CN104507916A - 作为呼吸道合胞病毒抗病毒剂的被苯并咪唑取代的4-取代的1,3-二氢-2h-苯并咪唑-2-酮衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新颖的具有化学式(I)的被苯并咪唑取代的4-取代的1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮衍生物、，其互变异构体和立体异构形式，及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物；其中R4、R5、Z和Het具有在权利要求中所定义的含义。根据本发明的这些化合物作为针对呼吸道合胞病毒(RSV)复制的抑制剂是有用的。本发明进一步涉及此类新颖化合物、包括这些化合物的组合物、以及用于在呼吸道合胞病毒感染的治疗中使用的这些化合物的制备。
Description
发明领域
本发明涉及新颖的具有抗病毒活性特别是对呼吸道合胞病毒(RSV)的复制具有抑制活性的被苯并咪唑取代的4-取代的1，3-二氢-2H-苯并咪唑-2-酮衍生物。本发明进一步涉及此类新颖化合物、包括这些化合物的组合物、以及用于在呼吸道合胞病毒感染的治疗中使用的这些化合物的制备。
背景
人RSV或呼吸道合胞病毒是一种大的RNA病毒，连同牛RSV病毒一起是副粘病毒科肺病毒亚科的成员。人类RSV是造成全世界所有年龄的人群中一系列呼吸道疾病的原因。它是婴儿期和幼儿期下呼吸道疾病的主要原因。所有婴儿的一半以上在他们出生后第一年遭遇RSV，并且几乎所有婴儿在他们出生后头两年内遭遇RSV。在幼儿中的感染可以引起持续多年的肺损害，并且在以后的生活中可以引起慢性肺疾病(慢性气喘、哮喘)。大龄儿童和成人在RSV感染时经常患有(重)普通感冒。在晚年，易感性又增加，并且RSV已牵连了老年人中许多肺炎的爆发，导致显著的死亡率。
被来自给定亚群的病毒感染并不会在下一个冬季中保护免于随后被从相同亚群分离的RSV所感染。因此尽管仅存在两种亚型(A和B)，但是再次感染RSV是常见的。
当今仅有三种药被批准用于对抗RSV感染。第一种是病毒唑(一种核苷类似物)，它提供一种用于住院儿童严重RSV感染的气溶胶治疗。给药的气溶胶途径、毒性(致畸性风险)、成本和高度可变的效力限制了它的使用。其他两种药，(RSV-IG)和(帕利珠单抗)，多克隆和单克隆抗体免疫刺激剂，均旨在以预防性方式使用。两者均很昂贵，并且需要肠胃外给予。
迄今为止开发安全并有效的RSV疫苗的其他尝试均遭遇失败。灭活疫苗不能针对疾病以及事实上在一些情况中在后续感染期间增强的疾病而保护。已经尝试减毒活疫苗，获得受限制的成功。清楚地，存在一种针对RSV复制有效无毒并且易于给药的需求。特别优选的是提供对抗RSV复制的、可以经口服给予的药物。
关于苯并咪唑抗病毒剂的参考文件是WO 01/95910。在此化合物呈现为具有抗病毒活性，然而具有跨越从0.001μm至如50μM那么高的宽范围的EC50值(没有正常地表示所希望的生物学活性)。另一个涉及处于相同活性范围内的经取代的2-甲基-苯并咪唑RSV抗病毒剂的参考文件是WO03/053344。另一个关于相同活性范围内的化合物的相关背景参考文件是WO02/26228，涉及苯并咪唑酮抗病毒剂。关于就5-取代的苯并咪唑化合物的RSV抑制而言结构-活性相关性的参考文件是X.A.Wang等人，Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters(《生物有机和医药化学快报》)17(2007)4592-4598。
均于2011年12月16日提交并在2012年6月21日公开的WO-2012/080446、WO-2012/080447、WO-2012/080449、WO-2012/080450以及WO-2012/080481披露了具有针对呼吸道合胞病毒的抗病毒活性的苯并咪唑衍生物。
希望的是提供具有抗病毒活性的新药。特别希望的是提供具有RSV复制抑制活性的新型药物。另外，将希望的是找回这样一些化合物结构：这些化合物结构允许获得在现有技术的较强范围中的数量级的抗病毒生物学活性(即在以上所述的高达50μM的范围的底部)，并且优选在最有活性的周围的水平，更优选与本领域中披露的化合物相比甚至更强的活性。另外希望的是发现具有口服抗病毒活性的化合物。
发明概述
为了更好地解决前述希望中的一种或多种，在一方面，本发明呈现了由化学式(I)代表的抗病毒化合物、
其互变异构体和立体异构形式，其中
Het是一种具有化学式(a)的杂环
R1a是Br或Cl；
R2a是-(CR8aR9a)n-R10a；
R8a和R9a各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C10烷基和C3-C7环烷基；或R8a和R9a一起形成一种4至6元脂肪族环；其中该4至6元脂肪族环可任选地包含一个或多个选自由N、S和O组成的组的杂原子；
R10a选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、R11、OH、CF3、CHF2、F、Cl、SO2CH3、SO2C3-C7环烷基、NR8aSO2R8a、SO2NR8aR9a、NR8aSO2C3-C7环烷基、CN、NR8aR9a、COOH、COOR8a、CONR8aR9a、OCOC1-C6烷基、CONR8aSO2R9a、CONR8aSO2NR8aR9a、一种4至6元脂肪族环以及一种5至6元芳香族环；其中该脂肪族环或芳香族环可任选地包含一个或多个选自由N、S和O组成的组的杂原子；
R11选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基以及吡唑基；各自被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
n是具有从1到6的数值的一个整数；
R5选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、CF3以及卤素；
R4选自下组，该组由以下各项组成：氢、叔丁基、C3-C7环烷基、CH(CH3)(CF3)、C2-C10烯基、CH2CF3、SO2CH3、-CH2-p-氟苯基、芳基、Het1、Het2以及被一个或多个选自由卤素以及C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基；
芳基代表苯基或萘基；所述芳基可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8aR9a、COOR8a、CON(R8a)SO2R9a、CON(R8a)SO2N(R8aR9a)、NR8aR9a、NR8aCOOR9a、OCOR8a、NR8aSO2R9a、SO2NR8aR9a、SO2R8a、OCONR8aR9a、OCONR8aR11a、N(R8a)CON(R8aR9a)、N(R8a)COOR11a以及C1-C4烷基；
Het1代表一种单环的包含一个或两个杂原子的4至6元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；或一种二环的包含一个或两个杂原子的7至11元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；所述Het1可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2R8a、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、CO(芳基)、COHet2、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、NH(C＝O)(C1-4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)、(C＝S)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及被一个羟基取代的C1-C4烷基；
Het2代表一种单环的包含一个或多个杂原子的5至6元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；或一种二环的包含一个或多个杂原子的8至12元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；所述Het2可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8aR9a、COOR8a、CON(R8a)SO2R9a、CON(R8a)SO2N(R8aR9a)、NR8aR9a、NR8aCOOR9a、OCOR8a、NR8aSO2R9a、SO2NR8aR9a、SO2R8a、OCONR8aR9a、OCONR8aR11a、N(R8a)CON(R8aR9a)、N(R8a)COOR11a以及C1-C4烷基；
R11a选自下组，该组由以下各项组成：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
或R11a是C1-C6烷基或C3-C7环烷基；各自被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
Z是CH或N；
及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在另一方面，本发明涉及用于在温血动物优选人类中的RSV感染的治疗用途的前述化合物。在又另一方面，本发明呈现了一种在有需要的受试者中治疗病毒RSV感染的方法，该方法包括向所述受试者给予有效量的如上所定义的化合物。在再另一方面，本发明在于如上所定义的化合物用于制造治疗RSV感染的药物的用途。
在另外一方面，本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包括如上所定义的化合物以及一种药学上可接受的赋形剂。
在再另一方面，本发明提供了用于制备以上定义的化合物的方法。
发明详细说明
广义上，本发明是基于以下明智的认识：具有化学式(I)的化合物大体上具有感兴趣的RSV抑制活性。并且，这些化合物使得能够以上述参考文件中可获得的范围的较高区域(EC50值的较低端)具有抗-RSV活性。具体而言，在这些化合物的基础上，可以揭露分子结构，这些分子结构在生物学活性方面甚至胜过参考文献化合物。
本发明将相对于具体实施例并参考某些实例来进一步说明，但本发明并不受限于此而只受权利要求限制。当术语“包括”用于本发明的说明书和权利要求书中时，它并不排除其他要素或步骤。当提及单数名词时使用不定冠词或定冠词，例如“一种(a)”或“一个(an)”，“该(the)”，这包括那个名词的复数，除非另外确切指明。
每当术语“取代”用于本发明时，除非另外指明或上下文中是明确的，它意为指明在使用“取代”的表述中指示的原子或基团上的一个或多个氢(特别是从1至4个氢、优选从1至3个氢、更优选1个氢)被来自所指示组的选择项替代，其条件是正常的化合价未被超过，并且该取代导致了化学稳定的化合物(即一种足够鲁棒以承受从反应混合物分离至一个有用程度的纯度的、并且足够鲁棒以承受治疗剂配制的化合物)。
如在此使用的作为基团或基团部分的“C1-C4烷基”或“C1-4烷基”定义了具有从1至4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基以及类似物。
如在此使用的作为基团或基团部分的“C1-C6烷基”定义了具有从1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、戊基、己基、2-甲基丁基以及类似物。
作为基团或基团部分的“C1-C10烷基”定义了具有从1至10个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如对于以下项所定义的基团：C1-C6烷基和庚基、辛基、壬基、2-甲基己基、2-甲基庚基、癸基、2-甲基壬基以及类似物。
如在此使用的作为基团或基团部分的术语“C2-C10烯基”意为包含具有至少一个双键，并且优选具有一个双键、以及从2至10个碳原子的直链或支链不饱和烃基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯-1-基、丁烯-2-基、戊烯-1-基、戊烯-2-基、己烯-1-基、己烯-2-基、己烯-3-基、2-甲基丁烯-1-基、庚烯-1-基、庚烯-2-基、庚烯-3-基、庚烯-4-基、2-甲基己烯-1-基、辛烯-1-基、辛烯-2-基、辛烯-3-基、辛烯-4-基、2-甲基庚烯-1-基、壬烯-1-基、壬烯-2-基、壬烯-3-基、壬烯-4-基、壬烯-5-基、2-甲基辛烯-1-基、癸烯-1-基、癸烯-2-基、癸烯-3-基、癸烯-4-基、癸烯-5-基、2-甲基壬烯-1-基以及类似物。
每当“C2-C10烯基”基团连接至杂原子时，它优选经由饱和碳原子连接。
作为基团或基团部分的“C1-C4烷氧基(C1-C4alkyloXy)”或“C1-C4烷氧基(C1-C4alkoXy)”定义了O-C1-C4烷基基团，其中C1-C4烷基独立地具有以上给定的含义。
作为基团或基团部分的“C1-C6烷氧基(C1-C6alkyloxy)”或“C1-C6烷氧基(C1-C6alkoxy)”定义了O-C1-C6烷基基团，其中C1-C6烷基独立地具有以上给定的含义。
术语“C3-C7环烷基”单独的或组合的，是指具有从3至7个碳原子的环状饱和烃基。合适的C3-C7环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
在此使用的术语“-(CR8aR9a)n-”定义了CR8aR9a子群的n个重复，其中这些子群的每一个独立地被定义。
除非另外指明或从上下文中是清楚的，作为基团或基团部分的术语“卤素(halo)”或“卤素(halogen)”对于氟、氯、溴、碘是通用的。
NRCOOR形式的术语与N(R)COOR是相同的。
如在R8a、R9a和R10a的定义中所使用的可任选包含一个或多个杂原子(这些杂原子选自由N、S和O组成的组)的4至6元脂肪族环的实例是(但不限于)环丁基、环戊基、环己基、哌啶基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、氮杂环丁烷基、硫戊环基(thiolanyl)、哌嗪基、吡咯烷基。
如在R10a的定义中所使用的可任选包含一个或多个杂原子(这些杂原子选自由N、S和O组成的组)的5至6元芳香族环的实例是(但不限于)呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基。
应当注意的是在这些定义中使用的位于任何分子部分上的基团位置可以是这种部分上的任何地方，只要它是化学稳定的。
除非另外指明，在变量的定义中使用的基团包括所有可能的异构体。例如戊基包括1-戊基、2-戊基和3-戊基。
当任何变量在任何成分中出现多于一次时，每条定义是独立的。
在上文及下文中，术语“一种或多种具有化学式(I)的化合物”表示包括其互变异构体及立体异构体形式、及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
术语“立体异构体”、“立体异构形式”或“立体化学异构形式”在上文或下文中可互换地使用。
如在上文中使用的术语“立体化学异构形式”定义了由通过相同顺序的键键合的相同原子组成的但具有不可互换的不同三维结构的所有可能化合物，具有化学式(I)的化合物可以具有这些特征。
将理解的是一些具有化学式(I)的化合物可以包含一个或多个手性中心并且作为立体化学异构形式存在。
本发明包括所有具有化学式(I)的化合物的立体异构体及其互变异构体，或者为纯的立体异构体或者为两种或更多种立体异构体的混合物。
对映异构体是作为彼此的不可重叠镜像的立体异构体。对映异构体对的1∶1混合物是外消旋体或外消旋混合物。非对映异构体(Diastereomer)(或非对映异构体(diastereoisomer))是不是对映异构体的立体异构体，即它们不以镜像形式相关。如果化合物含有双键，那么取代基可以呈E或Z构型。在二价环(部分)饱和基团上的取代基可以具有顺式-(cis-)或反式-(trans-)构型，例如，如果化合物包含双取代的环烷基，则取代基可以处于顺式或反式构型。因此，只要化学上可能，本发明包括对映异构体、非对映异构体、消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物。
绝对构型根据坎-殷高-普利洛(Cahn-Ingold-Prelog)系统来规定。不对称原子处的构型由R或S规定。绝对构型未知的经过拆分的化合物可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。
当鉴定一种特定立体异构体时，这意味着所述立体异构体基本上无其他异构体，即与其他异构体的关联小于50％，优选地小于20％，更优选地小于10％，甚至更优选地小于5％，特别是小于2％并且最优选地小于1％。因此，当具有化学式(I)的化合物例如被指定为(R)时，这意味着该化合物基本上不含(S)异构体；当具有化学式(I)的化合物例如被指定为E时，这意味着该化合物基本上不含Z异构体；当具有化学式(I)的化合物例如被指定为顺式时，这意味着该化合物基本上不含反式异构体。
一些根据化学式(I)的化合物还能以它们的互变异构形式存在。此类形式，虽然没有在上述式中明确指出，也旨在被包括在本发明的范围之内。
除非另外提及或指明，化合物的化学命名涵盖所述化合物可以具有的所有可能的立体化学异构形式的混合物。所述混合物可以包含所述化合物的基本分子结构的所有非对映异构体和/或对映异构体。处于纯形式的或彼此混合的本发明的化合物的所有立体化学异构形式旨在被涵盖在本发明的范围内。
本发明的化合物及中间体的纯的立体异构形式可以通过本领域已知的程序的应用来获得。例如，对映异构体可以通过用旋光酸或旋光碱使它们的非对映异构盐进行选择性结晶而得以彼此分离。它们的实例是酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯甲酰基酒石酸以及樟脑磺酸。可替代地，可以通过使用手性固定相的层析技术分离对映异构体。所述纯立体化学异构形式还可以衍生自适当起始物质的相对应的纯立体化学异构形式，其条件是反应立体特异性地进行。优选地，如果一种具体的立体异构体是所希望的，那么所述化合物将通过制备的立体专一方法得以合成。这些方法将有利地使用对映异构体纯的起始材料。
可以通过常规方法分别地获得具有化学式(I)的非对映异构外消旋体。可以有利地采用的适当的物理分离方法是，例如，选择性结晶和层析(如柱层析法)。
对于一些具有化学式(I)的化合物、其互变异构体和立体异构形式、及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物以及在其制备中使用的中间体，绝对立体化学构型还未在实验上确定。本领域普通技术人员能够使用本领域已知的方法(例如像X射线衍射)确定此类化合物的绝对构型。
本发明还旨在包括存在于本发明化合物上的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子序数而具有不同质量数的原子。通过大体实例并且没有限制，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
为了治疗应用，具有化学式(I)的化合物的盐是其中平衡离子是药学上可接受的那些。然而，药学上不可接受的酸和碱的盐还可以发现例如在药学上可接受化合物的制备或纯化中的用途。所有的盐，不论是药学上可接受的还是不可接受的，均被包括在本发明的范围内。
如在上文提及的药学上可接受的酸和碱加成盐意为包括具有化学式(I)的化合物能够形成的、治疗有活性的无毒的酸和碱加成盐形式。可以方便地通过用这种适当的酸来处理碱形式而获得药学上可接受的酸加成盐类。适当的酸包括例如无机酸，例如氢卤酸(例如氢氯酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸以及类似酸类；或有机酸，例如像乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸(即，羟基丁二酸)、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己氨基磺酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、双羟萘酸以及类似酸类。
相反地，可以通过用适当的碱处理将所述盐形式转化为游离碱形式。
还可以通过用适当的有机和无机碱的处理将包含酸性质子的具有化学式(I)的化合物转化为它们的无毒金属或胺加成盐形式。适当的碱盐形式包括例如：铵盐类、碱金属及碱土金属盐类(例如锂、钠、钾、镁、钙盐及类似物)，与有机碱的盐类例如苄星青霉素(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、海巴胺(hydrabamine)盐类，以及与氨基酸例如像精氨酸、赖氨酸以及类似物的盐类。
术语溶剂化物包括具有化学式(I)的化合物连同它们的盐能够形成的水合物、以及溶剂加成形式。这些形式的实例是例如水合物、醇化物以及类似物。
参考上述化学式I的左边和右边部分，将理解的是本发明的化合物呈现多种多样的修饰。
在不减损本发明的总体范围的情况下，在下文更详细地讨论某些实施例。
因此根据本发明的化合物固有地包括具有一种或多种元素的一个或多个同位素的化合物及其混合物，该化合物及其混合物包括放射性化合物，也称为放射性标记化合物，其中一种或多种非放射性原子已经由它的放射性同位素之一替代。术语“放射性标记化合物”意指包含至少一种放射性原子的根据化学式(I)的任何化合物。例如，可以用正电子或用发射γ的放射性同位素标记一种化合物。对于放射性配体结合技术，3H-原子或125I-原子是有待替代的选择的原子。对于成像，最常用的发射正电子的(PET)放射性同位素是11C、18F、15O以及13N，所有的这些是加速器产生的并且对应地具有20、100、2和10分钟(min)的半衰期。由于这些放射性同位素的半衰期是如此短，仅可行的是在具有加速器的体系中在它们的产生原位使用它们，因此限制了它们的使用。这些中最广泛使用的是18F、99mTc、201Tl和123I。这些放射性同位素的操作、它们的产生、分离以及掺入一种分子对于普通技术人员而言是已知的。
特别地，放射性原子选自下组：氢、碳、氮、硫、氧以及卤素。特别地，放射性同位素选自下组：3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br以及82Br。
以上描述的这些术语以及在说明书中使用的其他术语对于本领域的普通技术人员是很好理解的。
现在列举出本发明化合物的优选特征。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物、
其互变异构体和立体异构形式，其中
Het是一种具有化学式(a)的杂环
R1a是Br或Cl；
R2a是-(CR8aR9a)n-R10a；
R8a和R9a各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C10烷基和C3-C7环烷基；或R8a和R9a一起形成一种4至6元脂肪族环；其中该4至6元脂肪族环可任选地包含一个或多个选自由N、S和O组成的组的杂原子；
R10a选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、R11、OH、CF3、CHF2、F、Cl、SO2CH3、SO2C3-C7环烷基、NR8aSO2R8a、SO2NR8aR9a、NR8aSO2C3-C7环烷基、CN、NR8aR9a、COOH、COOR8a、CONR8aR9a、OCOC1-C6烷基、CONR8aSO2R9a、CONR8aSO2NR8aR9a、一种4至6元脂肪族环以及一种5至6元芳香族环；其中该脂肪族环或芳香族环可任选地包含一个或多个选自由N、S和O组成的组的杂原子；
R11选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基以及吡唑基；各自被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
n是具有从1到6的数值的一个整数；
R5选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、CF3以及卤素；
R4选自下组，该组由以下各项组成：叔丁基、C3-C7环烷基、CH(CH3)(CF3)、C2-C10烯基、CH2CF3、SO2CH3、-CH2-p-氟苯基、芳基、Het1、Het2以及被一个或多个选自由卤素以及C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基；
芳基代表苯基或萘基；所述芳基可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8aR9a、COOR8a、CON(R8a)SO2R9a、CON(R8a)SO2N(R8aR9a)、NR8aR9a、NR8aCOOR9a、OCOR8a、NR8aSO2R9a、SO2NR8aR9a、SO2R8a、OCONR8aR9a、OCONR8aR11a、N(R8a)CON(R8aR9a)、N(R8a)COOR11a以及C1-C4烷基；
Het1代表一种单环的包含一个或两个杂原子的4至6元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；或一种二环的包含一个或两个杂原子的7至11元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；所述Het1可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2R8a、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、CO(芳基)、COHet2、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、NH(C＝O)(C1-4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)、(C＝S)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及被一个羟基取代的C1-C4烷基；
Het2代表一种单环的包含一个或多个杂原子的5至6元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；或一种二环的包含一个或多个杂原子的8至12元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；所述Het2可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8aR9a、COOR8a、CON(R8a)SO2R9a、CON(R8a)SO2N(R8aR9a)、NR8aR9a、NR8aCOOR9a、OCOR8a、NR8aSO2R9a、SO2NR8aR9a、SO2R8a、OCONR8aR9a、OCONR8aR11a、N(R8a)CON(R8aR9a)、N(R8a)COOR11a以及C1-C4烷基；
R11a选自下组，该组由以下各项组成：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
或R11a是C1-C6烷基或C3-C7环烷基；各自被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
Z是CH或N；
及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物、
其互变异构体和立体异构形式，其中
Het是一种具有化学式(a)的杂环
R1a是Br或Cl；
R2a是-(CR8aR9a)n-R10a；
R8a和R9a各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C10烷基和C3-C7环烷基；或R8a和R9a一起形成一种4至6元脂肪族环；其中该4至6元脂肪族环可任选地包含一个或多个选自由N、S和O组成的组的杂原子；
R10a选自下组，该组由以下各项组成：H、OH、CF3、CHF2、F、Cl、SO2CH3、SO2C3-C7环烷基、NR8aSO2R8a、SO2NR8aR9a、NR8aSO2C3-C7环烷基、CN、NR8aR9a、COOH、COOR8a、CONR8aR9a、OCOC1-C6alkyl、CONR8aSO2R9a、CONR8aSO2NR8aR9a、一种4至6元脂肪族环以及一种5至6元芳香族环；其中该脂肪族环或芳香族环可任选地包含一个或多个选自由N、S和O组成的组的杂原子；
n是具有从1到6的数值的一个整数；
R5选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、CF3以及卤素；
R4选自下组，该组由以下各项组成：氢、叔丁基、C3-C7环烷基、CH(CH3)(CF3)、C2-C10烯基、CH2CF3、SO2CH3、-CH2-p-氟苯基、芳基、Het1、Het2以及被一个或多个选自由卤素以及C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基；
芳基代表苯基或萘基；所述芳基可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8aR9a、COOR8a、CON(R8a)SO2R9a、CON(R8a)SO2N(R8aR9a)、NR8aR9a、NR8aCOOR9a、OCOR8a、NR8aSO2R9a、SO2NR8aR9a、SO2R8a、OCONR8aR9a、N(R8a)CON(R8aR9a)以及C1-C4烷基；
Het1代表一种单环的包含一个或两个杂原子的4至6元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；或一种二环的包含一个或两个杂原子的7至11元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；所述Het1可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2R8a、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、CO(芳基)、COHet2、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、NH(C＝O)(C1-4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)、(C＝S)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及被一个羟基取代的C1-C4烷基；
Het2代表一种单环的包含一个或多个杂原子的5至6元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；或一种二环的包含一个或多个杂原子的8至12元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；所述Het2可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8aR9a、COOR8a、CON(R8a)SO2R9a、CON(R8a)SO2N(R8aR9a)、NR8aR9a、NR8aCOOR9a、OCOR8a、NR8aSO2R9a、SO2NR8aR9a、SO2R8a、OCONR8aR9a、N(R8a)CON(R8aR9a)以及C1-C4烷基；
Z是CH或N；
及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物、
其互变异构体和立体异构形式，其中
Het是一种具有化学式(a)的杂环；
R1a是Br或Cl；
R2a是-(CR8aR9a)n-R10a；
R8a和R9a各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C10烷基和C3-C7环烷基；或R8a和R9a一起形成一种4至6元脂肪族环；其中该4至6元脂肪族环可任选地包含一个或多个选自由N、S和O组成的组的杂原子；
R10a选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、R11、OH、CF3、CHF2、F、Cl、SO2CH3、SO2C3-C7环烷基、NR8aSO2R8a、SO2NR8aR9a、NR8aSO2C3-C7环烷基、CN、NR8aR9a、COOH、COOR8a、CONR8aR9a、OCOC1-C6烷基、CONR8aSO2R9a、CONR8aSO2NR8aR9a、一种4至6元脂肪族环以及一种5至6元芳香族环；其中该脂肪族环或芳香族环可任选地包含一个或多个选自由N、S和O组成的组的杂原子；
R11选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基以及吡唑基；各自被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
n是具有从1到6的数值的一个整数；
R5选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、CF3以及卤素；
R4选自下组，该组由以下各项组成：氢、叔丁基、C3-C7环烷基、CH(CH3)(CF3)、C2-C10烯基、CH2CF3、SO2CH3、-CH2-p-氟苯基、芳基、Het1、Het2以及被一个或多个选自由卤素以及C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基；
芳基代表苯基或萘基；所述芳基可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2CH3、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、CN、(C＝O)NH(C1-C4烷基)、(C＝O)N(C1-C4烷基)2、NH(C＝O)O(C1-4烷基)、O(C＝O)NH(C1-C4烷基)、O(C＝O)N(C1-C4烷基)2以及C1-C4烷基；
Het1代表一种单环的包含一个或两个杂原子的4至6元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；或一种二环的包含一个或两个杂原子的7至11元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；所述Het1可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2CH3、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、NH(C＝O)(C1-4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及被一个羟基取代的C1-C4烷基；
Het2代表一种单环的包含一个或多个杂原子的5至6元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；或一种二环的包含一个或多个杂原子的8至12元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；所述Het2可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2CH3、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、CN、(C＝O)NH(C1-C4烷基)、(C＝O)N(C1-C4烷基)2、NH(C＝O)O(C1-4烷基)、O(C＝O)NH(C1-C4烷基)、O(C＝O)N(C1-C4烷基)2以及C1-C4烷基；
Z是CH或N；
及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物、
其互变异构体和立体异构形式，其中
Het是一种具有化学式(a)的杂环；
R1a是Br或Cl；
R2a是-(CR8aR9a)n-R10a；
R8a和R9a各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C10烷基以及C3-C7环烷基；
R10a选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、OH、CF3、CHF2、F、Cl、SO2CH3、SO2C3-C7环烷基、CN、COOH；
n是具有从1到6的数值的一个整数；
R5选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、CF3以及卤素；
R4选自下组，该组由以下各项组成：氢、叔丁基、C3-C7环烷基、CH(CH3)(CF3)、C2-C10烯基、CH2CF3、SO2CH3、-CH2-p-氟苯基、芳基、Het1、Het2以及被一个或多个选自由卤素以及C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基；
芳基代表苯基或萘基；所述芳基可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2CH3、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、CN、(C＝O)NH(C1-C4烷基)、(C＝O)N(C1-C4烷基)2、NH(C＝O)O(C1-4烷基)、O(C＝O)NH(C1-C4烷基)、O(C＝O)N(C1-C4烷基)2以及C1-C4烷基；
Het1代表一种单环的包含一个或两个杂原子的4至6元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；或一种二环的包含一个或两个杂原子的7至11元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；所述Het1可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2CH3、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、NH(C＝O)(C1-4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及被一个羟基取代的C1-C4烷基；
Het2代表一种单环的包含一个或多个杂原子的5至6元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；或一种二环的包含一个或多个杂原子的8至12元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；所述Het2可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2CH3、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、CN、(C＝O)NH(C1-C4烷基)、(C＝O)N(C1-C4烷基)2、NH(C＝O)O(C1-4烷基)、O(C＝O)NH(C1-C4烷基)、O(C＝O)N(C1-C4烷基)2以及C1-C4烷基；
Z是CH或N；
及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物、
其互变异构体和立体异构形式，其中
Het是一种具有化学式(a)的杂环；
R1a是Br或Cl；
R2a是-(CR8aR9a)n-R10a；
R8a和R9a各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C10烷基和C3-C7环烷基；或R8a和R9a一起形成一种4至6元脂肪族环；其中该4至6元脂肪族环可任选地包含一个或多个选自由N、S和O组成的组的杂原子；
R10a选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、R11、OH、CF3、CHF2、F、Cl、SO2CH3、SO2C3-C7环烷基、NR8aSO2R8a、SO2NR8aR9a、NR8aSO2C3-C7环烷基、CN、NR8aR9a、COOH、COOR8a、CONR8aR9a、OCOC1-C6烷基、CONR8aSO2R9a、CONR8aSO2NR8aR9a、一种4至6元脂肪族环以及一种5至6元芳香族环；其中该脂肪族环或芳香族环可任选地包含一个或多个选自由N、S和O组成的组的杂原子；
R11选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基以及吡唑基；各自被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
n是具有从1到6的数值的一个整数；
R5选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、CF3以及卤素；
R4选自下组，该组由以下各项组成：氢、叔丁基、C3-C7环烷基、CH(CH3)(CF3)、C2-C10烯基、CH2CF3、SO2CH3、-CH2-p-氟苯基、芳基、Het1、Het2以及被一个或多个选自由卤素以及C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基；
芳基代表苯基或萘基；所述芳基可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8aR9a、COOR8a、CON(R8a)SO2R9a、CON(R8a)SO2N(R8aR9a)、NR8aR9a、NR8aCOOR9a、OCOR8a、NR8aSO2R9a、SO2NR8aR9a、SO2R8a、OCONR8aR9a、OCONR8aR11a、N(R8a)CON(R8aR9a)、N(R8a)COOR11a以及C1-C4烷基；
Het1代表包含一个N原子的一种4至6元非芳香族杂环，该非芳香族杂环可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2R8a、C1-C4烷基羰基、CO(芳基)、COHet2、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)、(C＝S)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及被一个羟基取代的C1-C4烷基；或
Het1代表包含一个O原子的一种4至6元非芳香族杂环，该非芳香族杂环可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、CF3、NH(C＝O)(C1-4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)以及C1-C4烷基；或
Het1代表2-氮杂螺[3.3]庚基，其可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2R8a、C1-C4烷基羰基、CO(芳基)、COHet2、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)、(C＝S)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及被一个羟基取代的C1-C4烷基；
Het2代表一种单环的包含一个或多个杂原子的5至6元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；或一种二环的包含一个或多个杂原子的8至12元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；所述Het2可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8aR9a、COOR8a、CON(R8a)SO2R9a、CON(R8a)SO2N(R8aR9a)、NR8aR9a、NR8aCOOR9a、OCOR8a、NR8aSO2R9a、SO2NR8aR9a、SO2R8a、OCONR8aR9a、OCONR8aR11a、N(R8a)CON(R8aR9a)、N(R8a)COOR11a以及C1-C4烷基；
R11a选自下组，该组由以下各项组成：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
或R11a是C1-C6烷基或C3-C7环烷基；各自被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
Z是CH或N；
及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物、
其互变异构体和立体异构形式，其中
Het是一种具有化学式(a)的杂环
R1a是Br或Cl；
R2a是-(CR8aR9a)n-R10a；
R8a和R9a各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C10烷基以及C3-C7环烷基；
R10a选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、OH、CF3、CHF2、F、Cl、SO2CH3、SO2C3-C7环烷基、NR8aSO2R8a、SO2NR8aR9a、NR8aSO2C3-C7环烷基、CN、NR8aR9a、COOH、COOR8a、CONR8aR9a、OCOC1-C6烷基、CONR8aSO2R9a、CONR8aSO2NR8aR9a、一种4至6元脂肪族环以及一种5至6元芳香族环；其中该脂肪族环或芳香族环可任选地包含一个或多个选自由N、S和O组成的组的杂原子；
n是具有从1到6的数值的一个整数；
R5选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、CF3以及卤素；
R4选自下组，该组由以下各项组成：氢、叔丁基、C3-C7环烷基、CH(CH3)(CF3)、C2-C10烯基、CH2CF3、SO2CH3、-CH2-p-氟苯基、芳基、Het1、Het2以及被一个或多个选自由卤素以及C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基；
芳基代表苯基或萘基；所述芳基可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8aR9a、COOR8a、CON(R8a)SO2R9a、CON(R8a)SO2N(R8aR9a)、NR8aR9a、NR8aCOOR9a、OCOR8a、NR8aSO2R9a、SO2NR8aR9a、SO2R8a、OCONR8aR9a、OCONR8aR11a、N(R8a)CON(R8aR9a)、N(R8a)COOR11a以及C1-C4烷基；
Het1代表一种单环的包含一个或两个杂原子的4至6元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；或一种二环的包含一个或两个杂原子的7至11元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；所述Het1可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2R8a、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、CO(芳基)、COHet2、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、NH(C＝O)(C1-4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)、(C＝S)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及被一个羟基取代的C1-C4烷基；
Het2代表一种单环的包含一个或多个杂原子的5至6元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；或一种二环的包含一个或多个杂原子的8至12元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；所述Het2可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8aR9a、COOR8a、CON(R8a)SO2R9a、CON(R8a)SO2N(R8aR9a)、NR8aR9a、NR8aCOOR9a、OCOR8a、NR8aSO2R9a、SO2NR8aR9a、SO2R8a、OCONR8aR9a、OCONR8aR11a、N(R8a)CON(R8aR9a)、N(R8a)COOR11a以及C1-C4烷基；
R11a选自下组，该组由以下各项组成：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
或R11a是C1-C6烷基或C3-C7环烷基；各自被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
Z是CH或N；
及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物、
其互变异构体和立体异构形式，其中Het是一种具有化学式(a)的杂环；
R1a是Br或Cl；
R2a是-(CR8aR9a)n-R10a；
R8a和R9a各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C10烷基和C3-C7环烷基；或R8a和R9a一起形成一种4至6元脂肪族环；其中该4至6元脂肪族环可任选地包含一个或多个选自由N、S和O组成的组的杂原子；
R10a选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、OH、CF3、CHF2、F、Cl、SO2CH3、SO2C3-C7环烷基、NR8aSO2R8a、SO2NR8aR9a、NR8aSO2C3-C7环烷基、CN、NR8aR9a、COOH、COOR8a、CONR8aR9a、OCOC1-C6烷基、CONR8aSO2R9a、CONR8aSO2NR8aR9a、一种4至6元脂肪族环以及一种5至6元芳香族环；其中该脂肪族环或芳香族环可任选地包含一个或多个选自由N、S和O组成的组的杂原子；
n是具有从1到6的数值的一个整数；
R5选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、CF3以及卤素；
R4选自下组，该组由以下各项组成：氢、叔丁基、C3-C7环烷基、CH(CH3)(CF3)、C2-C10烯基、CH2CF3、SO2CH3、-CH2-p-氟苯基、芳基、Het1、Het2以及被一个或多个选自由卤素以及C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基；
芳基代表苯基或萘基；所述芳基可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8aR9a、COOR8a、CON(R8a)SO2R9a、CON(R8a)SO2N(R8aR9a)、NR8aR9a、NR8aCOOR9a、OCOR8a、NR8aSO2R9a、SO2NR8aR9a、SO2R8a、OCONR8aR9a、OCONR8aR11a、N(R8a)CON(R8aR9a)、N(R8a)COOR11a以及C1-C4烷基；
Het1代表一种单环的包含一个或两个杂原子的4至6元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；所述Het1可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2R8a、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、CO(芳基)、COHet2、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、NH(C＝O)(C1-4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)、(C＝S)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及被一个羟基取代的C1-C4烷基；
Het2代表一种单环的包含一个或多个杂原子的5至6元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；或一种二环的包含一个或多个杂原子的8至12元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；所述Het2可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8aR9a、COOR8a、CON(R8a)SO2R9a、CON(R8a)SO2N(R8aR9a)、NR8aR9a、NR8aCOOR9a、OCOR8a、NR8aSO2R9a、SO2NR8aR9a、SO2R8a、OCONR8aR9a、OCONR8aR11a、N(R8a)CON(R8aR9a)、N(R8a)COOR11a以及C1-C4烷基；
R11a选自下组，该组由以下各项组成：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
或R11a是C1-C6烷基或C3-C7环烷基；各自被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
Z是CH或N；
及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物、
其互变异构体和立体异构形式，其中
Het是一种具有化学式(a)的杂环
R1a是Br或Cl；
R2a是-(CR8aR9a)n-R10a；
R8a和R9a各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C10烷基和C3-C7环烷基；或R8a和R9a一起形成一种4至6元脂肪族环；其中该4至6元脂肪族环可任选地包含一个或多个选自由N、S和O组成的组的杂原子；
R10a选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、OH、CF3、CHF2、F、Cl、SO2CH3、SO2C3-C7环烷基、NR8aSO2R8a、SO2NR8aR9a、NR8aSO2C3-C7环烷基、CN、NR8aR9a、COOH、COOR8a、CONR8aR9a、OCOC1-C6烷基、CONR8aSO2R9a、CONR8aSO2NR8aR9a、一种4至6元脂肪族环以及一种5至6元芳香族环；其中该脂肪族环或芳香族环可任选地包含一个或多个选自由N、S和O组成的组的杂原子；
n是具有从1到6的数值的一个整数；
R5选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、CF3以及卤素；
R4选自下组，该组由以下各项组成：叔丁基、C3-C7环烷基、CH(CH3)(CF3)、C2-C10烯基、CH2CF3、SO2CH3、-CH2-p-氟苯基、以及被一个或多个选自由卤素以及C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基；
Z是CH或N；
及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物、
其互变异构体和立体异构形式，其中
Het是一种具有化学式(a)的杂环
R1a是Br或Cl；
R2a是-(CR8aR9a)n-R10a；
R8a和R9a各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C10烷基和C3-C7环烷基；或R8a和R9a一起形成一种4至6元脂肪族环；其中该4至6元脂肪族环可任选地包含一个或多个选自由N、S和O组成的组的杂原子；
R10a选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、OH、CF3、CHF2、F、Cl、SO2CH3、SO2C3-C7环烷基、NR8aSO2R8a、SO2NR8aR9a、NR8aSO2C3-C7环烷基、CN、NR8aR9a、COOH、COOR8a、CONR8aR9a、OCOC1-C6烷基、CONR8aSO2R9a、CONR8aSO2NR8aR9a、一种4至6元脂肪族环以及一种5至6元芳香族环；其中该脂肪族环或芳香族环可任选地包含一个或多个选自由N、S和O组成的组的杂原子；
n是具有从1到6的数值的一个整数；
R5选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、CF3以及卤素；
R4是芳基或Het2；具体是芳基；还具体是Het2；
芳基代表苯基或萘基；所述芳基可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8aR9a、COOR8a、CON(R8a)SO2R9a、CON(R8a)SO2N(R8aR9a)、NR8aR9a、NR8aCOOR9a、OCOR8a、NR8aSO2R9a、SO2NR8aR9a、SO2R8a、OCONR8aR9a、OCONR8aR11a、N(R8a)CON(R8aR9a)、N(R8a)COOR11a以及C1-C4烷基；
Het1代表一种单环的包含一个或两个杂原子的4至6元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；或一种二环的包含一个或两个杂原子的7至11元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；所述Het1可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2R8a、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、CO(芳基)、COHet2、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、NH(C＝O)(C1-4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)、(C＝S)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及被一个羟基取代的C1-C4烷基；
Het2代表一种单环的包含一个或多个杂原子的5至6元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；或一种二环的包含一个或多个杂原子的8至12元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；所述Het2可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8aR9a、COOR8a、CON(R8a)SO2R9a、CON(R8a)SO2N(R8aR9a)、NR8aR9a、NR8aCOOR9a、OCOR8a、NR8aSO2R9a、SO2NR8aR9a、SO2R8a、OCONR8aR9a、OCONR8aR11a、N(R8a)CON(R8aR9a)、N(R8a)COOR11a以及C1-C4烷基；
R11a选自下组，该组由以下各项组成：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
或R11a是C1-C6烷基或C3-C7环烷基；各自被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
Z是CH或N；
及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物、
其互变异构体和立体异构形式，其中
Het是一种具有化学式(a)的杂环；
R1a是Br或Cl；
R2a是-(CR8aR9a)n-R10a；
R8a和R9a各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C10烷基和C3-C7环烷基；或R8a和R9a一起形成一种4至6元脂肪族环；其中该4至6元脂肪族环可任选地包含一个或多个选自由N、S和O组成的组的杂原子；
R10a选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、OH、CF3、CHF2、F、Cl、SO2CH3、SO2C3-C7环烷基、NR8aSO2R8a、SO2NR8aR9a、NR8aSO2C3-C7环烷基、CN、NR8aR9a、COOH、COOR8a、CONR8aR9a、OCOC1-C6烷基、CONR8aSO2R9a、CONR8aSO2NR8aR9a、一种4至6元脂肪族环以及一种5至6元芳香族环；其中该脂肪族环或芳香族环可任选地包含一个或多个选自由N、S和O组成的组的杂原子；
n是具有从1到6的数值的一个整数；
R5选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、CF3以及卤素；
R4选自下组，该组由以下各项组成：C3-C7环烷基、Het1以及被一个或多个选自由卤素和C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基；特别地R4是Het1；
芳基代表苯基或萘基；所述芳基可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8aR9a、COOR8a、CON(R8a)SO2R9a、CON(R8a)SO2N(R8aR9a)、NR8aR9a、NR8aCOOR9a、OCOR8a、NR8aSO2R9a、SO2NR8aR9a、SO2R8a、OCONR8aR9a、OCONR8aR11a、N(R8a)CON(R8aR9a)、N(R8a)COOR11a以及C1-C4烷基；
Het1代表一种单环的包含一个或两个杂原子的4至6元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；或一种二环的包含一个或两个杂原子的7至11元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；所述Het1可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2R8a、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、CO(芳基)、COHet2、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、NH(C＝O)(C1-4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)、(C＝S)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及被一个羟基取代的C1-C4烷基；
Het2代表一种单环的包含一个或多个杂原子的5至6元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；或一种二环的包含一个或多个杂原子的8至12元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；所述Het2可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8aR9a、COOR8a、CON(R8a)SO2R9a、CON(R8a)SO2N(R8aR9a)、NR8aR9a、NR8aCOOR9a、OCOR8a、NR8aSO2R9a、SO2NR8aR9a、SO2R8a、OCONR8aR9a、OCONR8aR11a、N(R8a)CON(R8aR9a)、N(R8a)COOR11a以及C1-C4烷基；
R11a选自下组，该组由以下各项组成：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
或R11a是C1-C6烷基或C3-C7环烷基；各自被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
Z是CH或N；
及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物、
其互变异构体和立体异构形式，其中
Het是一种具有化学式(a)的杂环；
R1a是Br或Cl；
R2a是-(CR8aR9a)n-R10a；
R8a和R9a各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C10烷基和C3-C7环烷基；或R8a和R9a一起形成一种4至6元脂肪族环；其中该4至6元脂肪族环可任选地包含一个或多个选自由N、S和O组成的组的杂原子；
R10a选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、OH、CF3、CHF2、F、Cl、SO2CH3、SO2C3-C7环烷基、NR8aSO2R8a、SO2NR8aR9a、NR8aSO2C3-C7环烷基、CN、NR8aR9a、COOH、COOR8a、CONR8aR9a、OCOC1-C6烷基、CONR8aSO2R9a、CONR8aSO2NR8aR9a、一种4至6元脂肪族环以及一种5至6元芳香族环；其中该脂肪族环或芳香族环可任选地包含一个或多个选自由N、S和O组成的组的杂原子；
n是具有从1到6的数值的一个整数；
R5选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、CF3以及卤素；
R4选自下组，该组由以下各项组成：C3-C7环烷基、Het1以及被一个或多个选自由卤素和C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基；特别地R4是Het1；
Het1代表一种单环的包含一个或两个杂原子的4至6元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；或一种二环的包含一个或两个杂原子的7至11元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；所述Het1可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2R8a、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、NH(C＝O)(C1-4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)、(C＝S)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及被一个羟基取代的C1-C4烷基；
Z是CH或N；
及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物、
其互变异构体和立体异构形式，其中
Het是一种具有化学式(a)的杂环
R1a是Br或Cl；
R2a是-(CR8aR9a)n-R10a；
R8a和R9a各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C10烷基和C3-C7环烷基；或R8a和R9a一起形成一种4至6元脂肪族环；其中该4至6元脂肪族环可任选地包含一个或多个选自由N、S和O组成的组的杂原子；
R10a选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、OH、CF3、CHF2、F、Cl、SO2CH3、SO2C3-C7环烷基、NR8aSO2R8a、SO2NR8aR9a、NR8aSO2C3-C7环烷基、CN、NR8aR9a、COOH、COOR8a、CONR8aR9a、OCOC1-C6烷基、CONR8aSO2R9a、CONR8aSO2NR8aR9a、、一种4至6元脂肪族环以及一种5至6元芳香族环；其中该脂肪族环或芳香族环可任选地包含一个或多个选自由N、S和O组成的组的杂原子；
n是具有从1到6的数值的一个整数；
R5选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、CF3以及卤素；
R4选自下组，该组由以下各项组成：CH2CF3、CH(CH3)(CF3)、C3-C7环烷基、芳基、Het1、Het2以及被一个或多个选自由卤素以及C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基；
特别是C3-C7环烷基、芳基、Het1、Het2以及被一个或多个选自由卤素以及C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基；
更特别是芳基、Het1、Het2以及被一个或多个选自由卤素以及C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基；
芳基代表苯基或萘基；所述芳基可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8aR9a、COOR8a、CON(R8a)SO2R9a、CON(R8a)SO2N(R8aR9a)、NR8aR9a、NR8aCOOR9a、OCOR8a、NR8aSO2R9a、SO2NR8aR9a、SO2R8a、OCONR8aR9a、OCONR8aR11a、N(R8a)CON(R8aR9a)、N(R8a)COOR11a以及C1-C4烷基；
Het1代表一种单环的包含一个或两个杂原子的4至6元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；或一种二环的包含一个或两个杂原子的7至11元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；所述Het1可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2R8a、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、CO(芳基)、COHet2、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、NH(C＝O)(C1-4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)、(C＝S)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及被一个羟基取代的C1-C4烷基；
Het2代表一种单环的包含一个或多个杂原子的5至6元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；或一种二环的包含一个或多个杂原子的8至12元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；所述Het2可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8aR9a、COOR8a、CON(R8a)SO2R9a、CON(R8a)SO2N(R8aR9a)、NR8aR9a、NR8aCOOR9a、OCOR8a、NR8aSO2R9a、SO2NR8aR9a、SO2R8a、OCONR8aR9a、OCONR8aR11a、N(R8a)CON(R8aR9a)、N(R8a)COOR11a以及C1-C4烷基；
R11a选自下组，该组由以下各项组成：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
或R11a是C1-C6烷基或C3-C7环烷基；各自被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
Z是CH或N；
及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物、
其互变异构体和立体异构形式，其中Het是一种具有化学式(a)的杂环
R1a是Br或Cl；
R2a是-(CR8aR9a)n-R10a；
R8a和R9a各自是H；
R10a选自下组，该组由以下各项组成：H、OH、CF3、CHF2、F、Cl、SO2CH3、SO2C3-C7环烷基、NR8aSO2CH3、SO2NR8aR9a、NR8aSO2C3-C7环烷基、CN、NR8aR9a、COOH、COOR8a、CONR8aR9a、OCOC1-C6烷基、CONR8aSO2R9a、CONR8aSO2NR8aR9a、一种4至6元脂肪族环以及一种5至6元芳香族环；其中该脂肪族环或芳香族环可任选地包含一个或多个选自由N、S和O组成的组的杂原子；
n是具有从1到6的数值的一个整数；
R5选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、CF3以及卤素；
R4选自下组，该组由以下各项组成：氢、叔丁基、C3-C7环烷基、CH(CH3)(CF3)、C2-C10烯基、CH2CF3、SO2CH3、-CH2-p-氟苯基、芳基、Het1、Het2以及被一个或多个选自由卤素以及C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基；
芳基代表苯基或萘基；所述芳基可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8aR9a、COOR8a、CON(R8a)SO2R9a、CON(R8a)SO2N(R8aR9a)、NR8aR9a、NR8aCOOR9a、OCOR8a、NR8aSO2R9a、SO2NR8aR9a、SO2CH3、OCONR8aR9a、OCONR8aR11a、N(R8a)CON(R8aR9a)、N(R8a)COOR11a以及C1-C4烷基；
Het1代表一种单环的包含一个或两个杂原子的4至6元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；或一种二环的包含一个或两个杂原子的7至11元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；所述Het1可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2CH3、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、CO(芳基)、COHet2、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、NH(C＝O)(C1-4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)、(C＝S)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及被一个羟基取代的C1-C4烷基；
Het2代表一种单环的包含一个或多个杂原子的5至6元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；或一种二环的包含一个或多个杂原子的8至12元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；所述Het2可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8aR9a、COOR8a、CON(R8a)SO2R9a、CON(R8a)SO2N(R8aR9a)、NR8aR9a、NR8aCOOR9a、OCOR8a、NR8aSO2R9a、SO2NR8aR9a、SO2CH3、OCONR8aR9a、OCONR8aR11a、N(R8a)CON(R8aR9a)、N(R8a)COOR11a以及C1-C4烷基；
R11a选自下组，该组由以下各项组成：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
或R11a是C1-C6烷基或C3-C7环烷基；各自被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
Z是CH或N；
及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物、
其互变异构体和立体异构形式，其中
Het是一种具有化学式(a)的杂环
R1a是Br或Cl；
R2a是-(CR8aR9a)n-R10a；
R8a和R9a各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C10烷基以及C3-C7环烷基；
R10a选自下组，该组由以下各项组成：H、OH、CF3、CHF2、F、Cl、SO2CH3、SO2C3-C7环烷基、NR8aSO2R8a、SO2NR8aR9a、NR8aSO2C3-C7环烷基、CN、NR8aR9a、COOH、COOR8a、CONR8aR9a、OCOC1-C6烷基、CONR8aSO2R9a以及CONR8aSO2NR8aR9a；特别是H、OH、CF3、CHF2、F、Cl、SO2CH3、SO2C3-C7环烷基；更特别是SO2CH3、SO2C3-C7环烷基；甚至更特别是SO2CH3。
n是具有从2到4的数值的一个整数；
R5选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、CF3和卤素；
R4选自下组，该组由以下各项组成：C3-C7环烷基、C2-C10烯基、CH(CH3)(CF3)、CH2CF3以及被一个或多个选自由卤素和C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基；
Z是CH或N；
及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物、
其互变异构体和立体异构形式，其中
Het是一种具有化学式(a)的杂环
R1a是Br或Cl；
R2a是-(CR8aR9a)n-R10a；
R8a和R9a各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和C1-C10烷基组成的组；
R10a选自下组，该组由以下各项组成：SO2CH3、SO2C3-C7环烷基、SO2NR8aR9a；
n是具有从1-6(特别是1-4；更特别是2-4；甚至更特别是3；)的数值的一个整数；
R5选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、CF3和卤素；
R4选自下组，该组由以下各项组成：C3-C7环烷基、CH2CF3以及被一个或多个选自由卤素和C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基；
Z是CH或N；
及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物、
其互变异构体和立体异构形式，其中
Het是一种具有化学式(a)的杂环
R1a是Br或Cl；
R2a是-(CR8aR9a)n-R10a；
R8a和R9a是氢；
R10a选自下组，该组由以下各项组成：SO2CH3、SO2C3-C7环烷基、SO2NR8aR9a；特别是SO2CH3；
n是具有从1-6(特别是1-4；更特别是2-4；甚至更特别是3；)的数值的一个整数；
R5选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、CF3和卤素；
R4选自由C3-C7环烷基和CH2CF3组成的组；
Z是CH或N；
及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物、
其互变异构体和立体异构形式，其中
Het是一种具有化学式(a)的杂环
R1a是Cl；
R2a是-(CR8aR9a)n-R10a；
R8a和R9a是氢；
R10a选自由SO2CH3组成的组；
n是3；
R5选自下组，该组由以下各项组成：甲基、CF3和氯；
R4选自下组，该组由以下各项组成：环丙基和CH2CF3；
Z是CH或N；
及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中
R5选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、CF3和卤素；
R4选自下组，该组由以下各项组成：C3-C7环烷基以及CH2CF3；特别是C3-C7环烷基；更特别是环丙基；
Z是CH或N。
在一个实施例中，本发明涉及新颖的具有化学式(I)的化合物、
其互变异构体和立体异构形式，其中
Het是一种具有化学式(a)的杂环
R1a是Br或Cl；
R2a是-(CR8aR9a)n-R10a；
R8a和R9a各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H和C1-C10烷基；或R8a和R9a一起形成一种4至6元脂肪族环；该4至6元脂肪族环可任选地包含选自由N、S和O组成的组的杂原子；
R10a选自下组，该组由以下各项组成：H、OH、CF3、CHF2、F、SO2CH3、SO2C3-C7环烷基、NR8aSO2R8a、SO2NR8aR9a、NR8aSO2C3-C7环烷基、CN、NR8aR9a、COOH、COOR8a、CONR8aR9a以及OCOC1-C6烷基；
n是具有从2到6的数值的一个整数；
R5选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素以及CN；
R4选自下组，该组由以下各项组成：H、C3-C7环烷基、C2-C10烯基、以及SO2CH3；特别地R4选自下组，该组由以下各项组成：C3-C7环烷基、C2-C10烯基以及SO2CH3；
芳基代表苯基或萘基；所述芳基可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2R8a、SO2NR8aR9a、CF3以及C1-C4烷基；特别地这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2CH3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、CF3以及C1-C4烷基；
Het1代表一种单环的包含一个或两个杂原子的5至6元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；或一种二环的包含一个或两个杂原子的7至11元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；所述Het1可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2R8a、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)以及C1-C4烷基；
Het2代表一种单环的包含一个或两个杂原子的5至6元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；或一种二环的包含一个或两个杂原子的8至12元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；所述Het2可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2R8a、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)以及C1-C4烷基；
Z是CH或N；
及其药学上可接受的加成盐以及溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R4不是氢。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中
R5选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、CF3以及卤素；
R4选自下组，该组由以下各项组成：C3-C7环烷基、CH2CF3以及被一个或多个选自由卤素和C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基；特别地R4是选自由C3-C7环烷基和CH2CF3组成的组；
Z是CH或N。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中
芳基代表苯基或萘基；所述芳基可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2CH3、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、CN、(C＝O)NH(C1-C4烷基)、(C＝O)N(C1-C4烷基)2、NH(C＝O)O(C1-4烷基)、O(C＝O)NH(C1-C4烷基)、O(C＝O)N(C1-C4烷基)2以及C1-C4烷基；
Het1代表一种单环的包含一个或两个杂原子的4至6元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；或一种二环的包含一个或两个杂原子的7至11元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；所述Het1可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2CH3、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、NH(C＝O)(C1-4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及被一个羟基取代的C1-C4烷基；
Het2代表一种单环的包含一个或多个杂原子的5至6元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；或一种二环的包含一个或多个杂原子的8至12元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；所述Het2可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2CH3、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、CN、(C＝O)NH(C1-C4烷基)、(C＝O)N(C1-C4烷基)2、NH(C＝O)O(C1-4烷基)、O(C＝O)NH(C1-C4烷基)、O(C＝O)N(C1-C4烷基)2以及C1-C4烷基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中
Het1代表包含一个N原子的一种4至6元非芳香族杂环，该非芳香族杂环可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2R8a、C1-C4烷基羰基、CO(芳基)、COHet2、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)、(C＝S)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及被一个羟基取代的C1-C4烷基；或
Het1代表包含一个O原子的一种4至6元非芳香族杂环，该非芳香族杂环可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、CF3、NH(C＝O)(C1-4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)以及C1-C4烷基；或
Het1代表2-氮杂螺[3.3]庚基，其可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2R8a、C1-C4烷基羰基、CO(芳基)、COHet2、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)、(C＝S)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及被一个羟基取代的C1-C4烷基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R8a和R9a各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C10烷基以及C3-C7环烷基；特别是C1-C10烷基和C3-C7环烷基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中
R8a和R9a各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C10烷基以及C3-C7环烷基；
R10a选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、OH、CF3、CHF2、F、Cl、SO2CH3、SO2C3-C7环烷基、CN、COOH；特别是SO2CH3。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R10a选自下组，该组由以下各项组成：H、R11、OH、CF3、CHF2、F、Cl、SO2CH3、SO2C3-C7环烷基、NR8aSO2R8a、SO2NR8aR9a、NR8aSO2C3-C7环烷基、CN、NR8aR9a、COOH、COOR8a、CONR8aR9a、OCOC1-C6烷基、CONR8aSO2R9a、CONR8aSO2NR8aR9a、一种4至6元的脂肪族环以及一种5至6元芳香族环；其中该脂肪族环或芳香族环可任选地包含一个或多个选自由N、S和O组成的组的杂原子；特别地其中R10a选自下组，该组由以下各项组成：H、OH、CF3、CHF2、F、Cl、SO2CH3、SO2C3-C7环烷基、NR8aSO2R8a、SO2NR8aR9a、NR8aSO2C3-C7环烷基、CN、NR8aR9a、COOH、COOR8a、CONR8aR9a、OCOC1-C6烷基、CONR8aSO2R9a、CONR8aSO2NR8aR9a、一种4至6元的脂肪族环以及一种5至6元芳香族环；其中该脂肪族环或芳香族环可任选地包含一个或多个选自由N、S和O组成的组的杂原子。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Het1代表一种单环的包含一个或两个杂原子的4至6元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；所述Het1可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2R8a、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、CO(芳基)、COHet2、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、NH(C＝O)(C1-4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)、(C＝S)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及被一个羟基取代的C1-C4烷基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R4选自下组，该组由以下各项组成：叔丁基、C3-C7环烷基、CH(CH3)(CF3)、C2-C10烯基、CH2CF3、SO2CH3、-CH2-p-氟苯基、以及被一个或多个选自由卤素和C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R4是芳基或Het2。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R4是环丙基或CH2CF3；特别是CH2CF3。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R4选自下组，该组由以下各项组成：叔丁基、CH(CH3)(CF3)、CH2CF3、芳基、Het1、Het2以及被一个或多个选自由卤素和C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基；特别地其中R4选自下组，该组由以下各项组成：叔丁基、CH(CH3)(CF3)、芳基、Het1、Het2以及被一个或多个选自由卤素和C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R4是芳基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R4是Het2。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R4选自下组，该组由以下各项组成：C3-C7环烷基、Het1以及被一个或多个选自由卤素和C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R4选自下组，该组由以下各项组成：C3-C7环烷基以及被一个或多个选自由卤素和C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R4是Het1。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R5选自下组，该组由以下各项组成：甲基、氯以及CF3；并且其中R4是环丙基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R4是环丙基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R4选自下组，该组由以下各项组成：C3-C7环烷基、CH2CF3以及被一个或多个选自由卤素和C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基；特别地R4选自下组，该组由以下各项组成：C3-C7环烷基和CH2CF3。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R8a和R9a是氢。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R10a是SO2CH3。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R4选自下组，该组由以下各项组成：C3-C7环烷基、芳基、Het1、Het2以及被一个或多个选自由卤素和C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R1a是Br。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R1a是Cl。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R8a和R9a两者都是H；并且其中n是2-4，优选地n是3或4。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中n是2-4。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中n是3-4。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R10a选自下组，该组有以下各项组成：H、OH、F、CF3、CN以及SO2CH3；特别是SO2CH3。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R4选自下组，该组由以下各项组成：C3-C7环烷基、C2-C10烯基、CH2CF3以及SO2CH3；优选地是C3-C7环烷基、C2-C10烯基以及SO2CH3；更优选R4是C3-C7环烷基或CH2CF3；甚至更优选R4是环丙基或CH2CF3。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Z是N。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、或如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中Z是CH。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R5选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素以及CN。
在一个实施例中，本发明涉及那些具有化学式(I)的化合物、如在任何其他实施例中提到的它们的任何子群，其中R5选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素以及CF3；特别是C1-C6烷基、卤素和CF3；更特别是氯、CF3和甲基；甚至更特别是氯和甲基。
优选的化合物是化合物P1-P7、其立体异构形式、
以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
通用合成方案
可以使用有机化学领域中已知的合成方法、或对于本领域的普通技术人员而言熟悉的改变和衍，通过以下所述的方法制备具有化学式I的化合物。在此使用的起始材料可商业购得或可以通过本领域已知的常规方法(例如在标准参考书籍中披露的那些方法)来制备。优选的方法包括但不限于以下所描述的那些。
在以下任何合成顺序过程中，必要和/或所希望的是保护位于任何所涉及的分子上的敏感或反应基团。这可以通过常规保护基团来实现，例如通过描述于T.W.Greene(T.W.格林)和P.G.M.Wuts(P.G.M.伍茨)，Protective Groups in Organic Chemistry(《有机化学中的保护基团》)，JohnWiley&Sons(约翰威利父子出版社)，1999中的那些，该文献通过引用特此结合。
可以根据以下在此讨论的反应方案来制备具有化学式I的化合物或它们的药学上可接受的盐。除非另外指明，在这些方案中的取代基是如上所定义的。产物的分离和纯化是通过本领域普通化学工作者已知的标准程序完成的。
方案1展示了用于制备具有化学式I的化合物(其中R1a、R2a、R4、R5以及Z如上定义)的方法。
具有化学式(I)的化合物例如可以使用方案1中显示的方法之一进行合成。总的来讲，片段A或B与片段C偶联，导致具有化学式(I)的衍生物。
方案1.具有化学式(I)的化合物的通用合成
对于方法1，片段A与片段C发生反应以形成化学式(I)类型化合物的合适的“偶联条件”的实例是三信反应(Mitsunobu reaction)。此类型的反应的合适溶剂是例如THF(四氢呋喃)。
可替代地(但不局限于)，片段B类型中间体(其中Z＝Cl、Br、OTs(甲苯磺酸盐)、OMs(甲磺酸盐)可以通过碱介导的偶联反应与片段C类型中间体进行反应。(方法2)影响此反应的可能的碱(但不限于)是K2CO3、Cs2CO3、三乙胺、氢化钠。用于此类型碱介导偶联的合适的溶剂(但不局限于)是DMF(二甲基甲酰胺)。
片段A类型中间体大体上可以如描绘于方案2中的来制备。
方案2.片段A类型化合物的通用合成
总的来讲，片段B类型中间体可以从片段A类型中间体通过与像(但不限于)SOCl2、PBr3、p-TsCl(4-甲苯磺酰氯)、MsCl(甲烷磺酰氯)的试剂发生反应来制备。
方案3.片段B类型化合物的通用合成
具有化学式(III)的片段C类型中间体可以如描绘于方案4中的来制备。
2-氧代-咪唑并吡啶衍生物以及2-氧代-咪唑并苯衍生物的合成显示于方案4中。具有化学式(III)的中间体可以使用在方案4中描绘的程序来合成。在一种适合的溶剂(例如THF或DMF)中，在一种有机碱(例如三乙胺或二异丙基乙基胺)的存在下，用一种胺对具有化学式(XVII)的硝基吡啶或硝基芳基的W(该W是卤化物(优选氟)、或烷氧基基团(优选甲氧基))的置换给出具有化学式(XVIII)的中间体。硝基基团到胺(XIX)的还原能在适合的溶剂(例如甲醇)中、在催化剂(例如钯或铂)存在下使用氢气而以一种催化方式进行，或者在氯化铵存在下使用铁或在浓盐酸存在下使用氯化锡而以一种化学计量方式进行。在一种溶剂(例如乙腈或THF)中，使用CDI(1，1’-羰基二咪唑)、光气或三光气，使生成的二胺(XIX)发生环化作用，提供了具有化学式(III)的N3-取代的2-氧代-咪唑并吡啶或N3-取代的2-氧代-咪唑并苯。可替代地，具有化学式(III)的中间体可以从可商购的双苯胺(XX)起始(可以通过与CDI、光气或三光气进行的环闭合来环化该(XX)，产生具有型式(XXI)的中间体)来制备。在具有化学式XXI的中间体上引入R4取代基(R4不是H)可以通过以下来完成：通过利用可商购的醇的三信反应(Mitsunobu reaction)或者通过在适合的溶剂(例如DMF或THF)中，在碱(例如氢化钠、碳酸钾或碳酸铯)的存在下置换具有化学式XXII的中间体中的LG(其中LG是离去基团，例如卤化物(优选溴)、或磺酸酯)。这将最终产生具有化学式III的中间体。
方案4.片段C类型化合物的通用合成
所有的起始材料可以通过商业购得或可以由本领域普通技术人员制备。
可以通过领域已知的程序的应用来获得具有化学式(I)的化合物的纯的立体化学异构形式。非对映体可以通过物理方法(例如选择性结晶和层析技术，如逆流分配、液相层析以及类似方法)进行分离。
如在上文所述的方法中制备的具有化学式(I)的化合物一般是对映异构体的外消旋混合物，这些对映异构体可以遵循领域中已知的拆分规程而得以彼此分离。具有足够碱性或酸性的具有化学式(I)的外消旋化合物可以通过分别与适合的手性酸、手性碱发生反应而被转化为相对应的非对映异构体盐形式。随后例如通过选择性的或分步结晶将所述非对映异构盐形式进行分离，并且对映体自此通过碱或酸释放。分离具有化学式(I)的化合物的对映异构体形式的替代方式涉及液相层析，特别是使用手性固定相的液相层析。所述纯立体化学异构形式还可以衍生自适当起始物质的相对应的纯立体化学异构形式，其条件是反应立体特异性地进行。优选地，如果希望一个特定的立体异构体，所述化合物将通过立体专一制备方法而合成。这些方法将有利地使用对映异构体纯的起始材料。
在另外一方面，本发明涉及一种药用组合物，该药用组合物包含治疗有效量的如在此限定的具有化学式(I)的化合物、或如在此限定的具有化学式(I)的化合物的任何实施例中的化合物、以及药学上可接受的载体。在此背景下的治疗有效量是一种这样的量，该量在感染的受试者或有感染风险的受试者中足以预防性地对抗、稳定或减少病毒感染，并且特别是RSV病毒感染。在仍是另外一方面中，本发明涉及制备如在此限定的药用组合物的方法，该方法包括将药学上可接受的载体与治疗有效量的如在此限定的具有化学式(I)的化合物或如在此限定的具有化学式(I)的化合物的任何实施例中的化合物进行紧密混合。
因此，可以将本发明的化合物或其任何实施例配制成用于给予目的的不同的剂型。作为适当的组合物，可以引用所有通常用于全身性给药的组合物。为了制备本发明的药物组合物，将一种有效量的特定化合物(任选地呈加成盐形式)作为活性成分与一种药学上可接受的载体组合在均匀掺合物中，该载体可以采用多种形式，取决于用于给药的所希望的制剂的形式。令人希望的是这些药物组合物处于适合于、特别是适合于经口服、直肠、经皮或经肠胃外注射给予的单位剂型。例如，在制备处于口服剂型的药物组合物中，可使用任何常见药物介质，在口服液体制剂(例如悬浮剂、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液)的情况中，例如像水，二醇类、油类、醇类以及类似物；或者在粉剂、丸剂、胶囊剂以及片剂的情况中的固体载体，例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂以及类似物。由于片剂和胶囊剂易于给予，它们代表了最有利的口服单位剂型，在这种情况下明显采用固体药物载体。对于不经肠组合物来说，载体通常将包括至少呈大部分的无菌水，但也可以包括其他成分例如以辅助溶解性。可以制备例如可注射溶液，其中载体包括生理盐水溶液、葡萄糖溶液或生理盐水与葡萄糖溶液的混合物。还可以制备可注射悬浮液，在该情况下，可以使用适当液体载体、悬浮剂等。还包括旨在使用前不久转化为液体形式制剂的固体形式制剂。在适合用于经皮给予的组合物中，该载体可任选地包括一种渗透增强剂和/或适合的润湿剂，可任选地与小比例的具有任何性质的适合的添加剂组合，这些添加剂并不在皮肤上引入显著的有害作用。
还可以借助于在经由口腔吸入或吹入方式给药的领域中采用的方法和配制品经由此方式来给予本发明的化合物。因此，通常可以将本发明的化合物以溶液、悬浮剂或干粉剂的形式(溶液是优选的)给予至肺部。开发用于经口腔吸入或吹入来递送溶液、悬浮剂或干粉剂的任何系统均适用于本发明化合物的给予。
因此，本发明还提供了一种药用组合物，该药用组合物经适配用于通过经由口的吸入法或吹入法的给予，该药用组合物包含具有化学式(I)的化合物以及药学上可接受的载体。优选地，以喷雾状剂或雾化剂经由溶液的吸入来给予本发明的化合物。
尤其有利的是以单位剂型配制上述药物组合物，以便易于给予和使剂量均一。如在此使用的单位剂型指的是适合作为单位剂量的物理离散单位，各单位含有预定量的活性成分，该预定量的活性成分经计算与所需药物载体相结合而产生所希望的治疗效果。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕片剂或包衣片剂)、胶囊剂、丸剂、栓剂、粉剂包、薄片、可注射溶液或混悬液以及类似剂型，及其分开的多种剂型。
具有化学式(I)的化合物显示抗病毒特性。使用本发明的化合物和方法可治疗的病毒感染包括那些由正粘病毒和副粘病毒并且特别是由人类和牛呼吸道合胞病毒(RSV)引起的感染。并且本发明的多个化合物针对RSV突变株是有活性的。另外，本发明的许多化合物显示了良好的药物代谢动力学曲线并且在生物可利用度(包括可接受的半衰期、AUC和峰值)以及没有不利现象(例如作用不够快以及组织保留不充分)方面具有引人注目的特性。
如在说明书实验部分所述的测试中对本发明化合物针对RSV的体外抗病毒活性进行测试，并且还可以在病毒产量减少测定中对其进行证明。如Wyde(韦德)等人在(Antiviral Research(《抗病毒研究》)(1998)，38，31-42)中描述的那样，可以在使用棉鼠的测试模型中证明本发明化合物针对RSV的体内抗病毒活性。
由于它们的抗病毒特性，特别是它们的抗-RSV特性，具有化学式(I)的化合物或其任何实施例、其互变异构体和立体异构形式及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物，在个体遭受病毒感染(特别是RSV感染)的治疗中以及对于这些感染的预防是有用的。通常本发明的化合物在感染病毒(特别是呼吸道合胞病毒)的温血动物的治疗中是有用的。
因此本发明的化合物或其任何实施例可以用作药物。作为治疗药物或方法的所述用途包括向病毒感染受试者或易受病毒感染的受试者全身性地给予一个有效对抗病毒感染(特别是RSV感染)相关病症的量。
本发明还涉及本发明的化合物或其任何实施例在制造用于治疗或预防病毒感染特别是RSV感染的药物中的用途。
并且本发明涉及治疗被病毒感染的、或正处于被病毒(特别是RSV)感染风险中的温血动物的方法，所述方法包括给予抗病毒有效量的如在此限定的具有化学式(I)的化合物、或如在此限定的具有化学式(I)的化合物的任何实施例中的化合物。
大体上，应考虑到抗病毒有效的日量将是从0.01mg/kg至500mg/kg体重，更优选从0.1mg/kg至50mg/kg体重。可能适当的是将所要求的剂量在全天中以适当间隔给予为两个、三个、四个或更多个亚剂量。可以将所述亚剂量配制为单位剂型，例如每个单位剂型包含1mg至1000mg、并且具体是5mg至200mg的活性成分。
如本领域的普通技术人员所熟知的，精确的剂量以及给予的频率取决于具体使用的具有化学式(I)的化合物、进行治疗的具体病症、进行治疗的病症的严重性、具体患者的年龄、体重、性别、疾病程度以及总体身体健康状况，连同个体可以服用的其他药物。此外，显而易见的是，所述有效每天量可以取决于所治疗的受试者的应答和/或取决于开处本发明的化合物的医生的评估而减少或增加。因此在上文提到的有效每日量范围仅仅是指导。
还有，另一种抗病毒剂和具有化学式(I)的化合物的组合可以用作药物。因此，本发明还涉及包含(a)具有化学式(I)的化合物、以及(b)另一种抗病毒化合物的产物，该产物作为组合的制品用于在抗病毒治疗中同时的、分开的或相继的使用。不同的药物可以连同药学上可接受的载体组合为单个制剂。例如，本发明的化合物可以与干扰素-β或肿瘤坏死因子-α组合以治疗或预防RSV感染。
在下文将参照以下非限制实例来说明本发明。
实验部分
在下文中，术语‘eq.’意为当量，‘THF’意为四氢呋喃，‘Psi’意为磅力/平方英寸，‘DMF’意为N，N-二甲基甲酰胺，‘DMSO’意为二甲亚砜，‘DIEA’意为二异丙基乙胺，‘DIAD’意为偶氮二甲酸二异丙酯，‘HOAc’或‘AcOH’意为乙酸，‘RP’意为反相，‘EtOAc’意为乙酸乙酯，‘Pd(dpPf)Cl2CH2Cl2’意为[1，1’双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯与二氯甲烷的复合物，‘TPP’意为三苯基膦，‘m-cPBA’意为3-氯过氧苯甲酸，‘Cu(OAc)2’意为乙酸铜(II)，‘EtOH’意为乙醇，‘MeOH’意为甲醇，‘MeCN’意为甲基氰，‘CDI’意为1，1′-羰基二咪唑，‘KOEt’意为乙醇钾，以及‘HPLC’意为高效液相层析。
LCMS(液相层析/质谱)
使用以下方法的任一个进行LCMS：
通用方法A
使用Acquity UPLC(沃特斯)(‘UPLC’意为超高效液相层析)系统进行LC测量，该系统包括二元泵、样品组织器(sample organizer)、柱加热器(设置为55℃)、二极管阵列检测器(DAD)以及如在以下对应的方法中所限定的柱子。来自该柱的流被分流到MS光谱仪。MS检测器被配置有一个电喷雾电离源。通过使用0.02秒的驻留时间在0.18秒内从100至1000扫描获得质谱。毛细管针电压是3.5kV并且源温度被维持在140℃。使用氮气作为喷雾器气体。用沃特斯-质谱质量莱纳斯-开放性莱纳斯(Waters-MicromassMassLynx-Openlynx)数据系统进行数据采集。
通用方法B
使用Acquity UPLC(沃特斯(Waters))系统进行LC测量，该系统包括二元泵、样品组织器(sample organizer)、柱加热器(设定为55℃)、二极管阵列检测器(DAD)以及如在以下对应方法中指定的柱。来自柱子的所有的流进到质谱仪(MS spectrometer)。MS检测器被配置有一个电喷雾电离源。通过在0.1秒内从120至1000的扫描获取质谱。毛细管针电压是3.0kV并且源温度被维持在150℃。使用氮气作为喷雾器气体。用沃特斯-质谱质量莱纳斯-开放性莱纳斯(Waters-Micromass MassLynx-Openlynx)数据系统进行数据采集。
方法1
除了一般方法A之外：在桥接乙基硅氧烷/二氧化硅杂化体(BEH)C18柱(1.7μm，2.1×50mm；沃特斯的Acquity)上，使用0.8ml/min的流速进行反相UPLC。使用两个流动相(在H2O/乙腈95/5中的10mM乙酸铵；流动相B：乙腈)来运行一个梯度条件：在1.3分钟内从95％A和5％B至5％A和95％B，并且保持0.3分钟。使用0.5μl的注入体积。对于阳电离模式的锥孔电压是10V，并且对于阴电离模式的锥孔电压是20V。
方法2
除通用方法A之外：在桥联的乙基硅氧烷/硅石混合体(BEH)C18柱(1.7μm，2.1x 50mm，沃特斯Acquity)上，使用0.8ml/min的流速进行反相HPLC(超高效液相层析)。采用两个流动相(流动相A：0.1％甲酸于H2O/甲醇95/5中；流动相B：甲醇)来运行一个梯度条件：在1.3分钟内从95％A和5％B至5％A和95％B，并且保持0.2分钟。使用0.5μl的注入体积。对于阳电离模式的锥孔电压是10V，并且对于阴电离模式的锥孔电压是20V。
方法3
除通用方法B之外：在Acquity UPLC HSS T3柱(1.8μm，2.1x 100mm；沃特斯(Waters)Acquity)上，使用0.8ml/min的流速进行反相UPLC(超高效液相层析)。使用两种流动相(A：在H2O/乙腈95/5中的10mM乙酸铵；流动相B：乙腈)运行梯度条件：在2.5分钟内从95％A和5％B到0％A和100％B并且随后在0.5分钟内到5％A和95％B。使用1μl的注入体积。对于阳电离模式的锥孔电压是30V，并且对于阴电离模式的锥孔电压是30V。
NMR
对于多种化合物，1H NMR谱被记录于使用CHLOROFORM-d(氘化的氯仿，CDCl3)或DMSO-d6(氘化的DMSO，二甲基-d6亚砜)作为溶剂的在400MHz运行的Bruker DPX-400波谱仪上或者在360MHz运行的Bruker DPX-360上。化学位移(δ)被报道为相对于四甲基硅烷(TMS)(用作内部标准)的百万分率(ppm)。
熔点
对于多种化合物，用DSC823e(梅特勒-托利多)来确定熔点(m.p.)。使用30℃/分钟的温度梯度来测量熔点。最高温度是400℃。值是峰值。
中间体的合成
具有化学式(I)的靶标化合物的合成所需要的所有中间体是如在以下方案5至13中所述的来合成。
在下文中本发明将参照以下非限制性实例进行说明。
方案5：1-环丙基-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮5-d的合成
步骤1：N-环丙基-2-甲基-6-硝基苯胺5-b合成
将2-氯-1-甲基-3-硝基苯5-a(30g，174.8mmol，5eq.)和环丙胺(50g，874mmol，5eq.)的混合物在密封管中在120℃下进行搅拌2天。将该混合物冷却至室温。然后添加水(100mL)。将水层用CH2Cl2(3x 100mL)进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、经Na2SO4干燥并且进行浓缩。通过制备型高效液相层析法(柱C18，洗脱液：CH3CN/H2O从55/45至71.4/28.6，0.1％CF3COOH)对残余物进行纯化。将所希望的级分进行收集并且将该有机溶剂在真空下去除。使用水性NaHCO3将该水性溶液中和至pH＝7-8并且用乙酸乙酯进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤、用Na2SO4干燥并且进行浓缩以给出所希望的产物：获得13g的中间体5-b(37.9％产率)。
步骤2：N1-环丙基-6-甲苯-1，2-二胺5-c的合成
在25℃下，用Pt/C(1.3g)作为催化剂对在甲醇(50mL)、THF(50mL)以及乙酸乙酯(50mL)中的中间体5-b(13g，67.6mmol)进行氢化(50Psi)持续3小时。吸收H2(3eq)后，将该催化剂过滤出并将滤液蒸发。将该残余物通过硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH从100/1至50/1)进行纯化。获得6.2g的中间体5-c(56％产率)。
步骤3：1-环丙基-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮5-d的合成
在0℃下，将羰基二咪唑(6.5g，40.1mmol，1.05eq.)添加至在CH3CN(60mL)中的中间体5-c(6.2g，38.2mmol，1eq.)的溶液。允许将反应混合物加温至25℃，并且搅拌1h。将固体通过过滤进行收集，并且用CH3CN(15mL)进行洗涤以提供呈白色粉末状的中间体5-d(2.6g，35％)。
方案6：7-氧-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮6-d的合成
步骤1：2-氯-N-环丙基-6-硝基苯胺6-b的合成
在0℃下，向1，2二氯-3-硝基苯6-a(20g，104mmol，1eq.)和二异丙基乙基胺(26.9g，208mmol，2eq.)在乙醇(300mL)中的溶液里逐滴添加环丙胺(11.9g，208mmol，2eq.)。将产生的混合物进行回流3天。将该混合物冷却至室温并且进行过滤。将固体用冷乙醇进行洗涤并且在真空下进行干燥。将呈固体状的中间体6-b进行分离(10g，45％)。
步骤2：6-氯-N1-环丙基苯-1，2-二胺6-c的合成
在25℃用作为催化剂的湿Pt/C(1g)对在甲醇(35mL)、THF(35mL)以及乙酸乙酯(35mL)中的中间体6-b(10g，47mmol)进行氢化(50Psi)持续12小时。吸收H2(3eq)后，将该催化剂过滤出并将滤液进行蒸发。获得了中间体6-c(8g，56％产率)。
步骤3：7-氯-1-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮6-d的合成
在0℃下，向中间体5-c(7.5g，41mmol，1eq.)在CH3CN(80mL)中的溶液里添加羰基二咪唑(8g，42mmol，1.02eq.)。允许将该反应混合物加温至25℃并且搅拌1h。将固体通过过滤进行收集，并且用CH3CN(15mL)进行洗涤以提供呈白色粉末状的中间体6-d(2.5g，25％)。
方案7：1-环丙基7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮7-e的合成
步骤1：2-氟-1-硝基-3-(三氟甲基)苯并7-b的合成
在55℃下，经6h向2-氟-3-(三氟甲基)苯胺7-a(11.6g，64.8mmol，1eq.)在乙酸(120mL)中的溶液里逐滴添加在乙酸(240mL)中的过硼酸钠一水合物(12.3g，64.8mmol，1eq.)。在55℃进行搅拌另外的9h之后，允许将该溶液冷却至室温并且进行过滤。在50℃以下，将滤液在真空下进行浓缩至60ml。将残余物溶解在乙酸乙酯(500mL)中，用水(150ml x 3)、NaHCO3水溶液(150mL x 2)以及盐水进行洗涤，并且然后用MgSO4进行干燥，并且在真空中进行浓缩。获得11.2g的中间体7-b(50％产率)。
步骤2：N-环丙基-2-硝基-6-(三氟甲基)苯胺7-c的合成
将中间体7-b(11.2g，纯度60％，32mmol，1eq.)、环丙胺(3.67g，64mmol，2eq.)以及二异丙基乙胺(8.3g，64mmol，2eq.)在DMSO(110mL)中的混合物在70℃下搅拌过夜。向该溶液里添加乙酸乙酯(300mL)并且用水进行洗涤(100mL x 5)。将有机层用Na2SO4进行干燥并且进行浓缩。通过制备型高效液相层析法(柱C18，洗脱液：CH3CN、H2O从25/75至35/65，0.1％CF3COOH)对残余物进行纯化。将所希望的级分收集，用水性NaHCO3进行中和并且在真空下进行浓缩。获得2.4g的中间体7-c(30％产率)。
步骤3：N1-环丙基-6-(三氟甲基)苯-1，2-二胺7-d的合成
在25℃下，用湿Pt/C作为催化剂(240mg，10％，0.1eq.)将在甲醇(100mL)中的中间体7-c(2.4g，9.7mmol)进行氢化(50Psi)持续12小时。吸收H2(3eq.)后，将该催化剂过滤出并将滤液蒸发。获得了中间体7-d(1.8g，86％产率)。
步骤4：1-环丙基-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮7-e的合成
在0℃下，向溶解在二氯甲烷(60mL)中的中间体7-d(1.6g，7.4mmol，1eq.)里添加三乙胺(4.49g，44.4mmol，6eq.)。在0℃、在剧烈搅拌下逐滴添加在二氯甲烷(20mL)中的三光气(2.19g，7.4mmol，1eq.)溶液。去除冰浴并且在25℃下将反应混合物搅拌过夜。将该溶液用水、水性NaHCO3、水性柠檬酸以及盐水进行洗涤，用Na2SO4进行干燥。在真空下除去溶剂。将残余物溶解在CH3CN中并且将一些固体进行沉淀。将该固体过滤，用CH3CN洗涤。获得140mg的中间体7-e(8％产率)。
方案8：1-环丙基7-甲基1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮8-g的合成
步骤1：3-溴-5-硝基吡啶-4-醇8-b的合成
向3-硝基吡啶-4-醇(20g，142.76mmol，1eq.)在50％水性乙酸(250mL)中的溶液里逐滴添加溴(113g，713mmol，5eq.)。将产生的混合物在室温下搅拌20小时。将产生的沉淀过滤并且用水洗涤。获得了25g的中间体8-b。
步骤2：3-溴-4-氯-5-硝基吡啶8-c的合成
在室温下，向8-b(25g，114.16mol)在甲苯(50mL)中的悬浮液里添加POCl3(50mL)。将该混合物缓慢加热至100℃并在100℃下搅拌过夜。将混合物冷却到室温并且进行浓缩。向产生的残余物里小心地添加冰水，然后将产生的混合物用乙酸乙酯进行萃取。将有机层进行分离，用水和盐水进行洗涤，用无水Na2SO4进行干燥并且进行蒸发。获得了25g中间体8-c。
步骤3：3-溴-N-环丙基-5-硝基吡啶-4-胺8-d的合成
向中间体8-c(25g 105.29mmol，1eq.)在乙醇(250mL)中的溶液里添加环丙胺(9.02g，157.93mmol，1.5eq.)。将该溶液加温至80℃持续4小时。将溶剂进行蒸发并且添加水。将产生的混合物用二氯甲烷(3x 50mL)进行萃取。将有机层用盐水洗涤、用MgSO4干燥并且进行浓缩。获得了26g的中间体8-d。
步骤4：5-溴-N4-环丙基吡啶-3，4-二胺8-e的合成
在25℃下，用湿Pt/C作为催化剂(1.7g)将中间体8-d(17g，65.87mmol)在CH3OH(200mL)中的溶液进行氢化(30Psi)持续15小时。吸收H2(3eq)后，将该催化剂过滤出。将合并的滤液蒸发直至干燥。获得12g的中间体8-e。
步骤5：7-溴-1-环丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮8-f的合成
在0℃下，向中间体8-e(12g，52.61mmol)在CH3CN(200mL)中的溶液里添加羰基二咪唑(8.96g，55.24mmol)。允许将反应混合物加温至25℃并且搅拌1小时。将固体通过过滤进行收集，并且用CH3CN(15mL)进行洗涤以提供呈白色粉末状的中间体8-f(8.5g)。
步骤6：1-环丙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮8-g的合成
将中间体8-f(7.5g，29.52mmol)、三甲基硼氧六环(7.41g，59.04mmol)、K2CO3(12.24g，88.55mmol)和[1，1-双(二苯基膦基)二茂铁]氯化钯(2.41g，2.95mmol)在1，4-二噁烷(200mL)中的混合物在115℃下、在N2气氛下进行搅拌过夜。将该残余物通过高效液相层析法进行纯化。将所希望的级分进行收集，在真空中进行蒸发以除去CH3CN，并且用饱和的NaHCO3溶液进行中和。将水溶液用CH2Cl2进行萃取。将该有机层干燥，过滤并将该溶剂蒸发。获得501mg中间体8-g。
方案9：7-氧-1-环丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮9-f的合成
步骤1：3-氯-5-硝基吡啶-4-醇9-b的合成
在室温下，向3-硝基吡啶-4-醇8-a(20g，142.76mmol，1eq.)在50％水性乙酸(250mL)中的溶液里使氯鼓泡持续20h。将产生的沉淀过滤并且用水洗涤。获得了中间体9-b(24g，97％)。
步骤2：3，4-二氯-5-硝基吡啶9-c的合成
在室温下，向9-b(35g，147.52mol)在甲苯(50mL)中的悬浮液里添加POCl3(50mL)。将该混合物缓慢加热至100℃并在100℃下搅拌过夜。将混合物冷却到室温并且进行浓缩。向产生的残余物里小心地添加冰水，然后将产生的混合物用乙酸乙酯进行萃取。将有机层进行分离，用水和盐水进行洗涤，用无水Na2SO4进行干燥并且进行蒸发。获得中间体9-c(25g，90％)。
步骤3：3-氯-N-环丙基-5-硝基吡啶-4-胺9-d的合成
向中间体9-c(25g，125.94mmol)在乙醇(250mL)的溶液里添加环丙胺(11.10g，194.31mmol)。将该溶液加温至80℃持续1小时。将溶剂进行蒸发并且添加水。将产生的混合物用二氯甲烷(3x 50mL)进行萃取。将有机层用盐水洗涤、用MgSO4干燥并且进行浓缩。获得中间体9-d(26g，94％)。
步骤4：5-氯-N4-环丙基吡啶-3，4-二胺9-e的合成
在25℃下，用湿Pt/C作为催化剂(1.7g)将中间体9-d(25g，117.03mmol)在CH3OH(200mL)中的溶液进行氢化(40Psi)持续15小时。吸收H2(3eq)后，将该催化剂过滤出。将合并的滤液蒸发直至干燥。获得中间体9-e(21g，88％)。
步骤5：7-氯-1-环丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮9-f的合成
在0℃下，向中间体9-e(21g，114.36mmol)在CH3CN(200mL)中的溶液里添加羰基二咪唑(19.47g，120.07mmol)。允许将该反应混合物加温至25℃并且搅拌1小时。将残余物通过硅胶柱层析(洗脱液：CH2Cl2/CH3OH 20/1)进行纯化以提供呈白色粉末的标题中间体94(11g，45％)。
方案10：7-氯-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮10-c的合成
通过一种如中间体9-f类似的反应方案、使用2，2，2-三氟乙基胺以及3，4-二氯-5-硝基吡啶9-c作为起始材料来制备中间体10-c。
方案11：7-氯-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮11-d的合成
通过一种如中间体6-d类似的反应方案、使用2，2，2-三氟乙基胺以及1-氯-2-氟-3-硝基苯11-a作为起始材料来制备中间体11-d。
方案12：7-甲基1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮12-d的合成
通过一种如中间体8-g类似的反应方案、使用2，2，2-三氟乙基胺以及3-溴-4-氯-5-硝基吡啶8-c作为起始材料来制备中间体12-d。
方案13：7-氯-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮13-c的合成
通过一种如中间体9-f类似的反应方案、使用氨以及3-3，4-二氯-5-硝基吡啶9-c作为起始材料来制备中间体13-c。
方案14
将中间体14-a(7.6g，35mmol)、3-(甲基磺酰基)丙烷-1-胺盐酸盐(6g，35mmol)以及二异丙基乙胺(DIEA)(13.5g，105mmol)溶解在乙醇(70mL)中并且进行回流14h。将该混合物冷却至20℃。将沉淀进行过滤并且用乙醇进行洗涤。获得呈橙色粉末的11g(94％)的中间体14-b。用拉内镍(10g)作为催化剂，将在甲醇(200mL)、EtOAc(200mL)和THF(200mL)中的中间体14-b(10g，29.7mmol)在20℃(1atm)氢化3h。吸收H2(3eq)后，将该催化剂过滤出并将滤液进行蒸发。获得呈黑色固体的10g(90％)的中间体14-c。将在乙醇中的24wt％KOEt(13.5g，38.5mmol)中的中间体14-c(10g，29.7mmol)和二甲氧基乙酸甲酯(9.2g，68.31mmol)搅拌并回流过夜。将该混合物在真空下蒸发。添加水(200mL)。添加乙酸以中和该混合物。将该混合物用乙酸乙酯(2x 100mL)进行萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3、盐水进行洗涤并且用Na2SO4进行干燥。将该溶剂在真空下去除以产生12.3g(90％)的呈暗色油的中间体14-d。将在THF(100mL)中的中间体14-d(12.3g，29.3mmol)在20℃搅拌0.5h至溶解。添加浓HCl(21mL)和H2O(42mL)。将该混合物进行回流6h并且然后冷却至-10℃。添加CH3OH(50mL)，随后小心添加NaBH4(24g，629mmol)。将该混合物在10℃搅拌0.5h，并在真空下进行浓缩。添加水(200mL)。将该混合物用乙酸乙酯(2x 100mL)进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且经Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂。将产生的固体用乙酸乙酯(2x 5mL)进行洗涤并在真空下干燥。获得呈灰白色固体的6.8g(60％)的中间体14-e。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 2.20(dq，J＝7.8，7.5Hz，2H)，2.98(s，3H)，3.16-3.24(m，2H)，4.42(t，J＝7.4Hz，2H)，4.73(d，J＝6.0Hz，2H)，5.73(t，J＝5.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.79-7.83(m，1H)
向醇14-e(363mg，1.414mmol)在30mL二氯甲烷中的溶液里逐滴添加亚硫酰氯(336mg，2eq)在10mL二氯甲烷中的溶液。将该反应混合物在45℃下搅拌1小时。然后在真空下浓缩以给出所希望的呈HCl盐的中间体14-f(440mg，99％)，将其按原样用于下一步骤中。
化合物的合成
实例1
7-氯-3-((5-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-环丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮(P1)的合成的详细说明，即本发明的一个代表性实例在方案15中给出。
方案15
在一个100mL干燥烧瓶中，将14-e(500mg，1.5mmol)、三苯基膦(TPP)(483mg，1.8mmol，1.2eq)以及中间体9-f(386mg，1.8mmol，1.2eq)溶解在四氢呋喃(THF)(60mL)中。将溶液放置在N2气氛下，并且通过注射器添加偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)(0.448mL，2.3mmol，1.5eq)。将反应混合物在氮气下、在室温下搅拌过夜。将混合物蒸发至干燥，并且通过在RP Vydac Denali C18柱(10μm，250g，5cm)上使用在H2O/CH3CN溶液中的0.25％NH4HCO3作为洗脱液的制备型HPLC进行纯化。在蒸发并且在真空中干燥后，获得570mg(75％)的白色固体。
m/z＝494(M+H)+(LCMS方法1)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.11(d，J＝5.3Hz，4H)，2.16(t，J＝7.5Hz，2H)，3.00(s，3H)，3.13-3.19(m，1H)，3.20-3.27(m，2H)，4.48(t，J＝7.4Hz，2H)，5.43(s，2H)，7.31(dd，J＝8.7，1.9Hz，1H)，7.64-7.74(m，2H)，8.24(s，1H)，8.41(s，1H)
实例2
4-氯-1-((5-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-环丙基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(P2)的合成的详细说明，即本发明的一个代表性实例在方案16中给出。
方案16
在一个100mL干燥烧瓶中，将中间体14-f(500mg，1.4mmol)、中间体6-d(350mg，1.7mmol)溶解在DMF(50mL)中。将产生的混合物在室温下进行搅拌并且然后添加碳酸铯(1g，3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将产生的混合物倾倒入冰水里，然后添加二氯甲烷并且将水层用二氯甲烷进行萃取。将有机层用MgSO4进行干燥并且进行浓缩。将该残余物用二氯甲烷以及乙醚进行研磨，并且将产生的白色固体在烘箱里进行干燥(560mg，81％)。
m/z＝493(M+H)+(LCMS方法1)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.05-1.18(m，4H)，2.11(m，J＝7.5，7.5Hz，2H)，3.00(s，3H)，3.10-3.18(m，1H)，3.18-3.26(m，2H)，4.48(t，J＝7.5Hz，2H)，5.36(s，2H)，7.01-7.07(m，1H)，7.07-7.11(m，1H)，7.21(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.65(d，J＝2.0Hz，1H)，7.67(d，J＝8.5Hz，1H)
实例3
1-((5-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-环丙基-4-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(P3)的合成
通过一种如化合物P2类似的反应方案、使用中间体14-f以及1-环丙基-7-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮5-d作为起始材料来制备化合物P3。
m/z＝473(M+H)+(LCMS方法2)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.08(d，J＝5.3Hz，4H)，1.98-2.12(m，2H)，2.68(s，3H)，2.98(s，3H)，3.13-3.23(m，3H)，4.46(t，J＝7.5Hz，2H)，5.31(s，2H)，6.80-6.87(m，1H)，6.91(t，J＝7.7Hz，1H)，7.04(d，J＝7.5Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，7.66(dd，J＝5.3，3.3Hz，2H)
实例4
3-((5-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-环丙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5c]吡啶-2(3H)-酮(P4)的合成
通过一种如化合物P1类似的反应方案、使用中间体14-e以及1-环丙基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮8-g作为起始材料来制备化合物P4。
m/z＝474(M+H)+(LCMS方法1)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.09(d，J＝5.28Hz，4H)2.04-2.17(m，2H)2.65(s，3H)3.00(s，3H)3.16-3.25(m，3H)4.47(t，J＝7.37Hz，2H)5.39(s，2H)7.31(dd，J＝8.58，1.98Hz，1H)7.63-7.73(m，2H)8.03(s，1H)8.27(s，1H)
实例5
1-((5-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-环丙基-4-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(P5)的合成
通过一种如化合物P2类似的反应方案、使用中间体14-f以及1-环丙基-7-(三氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮7-e作为起始材料来制备化合物P5。
m/z＝527(M+H)+(LCMS方法1)
MP＝210.18℃
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.93-1.02(m，2H)1.02-1.08(m，2H)2.08-2.23(m，2H)3.00(s，3H)3.04-3.12(m，1H)3.19-3.27(m，2H)4.50(t，J＝7.37Hz，2H)5.43(s，2H)7.25(t，J＝8.10Hz，1H)7.31(dd，J＝8.58，1.76Hz，1H)7.43(d，J＝7.92Hz，1H)7.57(d，J＝7.92Hz，1H)7.64(d，J＝1.54Hz，1H)7.68(d，J＝8.58Hz，1H)
实例6
7-氯-3-((5-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮(P6)的合成
以如化合物P1相同的方式、使用中间体14-e以及7-氯-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-2(3H)-酮10-c作为起始材料来制备化合物P6。
m/z＝536(M+H)+(LCMS方法1)
MP＝232.82℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.13-2.25(m，2H)3.01(s，3H)3.21-3.28(m，2H)4.50(t，J＝7.48Hz，2H)5.03(q，J＝8.80Hz，2H)5.57(s，2H)7.32(dd，J＝8.58，1.98Hz，1H)7.64(d，J＝1.76Hz，1H)7.70(d，J＝8.58Hz，1H)8.33(s，1H)8.51(s，1H)
实例7
4-氯-1-((5-氯-1-(3-(甲基磺酰基)丙基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-3-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮(P7)的合成
通过一种如化合物P2类似的反应方案、使用中间体14-f以及7-氯-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮11-d作为起始材料来制备化合物P7。
m/z＝535(M+H)+(LCMS方法3)
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.09-2.20(m，2H)3.01(s，3H)3.20-3.27(m，2H)4.49(t，J＝7.48Hz，2H)5.04(q，J＝8.80Hz，2H)5.50(s，2H)7.09-7.21(m，2H)7.28-7.34(m，2H)7.64(d，J＝1.98Hz，1H)7.69(d，J＝8.80Hz，1H)
抗病毒活性
使用定制的自动装置系统，重复两次使用在50μl培养基(无酚红的RPMI培养基，10％FBS、0.04％庆大霉素(50mg/ml)和0.5％DMSO)终体积中的化合物的连续4倍稀释物来对黑色96-孔透明底微量滴定板(康宁公司，阿姆斯特丹，荷兰)进行填充。然后，使用多支路分液器(赛默科技公司(Thermo Scientific)，Erembodegem(埃伦博德海姆)，比利时)将培养基中100μl的海拉(Hela)细胞悬浮液(5x 104细胞/ml)添加至每个孔，随后添加培养基中的50μl rgRSV224(MOI＝0.02)病毒。rgRSV224病毒是一种工程病毒，该病毒包含另外的GFP基因(Hallak(哈拉克)等人，2000)，并且是从NIH(贝塞斯达，MD(马里兰州)，美国)得到授权。每个测试中包括培养基、病毒感染的和假感染的对照。将细胞在5％CO2气氛中在37℃进行孵育。病毒暴露三天后，通过MSM激光显微镜(Tibotec(蒂博泰克公司)，贝尔塞，比利时)测量细胞中的GFP表达而对病毒复制进行定量。EC50被定义为针对GFP表达的50％抑制浓度。平行地，将化合物在一组白色96-孔微量滴定板(康宁公司(Corning))中培育三天，并且通过根据制造商的说明书使用ATPlite试剂盒(PerkinElmer(铂金埃尔默公司)，Zaventem(扎芬特姆)，比利时)来测量细胞的ATP含量而确定海拉细胞中的化合物的细胞毒性。CC50被定义为针对细胞毒性的50％浓度。
参考文献：Hallak LK，Spillmann D，Collins PL，Peeples ME.Glycosaminoglycan sulfation requirements for respiratory syncytial Virus infection(用于呼吸道合胞病毒感染的糖胺聚糖硫酸化要求).J.Virol.(《病毒学杂志》)740，10508-10513(2000)。
针对RSV抑制活性对化合物进行检测。结果在以下表中描述(n.d.表示未确定)：
组合物实例
如遍及这些实例中所用的“活性成分”(a.i.)涉及一种式(I)化合物，包括其任何互变异构体或立体异构形式或其药学上可接受的加成盐或溶剂化物；具体涉及所例证的化合物中任一者。
用于本发明的配制品的配方的典型实例如下：
1.片剂
2.悬浮液
制备一种用于经口给予的水性悬浮液，以使得每毫升含有1到5mg活性成分、50mg羧甲基纤维素钠、1mg苯甲酸钠、500mg山梨糖醇以及水补足到1ml。
3.可注射剂
通过在0.9％NaCl水溶液中或在10体积％丙二醇的水溶液中搅拌1.5％(重量/体积)活性成分来制备一种不经肠组合物。
4.软膏
在这个实例中，活性成分可以用相同量的根据本发明的化合物中任一者、尤其由相同量的所例证的化合物中任一者置换。
合理的变化不应被认为偏离本发明的范围。将显而易见的是因此描述的发明可以由本领域普通技术人员以许多方式改变。
Claims (15)
1.一种具有化学式(I)的化合物，
其一种互变异构体或一种立体异构形式，其中
Het是一种具有化学式(a)的杂环
R1a是Br或Cl；
R2a是-(CR8aR9a)n-R10a；
R8a和R9a各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C10烷基和C3-C7环烷基；或R8a和R9a一起形成一种4至6元脂肪族环；其中该4至6元脂肪族环可任选地包含一个或多个选自由N、S和O组成的组的杂原子；
R10a选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C6烷基、R11、OH、CF3、CHF2、F、Cl、SO2CH3、SO2C3-C7环烷基、NR8aSO2R8a、SO2NR8aR9a、NR8aSO2C3-C7环烷基、CN、NR8aR9a、COOH、COOR8a、CONR8aR9a、OCOC1-C6烷基、CONR8aSO2R9a、CONR8aSO2NR8aR9a、一种4至6元脂肪族环以及一种5至6元芳香族环；其中该脂肪族环或芳香族环可任选地包含一个或多个选自由N、S和O组成的组的杂原子；
R11选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C3-C7环烷基、苯基、吡啶基以及吡唑基；各自被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
n是具有从1到6的数值的一个整数；
R5选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CN、CF3以及卤素；
R4选自下组，该组由以下各项组成：氢、叔丁基、C3-C7环烷基、CH(CH3)(CF3)、C2-C10烯基、CH2CF3、SO2CH3、-CH2-p-氟苯基、芳基、Het1、Het2以及被一个或多个选自由卤素以及C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基；
芳基代表苯基或萘基；所述芳基可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8aR9a、COOR8a、CON(R8a)SO2R9a、CON(R8a)SO2N(R8aR9a)、NR8aR9a、NR8aCOOR9a、OCOR8a、NR8aSO2R9a、SO2NR8aR9a、SO2R8a、OCONR8aR9a、OCONR8aR11a、N(R8a)CON(R8aR9a)、N(R8a)COOR11a以及C1-C4烷基；
Het1代表一种单环的包含一个或两个杂原子的4至6元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；或一种二环的包含一个或两个杂原子的7至11元非芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；所述Het1可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、SO2R8a、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、CO(芳基)、COHet2、比啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、NH(C＝O)(C1-4烷基)、(C＝O)NH(C1-4烷基)、(C＝S)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及被一个羟基取代的C1-C4烷基；
Het2代表一种单环的包含一个或多个杂原子的5至6元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；或一种二环的包含一个或多个杂原子的8至12元芳香族杂环，这些杂原子各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：O、S和N；所述Het2可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、C1-C4烷氧基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8aR9a、COOR8a、CON(R8a)SO2R9a、CON(R8a)SO2N(R8aR9a)、NR8aR9a、NR8aCOOR9a、OCOR8a、NR8aSO2R9a、SO2NR8aR8a、SO2R8a、OCONR8aR9a、OCONR8aR11a、N(R8a)CON(R8aR9a)、N(R8a)COOR11a以及C1-C4烷基；
R11a选自下组，该组由以下各项组成：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任选地被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
或R11a是C1-C6烷基或C3-C7环烷基；各自被一个或多个取代基取代，这些取代基各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及卤素；
Z是CH或N；
或其一种药学上可接受的加成盐或一种溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R4选自下组，该组由以下各项组成：叔丁基、C3-C7环烷基、CH(CH3)(CF3)、C2-C10烯基、CH2CF3、SO2CH3、-CH2-p-氟苯基、芳基、Het1、Het2以及被一个或多个选自由卤素以及C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中R4选自下组，该组由以下各项组成：C3-C7环烷基、CH2CF3以及被一个或多个选自由卤素和C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R8a和R9a各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、C1-C10烷基以及C3-C7环烷基。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中
Het是一种具有化学式(a)的杂环
R1a是Br或Cl；
R2a是-(CR8aR9a)n-R10a；
R8a和R9a各自独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢和C1-C10烷基；
R10a选自下组，该组由以下各项组成：SO2CH3、SO2C3-C7环烷基、SO2NR8aR9a；
n是具有从1-6的数值的一个整数；
R5选自下组，该组由以下各项组成：C1-C6烷基、CF3和卤素；
R4选自下组，该组由以下各项组成：C3-C7环烷基、CH2CF3以及被一个或多个选自由卤素和C1-C4烷基组成的组的取代基取代的C3-C7环烷基；
Z是CH或N。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中
Het是一种具有化学式(a)的杂环
R1a是Cl；
R2a是-(CR8aR9a)n-R10a；
R8a和R9a是氢；
R10a是SO2CH3；
n是3；
R5选自下组，该组由以下各项组成甲基、CF3和氯；
R4选自下组，该组由以下各项组成环丙基和CH2CF3；
Z是CH或N。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R1a是氯。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中Z是N。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中Z是CH。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R5选自下组，该组由以下各项组成C1-C6烷基、卤素和CF3。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中R4是环丙基。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中该化合物选自下组，该组由以下各项组成
以及其互变异构体和立体异构形式，
以及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物。
13.如权利要求1至12中任一项所定义的化合物，用于用做一种药物。
14.一种药物组合物，该药物组合物包含一种药学上可接受的载体以及作为活性成分的治疗有效量的如权利要求1至12中任一项所定义的化合物。
15.如在权利要求1至12中任一项所要求的化合物，用于在治疗呼吸道合胞病毒感染中使用。
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