TWI643850B - 作為呼吸道融合病毒之抗病毒劑的新穎經雜環取代之１，３－二氫－２ｈ－苯并咪唑－２－酮衍生物 - Google Patents

作為呼吸道融合病毒之抗病毒劑的新穎經雜環取代之１，３－二氫－２ｈ－苯并咪唑－２－酮衍生物 Download PDF

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Abstract

本發明涉及新穎的具有化學式(I)之經雜環取代1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮衍生物、其立體異構形式、以及其藥學上可接受的加成鹽及溶劑合物，
其中，R4、R5、Z和Het具有在申請專利範圍中所限定之含義。根據本發明該等化合物作為針對呼吸道融合性病毒(RSV)複製之抑制劑是有用的。本發明進一步涉及此類新穎化合物、包含該等化合物之組成物之製備，以及該化合物用於呼吸道融合性病毒感染治療。

Description

作為呼吸道融合病毒之抗病毒劑的新穎經雜環取代之1,3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮衍生物
本發明涉及新穎的具有抗病毒活性特別是對呼吸道融合性病毒(RSV)的複製具有抑制活性的經雜環取代1,3-二氫-2H-苯並咪唑-2-酮衍生物。本發明進一步涉及此類新穎化合物、包含該等化合物的組成物的製備，以及該等化合物用於呼吸道融合性病毒感染的治療。
人RSV或呼吸道融合性病毒係一大的RNA病毒，連同牛RSV病毒一起是副粘病毒科肺病毒亞科成員。人RSV造成全世界各年齡人們中的一系列呼吸道疾病。它係嬰兒期和兒童期期間下呼吸道疾病的主要原因。所有嬰兒中超過一半在他們出生第一年遭遇RSV，並且幾乎全部是在他們的最初兩年內遭遇RSV。在幼兒中的感染可以引起持續多年的肺部損害並且可能是晚年時期的慢性肺病(慢性喘鳴，哮喘)的部分原因。大齡兒童以及成人常常在RSV感染時患上(嚴重的)普通感冒。在晚年，易感性又增加，並且RSV已經與老年人肺炎的多次發作有牽連，導致顯著的死亡率。
用來自一給定亞群的病毒的感染並不能保護免受在隨後的冬季中來自相同亞群的RSV分離物造成的後續感染。因此RSV的再感染是常見的，儘管僅存在兩種亞型A和B。
當今僅有三種藥物已經被批准用於對抗RSV感染。第一個係三唑核苷(ribavirin)，一核苷類似物，它提供了用於住院兒童之嚴重RSV感染之氣溶膠治療。給藥的氣溶膠途徑、毒性(致畸性風險)、成本以及高度可變的效力限制了它的使用。其他兩種藥物，RespiGam®(RSV-IG)和Synagis®(帕利珠單抗)，多克隆和單克隆抗體免疫刺激劑，均旨在以預防性方式使用。兩者係非常昂貴的，並且要求腸胃外給藥。
開發一安全並有效的RSV疫苗的其他嘗試迄今已經全部遇到失敗。滅活的疫苗不能針對疾病進行保護並且事實上在一些情況下在後續感染期間增強了疾病。已經嘗試了減毒活疫苗，具有有限成功。清楚地，存在一種對於針對RSV複製有效無毒並且易於給藥的需要。將特別佳的是提供對抗RSV複製的、可以經口服給予之藥物。
關於苯並咪唑抗病毒劑的參考文件係WO-01/95910。在此化合物呈現為具有抗病毒活性，然而具有跨越從0.001 μm至如50 μM那麼高的寬範圍的EC50值(通常不表示所希望的生物學活性)。另一個涉及處於相同活性範圍內的經取代的2-甲基-苯並咪唑RSV抗病毒劑的參考文件係WO-03/053344。另一個關於相同活性範圍內的化合物的相關背景參考文件係WO-02/26228，涉及苯並咪唑酮抗病毒劑。關於就5-取代的苯並咪唑化合物的RSV抑制而言結構-活性相關性的參考文件係Kuo-Long Yu等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(《生物有機和醫藥化學快報》)14(2004)1133-1137,Kuo-Long Yu等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(《生物有機和醫藥化學快報》)17(2007)895-901，以及X.A.Wang等人，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters(《生物有機和醫藥化學快報》)17(2007)4592-4598。
WO-2004/069256揭露了作為組織蛋白酶K或S抑制劑在不同疼痛症的治療中有用的2-氰基吡咯並嘧啶。WO-2008/147697揭露了作為糜酶抑制劑的苯並咪唑衍生物。
均於2011年12月16日提交並在2012年6月21日公開的WO-2012/080446、WO-2012/080447、WO-2012/080449、WO-2012/080450 以及WO-2012/080481揭露了具有針對呼吸道融合性病毒的抗病毒活性的苯並咪唑衍生物。
希望的是提供具有抗病毒活性的新藥。具體而言，將希望的是提供具有RSV複製抑制活性的新藥。另外，將希望的是找回這樣一些化合物結構：該等化合物結構允許獲得在先前技術的更強範圍內的數量級的抗病毒生物學活性(即在以上所述之高達50 μM的範圍的底部)，並且較佳的是在最有活性的周圍的水平，更佳的是與本領域中揭露的化合物相比甚至更強的活性。另外希望的是發現具有口服抗病毒活性的化合物。
為了更好地解決前述希望中的一或多種，在一方面，本發明提出了由化學式(I)表示的抗病毒化合物，
及其立體異構形式，其中Het係一具有化學式(b)、(c)、(d)或(e)之雜環
每個X獨立地是C或N；其條件係至少一個X係N； 當Het具有化學式(b)並且X係C時，R1b係存在的；每個R1b獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；當R1b結合的X係N時R1b係不存在；R2b是-(CR8R9)m-R10b；每個R6獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、COOCH3和CONHSO2CH3；每個R7獨立地選自由以下各項組組成之群组：OH、C1-C6烷氧基、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7環烷基)以及N(C1-C6-烷基)2；每個R8和R9獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C10烷基以及C3-C7環烷基；或取R8和R9一起形成一種4至6元脂肪族環，該脂肪族環可任選包含一或多個選自下組的雜原子，該組由以下各項組成：N、S和O；R10b選自由以下各項組組成之群组：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12、以及包含一個氧原子的一種4至6元飽和環；m係從2到6的整數；R11選自由以下各項組組成之群组：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及鹵素；R12選自由以下各項組組成之群组：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及鹵素； 或R12是C1-C6烷基或C3-C7環烷基；各自經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及鹵素；當Het具有化學式(c)時R1c係存在的；每個R1c獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；R3c選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基以及CO(R7c)；R2c係-(CR8R9)m-R10c；R7c選自由以下各項組組成之群组：OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7環烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NR8R9以及NR9R10c；R10c選自由以下各項組組成之群组：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一個氧原子的一種4至6元飽和環；當Het具有化學式(d)並且X係C時，R1d係存在的；每個R1d獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、OH、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；當R1d結合的X係N時R1d係不存在；R3d選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、以及CO(R7)；R2d是-(CR8R9)m-R10d；R10d選自由以下各項組組成之群组：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、 NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一個氧原子的一種4至6元飽和環；每個Y獨立地是C或N；當Het具有化學式(e)並且Y係C時，R1e係存在的；每個R1e獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；當R1e結合的Y係N時R1e係不存在；R3e選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、-(CR8R9)m-R10e、C≡C-CH2-R10e、C≡C-R10e以及C=C-R10e；R10e選自由以下各項組組成之群组：H、R11、C1-C6烷氧基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一個氧原子的一種4至6元飽和環；R4選自由以下各項組組成之群组：三級丁基、Het1、芳基、Het2、CH(CH3)(CF3)、以及經選自由鹵素以及C1-C4烷基組成之群組的一或多個取代基取代之C3-C7環烷基；芳基表示苯基或萘基；所述芳基可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CF3O、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12、或C1-4烷氧基C1-4烷氧基；Het1表示包含一個N原子的一種4至6元飽和環，該飽和環可任選經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、CO(芳基)、COHet2、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C=O)NH(C1-4烷基)、(C=S)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及經一個羥基取代 的C1-C4烷基；或者Het1表示一種包含一個O原子的4至6元飽和環，該飽和環經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、CF3、NH(C=O)(C1-4烷基)、(C=O)NH(C1-4烷基)以及C1-C4烷基；或者Het1表示一種二環的包含一或兩個雜原子的7至11元非芳香族雜環，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組，該雜環可任選經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、CO(芳基)、COHet2、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C=O)NH(C1-4烷基)、(C=S)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及經一個羥基取代的C1-C4烷基；Het2表示一種單環的包含一或多個雜原子的5至6元芳香族雜環，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組；或者一種二環的包含一或多個雜原子的8至12元芳香族雜環，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組；所述Het2可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12；Z係C或N；在Z係C時R5係存在的，由此R5選自由以下各項組組成之群组：氫、CF3以及鹵素；在Z係N時R5係不存在；及其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑合物。
在另一方面，本發明涉及用於溫血動物較佳的是人類中的RSV感染的治療用途之前述化合物。在又另一方面，本發明提出了在對治療病毒RSV感染有需要的受試者中治療病毒RSV感染之方法，該方法包括對所述受試者給予有效量的如上定義之化合物。在再另一方面，本發明在於如上所定義化合物用於製造治療RSV感染的藥物之用途。
在另外一方面，本發明涉及一種藥用組成物，該藥用組成物包含如上定義之化合物以及藥學上可接受的賦形劑。
在再另外一方面，本發明提供了用於製備如上定義的化合物之方法。
發明詳細說明
廣義上，本發明係基於以下明智的認識：具有化學式(I)之化合物總體上具有令人關注的RSV抑制活性。並且，該等化合物使得能夠以上述參考文件中可得的範圍的較高範圍(EC50值的較低端)具有抗-RSV活性。具體而言，在該等化合物的基礎上，可以發現在生物學活性方面甚至勝過參考文獻化合物的分子結構。
本發明將相對於具體實施方式以及參照某些實例來進一步說明，但本發明並不限於此而是僅由申請專利範圍來限制。當術語“包括/包含”(“comprising”)用於本說明書和申請專利範圍中，它不排除其他要素或步驟。當在提及單數名詞時使用不定冠詞或定冠詞時，例如“一/一個/一種”(a/an)、“該”(“the”)，這包括那個名詞的複數，除非另外確切說明。
每當術語“取代的”用於本發明中時，除非另外指示或從上下文是清楚的，它意為指示：在使用“取代的”表述中指示的原子或基團上的一或多個氫(特別是從1至4個氫，較佳的是從1至3個氫，更佳的是1個氫)被來自所指示組的選擇項替代，其條件係不超過常價，並且取代導致一化學穩定的化合物，即一足夠穩固以從反應混合物經受(survive)分離至有用程度的純度並且配製成治療劑的化合物。
如在此使用的作為基團或基團部分的“C1-C4烷基”或“C1-4烷基”限定了具有從1至4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、等等。
如在此使用的作為基團或基團部分的“C1-C6烷基”限定了具有從1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、戊基、己基、2-甲基丁基、等等。
如在此使用的作為基團或基團部分的“C1-C10烷基”限定了具有從1至10個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，例如對於C1-C6烷基所限定的基團以及庚基、辛基、壬基、2-甲基己基、2-甲基庚基、癸基、2-甲基壬基、等等。
如在此使用的作為基團或基團部分的術語“C2-C10烯基”意為包含具有至少一個雙鍵並且較佳的是具有一個雙鍵、以及從2至10個碳原子的直鏈或支鏈不飽和烴基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯-1-基、丁烯-2-基、戊烯-1-基、戊烯-2-基、己烯-1-基、己烯-2-基、己烯-3-基、2-甲基丁烯-1-基、庚烯-1-基、庚烯-2-基、庚烯-3-基、庚烯-4-基、2-甲基己烯-1-基、辛烯-1-基、辛烯-2-基、辛烯-3-基、辛烯-4-基、2-甲基庚烯-1-基、壬烯-1-基、壬烯-2-基、壬烯-3-基、壬烯-4-基、壬烯-5-基、2-甲基辛烯-1-基、癸烯-1-基、癸烯-2-基、癸烯-3-基、癸烯-4-基、癸烯-5-基、2-甲基壬烯-1-基等等。
每當“C2-C10烯基”基團連接至雜原子時，它較佳的是經由飽和碳原子連接。
作為基團或基團部分的“C1-C4烷氧基”(“C1-C4alkyloxy”)或“C1-C4烷氧基”(“C1-C4alkoxy”)限定了O-C1-C4烷基基團，其中C1-C4烷基獨立地具有以上給出的含義。
作為基團或基團部分的“C1-C6烷氧基”(“C1-C6alkyloxy”)或“C1-C6烷氧基”(“C1-C6alkoxy”)限定了O-C1-C6烷基基團，其中C1-C6烷基獨立地具有以上給出的含義。
術語“C3-C7環烷基”單獨或組合，是指具有從3至7個碳原子的環之飽和的烴基。適合的C3-C7環烷基之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基以及環庚基。
在此使用的術語“-(CR8R9)m-”限定了CR8R9子群之m次重複，其中該等子群的每一個獨立地被限定。
作為基團或基團部分的術語“鹵素”(“halo”)或“鹵素”(“halogen”)係對於氟、氯、溴、碘的屬類，除非另外指明或由上下文是清楚的。
形式NRCOOR的術語與N(R)COOR相同。
如在R8和R9的定義中所使用的可任選包含一或多個雜原子(該等雜原子選自由N、S和O組成之群組)的4至6元脂肪族環的實例(不限於)係環丁基、環戊基、環己基、哌啶基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、哌啶基、氮雜環丁烷基、氮雜環戊烷基(thiolanyl)、哌基、吡咯啶基。
Het2的一實例(但不限於)係噻唑基或喹啉基。
Het1的一實例(但不限於)係氮雜環丁烷基。
應指出的是在定義中使用的任何分子部分(moiety)上的基團位置可以是在此種部分上的任何地方，只要它係化學穩定的。在變數的定義中使用的基團包括所有可能的異構物，除非另外指明。例如，戊基包括1-戊基、2-戊基以及3-戊基。
當任一變數在任何構成中出現多於一次時，每個定義係獨立的。
在上文和下文中，術語“具有化學式(I)之一種化合物”或“具有化學式(I)之多種化合物”意為包括其立體異構形式以及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物。
在上文或下文中可互換地使用術語“立體異構物”、“立體異構形式”或“立體化學同分異構形式”。
如在上文中使用的術語“立體化學同分異構形式”限定了由相同原子藉由相同順序的鍵鍵合而組成的但具有不可互換的不同三維結構的所有可能化合物，具有化學式(I)之化合物可以具有該等特徵。
將理解的是一些具有化學式(I)之化合物可以包含一或多個手性中心並且作為立體化學同分異構形式存在。
本發明包括具有化學式(I)之化合物的所有立體異構物，或者為一純的立體異構物或者為兩種或更多種立體異構物之混合物。
鏡相異構物係彼此不能重疊的鏡像之立體異構物。一對鏡相異構物的1：1混合物係消旋物或消旋混合物。非鏡相異構物(diastereomer)(或非對映異構物(diastereoisomer))為並非是鏡相異構物的立體異構物，即它們不呈鏡像相關。如果化合物包含雙鍵，則取代基可以處於E或Z組態。 在二價環(部分地)飽和基團上的取代基可以具有順式組態亦或反式組態，例如，如果化合物包含雙取代的環烷基，則取代基可以處於順式或反式組態。因此，只要化學上可能，本發明包括鏡相異構物、非鏡相異構物、消旋物、E異構物、Z異構物、順式異構物、反式異構物及其混合物。
根據Cahn-Ingold-Prelog系統來限定絕對組態。在不對稱原子處之組態限定為R亦或S。其絕對組態未知的經拆分化合物可以取決於它們旋轉平面偏振光的方向而由(+)或(-)來特指。
當鑒定出一具體立體異構物時，這意味著所述立體異構物基本上不含其他異構物，即與小於50%、較佳的是小於20%、更佳的是小於10%、甚至更佳的是小於5%、特別是小於2%並且最佳的是小於1%的其他異構物相關聯(associated)。因此，當具有化學式(I)之化合物例如被限定為(R)時，這意味著該化合物基本上不含(S)異構物；當具有化學式(I)之化合物例如被限定為E時，這意味著該化合物基本上不含Z異構物；當具有化學式(I)之化合物例如被限定為順式時，這意味著該化合物基本上不含反式異構物。
根據化學式(I)之化合物中的一些還可以按它們的互變異構形式存在。儘管未明確在以上化學式中指示，此類形式旨在包括在本發明範圍之內。
除非另外提到或指明，化合物化學名稱包括所述化合物可以具有的所有可能立體化學同分異構形式之混合物。所述混合物可以包含具有所述化合物基本分子結構的所有非鏡相異構物和/或鏡相異構物。均處於純態或與彼此混合的本發明化合物所有立體化學同分異構形式旨在包含在本發明範圍之內。
可以藉由施用本領域已知的程序來獲得本發明化合物和中間體的純立體異構形式。例如，鏡相異構物可以藉由用光學活性酸或鹼使它們的非鏡相異構物鹽進行選擇性結晶而得以彼此分離。它的實例係酒石酸、二苯甲醯酒石酸、二甲苯醯酒石酸以及樟腦磺酸。可替代地，可以藉由層析技術使用手性固定相分離鏡相異構物。所述純立體化學同分異構形式還可以 衍生自適當起始材料之相對應的純立體化學同分異構形式，其條件係該反應立體特異性地發生。較佳的是，如果一具體立體異構物係所希望的，則所述化合物將藉由立體特異性的製備方法得以合成。該等方法將有利地採用在鏡像異構物意義上純的起始材料。
可以藉由常規方法單獨地獲得具有化學式(I)之非鏡相異構物消旋物。可以有利地被採用的適當物理分離方法係例如選擇性結晶和層析法(例如柱層析)。
對於具有化學式(I)之化合物及其立體異構形式、及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物中的一些；以及在其製備中使用的中間體、絕對立體化學組態不是經實驗確定的。熟習該項技術者能夠使用領域已知方法(例如X射線衍射)確定此類化合物的絕對組態。
本發明還旨在包括在本發明化合物上出現的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序數但具有不同質量數的那些原子。藉由總體舉例並且並非限制，氫的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
為了治療用途，具有化學式(I)之化合物的鹽係其中反離子係藥學上可接受的那些。然而，藥學上不可接受的酸和鹼的鹽還可以例如在藥學上可接受化合物的製備或純化中找到用途。所有鹽，不論藥學上可接受的還是不可接受的，均被包含在本發明範圍內。
如在上文提及的藥學上可接受的酸和鹼加成鹽意為包括具有化學式(I)之化合物能夠形成的、治療上活性的無毒的酸和鹼加成鹽形式。可以藉由用此類適當的酸處理鹼形式來方便地獲得藥學上可接受的酸加成鹽。適當酸包括例如：無機酸，如氫鹵酸(如鹽酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸以及類似酸類；或有機酸，如像乙酸、丙酸、羥乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、馬來酸、富馬酸、蘋果酸(即羥基丁二酸)、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲基苯磺酸、環拉(cyclamic)酸、水楊酸、對胺基水楊酸、撲酸以及類似酸類。
反之，可以藉由用適當鹼之處理將所述鹽形式轉化為游離鹼形式。
還可以藉由用適當的有機和無機鹼的處理將包含酸性質子的具有化學式(I)之化合物轉化為它們的無毒金屬或胺加成鹽形式。適當的鹼鹽形式包括，例如：銨鹽、鹼和鹼土金屬鹽(例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽以及類似物)、具有有機鹼之鹽(例如苄星青黴素、N-甲基-D-還原葡糖胺、海巴明(hydrabamine)鹽)、以及具有胺基酸(例如像精胺酸、賴胺酸以及類似物)之鹽。
術語溶劑合物包括具有化學式(I)之化合物能夠形成之水合物、以及溶劑加成形式，連同它們的鹽。此類形式實例係例如水合物、醇化物以及類似物。
參考上述化學式I的左邊和右邊部分，將理解的是本發明化合物呈現多種多樣之修飾。
在不減損本發明總體範圍情況下，在下文更詳細地討論某些實施方式。
因此根據本發明的化合物固有地包括具有一或多種元素的一或多個同位素的化合物及其混合物，該化合物及其混合物包括放射性化合物，也稱為放射性標誌化合物，其中一或多種非放射性原子已經由它的放射性同位素之一替代。術語“放射性標誌化合物”意指包含至少一個放射性原子的根據化學式(I)之任何化合物。例如，可以用正電子或用發射伽馬的放射性同位素標記一化合物。對於放射性配體結合技術，3H-原子或125I-原子係有待替代之選擇之原子。對於成像，最常用的發射正電子的(PET)放射性同位素係11C、18F、15O以及13N，所有的該等係加速器產生的並且對應地具有20、100、2和10分鐘(min)之半衰期。由於該等放射性同位素的半衰期係如此短，僅可行的是在它們的產生位點上具有加速器的體系中使用它們，因此限制了它們的使用。該等中最廣泛使用的是18F、99mTc、201Tl和123I。該等放射性同位素的處理、它們的生產、分離以及摻入一分子中對於技術人員是已知的。
特別地，放射性原子係選自氫、碳、氮、硫、氧以及鹵素之群組。特別地，放射性同位素係選自3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br和82Br的組。
以上所述之術語以及在本說明書中使用的其他術語對於熟習該項技術者是容易理解的。
現在列出本發明的化合物的較佳特徵。
在一實施方式中，本發明涉及新穎的具有化學式(I)之化合物
及其立體異構形式，其中Het係一具有化學式(b)、(c)、(d)或(e)的雜環；每個X獨立地是C或N；其條件係至少一個X係N；當Het具有化學式(b)並且X係C時，R1b係存在的；每個R1b獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；當R1b結合的X係N時R1b係不存在；R2b係-(CR8R9)m-R10b；每個R6獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、COOCH3和CONHSO2CH3；每個R7獨立地選自由以下各項組組成之群组：OH、C1-C6烷氧基、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7環烷基)以及N(C1-C6-烷基)2；每個R8和R9獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C10烷基以及C3-C7環烷基；或取R8和R9一起形成一種4至6元脂肪族環，該脂肪族環可任選包含一或多個選自下組的雜原子，該組由以下各項組成：N、S和O；R10b選自由以下各項組組成之群组：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、 OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12、以及一種包含一個氧原子的4至6元飽和環；m係從2到6的整數；R11選自由以下各項組組成之群组：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及鹵素；R12選自由以下各項組組成之群组：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及鹵素；或R12係C1-C6烷基或C3-C7環烷基；各自經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及鹵素；當Het具有化學式(c)時R1c係存在的；每個R1c獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；R3c選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基以及CO(R7c)；R2c係-(CR8R9)m-R10c；R7c選自由以下各項組組成之群组：OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7環烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NR8R9以及NR9R10c；R10c選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一個氧原子的一種4至6元飽和環； 當Her具有化學式(d)並且X係C時，R1d係存在的；每個R1d獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、OH、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；當R1d結合的X係N時R1d係不存在；R3d選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、以及CO(R7)；R2d係-(CR8R9)m-R10d；R10d選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一個氧原子的一種4至6元飽和環；每個Y獨立地是C或N；當Het具有化學式(e)並且Y係C時，R1e係存在的；每個R1e獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；當R1e結合的Y係N時R1e係不存在；R3e選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、-(CR8R9)m-R10e、C≡C-CH2-R10e、C≡C-R10e以及C=C-R10e；R10e選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一個氧原子的一種4至6元飽和環；R4選自由以下各項組組成之群组：三級丁基、Het1、芳基、Het2、CH(CH3)(CF3)、以及經選自由鹵素以及C1-C4烷基組成之群組的一或多個取代基取代之C3-C7環烷基； 芳基表示苯基或萘基；所述芳基可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12；Het1表示包含一個N原子的一種4至6元飽和環，該飽和環可任選經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、CO(芳基)、COHet2、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C=O)NH(C1-4烷基)、(C=S)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及經一個羥基取代的C1-C4烷基；或者Het1表示一種包含一個O原子的4至6元飽和環，該飽和環經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、CF3、NH(C=O)(C1-4烷基)、(C=O)NH(C1-4烷基)以及C1-C4烷基；或者Het1表示一種二環的包含一或兩個雜原子的7至11元非芳香族雜環，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組，該雜環可任選經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、CO(芳基)、COHet2、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C=O)NH(C1-4烷基)、(C=S)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及經一個羥基取代的C1-C4烷基；Het2表示一種單環的包含一或多個雜原子的5至6元芳香族雜環，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組；或者一種二環的包含一或多個雜原子的8至12元芳香族雜環，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組；所述Het2可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、 SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12；Z係C或N；在Z係C時R5係存在的，由此R5選自由以下各項組組成之群组：氫、CF3以及鹵素；在Z係N時R5係不存在；及其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑合物。
在一實施方式中，本發明涉及新穎的具有化學式(I)之化合物
及其立體異構形式，其中Het係一具有化學式(b)、(c)、(d)或(e)的雜環；每個X獨立地是C或N；其條件係至少一個X係N；當Het具有化學式(b)並且X係C時，R1b係存在的；每個R1b獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；當R1b結合的X係N時R1b係不存在；R2b係-(CR8R9)m-R10b；每個R6獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、COOCH3和CONHSO2CH3；每個R7獨立地選自由以下各項組組成之群组：OH、C1-C6烷氧基、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7環烷基)以及N(C1-C6-烷基)2；每個R8和R9獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C10烷基以及C3-C7環烷基；或取R8和R9一起形成一種4至6元脂肪族環，該脂肪族環可任選包含一或多個選自下組的雜原子，該組由以下各項組成：N、S和O；R10b選自由以下各項組組成之群组：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12、以及一種包含一個氧原子的4至6元飽和環； m係從2到6的整數；R11選自由以下各項組組成之群组：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及鹵素；R12選自由以下各項組組成之群组：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及鹵素；或R12係C1-C6烷基或C3-C7環烷基；各自經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及鹵素；當Het具有化學式(c)時R1c係存在的；每個R1c獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；R3c選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基以及CO(R7c)；R2c係-(CR8R9)m-R10c；R7c選自由以下各項組組成之群组：OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7環烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NR8R9以及NR9R10c；R10c選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一個氧原子的一種4至6元飽和環；當Het具有化學式(d)並且X係C時，R1d係存在的；每個R1d獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、OH、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷 基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；當R1d結合的X係N時R1d係不存在；R3d選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、以及CO(R7)；R2d係-(CR8R9)m-R10d；R10d選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一個氧原子的一種4至6元飽和環；每個Y獨立地是C或N；當Het具有化學式(e)並且Y係C時，R1e係存在的；每個R1e獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；當R1e結合的Y係N時R1e係不存在；R3e選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、-(CR8R9)m-R10e、C≡C-CH2-R10e、C≡C-R10e以及C=C-R10e；R10e選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一個氧原子的一種4至6元飽和環；R4選自由以下各項組組成之群组：三級丁基、Het1、芳基、Het2、CH(CH3)(CF3)、以及經選自由鹵素以及C1-C4烷基組成之群組的一或多個取代基取代之C3-C7環烷基；芳基表示苯基或萘基；所述芳基可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、 CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12；Het1表示包含一個N原子的一種4至6元飽和環，該飽和環可任選經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、CO(芳基)、COHet2、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C=O)NH(C1-4烷基)、(C=S)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及經一個羥基取代的C1-C4烷基；或者Het1表示一種包含一個O原子的4至6元飽和環，該飽和環經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、CF3、NH(C=O)(C1-4烷基)、(C=O)NH(C1-4烷基)以及C1-C4烷基；Het2表示一種單環的包含一或多個雜原子的5至6元芳香族雜環，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組；或者一種二環的包含一或多個雜原子的8至12元芳香族雜環，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組；所述Het2可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12；Z係C或N；在Z係C時R5係存在的，由此R5選自由以下各項組組成之群组：氫、CF3以及鹵素；在Z係N時R5係不存在；及其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑合物。
在一實施方式中，本發明涉及新穎的具有化學式(I)之化合物
及其立體異構形式，其中Het係一具有化學式(b)、(c)、(d)或(e)的雜環；每個X獨立地是C或N；其條件係至少一個X係N；當Het具有化學式(b)並且X係C時，R1b係存在的；每個R1b獨立 地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；當R1b結合的X係N時R1b係不存在；R2b係-(CR8R9)m-R10b；每個R6獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、COOCH3和CONHSO2CH3；每個R7獨立地選自由以下各項組組成之群组：OH、C1-C6烷氧基、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7環烷基)以及N(C1-C6-烷基)2；每個R8和R9獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C10烷基以及C3-C7環烷基；或取R8和R9一起形成一種4至6元脂肪族環，該脂肪族環可任選包含一或多個選自下組的雜原子，該組由以下各項組成：N、S和O；R10b選自由以下各項組組成之群组：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12、以及一種包含一個氧原子的4至6元飽和環；m係從2到6的整數；R11選自由以下各項組組成之群组：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及鹵素；R12選自由以下各項組組成之群组：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及鹵素； 或R12係C1-C6烷基或C3-C7環烷基；各自經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及鹵素；當Het具有化學式(c)時R1c係存在的；每個R1c獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；R3c選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基以及CO(R7c)；R2c係-(CR8R9)m-R10c；R7c選自由以下各項組組成之群组：OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7環烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NR8R9以及NR9R10c；R10c選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一個氧原子的一種4至6元飽和環；當Het具有化學式(d)並且X係C時，R1d係存在的；每個R1d獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、OH、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；當R1d結合的X係N時R1d係不存在；R3d選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、以及CO(R7)；R2d係-(CR8R9)m-R10d；R10d選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、 NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一個氧原子的一種4至6元飽和環；每個Y獨立地是C或N；當Het具有化學式(e)並且Y係C時，R1e係存在的；每個R1e獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；當R1e結合的Y係N時R1e係不存在；R3e選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、-(CR8R9)m-R10e、C≡C-CH2-R10e、C≡C-R10e以及C=C-R10e；R10e選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一個氧原子的一種4至6元飽和環；R4選自由以下各項組組成之群组：三級丁基、Het1、芳基、Het2、CH(CH3)(CF3)、以及經選自由鹵素以及C1-C4烷基組成之群組的一或多個取代基取代之C3-C7環烷基；芳基表示苯基或萘基；所述芳基可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12；Het1表示包含一個N原子的一種4至6元飽和環，該飽和環可任選經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、CO(芳基)、COHet2、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C=O)NH(C1-4烷基)、(C=S)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及經一個羥基取代的C1-C4烷基；或者 Het1表示一種包含一個O原子的4至6元飽和環，該飽和環經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、CF3、NH(C=O)(C1-4烷基)、(C=O)NH(C1-4烷基)以及C1-C4烷基；Het2表示一種單環的包含一或多個雜原子的5至6元芳香族雜環，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組；或者一種二環的包含一或多個雜原子的8至12元芳香族雜環，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組；所述Het2可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12；Z係C或N；在Z係C時R5係存在的，由此R5選自由以下各項組組成之群组：CF3以及鹵素；在Z係N時R5係不存在；及其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑合物。
在一實施方式中，本發明涉及新穎的具有化學式(I)之化合物
及其立體異構形式，其中Het係一具有化學式(b)、(c)、(d)或(e)的雜環；每個X獨立地是C或N；其條件係至少一個X係N；當Het具有化學式(b)並且X係C時，R1b係存在的；每個R1b獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；當R1b結合的X係N時R1b係不存在；R2b係-(CR8R9)m-R10b；每個R6獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、COOCH3和CONHSO2CH3； 每個R7獨立地選自由以下各項組組成之群组：OH、C1-C6烷氧基、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7環烷基)以及N(C1-C6-烷基)2；每個R8和R9獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C10烷基以及C3-C7環烷基；或取R8和R9一起形成一種4至6元脂肪族環，該脂肪族環可任選包含一或多個選自下組的雜原子，該組由以下各項組成：N、S和O；R10b選自由以下各項組組成之群组：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12、以及一種包含一個氧原子的4至6元飽和環；m係從2到6的整數；R11選自由以下各項組組成之群组：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及鹵素；R12選自由以下各項組組成之群组：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及鹵素；或R12係C1-C6烷基或C3-C7環烷基；各自經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及鹵素；當Het具有化學式(c)時R1c係存在的；每個R1c獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2； R3c選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基以及CO(R7c)；R2c係-(CR8R9)m-R10c；R7c選自由以下各項組組成之群组：OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7環烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NR8R9以及NR9R10c；R10c選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一個氧原子的一種4至6元飽和環；當Het具有化學式(d)並且X係C時，R1d係存在的；每個R1d獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、OH、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；當R1d結合的X係N時R1d係不存在；R3d選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、以及CO(R7)；R2d係-(CR8R9)m-R10d；R10d選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一個氧原子的一種4至6元飽和環；每個Y獨立地是C或N；當Het具有化學式(e)並且Y係C時，R1e係存在的；每個R1e獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；當R1e結合的Y係N時R1e係不存在； R3e選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、-(CR8R9)m-R10e、C≡C-CH2-R10e、C≡C-R10e以及C=C-R10e；R10e選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一個氧原子的一種4至6元飽和環；R4係Het1；芳基表示苯基或萘基；所述芳基可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12；Het1表示包含一個N原子的一種4至6元飽和環，該飽和環可任選經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、CO(芳基)、COHet2、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C=O)NH(C1-4烷基)、(C=S)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及經一個羥基取代的C1-C4烷基；或者Het1表示一種包含一個O原子的4至6元飽和環，該飽和環經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、CF3、NH(C=O)(C1-4烷基)、(C=O)NH(C1-4烷基)以及C1-C4烷基；Het2表示一種單環的包含一或多個雜原子的5至6元芳香族雜環，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組；或者一種二環的包含一或多個雜原子的8至12元芳香族雜環，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組；所述Het2可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、 CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12；Z係C或N；在Z係C時R5係存在的，由此R5選自由以下各項組組成之群组：氫、CF3以及鹵素；在Z係N時R5係不存在；及其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑合物。
在一實施方式中，本發明涉及新穎的具有化學式(I)之化合物
及其立體異構形式，其中Het係一具有化學式(b)、(c)、(d)或(e)的雜環；每個X獨立地是C或N；其條件係至少一個X係N；當Het具有化學式(b)並且X係C時，R1b係存在的；每個R1b獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；當R1b結合的X係N時R1b係不存在；R2b係-(CR8R9)m-R10b；每個R6獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、COOCH3和CONHSO2CH3；每個R7獨立地選自由以下各項組組成之群组：OH、C1-C6烷氧基、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7環烷基)以及N(C1-C6-烷基)2；每個R8和R9獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C10烷基以及C3-C7環烷基；或取R8和R9一起形成一種4至6元脂肪族環，該脂肪族環可任選包含一或多個選自下組的雜原子，該組由以下各項組成：N、S和O；R10b選自由以下各項組組成之群组：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12、以及一種包含一個氧原子 的4至6元飽和環；m係從2到6的整數；R11選自由以下各項組組成之群组：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及鹵素；R12選自由以下各項組組成之群组：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及鹵素；或R12係C1-C6烷基或C3-C7環烷基；各自經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及鹵素；當Het具有化學式(c)時R1c係存在的；每個R1c獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；R3c選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基以及CO(R7c)；R2c係-(CR8R9)m-R10c；R7c選自由以下各項組組成之群组：OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7環烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NR8R9以及NR9R10c；R10c選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一個氧原子的一種4至6元飽和環； 當Het具有化學式(d)並且X係C時，R1d係存在的；每個R1d獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、OH、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；當R1d結合的X係N時R1d係不存在；R3d選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、以及CO(R7)；R2d係-(CR8R9)m-R10d；R10d選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一個氧原子的一種4至6元飽和環；每個Y獨立地是C或N；當Het具有化學式(e)並且Y係C時，R1e係存在的；每個R1e獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；當R1e結合的Y係N時R1e係不存在；R3e選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、-(CR8R9)m-R10e、C≡C-CH2-R10e、C≡C-R10e以及C=C-R10e；R10e選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一個氧原子的一種4至6元飽和環；R4係Het1；Het1表示包含一個N原子的一種4至6元飽和環，該飽和環可任選經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、 吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C=O)NH(C1-4烷基)、(C=S)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及經一個羥基取代的C1-C4烷基；或者Het1表示一種包含一個O原子的4至6元飽和環，該飽和環經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、CF3、NH(C=O)(C1-4烷基)、(C=O)NH(C1-4烷基)以及C1-C4烷基；Z係C或N；在Z係C時R5係存在的，由此R5選自由以下各項組組成之群组：氫、CF3以及鹵素；在Z係N時R5係不存在；及其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑合物。
在一實施方式中，本發明涉及新穎的具有化學式(I)之化合物
及其立體異構形式，其中Het係一具有化學式(b)、(c)、(d)或(e)的雜環；每個X獨立地是C或N；其條件係至少一個X係N；當Het具有化學式(b)並且X係C時，R1b係存在的；每個R1b獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；當R1b結合的X係N時R1b係不存在；R2b係-(CR8R9)m-R10b；每個R6獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、COOCH3和CONHSO2CH3；每個R7獨立地選自由以下各項組組成之群组：OH、C1-C6烷氧基、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7環烷基)以及N(C1-C6-烷基)2；每個R8和R9獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C10烷基以及C3-C7環烷基；或取R8和R9一起形成一種4至6元脂肪族環，該脂肪族環可任選包含一或多個選自下組的雜原子，該組由以下各項組成： N、S和O；R10b選自由以下各項組組成之群组：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12、以及一種包含一個氧原子的4至6元飽和環；m係從2到6的整數；R11選自由以下各項組組成之群组：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及鹵素；R12選自由以下各項組組成之群组：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及鹵素；或R12係C1-C6烷基或C3-C7環烷基；各自經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及鹵素；當Het具有化學式(c)時R1c係存在的；每個R1c獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；R3c選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基以及CO(R7c)；R2c係-(CR8R9)m-R10c；R7c選自由以下各項組組成之群组：OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7環烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NR8R9以及NR9R10c； R10c選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一個氧原子的一種4至6元飽和環；當Het具有化學式(d)並且X係C時，R1d係存在的；每個R1d獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、OH、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；當R1d結合的X係N時R1d係不存在；R3d選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、以及CO(R7)；R2d係-(CR8R9)m-R10d；R10d選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一個氧原子的一種4至6元飽和環；每個Y獨立地是C或N；當Het具有化學式(e)並且Y係C時，R1e係存在的；每個R1e獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、c1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；當R1e結合的Y係N時R1e係不存在；R3e選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、-(CR8R9)m-R10e、C≡C-CH2-R10e、C≡C-R10e以及C=C-R10e；R10e選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一個氧原子的一種4至6元飽和環； R4選自下組，該組由芳基以及Het2組成，特別是由Het2組成；芳基表示苯基或萘基；所述芳基可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12；Het2表示一種單環的包含一或多個雜原子的5至6元芳香族雜環，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組；或者一種二環的包含一或多個雜原子的8至12元芳香族雜環，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組；所述Het2可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12；Z係C或N；在Z係C時R5係存在的，由此R5選自由以下各項組組成之群组：氫、CF3以及鹵素；在Z係N時R5係不存在；及其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑合物。
在一實施方式中，本發明涉及新穎的具有化學式(I)之化合物
及其立體異構形式，其中Het係一具有化學式(b)、(c)、(d)或(e)的雜環；每個X獨立地是C或N；其條件係至少一個X係N；當Het具有化學式(b)並且X係C時，R1b係存在的；每個R1b獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；當R1b結合的X係N時R1b係不存在；R2b係-(CR8R9)m-R10b；每個R6獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、 COOCH3和CONHSO2CH3；每個R7獨立地選自由以下各項組組成之群组：OH、C1-C6烷氧基、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7環烷基)以及N(C1-C6-烷基)2；每個R8和R9獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C10烷基以及C3-C7環烷基；R10b選自由以下各項組組成之群组：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12、以及一種包含一個氧原子的4至6元飽和環；m係從2到6的整數；R11選自由以下各項組組成之群组：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及鹵素；R12選自由以下各項組組成之群组：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及鹵素；或R12係C1-C6烷基或C3-C7環烷基；各自經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及鹵素；當Het具有化學式(c)時R1c係存在的；每個R1c獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2； R3c選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基以及CO(R7c)；R2c係-(CR8R9)m-R10c；R7c選自由以下各項組組成之群组：OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7環烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NR8R9以及NR9R10c；R10c選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一個氧原子的一種4至6元飽和環；當Het具有化學式(d)並且X係C時，R1d係存在的；每個R1d獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、OH、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；當R1d結合的X係N時R1d係不存在；R3d選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、以及CO(R7)；R2d係-(CR8R9)m-R10d；R10d選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一個氧原子的一種4至6元飽和環；每個Y獨立地是C或N；當Het具有化學式(e)並且Y係C時，R1e係存在的；每個R1e獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；當R1e結合的Y係N時R1e係不存在； R3e選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、-(CR8R9)m-R10e、C≡C-CH2-R10e、C≡C-R10e以及C=C-R10e；R10e選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一個氧原子的一種4至6元飽和環；R4選自由以下各項組組成之群组：三級丁基、Het1、芳基、Het2、CH(CH3)(CF3)、以及經選自由鹵素以及C1-C4烷基組成之群組的一或多個取代基取代之C3-C7環烷基；芳基表示苯基或萘基；所述芳基可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12；Het1表示包含一個N原子的一種4至6元飽和環，該飽和環可任選經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、CO(芳基)、COHet2、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C=O)NH(C1-4烷基)、(C=S)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及經一個羥基取代的C1-C4烷基；或者Het1表示一種包含一個O原子的4至6元飽和環，該飽和環經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、CF3、NH(C=O)(C1-4烷基)、(C=O)NH(C1-4烷基)以及C1-C4烷基；Het2表示一種單環的包含一或多個雜原子的5至6元芳香族雜環，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組；或者一種二環的包含一或多個雜原子的8至12元芳香族雜環，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組；所述Het2可任選地經一或多個取代基取代，該等 取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12；Z係C或N；在Z係C時R5係存在的，由此R5選自由以下各項組組成之群组：氫、CF3以及鹵素；在Z係N時R5係不存在；及其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑合物。
在一實施方式中，本發明涉及新穎的具有化學式(I)之化合物
及其立體異構形式，其中Het係一具有化學式(b)、(c)、(d)或(e)的雜環；每個X獨立地是C或N；其條件係至少一個X係N；當Het具有化學式(b)並且X係C時，R1b係存在的；每個R1b獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；當R1b結合的X係N時R1b係不存在；R2b係-(CR8R9)m-R10b；每個R6獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、COOCH3和CONHSO2CH3；每個R7獨立地選自由以下各項組組成之群组：OH、C1-C6烷氧基、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7環烷基)以及N(C1-C6-烷基)2；每個R8和R9獨立地選自由H組成之群組；R10b選自由以下各項組組成之群组：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2CH3、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12、以及一種包含一個氧原子的4至6元飽和環； m係從2到6的整數；R11選自由以下各項組組成之群组：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及鹵素；R12選自由以下各項組組成之群组：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及鹵素；或R12係C1-C6烷基或C3-C7環烷基；各自經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及鹵素；當Het具有化學式(c)時R1c係存在的；每個R1c獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；R3c選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基以及CO(R7c)；R2c係-(CR8R9)m-R10c；R7c選自由以下各項組組成之群组：OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7環烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NR8R9以及NR9R10c；R10c選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2CH3以及包含一個氧原子的一種4至6元飽和環；當Het具有化學式(d)並且X係C時，R1d係存在的；每個R1d獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、OH、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷 基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；當R1d結合的X係N時R1d係不存在；R3d選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、以及CO(R7)；R2d係-(CR8R9)m-R10d；R10d選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2CH3以及包含一個氧原子的一種4至6元飽和環；每個Y獨立地是C或N；當Het具有化學式(e)並且Y係C時，R1e係存在的；每個R1e獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；當R1e結合的Y係N時R1e係不存在；R3e選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、-(CR8R9)m-R10e、C≡C-CH2-R10e、C≡C-R10e以及C=C-R10e；R10e選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2CH3以及包含一個氧原子的一種4至6元飽和環；R4選自由以下各項組組成之群组：三級丁基、Het1、芳基、Het2、CH(CH3)(CF3)、以及經選自由鹵素以及C1-C4烷基組成之群組的一或多個取代基取代之C3-C7環烷基；芳基表示苯基或萘基；所述芳基可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、 CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2CH3、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12；Het1表示包含一個N原子的一種4至6元飽和環，該飽和環可任選經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、SO2CH3、C1-C4烷基羰基、CO(芳基)、COHet2、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C=O)NH(C1-4烷基)、(C=S)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及經一個羥基取代的C1-C4烷基；或者Het1表示一種包含一個O原子的4至6元飽和環，該飽和環經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、CF3、NH(C=O)(C1-4烷基)、(C=O)NH(C1-4烷基)以及C1-C4烷基；Het2表示一種單環的包含一或多個雜原子的5至6元芳香族雜環，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組；或者一種二環的包含一或多個雜原子的8至12元芳香族雜環，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組；所述Het2可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2CH3、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12；Z係C或N；在Z係C時R5係存在的，由此R5選自由以下各項組組成之群组：氫、CF3以及鹵素；在Z係N時R5係不存在；及其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑合物。
在一實施方式中，本發明涉及新穎的具有化學式(I)之化合物
及其立體異構形式，其中Het係一具有化學式(b)、(c)、(d)或(e)(特別是(b)或(c))的雜環；每個X獨立地是C或N；其條件係至少一個X係N；當Het具有化學式(b)並且X係C時，R1b係存在的；每個R1b獨立 地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、CF3以及OCF3；當R1b結合的X係N時R1b係不存在；R2b係-(CR8R9)m-R10b；每個R8和R9獨立地選自由以下各項組組成之群组：H以及C1-C10烷基；R10b選自由以下各項組組成之群组：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、NR8R9、SO2NR8R9、SO2R8；m係從2到6的整數；R11選自由以下各項組組成之群组：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及鹵素；R12選自由以下各項組組成之群组：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及鹵素；或R12係C1-C6烷基或C3-C7環烷基；各自經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及鹵素；當Het具有化學式(c)時R1c係存在的；每個R1c獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、CF3以及OCF3；R3c選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基；R2c係-(CR8R9)m-R10c；R10c選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、NR8R9、SO2NR8R9、SO2R8；當Het具有化學式(d)並且X係C時，R1d係存在的；每個R1d獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、CF3以及OCF3；當R1d結合的X係N時R1d係不存在； R3d選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基；R2d係-(CR8R9)m-R10d；R10d選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、NR8R9、SO2NR8R9、SO2R8；每個Y獨立地是C或N；當Het具有化學式(e)並且Y係C時，R1e係存在的；每個R1e獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、CF3以及OCF3；當R1e結合的Y係N時R1e係不存在；R3e選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素；R4選自由以下各項組組成之群组：三級丁基、Het1、芳基、Het2、CH(CH3)(CF3)、以及經選自由鹵素以及C1-C4烷基組成之群組的一或多個取代基取代之C3-C7環烷基；芳基表示苯基或萘基；所述芳基可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、NR8R9、NR8COOR9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)COOR12；Het1表示包含一個N原子的一種4至6元飽和環，該飽和環可任選經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C=O)NH(C1-4烷基)、(C=S)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及經一個羥基取代的C1-C4烷基；或者Het1表示一種包含一個O原子的4至6元飽和環，該飽和環經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、CF3、NH(C=O)(C1-4烷基)、(C=O)NH(C1-4烷基)以及C1-C4烷基；Het2表示一種單環的包含一或多個雜原子的5至6元芳香族雜環，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組；或者一種二環的包含 一或多個雜原子的8至12元芳香族雜環，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組；所述Het2可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、NR8R9、NR8COOR9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)COOR12；Z係C或N；在Z係C時R5係存在的，由此R5選自由氫、CF3以及鹵素組成之群組；特別地R5選自由CF3以及鹵素組成之群組；在Z係N時R5係不存在；及其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑合物。
在一實施方式中，本發明涉及新穎的具有化學式(I)之化合物
及其立體異構形式，其中Het係一具有化學式(b)、(c)、(d)或(e)(特別是(b)或(c))的雜環；每個X獨立地是C或N；其條件係至少一個X係N；當Het具有化學式(b)並且X係C時，R1b係存在的；每個R1b獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、CF3以及OCF3；當R1b結合的X係N時R1b係不存在；R2b係-(CR8R9)m-R10b；每個R8和R9獨立地選自由以下各項組組成之群组：H以及C1-C10烷基；R10b選自由以下各項組組成之群组：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、NR8R9、SO2NR8R9、SO2R8；m係從2到6的整數；R11選自由以下各項組組成之群组：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及鹵素；當Het具有化學式(c)時R1c係存在的；每個R1c獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、 C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、CF3以及OCF3；R3c選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基；R2c係-(CR8R9)m-R10c；R10c選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF3H、CF3、NR8R9、SO2NR8R9、SO2R8；當Het具有化學式(d)並且X係C時，R1d係存在的；每個R1d獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、CF3以及OCF3；當R1d結合的X係N時R1d係不存在；R3d選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基；R2d係-(CR8R9)m-R10d；R10d選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、NR8R9、SO2NR8R9、SO2R8；每個Y獨立地是C或N；當Het具有化學式(e)並且Y係C時，R1e係存在的；每個R1e獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、CF3以及OCF3；當R1e結合的Y係N時R1e係不存在；R3e選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素；R4選自由以下各項組組成之群组：三級丁基、Het1、芳基、Het2、CH(CH3)(CF3)、以及經選自由鹵素以及C1-C4烷基組成之群組的一或多個取代基取代之C3-C7環烷基；芳基表示苯基或萘基；所述芳基可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基；Het1表示包含一個N原子的一種4至6元飽和環，該飽和環可任選經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、C1-C4烷基以及經一個羥基取代的C1-C4烷基；或者 Het1表示一種包含一個O原子的4至6元飽和環，該飽和環經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、CF3以及C1-C4烷基；Het2表示一種單環的包含一或多個雜原子的5至6元芳香族雜環，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組；或者一種二環的包含一或多個雜原子的8至12元芳香族雜環，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組；所述Het2可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基；Z係C或N；在Z係C時R5係存在的，由此R5選自由氫、CF3以及鹵素組成之群組；特別地R5選自由CF3以及鹵素組成之群組；在Z係N時R5係不存在；及其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑合物。
在一實施方式中，本發明涉及新穎的具有化學式(I)之化合物
及其立體異構形式，其中Het係一具有化學式(b)、(c)、(d)或(e)的雜環；每個X獨立地是C或N；其條件係至少一個X係N；當Het具有化學式(b)並且X係C時，R1b係存在的；每個R1b獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；當R1b結合的X係N時R1b係不存在；R2b係-(CR8R9)m-R10b；每個R6獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、COOCH3和CONHSO2CH3；每個R7獨立地選自由以下各項組組成之群组：OH、C1-C6烷氧基、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7環烷基)以及N(C1-C6-烷基)2； 每個R8和R9獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C10烷基以及C3-C7環烷基；或取R8和R9一起形成一種4至6元脂肪族環，該脂肪族環可任選包含一或多個選自下組的雜原子，該組由以下各項組成：N、S和O；R10b選自由以下各項組組成之群组：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12、以及一種包含一個氧原子的4至6元飽和環；m係從2到6的整數；R11選自由以下各項組組成之群组：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组。CF3、CH3、OCH3、OCF3以及鹵素；R12選自由以下各項組組成之群组：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及鹵素；或R12係C1-C6烷基或C3-C7環烷基；各自經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及鹵素；當Het具有化學式(c)時R1c係存在的；每個R1c獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；R3c選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基以及CO(R7c)；R2c係-(CR8R9)m-R10c； R7c選自由以下各項組組成之群组：OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7環烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NR8R9以及NR9R10c；R10c選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一個氧原子的一種4至6元飽和環；當Het具有化學式(d)並且X係C時，R1d係存在的；每個R1d獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、OH、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；當R1d結合的X係N時R1d係不存在；R3d選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、以及CO(R7)；R2d係-(CR8R9)m-R10d；R10d選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一個氧原子的一種4至6元飽和環；每個Y獨立地是C或N；當Het具有化學式(e)並且Y係C時，R1e係存在的；每個R1e獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；當R1e結合的Y係N時R1e係不存在；R3e選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、-(CR8R9)m-R10e、C≡C-CH2-R10e、C≡C-R10e以及C=C-R10e； R10e選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一個氧原子的一種4至6元飽和環；R4選自由以下各項組組成之群组：Het1、芳基、Het2、以及經選自由鹵素以及C1-C4烷基組成之群組的一或多個取代基取代之C3-C7環烷基，特別是Het1、Het2、以及經選自由鹵素以及C1-C4烷基組成之群組的一或多個取代基取代之C3-C7環烷基；芳基表示苯基或萘基；所述芳基可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12；Het1表示包含一個N原子的一種4至6元飽和環，該飽和環可任選經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、CO(芳基)、COHet2、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C=O)NH(C1-4烷基)、(C=S)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及經一個羥基取代的C1-C4烷基；或者Het1表示一種包含一個O原子的4至6元飽和環，該飽和環經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、CF3、NH(C=O)(C1-4烷基)、(C=O)NH(C1-4烷基)以及C1-C4烷基；Het2表示一種單環的包含一或多個雜原子的5至6元芳香族雜環，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組；或者一種二環的包含一或多個雜原子的8至12元芳香族雜環，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組；所述Het2可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、 C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12；Z係C或N；在Z係C時R5係存在的，由此R5選自由以下各項組組成之群组：氫、CF3以及鹵素；在Z係N時R5係不存在；及其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑合物。
在一實施方式中，本發明涉及新穎的具有化學式(I)之化合物
及其立體異構形式，其中Het係一具有化學式(b)、(c)、(d)或(e)的雜環；每個X獨立地是C或N；其條件係至少一個X係N；當Het具有化學式(b)並且X係C時，R1b係存在的；每個R1b獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；當R1b結合的X係N時R1b係不存在；R2b係-(CR8R9)m-R10b；每個R6獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、COOCH3和CONHSO2CH3；每個R7獨立地選自由以下各項組組成之群组：OH、C1-C6烷氧基、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7環烷基)以及N(C1-C6-烷基)2；每個R8和R9獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C10烷基以及C3-C7環烷基；或取R8和R9一起形成一種4至6元脂肪族環，該脂肪族環可任選包含一或多個選自下組的雜原子，該組由以下各項組成：N、S和O；R10b選自由以下各項組組成之群组：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、 OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12、以及一種包含一個氧原子的4至6元飽和環；m係從2到6的整數；R11選自由以下各項組組成之群组：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及鹵素；R12選自由以下各項組組成之群组：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及鹵素；或R12係C1-C6烷基或C3-C7環烷基；各自經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及鹵素；當Het具有化學式(c)時R1c係存在的；每個R1c獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；R3c選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基以及CO(R7c)；R2c係-(CR8R9)m-R10c；R7c選自由以下各項組組成之群组：OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7環烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NR8R9以及NR9R10c；R10c選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一個氧原子的一種4至6元飽和環； 當Het具有化學式(d)並且X係C時，R1d係存在的；每個R1d獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、OH、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；當R1d結合的X係N時R1d係不存在；R3d選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、以及CO(R7)；R2d係-(CR8R9)m-R10d；R10d選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一個氧原子的一種4至6元飽和環；每個Y獨立地是C或N；當Het具有化學式(e)並且Y係C時，R1e係存在的；每個R1e獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；當R1e結合的Y係N時R1e係不存在；R3e選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、-(CR8R9)m-R10e、C≡C-CH2-R10e、C≡C-R10e以及C=C-R10e；R10e選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一個氧原子的一種4至6元飽和環；R4選自由以下各項組組成之群组：三級丁基、Het1、芳基、Het2、CH(CH3)(CF3)、以及經選自由鹵素以及C1-C4烷基組成之群組的一或多個取代基取代之C3-C7環烷基； 芳基表示苯基或萘基；所述芳基可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、SO2CH3、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、CN、(C=O)NH(C1-C4烷基)、(C=O)N(C1-C4烷基)2、NH(C=O)O(C1-4烷基)、O(C=O)NH(C1-C4烷基)以及O(C=O)N(C1-C4烷基)2；Het1表示包含一個N原子的一種4至6元飽和環，該飽和環可任選經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、SO2CH3、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C=O)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及經一個羥基取代的C1-C4烷基；或者Het1表示一種包含一個O原子的4至6元飽和環，該飽和環經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、CF3、NH(C=O)(C1-4烷基)、(C=O)NH(C1-4烷基)以及C1-C4烷基；Het2表示一種單環的包含一或多個雜原子的5至6元芳香族雜環，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組；或者一種二環的包含一或多個雜原子的8至12元芳香族雜環，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組；所述Het2可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、SO2CH3、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、CN、(C=O)NH(C1-C4烷基)、(C=O)N(C1-C4烷基)2、NH(C=O)O(C1-4烷基)、O(C=O)NH(C1-C4烷基)以及O(C=O)N(C1-C4烷基)2；Z係C或N；在Z係C時R5係存在的，由此R5選自由以下各項組組成之群组：氫、CF3以及鹵素；在Z係N時R5係不存在；及其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑合物。
在一實施方式中，本發明涉及新穎的具有化學式(I)之化合物及其立體異構形式， Het係一具有化學式(b)、(c)、(d)或(e)(特別是(b)或(c))的雜環；每個X獨立地是C或N；其條件係至少一個X係N；當Het具有化學式(b)並且X係C時，R1b係存在的；每個R1b獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、CH2NH2、CH2OH、CN、CF3、OCF3；當R1b結合的X係N時，R1b係不存在；R2b係-(CR8R9)m-R10b；每個R8和R9獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C10烷基以及C3-C7環烷基；R10b選自由以下各項組組成之群组：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、SO2R8；m係從2到6的整數；R11選自由以下各項組組成之群组：可任選地經一或多個取代基取代之C1-C6烷基；該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及鹵素；當Het具有化學式(c)時R1c係存在的；每個R1c獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、CH2NH2、CH2OH、CN、CF3、OCF3；R3c選自由H組成之群組；R2c係-(CR8R9)m-R10c；R10c選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、SO2R8；當Het具有化學式(d)並且X係C時，R1d係存在的；每個R1d獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、OH、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、CH2NH2、CH2OH、CN、CF3、OCF3；當R1d結合的X係N時，R1d係不存在；R3d選自由H組成之群組； R2d係-(CR8R9)m-R10d；R10d選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、SO2R8；每個Y獨立地是C或N；當Het具有化學式(e)並且Y係C時，R1e係存在的；每個R1e獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、CH2NH2、CH2OH、CN、CF3、OCF3；當R1e結合的Y係N時，R1e係不存在；R3e選自由-(CR8R9)m-R10e組成之群組；R10e選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、SO2R8；R4選自由以下各項組組成之群组：三級丁基、Het1、芳基、Het2、CH(CH3)(CF3)、以及經選自由鹵素以及C1-C4烷基組成之群組的一或多個取代基取代之C3-C7環烷基；芳基表示苯基或萘基；所述芳基可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、SO2CH3、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、CN、(C=O)NH(C1-C4烷基)、(C=O)N(C1-C4烷基)2、NH(C=O)O(C1-4烷基)、O(C=O)NH(C1-C4烷基)以及O(C=O)N(C1-C4烷基)2；Het1表示包含一個N原子的一種4至6元飽和環，該飽和環可任選經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、SO2CH3、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C=O)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及經一個羥基取代的C1-C4烷基；或者Het1表示一種包含一個O原子的4至6元飽和環，該飽和環經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、CF3、NH(C=O)(C1-4烷基)、(C=O)NH(C1-4烷基)以及C1-C4烷基； Het2表示一種單環的包含一或多個雜原子的5至6元芳香族雜環，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組；或者一種二環的包含一或多個雜原子的8至12元芳香族雜環，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組；所述Het2可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、SO2CH3、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、CN、(C=O)NH(C1-C4烷基)、(C=O)N(C1-C4烷基)2、NH(C=O)O(C1-4烷基)、O(C=O)NH(C1-C4烷基)以及O(C=O)N(C1-C4烷基)2；Z係C或N；在Z係C時R5係存在的，由此R5選自由以下各項組組成之群组：氫、CF3以及鹵素；在Z係N時R5係不存在；及其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑合物。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中每個R8和R9獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C10烷基以及C3-C7環烷基。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中R4係Het1。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中R4係芳基或Het2；特別是Het2。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，芳基表示苯基或萘基；所述芳基可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基；Het1表示包含一個N原子的一種4至6元飽和環，該飽和環可任選經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之 群组：鹵素、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、C1-C4烷基以及經一個羥基取代的C1-C4烷基；或者Het1表示一種包含一個O原子的4至6元飽和環，該飽和環經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、CF3以及C1-C4烷基；Het2表示一種單環的包含一或多個雜原子的5至6元芳香族雜環，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組；或者一種二環的包含一或多個雜原子的8至12元芳香族雜環，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組；所述Het2可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基；Z係C或N；在Z係C時R5係存在的，由此R5選自由氫、CF3以及鹵素組成之群組；特別地R5選自由CF3以及鹵素組成之群組；在Z係N時R5係不存在。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中芳基表示苯基或萘基；所述芳基可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、SO2CH3、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、CN、(C=O)NH(C1-C4烷基)、(C=O)N(C1-C4烷基)2、NH(C=O)O(C1-4烷基)、O(C=O)NH(C1-C4烷基)以及O(C=O)N(C1-C4烷基)2；Het1表示包含一個N原子的一種4至6元飽和環，該飽和環可任選經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、SO2CH3、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C=O)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及經一個羥基取代的C1-C4烷基；或者Het1表示一種包含一個O原子的4至6元飽和環，該飽和環經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组： 鹵素、C1-C4烷氧基、CF3、NH(C=O)(C1-4烷基)、(C=O)NH(C1-4烷基)以及C1-C4烷基；Het2表示一種單環的包含一或多個雜原子的5至6元芳香族雜環，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組；或者一種二環的包含一或多個雜原子的8至12元芳香族雜環，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組；所述Het2可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、SO2CH3、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、CN、(C=O)NH(C1-C4烷基)、(C=O)N(C1-C4烷基)2、NH(C=O)O(C1-4烷基)、O(C=O)NH(C1-C4烷基)以及O(C=O)N(C1-C4烷基)2。
在一實施方式中，本發明涉及新穎的具有化學式(I)之化合物
及其立體異構形式，其中Het係一具有化學式(b)、(c)、(d)或(e)的雜環；每個X獨立地是C或N；其條件係至少一個X係N；當Het具有化學式(b)並且X係C時，R1b係存在的；每個R1b獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；當R1b結合的X係N時R1b係不存在；R2b係-(CR8R9)m-R10b；每個R6獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、COOCH3和CONHSO2CH3；每個R7獨立地選自由以下各項組組成之群组：OH、C1-C6烷氧基、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7環烷基)以及N(C1-C6-烷基)2；每個R8和R9獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C10烷基以及C3-C7環烷基；或取R8和R9一起形成一種4至6元脂肪族環，該脂肪族環可任選包含一或多個選自下組的雜原子，該組由以下各項組成： N、S和O；R10b選自由以下各項組組成之群组：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12、以及一種包含一個氧原子的4至6元飽和環；m係從2到6的整數；R11選自由以下各項組組成之群组：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及鹵素；R12選自由以下各項組組成之群组：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及鹵素；或R12係C1-C6烷基或C3-C7環烷基；各自經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及鹵素；當Het具有化學式(c)時R1c係存在的；每個R1c獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；R3c選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基以及CO(R7c)；R2c係-(CR8R9)m-R10c；R7c選自由以下各項組組成之群组：OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7環烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NR8R9以及NR9R10c； R10c選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一個氧原子的一種4至6元飽和環；當Het具有化學式(d)並且X係C時，R1d係存在的；每個R1d獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、OH、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；當R1d結合的X係N時R1d係不存在；R3d選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、以及CO(R7)；R2d係-(CR8R9)m-R10d；R10d選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一個氧原子的一種4至6元飽和環；每個Y獨立地是C或N；當Het具有化學式(e)並且Y係C時，R1e係存在的；每個R1e獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；當R1e結合的Y係N時R1e係不存在；R3e選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、-(CR8R9)m-R10e、C≡C-CH2-R10e、C≡C-R10e以及C=C-R10e；R10e選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一個氧原子的一種4至6元飽和環； R4選自由以下各項組組成之群组：Het1以及經選自由鹵素以及C1-C4烷基組成之群組的一或多個取代基取代之C3-C7環烷基；特別地R4係Het1；Het1表示包含一個N原子的一種4至6元飽和環，該飽和環可任選經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、CO(芳基)、COHet2、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C=O)NH(C1-4烷基)、(C=S)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及經一個羥基取代的C1-C4烷基；或者Het1表示一種包含一個O原子的4至6元飽和環，該飽和環經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、CF3、NH(C=O)(C1-4烷基)、(C=O)NH(C1-4烷基)以及C1-C4烷基；芳基表示苯基或萘基；所述芳基可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12；Het2表示一種單環的包含一或多個雜原子的5至6元芳香族雜環，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組；或者一種二環的包含一或多個雜原子的8至12元芳香族雜環，該等雜原子各自獨立地選自由O、S和N組成之群組；所述Het2可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、OH、CN、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12；Z係C或N；在Z係C時R5係存在的，由此R5選自由以下各項組組成之群组：氫、CF3以及鹵素；在Z係N時R5係不存在；及其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑合物。
在一實施方式中，本發明涉及新穎的具有化學式(I)之化合物
及其立體異構形式，其中Het係一具有化學式(b)、(c)、(d)或(e)的雜環；每個X獨立地是C或N；其條件係至少一個X係N；當Het具有化學式(b)並且X係C時，R1b係存在的；每個R1b獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；當R1b結合的X係N時R1b係不存在；R2b係-(CR8R9)m-R10b；每個R6獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、COOCH3和CONHSO2CH3；每個R7獨立地選自由以下各項組組成之群组：OH、C1-C6烷氧基、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7環烷基)以及N(C1-C6-烷基)2；每個R8和R9獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C10烷基以及C3-C7環烷基；或取R8和R9一起形成一種4至6元脂肪族環，該脂肪族環可任選包含一或多個選自下組的雜原子，該組由以下各項組成：N、S和O；R10b選自由以下各項組組成之群组：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12、以及一種包含一個氧原子的4至6元飽和環；m係從2到6的整數；R11選自由以下各項組組成之群组：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及鹵 素；R12選自由以下各項組組成之群组：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及鹵素；或R12係C1-C6烷基或C3-C7環烷基；各自經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及鹵素；當Het具有化學式(c)時R1c係存在的；每個R1c獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；R3c選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基以及CO(R7c)；R2c係-(CR8R9)m-R10c；R7c選自由以下各項組組成之群组：OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7環烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NR8R9以及NR9R10c；R10c選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一個氧原子的一種4至6元飽和環；當Het具有化學式(d)並且X係C時，R1d係存在的；每個R1d獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、OH、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；當R1d結合的X係N時R1d係不存在； R3d選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、以及CO(R7)；R2d係-(CR8R9)m-R10d；R10d選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一個氧原子的一種4至6元飽和環；每個Y獨立地是C或N；當Het具有化學式(e)並且Y係C時，R1e係存在的；每個R1e獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；當R1e結合的Y係N時R1e係不存在；R3e選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、-(CR8R9)m-R10e、C≡C-CH2-R10e、C≡C-R10e以及C=C-R10e；R10e選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一個氧原子的一種4至6元飽和環；R4選自由以下各項組組成之群组：Het1以及經選自由鹵素以及C1-C4烷基組成之群組的一或多個取代基取代之C3-C7環烷基；特別地R4係Het1；Het1表示包含一個N原子的一種4至6元飽和環，該飽和環可任選經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C=O)NH(C1-4烷基)、(C=S)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及經一個羥基取代的C1-C4烷基；或者 Het1表示一種包含一個O原子的4至6元飽和環，該飽和環經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、CF3、NH(C=O)(C1-4烷基)、(C=O)NH(C1-4烷基)以及C1-C4烷基；Z係C或N；在Z係C時R5係存在的，由此R5選自由以下各項組組成之群组：氫、CF3以及鹵素；在Z係N時R5係不存在；及其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑合物。
在一實施方式中，本發明涉及新穎的具有化學式(I)之化合物
及其立體異構形式，其中Het係一具有化學式(b)、(c)、(d)或(e)的雜環；每個X獨立地是C或N；其條件係至少一個X係N；當Het具有化學式(b)並且X係C時，R1b係存在的；每個R1b獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；當R1b結合的X係N時R1b係不存在；R2b係-(CR8R9)m-R10b；每個R6獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、COOCH3和CONHSO2CH3；每個R7獨立地選自由以下各項組組成之群组：OH、C1-C6烷氧基、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7環烷基)以及N(C1-C6-烷基)2；每個R8和R9獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C10烷基以及C3-C7環烷基；或取R8和R9一起形成一種4至6元脂肪族環，該脂肪族環可任選包含一或多個選自下組的雜原子，該組由以下各項組成：N、S和O；R10b選自由以下各項組組成之群组：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、 NR8COOR9、OCOR8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12、以及一種包含一個氧原子的4至6元飽和環；m係從2到6的整數；R11選自由以下各項組組成之群组：C1-C6烷基、C3-C7環烷基、苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及鹵素；R12選自由以下各項組組成之群组：苯基、吡啶基以及吡唑基；各自可任選地經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及鹵素；或R12係C1-C6烷基或C3-C7環烷基；各自經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：CF3、CH3、OCH3、OCF3以及鹵素；當Het具有化學式(c)時R1c係存在的；每個R1c獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7c)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；R3c選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基以及CO(R7c)；R2c係-(CR8R9)m-R10c；R7c選自由以下各項組組成之群组：OH、O(C1-C6烷基)、NH2、NHSO2N(C1-C6烷基)2、NHSO2NHCH3、NHSO2(C1-C6烷基)、NHSO2(C3-C7環烷基)、N(C1-C6-烷基)2、NR8R9以及NR9R10c；R10c選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、 SO2R8以及包含一個氧原子的一種4至6元飽和環；當Het具有化學式(d)並且X係C時，R1d係存在的；每個R1d獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、OH、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；當R1d結合的X係N時R1d係不存在；R3d選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、以及CO(R7)；R2d係-(CR8R9)m-R10d；R10d選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一個氧原子的一種4至6元飽和環；每個Y獨立地是C或N；當Het具有化學式(e)並且Y係C時，R1e係存在的；每個R1e獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R7)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2；當R1e結合的Y係N時R1e係不存在；R3e選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、-(CR8R9)m-R10e、C≡C-CH2-R10e、C≡C-R10e以及C=C-R10e；R10e選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C7環烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及包含一個氧原子的一種4至6元飽和環；R4選自由以下各項組組成之群组：Het1以及經選自由鹵素以及C1-C4烷基組成之群組的一或多個取代基取代之C3-C7環烷基；特別地R4係Het1； Het1表示包含一個N原子的一種4至6元飽和環，該飽和環可任選經一個取代基在氮原子上取代，該取代基選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C=O)NH(C1-4烷基)、(C=S)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及經一個羥基取代的C1-C4烷基；或者Het1表示一種包含一個O原子的4至6元飽和環，其中附接至該分子剩餘部分的碳原子係經一個取代基取代，該取代基選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、CF3、NH(C=O)(C1-4烷基)、(C=O)NH(C1-4烷基)以及C1-C4烷基，特別是C1-C4烷基，更特別是甲基；Z係C或N；在Z係C時R5係存在的，由此R5選自由以下各項組組成之群组：氫、CF3以及鹵素；在Z係N時R5係不存在；及其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑合物。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中Het1表示包含一個N原子的一種4至6元飽和環，該飽和環可任選經一個取代基在氮原子上取代，該取代基選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、CO(芳基)、COHet2、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C=O)NH(C1-4烷基)、(C=S)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及經一個羥基取代的C1-C4烷基；或者Het1表示一種包含一個O原子的4至6元飽和環，其中附接至該分子剩餘部分的碳原子係經一個取代基取代，該取代基選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、CF3、NH(C=O)(C1-4烷基)、(C=O)NH(C1-4烷基)以及C1-C4烷基，特別是C1-C4烷基，更特別是在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物或者如在任何其他實施方式中提到的它們的任何子群，其中R4選自由以下各項組組成之群组：Het1以及經選自由鹵素以及C1-C4烷基組成之群組的一或多個取代基取代之C3-C7環烷基；特別地R4係Het1。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中R10b選自由以下各項組組成之群组：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2CH3、OCONR8R9、OCONR8R12、N(R8)CON(R8R9)、N(R8)COOR12、以及一種包含一個氧原子的4至6元飽和環；R10c選自由以下各項組組成之群组：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、C(=NOH)NH2、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2CH3以及包含一個氧原子的一種4至6元飽和環；R10d選自由以下各項組組成之群组：H、R11、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CONR8SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2CH3以及包含一個氧原子的一種4至6元飽和環；R10e選自由以下各項組組成之群组：H、R11、C1-C6烷氧基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2CH3以及包含一個氧原子的一種4至6元飽和環。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中SO2R8被限定為SO2CH3或SO2C3-C7環烷基；特別是SO2CH3。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物或者如在任何其他實施方式中提到的它們的任何子群，其中R4選自由以下各項組組成之群组：Het1、芳基、Het2、以及經選自由鹵素以及C1-C4烷基組成之群組的一或多個取代基取代之C3-C7環烷基；特別是Het1、Het2以及經選自由鹵素以及C1-C4烷基組成之群組的一或多個取代基取代之C3-C7環烷基。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物或者如在任何其他實施方式中提到的它們的任何子群，其中R4選自由以下各項組組成之群组：Het1以及經選自由鹵素以及C1-C4烷基組成之群組的一或多個取代基取代之C3-C7環烷基；特別地R4係Het1；並且其中Het1表示包含一個N原子的一種4至6元飽和環，該飽和環可任選經一個取代基在氮原子上取代，該取代基選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、CO(芳基)、COHet2、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C=O)NH(C1-4烷基)、(C=S)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及經一個羥基取代的C1-C4烷基；或者Het1表示一種包含一個O原子的4至6元飽和環，其中附接至該分子剩餘部分的碳原子係經一個取代基取代，該取代基選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、CF3、NH(C=O)(C1-4烷基)、(C=O)NH(C1-4烷基)以及C1-C4烷基，特別是C1-C4烷基，更特別是甲基。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中R4係Het1，並且其中Het1表示包含一個N原子的一種4至6元飽和環，該飽和環可任選經一個取代基在氮原子上取代，該取代基選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、SO2R8、C1-C4烷基羰基、CO(芳基)、COHet2、C1-C4烷氧基羰基、吡啶基、CF3、SO2N(C1-C4烷基)2、SO2NH(C1-C4烷基)、(C=O)NH(C1-4烷基)、(C=S)NH(C1-4烷基)、C1-C4烷基以及經一個羥基取代的C1-C4烷基；或者Het1表示一種包含一個O原子的4至6元飽和環，其中附接至該分子剩餘部分的碳原子係經一個取代基取代，該取代基選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、CF3、NH(C=O)(C1-4烷基)、(C=O)NH(C1-4烷基)以及C1-C4烷基，特別是C1-C4烷基，更特別是甲基。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中R4係Het1，並且其中
Het1表示一種包含一個O原子的4至6元飽和環，其中附接至該分子剩餘部分的碳原子係經一個取代基取代，該取代基選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、CF3、NH(C=O)(C1-4烷基)、(C=O)NH(C1-4烷基)以及C1-C4烷基，特別是C1-C4烷基，更特別是甲基。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中R4係Het1，並且其中Het1表示一種包含一個O原子的4元飽和環，其中附接至該分子剩餘部分的碳原子係經一個甲基取代。
在一實施方式中，本發明涉及新穎的具有化學式(I)之化合物及其立體異構形式，其中Het係一具有化學式(b)或(c)的雜環，每個X獨立地是C或N；其條件係至少一個X係N；當Het具有化學式(b)並且X係C時，R1b係存在的；每個R1b獨立地選自由H和鹵素組成之群組；當R1b結合的X係N時R1b係不存在；R2b係-(CR8R9)m-R10b；每個R8和R9獨立地選自由以下各項組組成之群组：H以及C1-C10烷基，特別是H以及C1-C6烷基；R10b選自由以下各項組組成之群组：F、C1-C6烷基、CF3、SO2R8；m係一個從2到4的整數；當Het具有化學式(c)時R1c係存在的；每個R1c獨立地選自下組，該組由H和鹵素組成；R3c係H；R2c係-(CR8R9)m-R10c；R10c選自下組，該組由F和SO2R8組成；R4選自由以下各項組組成之群组：三級丁基、Het1、Het2、以及經選自由鹵素以及C1-C4烷基組成之群組的一或多個取代基取代之C3-C7環烷基； Het1表示一種包含一個N原子的4元飽和環，該飽和環可任選經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：SO2R8、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基以及經一個羥基取代的C1-C4烷基；或者Het1表示一種包含一個O原子的4元飽和環，該飽和環經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自下組，該組由C1-C4烷基組成；Het2表示單環的包含一或多個雜原子的5元芳香族雜環，該等雜原子各自獨立地選自下組，該組由S和N組成；或者二環的包含一個N原子的10元芳香族雜環；Z係C或N；在Z係C時R5係存在的，由此R5係鹵素；在Z係N時R5係不存在；及其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑合物。
在一實施方式中，本發明涉及新穎的具有化學式(I)之化合物
及其立體異構形式，其中Het係一具有化學式(b)或(c)的雜環，每個X獨立地是C或N；其條件係至少一個X係N；當Het具有化學式(b)並且X係C時，R1b係存在的；每個R1b獨立地選自由H和鹵素組成之群組；當R1b結合的X係N時R1b係不存在；R2b係-(CR8R9)m-R10b；每個R8和R9獨立地選自由以下各項組組成之群组：H以及C1-C10烷基，特別是H以及C1-C6烷基；R10b選自由以下各項組組成之群组：F、C1-C6烷基、CF3、SO2R8；m係一個從2到4的整數；當Het具有化學式(c)時R1c係存在的；每個R1c獨立地選自下組，該組由H和鹵素組成；R3c係H；R2c係-(CR8R9)m-R10c；R10c選自下組，該組由F和SO2R8組成； R4選自由以下各項組組成之群组：三級丁基、Het1、Het2、以及經選自由鹵素以及C1-C4烷基組成之群組的一或多個取代基取代之C3-C7環烷基；Het1表示一種包含一個N原子的4元飽和環，該飽和環可任選經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：SO2R8、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基以及經一個羥基取代的C1-C4烷基；Het2表示單環的包含一或多個雜原子的5元芳香族雜環，該等雜原子各自獨立地選自下組，該組由S和N組成；或者二環的包含一個N原子的10元芳香族雜環；Z係C或N；在Z係C時R5係存在的，由此R5係鹵素；在Z係N時R5係不存在；及其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑合物。
在一實施方式中，本發明涉及新穎的具有化學式(I)之化合物
及其立體異構形式，其中Het係一具有化學式(b)或(c)的雜環，每個X獨立地是C或N；其條件係至少一個X係N；當Het具有化學式(b)並且X係C時，R1b係存在的；每個R1b獨立地選自由H和鹵素組成之群組；當R1b結合的X係N時R1b係不存在；R2b係-(CR8R9)m-R10b；每個R8和R9係H；R10b選自由以下各項組組成之群组：F、C1-C6烷基、CF3、SO2CH3；m係一個從2到4的整數；當Het具有化學式(c)時R1c係存在的；每個R1c獨立地選自下組，該組由H和鹵素組成；R3c係H；R2c係-(CR8R9)m-R10c；R10c選自下組，該組由F和SO2CH3組成； R4選自由以下各項組組成之群组：三級丁基、Het1、Het2、以及經選自由鹵素以及C1-C4烷基組成之群組的一或多個取代基取代之C3-C7環烷基；Het1表示一種包含一個N原子的4元飽和環，該飽和環可任選經一或多個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：SO2CH3、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基以及經一個羥基取代的C1-C4烷基；Het2表示單環的包含一或多個雜原子的5元芳香族雜環，該等雜原子各自獨立地選自下組，該組由S和N組成；或者二環的包含一個N原子的10元芳香族雜環；Z係C或N；在Z係C時R5係存在的，由此R5係鹵素；在Z係N時R5係不存在；以及其藥學上可接受的加成鹽及溶劑合物。
在一實施方式中，本發明涉及新穎的具有化學式(I)之化合物
及其立體異構形式，其中Het係一具有化學式(b-1a)或(c-1a)的雜環， R2b係-(CR8R9)m-R10b；每個R8和R9係H；R10b選自由以下各項組組成之群组：F、異丙基、CF3、SO2CH3；m係一個從2到4的整數；R3c係H；R2c係-(CR8R9)m-R10c；R10c選自下組，該組由F和SO2CH3組成；R4選自由以下各項組組成之群组：三級丁基、Het1、Het2、以及經選 自由鹵素以及C1-C4烷基組成之群組的一或多個取代基取代之C3-C7環烷基；Het1表示一種包含一個N原子的4元飽和環，該飽和環可任選經一個取代基在氮原子上取代，該取代基選自由以下各項組組成之群组：SO2CH3、甲基羰基、三級丁氧基羰基以及經一個羥基取代的C1-C4烷基；Het2表示單環的包含一或多個雜原子的5元芳香族雜環，該等雜原子各自獨立地選自下組，該組由S和N組成；或者二環的包含一個N原子的10元芳香族雜環；Z係C或N；在Z係C時R5係存在的，由此R5係氟；在Z係N時R5係不存在；及其藥學上可接受的加成鹽以及溶劑合物。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中R5選自下組，該組由CF3和鹵素組成。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中R3e係-(CR8R9)m-R10e。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中Het具有化學式(b)或(c)。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中Het具有化學式(b)。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中Het具有化學式(c)。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中Het具有化學式(d)。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中Het具有化學式(e)。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或在任何其他實施方式中所提到的它們的任何子群，其中Het係具有化學式 (bb)、(cc)、(dd)或(ee)，特別是(bb)或(cc)，更特別是(bb)，更特別是(cc)，更特別是(dd)，更特別是(cc)的雜環； 其中R1bb、R1cc、R1dd或R1ee係氯或溴；特別是氯；其中R1b、R1c、R1d、R1e以及其他取代基係根據任何其他實施方式而被限定；在一個具體實施方式中，R1bb、R1cc、R1dd或R1ee係氯；R1b、R1c、R1d、R1e如果存在的話是H；並且其他取代基係根據任何其他實施方式而被限定。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中Het係具有化學式(b-1)或(c-1)，特別是(b-1)，還特別是(c-1)的雜環； 其中R1b和R1c係氯或溴。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中Het係具有化學式(b-1a)或(c-1a)，特別是(b-1a)，還特別是(c-1a)的雜環；
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中R4選自由以下各項組組成之群组：三級丁基、經一個選自由C1-C4烷基羰基以及C1-C4烷氧基羰基組成之群組的取代基在N原子上取代的氮雜環丁烷基，經一個選自由F和C1-C4烷氧基組成之群組的取代基取代之苯基，以及經一個選自由C1-C4烷基和F組成之群組的取代基取代之環丙基；Z係C或N；在Z係C時R5係存在的，由此R5係鹵素；在Z係N時R5係不存在。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中R4選自由以下各項組組成之群组：三級丁基、Het1、Het2、以及經選自由鹵素以及C1-C4烷基組成之群組的一或多個取代基取代之C3-C7環烷基；Het1表示一種包含一個N原子的4元飽和環，該飽和環可任選經一個取代基在氮原子上取代，該取代基選自由以下各項組組成之群组：SO2CH3、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基以及經一個羥基取代的C1-C4烷基；Het2表示單環的包含一或多個雜原子的5元芳香族雜環，該等雜原子各自獨立地選自下組，該組由S和N組成；或者二環的包含一個N原子的10元芳香族雜環；Z係C或N；在Z係C時R5係存在的，由此R5係鹵素；在Z係N時R5係不存在。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或者如在任何其他實施方式中提到的它們的任何子群，其中R4選自由以下各項 組組成之群组：三級丁基、Het1、芳基、Het2以及經選自由鹵素以及C1-C4烷基組成之群組的一或多個取代基取代之C3-C7環烷基。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物或者如在任何其他實施方式中提到的它們的任何子群，其中R4選自由以下各項組組成之群组：三級丁基、Het1、CH(CH3)(CF3)以及經選自由鹵素以及C1-C4烷基組成之群組的一或多個取代基取代之C3-C7環烷基；特別地R4選自由以下各項組組成之群组：Het1以及經選自由鹵素以及C1-C4烷基組成之群組的一或多個取代基取代之C3-C7環烷基；更特別地R4係Het1。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或者如在任何其他實施方式中提到的它們的任何子群，其中R4選自由以下各項組組成之群组：三級丁基、芳基、Het2以及CH(CH3)(CF3)；特別地R4係芳基或Het2；更特別地R4是Het2。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中Z係C或N；在Z係C時R5係存在的，由此R5選自由CF3以及鹵素組成之群組；在Z係N時R5係不存在。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中每個R1c獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷氧基、CF3、以及OCF3。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中Het具有化學式(c)，其中每個R1c獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷氧基、CF3、以及OCF3。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中在N-R2c對位的R1c選自由H、鹵素組成之群組，並且所有其他的R1c係H。在較佳實施方式中，鹵素係溴或氯。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中Het具有化學式(c)，其中在N-R2c 對位的R1c選自由H、鹵素組成之群組，並且所有其他的R1c係H。在較佳實施方式中，鹵素係溴或氯。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中Het具有化學式(c)，其中R2c包含-(CR8R9)m鏈，其中R8和R9係H並且m係2-4。較佳的是，R10c選自由以下各項組組成之群组：OH、F、CF2H、CF3、SO2R8、以及CN。R8較佳的是甲基。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中R2c包含-(CR8R9)m鏈，其中R8和R9係H並且m係2-4。較佳的是，R10c選自由以下各項組組成之群组：OH、F、CF2H、CF3、SO2R8、以及CN。R8較佳的是甲基。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或者如在任何其他實施方式中提到的它們的任何子群，其中R4係經一或多個取代基取代之C3-C7環烷基，該等取代基選自由鹵素和C1-C4烷基組成之群組；更佳的是經鹵素或C1-C4烷基取代的環丙基。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中Z係N。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中R5係H。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或者如在任何其他實施方式中提到的它們的任何子群，其中R4選自由以下各項組組成之群组：三級丁基、Het1、芳基、Het2以及經選自由鹵素以及C1-C4烷基組成之群組的一或多個取代基取代之C3-C7環烷基；R10b選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8 以及一種包含一個氧原子的4至6元飽和環；並且m係從2到6的整數。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中R10b選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及一種包含一個氧原子4至6元飽和環。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中Het具有化學式(b)，其中R10b選自由以下各項組組成之群组：H、C1-C6烷基、OH、CN、F、CF2H、CF3、CONR8R9、COOR8、CON(R8)SO2R9、CON(R8)SO2N(R8R9)、NR8R9、NR8COOR9、OCOR8、O-苄基、NR8SO2R9、SO2NR8R9、SO2R8以及一種包含一個氧原子4至6元飽和環。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中Het具有化學式(b)，其中最多兩個X係N。在一較佳實施方式中，一個X係N。在一更佳實施方式中，係N的該一個X位於咪唑環N-R2b基團間位。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中具有化學式(b)之Het具有係N的最多兩個X。在一較佳實施方式中，一個X係N。在一更佳實施方式中，係N的該一個X位於咪唑環N-R2b基團間位。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中每個R1b獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素以及CH2-NH2。在一進一步較佳的實施方式中，在C-N-R2b對位的R1b選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素以及CH2-NH2，並且所有其他的R1b係H。在一進一步較佳的實施方式中，所述鹵素係溴或氯。在一最佳的實施方式中，最多一個R1b係氯，並且所有 其他R1b係H。在一又甚至更佳的實施方式中，在C-N-R2b對位的R1b係氯。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中Het具有化學式(b)，其中每個R1b獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素以及CH2-NH2。在一進一步較佳的實施方式中，在C-N-R2b對位的R1b選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素以及CH2-NH2，並且所有其他的R1b係H。在一進一步較佳的實施方式中，所述鹵素係溴或氯。在一最佳的實施方式中，最多一個R1b係氯，並且所有其他R1b係H。在一又甚至更佳的實施方式中，在C-N-R2b對位的R1b係氯。在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中R11係C1-C6烷基或C3-C7環烷基，特別是C1-C6烷基。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中R2b包含-(CR8R9)m-R10b鏈，其中R8和R9較佳的是H並且m係2-4。較佳的是，R10b選自由以下各項組組成之群组：OH、C1-C6烷基，更佳的是2-丙基。還較佳的是，R10b選自由以下各項組組成之群组：甲氧基、SO2R8(其中R8較佳的是甲基)。最佳的是R10b係氟或CF3。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中Het具有化學式(b)，其中R2b包含-(CR8R9)m-R10b鏈，其中R8和R9較佳的是H並且m係2-4。較佳的是，R10b選自由以下各項組組成之群组：OH、C1-C6烷基，更佳的是2-丙基。還較佳的是，R10b選自由以下各項組組成之群组：甲氧基、SO2R8(其中R8較佳的是甲基)。最佳的是R10b係氟或CF3。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或者如在任何其他實施方式中提到的它們的任何子群，其中R4選自經一或多個取代基取代之C3-C7環烷基，該等取代基選自下組，該組由鹵素和C1-C4烷基組成。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中R4選自下組，該組由Het1和經鹵素或C1-C4烷基取代的環丙基組成。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中R5係鹵素，特別是氟。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中每個R1d獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R6)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中Het具有化學式(d)，其中每個R1d獨立地選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、C1-C6烷氧基、N(R6)2、CO(R6)、CH2NH2、CH2OH、CN、C(=NOH)NH2、C(=NOCH3)NH2、C(=NH)NH2、CF3、OCF3、B(OH)2以及B(O-C1-C6烷基)2。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中Het具有化學式(d)，其中最多兩個X係N。在一較佳實施方式中，一個X係N。在一更佳實施方式中，係N的該一個X位於N-R2b的間位或對位。在一進一步較佳的實施方式中，X位於N-R2d的對位。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中具有化學式(d)的Het具有係N的最多兩個X。在一較佳實施方式中，一個X係N。在一更佳實施方式中，係N的該一個X位於N-R2b的間位或對位。在一進一步較佳的實施方式中，X位於N-R2d的對位。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中每個R1d獨立地選自由以下 各項組組成之群组：H或鹵素。在一進一步較佳的實施方式中，在N-R2d對位的R1d係鹵素，並且所有其他的R1d係H。在一進一步較佳實施方式中，所述鹵素係溴或氯。在一最佳的實施方式中，所述鹵素係氯。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中Het具有化學式(d)，其中每個R1d獨立地選自由以下各項組組成之群组：H或鹵素。在一進一步較佳的實施方式中，在N-R2d對位的R1d係鹵素，並且所有其他R1d係H。在一進一步較佳的實施方式中，所述鹵素係溴或氯。在一最佳的實施方式中，所述鹵素係氯。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中R2d包含-(CR8R9)m鏈，其中R8和R9較佳的是H並且m係2-4。較佳的是，R10d選自由以下各項組組成之群组：OH、F、CF3、CF2H以及C1-C6烷基，特別是2-丙基。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中Het具有化學式(d)，其中R2d包含-(CR8R9)m鏈，其中R8和R9較佳的是H並且m係2-4。較佳的是，R10d選自由以下各項組組成之群组：OH、F、CF3、CF2H以及C1-C6烷基，特別是2-丙基。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中Het具有化學式(e)，其中R3e選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、-(CR8R9)m-R10e、C≡C-CH2-R10e以及C≡C-R10e。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中R3e選自由以下各項組組成之群组：H、鹵素、-(CR8R9)m-R10e、C≡C-CH2-R10e以及C≡C-R10e。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中Het具有化學式(e)，其中Y係C。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中Y係C。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中具有化學式(e)之Het被限定為化學式(e1)
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中所有的取代基R1e係H。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中Het具有化學式(e)，其中所有的取代基R1e係H。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中R1e的至少一個係鹵素，更佳的是Cl或Br。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中Het具有化學式(e)，其中R1e的至少一個係鹵素，更佳的是Cl或Br。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中m包含一種2-6個原子(特別是2-4個原子，更特別是3-5個原子)的碳鏈。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中R10e選自由以下各項組組成之群组：OH、C1-C6烷氧基、C1-C6二級烷基，特別是OH或2-丙基。“C1-C6二級烷基”意在指示經由非末端碳原子附接的烷基部分，例如2-丙基、3-戊基等等。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中Het具有化學式(e)，其中R10e選自由以下各項組組成之群组：OH、C1-C6烷氧基、C1-C6二級烷基，特別是OH或2-丙基。“C1-C6二級烷基”意在指示經由非末端碳原子附接之烷基部分，例如，2-丙基、3-戊基等等。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中R3e係C≡C-CH2-R10e。在此R10e較佳的是C1-C6烷氧基，較佳的是甲氧基、或C1-C6烷基，較佳的是支鏈烷基。
在一實施方式中，本發明涉及那些具有化學式(I)之化合物、或如在任何其他實施方式中提到的其任何子群，其中Het具有化學式(e)，其中R3e係C≡C-CH2-R10e。在此R10e較佳的是C1-C6烷氧基，較佳的是甲氧基、或C1-C6烷基，較佳的是支鏈烷基。
具有化學式(I)之令人關注的化合物係那些具有化學式(I)之化合物，其中以下限制中的一者或多者適用：a)Het係一具有化學式(b)、(d)或(e)之雜環；b)Het係一具有化學式(b)之雜環，c)Het係一具有化學式(c)之雜環；d)Het係一具有化學式(d)之雜環；e)Z係N並且R5係不存在；f)Z係C並且R5係鹵素；g)R4選自由以下各項組組成之群组：Het1、芳基、Het2、以及經選自由鹵素以及C1-C4烷基組成之群組的一或多個取代基取代之C3-C7環烷基；h)R4係Het1；i)R4係Het2；j)R4係芳基；k)芳基係可任選經一或多個取代基取代之苯基，該等取代基各自 獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、CN、CONR8R9、COOR8、SO2R8、多鹵C1-4烷氧基或C1-4烷氧基C1-4烷氧基；l)芳基係可任選經一或多個取代基取代之苯基，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、CN、CONR8R9、COOR8、SO2R8；m)芳基係經兩個取代基取代之苯基，該等取代基各自獨立地選自由以下各項組組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基；n)Het係具有化學式(c-1a)的雜環，其中R3c係H並且R2c係-(CR8R9)m-R10c，其中R8和R9各自是H，m係3並且R10c表示CN或SO2CH3。
通用合成方案
可以使用有機化學領域中已知合成方法、或對於熟習該項技術者而言熟悉的改性和衍生化，藉由以下所述方法製備具有化學式I之化合物。在此使用的起始材料係可商購的，或者可以藉由本領域中已知的常規方法(例如那些在標準參考書籍中揭露的方法)來製備。較佳的方法包括但不限於以下所述那些。
在以下合成順序中任一者過程中，可以必要的和/或希望的是保護在所涉及任何分子上的敏感的或反應的基團。這可以借助於常規保護基團來獲得，該等常規保護基團係例如描述於T.W.Greene(格林)和P.G.M.Wuts(伍茲)，Protective Groups in Organic Chemistry(《有機化學中的保護基團》)，John Wiley & Sons(約翰威立公司)，1999中那些，將這些文件藉由引用結合在此。
可以根據以下在此討論的反應方案來製備具有化學式I之化合物或它們的藥學上可接受的鹽。除非另外指明，在方案中的取代基如上所定義。產物之分離和純化係藉由對於具有普通技術的化學家而言是已知的標準規程完成。
方案1展示了用於製備具有化學式(I)之化合物(其中Het係具有化學式(b)的雜環，特此稱為具有化學式I-b之化合物，其中R1b、R2b、R4、 R5以及Z如上定義)之方法。
參照方案1，可以用一種本領域中的已知方法例如使用在適合溶劑(例如DMF(N,N-二甲基-甲醯胺)或THF(四氫呋喃)中的氮雜二異丙基二羧酸酯以及三苯基膦之三信反應(Mitsunobu reaction)，藉由將具有化學式II-a的2-羥基亞甲基咪唑並吡啶與具有化學式III之N 3-經取代2-氧代-咪唑並吡啶或N 3-取代2-氧代-咪唑並苯進行偶合來合成具有化學式I-b之化合物。可替代地，可以在一適合溶劑(例如DMF或THF)中，在鹼(例如氫化鈉、碳酸鉀或碳酸銫)存在下，藉由置換Q(Q係一種鹵化物，較佳的是氯II-b、或者磺酸酯例如甲磺酸酯II-c)來製備具有化學式I-b之化合物。
中間體II-b和II-c之製備
用亞硫醯二氯對醇II-a處理提供了2-氯甲基咪唑並吡啶II-b。可替代地，在一適合溶劑(例如二氯甲烷)中，在有機鹼(例如三乙胺或二異丙基乙基胺)存在下，醇II-a可以藉由與甲烷磺醯氯發生反應而被轉化為中間體II-c(方案2)。
中間體II-a之製備
具有化學式II-a之中間體係可商購的亦或可以藉由但不限於方案3展示之通用步驟進行製備(其中R1b、R2b、X如上定義)。參照以下方案3，可以在範圍為從室溫到100℃反應溫度下，在一適合溶劑(例如乙醇或二氯甲烷)中，在適合鹼(例如碳酸鉀以及類似物)存在下，用具有化學式V-b之一級胺處理鹵雜芳基IV-b(其中W係鹵化物，較佳的是氟)從而給出具有化學式VI-b之中間體。在氫氣或Fe/EtOH/CaCl2下，使用已有先例之條件(例如Pd/C或其他催化劑)進行的硝基基團的氫化可以產生具有化學式VII-b之二胺。可替代地，在氫氣或Fe/EtOH/CaCl2下，使用已有先例之條件，(例如Pd/C、或其他催化劑)中間體的硝基基團之氫化產生具有化學式IX-b之二胺，可以在例如二氯甲烷、DMF或THF溶劑中，在大約室溫下，在一適合還原劑(NaBH(OAc)3(三乙醯氧基氫硼酸鈉)、或Na(CN)BH3)存在下用具有化學式X-b之醛來處理該二胺，給出具有化學式VII-b之化合物。可以在強酸條件(例如水性鹽酸)下，在提高溫度(例如回流)中，藉由用像XIII-b之乙醇酸或酯處理二胺VII-b來形成咪唑環，從而產生具有化學式II-a之醇。可替代地，在乙酸存在下，在一適合溶劑(例如甲醇)中，二胺VII-b可以與具有化學式XII-b之二烷氧基乙酸酯縮合，給出乙縮醛II-e。可以用酸(例如鹽酸)去除具有化學式II-e之乙縮醛，從而給出具有化學式II-f之醛。可以在一適合溶劑(例如乙醇或THF)中，使用適合還原劑(例如NaBH4或LiAlH4)而將生成的具有化學式II-f之醛還原為醇，從而產生具有化學式II-a之所希望醇。此外，可以在提高的溫度(具有或沒有微波加熱)下，在一適合的溶劑(例如乙醇)中，用具有化學式XI-b之二烷基草酸酯來環化二胺VII-b，從而產生具有化學式II-d之咪唑。可替代地，具有化學式II-d之中間體可以用起始於二胺VII-b之兩個步驟合成來製備。首先，在一酸性介質(較佳的是乙酸)中，在範圍為25℃與50℃之間溫度下，二胺VII-b可以與烷基三鹵(較佳的是甲基2,2,2-三氯乙醯亞胺酯)發生反應，從而產生具有化學式II-g之化合物。其次，在一適合溶劑(例如甲醇)中，具有化學式 II-g之化合物與金屬碳酸鹽(較佳的是碳酸鈉)之反應導致具有化學式II-d之中間體。可以隨後在一適合溶劑(例如乙醇或THF)中，使用適合還原劑(例如NaBH4或LiAlH4)，使具有化學式II-d之中間體還原為具有化學式II-a之所希望醇。
用於製備具有型式II-a之中間體之替代途徑描繪於方案4中。可以在強酸條件(例如水性鹽酸)下，在提高溫度(例如回流)中，二胺IX-b可以首先偶合至像XIII-b之烷基乙醇酸或酯，從而產生具有化學式XIV-b之醇。此醇可以由PG保護(其中PG係一保護基團，例如但不限於三苯甲基)，因此導致具有化學式XV-b之中間體。用於此類型反應之適合溶劑可以是但不限於二氯甲烷。在一適合溶劑(例如DMF或THF)中，在鹼(例如氫化鈉、碳酸鉀或碳酸銫)存在下，用中間體XVI-b(其中LG係離去基團，例如鹵化物(較佳的是溴)或磺酸酯)對中間體XV-b的處理給出中間體II-h。在中間體II-h中PG的去除可以在溶劑(不限於例如 二)存在下、在酸(例如鹽酸)存在下進行，從而產生一具有化學式II-a之中間體。
具有化學式III之2-氧代-咪唑並吡啶以及2-氧代-咪唑並苯之合成示於方案5中。具有化學式III之中間體可以使用在方案5中描繪的程序來合成。在一適合的溶劑(例如THF或DMF)中，在一有機鹼(例如三乙胺或二異丙基乙基胺)存在下，一種胺對硝基吡啶或硝基芳基XVII的W(該W係鹵化物(較佳的是氟)、或烷氧基基團(較佳的是甲氧基))之置換給出具有化學式XVIII之中間體。硝基基團到胺XIX之還原能使用氫在適合溶劑(例如甲醇)中、在催化劑(例如鈀或鉑)存在下而以一催化方式進行，或者使用鐵在氯化銨或氯化錫存在下在濃鹽酸存在下而以一化學計量方式進行。在一溶劑(例如乙腈或THF)中，使用1,1'-羰基-二咪唑(CDI)、光氣或三光氣，使生成的二胺XIX發生環化作用，提供了具有化學式III的N 3-取代2-氧代-咪唑並吡啶或N 3-取代2-氧代-咪唑並苯衍生物。可替代地，可以從可商購雙苯胺XX起始(可以藉由與CDI、光氣或三光氣進行的環閉合來環化該XX，產生具有型式XXI的中間體)來製備具有型式III之中間體。在具有化學式XXI的中間體上引入R4取代基(H除外)可以用可商購醇藉由三信反應(Mitsunobu reaction)或者可以藉由具有化學式XXII之中間體中的LG(其中LG係離去基團，例如鹵 化物(較佳的是溴)、或磺酸酯)置換在鹼(例如氫化鈉、碳酸鉀或碳酸銫)存在下在適合溶劑(例如DMF或THF)中完成。這將最終產生具有化學式III之中間體。
方案6展示了用於製備具有化學式(I)之化合物(其中Het係具有化學式(c)之雜環，由此稱為具有化學式I-c之化合物，其中R1c、R2c、R3c、R4、R5以及Z如上定義)之方法。
參照方案6，可以用一種本領域中的已知方法例如使用在適合溶劑(例如DMF或THF)中的氮雜二異丙基二羧酸酯以及三苯基膦之三信反應(Mitsunobu reaction)，藉由將具有化學式II-i之2-羥基亞甲基吲哚與具有化學式III之N3-取代2-氧代-咪唑並吡啶或N3-取代2-氧代-咪唑並苯進行偶合來合成具有化學式I-c之化合物。可替代地，可以在一適合溶劑(例如DMF或THF)中，在鹼(例如氫化鈉、碳酸鉀或碳酸銫)存在下，藉由置換Q(Q係一種鹵化物，較佳的是氯II-j、或者磺酸酯例如甲磺酸酯II-k)來製備具有化學式I-c之化合物。
方案6
化合物II-i的製備
在此發明中使用的起始材料IV-c係可商購的，或者可以藉由但不限於本領域中已知的方法(例如Reissert合成(Reissert synthesis)或費歇爾合成(Fischer synthesis))而得以合成。在一適合的溶劑(例如DMF或THF)中，在鹼(例如氫化鈉、碳酸鉀或碳酸銫)的存在下，此類吲哚與R2c-LG(其中LG係離去基團，例如鹵化物(較佳的是溴)或磺酸酯)的反應給出中間體V-c(方案7)。可以在一適合的溶劑(例如THF、甲醇或乙醇)中，使用金屬氫化物(例如氫化鋁鋰或硼氫化鈉)來進行具有化學式V-c的中間體的烷基酯向醇II-i的轉化。
可替代地，起始材料IV-c可以藉由但不限於本領域中已知的方法(例如Reissert合成(Reissert synthesis)或費歇爾合成(Fischer synthesis))而得以合成。在一適合的溶劑(例如DMF或THF)中，在鹼(例如氫化鈉、碳酸鉀或碳酸銫)的存在下，此類吲哚與R2c-LG(其中LG係離去基團，例如鹵化物(較佳的是溴)或磺酸酯)的反應給出具有化學式VII-c的中間體。在一適合溶劑(例如二氯甲烷或庚烷)中，用氧化硒或二氧化錳對甲基進行氧化導致醛VIII-c。可以在一適合的溶劑(例如THF、甲醇或乙醇)中，使用金屬氫化物(例如氫化鋁鋰或硼氫化鈉)來進行醛VIII-c向醇II-i之轉化。
方案7
用亞硫醯二氯對醇II-i的處理提供了2-氯甲基吲哚II-j。可替代地，在一適合溶劑(例如二氯甲烷)中，在有機鹼(例如三乙胺或二異丙基乙基胺)存在下，醇II-i可以藉由與甲烷磺醯氯發生反應而被轉化為中間體II-k(方案8)。
方案9：具有化學式I-d之化台物之通用合成
方案9展示了用於製備具有化學式I-d之化合物之方法，其中R1d、R2d、R3d、R4、R5和Z如上定義。
可以藉由以本領域中已知方法例如使用在適合溶劑(例如DMF或THF)中的氮雜二異丙基二羧酸酯(DIAD)與三苯基膦的三信反應，將2-羥基亞甲基吲哚II-l與苯並咪唑酮III進行偶合來合成具有化學式I-d之化合物。可替代地，可以在一適合的溶劑(例如DMF或THF)中，在鹼(例如但不限於氫化鈉、碳酸鉀或碳酸銫)的存在下，藉由置換Q(Q係一種鹵化物，較佳的是氯II-m、或者磺酸酯例如甲磺酸酯II-n)來製備具有化學式I-d之化合物。
方案10：II-l型式中間體之通用合成
根據如在方案10中描繪的方法製備具有化學式II-l的中間體。
根據方法1在此發明中使用的起始材料IV-d係可商購的，或者可以藉由但不限於本領域中已知的方法(例如Reissert合成(Reissert synthesis)或費歇爾合成(Fischer synthesis))而得以合成。在一適合的溶劑(例如DMF或THF)中，在鹼(例如氫化鈉、碳酸鉀或碳酸銫)的存在下，這種中間體與R2d-LG(其中LG係離去基團，例如鹵化物(較佳的是溴)或磺酸酯)的反應給出具有化學式V-d的中間體。可以在一適合溶劑(例如THF或甲醇)中，使用金屬氫化物(例如氫化鋁鋰或硼氫化鈉)來進行中間體V-d的烷基酯向醇II-l之轉化。
可替代地，還可以如在方案10方法2中所顯示的來合成II-l型式中間體。可商購起始材料VI-d係由PG保護(其中PG係保護基團，例如但不限於甲苯磺醯基)，這因此導致具有化學式VII-d之中間體。用於此類反應之適合溶劑可以是但不限於甲苯。中間體VII-d的金屬化，後跟隨在適合溶劑(例如但不限於THF)中用化合物二氧化碳進行處理，產生了中間體IX-d。在中間體IX-d中的酸的酯化可以在酸性條件下用醇(例如甲醇或乙醇)進行，從而產生中間體X-d。在中間體X-d中的PG去除可以在一適合的溶劑(例如THF以及甲醇)中、在鹼(例如碳酸鉀或碳酸銫)存在下進行，從而獲得吲哚XI-d。在一適合的溶劑(例如DMF或THF)中，在鹼(例如氫化鈉、碳酸鉀或碳酸銫)存在下，吲哚XI-d與R2d-LG(其中LG係離去基團，例如鹵化物(較佳的是溴)或磺酸酯)之反應給出中間體XII-d。可以在一適合溶劑(例如THF或乙醇)中，使用金屬氫化物(例如氫化鋁鋰或硼氫化鈉)來進行中間體XII-d的烷基酯向醇II-l之轉化。
方案11
方案11：II-m和II-n型式化合物之通用合成
用試劑(如但不限於SOCl2、PBr3、p-TsCl(4-甲苯磺醯氯)或MsCl(甲磺醯氯))對醇II-l的處理提供了2-氯甲基吲哚衍生物II-m或像II-n的中間體。
方案12：化學式I-e型式的化合物之通用合成
方案12展示了用於製備具有化學式I-e的化合物之方法，其中R1e、R3e、R4、R5、R10e、Q、Y和Z如上定義。
可以藉由以本領域中已知的方法例如使用在適合溶劑(例如但不限於DMF或THF)中的氮雜二異丙基二羧酸酯與三苯基膦的三信反應，將2-羥基亞甲基咪唑並吡啶II-o與N3-取代苯並咪唑酮III進行偶合來製成IV-e型式化合物。可替代地，可以在一適合的溶劑(例如DMF或THF) 中，在鹼(例如但不限於氫化鈉、碳酸鉀或碳酸銫)的存在下，藉由置換Q(Q係一種鹵化物，II-p(較佳的是氯)，或者是磺酸酯，II-q(例如甲磺酸酯或甲苯磺酸酯))來製備具有化學式I-e之化合物。鹵化試劑(例如但不限於N-碘代琥珀醯亞胺)可以用於將IV-e型式中間體轉化為V-e型式中間體，並且CH3CN可以是一用於此反應之適合溶劑。藉由以本領域中已知方法例如薗頭型偶合(Sonogashira-type coupling)反應，將烷基偶合至V-e型式中間體，可以產生VI-e型式中間體。三鍵之還原能使用氫在適合溶劑(例如甲醇)中、在催化劑(例如鈀或鉑)存在下以一催化方式進行，或者能使用鐵在氯化銨或氯化錫存在下在濃鹽酸存在下以一化學計量方式進行，從而產生具有化學式I-e之化合物。
方案13：II-o型式化合物之通用合成
可以大體上如在方案13中所描繪的來製備II-o型式中間體之合成。IX-e型式中間體可以藉由鹼介導之偶合反應使可商購的VII-e型式中間體與可商購VIII-e型式中間體(其中鹵素較佳的是溴)進行偶合來合成。完成此反應的可能鹼係但不限於K2CO3、Cs2CO3、三乙胺以及氫化鈉。用於 此類型鹼介導偶合之適合溶劑係DME(1,2-二甲氧基乙烷)。在藉由熱致加熱進行的內部分子環閉合之後，可以產生具有化學式X-e之中間體。可以在一適合溶劑(例如THF或甲醇)中，使用金屬氫化物(例如氫化鋁鋰或硼氫化鈉)來進行中間體X-e的烷基酯向醇II-o之轉化。
方案14：II-p和II-q型式中間體之通用合成
方案14顯示了合成II-p和II-q型式中間體的可能性。在一適合溶劑(例如二氯甲烷)中，在有機鹼(例如三乙胺或二異丙基乙胺)的存在下，用試劑(如但不限於SOCl2、PBr3、p-TsCl(4-甲苯磺醯氯)、MsCl(甲烷磺醯氯))對醇II-o的處理提供了2-氯甲基吲哚II-p以及中間體II-q。這由方法1展示。
可替代地，II-p型式化合物還可以藉由可商購的XI-e型式化合物與也可商購XII-e型式化合物之間之內分子環閉合產生。用於此反應的適合的溶劑可以是乙醇。這由方法2展示。
可以藉由領域已知程序之應用來獲得具有化學式(I)之化合物之純 立體化學同分異構形式。可以藉由物理方法(例如選擇性結晶以及層析技術(例如逆流分佈、液相層析等等))來分離非鏡相異構物。
如在上文所述之方法中製備的具有化學式(I)之化合物總體是鏡相異構物的外消旋混合物，該等鏡相異構物可以遵循領域中已知的拆分程序而得以彼此分離。具有足夠鹼性或酸性的具有化學式(I)之外消旋化合物可以藉由分別與適合的手性酸、手性鹼發生反應而被轉化為相對應非鏡相異構物鹽形式。所述非鏡相異構物鹽形式隨後例如藉由選擇性的或分步的結晶而得以分離，並且鏡相異構物係由鹼或酸從那裡釋放。分離具有化學式(I)之化合物的鏡像異構物形式的替代方式涉及液相層析，特別是使用手性固定相之液相層析。所述純立體化學同分異構形式還可以衍生自適當的起始材料的相對應的純立體化學同分異構形式，其條件係該反應立體特異性地發生。較佳的是，如果一具體的立體異構物係所希望的，所述化合物將藉由立體特異性製備方法得以合成。該等方法將有利地採用在鏡像異構物意義上純的起始材料。
在另外一方面，本發明涉及一種藥用組成物，該藥用組成物包含治療有效量的如在此限定的具有化學式(I)之化合物、或如在此限定的具有化學式(I)之化合物的任何實施方式中的化合物、以及一藥學上可接受的載體。在此背景下治療有效量係在受感染受試者或正處於被感染風險中的受試者中，足以預防性地作用於、穩定或減少病毒感染並且特別是RSV病毒感染的量。在仍另外一方面中，本發明涉及製備如在此限定的藥用組成物之方法，該方法包括將一藥學上可接受的載體與治療有效量的如在此限定的具有化學式(I)之化合物或如在此限定的具有化學式(I)之化合物的任何實施方式中的化合物進行緊密混合。
因此，可以將本發明的或其任何實施方式中的化合物配製為用於給予目的的不同藥用形式。可以引用所有通常用於全身給藥的組成物作為適當的組成物。為了製備本發明藥用組成物，將作為活性成分的有效量特定化合物(可任選地處於加成鹽形式)與藥學上可接受的載體以緊密混合進行組合，該載體可以取決於用於給予所希望製品形式而採取各種各樣形式。 令人希望的是該等藥用組成物處於特別適用於經口服、直腸、經皮、或腸胃外注射給予之單位劑型。例如，在製備處於口服劑型組成物中，可以採用任何通常藥用介質，例如，像在口服液體藥劑(例如懸浮劑、糖漿劑、酏劑、乳液以及溶液)情況中的水、二醇類、油類、醇類等等；或者在粉劑、丸劑、膠囊以及片劑情況中的固體載體，例如澱粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等等。因為它們易於給予，片劑和膠囊代表了最有口服單位劑型，在這種情況中明顯採用固體藥物載體。對於腸胃外組成物，雖然可以包含例如其他的成分，載體將通常至少在很大程度上包含無菌水用來輔助溶解性。可以製備，例如可注射溶液，其中的載體包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液之混合物。還可以製備可注射的懸浮劑，在此情況中可以採用適當的液體載體、助懸劑等等。還包括固體形式製品，該等固體形式製品目的為在使用之前不久被轉化為液體形式製品。在適用于經皮給藥之組成物中，載體可任選地包含滲透增強劑和/或適合的潤濕劑，可任選地與占較小比例的具有任何性質之適合添加劑組合，該等添加劑不引入顯著的對皮膚的有毒作用。
還可以借助於用於經由此方式的給藥領域中採用的方法和配方經由口腔吸入或吹入法來給予本發明化合物。因此，大體上，本發明化合物能以溶液、懸浮劑或乾燥粉劑(較佳的是溶液)形式而被給予至肺部。經開發用於經由口腔吸入或吹入法來遞送溶液、懸浮劑或乾燥粉劑的任何系統適用於本化合物的給予。
因此，本發明還提供了一種藥用組成物，該藥用組成物被適配為藉由經由口的吸入法或吹入法給予，該藥用組成物包含具有化學式(I)之化合物以及一藥學上可接受的載體。較佳的是，本發明化合物係以噴霧狀劑或霧化劑經由溶液的吸入而被給予。
尤其有利的是配製處於單位劑型的前述藥用組成物，以便於給予和劑量的一致性。如在此使用的單位劑型係指適合作為單位劑量的物理上的離散單元，每個單元包含預定量的活性成分，該預定量活性成分經計算與所要求之藥物載體相關聯而產生所希望治療效果。此類單位劑型的實例係片 劑(包括刻痕片劑或包衣片劑)、膠囊、丸劑、栓劑、粉劑包、膠片(wafer)、可注射的溶液或懸浮劑等等、以及它們的分離的多重體(multiple)。
具有化學式(I)之化合物顯示抗病毒特性。使用本發明化合物和方法可治療之病毒感染包括由正粘病毒(orthomyxoviruses)以及副粘病毒(paramyxoviruses)並且特別是由人和牛呼吸道融合性病毒(RSV)導致的那些感染。並且本發明的多種化合物針對RSV的突變株係有活性的。此外，許多本發明的化合物顯示良好的藥物代謝動力學曲線(profile)並且在生物利用度方面(包括可接受的半衰期、AUC以及峰值)具有引人注目的特性，並且沒有不利的現象(例如不足的快速起始以及組織保留)。
本化合物針對RSV的體外抗病毒活性係在一如在說明書的實驗部分中描述的測試中被測試，並且還可以在病毒產量減少測定中證實。本化合物針對RSV的體內抗病毒活性可以在使用棉鼠的測試模型中證實，如在Wyde(韋德)等人(Antiviral Research(《抗病毒研究》)(1998),38,31-42)中所描述的。
由於它們的抗病毒特性，具體而言是它們的抗-RSV特性，具有化學式(I)之化合物或它們的任何實施方式、以及它們的立體異構形式，及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑合物在遭受病毒感染(特別是RSV感染)的個體的治療中以及對於該等感染之預防係有用的。大體上，本發明化合物在被病毒(特別是呼吸道融合性病毒)感染的溫血動物治療中可以是有用的。
因此本發明化合物或其任何實施方式可以用作藥物。作為治療藥物或方法的所述用途包括以一有效量全身地給予病毒感染受試者或易受病毒感染受試者，以便對抗與病毒感染(特別是RSV感染)相關聯之病症。
本發明還涉及在用於病毒感染(特別是RSV感染)的治療或預防的藥物的製造中，本化合物或其任何實施方式之用途。
本發明此外涉及治療被病毒感染、或正處於被病毒(特別是RSV)感染風險中的溫血動物之方法，所述方法包括給予抗病毒有效量的如在此限定的具有化學式(I)的化合物、或如在此限定的具有化學式(I)的化合 物的任何實施方式中的化合物。
大體上，應考慮到抗病毒有效的日量將是從0.01 mg/kg至500 mg/kg體重，更佳的是從0.1 mg/kg至50 mg/kg體重。可以適當的是將所要求的劑量以在全天中的適當間隔給予為兩個、三個、四個或更多個亞劑量。所述亞劑量可以被配製為單位劑型，例如每個單位劑型包含1至1000 mg，並且特別是5至200 mg活性成分。
準確的給藥劑量和頻率取決於如對於熟習該項技術者而言熟知的所使用的具體的具有化學式(I)之化合物、正被治療的具體病症、正被治療的病症嚴重性、具體患者的年齡、體重、性別、疾病程度以及總體身體狀況、以及個體可能在服用的其他藥物療法。並且，明顯的是可以依據被治療受試者的響應和/或依據為本發明化合物開處方的醫師之評估而將所述有效日量減少或增加。因此在上文提到的有效日量範圍僅僅是指導。
還有，另一抗病毒劑和具有化學式(I)之化合物的組合可以用作藥物。因此，本發明還涉及包含(a)具有化學式(I)之化合物、以及(b)另一抗病毒化合物之產品，作為組合製品用於在抗病毒治療中同時、分開或相繼使用。不同藥物可以連同藥學上可接受的載體一起組合為單一制品。例如，本發明化合物可以與干擾素-β或腫瘤壞死因數-α組合從而治療或預防RSV感染。
在下文將參照以下非限制實例來說明本發明。
實驗部分
在下文中，術語‘eq.’意為當量，‘THF’意為四氫呋喃，‘Psi’意為磅力/平方英寸，‘DMF’意為N,N-二甲基甲醯胺，‘DMSO’意為二甲亞碸，‘DIEA’ 意為二異丙基乙胺，‘DIAD’意為偶氮二羧酸二異丙酯，‘HOAc’或‘AcOH’意為乙酸，‘RP’意為反相，‘EtOAc’意為乙酸乙酯，‘Pd(dppf)Cl2CH2Cl2’意為[1,1’-二(二苯基膦基)二茂鐵]氯化鈀與二氯甲烷的複合物，‘TPP’意為三苯基膦，‘m-cPBA’意為3-氯過氧苯甲酸，‘Cu(OAc)2’意為乙酸銅(II)，‘EtOH’意為乙醇，‘MeOH’意為甲醇，‘MeCN’意為甲基氰，‘CDI’意為1,1'-羰基二咪唑，‘KOEt’意為乙醇鉀，以及‘HPLC’意為高效液相層析。
LCMS(液相層析/質譜)
使用以下方法中任一者進行LCMS：通用方法A
使用Acquity UPLC(沃特斯)(‘UPLC’意為超高效液相層析)系統進行LC測量，該系統包括二元泵、樣品組織器(sample organizer)、管柱加熱器(設置為55℃)、二極體陣列檢測器(DAD)以及如在以下對應的方法中所限定之管柱。將來自管柱的流分流至質譜儀(MS spectrometer)。MS檢測器配置有電噴霧離子源。藉由使用0.02秒的駐留時間在0.18秒內從100至1000的掃描獲得質譜。毛細管針電壓係3.5 kV，並且源溫度維持在140℃。使用氮氣作為霧化氣體。使用沃特斯-Micromass MassLynx-Openlynx數據系統進行數據獲取。
通用方法B
使用Acquity UPLC(沃特斯)系統進行LC測量，該系統包括二元泵、樣品組織器、管柱加熱器(設置為55℃)、二極體陣列檢測器(DAD)以及如在以下對應方法中所限定之管柱。將來自管柱的所有的流轉到質譜儀(MS spectrometer)。MS檢測器配置有電噴霧離子源。藉由在0.1秒內從120至1000的掃描獲取質譜。毛細管針電壓係3.0 kV，並且源溫度維持在150℃。使用氮氣作為霧化氣體。使用Waters-Micromass MassLynx-Openlynx數據系統進行數據獲取。
方法1
除了通用方法A之外，還有：使用0.8 ml/min的流速在橋聯的乙基矽氧烷/矽石混合體(BEH)C18管柱(1.7 μm，2.1×50 mm；Waters Acquity) 上進行反相UPLC。使用兩種流動相(流動相A：在H2O/乙腈95/5中的10 mM乙酸銨；流動相B：乙腈)運行梯度條件：在1.3分鐘內從95% A和5% B到5% A和95% B，並且保持0.3分鐘。使用0.5 μl的進樣體積。錐孔電壓為：正離子模式10 V以及負離子模式20 V。
方法2
除了通用方法B之外，還有：使用0.8 ml/min的流速在Acquity UPLC HSS T3管柱(1.8 μm，2.1×100 mm；Waters Acquity)上進行反相UPLC(超高效液相層析)。使用兩種流動相(A：在H2O/乙腈95/5中的10 mM乙酸銨；流動相B：乙腈)運行梯度條件：在2.5分鐘內從95% A和5% B到0% A和100% B並且隨後在0.5分鐘內到5% A和95% B。使用1 μl的進樣體積。錐孔電壓為：正離子模式30 V以及負離子模式30 V。
NMR
對於多種化合物，1H NMR譜被記錄於使用CHLOROFORM-d(氘化的氯仿，CDCl3)或DMSO-d 6(氘化的DMSO，二甲基-d6亞碸)作為溶劑的在400 MHz運行的Bruker DPX-400光譜儀上或者在360 MHz運行的Bruker DPX-360上。化學位移(δ)被報導為相對於四甲基矽烷(TMS)(用作內標)的百萬分率(ppm)。
熔點
對於多種化合物，熔點(m.p.)係用DSC823e(梅特勒-托利多)來確定。熔點係用30℃/分鐘的溫度梯度來測量。最大溫度係400℃。值係峰值。
中間體的合成
具有化學式(I)之目標化合物合成所需要的所有中間體係如在以下方案15至22中所述來合成。
方案15：3-(2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-1-基)氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯15-d之合成
步驟1：3-(2-硝基苯胺基)氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯15-d之合成
在0℃向在乙醇(170 mL)中的2-氟-2-硝基苯15-a(17.278 g，122.45 mmol，1當量)、三乙胺(24.782 g，244.91 mmol，2.0當量)的混合物逐滴添加3-胺基氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯(23.2 g，134.708 mmol，1.1當量)。將所得混合物回流過夜。將混合物冷卻至室溫並且進行過濾。將濾餅用冷乙醇進行洗滌，並且在真空下進行乾燥。獲得22 g的中間體15-b(61.5%產率)。
步驟2：3-(2-胺基苯胺基)氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯15-c之合成
在50℃用作為催化劑的Pt/C(2.1 g)對在甲醇(70 mL)、THF(70 mL)以及乙酸乙酯(70 mL)中的中間體15-b(21.0 g，71.595 mmol，1當量)進行氫化作用(50 Psi)持續12小時。在吸收了H2(3當量)之後，將催化劑過濾出，並且將濾液進行蒸發以給出中間體15-c(18 g，產率95.5%)。
步驟3：1-環丙基-7-甲基-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮15-d之合成
在0℃，將羰基二咪唑(15.517 g，95.696 mmol，1.05當量)添加至在CH3CN(240 mL)中的中間體15-c(24.0 g，91.139 mmol，1.0當量)溶液中。允許反應混合物加溫至25℃，並且攪拌1 h。將固體藉由過濾進行收集，並且用CH3CN(70 mL)進行洗滌從而提供呈白色粉末狀標題中間體15-d(19.35 g，74%)。
方案16：3-(5-氟-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-1-基)氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯16-d之合成
藉由與中間體15-d類似的反應方案、使用1,4-二氟-2-硝基苯16-a作為起始材料來製備中間體16-d。
方案17：3-(2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基)-氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯17-d之合成
藉由遵循與對於中間體15-d所述之類似反應方案、使用4-氯-3-硝基吡啶17-a作為起始材料來製備中間體17-d。
方案18：1-(1-甲基環丙基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮18-c之合 成
藉由遵循與對於中間體15-d所述之類似反應方案、使用4-氯-3-硝基吡啶17-a以及1-甲基-環丙胺作為起始材料來製備中間體18-c。
方案19：1-三級丁基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮19-c之合成
藉由遵循與對於中間體15-d所述之類似反應方案、使用4-氯-3-硝基吡啶17-a以及2-甲基-丙烷-2-胺作為起始材料來製備中間體19-c。
方案20：1-(喹啉-6-基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮20-c之合成
藉由遵循與對於中間體15-d所述之類似反應方案、使用4-氯-3-硝基吡啶17-a以及喹啉-6-胺作為起始材料來製備中間體20-c。
方案21：1-(噻唑-6-基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮21-c的合成
藉由遵循與對於中間體15-d所述之類似反應方案、使用4-氯-3-硝基吡啶17-a以及噻唑-2-胺作為起始材料來製備中間體21-c。
方案22：1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮22-c之合成
藉由遵循與對於中間體15-d所述之類似反應方案、使用4-氯-3-硝基吡啶17-a以及4-甲氧基苯胺作為起始材料來製備中間體22-c。
方案23：1-溴-3-(甲基磺醯基)丙烷23-c的合成
步驟1：3-(甲基磺醯基)丙-1-醇23-b之合成
將醇23-a(200 g，1900 mmol)溶解在CH2Cl2(2000 ml)中。將混合物冷卻至0℃。分部分地添加在水中的m-CPBA 85%(970 g，5700 mmol)，保持溫度在0至5℃之間。在添加後，允許混合物加溫至25℃，並且攪拌15 h。將混合物通過矽藻土襯墊進行過濾。將濾液通過快速管柱進行純化(洗提液：石油醚：乙酸乙酯=3：1，並且然後乙酸乙酯：甲醇=10：1)，從而產生中間體23-b(75 g，29%)。
步驟2：1-溴-3-(甲基磺醯基)丙烷23-c之合成
將中間體23-b(75 g，543 mmol)溶解在CH2Cl2(750 ml)中。將混合物冷卻至0℃。逐滴添加三溴化磷(53.6 ml，570 mmol)，保持溫度在0至5℃之間。在添加後，允許混合物加溫至25℃，並且攪拌15 h。將混合物傾倒進冰水中。將分離的有機層用鹽水(2×1500 mL)進行洗滌，用Na2SO4進行乾燥，進行過濾並且在真空下進行蒸發，從而產生標題中間體23-c(77 g，71%)。1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 2.25-2.40(m,2 H)2.91(s,3 H)3.1-3.2(m,2H)3.5-3.6(m,2H)。
方案24：(5-氯-1-(3-(甲基磺醯基)丙基)-1H-吲哚-2-基)-甲醇24-c之合成
步驟1：5-氯-1-(3-(甲基磺醯基)丙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯24-b之合成
將5-溴-1H-吲哚-2-羧酸乙酯24-a(2.3 g，8.6 mmol)溶解在DMF(50 mL)中。將混合物在室溫下進行攪拌，然後添加在礦物油(0.52 g，12.8 mmol)中的氫化鈉60%懸浮液。將所得混合物在室溫下攪拌1小時，然後添加1-溴-3-(甲基磺醯基)丙烷23-c(2.6 g，12.8 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物傾倒在冰/水溶液中，並且用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用MgSO4進行乾燥，並且進行濃縮以產生褐色粗油。將粗品藉由使用二氯甲烷/甲醇的管柱層析進行純化，從而產生呈白色固體狀的標題化合物24-b(3.2 g，96%)。
m/z=344(M+H)+.
步驟2：(5-氯-1-(3-(甲基磺醯基)丙基)-1H-吲哚-2-基)-甲醇24-c之合成
在室溫下，向在THF(100 mL)中的中間體24-b(3.2 g，8.24 mmol)的溶液添加氫化鋁鋰(在THF中的2 M溶液，5.2 mL，10.4 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。將反應混合物藉由添加乙酸乙酯以及乙醇來進行淬滅。將所得混合物傾倒在冰/水溶液中，然後在矽藻土上進行過濾。將水層用乙酸乙酯(3×50 mL)進行萃取。將合併的有機萃取物用鹽水(100 mL)進行洗滌，用MgSO4進行乾燥，進行過濾並且在減壓下進行濃縮。將殘餘物藉由使用二氯甲烷/甲醇作為洗提液之柱層析進行純化。收集呈白色固體狀的中間體24-c(2.5 g，88%)。m/z=302(M+H)+.
以下方案描述了在具有化學式I的化合物合成中所需要的中間體之合成。
方案32：1-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮32-c之合成。
藉由遵循與對於中間體15-d所述之類似反應方案、使用4-氯-3-硝基吡啶17-a以及3,4-二甲氧基苯胺作為起始材料來製備中間體32-c。
方案33：1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮33-c之合成
藉由遵循與對於中間體15-d所述之類似反應方案、使用4-氯-3-硝基吡啶17-a以及4-甲氧基-2-甲基苯胺作為起始材料來製備中間體33-c。
方案34：1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮34-c之合成
藉由遵循與對於中間體15-d所述之類似反應方案、使用4-氯-3-硝基吡啶17-a以及吡啶-4-胺作為起始材料來製備中間體34-c。
方案35：1-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮35-c之合成
藉由遵循與對於中間體15-d所述之類似反應方案、使用4-氯-3-硝基吡啶17-a以及嘧啶-4-胺作為起始材料來製備中間體35-c。
方案36：1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮36-c之合成。
藉由遵循與對於中間體15-d所述之類似反應方案、使用4-氯-3-硝基吡啶17-a以及3-氟吡啶-4-胺作為起始材料來製備中間體36-c。
方案37：5-氟-1(噻唑-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮37-c之合成
藉由遵循與對於中間體16-d所述之類似反應方案、使用1,4-二氟-2-硝基苯16-a以及噻唑-2-胺作為起始材料來製備中間體37-c。
方案38：5-氟-1(吡啶-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮38-c之合成
藉由遵循與對於中間體16-d所述之類似反應方案、使用1,4-二氟-2-硝基苯16-a以及吡啶-4-胺作為起始材料來製備中間體38-c。
方案39：1-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮39-c之合成
藉由遵循與對於中間體15-d所述之類似反應方案、使用4-氯-3-硝基吡啶17-a以及4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺作為起始材料來製備中間體39-c。
方案40：1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮40-c之合成
藉由遵循與對於中間體15-d所述之類似反應方案、使用4-氯-3-硝基吡啶17-a以及4-(三氟甲氧基)苯胺作為起始材料來製備中間體40-c。
方案41：1-(4-氯苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮41-c之合成
藉由遵循與對於中間體15-d所述之類似反應方案、使用4-氯-3-硝基吡啶17-a以及4-氯苯胺作為起始材料來製備中間體41-c。
方案42：1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮42-c之合成
藉由遵循與對於中間體15-d所述之類似反應方案、使用4-氯-3-硝基吡啶17-a以及1-甲基-1H-咪唑-2-胺作為起始材料來製備中間體42-c。
方案43：1-(噁唑-2-基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮43-c之合成
藉由遵循與對於中間體15-d所述之類似反應方案、使用4-氯-3-硝基吡啶17-a以及噁唑-2-胺作為起始材料來製備中間體43-c。
方案44：1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮44-c之合成
藉由遵循與對於中間體15-d所述之類似反應方案、使用4-氯-3-硝基吡啶17-a以及1-甲基-1H-吡唑-3-胺作為起始材料來製備中間體44-c。
方案45：1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮45-c之合成
藉由遵循與對於中間體15-d所述之類似反應方案、使用4-氯-3-硝基吡啶17-a以及3-氟-4-甲氧基苯胺作為起始材料來製備中間體45-c。
方案46：1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮46-c之合成
藉由遵循與對於中間體15-d所述之類似反應方案、使用4-氯-3-硝基吡啶17-a以及2-氟-4-甲氧基苯胺作為起始材料來製備中間體46-c。
方案47：4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基)苄腈47-c之合成
藉由遵循與對於中間體15-d所述之類似反應方案、使用4-氯-3-硝基吡啶17-a以及4-胺基苄腈作為起始材料來製備中間體47-c。
方案48：4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基)苯鉀酸甲酯48-c之合成
步驟1：4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基)苯甲酸48-a之合成
將在50 mL異丙醇和50 mL KOH溶液(1.5 M于水中)中的4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基)苄腈47-c(5 g，21.2 mmol)溶液進行回流，持續60分鐘。將溶液傾倒在冰浴中，並且使其中和至pH=7。將沈澱物過濾出並且用水進行洗滌。在烘箱中進行乾燥，以給出一白色固體(5 g，93%)。
m/z=256(M+1)+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.17(d,J=5.28 Hz,1 H)7.71(d,J=8.58 Hz,2 H)8.12(d,J=8.58 Hz,2 H)8.22(d,J=5.28 Hz,1 H)8.32(s,1 H)
步驟2：4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基)苯鉀酸甲酯48-c之合成
在室溫下，向在100 mL DCM中的4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基)苯甲酸48-a(3 g，12 mmol)的溶液添加亞硫醯氯(9 mL，120 mmol，10當量)，並且將溶液進行回流，持續16小時。在濃縮至乾燥後，在室溫下添加過量的MeOH，並且攪拌2小時。將溶液在真空中進行濃縮，並且用水/MeOH進行結晶。將固體過濾出，並且進行乾燥，以給出3.1 g(98%)的標題中間體48-c。
LCMS m/z=270(M+H)+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ 1 ppm 3.89(s,3 H)7.06(d,J=5.06 Hz,1 H)7.76(d,J=9.02 Hz,2 H)8.01(d,J=4.84 Hz,1 H)8.10(d,J=9.02 Hz,2 H)8.18(s,1 H)
方案49：(5-氯-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-2-基)甲醇49-e之合成
步驟1：2-溴-6-氯吡啶-3-胺49-a之合成
將溴鹽(24.86 g，155.57 mmol)添加至在乙酸(383 ml)中的6-氯吡啶-3-胺(20.00 g，155.57 mmol)以及乙酸鈉(25.52 g，311.14 mmol)的溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。然後蒸發乙酸。將殘餘物溶解在EtOAc中，用飽和的水性Na2CO3、水以及鹽水進行洗滌。將有機層用MgSO4 進行乾燥，進行過濾並且進行蒸發，產生32.20 g的所希望的產物49-a(99.8%)。
m/z=206.96(M+1)+
步驟2：5-氯-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-2-羧酸49-b之合成
將2-氧代丙酸(36.22 g，411.31 mmol)、乙酸鈀(II)(7.74 g，34.15 mmol)以及Et3N(69.11 g，682.94 mmol)添加至在乾DMF(300 ml)中的2-溴-6-氯吡啶-3-胺49-a(32.20 g，155.21 mmol)以及TPP(35.83 g，136.59 mmol)的溶液。將反應混合物在100℃攪拌過夜。然後將溶劑進行蒸發，添加水，並且將水層用EtOAc進行洗滌。將水層用濃HCl進行酸化。將沈澱物過濾出並且進行乾燥，產生25.21 g的想要的產物49-b(82.6%)。
m/z=197.1(M+1)+.
步驟3：5-氯-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-2-羧酸甲酯49-c之合成
將5-氯-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-2-羧酸49-b(25.20 g，128.18 mmol)添加至硫酸(20 ml)和甲醇(400 ml)的回流混合物中。將混合物回流過夜。然後將混合物進行蒸發，並且添加冷的NaHCO3溶液直到呈鹼性pH。將沈澱物過濾出並且進行乾燥，產生16.15 g所希望產物(59.8%)。
m/z=211.17(M+H)+，Cl模式.
步驟4：5-氯-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-2-羧酸甲酯49-d之合成
向在DMF(50 mL)中的5-氯-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-2-羧酸甲酯49-c(2.9 g，12.2 mmol)的溶液相繼添加碳酸銫(4 g，12.2 mmol)以及4-溴-1,1,1-三氟丁烷(2.3 g，12.2 mmol)。將所得混合物在60℃加熱過夜。允許將反應混合物冷卻至室溫，然後傾倒在冰水中，並且將產物用DCM萃取3次。將合併的有機層用Na2SO4進行乾燥，進行過濾並且進行蒸發以給出呈淡黃色固體狀目標產物49-d。將產物就這樣用於下一步驟中。
m/z=320(M+1)+
步驟5：(5-氯-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡咯並[3,2-b]吡啶-2-基)甲醇49-e之合成
在-75℃，向在乾THF(100 mL)中的5-氯-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-2-羧酸甲酯49-d(3.82 g，10.8 mmol)的溶液添加1 M氫化鋁鋰溶液(11.96 mL，11.96 mmol)。然後移除冷卻浴，並且將反應混合物保持在室溫，持續3小時。添加EtOAc，隨後添加飽和的NH4Cl溶液。將混合物攪拌30 min。將有機層用Na2SO4進行乾燥，進行過濾，並且進行蒸發，以給出一殘餘物，該殘餘物係藉由管柱層析來純化，以產生呈白色粉末狀目標中間體(2.8 g，98%)。
m/z=292(M+1)+
方案50：1-(4-(甲基磺醯基)苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮50-c之合成
藉由遵循與對於中間體15-d所述之類似反應方案、使用4-氯-3-硝基吡啶17-a以及4-(甲基磺醯基)苯胺作為起始材料來製備中間體50-c。
方案51：1-對甲苯基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮51-c之合成
藉由遵循與對於中間體15-d所述之類似反應方案、使用4-氯-3-硝基吡啶17-a以及對甲苯胺作為起始材料來製備中間體51-c。
方案52：1-(2,4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮52-c之合成。
藉由遵循與對於中間體15-d所述之類似反應方案、使用4-氯-3-硝基吡啶17-a以及2,4-二甲氧基苯胺作為起始材料來製備中間體52-c。
方案53：1-(嘧啶-2-基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮53-c之合成
藉由遵循與對於中間體15-d所述之類似反應方案、使用4-氯-3-硝基吡啶17-a以及嘧啶-2-胺作為起始材料來製備中間體53-c。
化合物之合成
實例1 3-(3-((5-氯-1-(3-(甲基磺醯基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基)氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯(P1)合成之詳細說明，即本發明的一代表性實例在方案25中給出。
方案25
在一個100 mL乾燥燒瓶中，將中間體17-d(1.9 g，6.6 mmol)、三苯基膦(2.08 g，7.9 mmol，1.2當量)以及中間體24-c(2 g，6.6 mmol)溶解在四氫呋喃(THF)(60 mL)中。將溶液放置在N2氣氛下，並且藉由注射器添加偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)(1.9 mL，9.9 mmol)。將所得反應混合物在氮氣下在室溫下攪拌過夜。將混合物蒸發至乾，並且藉由在RP Vydac Denali C18管柱(10 μm，250 g，5 cm)上使用在水/CH3CN中的0.25% NH4HCO3的溶液作為洗提液的製備型HPLC進行純化。在蒸發並且在真空中乾燥後，獲得963 mg(25%)的白色固體。
m/z=574(M+H)+(LCMS方法1)
MP=195℃
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.43(s,9 H)1.87-2.01(m,2 H)2.96(s,3 H)3.09-3.19(m,2 H)4.22-4.44(m,6 H)5.21-5.31(m,1 H)5.35(s,2 H)6.55(s,1 H)7.17(dd,J=8.80,1.98 Hz,1 H)7.31(d,J=5.28 Hz,1 H)7.52-7.59(m,2 H)8.29(d,J=5.28 Hz,1 H)8.48(s,1 H)
實例2
3-(3-((5-氯-1-(3-(甲基磺醯基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-1-基)氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯(P2)之合成
遵循如對於化合物P1所述之類似反應方案、使用中間體24-c以及3-(5-氟-2-氧代-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-1-基)氮雜環丁烷-1-羧酸三級丁酯5-d作為起始材料來製備化合物P2。
m/z=591(M+H)+(LCMS方法1)
MP=185℃
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 1 ppm 1.43(s,9 H)1.90-2.01(m,2 H)2.97(s,3 H)3.10-3.18(m,2 H)4.23-4.45(m,6 H)5.22-5.28(m,1 H)5.29(s,2 H)6.46(s,1 H)6.94-7.02(m,1 H)7.16(dd,J=8.69,2.09 Hz,1 H)7.22-7.29(m,2 H)7.51-7.58(m,2 H)
實例3
1-(氮雜環丁-3-基)-3-((5-氯-1-(3-(甲基磺醯基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(P3)之合成
在室溫下，向在二氯甲烷(10 mL)中的化合物P2(800 mg，1.353 mmol)的溶液添加三氟乙酸(1.036 ml，13.534 mmol)。將反應混合物攪拌16 h。將反應混合物用一些冰水進行淬滅，並且將pH用飽和NaHCO3水溶液進行鹼化。將二氯甲烷進行蒸發，並且將在水中的粉色固體在室溫 下攪拌12小時，然後將其過濾出。將固體用水和異丙基醚進行洗滌以給出536 mg呈米色固體狀所希望化合物(P3)(產率=78%)。獲得了三氟乙酸鹽形式的P3(.0.17 CF3COOH)。
m/z=491(M+H)+(LCMS方法1)
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.84-2.06(m,2 H)2.96(s,3 H)3.08-3.17(m,2 H)3.81-3.94(m,2 H)3.98-4.06(m,2 H)4.40(t,J=7.59 Hz,2 H)5.18-5.27(m,1 H)5.28(s,2 H)6.42(s,1 H)6.91-7.00(m,1 H)7.15(dd,J=8.69,2.09 Hz,1 H)7.23(dd,J=9.24,2.42 Hz,1 H)7.53(d,J=8.80 Hz,1 H)7.56(d,J=1.98 Hz,1 H)7.75(dd,J=8.69,4.51 Hz,1 H)
實例4
1-(氮雜環丁-3-基)-3-((5-氯-1-(3-(甲基磺醯基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(P4)之合成
藉由如對於化合物P3所述之類似反應方案來製備化合物P4。獲得了三氟乙酸鹽形式P4(CF3COOH)。
m/z=474(M+H)+(LCMS方法1)
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.92-2.05(m,2 H)2.97(s,3 H)3.09-3.20(m,2 H)4.19-4.31(m,2 H)4.40(t,J=7.70 Hz,2 H)4.55-4.66(m,2 H)5.32-5.46(m,3 H)6.56(s,1 H)7.17(dd,J=9.02,2.20 Hz,1 H)7.52(d,J=5.28 Hz,1 H)7.54-7.58(m,2 H)8.30(d,J=5.28 Hz,1 H)8.49(s,1 H)8.73(br.s,1 H)
實例5
3-((5-氯-1-(3-(甲基磺醯基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-(1-(甲基磺醯 基)氮雜環丁-3-基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(P5)之合成
向在二氯甲烷(20 mL)中的P4(350 mg，0.6 mmol)的溶液添加三乙胺(0.248 mL，1.8 mmol)。將混合物在室溫下攪拌，然後在室溫下添加甲烷磺醯氯(0.0485 mL，0.625 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌24小時。在燒瓶中看到厚的白色沈澱物。將反應混合物用飽和NaHCO3進行洗滌。將有機層進行分離，用MgSO4進行乾燥，並且進行濃縮。將所得固體在甲醇中進行回流。在冷卻至室溫後，將沈澱物過濾出，並且在真空中乾燥2小時，以給出呈灰白色固體狀化合物P5(110 mg，32%)。
m/z=552(M+H)+(LCMS方法1)
MP=240℃
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.87-2.02(m,2 H),2.97(s,3 H),3.09-3.20(m,5 H),4.29(t,J=8.80 Hz,2 H),4.39(t,J=7.59 Hz,2 H),4.50(dd,J=8.91,6.49 Hz,2 H),5.30-5.40(m,3 H),6.56(s,1 H),7.17(dd,J=8.69,2.09 Hz,1 H),7.49-7.60(m,3 H),8.31(d,J=5.28 Hz,1 H),8.48(s,1 H)
實例6
1-(乙醯基氮雜環丁-3-基)-3-((5-氯-1-(3-(甲基磺醯基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(P6)之合成
藉由如對於化合物P5所述之類似反應方案、使用P4以及乙醯氯作為起始材料來製備化合物P6。
m/z=516(M+H)+(LCMS方法1)
MP=252℃
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.86(s,3 H),1.94(ddd,J=15.24,8.03,7.76 Hz,2 H),2.97(s,3 H),3.11-3.19(m,2 H),4.22-4.35(m,2 H),4.39(t,J=7.70 Hz,2 H),4.50-4.58(m,1 H),4.59-4.66(m,1 H),5.30(tt,J=8.39,5.69 Hz,1 H),5.35(s,2 H),6.56(s,1 H),7.17(dd,J=8.80,1.98 Hz,1 H),7.33(d,J=5.28 Hz,1 H),7.52-7.59(m,2 H),8.29(d,J=5.28 Hz,1 H),8.48(s,1 H)
實例7
3-((5-氯-1-(3-(甲基磺醯基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-(1-甲基環丙基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(P7)之合成
藉由如對於化合物P1所述之類似反應方案、使用中間體24-c以及1-(1-甲基環丙基)-1H-咪唑並-[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮18-c作為起始材料來製備化合物P7。
m/z=473(M+H)+(LCMS方法1)
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.97-1.02(m,2 H),1.06-1.12(m,2 H),1.43(s,3 H),1.92-2.04(m,2 H),2.97(s,3 H),3.10-3.18(m,2 H),4.39(t,J=7.5 Hz,2 H),5.31(s,2 H),6.49(s,1 H),7.16(dd,J=8.7,2.1 Hz,1 H),7.31(dd,J=5.3,0.4 Hz,1 H),7.54(d,J=8.8 Hz,1 H),7.57(d,J=2.0 Hz,1 H),8.26(d,J=5.1 Hz,1 H),8.40(s,1 H)
實例8
1-三級丁基-3-((5-氯-1-(3-(甲基磺醯基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(P8)之合成
藉由如對於化合物P1所述之類似反應方案、使用片段A-c以及1-三級丁基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮19-c作為起始材料來製備化合物P8。
m/z=475(M+H)+(LCMS方法2)
MP=226℃
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.74(s,9 H)1.93-2.06(m,2 H)2.97(s,3 H)3.10-3.20(m,2 H)4.40(t,J=7.48 Hz,2 H)5.31(s,2 H)6.42(s,1 H)7.16(dd,J=8.69,2.09 Hz,1 H)7.47-7.61(m,3 H)8.14(d,J=5.72 Hz,1 H)8.41(s,1 H)
實例9
3-((5-氯-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基)-甲基)-1-(1-甲基環丙基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(P9)之合成方案26
方案26
步驟1：6-氯-N 3-(4,4,4-三氟丁基)-吡啶-2,3-二胺26-b之合成。
將中間體26-a(5 g，34.82 mmol)溶解在二氯甲烷(200 mL)中，添加乙酸(20滴)以及4,4,4-三氟丁醛(4.38 g，34.8 mmol)。將所得混合物攪拌30分鐘，並且然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(22.14 g，104.5 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，並且逐滴添加50% Na2CO3的溶液，直到氣體釋放停止。將有機層進行分離，用MgSO4進行乾燥，進行過濾並且蒸發至乾。將殘餘物藉由使用庚烷/EtOAc 7/3的管柱層析純化至純的EtOAc。將呈白色固體狀的中間體26-b進行回收，並且在真空中乾燥過夜(6.16 g，70%)。m/z=254(M+H)+。
步驟2：(5-氯-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-咪唑並[4.5-b]吡啶-2-基)甲醇26-c之合成。
將中間體26-b(5.68 g，22.46 mmol)與2-羥基乙酸(4.27 g，56.2 mmol)的混合物在150℃攪拌4小時。允許混合物冷卻至室溫，並且用3 N鹽酸小心處理。將所得混合物用氨水製成鹼性，並且用CH2Cl2(300 mL)進行萃取。將有機層用MgSO4進行乾燥，並且蒸發至乾。將殘餘物使用CH2Cl2至EtOAc藉由在矽石上的管柱層析進行純化。將呈褐色固體狀的中間體26-c進行分離(4.27 g，65%)。
m/z=294(M+H)+。
1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.00(s,2 H),1.12-1.23(m,2 H),1.83-1.99(m,2 H),2.12-2.31(m,2 H),2.91(spt,J=3.50 Hz,1 H),4.38-4.54(m,2 H),5.38(s,2 H),7.13(dd,J=5.27,0.50 Hz,1 H),7.27(d,J=8.28 Hz,1 H),7.61(d,J=8.53 Hz,1 H),8.36(d,J=5.27 Hz,1 H),8.77(s,1 H)
3-((5-氯-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基)-甲基)-1-(1-甲基環丙基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(P9)之合成
藉由如對於化合物P1所述之類似反應方案、使用中間體26-c以及1-(1-甲基環丙基)-1H-咪唑並-[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮18-c作為起始材料來製備化合物P9。
m/z=465(M+H)+(LCMS方法2)
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 0.94-1.09(m,4 H)1.42(s,3 H)1.89-2.01(m,2 H)2.30-2.45(m,2 H)4.48(t,J=7.59 Hz,2 H)5.47(s,2 H)7.33(d,J=5.28 Hz,1 H)7.38(d,J=8.36 Hz,1 H)8.22(d,J=8.36 Hz,1 H)8.28(d,J=5.28 Hz,1 H)8.45(s,1 H)
實例10
3-((5-氯-1-(4-氟丁基)-1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-(噻唑-2-基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(P10)之合成
方案27
藉由如對於中間體26-c所述之類似反應方案、使用中間體26-a以及4-氯丁醛作為起始材料來製備中間體27-a。
藉由如對於化合物P1所述之類似反應方案、使用中間體27-a以及1-(噻唑-6-基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮21-c作為起始材料來製備化合物P10。
MP=238℃
m/z=458(M+H)+
1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.71-1.93(m,2 H),4.39(t,J=5.6 Hz,1 H),4.42-4.48(m,1 H),4.51(t,J=5.4 Hz,1 H),5.53(s,1 H),7.23(d,J=3.5 Hz,1 H),7.27(d,J=8.4 Hz,1 H),7.65(d,J=8.4 Hz,1 H),7.70(d,J=3.5 Hz,1 H),8.41(dd,J=5.4,0.6 Hz,1 H),8.53(d,J=5.3 Hz,1 H),8.91(s,1 H)
實例11
3-((5-氯-1-(4-氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-(噻唑-2-基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(P11)之合成
方案28
藉由如對於中間體24-c所述之類似反應方案、使用中間體24-a以及1-溴-4-氯丁烷作為起始材料來製備中間體28-a。
藉由如對於化合物P1所述之類似反應方案、使用中間體28-a以及1-(噻唑-6-基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮21-c作為起始材料來製備化合物P11。
MP=240℃
m/z=456(M+H)+
1H NMR(360 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.51-1.64(m,3 H),1.69(m,J=5.5 Hz,1 H),4.24-4.36(m,3 H),4.41(t,J=6.0 Hz,1 H),5.48(s,2 H),6.64(s,1 H),7.15(dd,J=8.8,2.2 Hz,1 H),7.52(d,J=8.8 Hz,1 H),7.57(d, J=2.2 Hz,1 H),7.63(d,J=3.7 Hz,1 H),7.79(d,J=3.3 Hz,1 H),8.33(d,J=5.1 Hz,1 H),8.45(d,J=5.5 Hz,1 H),8.63(s,1 H)
實例12
3-((5-氯-1-(3(甲基磺醯基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-5-氟-1-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)氮雜環丁-3-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(P12)之合成
方案29
將化合物P3(150 mg，0.3 mmol)溶解在乙醇(5 mL)中，添加三乙胺(133 μL，0.88 mmol)以及2,2-二甲基環氧乙烷(40 μL，0.45 mmol)。將所得混合物在60℃攪拌過夜。允許反應混合物冷卻至室溫，然後蒸發至乾。將殘餘物藉由使用CH2Cl2/MeOH：9/1的管柱層析進行純化。將呈白色固體狀的化合物P12進行回收，並且在真空中乾燥過夜(130 mg，78%)。
m/z=463(M+H)+
1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.19(s,6 H),2.11(quin,J=7.59 Hz,2 H),2.63(br.s,3 H),2.85(s,3 H),2.96-3.03(m,2 H),3.87-3.96(m,4 H),4.37-4.44(m,2 H),5.08(qd,J=7.08,6.93 Hz,1 H),5.18(s,2 H),6.56(s,1 H),6.83(td,J=9.13,2.42 Hz,1 H),6.92(dd,J=8.36,2.42 Hz,1 H),7.14-7.19(m,1 H),7.20-7.25(m,1 H),7.51(dd,J=8.58,4.40 Hz,1 H),7.55(d,J=1.54 Hz,1 H)
實例13
3-((5-氯-1-異戊基-1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-(喹啉-6-基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(P13)之合成
方案30
藉由如對於中間體26-c所述之類似反應方案、使用中間體26-a以及3-甲基丁醛作為起始材料來製備中間體30-a。
藉由如對於化合物P1所述之類似反應方案、使用中間體30-a以及1-(喹啉-6-基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮20-c作為起始材料來製備化合物P13。
m/z=498(M+H)+
1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.00(d,J=6.38 Hz,6 H),1.58-1.66(m,2 H),1.67-1.79(m,1 H),4.37-4.48(m,2 H),5.52(s,2 H),7.09(dd,J=5.50,0.66 Hz,1 H),7.23-7.28(m,1 H),7.51(dd,J=8.36,4.18 Hz,1 H),7.64(d,J=8.36 Hz,1 H),7.84(dd,J=9.02,2.42 Hz,1 H),8.01(d,J=2.42 Hz,1 H),8.23(dd,J=8.47,0.99 Hz,1 H),8.31(d,J=8.80 Hz,1 H),8.38(d,J=5.28 Hz,1 H),8.89(s,1 H),9.02(dd,J=4.29,1.65 Hz,1 H)
實例14
4-(5-氯-2-((1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)丁腈(P14)之合成
方案31
步驟1：5-氯-1-(3-(氰基丙基)-1H-吲哚-2-羧酸乙酯31-a之合成
將乙基-5-氯吲哚-2-羧酸酯24-a(33.55 g，150 mmol)溶解在乙腈(600 mL)中，並且在室溫下進行攪拌。然後添加碳酸銫(73.31 g，225 mmol)，並且連續攪拌30分鐘。在一小時的時期內分小份添加4-溴丁腈(18.83 mL，180 mmol)，並且在環境溫度下進行攪拌過夜。將反應混合物進行過濾，並且將濾液蒸發至乾。將殘餘物溶解在二氯甲烷中，並且用水進行洗滌。將有機層用MgSO4進行乾燥，進行過濾並且進行蒸發。將殘餘物43.5 g就這樣用於下一步驟中(99%產率)。
m/z=290(M+H)+
步驟2：5-氯-1-(3-氰基丙基)-1H-吲哚-2-苯甲酸31-b之合成
將5-氯-1-(3-氰基丙基)吲哚-2-羧酸乙酯31-a(43.61 g，149.97 mmol)溶解在1,4-二(850 mL)中，並且在室溫下進行攪拌。然後添加在蒸餾水(150 mL)中的氫氧化鋰(10.78 g，450 mmol)的溶液，在環境溫度下繼續攪拌過夜。將反應混合物蒸發至乾燥。將殘餘物溶解于500 mL水中，並且用鹽酸水溶液1 N(450 mL)進行中和。將白色沈澱物過濾出並且在真空中進行乾燥，從而產生39.8 g中間體31-b(100%)。
m/z=262(M+H)+
步驟3：4-(5-氯-2-(羥甲基)-1H-吲哚-1-基)丁腈31-c之合成
將5-氯-1-(3-氰基丙基)吲哚-2-羧酸31-b(39.4 g，149.98 mmol)以及Hunigs鹼(51.69 mL，300 mmol)溶解在四氫呋喃(550 mL)中，並且在氮氣氛下在-10℃進行攪拌。然後逐滴添加在四氫呋喃(50 ml)中的異丁基 氯甲酸酯的溶液，在-10℃繼續攪拌一小時，並且在環境溫度下攪拌一小時。然後在-10℃分部分地添加硼氫化鈉(17.02 g，450 mmol)並且攪拌一小時，後來將蒸餾水(200 mL)小心地添加至反應混合物，並且在氮氣氛下在室溫下連續攪拌持續又一小時。將混合物用10%檸檬酸進行中和，並且然後用乙酸乙酯進行萃取。將有機層用MgSO4進行乾燥，進行過濾並且進行蒸發。將殘餘物使用庚烷/二氯甲烷/甲醇50/50/0->0/100/0->0/99/1作為梯度在矽石上進行純化。將相對應的部分進行蒸發以產生23.9 g呈白色粉末狀中間體31-c(64%)。
m/z=248(M+H)+
步驟4：4-(5-氯-2-((1-(4-甲氧基苯基)-2-氧代-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)丁腈(P14)之合成
在室溫下，向在乾THF(90 mL)中的中間體31-c(3 g，12.02 mmol)、中間體22-c(2.9 g，12.02 mmol)以及三苯基膦(3.78 g，14.43 mmol)的懸浮液中逐滴添加偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD)(3.509 ml，18.03 mmol)。將所得混合物攪拌過夜。將溶劑進行蒸發，並且將殘餘物在醚中進行研磨。在攪拌1小時後，將固體過濾出，並且然後使米色粉末在MeOH中進行結晶。將形成的晶體過濾出，並且用一些MeOH和醚進行洗滌，從而得到呈白色粉末狀標題產物P14(2.2 g，40%)。
m/z=472(M+H)+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ ppm 1.95(quin,J=7.59 Hz,2 H)2.54(t,J=7.50 Hz,2 H)3.84(s,3 H)4.35(t,J=7.70 Hz,2 H)5.42(s,2 H)6.55(s,1 H)7.02(d,J=5.28 Hz,1 H)7.11-7.19(m,3 H)7.47-7.52(m,2 H)7.54(d,J=8.80 Hz,1 H)7.57(d,J=1.98 Hz,1 H)8.23(d,J=5.28 Hz,1 H)8.51(s,1 H)
實例15
4-(5-氯-2-((1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)丁腈(P15)之合成
藉由如對於化合物P1所述之類似反應方案、使用中間體31-c以及1-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮45-c作為起始材料來製備化合物P15。
m/z=490(M+1)+
1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 2.01(qd,J=7.37,7.15 Hz,2 H),2.36(t,J=7.15 Hz,2 H),3.97(s,3 H),4.34-4.45(m,2 H),5.31(s,2 H),6.69(s,1 H),6.99(dd,J=5.28,0.66 Hz,1 H),7.09-7.16(m,1 H),7.16-7.30(m,4 H),7.56(d,J=1.54 Hz,1 H),8.32(d,J=5.28 Hz,1 H),8.51(s,1 H)
實例16
3-((5-氯-1-異戊基-1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(P16)之合成
藉由如對於化合物P1所述之類似反應方案、使用中間體30-a以及1-(4- 甲氧基苯基)-1H-咪唑並-[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮22-c作為起始材料來製備化合物P16。
m/z=477(M+1)+
1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 0.98(d,J=6.60 Hz,6 H),1.52-1.63(m,2 H),1.68(s,1 H),3.88(s,3 H),4.34-4.46(m,2 H),5.48(s,2 H),6.93(d,J=5.28 Hz,1 H),7.02-7.09(m,2 H),7.24(d,J=8.58 Hz,1 H),7.33-7.41(m,2 H),7.62(d,J=8.36 Hz,1 H),8.32(d,J=5.50 Hz,1 H),8.82(s,1 H)
實例17
3-((5-氯-1-(4,4,4-三氟丁基)-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-2-基)-甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(P17)之合成
藉由如對於化合物P1所述之類似反應方案、使用中間體49-e以及1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑並-[4,5-c]-吡啶-2(3H)-酮22-c作為起始材料來製備化合物P17。
m/z=516(M+1)+
1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 1.80-1.92(m,2 H),2.04-2.21(m,2 H),3.88(s,3 H),4.32-4.42(m,2 H),5.36(s,2 H),6.90(s,1 H),6.95(d,J=5.28 Hz,1 H),7.05-7.11(m,2 H),7.16(d,J=8.58 Hz,1 H),7.34-7.41(m,2 H),7.54(d,J=8.58 Hz,1 H),8.31(d,J=5.06 Hz,1 H),8.49(s,1 H)
實例18
3-((5-氯-1-異戊基-1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-(1-甲基環丙基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(P18)之合成
藉由如對於化合物P1所述之類似反應方案、使用中間體30-a以及1-(1-甲基環丙基)-1H-咪唑並-[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮18-c作為起始材料來製備化合物P18。
m/z=425(M+1)+
1H NMR(400 MHz，氯仿-d)δ ppm 0.99(d,J=6.60 Hz,6 H),1.02-1.07(m,2 H),1.11-1.19(m,2 H),1.50(s,3 H),1.52-1.60(m,2 H),1.63-1.78(m,1 H),4.30-4.42(m,2 H),5.37(s,2 H),7.13(d,J=5.06 Hz,1 H),7.20(d,J=8.36 Hz,1 H),7.60(d,J=8.36 Hz,1 H),8.34(d,J=3.74 Hz,1 H),8.71(br.s.,1 H)
實例19
4-(5-氯-2-((1-(3,4-二甲氧基苯基)-2-氧代-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)丁腈(P19)之合成
藉由如對於化合物P1所述之類似反應方案、使用中間體31-c以及1-(3,4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑並-[4,5-c]-吡啶-2(3H)-酮32-c作為起始材料來製備化合物P19。
m/z=502(M+1)+
MP=176.51℃
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.94(quin,J=7.48 Hz,2 H)2.52-2.58(m,2 H)3.79(s,3 H)3.84(s,3 H)4.32-4.40(m,2 H)5.42(s,2 H)6.56(s,1 H)7.05-7.20(m,5 H)7.55(d,J=8.80 Hz,1 H)7.57(d,J=1.98 Hz,1 H)8.23(d,J=5.28 Hz,1 H)8.51(s,1 H)
實例20
4-(5-氯-2-((1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2-氧代-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)丁腈(P20)之合成
藉由如對於化合物P1所述之類似反應方案、使用中間體31-c以及1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮33-c作為起始材料來製備化合物P20。
m/z=486(M+1)+
MP=172.59℃
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.89-2.05(m,2 H)2.07(s,3 H)2.52-2.60(m,2 H)3.83(s,3 H)4.26-4.42(m,2 H)5.43(s,2 H)6.50(s,1 H)6.76(d,J=5.06 Hz,1 H)6.96(dd,J=8.69,2.75 Hz,1 H)7.06(d,J=2.64 Hz,1 H)7.17(dd,J=8.69,2.09 Hz,1 H)7.34(d,J=8.58 Hz,1 H)7.55(d,J=8.80 Hz,1 H)7.58(d,J=1.98 Hz,1 H)8.21(d,J=5.28 Hz,1 H)8.51(s,1 H)
實例21
4-(5-氯-2-((2-氧代-1-(嘧啶-2-基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)丁腈(P21)之合成
藉由如對於化合物P1所述之類似反應方案、使用中間體31-c以及1-(嘧啶-2-基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮53-c作為起始材料來製備化合物P21。
m/z=445(M+1)+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.91(quin,J=7.65 Hz,2 H)2.54-2.63(m,2 H)4.28-4.43(m,2 H)5.45(s,2 H)6.52(s,1 H)7.16(dd,J=8.69,2.09 Hz,1 H)7.54(d,J=8.80 Hz,1 H)7.57(d,J=2.20 Hz,1 H)7.61(t,J=4.84 Hz,1 H)7.77(dd,J=5.39,0.77 Hz,1 H)8.33(d,J=5.28 Hz,1 H)8.58(s,1 H)9.02(d,J=4.84 Hz,2 H)
實例22
3-((5-氯-1-異戊基-1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-(噻唑-2-基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(P22)之合成
藉由如對於化合物P1所述之類似反應方案、使用中間體30-a以及1-(噻唑-2-基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮21-c作為起始材料來製備化合物P22。
m/z=454(M+1)+
MP=231.23℃和238.22℃
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.95(d,J=6.38 Hz,6 H)1.56-1.77(m,3 H)4.35-4.50(m,2 H)5.67(s,2 H)7.37(d,J=8.36 Hz,1 H)7.63(d,J=3.52 Hz,1 H)7.81(d,J=3.52 Hz,1 H)8.16(d,J=8.36 Hz,1 H)8.35(d,J=5.28 Hz,1 H)8.49(d,J=5.28 Hz,1 H)8.68(s,1 H)
實例23
3-((5-氯-1-異戊基-1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(P23)之合成
藉由如對於化合物P1所述之類似反應方案、使用中間體30-a以及1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮34-c作為起始材料來製備化合物P23。
m/z=448(M+1)+
MP=210
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.95(d,J=6.16 Hz,6 H)1.57-1.75(m,3 H)4.34-4.49(m,2 H)5.60(s,2 H)7.37(d,J=8.58 Hz,1 H)7.44(d,J=5.28 Hz,1 H)7.70-7.80(m,2 H)8.16(d,J=8.58 Hz,1 H)8.34(d,J=5.50 Hz,1 H)8.62(s,1 H)8.75-8.85(m,2 H)
實例24
4-(5-氯-2-((2-氧代-1-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)丁腈(P24)之合成
藉由如對於化合物P1所述之類似反應方案、使用中間體31-c以及1-(嘧啶-4-基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮35-c作為起始材料來製備化合物P24。
m/z=444(M+1)+
MP=229.17℃
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.98(quin,J=7.32 Hz,2 H)2.58(t,J=7.37 Hz,2 H)4.36(t,J=7.59 Hz,2 H)5.46(s,2 H)6.51(s,1 H)7.16(dd,J=8.80,1.76 Hz,1 H)7.48-7.60(m,2 H)8.34(d,J=5.28 Hz,1 H)8.38-8.47(m,2 H)8.60(s,1 H)8.97(d,J=5.94 Hz,1 H)9.24(s,1 H)
實例25
3-((5-氯-1-異戊基-1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-5-氟-1-(噻唑-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮(P25)之合成
藉由如對於化合物P1所述之類似反應方案、使用中間體30-a以及5-氟-1-(噻唑-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮37-c作為起始材料來製備化合物P25。
m/z=471(M+1)+
MP=264.42℃
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.94(d,J=6.38 Hz,6 H)1.54-1.74(m,3 H)4.34-4.47(m,2 H)5.61(s,2 H)7.07-7.18(m,1 H)7.36(d,J=8.36 Hz,1 H)7.42(dd,J=8.91,2.53 Hz,1 H)7.57(d,J=3.52 Hz,1 H)7.75(d,J=3.52 Hz,1 H)8.16(d,J=8.36 Hz,1 H)8.46(dd,J=8.80,4.84 Hz,1 H)
實例26
3-((5-氯-1-異戊基-1H-咪唑並[4,5-b]吡啶-2-基)甲基)-1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(P26)之合成
藉由如對於化合物P1所述之類似反應方案、使用中間體30-a以及1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮36-c作為起始材料來製備化合物P26。
m/z=466(M+1)+
MP=123.79℃
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.94(d,J=6.16 Hz,6 H)1.57-1.74(m,3 H)4.35-4.48(m,2 H)5.62(s,2 H)7.20(dd,J=5.06,2.20 Hz,1 H)7.37(d,J=8.36 Hz,1 H)7.83(t,J=5.83 Hz,1 H)8.16(d,J=8.36 Hz,1 H)8.33(d,J=5.28 Hz,1 H)8.62(s,1 H)8.68(d,J=5.06 Hz,1 H)8.93(d,J=1.98 Hz,1 H)
實例27
4-(5-氯-2-((6-氟-2-氧代-3-(噻唑-2-基)-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)丁腈(P27)之合成
藉由如對於化合物P1所述之類似反應方案、使用中間體31-c以及5-氟-1-(噻唑-2-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮37-c作為起始材料來製備化合物P27。
m/z=466(M+1)+
MP=238.29℃
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.90-2.04(m,2 H)2.58(t,J=7.37 Hz,2 H)4.31-4.43(m,2 H)5.44(s,2 H)6.40(s,1 H)7.07-7.14(m,1 H)7.16(dd,J=8.80,1.98 Hz,1 H)7.41(dd,J=8.91,2.53 Hz,1 H)7.49-7.60(m,3 H)7.75(d,J=3.52 Hz,1 H)8.46(dd,J=8.91,4.95 Hz,1 H)
實例28
4-(5-氯-2-((1-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-2-氧代-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)丁腈(P28)之合成
藉由如對於化合物P1所述之類似反應方案、使用中間體31-c以及1-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮39-c作為起始材料來製備化合物P28。
m/z=516(M+1)+
1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.98(quin,J=7.5 Hz,2 H),2.51- 2.58(m,2 H),3.34(s,3 H),3.65-3.75(m,2 H),4.14-4.24(m,2 H),4.36(t,J=7.7 Hz,2 H),5.40(s,2 H),6.53(s,1 H),6.99(d,J=5.2 Hz,1 H),7.09-7.18(m,3 H),7.42-7.57(m,4 H),8.22(d,J=5.2 Hz,1 H),8.46(s,1 H)
實例29
4-(5-氯-2-((2-氧代-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)丁腈(P29)之合成
藉由如對於化合物P1所述之類似反應方案、使用中間體31-c以及1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮40-c作為起始材料來製備化合物P29。
m/z=526(M+1)+
1H NMR(360 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.97(quin,J=7.5 Hz,2 H),2.56(t,J=7.5 Hz,2 H),4.36(t,J=7.5 Hz,2 H),5.44(s,2 H),6.56(s,1 H),7.09-7.25(m,2 H),7.50-7.69(m,4 H),7.73-7.83(m,2 H),8.27(d,J=5.5 Hz,1 H),8.56(s,1 H)
實例30
3-((5-氯-1-(3-(甲基磺醯基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(P30)之合成
藉由如對於化合物P1所述之類似反應方案、使用中間體24-c以及1-(4-氯苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]-吡啶-2(3H)-酮41-c作為起始材料來製備化合物P30。
m/z=529(M+1)+
1H NMR(360 MHz,DMSO-d 6)δ 1 ppm 2.03(m,J=7.7,7.7 Hz,2 H),2.94(s,3 H),3.15(m,J=15.7 Hz,2 H),4.43(t,J=7.5 Hz,2 H),5.43(s,2 H),6.62(s,1 H),7.10-7.23(m,2 H),7.52-7.61(m,2 H),7.67(s,4 H),8.26(d,J=5.1 Hz,1 H),8.56(s,1 H)
實例31
3-((5-氯-1-(4-氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-(喹啉-6-基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(P31)之合成
藉由如對於化合物P1所述之類似反應方案、使用中間體28-a以及1-(喹啉-6-基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮20-c作為起始材料來製備化 合物P31。
m/z=500(M+1)+
1H NMR(360 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.52-1.78(m,4 H),4.26-4.41(m,3 H),4.47(t,J=5.5 Hz,1 H),5.47(s,2 H),6.69(s,1 H),7.16(dd,J=8.8,2.2 Hz,1 H),7.28(d,J=5.5 Hz,1 H),7.54(d,J=8.8 Hz,1 H),7.60(d,J=2.2 Hz,1 H),7.65(dd,J=8.4,4.4 Hz,1 H),8.00(dd,J=9.1,2.2 Hz,1 H),8.19-8.33(m,3 H),8.51(d,J=7.3 Hz,1 H),8.58(s,1 H),9.02(dd,J=4.2,1.6 Hz,1 H)
實例32
3-((5-氯-1-(4-氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(P32)之合成
藉由如對於化合物P1所述之類似反應方案、使用中間體28-a以及1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]-吡啶-2(3H)-酮22-c作為起始材料來製備化合物P32。
m/z=479(M+1)+
MP=163℃
1H NMR(360 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.63(m,J=2.9,2.9 Hz,4 H),3.84(s,3 H),4.33(m,J=5.5 Hz,3 H),4.46(t,J=5.9 Hz,1 H),5.41(s,2 H),6.66(s,1 H),6.99-7.04(m,1 H),7.10-7.19(m,3 H),7.44-7.55(m,3 H),7.59(d,J=2.2 Hz,1 H),8.22(d,J=5.5 Hz,1 H),8.47-8.53(m,1 H)
實例33
4-(5-氯-2-((1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2-氧代-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)丁腈(P33)之合成
藉由如對於化合物P1所述之類似反應方案、使用中間體31-c以及1-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮42-c作為起始材料來製備化合物P33。
m/z=446(M+1)+
實例34
3-((5-氯-1-(4-氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(P34)之合成
藉由如對於化合物P1所述之類似反應方案、使用中間體28-a以及1-(4-氯苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]-吡啶-2(3H)-酮41-c作為起始材料來製備化合物P34。
m/z=483(M+1)+
MP=168℃
1H NMR(360 MHz,DMSO-d 6)d ppm 1.53-1.72(m,4 H),4.32(m,J=4.4 Hz,3 H),4.46(t,J=5.5 Hz,1 H),5.42(s,2 H),6.67(s,1 H),7.08-7.20(m,2 H),7.52(d,J=8.8 Hz,1 H),7.59(d,J=1.8 Hz,1 H),7.61-7.73(m,4 H),8.25(d,J=5.5 Hz,1 H),8.53(s,1 H)
實例35
3-((5-氯-1-(3-(甲基磺醯基)丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(P35)之合成
藉由如對於化合物P1所述之類似反應方案、使用中間體24-c以及1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]-吡啶-2(3H)-酮22-c作為起始材料來製備化合物P35。
m/z=525(M+1)+
MP=215℃
1H NMR(360 MHz,DMSO-d 6)δ 1 ppm 1.94-2.10(m,2 H),2.95(s,3 H),3.15(m,J=15.4 Hz,2 H),3.84(s,3 H),4.43(t,J=7.5 Hz,2 H),5.43(s,2 H),6.61(s,1 H),7.02(d,J=5.1 Hz,1 H),7.10-7.21(m,3 H),7.48-7.62(m,4 H),8.23(d,J=5.1 Hz,1 H),8.53(s,1 H)
實例36
4-(5-氯-2-((1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-氧代-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)丁腈(P36)之合成
藉由如對於化合物P1所述之類似反應方案、使用中間體31-c以及1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮44-c作為起始材料來製備化合物P36。
m/z=446(M+1)+
MP=244℃
1H NMR(360 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.92(quin,J=7.4 Hz,2 H),2.56(t,J=7.5 Hz,2 H),3.93(s,3 H),4.35(t,J=7.7 Hz,2 H),5.44(s,2 H),6.46(s,1 H),6.71(d,J=2.2 Hz,1 H),7.16(dd,J=8.8,2.2 Hz,1 H),7.48-7.60(m,2 H),7.78(d,J=5.1 Hz,1 H),7.88(d,J=2.6 Hz,1 H),8.34(d,J=5.5 Hz,1 H),8.54(s,1 H)
實例37
4-(5-氯-2-((1-(噁唑-2-基)-2-氧代-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)丁腈(P37)之合成
藉由如對於化合物P1所述之類似反應方案、使用中間體31-c以及1-(噁唑-2-基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮43-c作為起始材料來製備化 合物P37。
m/z=433(M+1)+
MP=234℃
1 H NMR(360 MHz,DMSO-d 6 )δ 1 ppm 1.89-2.07(m,2 H),2.58(t,J=7.5 Hz,2 H),4.35(m,J=15.4 Hz,2 H),5.44(s,2 H),6.50(s,1 H),7.10-7.22(m,1 H),7.47(d,J=0.7 Hz,1 H),7.51-7.60(m,2 H),7.74-7.82(m,1 H),8.26(d,J=1.1 Hz,1 H),8.40(d,J=5.1 Hz,1 H),8.58(s,1 H)
實例38
3-((5-氯-1-(4-氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(P38)之合成
藉由如對於化合物P1所述之類似反應方案、使用中間體28-a以及1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮44-c作為起始材料來製備化合物P38。
m/z=453(M+1)+
MP=169.3℃
1H NMR(360 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.49-1.73(m,4 H),3.93(s,3 H),4.25-4.35(m,3 H),4.42(t,J=6.0 Hz,1 H),5.42(s,2 H),6.59(s,1 H),6.70(d,J=2.2 Hz,1 H),7.14(dd,J=8.8,2.2 Hz,1 H),7.51(d,J=8.8 Hz,1 H),7.58(d,J=1.8 Hz,1 H),7.77(d,J=5.5 Hz,1 H),7.88(d,J=2.2 Hz,1 H),8.32(d,J=5.5 Hz,1 H),8.52(s,1 H)
實例39
4-(5-氯-2-((1-(4-氯苯基)-2-氧代-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-3(2H)-基)甲 基)-1H-吲哚-1-基)丁腈(P39)之合成
藉由如對於化合物P1所述之類似反應方案、使用中間體31-c以及1-(4-氯苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]-吡啶-2(3H)-酮41-c作為起始材料來製備化合物P39。
m/z=476(M+1)+
MP=210.8℃
1H NMR(360 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.88-2.05(m,2 H),2.52-2.61(m,2 H),4.36(t,J=7.9 Hz,2 H),5.43(s,2 H),6.55(s,1 H),7.10-7.22(m,2 H),7.49-7.60(m,2 H),7.63-7.72(m,4 H),8.26(d,J=5.5 Hz,1 H),8.55(s,1 H)
實例40
4-(5-氯-2-((6-氟-2-氧代-3-(吡啶-4-基)-2,3-二氫-1H-苯並[d]咪唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)丁腈(P40)之合成
藉由如對於化合物P1所述之類似反應方案、使用中間體31-c以及5-氟-1-(吡啶-4-基)-1H-苯並[d]咪唑-2(3H)-酮38-c作為起始材料來製備化合物P40。
m/z=461(M+1)+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.97(quin,J=7.54 Hz,2 H)2.56(t, J=7.37 Hz,2 H)4.20-4.41(m,2 H)5.39(s,2 H)6.44(s,1 H)6.91-7.01(m,1 H)7.16(dd,J=8.80,2.20 Hz,1 H)7.33-7.40(m,2 H)7.51-7.57(m,2 H)7.68-7.77(m,2 H)8.67-8.83(m,2 H)
實例41
4-(5-氯-2-((1-(4-甲基磺醯基)苯基)-2-氧代-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)丁腈(P41)之合成
藉由如對於化合物P1所述之類似反應方案、使用中間體31-c以及1-(4-(甲基磺醯基)苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮50-c作為起始材料來製備化合物P41。
m/z=521(M+1)+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.92-2.06(m,2 H)2.53-2.59(m,2 H)3.31(s,3 H)4.36(t,J=7.90 Hz,2 H)5.45(s,2 H)6.56(s,1 H)7.09-7.22(m,1 H)7.29(d,J=5.28 Hz,1 H)7.52-7.58(m,2 H)7.94(d,J=8.58 Hz,2 H)8.16(d,J=8.58 Hz,2 H)8.30(d,J=5.50 Hz,1 H)8.57(s,1 H)
實例42
4-(5-氯-2-((1-(3-氟吡啶-4-基)-2-氧代-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)丁腈(P42)之合成
藉由如對於化合物P1所述之類似反應方案、使用中間體31-c以及1-(3-氟吡啶-4-基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮36-c作為起始材料來製備化合物P42。
m/z=462(M+1)+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.97(quin,J=7.59 Hz,2 H)2.52-2.57(m,2 H)4.35(t,J=7.59 Hz,2 H)5.46(s,2 H)6.56(s,1 H)7.14-7.20(m,2 H)7.55(d,J=8.80 Hz,1 H)7.58(d,J=1.98 Hz,1 H)7.81-7.88(m,1 H)8.31(d,J=5.50 Hz,1 H)8.59(s,1 H)8.69(d,J=5.06 Hz,1 H)8.92(d,J=1.98 Hz,1 H)
實例43
4-(5-氯-2-((2-氧代-1-(喹啉-6-基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)丁腈(P43)之合成
藉由如對於化合物P1所述之類似反應方案、使用中間體31-c以及1-(喹啉-6-基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮20-c作為起始材料來製備化合物P43。
m/z=494(M+1)+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.99(quin,J=7.54 Hz,2 H)2.57(t,J=7.37 Hz,2 H)4.19-4.51(m,2 H)5.48(s,2 H)6.59(s,1 H)7.18(dd,J=8.80,2.20 Hz,1 H)7.28(d,J=5.28 Hz,1 H)7.56(d,J=8.80 Hz,1 H)7.58(d,J=1.98 Hz,1 H)7.65(dd,J=8.36,4.18 Hz,1 H)8.00(dd,J=8.91,2.31 Hz,1 H)8.24(d,J=9.02 Hz,1 H)8.27-8.31(m,2 H)8.50(d,J=7.48 Hz,1 H)8.59(s,1 H)9.01(dd,J=4.18,1.54 Hz,1 H)
實例44
3-((5-氯-1-(4-氟丁基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮(P44)之合成
藉由如對於化合物P1所述之類似反應方案、使用中間體28-a以及1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮20-c作為起始材料來製備化合物P44。
m/z=451(M+1)+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.48-1.73(m,4 H)4.25-4.37(m,3 H)4.44(t,J=5.61 Hz,1 H)5.43(s,2 H)6.66(s,1 H)7.15(dd,J=8.69,2.09 Hz,1 H)7.40(dd,J=5.39,0.55 Hz,1 H)7.52(d,J=8.80 Hz,1 H)7.58(d,J=1.98 Hz,1 H)7.70-7.76(m,2 H)8.30(d,J=5.28 Hz,1 H)8.56(s,1 H)8.77-8.83(m,2 H)
實例45
4-(5-氯-2-((1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-2-氧代-1H-咪唑[4,5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)丁腈(P45)之合成
藉由如對於化合物P1所述之類似反應方案、使用中間體31-c以及1-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮46-c作為起始材料來製備化合物P45。
m/z=491(M+1)+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.79-2.03(m,2 H)2.52-2.56(m,2 H)3.87(s,3 H)4.22-4.45(m,2 H)5.41(s,2 H)6.51(s,1 H)6.91(d,J=5.94 Hz,1 H)6.97-7.05(m,1 H)7.11-7.21(m,2 H)7.54(d,J=9.02 Hz,1 H)7.57-7.63(m,2 H)8.23(d,J=5.50 Hz,1 H)8.53(s,1 H)
實例46
4-(5-氯-2-((2-氧代-1-對甲苯基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)丁腈(P46)之合成
藉由如對於化合物P1所述之類似反應方案、使用中間體31-c以及1-對甲苯基-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮51-c作為起始材料來製備化合物P46。
m/z=457(M+1)+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.94(quin,J=7.54 Hz,2 H)2.41(s,3 H)2.52-2.58(m,2 H)4.23-4.45(m,2 H)5.43(s,2 H)6.55(s,1 H)7.07(d,J=5.50 Hz,1 H)7.16(dd,J=8.69,2.09 Hz,1 H)7.37-7.50(m,4 H)7.54(d,J=8.80 Hz,1 H)7.57(d,J=1.98 Hz,1 H)8.24(d,J=5.50 Hz,1 H)8.52(s,1 H)
實例47
4-(5-氯-2-((1-(2,4-二甲氧基苯基)-2-氧代-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)丁腈(P47)之合成
藉由如對於化合物P1所述之類似反應方案、使用中間體31-c以及1-(2,4-二甲氧基苯基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮52-c作為起始材料來製備化合物P47。
m/z=503(M+1)+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.74-2.06(m,2 H)3.35-3.42(m,2 H)3.73(s,3 H)3.86(s,3 H)4.19-4.47(m,2 H)5.40(s,2 H)6.54(s,1 H)6.70(dd,J=8.80,2.64 Hz,1 H)6.73(d,J=4.84 Hz,1 H)6.82(d,J=2.64 Hz,1 H)7.16(dd,J=8.80,1.98 Hz,1 H)7.39(d,J=8.58 Hz,1 H)7.53(d,J=8.80 Hz,1 H)7.59(d,J=2.20 Hz,1 H)8.17(d,J=5.28 Hz,1 H)8.49(s,1 H)
實例48
4-(5-氯-2-((2-氧代-1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)丁腈(P48)之合成
藉由如對於化合物P1所述之類似反應方案、使用中間體31-c以及1-(吡啶-4-基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮34-c作為起始材料來製備化合物P48。
m/z=444(M+1)+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.98(quin,J=7.48 Hz,2 H)2.56(t,J=7.37 Hz,2 H)4.27-4.42(m,2 H)5.45(s,2 H)6.54(s,1 H)7.17(dd,J=8.69,2.09 Hz,1 H)7.41(dd,J=5.39,0.55 Hz,1 H)7.51-7.59(m,2 H)7.71-7.77(m,2 H)8.32(d,J=5.50 Hz,1 H)8.57(s,1 H)8.74-8.85(m,2 H)
實例49
4-(5-氯-2-((2-氧代-1-(噻唑-2-基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-3(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-基)丁腈(P49)之合成
藉由如對於化合物P1所述之類似反應方案、使用中間體31-c以及1-(噻唑-2-基)-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-2(3H)-酮21-c作為起始材料來製備化合物P49。
m/z=450(M+1)+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.98(quin,J=7.59 Hz,2 H)2.57(t,J=7.37 Hz,2 H)4.36(t,J=7.59 Hz,2 H)5.49(s,2 H)6.51(s,1 H)7.16(dd, J=8.69,2.09 Hz,1 H)7.49-7.58(m,2 H)7.63(d,J=3.52 Hz,1 H)7.79(d,J=3.52 Hz,1 H)8.34(d,J=5.28 Hz,1 H)8.47(d,J=5.28 Hz,1 H)8.63(s,1 H)
實例50
4-(3-((5-氯-1-(3-氰基丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基)苄腈(P50)之合成
藉由如對於化合物P1所述之類似反應方案、使用中間體31-c以及4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基)苄腈47-c作為起始材料來製備化合物P50。
m/z=468(M+1)+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.88-2.07(m,2 H)2.53-2.61(m,2 H)4.36(t,J=7.70 Hz,2 H)5.44(s,2 H)6.56(s,1 H)7.17(dd,J=8.80,1.98 Hz,1 H)7.27(d,J=5.28 Hz,1 H)7.49-7.59(m,2 H)7.88(d,J=8.58 Hz,2 H)8.09(d,J=8.58 Hz,2 H)8.29(d,J=5.50 Hz,1 H)8.56(s,1 H)
實例51
4-(3-((5-氯-1-(3-氰基丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基)苯甲酸甲酯(P51)之合成
藉由如對於化合物P1所述之類似反應方案、使用中間體31-c以及4-(2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基)苯甲酸甲酯48-c作為起始材料來製備化合物P51。
m/z=501(M+1)+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.89-2.13(m,2 H)2.58(t,J=7.37 Hz,2 H)3.92(s,3 H)4.26-4.43(m,2 H)5.50(s,2 H)6.58(s,1 H)7.18(dd,J=8.69,2.09 Hz,1 H)7.50-7.60(m,3 H)7.78-7.87(m,2 H)8.17-8.25(m,2 H)8.50(d,J=6.16 Hz,1 H)8.79(s,1 H)
實例52
4-(3-((5-氯-1-(3-氰基丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基)苯甲酸(P52)之合成
將化合物P51(650 mg，1.17 mmol)溶解在75 mL THF/水(3：1)中，並且在室溫下添加過量的LiOH(112 mg，4.68 mmol，4當量)。在室溫下攪拌兩天后，將溶液用HCl(6 M于水中)調節至pH=6。將固體過濾出，並進一步在MeOH/水中進行結晶，以給出標題化合物P52(335 mg，60%)。
m/z=487(M+1)+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.87-2.04(m,2 H)2.53-2.59(m,2 H)4.21-4.50(m,2 H)5.43(s,2 H)6.50(s,1 H)7.17(dd,J=8.58,1.98 Hz,1 H)7.25(d,J=5.72 Hz,1 H)7.44-7.62(m,2 H)7.77(d,J=7.70 Hz,2 H)8.08-8.20(m,2 H)8.28(d,J=5.50 Hz,1 H)8.55(s,1 H)
實例53
4-(3-((5-氯-1-(3-氰基丙基)-1H-吲哚-2-基)甲基)-2-氧代-2,3-二氫-1H-咪唑並[4,5-c]吡啶-1-基)-N-環丙基苯甲醯胺(P53)之合成
在室溫下，向在40 mL DMF中的化合物P52(220 mg，0.439 mmol)之溶液添加環丙胺(0.092 mL，1.32 mmol，3當量)、三乙胺(0.183 mL，1.32 mmol，3當量)以及氰基膦酸二乙酯(0.2 mL，1.32 mmol，3當量)。在16小時後，將溶液在真空中進行濃縮並且吸收於二乙醚中。將固體過濾出，並進一步在二異丙醚/乙腈中進行結晶，以產生呈白色固體狀標題化合物P53(160 mg，68%)。
m/z=526(M+1)+
1H NMR(400 MHz,DMSO-d 6)δ ppm 0.49-0.66(m,2 H)0.69-0.77(m,2 H)1.80-2.10(m,2 H)2.53-2.63(m,2 H)2.75-3.01(m,1 H)4.14-4.50(m,2 H)5.44(s,2 H)6.55(s,1 H)7.12-7.20(m,2 H)7.55(d,J=8.80 Hz,1 H)7.57(d,J=1.98 Hz,1 H)7.70(d,J=8.58 Hz,2 H)8.03(d,J=8.80 Hz,2 H)8.28(d,J=5.28 Hz,1 H)8.55(s,1 H)8.58(d,J=3.96 Hz,1 H)
抗病毒活性
使用定制自動裝置系統重複兩次使用在50 μl培養基[無酚紅的RPMI培養基，10% FBS，0.04%慶大黴素(50 mg/ml)以及0.5% DMSO]終體積中的化合物之連續4倍稀釋物來填充黑色96孔透明底微量滴定板(Corning(康寧公司)，阿姆斯特丹，荷蘭)。然後，使用多支路分液器(multidrop dispenser)(Thermo Scientific(賽默科技公司)，Erembodegem(埃倫博多海姆)，比利時)將在培養基中的100 μl海拉細胞懸浮液(5×104細胞/ml)添加至每個孔，隨後添加在培養基中的50 μl rgRSV224(MOI=0.02)病毒。rgRSV224病毒係工程病毒，該病毒包含額外的GFP基因(Hallak(哈拉克)等人，2000)，並且係從NIH(貝塞斯達，馬里蘭州，美國)得到許可。培養基、病毒感染及假感染對照包含於每個測試中。將細胞在37℃在5% CO2氣氛中培育。病毒暴露三天后，藉由經由MSM鐳射顯微鏡(Tibotec，貝爾塞，比利時)測量細胞中GFP表達來量化病毒複製。EC50被定義為發生50%GFP表達受抑制時的濃度。平行地，在一組白色96孔微量滴定板(Corning(康寧公司))中將化合物培育三天，並且藉由根據製造商說明書使用ATPlite試劑盒(PerkinElmer(珀金埃爾默公司)，Zaventem(紮芬特姆)，比利時)來測量細胞的ATP含量而確定海拉細胞中的化合物之細胞毒性。CC50被定義為發生50%細胞毒性時之濃度。
參考文獻
Hallak(哈拉克)LK, Spillmann(斯皮爾曼)D, Collins(柯林斯)PL, Peeples(皮普爾斯)ME。Glycosaminoglycan sulfation requirements for respiratory syncytial virus infection(用於呼吸道融合性病毒感染之糖胺聚糖硫酸化要求). J. Virol.(《病毒學雜誌》)740, 10508-10513 (2000)。
以下化合物係根據工作實例製備。
以下化合物可以根據工作實例製備：
組成物實例
如在通篇的該等實例中使用之“活性成分”(a.i.)涉及一具有化學式(I)的化合物、其立體異構形式、或其藥學上可接受的加成鹽或溶劑合物，特別是舉例說明的化合物中的任意一個。
用於本發明配製之配方之典型實例如下：
1.片劑
活性成分5至50 mg
磷酸二鈣20 mg
乳糖30 mg
滑石10 mg
硬脂酸鎂5 mg
馬鈴薯澱粉 加到200 mg
2.懸浮液
製備水性懸浮液用於口服給藥，使得每毫升包含1至5 mg活性成分、50 mg羧甲基纖維素鈉、1 mg苯甲酸鈉、500 mg山梨醇以及水(加到1 ml)。
3.注射劑
藉由將1.5%(重量/體積)的活性成分攪拌入0.9% NaCl溶液中或在按體積計在水中的10%丙二醇中來製備腸胃外組成物。
4.軟膏
活性成分5至1000 mg
硬脂醇3 g
羊毛脂5 g
白凡士林15 g
水 加到100 g
在此實例中，可以將活性成分替代為相同量根據本發明之任何化合物，特別是相同量經舉例說明之任何化合物。
合理的變化應被認為並非偏離本發明範圍。將明顯的是如此描述的發明可以由熟習該項技術者以許多方式改變。

Claims (14)

  1. 一種具有化學式(I)之化合物，
    Figure TWI643850B_C0001
    或其一立體異構形式，其中Het係一具有化學式(c-1a)的雜環
    Figure TWI643850B_C0002
    R3c為H；R2c係-(CR8R9)m-R10c；R10c選自由以下組成之群组：CN、F以及SO2R8；每個R8和R9為H；m係從3或4的整數；R4選自由以下組成之群组：三級丁基、Het1、芳基、Het2以及經C1-C4烷基取代之C3-C7環烷基；芳基表示苯基，其可任選地經一或二個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、CF3O、CONH-C3-C7環烷基、COOR8、COOC1-C4烷基、SO2C1-C4烷基，或C1-4烷氧基C1-4烷氧基；Het1表示氮雜環丁烷基，其任選經一個取代基取代，該等取代基各自獨立地選自由以下組成之群组：SO2C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基以及經一個羥基取代的C1-C4烷基；Het2表示噻唑基、嘧啶基、喹啉基、咪唑基、噁唑基或吡唑基，其任選地經一個取代基取代，該取代基選自C1-C4烷基；Z係C或N；在Z係C時R5係存在的，由此R5選自鹵素；在Z係N時R5係不存在；或者其一藥學上可接受的加成鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中Z係N並且R5係不存在。
  3. 如申請專利範圍第1至2項中任一項所述之化合物，其中R4選自由以下組成之群组：Het1、芳基、Het2、以及經C1-C4烷基取代之C3-C7環烷基。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之化合物，其中R4係Het1。
  5. 如申請專利範圍第3項所述之化合物，其中R4係Het2。
  6. 如申請專利範圍第3項所述之化合物，其中R4係芳基。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之化合物，其中芳基係可任選經一或二個取代基取代之苯基，該等取代基各自獨立地選自由以下組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、CONH-C3-C7環烷基、COOR8、COOC1-C4烷基、SO2C1-C4烷基。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之化合物，其中芳基係經兩個取代基取代之苯基，該等取代基各自獨立地選自由以下組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基或C1-C4烷基。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之化合物，其中R3c係H並且R2c係-(CR8R9)m-R10c，其中R8和R9各自是H，m係3並且R10c表示CN或SO2CH3。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中芳基係可任選經一或二個取代基取代之苯基，該等取代基各自獨立地選自由以下組成之群组：鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、CONH-C3-C7環烷基、COOR8、COOC1-C4烷基、SO2C1-C4烷基、CF3O或C1-4烷氧基C1-4烷氧基。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物係
    Figure TWI643850B_C0003
  12. 如在申請專利範圍1至2中任一項所定義之化合物，該化合物用作一藥物。
  13. 一種藥用組成物，該組成物包含一藥學上可接受的載體、以及一作為活性成分的治療有效量的如申請專利範圍第1至11中任一項所定義之化合物。
  14. 一種如申請專利範圍第1至2項中任一項所述之化合物，該化合物用於呼吸道融合性病毒感染治療。
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