)化合物也可通过用合适的有机和无机碱处理，转变为其无毒的金属或胺加成盐形式。合适的碱盐形式包括，例如铵盐、碱金属和碱土金属盐类，例如锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐等，有机碱的盐类，例如苄星(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、哈胺(hydrabamine)盐，及氨基酸的盐类，例如精氨酸、赖氨酸等。
上文所用术语加成盐还包括式(I)化合物以及其盐类所能形成的溶剂化物。此类溶剂化物为，例如水合物、醇化物(alcoholate)等。
上文所用术语“季胺”定义为式(I)化合物通过式(I)化合物的碱性氮与合适的四元化剂(quaternizing agent) (例如任选取代的烷基卤化物或芳烷基卤化物，例如碘甲烷或苯甲基碘)之间的反应所能形成的季铵盐。其它具有良好离去基团的反应物也可使用，例如烷基三氟甲磺酸盐、烷基甲磺酸盐及烷基对甲苯磺酸盐。季胺具有带正电的氮。药学上可接受的反荷离子包括氯代、溴代、碘代、三氟乙酸根和乙酸根。所选的反荷离子可使用离子交换树脂导入。
本发明化合物的N-氧化物形式指包括其中一个或数个氮原子氧化成所谓的N-氧化物的式(I)化合物。
应了解，式(I)化合物可具有金属结合、螯合、络合性质，且因此可作为金属络合物或金属螯合物存在。此类式(I)化合物的金属化衍生物意欲包括在本发明的范围内。
一些式(I)化合物也可以其互变异构体的形式存在。虽然此类形式在上式中并未明确指出，但意欲包括在本发明的范围内。
应了解，本发明化合物，参考前述式I的左边和右边部分，提供各种各样的修改。
在无损于本发明整体范围下，某些实施方案更详细讨论如下。
在优选的实施方案中，R1选自： H、卤素、C1-C6烷氧基、CF3和OCF3。在另一优选的实施方案中，位于N-R3对位的R1选自H、卤素，且所有其它的R1皆为H。在另外优选的实施方案中，卤素为溴或氯。
在另外优选的实施方案中，R3包括-(CR8R9)n链，其中R8和R9优选为H且n为2-4。优选R10选自：OH、F、CF2H、CF3、SO2R8和CN。R8优选为甲基。
在优选的实施方案中，R4为C3-C7环烷基，更优选地为环丙基。
在优选的实施方案中，及更优选地结合其它优选的实施方案，一个X为N，及其它X’为C。在最优选的实施方案中，为N的X位于N-R4的对位。
优选最多一个R5选自：C1-C6烷基、C1-C6-烷氧基、卤素。最优选地，所有的R5皆为H。
优选的化合物为下表1所列的化合物。最优选的为编号1、2和3的化合物。
式I化合物可通过下述方法，使用有机化学领域中已知的合成方法，或本领域技术人员熟知的修饰和衍生作用来制备。本文所用的起始材料可市购或可通过本领域已知的常规方法，例如标准参考书籍中所公开的方法来制备。优选的方法包括(但不限于)下述的方法。
在任何下列合成顺序期间，可能有必要及/或期需保护任何相关分子上的敏感性或反应性基团。其可借助常规的保护基团来实现，例如T. W.
Greene及P. G. M. Wuts, Protective Groups in
Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999中所述的保护基团，其通过引用并入本文。
式I化合物或其药学上可接受盐类，可根据下文所论述的反应流程来制备。除非另有指出，否则流程中的取代基如上所定义。产物的分离和纯化通过具有普通技术的化学师所知的标准程序来实现。
流程1说明制备式I化合物的方法，其中R1至R5和X如上所定义。
参考流程1，式I化合物可通过将2-羟基亚甲基吲哚II-a与N3-取代的2-氧代-咪唑并吡啶，或与N3-取代的2-氧代-咪唑并苯III，用本领域已知的方法偶合合成，所述方法例如三信反应(Mitsunobu
reation)，其使用氮杂二异丙基二羧酸酯及三苯基膦在合适的溶剂例如DMF或THF中。或者，式I化合物可通过置换Y，其为卤化物，优选氯II-b，或磺酸盐例如甲磺酸盐II-c，在碱例如氢化钠、碳酸钾或碳酸铯的存在下，于合适的溶剂例如DMF或THF中制备。
流程1
制备化合物II-a
用于本发明的起始材料IV可市购，或可 (但不限于)通过本领域已知的方法，例如赖塞尔特合成(Reissert
synthesis)或费歇尔合成(Fischer synthesis)来合成，将此类吲哚与R3-LG(其中LG为离去基团，例如卤化物，优选溴，或磺酸基)，在碱例如氢化钠、碳酸钾或碳酸铯的存在下，在合适的溶剂例如DMF或THF中反应，得到化合物V (流程2)。化合物V的烷基酯转变为醇II-a用金属氢化物例如氢化铝锂或硼氢化钠，于合适的溶剂例如THF、甲醇或乙醇中进行。
流程2
将醇II-a用亚硫酰氯处理，提供2-氯甲基吲哚II-b。或者，醇II-a可通过与甲磺酰氯，在有机碱例如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下，于合适的溶剂例如二氯甲烷中反应转变为中间体II-c(流程3)。
流程3
化合物III可使用流程4中所述的程序来合成。于合适的溶剂例如THF或DMF中，在有机碱例如三乙胺或二异丙基乙胺的存在下，用胺置换硝基吡啶或硝基芳基VI的Z(其为卤化物，优选氟，或烷氧基，优选甲氧基)，得到化合物VII。硝基基团还原成胺VIII可以催化的方式，在催化剂例如钯或铂的存在下使用氢气，于合适的溶剂例如甲醇中来进行，或者以化学计量的方式，在氯化铵的存在下使用铁，或在浓盐酸的存在下使用氯化锡进行。将所得的二胺VIII使用CDI、光气或三光气，于溶剂例如乙腈或THF中环化，提供N3-取代的苯并咪唑酮III。或者，III型的化合物可自市售的双苯胺IX起始来制备，双苯胺IX可通过用CDI、光气或三光气闭环而环化，得到X型的中间体。X的尿素氮的烷化或磺酰化可如下实现：通过与市售的醇的三信反应，或通过置换XI型化合物中的氯，得到式III化合物。
流程4
式(I)化合物可依照本领域已知的三价氮转变成其N-氧化物形式的程序，转变为对应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应一般可通过将式(I)起始材料与适当的有机或无机过氧化物反应来进行。适当的无机过氧化物包括，例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物，例如过氧化钠、过氧化钾；适当的有机过氧化物可包括过氧酸，例如过氧苯甲酸、经卤基取代的过氧苯甲酸，例如3-氯过氧苯甲酸，过氧烷酸，例如过氧乙酸，烷基氢过氧化物，例如叔丁基氢过氧化物。合适的溶剂为，例如水、低级醇，例如乙醇等、烃类例如甲苯、酮类例如2-丁酮、卤化烃例如二氯甲烷及此类溶剂的混合物。
式(I)化合物的纯的立体化学异构形式可通过应用本领域已知的程序来获得。非对映异构体可通过物理方法例如选择性结晶和层析技术，例如逆流分配、液相层析等来分离。
如上文所述的方法制备的式(I)化合物一般为对映异构体的外消旋混合物，其可依照本领域已知的拆分程序相互分离。充分碱性或酸性的式(I)外消旋化合物可通过分别与合适的手性酸、手性碱反应，转变为对应的非对映异构的盐类形式。所述非对映异构的盐形式随后可通过例如选择性或分步结晶分离，及对映异构体可通过碱或酸从其中游离出。分离式(I)化合物的非对映异构形式的备选方法包括液相层析，特别是使用手性固定相的液相层析。所述纯的立体化学异构形式也可由对应的适当起始材料的纯立体化学异构形式来衍生，其前提为此反应立体专一性地发生。优选地，若特定的立体异构体为所期需的，则所述化合物将通过立体专一性的制备方法来合成。这些方法将有利地采用对映异构上纯的起始材料。
在另一方面，本发明涉及包含治疗有效量的本文所述式(I)化合物，或本文所述的式(I)化合物的任何亚类的化合物及药学上可接受的载体的药物组合物。在上下文中治疗有效量为在受感染的对象或处于感染风险的对象中，足以预防性对抗、稳定或降低病毒感染，特别是RSV病毒感染的量。又在另一方面，本发明涉及制备本文所述的药物组合物的方法，其包括将药学上可接受的载体与治疗有效量的本文所述的式(I)化合物，或本文所述的式(I)化合物的任何亚类的化合物密切混合。
因此，本发明化合物或其任何实施方案可调配成各种给药目的的药物形式。作为适当的组合物，可引用通常用于系统性给药的所有组合物。为制备本发明的药物组合物，将有效量的特定化合物，此外任选盐形式或金属络合物作为活性成分，与药学上可接受的载体密切混合而合并，所述载体根据给药所期需的制剂形式可呈各种各样的形式。期需这些药物组合物为适合(特别是)口服、直肠、经皮或以通过肠胃外给药的单一剂型。例如，在制备口服剂型的组合物中，任何常用的药物介质皆可使用，例如在口服液体制剂例如混悬剂、糖浆、酏剂、乳液和溶液剂的情况下为水、甘油、油类、醇类等；或在散剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况下为固体载体，例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为其给药容易，所以片剂和胶囊剂代表最有利的口服单位剂型，在此情况下显然使用固体药物载体。对于胃肠外组合物，虽然可包括例如帮助溶解的其它成分，但载体将通常包括(至少大部分)无菌水。可制备可注射溶液剂，例如，其中所述载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。还可制备可注射混悬剂，就此情况可使用合适的液体载体、助悬剂等。还可包括其在临用前可被转变为液体形式制剂的固体形式制剂。在适合经皮给药的组合物中，载体任选包括穿透增强剂及/或合适的湿润剂，任选与较小比例的合适的任何性质的添加剂组合，所述添加剂对皮肤不会引起显著的有害作用。
本发明的化合物也可经口吸入或吹入给药，借助本领域经由该方式给药的方法和制剂。因此，一般而言，本发明的化合物可以溶液剂、混悬剂或干粉的形式给予肺，优选溶液剂。任何开发用于经口吸入或吹入来递送溶液剂、混悬剂或干粉的系统皆适合本发明化合物的给药。
因此，本发明还提供适合通过经口吸入或吹入给药的药物组合物，其包含式(I)化合物及药学上可接受的载体。优选地，本发明化合物经由吸入喷雾化或气雾化剂量的溶液剂来给药。
将前述的药物组合物调配成容易给药和剂量一致的单位剂型为特别有利。如本文所用，单位剂型指适合作为单一剂量的物理上离散单位，各单位含有经计算产生所期需治疗作用的预定量的活性成分结合所需的药物载体。此类单位剂型的实例为片剂(包括刻痕或包衣片)、胶囊剂、丸剂、栓剂、散袋剂(powder packet)、糯米纸囊剂(wafer)、可注射溶液剂或混悬剂等，和其分开的多种(segregated
multiples)。
式(I)化合物显现抗病毒性质。可使用本发明化合物和方法治疗的病毒感染包括由正-和副黏液病毒，及特别是人类和牛呼吸道合胞病毒(RSV)所引起的感染。此外，许多的本发明化合物具有抗RSV突变株的活性。另外，许多的本发明化合物显示有利的药物动力学概况并在生物利用度上具有引人关注的性质，其包括可接受的半衰期、AUC和峰值及无不利的现象，例如起作用不够快和组织保留。
本发明化合物针对RSV的体外抗病毒活性在说明书实验部分所述的试验中试验，并也在病毒产量减少测定(virus
yield reduction assay)中证明。本发明化合物针对RSV的体内抗病毒活性可在试验模型中使用棉鼠来证明，如Wyde等人
(Antiviral Research (1998), 38, 31-42)所述。
由于其抗病毒性质，特别是其抗RSV性质，式(I)化合物或其任何实施方案、其前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物及立体化学异构形式皆可用于治疗受到病毒感染，特别是RSV感染的个体，及用于预防这些感染。一般而言，本发明化合物可用于治疗受病毒感染，特别是呼吸道合胞病毒感染的温血动物。
本发明化合物或其任何实施方案因此可用做药物。所述用作药物的用途或治疗方法包括将有效对抗病毒感染(特别是RSV感染)相关病况的量，系统性给予感染病毒的对象或易受病毒感染的对象。
本发明还涉及本发明化合物或其任何实施方案在制造用于治疗或预防病毒感染特别是RSV感染的药物中的用途。
本发明此外涉及治疗被病毒(特别是RSV)感染，或处于病毒(特别是RSV)感染风险的温血动物的方法，所述方法包括给予抗病毒有效量的本文所述的式(I)化合物，或本文所述的式(I)化合物的任何亚类的化合物。
一般而言，考虑每日的抗病毒有效量应为0.01 mg/kg至500
mg/kg体重，更优选0.1 mg/kg至50
mg/kg体重。可为合适的是，以二、三、四或多次的亚剂量在一整天以适当的时间间隔给予所需剂量。所述亚剂量可调配成单位剂型，例如每单位剂型含1至1000 mg，及特别是5至200 mg的活性成分。
如本领域技术人员所熟知的，给药的精确剂量和频率取决于所用的特定式(I)化合物、待治疗的特定病况、待治疗病况的严重度、年龄、体重、性别、病症的范围及特定患者的一般身体状况以及个体可能进行的其它药物治疗。此外，显然地根据治疗对象的反应及/或根据开本发明化合物处方的医师的评估，所述有效每日剂量可减少或增加。上文所提及的每日有效量范围因此仅为指导准则。
此外，可使用另外的抗病毒剂和式(I)化合物的组合作为药物。因此，本发明还涉及含(a)式(I)化合物，及(b)另外的抗病毒化合物的产品，作为同时、分开或序贯用于抗病毒治疗的组合制剂。不同的药物可与药学上可接受的载体共同组合于单一制剂中。例如，本发明化合物可与干扰素β或肿瘤坏死因子-α组合，以治疗或预防RSV感染。
本发明将在下文参考下列非限制性实施例进行说明。
实施例1
中间体的合成
所有合成目标式I化合物所需的中间体如下列流程5至流程9所述来合成。
流程5：合成1-溴-3-(甲基磺酰基)丙烷5-c
步骤1：合成3-(甲基磺酰基)丙-1-醇5-b
将醇5-a (200 g, 1900 mmol)溶于CH2Cl2(2000 ml)。将混合物冷却至0℃。分批加入m-CPBA 85%/水(970 g, 5700 mmol)，将温度保持在0至5℃之间。加入后，让混合物升温至25℃并搅拌15 h。将混合物经过硅藻土垫过滤。将滤液通过快速柱纯化(洗脱液：石油醚：乙酸乙酯 = 3：1及然后乙酸乙酯：甲醇 = 10：1)，得到中间体5-b (75 g, 29%)。
步骤2：合成1-溴-3-(甲基磺酰基)丙烷5-c
将中间体5-b (75 g, 543 mmol)溶于CH2Cl2(750 ml)。将混合物冷却至0℃。逐滴加入三溴化磷(53.6 mL, 570
mmol)，将温度保持在0至5℃之间。加入后，让混合物升温至25℃并搅拌15 h。将混合物倒入冰-水中。将分离的有机层用盐水(2 x 1500 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并于真空下蒸发，得到标题化合物5-c (77 g, 71%)。1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 2.25 – 2.40 (m, 2 H) 2.91 (s, 3 H) 3.1-3.2 (m, 2H) 3.5-3.6 (m,
2H)。
流程6：合成叔丁基(4-氯丁氧基)二甲基硅烷6-b
于室温将醇6-a (100 g, 920 mmol)溶于CH2Cl2 (1000 ml)。将混合物冷却至0℃，然后加入咪唑(81.5, 1200
mmol)和TBDMS-Cl (152 g, 1010 mmol)。将所得混合物于室温搅拌4小时然后滤出。将滤液连续用10% HCl和盐水洗涤。将所得溶液经MgSO4干燥，过滤然后浓缩，得到标题化合物6-b
(100 g, 50%)为无色油状物。
流程7：合成1-环丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮7-d
步骤1：合成N-环丙基-3-硝基吡啶-4-胺7-b
将4-甲氧基-3-硝基吡啶7-a (CAS 31872-62-5)(200 g, 1300 mmol)、环丙基胺(185.5 g, 3250 mmol)和二异丙基乙胺(336
g, 2600 mmol)/无水乙醇(800 mL)回流3小时。将混合物冷却至0℃。通过过滤收集固体。用冷乙醇(150 mL)洗涤滤饼。将固体干燥得到标题化合物7-b(167 g, 72%产率)为白色粉末。
步骤2：合成N4-环丙基吡啶-3,4-二胺7-c
将中间体7-b(167 g, 932 mmol)/乙醇(1400 mL)于20℃用湿的10% Pd/C (34 g)作为催化剂，氢化(50
Psi)过夜。吸入H2 (3 eq)后，将催化剂滤出并蒸发滤液。将残余物用甲基叔丁基醚洗涤，得到标题化合物7-c(133 g, 95%)为黄色粉末。
步骤3：合成1-环丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮7-d
将羰基二咪唑(151.8 g, 936 mmol)于0℃加到中间体7-c (133 g,
891.4 mmol)的CH3CN (1800 mL)溶液中。让反应物升温至10℃并搅拌1小时。通过过滤收集固体并用CH3CN (200 mL)洗涤，得到标题化合物7-d(101 g, 65%)为白色粉末。
流程8：合成1-(氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮8-d
化合物8-d以与化合物7-d同样的方式，使用3-氨基氧杂环丁烷作为起始材料制备。
流程9：合成1-环丙基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮9-d
步骤1：合成N-环丙基-4-氟-2-硝基苯胺9-b
将1,4-二氟-2-硝基苯9-a (CAS 364-74-9)(15 g, 94.3 mmol)溶于DMF (500 mL)。加入环丙胺(7
mL, 100 mmol)，接着加入三乙胺(30 mL, 217 mmol)。将所得混合物于室温搅拌过夜。将混合物倒入水中并用二氯甲烷萃取，经MgSO4干燥及浓缩。将橙色固体通过柱层析使用二氯甲烷和甲醇纯化，得到中间体9-b(16 g, 86%)为橙色固体。
m/z =
197 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.63 - 0.68
(m, 2 H), 0.88 - 0.95 (m, 2 H), 2.54 - 2.55 (m, 1 H), 7.27 - 7.34 (m, 2 H),
7.84 - 7.90 (m, 1 H), 7.93 - 8.02 (m, 1 H)
步骤2：合成N1-环丙基-4-氟苯-1,2-二胺9-c
将中间体12-b (16 g, 82 mmol)/乙醇(200 mL)于室温用湿的10% Pd/C (34 g)作为催化剂，氢化过夜。吸入H2 (3 eq)后，将催化剂滤出并蒸发滤液。将残余物用乙醇洗涤，得到标题化合物9-c(12.8
g, 94%)为白色固体。m/z = 167 (M+H)+.
步骤3：合成1-环丙基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮9-d
将羰基二咪唑(13.15 g, 81 mmol)于0℃加到中间体9-c (12.8 g,
77.3 mmol)的CH3CN(150 mL)溶液中。让反应物升温至室温并搅拌4小时。移除溶剂，然后将残余物通过柱层析使用CH2Cl2/甲醇纯化，得到淡棕色固体，将其在乙醚中捣碎，得到化合物9-d(7.4 g , 50%)为白色固体。m/z = 193 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.99 - 1.08
(m, 2 H) 1.08 - 1.20 (m, 2 H) 2.89 (m, 1 H) 6.75 - 6.84 (m, 1 H) 6.87 (dd,
J=8.53, 2.51 Hz, 1 H) 7.10 (dd, J=8.53, 4.27 Hz, 1 H) 10.33 (br. s., 1 H)
实施例2
合成3-((5-溴-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-环丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮2
步骤1：合成5-溴-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯2-1
将5-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(CAS 16732-70-0)
(2.3 g, 8.6 mmol)溶于DMF(50 mL)。将混合物于室温下搅拌，然后加入氢化钠的60%矿物油悬浮液(0.52
g, 12.8 mmol)。将所得混合物于室温下搅拌1小时，然后加入1-溴-3-(甲基磺酰基)丙烷5-c (2.6 g, 12.8 mmol)。将所得混合物于室温下搅拌过夜。将混合物倒入冰/水溶液中并用乙酸乙酯萃取。将有机层经MgSO4干燥及浓缩，得到棕色粗油状物。将粗品通过柱层析使用二氯甲烷/甲醇纯化，得到标题化合物2-1
(3.2 g, 96%)为白色固体。
m/z =
389 (M+H)+.
步骤2：合成(5-溴-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲醇2-2
在室温向中间体2-1 (3.2 g, 8.24 mmol)的THF (100 mL)溶液中加入氢化铝锂(2M的THF溶液, 5.2 mL, 10.4
mmol)。将所得混合物于室温下搅拌过夜。将反应混合物通过加入乙酸乙酯和乙醇进行淬灭。将所得混合物倒入冰/水溶液中，然后经硅藻土过滤。用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取水层。将合并的有机萃取液用盐水(100 mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并于减压下浓缩。将残余物通过柱层析使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱液纯化。收集产物2-2(2.5
g, 88%)为白色固体。m/z = 347 (M+H)+.
步骤3：合成3-((5-溴-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-环丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮2
于室温向搅拌的中间体2-2 (0.5 g, 1.3 mmol)、三苯基膦(0.37 g, 1.4 mmol)和吡啶并苯并咪唑酮7-d
(0.34 g, 2 mmol)的无水THF (30 mL)溶液中逐滴加入DIAD (94%, 0.71 mL, 1.36 mmol)。将反应混合物搅拌过夜。反应完全后，将混合物浓缩至干。将残余物通过柱层析用乙酸乙酯/CH2Cl2然后CH2Cl2/甲醇洗脱进行纯化，得到标题化合物2(458 mg, 70%)为白色固体。
m/z =
504 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.99 - 1.07
(m, 2 H), 1.13 - 1.21 (m, 2 H), 2.11 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 2.93 - 2.99 (m, 1
H), 3.00 - 3.07 (m, 2 H), 4.37 - 4.48 (m, 2 H), 5.22 (s, 2 H), 6.61 (s, 1 H),
7.12 - 7.21 (m, 2 H), 7.30 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=1.8 Hz, 1 H),
8.32 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.40 (s, 1 H)
实施例3
化合物1、5、6和8以与化合物2同样的方式制备。
3-((5-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-环丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮1
3-((5-溴-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-(氧杂环丁-3-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮5
3-((5-溴-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-环丙基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮6
m/z = 521 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.99 - 1.06
(m, 2 H), 1.09 - 1.17 (m, 2 H), 2.11 (m, 2 H), 2.85 (s, 3 H), 2.92 (m, 1 H),
2.97 - 3.05 (m, 2 H), 4.38 - 4.47 (m, 2 H), 5.16 (s, 2 H), 6.57 (s, 1 H), 6.76
- 6.84 (m, 1 H), 6.87 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=8.4, 4.5 Hz, 1 H),
7.19 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.72 (d, J=1.8 Hz, 1 H)。
3-((5-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-环丙基-5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮8
m/z = 477 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.99 - 1.05
(m, 2 H), 1.10 - 1.17 (m, 2 H), 2.11-2.17 (m, 2 H), 2.85 (s, 3 H), 2.89 - 2.96
(m, 1 H), 2.97 - 3.05 (m, 2 H), 4.39 - 4.46 (m, 2 H), 5.16 (s, 2 H), 6.57 (s, 1
H), 6.77 - 6.84 (m, 1 H), 6.88 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.12 (dd, J=8.7, 4.4
Hz, 1 H), 7.17 (m, J=2.0 Hz, 1 H), 7.21 - 7.25 (m, 1 H), 7.56 (d, J=1.5 Hz, 1
H)。
实施例4
合成3-((5-溴-1-(4-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丁基)-1H-吲哚-2-基)-甲基)-1-环丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮11
步骤1：合成5-溴-1-(4-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丁基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯11-1
将市售的5-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(CAS
16732-70-0)(3 g, 11 mmol)溶于DMF(50 mL)。将混合物于室温下搅拌，然后加入氢化钠的60%矿物油悬浮液(0.49
g, 12.3 mmol)。将所得混合物于室温下搅拌1小时。加入叔丁基(4-氯丁氧基)二甲基硅烷6-b(2.5 g, 11.2
mmol)。将所得混合物于60℃搅拌5天。让混合物冷却至室温，然后倒入冰水溶液中然后用乙酸乙酯萃取。将有机层经MgSO4干燥及浓缩，得到橙色油状物。将粗品通过柱层析使用二氯甲烷/庚烷纯化，得到标题化合物11-1
(3.93 g, 77%)为无色油状物。m/z = 455 (M+H)+.
步骤2：合成(5-溴-1-(4-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丁基)-1H-吲哚-2-基)-甲醇11-2
于-78℃向中间体11-1
(3.93 g, 6.72 mmol)的THF(100 mL)溶液中加入氢化铝锂的1M的THF溶液(8 mL, 8 mmol)。将所得混合物于室温下搅拌4小时。将反应混合物通过加入乙酸乙酯和乙醇进行淬灭。将混合物倒入冰水溶液中，然后将所得混合物经硅藻土过滤。用乙酸乙酯(3 x
50 mL)萃取水层。将合并的有机萃取液用盐水(100 mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并于减压下浓缩。将残余物通过柱层析使用二氯甲烷/甲醇作为洗脱液纯化。收集中间体11-2为无色油状物(2.68 g, 96%)。m/z = 413 (M+H)+.
步骤3：合成3-((5-溴-1-(4-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-环丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮11
于室温向搅拌的中间体11-2(0.77 g, 1.86 mmol)、三苯基膦(0.54 g, 2.05 mmol)和吡啶并苯并咪唑酮7-d
(0.34 g, 2 mmol)的无水THF (30 mL)溶液中逐滴加入DIAD (94%, 0.38 mL, 1.96 mmol)。将反应混合物搅拌过夜。反应完全后，将混合物浓缩至干。将残余物通过柱层析用乙酸乙酯/CH2Cl2然后CH2Cl2/甲醇洗脱进行纯化，得到标题产物11(1.06 g, 61%)为无色油状物。
m/z =
570 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm -0.02 (s, 6 H), 0.79 - 0.83 (m, 9 H), 0.88 - 0.96
(m, 2 H), 1.03 - 1.12 (m, 2 H), 1.36 - 1.58 (m, 4 H), 2.93 - 3.03 (m, 1 H),
3.51 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 4.24 (t, J=7.3 Hz, 2 H), 5.28 (s, 2 H), 6.56 (s, 1 H),
7.22 (dd, J=8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=8.8 Hz, 1
H), 7.70 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H)
实施例5
合成3-((5-氯-1-(4-(叔丁基二甲基甲硅氧基)丁基)-1H-吲哚-2-基)乙基)-1-环丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮13
化合物13以与化合物11同样的方式，自市售的吲哚起始制备。m/z = 526 (M+H)+.
实施例6
合成3-((5-溴-1-(4-羟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-环丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮4
将中间体11 (1.06 g, 1.14 mmol)溶于甲醇(30 mL)，并加入氟化铵(0.172 g, 4.6
mmol)。将所得混合物于60℃搅拌过夜。让混合物冷却至室温，然后移除溶剂。将残余物通过柱层析使用二氯甲烷/甲醇纯化，得到产物为白色固体(323 mg, 62%)。m/z =
456 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88 - 0.97 (m, 2 H), 1.03 - 1.13 (m, 2 H), 1.32 -
1.53 (m, 4 H), 2.99 (dt, J=7.0, 3.4 Hz, 1 H), 3.34 - 3.40 (m, 2 H), 4.23 (t,
J=7.4 Hz, 2 H), 4.40 (t, J=5.0 Hz, 1 H), 5.28 (s, 2 H), 6.55 (s, 1 H), 7.23
(dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=8.8 Hz, 1 H),
7.70 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.23 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.34 (s, 1 H)
实施例7
化合物7、9、10、15和16以与化合物4同样的方式，自对应的市售吲哚起始制备。
3-((5-氯-1-(4-羟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-环丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮7
m/z = 456 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 - 0.97 (m, 2 H), 1.03 - 1.14 (m, 2 H), 1.31 -
1.57 (m, 4 H), 2.99 (m, 1 H), 3.26 - 3.43 (m, 2 H), 4.23 (t, J=7.3 Hz, 2 H),
4.40 (t, J=5.1 Hz, 1 H), 5.28 (s, 2 H), 6.55 (s, 1 H), 7.12 (dd, J=8.7, 2.1 Hz,
1 H), 7.27 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.55 (d, J=2.0 Hz, 1
H), 8.23 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H)
1-环丙基-3-((5-氟-1-(4-羟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮9
m/z = 456 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.97 - 1.06
(m, 2 H), 1.12 - 1.20 (m, 2 H), 1.54 - 1.74 (m, 4 H), 2.26 (br. s, 1 H), 2.89 -
3.00 (m, 1 H), 3.64 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 4.17 - 4.29 (m, 2 H), 5.22 (s, 2 H),
6.60 (s, 1 H), 6.93 (td, J=9.2, 2.5 Hz, 1 H), 7.10 - 7.24 (m, 3 H), 8.29 (d,
J=5.3 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H)
1-环丙基-3-((1-(4-羟丁基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮10
m/z = 407 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 - 0.96 (m, 2 H), 1.02 - 1.12 (m, 2 H), 1.30 -
1.50 (m, 4 H), 2.98 (dt, J=7.0, 3.5 Hz, 1 H), 3.27 - 3.29 (m, 2 H), 3.73 (s, 3
H), 4.17 (t, J=6.9 Hz, 2 H), 4.39 (t, J=5.0 Hz, 1 H), 5.24 (s, 2 H), 6.51 (s, 1
H), 6.76 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.01 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=5.3 Hz,
1 H), 7.30 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=5.0 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H)
3-((6-氯-1-(4-羟丁基)-3-碘-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-环丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮15
m/z = 538 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88 - 0.97 (m, 2 H), 1.05 - 1.13 (m, 2 H), 1.16 -
1.27 (m, 2 H), 1.27 - 1.39 (m, 2 H), 2.99 (tt, J=7.0, 3.7 Hz, 1 H), 3.19 - 3.28
(m, 2 H), 4.14 - 4.28 (m, 2 H), 4.37 (t, J=4.9 Hz, 1 H), 5.30 (s, 2 H), 7.17
(dd, J=8.4, 1.9 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J=5.1, 0.6 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 1
H), 7.64 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.22 (d, J=5.3 Hz, 1 H)
3-((6-氯-1-(4-羟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-环丙基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮16
m/z = 412 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80 - 0.97 (m, 2 H), 1.00 - 1.19 (m, 2 H), 1.31 -
1.56 (m, 4 H), 2.87 - 3.10 (m, 1 H), 3.34 - 3.45 (m, 2 H), 4.22 (t, J=7.2 Hz, 2
H), 4.41 (t, J=5.0 Hz, 1 H), 5.27 (s, 2 H), 6.60 (s, 1 H), 7.01 (dd, J=8.3, 1.8
Hz, 1 H), 7.27 (dd, J=5.1, 0.6 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.53 - 7.60
(m, 1 H), 8.23 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.35 (s, 1 H)
实施例8
合成5-((5-溴-2-(1-环丙基-2-氧代-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)戊腈3
步骤1：合成4-(5-溴-2-((1-环丙基-2-氧代-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)丁基4-甲基苯磺酸盐(methylbenzensulfonate) 3-1
于室温向化合物4 (0.88 g, 1.95 mmol)的无水二氯甲烷(30 mL)溶液中在氮气下加入三乙胺(0.81 mL, 5.83
mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.07
g, 0.58 mmol)和4-甲基苯-1-磺酰氯(0.445 g, 2.33 mmol)。将所得混合物于氮气下搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷稀释，然后用水洗涤，经MgSO4干燥及浓缩。将残余物通过柱层析使用二氯甲烷和甲醇纯化。分离出中间体3-1 (760 mg, 65%)为白色泡沫。
m/z =
610 (M+H)+.
步骤2：合成5-((5-溴-2-(1-环丙基-2-氧代-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)戊腈3
向中间体3-1 (0.76 g, 1.25 mmol)的DMSO(30 mL)溶液中加入氰化钠(75
mg, 1.5 mmol)。将所得混合物于90℃氮气下搅拌过夜。让反应混合物冷却至室温，然后倒入水/二氯甲烷中。将所得混合物用二氯甲烷萃取，经MgSO4干燥及浓缩。将得到的残余物通过柱层析用二氯甲烷/甲醇洗脱进行纯化，得到标题化合物3
(500 mg, 86%)为白色粉末。m/z = 465 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.99 - 1.06
(m, 2 H), 1.15 - 1.21 (m, 2 H), 1.64 - 1.72 (m, 2 H), 1.72 - 1.82 (m, 2 H),
2.33 (t, J=6.8 Hz, 2 H), 2.95 (m, 1 H), 4.28 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 5.21 (s, 2 H),
6.63 (s, 1 H), 7.10 - 7.16 (m, 2 H), 7.28 (dd, J=8.8, 1.8 Hz, 1 H), 7.71 (d,
J=1.8 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=5.3 Hz, 1 H), 8.39 (s, 1 H)
实施例9
合成1-环丙基-3-((1-异戊基-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮12
步骤1：合成(1-异戊基-1H-吲哚-2基)甲醇12-1
将(1H-吲哚-2-基)甲醇(CAS
24621-70-3)(0.5 g, 3 mmol)溶于DMF (20 mL)并将混合物于室温下搅拌。然后加入氢化钠的60%矿物油悬浮液(0.13
g, 3.43 mmol)。将所得混合物于室温下搅拌1小时，然后加入1-溴-3-甲基丁烷(CAS 107-82-4)
(0.45 mL, 3.7 mmol)。将所得混合物于室温下搅拌过夜。将混合物倒入冰/水溶液中并用乙酸乙酯萃取。将有机层经MgSO4干燥及浓缩，得到黑色油状物。将粗品通过柱层析使用二氯甲烷/乙酸乙酯纯化，得到标题化合物12-1
(177 mg, 26%)为粉红色固体。m/z = 218 (M+H)+.
步骤2：合成1-环丙基-3-((1-异戊基-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮12
于室温向搅拌的中间体12-1 (0.17 g, 0.79 mmol)、三苯基膦(0.23 g, 0.87 mmol)和吡啶并苯并咪唑酮7-d
(0.14 g, 0.83 mmol)的无水THF (20 mL)溶液中逐滴加入DIAD (94%, 0.17 mL, 0.83 mmol)。将反应混合物于氮气下搅拌过夜。反应完全后，将混合物浓缩至干。将残余物通过柱层析用乙酸乙酯/CH2Cl2然后CH2Cl2/甲醇洗脱进行纯化，得到标题化合物12 (68 mg, 22%)为白色粉末。m/z = 375 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 0.90 - 0.95 (m, 2 H), 1.04
- 1.12 (m, 2 H), 1.20 - 1.30 (m, 2 H), 1.54 - 1.67 (m, 1 H), 2.98 (s, 1 H),
4.16 - 4.25 (m, 2 H), 5.28 (s, 2 H), 6.61 (s, 1 H), 7.01 (td, J=7.5, 0.9 Hz, 1
H), 7.13 (ddd, J=8.3, 7.1, 1.2 Hz, 1 H), 7.27 (dd, J=5.3, 0.8 Hz, 1 H), 7.35
(d, J=8.8 Hz, 0 H), 7.51 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 8.35 (s,
1 H)
实施例10
合成2-((1-环丙基-2-氧代-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3(2H)-基)乙基)-1-异戊基-1H-吲哚-3-甲酸乙酯18
步骤1：合成3-(2-苯基亚肼基)丁酸乙酯 18-1
向苯肼(125 g, 1150 mmol)和3-氧代丁酸乙酯(100 g, 770
mmol)的叔丁基二甲基醚(1000 mL)的溶液中加入乙酸(2
mL)。将所得混合物于0℃搅拌1 h。于真空下蒸发溶剂。将残余物(220 g)直接用于下个步骤。
步骤2：合成2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸乙酯18-2
于-10℃剧烈搅拌下将中间体18-1
(160 g)分批加到浓H2SO4 (800 ml)中。将溶液于-10℃搅拌1 h，及于15℃搅拌2 h。将溶液倒入冰-水中及用叔丁基甲基醚萃取。移除溶剂后，用石油醚洗涤固体。得到中间体18-2(80
g, 70%)。
步骤3：合成1-异戊基-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸乙酯18-3
向中间体18-2 (38 g, 187 mmol)的CH3CN (1000 mL)溶液中加入1-溴-3-甲基丁烷(94 ml, 747
mmol)和Cs2CO3 (121 g, 374
mmol)。将所得混合物回流2小时。过滤固体并于真空下蒸发滤液。将残余物通过高效液相层析纯化(C18,
洗脱液：CH3OH/H2O从15/85至45/55，含0.1% TFA作为缓冲液)。收集纯的流分并于真空下移除挥发物，及通过加入NaHCO3将水溶液调整至pH=8。用CH2Cl2
(2 x 100 mL)萃取残余物。将有机层用盐水(100 mL)洗涤，经Na2SO4干燥。于真空下移除溶剂，得到目标中间体18-3 (20 g, 40%)。
步骤4：合成2-甲酰基-1-异戊基-1H-吲哚-3-甲酸乙酯18-4
向中间体18-3 (9.8 g, 35.8 mmol)的乙酸(150 mL)溶液中加入SeO2
(14 g, 71.6 mmol)。将所得混合物回流12小时，然后冷却至室温。然后，加入水(200 mL)和CH2Cl2
(200 ml)。将有机层用盐水(150 mL)洗涤，经Na2SO4干燥。于真空下移除溶剂。将残余物用于下个步骤而无进一步纯化。得到产物的混合物(10g, 70%的18-5和10%的18-4)。
步骤5：合成2-(羟甲基)-1-异戊基-1H-吲哚-3-甲酸乙酯18-6
将中间体18-4和18-5
(10 g)的混合物溶于甲醇(100 mL)并冷却至-15℃。分批加入NaBH4(0.4 g, 10.4 mmol)。将混合物于-15℃搅拌10分钟并温热至15℃达0.5 h。加入饱和的NaHCO3。于真空下移除溶剂。加入CH2Cl2(100
mL)和H2O(100 mL)。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。将所得残余物溶于甲醇(150 mL)。加入K2CO3
(9.8, 71.6 mmol)。将混合物于15℃搅拌2 h。通过加入1N HCl将pH调整至4。用CH2Cl2(200 mL)萃取混合物。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。于真空下移除溶剂。将残余物通过柱纯化(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯=1：3)，得到中间体18-6 (3.63g, 35%，来自18-3)为白色粉末。
步骤6：合成2-((1-环丙基-2-氧代-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1-异戊基-1H-吲哚-3-甲酸乙酯18
使用与制备化合物12相同的程序，合成化合物18。m/z = 447 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.89 (d,
J=6.6 Hz, 6 H), 1.00 - 1.09 (m, 2 H), 1.10 - 1.24 (m, 4 H), 1.51 (t, J=7.1 Hz,
3 H), 1.57 - 1.73 (m, 1 H), 2.85 - 2.97 (m, 1 H), 4.16 - 4.29 (m, 2 H), 4.51
(q, J=7.3 Hz, 2 H), 5.88 (s, 2 H), 7.12 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 7.21 - 7.32 (m, 3
H), 8.16 - 8.23 (m, 1 H), 8.27 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 8.32 (s, 1 H)
实施例11
合成2-((1-环丙基-2-氧代-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1-异戊基-1H-吲哚-3-甲酸17
将化合物18 (0.5 g, 1 mmol)溶于THF (25 mL)，并加入溶于水(5
mL)的氢氧化锂(48 mg, 2 mmol)。将所得混合物于60℃搅拌过夜。让反应混合物冷却至室温，然后倒入水中。通过加入1M的盐酸溶液，将所得混合物的pH调整至pH=4。然后用乙酸乙酯萃取混合物。将有机层经MgSO4干燥及浓缩。将残余物通过柱层析使用二氯甲烷和甲醇纯化。分离出标题化合物17 (400 mg, 94%)为白色粉末。m/z = 419 (M+H)+.
1H NMR (360 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 0.88 - 0.95 (m, 2 H), 0.97
- 1.14 (m, 4 H), 1.49 - 1.64 (m, 1 H), 2.96 (m, 1 H), 4.21 (m, 2 H), 5.77 (s, 2
H), 7.19 - 7.31 (m, 3 H), 7.45 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 8.08 - 8.14 (m, 1 H), 8.16
(s, 1 H), 8.21 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 12.39 - 12.47 (m, 1 H)
实施例12
合成2-((1-环丙基-2-氧代-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1-异戊基-1H-吲哚-3-甲酰胺14
向化合物17 (150 mg, 0.36 mmol)的无水乙腈(20 mL)溶液中加入羰基二咪唑(CDI)(145 mg,
0.9 mmol)。将所得混合物于50℃氮气下搅拌过夜。中间体形成后(在酸与CDI间形成)，让反应混合物冷却至室温。然后加入氨水溶液(448 mg, 3.5 mmol)。将所得混合物于室温下搅拌2小时。将沉淀滤出，然后连续用水和乙腈洗涤。将所得固体于烘箱干燥，得到化合物14
(150 mg, 94%)为白色固体。m/z = 418 (M+H)+.
1H NMR (360 MHz, 氯仿-d) δ ppm 0.88 (d,
J=6.6 Hz, 6 H), 0.99 - 1.07 (m, 2 H), 1.11 - 1.22 (m, 3 H), 1.55 - 1.71 (m, 4
H), 2.86 - 2.94 (m, 1 H), 4.16 - 4.25 (m, 2 H), 5.82 (s, 2 H), 7.12 (d, J=5.1
Hz, 1 H), 7.24 - 7.27 (m, 1 H), 7.28 - 7.34 (m, 2 H), 7.80 - 7.86 (m, 1
H), 8.28 (d, J=5.1 Hz, 1 H), 8.45 (s, 1 H)
实施例13
合成2-((1-环丙基-2-氧代-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1-异戊基-N-(甲基磺酰基)-1H-吲哚-3-甲酰胺19
向化合物17 (200 mg, 0.47 mmol)的无水乙腈(20 mL)溶液中加入羰基二咪唑(CDI)(170 mg,
1.05 mmol)。将所得混合物于50℃氮气下搅拌过夜。中间体形成后(在酸与CDI间形成)，让反应混合物冷却至室温。向所得混合物中加入甲磺酰胺(113.6 mg, 1.2 mmol)和DBU (0.18 mg, 1.2 mmol)。将所得混合物于室温下搅拌5小时，然后于50℃搅拌2小时。让反应混合物冷却至室温。然后加入乙酸(3 mmol)。将所得混合物浓缩，然后将残余物溶于乙酸乙酯并用水洗涤。将有机层经MgSO4干燥及浓缩。通过柱层析纯化残余物，得到化合物19 (120 mg, 50%)为白色固体。
m/z =
496 (M+H)+.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.80 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 0.87 - 0.95 (m, 2 H), 1.00
- 1.17 (m, 4 H), 1.42 - 1.57 (m, 1 H), 2.93 - 3.01 (m, 1 H), 3.36 (s, 3 H),
4.14 - 4.26 (m, 2 H), 5.59 (s, 2 H), 7.22 - 7.30 (m, 2 H), 7.33 (d, J=5.5 Hz, 1
H), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 8.26 (d, J=5.3 Hz, 1 H),
8.30 (s, 1 H)
实施例14
合成5-氯-2-((1-环丙基-2-氧代-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1-(4-氟丁基)-1H-吲哚-3-甲酰胺P54
步骤1：合成5-氯-1-(4-氟丁基)-2-(羟甲基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯54-1
5-氯-1-(4-氟丁基)-2-(羟甲基)-1H-吲哚-3-甲酸甲酯54-1依照用于合成18-6 (即步骤3-5)的程序，自5-氯-2-甲基-1H-吲哚-3-甲酸甲酯(如Angew. Chem. 2008, 47, 7230-7233中所述制备)(代替18-2)，及1-溴-4-氟丁烷(代替1-溴-3-甲基丁烷)起始合成。
步骤2
所期需的产物P54依照合成P14所提出的步骤，自54-1(代替18-6)起始合成。m/z = 456 (M+H)+；1H NMR
(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82 - 0.94
(m, 2 H) 1.01 - 1.11 (m, 2 H) 1.20 - 1.33 (m, 2 H) 1.48 - 1.64 (m, 2 H) 2.92 -
3.01 (m, 1 H) 4.26 (s, 3 H) 4.39 (t, J=6.00 Hz, 1 H) 5.63 (s, 2 H) 7.23 - 7.28
(m, 2 H) 7.57 (d, J=8.78 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=2.01 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=5.27 Hz,
1 H) 8.39 (s, 1 H)
实施例15
化合物1-19及P20-P81的表征，及RSV抑制活性的试验如表1-3所示。
实施例16
衍生物P82-P105根据上述方法及/或与本领域已知的方法组合来制备(表4)。
通用实验详情
HPLC-MS分析使用任一下列方法来进行：
方法1：
HPLC测量使用包括泵、二极管阵列检测器(DAD)(使用220 nm波长)、柱加热器及以下所指定柱的Agilent 1100模块来进行。来自柱的液流分流至Agilent
MSD Series G1946C和G1956A。MS探测器配置有API-ES (大气压电喷雾电离)。质谱通过从100至1000扫描获得。毛细管针电压对于正离子化模式为2500
V，及对于负离子化模式为3000 V。裂解电压为50 V。干燥气体温度以10 l/分钟的流速维持在350℃。反相HPLC于YMC-Pack ODS-AQ,
50x2.0 mm 5 mm柱上，以0.8 ml/分钟的流速来进行。使用二个流动相(流动相A：含0.1% TFA的水；流动相B：含0.05% TFA的乙腈)。首先，100% A保持1分钟。然后施用梯度：4分钟内至40% A及60% B并保持2.5分钟。使用2 mL的典型的注射体积。烘箱温度为50℃。(MS极性：正)
方法2：
HPLC测量使用包括泵、二极管阵列检测器(DAD)(使用220 nm波长)、柱加热器及以下所指定柱的Agilent 1100模块。来自柱的液流分流至Agilent
MSD Series G1946C和G1956A。MS探测器配置有API-ES (大气压电喷雾电离)。质谱通过100至1000扫描获得。毛细管针电压对于正离子化模式为2500
V，及对于负离子化模式为3000 V。裂解电压为50 V。干燥气体温度以10 l/分钟的流速维持在350℃。反相HPLC于YMC-Pack ODS-AQ,
50x2.0 mm 5 mm柱上，以0.8 ml/分钟的流速来进行。使用二个流动相(流动相A：含0.1% TFA的水；流动相B：含0.05% TFA的乙腈)。首先，90% A和10% B保持0.8分钟。然后施用梯度：3.7分钟内至20% A和80% B并保持3分钟。使用2 mL的典型的注射体积。烘箱温度为50℃。(MS极性：正)
方法3：
柱：XTerra MS C18 2.5µ, 4.6 x 50 mm, 流动相A：10mM NH4OOCH+
0.1% HCOOH / H2O, 流动相B：MeOH，于50℃柱温度下，使用1.5 mL/分钟的流速操作。梯度条件：t = 0分钟：65% A, 35% B；t =
3.5分钟, 5% A, 95% B；t = 5.5分钟, 5% A, 95% B；t = 5.6分钟：65% A, 35% B；t = 7分钟, 65% A, 35% B。
方法4：
柱：SunFire C18 3.5µ 4.6x100mm, 流动相A：10mM NH4OOCH+
0.1% HCOOH / H2O, 流动相B：MeOH，于50℃柱温度下，使用1.5 mL/分钟的流速操作。梯度条件：t = 0分钟：65% A, 35% B；t = 7分钟, 5% A, 95% B；t =
9.6分钟, 5% A, 95% B；t = 9.8分钟：65% A, 35% B；t = 12分钟, 65% A, 35% B。
NMR光谱在对于1H为400
MHz下操作，记录在Bruker Avance 400光谱仪上。化学位移以ppm表示，及J值以Hz表示。多重性使用下列缩写来表示：d为双峰，t为三重峰，m为多重峰，等等。薄层层析(TLC)于涂覆硅胶60 F254
(Merck KGaA)的5×10 cm薄铝片上进行。
抗病毒活性
使用定制化机器人系统，将黑色96-孔透明底微量滴定板(Corning,
Amsterdam, The Netherlands)用最终体积50 µl培养基[无酚红RPMI培养基、10% FBS、0.04%庆大霉素(gentamycin)(50 mg/mL)和0.5%
DMSO]的连续4-倍稀释的化合物重复填充。然后使用多道移液器(multidrop
dispenser) (Thermo Scientific, Erembodegem, Belgium)，向各孔加入100 µl在培养基中的HeLa细胞悬浮液(5 x 104细胞/mL)，接着加入50 µl在培养基中的rgRSV224 (MOI =
0.02)病毒。rgRSV224为包括额外GFP基因的工程改造病毒(Hallak等人, 2000)及为NIH (Bethesda, MD, USA)所批准。在各试验中包括培养基、病毒-感染和模拟-感染对照。细胞在37℃于5% CO2气氛下孵育。病毒暴露下3天后，通过MSM激光显微镜(Tibotec,
Beerse, Belgium)测量细胞中GFP表达来定量病毒的复制。EC50定义为GFP表达的50%抑制浓度。平行地，将化合物于一套白色96-孔微量滴定板(Corning)中孵育3天，通过使用ATPlite试剂盒(PerkinElmer,
Zaventem, Belgium)，根据制造商的说明，测量细胞中ATP含量来测定HeLa细胞中化合物的细胞毒性。CC50定义为50%细胞毒性的浓度。
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Claims (22)
1. 满足式I的化合物，其前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物或立体化学异构形式；
其中各X独立地为C或N；
R1选自：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3及B(OH)2；B(O-C1-C6烷基)2；
R2选自：H、卤素、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基和CO(R7)；
R3为-(CR8R9)n-R10；
R4选自：H、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C2-C10烯基、SO2-R8、CH2CF3、SO2CH3或含有氧原子的4至6元饱和环；
当X为C时R5存在，且选自：H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、CO(R7)、CF3和卤素；
当X为N时R5不存在；
R6选自：H、C1-C6烷基、COOCH3和CONHSO2CH3；
R7选自：OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7环烷基)和N(C1-C6-烷基)2、NR8R9、NR9R10；
n为2至6的整数；
R8和R9各自独立地选自H、C1-C10烷基、C3-C7环烷基，或R8和R9共同形成4至6元脂族环，其任选含有一个或多个选自N、S、O的杂原子；
R10选自：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8或含有氧原子的4至6元饱和环。
2. 权利要求1的化合物，其中
R4选自：H、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、C2-C10烯基、SO2-R8或含有氧原子的4至6元饱和环。
3. 权利要求1或2的化合物，其中R1选自H、卤素。
4. 前述权利要求中任一项的化合物，其中在N-R3对位上的R1选自H、卤素，且所有其它的R1皆为H。
5. 前述权利要求中任一项的化合物，其中R1选自溴和氯。
6. 前述权利要求中任一项的化合物，其中R2选自H、卤素和CO(R7)。
7. 前述权利要求中任一项的化合物，其中R2选自H、I和CONH2。
8. 前述权利要求中任一项的化合物，其中R3包括-(CR8R9)n链，其中R8和R9为H，且n为2-4。
9. 前述权利要求中任一项的化合物，其中R10选自：F、CF3、OH、SO2R8和CN，其中R8优选为甲基。
10. 前述权利要求中任一项的化合物，其中R4为C3-C7环烷基，优选环丙基或CH2CF3。
11. 前述权利要求中任一项的化合物，其中R4为异丙基。
12. 前述权利要求中任一项的化合物，其中R4为氧杂环丁-3-基。
13. 前述权利要求中任一项的化合物，其中在N-R4对位的X为C，且在所述X上的R5为F。
14. 前述权利要求中任一项的化合物，其中一个X为N，而其它的X’为C，所述N优选在N-R4的对位上。
15. 前述权利要求中任一项的化合物，其中最多一个R5选自：C1-C6烷基、C1-C6-烷氧基、卤素和CN，而其它的R5皆为H。
16. 前述权利要求中任一项的化合物，其中所有的R5皆为H。
17. 权利要求1至16中任一项的化合物，其用作药物。
18. 一种药物组合物，其包含药学上可接受的载体及作为活性成分的治疗有效量的权利要求1至16中任一项的化合物。
19. 一种制备权利要求16的药物组合物的方法，所述方法包括将药学上可接受的载体与治疗有效量的权利要求1至16中任一项的化合物密切混合。
20. 权利要求1至16中任一项的化合物，其用作抑制RSV复制的药物。
21. 一种制备权利要求1至16中任一项的化合物的方法，所述方法包括将选自II-a、II-b和II-c的化合物与化合物III，依照下列流程1偶合，产生式(I)的衍生物，其中所有的取代基R和X具有权利要求1或2的含义。
22. 权利要求1至16中任一项的化合物用于制造用于抑制RSV复制的药物中的用途。
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