KR20150028969A

KR20150028969A - 호흡기 합포체 바이러스의 항바이러스제로서의 벤즈이미다졸로 치환된 4-치환된 1,3-디하이드로-2h-벤즈이미다졸-2-온 유도체

Info

Publication number: KR20150028969A
Application number: KR20147036822A
Authority: KR
Inventors: 압델라 타리; 팀 휴고 마리아 욘커스; 피에르 쟝-마리 베르나르 라보이송; 산드린느 마리 헬렌 벤데빌르; 릴리 후
Original assignee: 얀센 알 앤드 디 아일랜드
Priority date: 2012-06-15
Filing date: 2013-06-14
Publication date: 2015-03-17
Also published as: JP2015519385A; EP2864299A1; CN104507916A; US20150175608A1; CA2873916A1; WO2013186332A1; AU2013276518A1; EA201590023A1

Abstract

본 발명은 화학식 I을 갖는 벤즈이미다졸로 치환된 신규한 4-치환된 1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 유도체, 이의 호변 이성체 및 입체 이성체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가 염 및 용매화물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 화합물은 호흡기 합포체 바이러스(RSV)의 복제에 대한 억제제로서 유용하다. 본 발명은 추가로 이러한 신규한 화합물의 제조, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 호흡기 합포체 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 이러한 화합물에 관한 것이다.
[화학식 I]

상기 식에서, R⁴, R⁵, Z 및 Het는 특허청구범위에 정의된 의미를 갖는다.

Description

호흡기 합포체 바이러스의 항바이러스제로서의 벤즈이미다졸로 치환된 4-치환된 1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 유도체{4-SUBSTITUTED 1,3-DIHYDRO-2H-BENZIMIDAZOL-2-ONE DERIVATIVES SUBSTITUTED WITH BENZIMIDAZOLES AS RESPIRATORY SYNCYTIAL VIRUS ANTIVIRAL AGENTS}

본 발명은 항바이러스 활성을 갖는, 특히 호흡기 합포체 바이러스(respiratory syncytial virus, RSV)의 복제에 대해 억제 활성을 갖는, 벤즈이미다졸로 치환된 신규한 4-치환된 1,3-디하이드로-2H-벤즈이미다졸-2-온 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 이러한 신규한 화합물의 제조, 이러한 화합물을 포함하는 조성물, 및 호흡기 합포체 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 이러한 화합물에 관한 것이다.

인간 RSV 또는 호흡기 합포체 바이러스는 소 RSV 바이러스와 함께 파라믹소바이러스 과(family Paramyxoviridae)의 뉴모바이러스 아과(subfamily pneumoviridae)의 구성원인 거대 RNA 바이러스이다. 인간 RSV는 전세계를 통해 모든 연령층의 사람들에게서 광범위한 기도 질병의 원인이 된다. 이는 영아기(infancy) 및 소아기(childhood) 동안의 하기도 질병의 주요 원인이다. 모든 영아들 중 절반을 넘는 영아들이 생후 1년에 RSV에 접하게 되며, 생후 2년 이내에는 거의 모든 영아들이 RSV에 접하게 된다. 유아(young children)의 감염은 폐 손상을 일으킬 수 있는데, 이러한 폐 손상은 수 년 동안 지속되고 나중의 삶에서 만성 폐 질병(만성 천명, 천식)에 기여할 수 있다. 종종 아동(older children) 및 성년은 RSV 감염시에 (지독한) 보통감기(common cold)를 앓는다. 노령기에는 감수성이 다시 증가하며, RSV는 노인에게서 상당한 사망률로 이어지는 폐렴의 다수의 발생에 관계되어 왔다.

주어진 아군(subgroup)으로부터의 바이러스에 의한 감염은 다음 동절기에 동일한 아군으로부터의 RSV 단리물(isolate)에 의한 후속 감염에 대해 보호하지 못한다. 따라서, 단지 2가지 아형, 즉 A 및 B만이 존재함에도 불구하고, RSV에 의한 재감염은 흔히 있는 일이다.

오늘날 단지 3가지 약물만이 RSV 감염에 대한 사용을 승인받았다. 첫 번째 것은 뉴클레오사이드 유사체인 리바비린으로, 이는 입원한 소아의 심각한 RSV 감염을 위한 에어로졸 치료를 제공한다. 에어로졸 투여 경로, 독성(최기형성(teratogenicity)의 위험), 비용 및 매우 변동이 심한 효능이 이의 사용을 제한한다. 다른 2가지 약물, 즉 다클론 및 단일클론 항체 면역자극제인 RespiGam^®(RSV-IG) 및 Synagis^®(팔리비주맙)는 예방적 방법으로의 사용으로 의도된다. 두 약물 모두 매우 고가이며, 비경구 투여를 필요로 한다.

지금까지, 안전하고 효과적인 RSV 백신을 개발하려는 다른 시도는 모두 실패에 부딪쳤다. 불활성화된 백신은 질병을 막지 못했으며, 실제로 일부 경우에는 후속 감염 동안 질병을 촉진시켰다. 시도되어 온 약독화 생백신은 제한적인 성공을 거뒀다. 명백히, RSV 복제에 대해, 효능있고 비독성이며 투여가 용이한 약물이 요구되고 있다. 경구 투여될 수 있는 RSV 복제에 대한 약물을 제공하는 것이 특히 바람직할 것이다.

벤즈이미다졸 항바이러스제에 대해 언급된 참고문헌은 WO 01/95910이다. 여기서의 화합물은 항바이러스 활성을 갖는 것으로 제시되지만, 여전히 EC₅₀ 값은 0.001μm로부터 높게는 50μM(이는 원하는 생물학적 활성을 통상적으로 나타내지 않음)만큼에 이르기까지 광범위하게 걸쳐 있다. 동일한 활성 범위 내에 있는 치환된 2-메틸-벤즈이미다졸 RSV 항바이러스제에 관해 언급된 또 다른 참고문헌은 WO 03/053344이다. 동일한 활성 범위 내에 있는 화합물에 대해 언급된 또 다른 관련 배경 참고문헌은 벤즈이미다졸론 항바이러스제에 관한 WO 02/26228이다. RSV 억제에 관하여, 5-치환된 벤즈이미다졸 화합물의 구조-활성 관계에 대해 언급된 참고문헌은 문헌[X.A. Wang et al., Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 17 (2007) 4592-4598]이다.

모두가 2011년 12월 16일자로 출원되고 2012년 6월 21일자로 공개된 WO-2012/080446, WO-2012/080447, WO-2012/080449, WO-2012/080450 및 WO-2012/080481은 호흡기 합포체 바이러스에 대해 항바이러스 활성을 갖는 벤즈이미다졸 유도체를 개시한다.

항바이러스 활성을 갖는 새로운 약물을 제공할 것이 요구된다. 특히, RSV 복제 억제 활성을 갖는 새로운 약물을 제공할 것이 요구될 것이다. 또한, 종래 기술의 더 강한 영역에서의(즉, 최대 50μM로부터 상기 언급된 범위의 하단까지), 바람직하게는 최상의 활성 부근의 수준에서의, 더 바람직하게는 당업계에 개시된 화합물보다 훨씬 더 강한 활성 수준에서의 크기 정도의 항바이러스 생물학적 활성의 획득을 가능하게 하는 화합물 구조의 재발견이 요구될 것이다. 추가의 요망은 경구 항바이러스 활성을 갖는 화합물을 찾아내는 것이다.

전술된 요망들 중 하나 이상을 더 잘 해결하기 위하여, 본 발명은 일 양태에서 화학식 I로 나타낸 항바이러스 화합물, 이의 호변 이성체 및 입체 이성체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가 염 및 용매화물을 제시한다:

[화학식 I]

상기 식에서,

Het는 화학식 a를 갖는 헤테로사이클이고:

[화학식 a]

R^1a는 Br 또는 Cl이고;

R^2a는 -(CR^8aR^9a)_n-R^10a이고;

각각의 R^8a 및 R^9a는 독립적으로 H, C₁-C₁₀알킬 및 C₃-C₇사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R^8a와 R^9a는 함께 4원 내지 6원 지방족 고리를 형성하며; 여기서 4원 내지 6원 지방족 고리는 선택적으로 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고;

R^10a는 H, C₁-C₆알킬, R¹¹, OH, CF₃, CHF₂, F, Cl, SO₂CH₃, SO₂C₃-C₇사이클로알킬, NR^8aSO₂R^8a, SO₂NR^8aR^9a, NR^8aSO₂C₃-C₇사이클로알킬, CN, NR^8aR^9a, COOH, COOR^8a, CONR^8aR^9a, OCOC₁-C₆알킬, CONR^8aSO₂R^9a, CONR^8aSO₂NR^8aR^9a, 4원 내지 6원 지방족 고리 및 5원 또는 6원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 지방족 또는 방향족 고리는 선택적으로 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고;

R¹¹은 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₇사이클로알킬, 페닐, 피리디닐 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 각각은, CF₃, CH₃, OCH₃, OCF₃ 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;

n은 1 내지 6의 값을 갖는 정수이고;

R⁵는 C₁-C₆알킬, C₁-C₆알킬옥시, CN, CF₃ 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁴는 수소, tert-부틸, C₃-C₇사이클로알킬, CH(CH₃)(CF₃),C₂-C₁₀알케닐, CH₂CF₃, SO₂CH₃, -CH₂-p-플루오로페닐, 아릴, Het¹, Het², 및 할로 및 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C₃-C₇사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

아릴은 페닐 또는 나프탈레닐을 나타내며; 상기 아릴은 선택적으로, 할로, C₁-C₄알킬옥시, OH, CN, CF₂H, CF₃, CONR^8aR^9a, COOR^8a, CON(R^8a)SO₂R^9a, CON(R^8a)SO₂N(R^8aR^9a), NR^8aR^9a, NR^8aCOOR^9a, OCOR^8a, NR^8aSO₂R^9a, SO₂NR^8aR^9a, SO₂R^8a, OCONR^8aR^9a, OCONR^8aR^11a, N(R^8a)CON(R^8aR^9a), N(R^8a)COOR^11a, 및 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;

Het¹은 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 4원 내지 6원 비방향족 헤테로사이클; 또는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 7원 내지 11원 비방향족 헤테로사이클을 나타내며; 상기 Het¹은 선택적으로, 할로, C₁-C₄알킬옥시, SO₂R^8a,C₁-C₄알킬카르보닐, C₁-C₄알킬옥시카르보닐, CO(아릴), COHet², 피리디닐, CF₃, SO₂N(C₁-C₄알킬)₂, SO₂NH(C₁-C₄알킬), NH(C=O)(C₁ _- ₄알킬), (C=O)NH(C₁ _- ₄알킬), (C=S)NH(C₁ _- ₄알킬), C₁-C₄알킬 및 하나의 하이드록시로 치환된 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;

Het²는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클; 또는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 8원 내지 12원 방향족 헤테로사이클을 나타내며; 상기 Het²는 선택적으로, 할로, C₁-C₄알킬옥시, OH, CN, CF₂H, CF₃, CONR^8aR^9a, COOR^8a, CON(R^8a)SO₂R^9a, CON(R^8a)SO₂N(R^8aR^9a), NR^8aR^9a, NR^8aCOOR^9a, OCOR^8a, NR^8aSO₂R^9a, SO₂NR^8aR^9a, SO₂R^8a, OCONR^8aR^9a, OCONR^8aR^11a, N(R^8a)CON(R^8aR^9a), N(R^8a)COOR^11a 및 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;

R^11a는 페닐, 피리디닐 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 각각은 선택적으로, CF₃, CH₃, OCH₃, OCF₃ 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나; 또는

R^11a는 C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₇사이클로알킬이며; 각각은, CF₃, CH₃, OCH₃, OCF₃ 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;

Z는 CH 또는 N이다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 온혈 동물, 바람직하게는 인간의 RSV 감염의 치료에 사용하기 위한 전술된 화합물에 관한 것이다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 대상체의 바이러스성 RSV 감염의 치료 방법을 제시하며, 본 방법은 상기 정의된 바와 같은 유효량의 화합물을 상기 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 RSV 감염을 치료하는 약제를 제조하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다.

추가 양태에서, 본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

또 다른 추가 양태에서, 본 발명은 상기 정의된 화합물의 제조 방법을 제공한다.

넓은 의미에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물이 일반적으로 흥미로운 RSV 억제 활성을 보유한다는 사려깊은 인식에 기초한다. 더욱이, 이러한 화합물은 상기 언급된 참고문헌에서 이용가능한 범위의 더 높은 영역(EC₅₀ 값의 하단)에서의 항-RSV 활성에 대한 접근을 가능하게 한다. 특히, 이러한 화합물에 기초하여, 생물학적 활성의 관점에서 참고문헌에 언급된 화합물을 훨씬 능가하는 분자 구조가 발견될 수 있다.

본 발명은 추가로 특정 구현예에 대해 그리고 소정 실시예를 참고하여 설명하겠지만, 본 발명은 이로 제한되지 않고 단지 특허청구범위에 의해서만 제한된다. 용어 "포함하는"이 본 명세서 및 특허청구범위에 사용되는 경우, 이는 다른 요소들 또는 단계들을 배제하지 않는다. 단수 명사를 의미하는 부정관사 또는 정관사(예를 들어, "a" 또는 "an", "the")가 사용되는 경우에도, 어떤 다른 것이 달리 구체적으로 기술되지 않는 한 그 명사의 복수형을 포함한다.

용어 "치환된"이 본 발명에 사용될 때에는 언제든지, 이는, 달리 지시되지 않거나 그 문맥으로부터 명백하지 않는 한, "치환된"을 사용하는 표현에 지시된 원자 또는 라디칼 상의 하나 이상의 수소, 특히 1개 내지 4개의 수소, 바람직하게는 1개 내지 3개의 수소, 더 바람직하게는 1개의 수소가, 지시된 군으로부터 선택된 기로 대체되는 것을 나타내는 것으로 의미되는데, 단, 이러한 대체는, 정상 원자가를 초과하지 않고, 이러한 치환이 화학적으로 안정적인 화합물, 즉 반응 혼합물으로부터 유용한 순도로의 단리, 및 치료제로의 제형화를 견뎌내기에 충분히 견고한 화합물을 생성한다는 조건에서이다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 기 또는 기의 일부로서의 "C₁-C₄알킬" 또는 "C₁ _- ₄알킬"은 1개 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸 등을 정의한다.

본 명세서에 사용되는 바와 같이, 기 또는 기의 일부로서의 "C₁-C₆알킬"은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 펜틸, 헥실, 2-메틸부틸 등을 정의한다.

기 또는 기의 일부로서의 "C₁-C₁₀알킬"은 1개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예컨대 C₁-C₆알킬에 대해 정의된 기 및 헵틸, 옥틸, 노닐, 2-메틸헥실, 2-메틸헵틸, 데실, 2-메틸노닐 등을 정의한다.

본 명세서에서 기 또는 기의 일부로서 사용되는 용어 "C₂-C₁₀알케닐"은 적어도 하나의 이중 결합, 바람직하게는 하나의 이중 결합을 갖고 2개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 불포화 탄화수소 라디칼, 예컨대 에테닐, 프로페닐, 부텐-1-일, 부텐-2-일, 펜텐-1-일, 펜텐-2-일, 헥센-1-일, 헥센-2-일, 헥센-3-일, 2-메틸부텐-1-일, 헵텐-1-일, 헵텐-2-일, 헵텐-3-일, 헵텐-4-일, 2-메틸헥센-1-일, 옥텐-1-일, 옥텐-2-일, 옥텐-3-일, 옥텐-4-일, 2-메틸헵텐-1-일, 노넨-1-일, 노넨-2-일, 노넨-3-일, 노넨-4-일, 노넨-5-일, 2-메틸옥텐-1-일, 데센-1-일, 데센-2-일, 데센-3-일, 데센-4-일, 데센-5-일, 2-메틸노넨-1-일 등을 포함하는 것으로 의미된다.

"C₂-C₁₀알케닐" 기가 헤테로원자에 연결될 때는 언제든지, 이는 바람직하게는 포화 탄소 원자를 통해 연결된다.

기 또는 기의 일부로서의 "C₁-C₄알킬옥시" 또는 "C₁-C₄알콕시"는 O-C₁-C₄알킬 라디칼을 정의하며, 여기서 C₁-C₄알킬은 독립적으로 상기에 주어진 의미를 갖는다.

기 또는 기의 일부로서의 "C₁-C₆알킬옥시" 또는 "C₁-C₆알콕시"는 O-C₁-C₆알킬 라디칼을 정의하며, 여기서 C₁-C₆알킬은 독립적으로 상기에 주어진 의미를 갖는다.

용어 "C₃-C₇사이클로알킬"은 단독으로 또는 조합하여, 3개 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 포화 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 적합한 C₃-C₇사이클로알킬의 비제한적인 예에는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸이 포함된다.

본 명세서에 사용되는 용어 "-(CR^8aR^9a)_n-"은 CR^8aR^9a 하위집단의 n회 반복을 정의하며, 여기서 이들 하위집단 각각은 독립적으로 정의된다.

기 또는 기의 일부로서의 용어 "할로" 또는 "할로겐"은, 달리 지시되지 않거나 그 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도를 총칭한다.

형태 NRCOOR의 표현은 N(R)COOR과 동일하다.

R^8a, R^9a 및 R^10a의 정의에 사용되는 바와 같이, N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 4원 내지 6원 지방족 고리의 예는 (제한 없이) 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 피페리디닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 아제티디닐, 티올라닐, 피페라지닐, 피롤리디닐이다.

R^10a의 정의에 사용되는 바와 같이, N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 선택적으로 함유하는 5원 또는 6원 방향족 고리의 예는 (제한 없이) 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐이다.

이러한 정의에 사용되는 임의의 분자 부분(moiety) 상의 라디칼 위치는, 이러한 부분이 화학적으로 안정적인 한, 이러한 부분 상의 어디에도 존재할 수 있음을 유의해야 한다.

이러한 변수들의 정의에 사용되는 라디칼은, 달리 지시되지 않는 한, 모든 가능한 이성체를 포함한다. 예를 들어, 펜틸은 1-펜틸, 2-펜틸 및 3-펜틸을 포함한다.

임의의 변수가 임의의 성분 내에 1회 초과로 존재할 때, 각각의 정의는 독립적이다.

이상 및 이하에서, 용어 "화학식 I의 화합물(들)"은 이의 호변 이성체 및 입체 이성체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가 염 및 용매화물을 포함하는 것으로 의미된다.

이상 또는 이하에서, 용어 "입체 이성체", "입체 이성체 형태" 또는 "입체화학적으로 이성체인 형태"는 상호교환적으로 사용된다.

이상에서 사용된 바와 같은 용어 "입체화학적으로 이성체인 형태"는 결합들의 동일한 순서로 결합된 동일한 원자들로 구성되지만 상호교환되지 않는 상이한 3차원 구조를 갖는 모든 가능한 화합물을 정의하며, 이러한 화합물은 화학식 I의 화합물이 가질 수 있는 것이다.

화학식 I의 화합물들 중 일부는 하나 이상의 키랄성 중심을 포함하고 입체화학적으로 이성체인 형태로서 존재할 수 있음이 이해될 것이다.

본 발명은 화학식 I의 화합물의 모든 입체 이성체 및 이의 호변 이성체를 순수한 입체 이성체로서 또는 둘 이상의 입체 이성체들의 혼합물로서 포함한다.

거울상 이성체들은 서로 중첩될 수 없는 거울상(non-superimposable mirror image)들인 입체 이성체들이다. 한 쌍의 거울상 이성체들의 1:1 혼합물이 라세미체 또는 라세미 혼합물이다. 부분입체 이성체(또는 디아스테레오머)들은 거울상 이성체들이 아닌 입체 이성체들이며, 즉 이들은 거울상들로 관련되지 않는다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 치환체들은 E 또는 Z 배치일 수 있다. 2가 사이클릭 (부분) 포화 라디칼 상의 치환체들은 시스(cis)- 또는 트랜스(trans)-배치를 가질 수 있으며; 예를 들어, 화합물이 이치환된 사이클로알킬 기를 함유하는 경우, 이들 치환체는 시스 또는 트랜스 배치일 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학적으로 가능할 때는 언제든지, 거울상 이성체, 부분입체 이성체, 라세미체, E 이성체, Z 이성체, 시스 이성체, 트랜스 이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다.

절대 배치는 칸-인골드-프렐로그 시스템(Cahn-Ingold-Prelog system)에 따라 규정된다. 비대칭 원자에서의 배치는 R 또는 S로 규정된다. 절대 배치가 알려져 있지 않은 분할된 화합물들은 이들이 평면 편광을 회전하는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 규정할 수 있다.

특정 입체 이성체가 확인될 때, 이는 상기 입체 이성체에 다른 이성체들이 실질적으로 없음을, 즉 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더 바람직하게는 10% 미만, 더욱 더 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 가장 바람직하게는 1% 미만으로 관련됨을 의미한다. 따라서, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 (R)로 규정될 때, 이는 이 화합물에 (S) 이성체가 실질적으로 없음을 의미하며; 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 E로 규정될 때, 이는 이 화합물에 Z 이성체가 실질적으로 없음을 의미하며; 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 시스로 규정될 때, 이는 이 화합물에 트랜스 이성체가 실질적으로 없음을 의미한다.

화학식 I에 따른 화합물들 중 일부는 또한 이들의 호변 이성체 형태로 존재할 수 있다. 상기 화학식에 명시적으로 지시되어 있지 않더라도, 이러한 형태는 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.

달리 언급되거나 지시되지 않는 한, 화합물의 화학 명칭은 상기 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 입체화학적으로 이성체인 형태들의 혼합물을 포함한다. 상기 혼합물은 상기 화합물의 기본 분자 구조의 모든 부분입체 이성체들 및/또는 거울상 이성체들을 포함할 수 있다. 순수한 형태 또는 서로와의 혼합물 상태 이들 둘 모두의 본 발명의 화합물의 모든 입체화학적으로 이성체인 형태들은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.

본 발명의 화합물 및 중간체의 순수한 입체 이성체 형태는 당업계에 공지된 절차의 적용에 의해 수득될 수 있다. 예를 들어, 거울상 이성체들이, 광학적으로 활성인 산 또는 염기에 의한 이들의 부분입체 이성체 염의 선택적 결정화에 의해, 서로 분리될 수 있다. 이의 예는 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄퍼설폰산이다. 대안적으로, 거울상 이성체들은 키랄 고정상을 사용하여 크로마토그래피 기술에 의해 분리될 수 있다. 상기 순수한 입체화학적으로 이성체인 형태는 또한, 반응이 입체특이적으로 일어난다면, 적절한 출발 재료의 상응하는 순수한 입체화학적으로 이성체인 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는, 특정한 입체 이성체가 요구된다면, 상기 화합물은 입체특이적인 제조 방법에 의해 합성될 것이다. 이러한 방법은 유리하게는 거울상 이성체적으로 순수한 출발 재료를 사용할 것이다.

화학식 I의 부분입체 이성체 라세미체는 통상의 방법에 의해 별개로 수득될 수 있다. 유리하게 사용될 수 있는 적절한 물리적 분리 방법은, 예를 들어 선택적 결정화 및 크로마토그래피, 예를 들어 컬럼 크로마토그래피이다.

화학식 I의 화합물들, 이들의 호변 이성체 및 입체 이성체 형태, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 부가 염 및 용매화물; 및 이들의 제조에 사용되는 중간체들 중 일부에 대해서는, 절대 입체화학 배치를 실험적으로 결정하지 않았다. 당업자는, 예를 들어 X선 회절과 같은 당업계에 공지된 방법을 사용하여 이러한 화합물들의 절대 배치를 결정할 수 있다.

본 발명은 또한 본 화합물 상에 존재하는 원자들의 모든 동위원소들을 포함하는 것으로 의도된다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자들을 포함한다. 일반적인 예로서 그리고 제한 없이, 수소의 동위원소에는 삼중수소 및 이중수소가 포함된다. 탄소의 동위원소에는 C-13 및 C-14가 포함된다.

치료학적 사용을 위하여, 화학식 I의 화합물의 염은 반대이온이 약제학적으로 허용되는 것이다. 그러나, 약제학적으로 허용되지 않는 산 및 염기의 염이 또한, 예를 들어 약제학적으로 허용되는 화합물의 제조 또는 정제에 사용되는 것을 볼 수 있다. 약제학적으로 허용되든 그렇지 않든 간에 모든 염은 본 발명의 범위 내에 포함된다.

이상에서 언급된 바와 같은 약제학적으로 허용되는 산 및 염기 부가 염은, 화학식 I의 화합물이 형성할 수 있는 치료학적으로 활성인 비독성 산 및 염기 부가 염 형태를 포함하고자 한다. 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 편리하게는 염기 형태를 이러한 적절한 산으로 처리함으로써 수득될 수 있다. 적절한 산에는, 예를 들어 무기 산, 예컨대 할로겐화수소산, 예를 들어 염산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄이산), 말론산, 석신산(즉, 부탄이산), 말레산, 푸마르산, 말산(즉, 하이드록시부탄이산), 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산 등이 포함된다.

역으로, 상기 염 형태는 적절한 염기로 처리함으로써 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.

산성 양성자를 함유하는 화학식 I의 화합물은 또한 적절한 유기 및 무기 염기로 처리함으로써 이의 비독성 금속 또는 아민 부가 염 형태로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태에는, 예를 들어 암모늄 염, 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어 리튬 염, 나트륨 염, 칼륨 염, 마그네슘 염, 칼슘 염 등, 유기 염기에 의한 염, 예를 들어 벤자틴 염, N-메틸-D-글루카민 염, 하이드라바민 염, 및, 예를 들어 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산에 의한 염이 포함된다.

용어 용매화물은 화학식 I의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태뿐만 아니라 이의 염도 포함한다. 이러한 형태의 예는, 예를 들어 수화물, 알코올레이트 등이다.

화학식 I의 상기 언급된 좌측 및 우측 부분과 관련하여, 본 발명의 화합물은 매우 다양한 개질을 제시함이 이해될 것이다.

본 발명의 전체 범주로부터 벗어나지 않고서, 소정 구현예가 하기에 더 상세히 논의된다.

따라서, 본 발명에 따른 화합물은 하나 이상의 원소의 하나 이상의 동위원소를 갖는 화합물, 및 이의 혼합물을 본질적으로 포함하며, 이에는 하나 이상의 비방사성 원소가 그의 방사성 동위원소들 중 하나로 대체된 방사성 화합물(radioactive compound)이 포함되며, 이는 방사성 표지 화합물(radiolabelled compound)이라고도 한다. 용어 "방사성 표지 화합물"은 적어도 하나의 방사성 원자를 함유하는 화학식 I에 따른 임의의 화합물을 의미한다. 예를 들어, 화합물이 양전자 또는 감마 방출 방사성 동위원소로 표지될 수 있다. 방사성 리간드-결합(radioligand-binding) 기술의 경우, 대체될 것으로 선택된 원자는 ³H-원자 또는 ¹²⁵I-원자이다. 조영(imaging)의 경우, 가장 일반적으로 사용되는 양전자 방출(PET) 방사성 동위원소는 ¹¹C, ¹⁸F, ¹⁵O 및 ¹³N이며, 이들 모두는 생성된 촉진제이며, 각각 20분, 100분, 2분 및 10분의 반감기를 갖는다. 이들 방사성 동위원소의 반감기는 너무 짧기 때문에, 이들의 생성 동안 현장에서 촉진제를 갖는 기관에서 이들을 사용하는 것만이 실현가능하며, 이에 따라 이들의 사용이 제한된다. 이들 중 가장 널리 사용되는 것은 ¹⁸F, ⁹⁹ ^mTc, ²⁰¹Tl 및 ¹²³I이다. 이들 방사성 동위원소의 취급, 이들의 생성, 단리 및 분자 내에의 포함은 당업자에게 공지되어 있다.

특히, 방사성 원자는 수소, 탄소, 질소, 황, 산소 및 할로겐의 군으로부터 선택된다. 특히, 방사성 동위원소는 ³H, ¹¹C, ¹⁸F, ¹²²I, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br 및 ⁸²Br의 군으로부터 선택된다.

전술된 용어 및 본 명세서에 사용된 다른 용어들은 당업자에게 충분히 이해된다.

이제, 본 발명의 화합물의 바람직한 특징을 설명한다.

일 구현예에서, 본 발명은,

Het가 화학식 a를 갖는 헤테로사이클이고:

[화학식 a]

R^1a가 Br 또는 Cl이고;

R^2a가 -(CR^8aR^9a)_n-R^10a이고;

각각의 R^8a 및 R^9a가 독립적으로 H, C₁-C₁₀알킬 및 C₃-C₇사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R^8a와 R^9a가 함께 4원 내지 6원 지방족 고리를 형성하며; 여기서 4원 내지 6원 지방족 고리는 선택적으로 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고;

R^10a가 H, C₁-C₆알킬, R¹¹, OH, CF₃, CHF₂, F, Cl, SO₂CH₃, SO₂C₃-C₇사이클로알킬, NR^8aSO₂R^8a, SO₂NR^8aR^9a, NR^8aSO₂C₃-C₇사이클로알킬, CN, NR^8aR^9a, COOH, COOR^8a, CONR^8aR^9a, OCOC₁-C₆알킬, CONR^8aSO₂R^9a, CONR^8aSO₂NR^8aR^9a, 4원 내지 6원 지방족 고리 및 5원 또는 6원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 지방족 또는 방향족 고리는 선택적으로 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고;

R¹¹이 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₇사이클로알킬, 페닐, 피리디닐 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 각각은, CF₃, CH₃, OCH₃, OCF₃ 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;

n이 1 내지 6의 값을 갖는 정수이고;

R⁵가 C₁-C₆알킬, C₁-C₆알킬옥시, CN, CF₃ 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁴가 tert-부틸, C₃-C₇사이클로알킬, CH(CH₃)(CF₃),C₂-C₁₀알케닐, CH₂CF₃, SO₂CH₃, -CH₂-p-플루오로페닐, 아릴, Het¹, Het², 및 할로 및 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C₃-C₇사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

아릴이 페닐 또는 나프탈레닐을 나타내며; 상기 아릴은 선택적으로, 할로, C₁-C₄알킬옥시, OH, CN, CF₂H, CF₃, CONR^8aR^9a, COOR^8a, CON(R^8a)SO₂R^9a, CON(R^8a)SO₂N(R^8aR^9a), NR^8aR^9a, NR^8aCOOR^9a, OCOR^8a, NR^8aSO₂R^9a, SO₂NR^8aR^9a, SO₂R^8a, OCONR^8aR^9a, OCONR^8aR^11a, N(R^8a)CON(R^8aR^9a), N(R^8a)COOR^11a, 및 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;

Het¹이 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 4원 내지 6원 비방향족 헤테로사이클; 또는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 7원 내지 11원 비방향족 헤테로사이클을 나타내며; 상기 Het¹은 선택적으로, 할로, C₁-C₄알킬옥시, SO₂R^8a,C₁-C₄알킬카르보닐, C₁-C₄알킬옥시카르보닐, CO(아릴), COHet², 피리디닐, CF₃, SO₂N(C₁-C₄알킬)₂, SO₂NH(C₁-C₄알킬), NH(C=O)(C₁ _- ₄알킬), (C=O)NH(C₁ _- ₄알킬), (C=S)NH(C₁ _- ₄알킬), C₁-C₄알킬 및 하나의 하이드록시로 치환된 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;

Het²가 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클; 또는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 8원 내지 12원 방향족 헤테로사이클을 나타내며; 상기 Het²는 선택적으로, 할로, C₁-C₄알킬옥시, OH, CN, CF₂H, CF₃, CONR^8aR^9a, COOR^8a, CON(R^8a)SO₂R^9a, CON(R^8a)SO₂N(R^8aR^9a), NR^8aR^9a, NR^8aCOOR^9a, OCOR^8a, NR^8aSO₂R^9a, SO₂NR^8aR^9a, SO₂R^8a, OCONR^8aR^9a, OCONR^8aR^11a, N(R^8a)CON(R^8aR^9a), N(R^8a)COOR^11a 및 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;

R^11a가 페닐, 피리디닐 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 각각은 선택적으로, CF₃, CH₃, OCH₃, OCF₃ 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나; 또는

R^11a가 C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₇사이클로알킬이며; 각각은, CF₃, CH₃, OCH₃, OCF₃ 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;

Z가 CH 또는 N인

신규한 화학식 I의 화합물, 이의 호변 이성체 및 입체 이성체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가 염 및 용매화물에 관한 것이다.

일 구현예에서, 본 발명은,

Het가 화학식 a를 갖는 헤테로사이클이고;

R^1a가 Br 또는 Cl이고;

R^2a가 -(CR^8aR^9a)_n-R^10a이고;

R^10a가 H, OH, CF₃, CHF₂, F, Cl, SO₂CH₃, SO₂C₃-C₇사이클로알킬, NR^8aSO₂R^8a, SO₂NR^8aR^9a, NR^8aSO₂C₃-C₇사이클로알킬, CN, NR^8aR^9a, COOH, COOR^8a, CONR^8aR^9a, OCOC₁-C₆알킬, CONR^8aSO₂R^9a, CONR^8aSO₂NR^8aR^9a, 4원 내지 6원 지방족 고리 및 5원 또는 6원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 지방족 또는 방향족 고리는 선택적으로 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고;

n이 1 내지 6의 값을 갖는 정수이고;

R⁴가 수소, tert-부틸, C₃-C₇사이클로알킬, CH(CH₃)(CF₃),C₂-C₁₀알케닐, CH₂CF₃, SO₂CH₃, -CH₂-p-플루오로페닐, 아릴, Het¹, Het², 및 할로 및 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C₃-C₇사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

아릴이 페닐 또는 나프탈레닐을 나타내며; 상기 아릴은 선택적으로, 할로, C₁-C₄알킬옥시, OH, CN, CF₂H, CF₃, CONR^8aR^9a, COOR^8a, CON(R^8a)SO₂R^9a, CON(R^8a)SO₂N(R^8aR^9a), NR^8aR^9a, NR^8aCOOR^9a, OCOR^8a, NR^8aSO₂R^9a, SO₂NR^8aR^9a, SO₂R^8a, OCONR^8aR^9a, N(R^8a)CON(R^8aR^9a), 및 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;

Het²가 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클; 또는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 8원 내지 12원 방향족 헤테로사이클을 나타내며; 상기 Het²는 선택적으로, 할로, C₁-C₄알킬옥시, OH, CN, CF₂H, CF₃, CONR^8aR^9a, COOR^8a, CON(R^8a)SO₂R^9a, CON(R^8a)SO₂N(R^8aR^9a), NR^8aR^9a, NR^8aCOOR^9a, OCOR^8a, NR^8aSO₂R^9a, SO₂NR^8aR^9a, SO₂R^8a, OCONR^8aR^9a, N(R^8a)CON(R^8aR^9a), 및 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;

Z가 CH 또는 N인

일 구현예에서, 본 발명은,

Het가 화학식 a를 갖는 헤테로사이클이고;

R^1a가 Br 또는 Cl이고;

R^2a가 -(CR^8aR^9a)_n-R^10a이고;

n이 1 내지 6의 값을 갖는 정수이고;

아릴이 페닐 또는 나프탈레닐을 나타내며; 상기 아릴은 선택적으로, 할로, C₁-C₄알킬옥시, SO₂CH₃,CF₃, SO₂N(C₁-C₄알킬)₂, SO₂NH(C₁-C₄알킬), CN, (C=O)NH(C₁-C₄알킬), (C=O)N(C₁-C₄알킬)₂, NH(C=O)O(C_1- ₄알킬), O(C=O)NH(C₁-C₄알킬), O(C=O)N(C₁-C₄알킬)₂및 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;

Het¹이 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 4원 내지 6원 비방향족 헤테로사이클; 또는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 7원 내지 11원 비방향족 헤테로사이클을 나타내며; 상기 Het¹은 선택적으로, 할로, C₁-C₄알킬옥시, SO₂CH₃,C₁-C₄알킬카르보닐, C₁-C₄알킬옥시카르보닐, 피리디닐, CF₃, SO₂N(C₁-C₄알킬)₂, SO₂NH(C₁-C₄알킬), NH(C=O)(C₁ _- ₄알킬), (C=O)NH(C_1-4알킬), C₁-C₄알킬, 및 하나의 하이드록시로 치환된 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;

Het²가 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클; 또는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 8원 내지 12원 방향족 헤테로사이클을 나타내며; 상기 Het²는 선택적으로, 할로, C₁-C₄알킬옥시, SO₂CH₃,CF₃, SO₂N(C₁-C₄알킬)₂, SO₂NH(C₁-C₄알킬), CN, (C=O)NH(C₁-C₄알킬), (C=O)N(C₁-C₄알킬)₂, NH(C=O)O(C_1- ₄알킬), O(C=O)NH(C₁-C₄알킬), O(C=O)N(C₁-C₄알킬)₂ 및 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;

Z가 CH 또는 N인

일 구현예에서, 본 발명은,

Het가 화학식 a를 갖는 헤테로사이클이고;

R^1a가 Br 또는 Cl이고;

R^2a가 -(CR^8aR^9a)_n-R^10a이고;

각각의 R^8a 및 R^9a가 독립적으로 H, C₁-C₁₀알킬 및 C₃-C₇사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^10a가 C₁-C₆알킬, OH, CF₃, CHF₂, F, Cl, SO₂CH₃, SO₂C₃-C₇사이클로알킬, CN, COOH로 이루어진 군으로부터 선택되고;

n이 1 내지 6의 값을 갖는 정수이고;

아릴이 페닐 또는 나프탈레닐을 나타내며; 상기 아릴은 선택적으로, 할로, C₁-C₄알킬옥시, SO₂CH₃,CF₃, SO₂N(C₁-C₄알킬)₂, SO₂NH(C₁-C₄알킬), CN, (C=O)NH(C₁-C₄알킬), (C=O)N(C₁-C₄알킬)₂, NH(C=O)O(C_1- ₄알킬), O(C=O)NH(C₁-C₄알킬), O(C=O)N(C₁-C₄알킬)₂ 및 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;

Het¹이 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 4원 내지 6원 비방향족 헤테로사이클; 또는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 7원 내지 11원 비방향족 헤테로사이클을 나타내며; 상기 Het¹은 선택적으로, 할로, C₁-C₄알킬옥시, SO₂CH₃,C₁-C₄알킬카르보닐, C₁-C₄알킬옥시카르보닐, 피리디닐, CF₃, SO₂N(C₁-C₄알킬)₂, SO₂NH(C₁-C₄알킬), NH(C=O)(C₁ _- ₄알킬), (C=O)NH(C_1-4알킬), C₁-C₄알킬, 및 1개의 하이드록시로 치환된 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;

Z가 CH 또는 N인

일 구현예에서, 본 발명은,

Het가 화학식 a를 갖는 헤테로사이클이고;

R^1a가 Br 또는 Cl이고;

R^2a가 -(CR^8aR^9a)_n-R^10a이고;

n이 1 내지 6의 값을 갖는 정수이고;

Het¹이 1개의 N 원자를 함유하는 4원 내지 6원 비방향족 헤테로사이클을 나타내며, 이는 선택적으로, 할로, C₁-C₄알킬옥시, SO₂R^8a,C₁-C₄알킬카르보닐, CO(아릴), COHet², C₁-C₄알킬옥시카르보닐, 피리디닐, CF₃, SO₂N(C₁-C₄알킬)₂, SO₂NH(C₁-C₄알킬), (C=O)NH(C_1-4알킬), (C=S)NH(C₁ _- ₄알킬), C₁-C₄알킬 및 하나의 하이드록시로 치환된 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나; 또는

Het¹이 1개의 O 원자를 함유하는 4원 내지 6원 비방향족 헤테로사이클을 나타내며, 이는 할로, C₁-C₄알킬옥시, CF₃, NH(C=O)(C₁ _- ₄알킬), (C=O)NH(C₁ _- ₄알킬) 및 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나; 또는

Het¹이 2-아자스피로[3.3]헵틸을 나타내며, 이는 선택적으로, 할로, C₁-C₄알킬옥시, SO₂R^8a,C₁-C₄알킬카르보닐, CO(아릴), COHet², C₁-C₄알킬옥시카르보닐, 피리디닐, CF₃, SO₂N(C₁-C₄알킬)₂, SO₂NH(C₁-C₄알킬), (C=O)NH(C₁ _- ₄알킬), (C=S)NH(C₁ _- ₄알킬), C₁-C₄알킬 및 하나의 하이드록시로 치환된 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;

Z가 CH 또는 N인

일 구현예에서, 본 발명은,

Het가 화학식 a를 갖는 헤테로사이클이고;

R^1a가 Br 또는 Cl이고;

R^2a가 -(CR^8aR^9a)_n-R^10a이고;

R^10a가 H, C₁-C₆알킬, OH, CF₃, CHF₂, F, Cl, SO₂CH₃, SO₂C₃-C₇사이클로알킬, NR^8aSO₂R^8a, SO₂NR^8aR^9a, NR^8aSO₂C₃-C₇사이클로알킬, CN, NR^8aR^9a, COOH, COOR^8a, CONR^8aR^9a, OCOC₁-C₆알킬, CONR^8aSO₂R^9a, CONR^8aSO₂NR^8aR^9a, 4원 내지 6원 지방족 고리 및 5원 또는 6원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 지방족 또는 방향족 고리는 선택적으로 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고;

n이 1 내지 6의 값을 갖는 정수이고;

Z가 CH 또는 N인

일 구현예에서, 본 발명은,

Het가 화학식 a를 갖는 헤테로사이클이고;

R^1a가 Br 또는 Cl이고;

R^2a가 -(CR^8aR^9a)_n-R^10a이고;

n이 1 내지 6의 값을 갖는 정수이고;

Het¹이 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 4원 내지 6원 비방향족 헤테로사이클을 나타내며; 상기 Het¹은 선택적으로, 할로, C₁-C₄알킬옥시, SO₂R^8a,C₁-C₄알킬카르보닐, C₁-C₄알킬옥시카르보닐, CO(아릴), COHet², 피리디닐, CF₃, SO₂N(C₁-C₄알킬)₂, SO₂NH(C₁-C₄알킬), NH(C=O)(C_1-4알킬), (C=O)NH(C₁ _- ₄알킬), (C=S)NH(C₁ _- ₄알킬), C₁-C₄알킬 및 하나의 하이드록시로 치환된 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;

Z가 CH 또는 N인

일 구현예에서, 본 발명은,

Het가 화학식 a를 갖는 헤테로사이클이고;

R^1a가 Br 또는 Cl이고;

R^2a가 -(CR^8aR^9a)_n-R^10a이고;

n이 1 내지 6의 값을 갖는 정수이고;

R⁴가 tert-부틸, C₃-C₇사이클로알킬, CH(CH₃)(CF₃),C₂-C₁₀알케닐, CH₂CF₃, SO₂CH₃, -CH₂-p-플루오로페닐, 및 할로 및 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C₃-C₇사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Z가 CH 또는 N인

일 구현예에서, 본 발명은,

Het가 화학식 a를 갖는 헤테로사이클이고;

R^1a가 Br 또는 Cl이고;

R^2a가 -(CR^8aR^9a)_n-R^10a이고;

n이 1 내지 6의 값을 갖는 정수이고;

R⁴가 아릴 또는 Het²이며; 특히 아릴이며; 또한 특히 Het²이며;

Het¹이 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 4원 내지 6원 비방향족 헤테로사이클; 또는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 7원 내지 11원 비방향족 헤테로사이클을 나타내며; 상기 Het¹은 선택적으로, 할로, C₁-C₄알킬옥시, SO₂R^8a, C₁-C₄알킬카르보닐, C₁-C₄알킬옥시카르보닐, CO(아릴), COHet², 피리디닐, CF₃, SO₂N(C₁-C₄알킬)₂, SO₂NH(C₁-C₄알킬), NH(C=O)(C₁ _- ₄알킬), (C=O)NH(C₁ _- ₄알킬), (C=S)NH(C₁ _- ₄알킬), C₁-C₄알킬 및 하나의 하이드록시로 치환된 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;

Z가 CH 또는 N인

일 구현예에서, 본 발명은,

Het가 화학식 a를 갖는 헤테로사이클이고;

R^1a가 Br 또는 Cl이고;

R^2a가 -(CR^8aR^9a)_n-R^10a이고;

n이 1 내지 6의 값을 갖는 정수이고;

R⁵가 C₁-C₆알킬, C₁-C₆알킬옥시, CN, CF₃ 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R⁴가 C₃-C₇사이클로알킬, Het¹, 및 할로 및 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C₃-C₇사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 특히 R⁴는 Het¹이고;

Z가 CH 또는 N인

일 구현예에서, 본 발명은,

Het가 화학식 a를 갖는 헤테로사이클이고;

R^1a가 Br 또는 Cl이고;

R^2a가 -(CR^8aR^9a)_n-R^10a이고;

n이 1 내지 6의 값을 갖는 정수이고;

Het¹은 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 4원 내지 6원 비방향족 헤테로사이클; 또는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 7원 내지 11원 비방향족 헤테로사이클을 나타내며; 상기 Het¹은 선택적으로, 할로, C₁-C₄알킬옥시, SO₂R^8a,C₁-C₄알킬카르보닐, C₁-C₄알킬옥시카르보닐, 피리디닐, CF₃, SO₂N(C₁-C₄알킬)₂, SO₂NH(C₁-C₄알킬), NH(C=O)(C₁ _- ₄알킬), (C=O)NH(C₁ _- ₄알킬), (C=S)NH(C₁ _- ₄알킬), C₁-C₄알킬 및 하나의 하이드록시로 치환된 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;

Z가 CH 또는 N인

일 구현예에서, 본 발명은,

Het가 화학식 a를 갖는 헤테로사이클이고;

R^1a가 Br 또는 Cl이고;

R^2a가 -(CR^8aR^9a)_n-R^10a이고;

n이 1 내지 6의 값을 갖는 정수이고;

R⁴가 CH₂CF₃, CH(CH₃)(CF₃), C₃-C₇사이클로알킬, 아릴, Het¹, Het², 및 할로 및 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C₃-C₇사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

특히 C₃-C₇사이클로알킬, 아릴, Het¹, Het², 및 할로 및 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C₃-C₇사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

더 특히 아릴, Het¹, Het², 및 할로 및 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C₃-C₇사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Z가 CH 또는 N인

일 구현예에서, 본 발명은,

Het가 화학식 a를 갖는 헤테로사이클이고;

R^1a가 Br 또는 Cl이고;

R^2a가 -(CR^8aR^9a)_n-R^10a이고;

각각의 R^8a 및 R^9a가 H이고;

R^10a가 H, OH, CF₃, CHF₂, F, Cl, SO₂CH₃, SO₂C₃-C₇사이클로알킬, NR^8aSO₂CH₃, SO₂NR^8aR^9a, NR^8aSO₂C₃-C₇사이클로알킬, CN, NR^8aR^9a, COOH, COOR^8a, CONR^8aR^9a, OCOC₁-C₆알킬, CONR^8aSO₂R^9a, CONR^8aSO₂NR^8aR^9a, 4원 내지 6원 지방족 고리 및 5원 또는 6원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 지방족 또는 방향족 고리는 선택적으로 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고;

n이 1 내지 6의 값을 갖는 정수이고;

아릴이 페닐 또는 나프탈레닐을 나타내며; 상기 아릴은 선택적으로, 할로, C₁-C₄알킬옥시, OH, CN, CF₂H, CF₃, CONR^8aR^9a, COOR^8a, CON(R^8a)SO₂R^9a, CON(R^8a)SO₂N(R^8aR^9a), NR^8aR^9a, NR^8aCOOR^9a, OCOR^8a, NR^8aSO₂R^9a, SO₂NR^8aR^9a, SO₂CH₃, OCONR^8aR^9a, OCONR^8aR^11a, N(R^8a)CON(R^8aR^9a), N(R^8a)COOR^11a, 및 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;

Het¹이 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 4원 내지 6원 비방향족 헤테로사이클; 또는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 7원 내지 11원 비방향족 헤테로사이클을 나타내며; 상기 Het¹은 선택적으로, 할로, C₁-C₄알킬옥시, SO₂CH₃, C₁-C₄알킬카르보닐, C₁-C₄알킬옥시카르보닐, CO(아릴), COHet², 피리디닐, CF₃, SO₂N(C₁-C₄알킬)₂, SO₂NH(C₁-C₄알킬), NH(C=O)(C₁ _-4알킬), (C=O)NH(C₁ _- ₄알킬), (C=S)NH(C₁ _- ₄알킬), C₁-C₄알킬 및 하나의 하이드록시로 치환된 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며;

Het²가 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클; 또는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 8원 내지 12원 방향족 헤테로사이클을 나타내며; 상기 Het²는 선택적으로, 할로, C₁-C₄알킬옥시, OH, CN, CF₂H, CF₃, CONR^8aR^9a, COOR^8a, CON(R^8a)SO₂R^9a, CON(R^8a)SO₂N(R^8aR^9a), NR^8aR^9a, NR^8aCOOR^9a, OCOR^8a, NR^8aSO₂R^9a, SO₂NR^8aR^9a, SO₂CH₃, OCONR^8aR^9a, OCONR^8aR^11a, N(R^8a)CON(R^8aR^9a), N(R^8a)COOR^11a 및 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;

Z가 CH 또는 N인

일 구현예에서, 본 발명은,

Het가 화학식 a를 갖는 헤테로사이클이고:

R^1a가 Br 또는 Cl이고;

R^2a가 -(CR^8aR^9a)_n-R^10a이고;

R^10a가 H, OH, CF₃, CHF₂, F, Cl, SO₂CH₃, SO₂C₃-C₇사이클로알킬, NR^8aSO₂R^8a, SO₂NR^8aR^9a, NR^8aSO₂C₃-C₇사이클로알킬, CN, NR^8aR^9a, COOH, COOR^8a, CONR^8aR^9a, OCOC₁-C₆알킬, CONR^8aSO₂R^9a, 및 CONR^8aSO₂NR^8aR^9a로 이루어진 군으로부터 선택되며; 특히 H, OH, CF₃, CHF₂, F, Cl, SO₂CH₃, SO₂C₃-C₇사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 더 특히 SO₂CH₃, SO₂C₃-C₇사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 더욱 더 특히 SO₂CH₃이고;

n이 2 내지 4의 값을 갖는 정수이고;

R⁵가 C₁-C₆알킬, CF₃ 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁴가 C₃-C₇사이클로알킬, C₂-C₁₀알케닐, CH(CH₃)(CF₃), CH₂CF₃, 및 할로 및 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C₃-C₇사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Z가 CH 또는 N인

일 구현예에서, 본 발명은,

Het가 화학식 a를 갖는 헤테로사이클이고;

R^1a가 Br 또는 Cl이고;

R^2a가 -(CR^8aR^9a)_n-R^10a이고;

각각의 R^8a 및 R^9a가 독립적으로 수소 및 C₁-C₁₀알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^10a가 SO₂CH₃, SO₂C₃-C₇사이클로알킬, SO₂NR^8aR^9a로 이루어진 군으로부터 선택되고;

n이 1 내지 6; 특히 1 내지 4; 더 특히 2 내지 4; 더욱 더 특히 3의 값을 갖는 정수이고;

R⁴가 C₃-C₇사이클로알킬, CH₂CF₃, 및 할로 및 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C₃-C₇사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Z가 CH 또는 N인

일 구현예에서, 본 발명은,

Het가 화학식 a를 갖는 헤테로사이클이고;

R^1a가 Br 또는 Cl이고;

R^2a가 -(CR^8aR^9a)_n-R^10a이고;

R^8a 및 R^9a가 수소이고;

R^10a가 SO₂CH₃, SO₂C₃-C₇사이클로알킬, SO₂NR^8aR^9a로 이루어진 군으로부터 선택되며; 특히 SO₂CH₃이고;

R⁴가 C₃-C₇사이클로알킬 및 CH₂CF₃로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Z가 CH 또는 N인

일 구현예에서, 본 발명은,

Het가 화학식 a를 갖는 헤테로사이클이고;

R^1a가 Cl이고;

R^2a가 -(CR^8aR^9a)_n-R^10a이고;

R^8a 및 R^9a가 수소이고;

R^10a가 SO₂CH₃로 이루어진 군으로부터 선택되고;

n이 3이고;

R⁵가 메틸, CF₃ 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁴가 사이클로프로필 및 CH₂CF₃로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Z가 CH 또는 N인

일 구현예에서, 본 발명은,

R⁵ 가 C₁-C₆알킬, CF₃ 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁴ 가 C₃-C₇사이클로알킬 및 CH₂CF₃로 이루어진 군으로부터 선택되며; 특히 C₃-C₇사이클로알킬이며; 더 특히 사이클로프로필이고;

Z가 CH 또는 N인,

임의의 다른 구현예에 언급된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 하위집단에 관한 것이다.

일 구현예에서, 본 발명은,

Het가 화학식 a를 갖는 헤테로사이클이고;

R^1a가 Br 또는 Cl이고;

R^2a가 -(CR^8aR^9a)_n-R^10a이고;

각각의 R^8a 및 R^9a가 독립적으로 H 및 C₁-C₁₀알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R^8a와 R^9a 가 함께 4원 내지 6원 지방족 고리를 형성하며, 이는 선택적으로 N, S 및 O의 군으로부터 선택된 헤테로원자를 함유하고;

R^10a가 H, OH, CF₃, CHF₂, F, SO₂CH₃, SO₂C₃-C₇사이클로알킬, NR^8aSO₂R^8a, SO₂NR^8a R^9a, NR^8aSO₂C₃-C₇사이클로알킬, CN, NR^8aR^9a, COOH, COOR^8a, CONR^8aR^9a 및 OCOC₁-C₆알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

n이 2 내지 6의 값을 갖는 정수이고;

R⁵가 C₁-C₆알킬, C₁-C₆알콕시, 할로겐 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁴가 H, C₃-C₇사이클로알킬, C₂-C₁₀알케닐, 및 SO₂CH₃로 이루어진 군으로부터 선택되며; 특히 R⁴는 C₃-C₇사이클로알킬, C₂-C₁₀알케닐 및 SO₂CH₃로 이루어진 군으로부터 선택되고;

아릴이 페닐 또는 나프탈레닐을 나타내며; 상기 아릴은 선택적으로, 할로, C₁-C₄알킬옥시, SO₂R^8a,SO₂NR^8aR^9a, CF₃ 및 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되며; 특히 치환체는 각각 독립적으로 할로, C₁-C₄알킬옥시, SO₂CH₃,SO₂N(C₁-C₄알킬)₂, SO₂NH(C₁-C₄알킬), CF₃ 및 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Het¹이 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 비방향족 헤테로사이클; 또는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 7원 내지 11원 비방향족 헤테로사이클을 나타내며; 상기 Het¹은 선택적으로, 할로, C₁-C₄알킬옥시, SO₂R^8a,C₁-C₄알킬카르보닐, C₁-C₄알킬옥시카르보닐, CF₃, SO₂N(C₁-C₄알킬)₂, SO₂NH(C₁-C₄알킬), (C=O)NH(C₁ _- ₄알킬) 및 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;

Het²가 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클; 또는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 8원 내지 12원 방향족 헤테로사이클을 나타내며; 상기 Het²는 선택적으로, 할로, C₁-C₄알킬옥시, SO₂R^8a,CF₃, SO₂N(C₁-C₄알킬)₂, SO₂NH(C₁-C₄알킬), (C=O)NH(C_1-4알킬) 및 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;

Z가 CH 또는 N인

일 구현예에서, 본 발명은,

R⁴가 수소 이외의 것인,

일 구현예에서, 본 발명은,

R⁴가 C₃-C₇사이클로알킬, CH₂CF₃, 및 할로 및 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C₃-C₇사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 특히 R⁴는 C₃-C₇사이클로알킬 및 CH₂CF₃로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Z가 CH 또는 N인,

일 구현예에서, 본 발명은,

Het²가 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클; 또는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 8원 내지 12원 방향족 헤테로사이클을 나타내며; 상기 Het²는 선택적으로, 할로, C₁-C₄알킬옥시, SO₂CH₃,CF₃, SO₂N(C₁-C₄알킬)₂, SO₂NH(C₁-C₄알킬), CN, (C=O)NH(C₁-C₄알킬), (C=O)N(C₁-C₄알킬)₂, NH(C=O)O(C_1- ₄알킬), O(C=O)NH(C₁-C₄알킬), O(C=O)N(C₁-C₄알킬)₂ 및 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는,

일 구현예에서, 본 발명은,

Het¹이 1개의 N 원자를 함유하는 4원 내지 6원 비방향족 헤테로사이클을 나타내며, 이는 선택적으로, 할로, C₁-C₄알킬옥시, SO₂R^8a, C₁-C₄알킬카르보닐, CO(아릴), COHet², C₁-C₄알킬옥시카르보닐, 피리디닐, CF₃, SO₂N(C₁-C₄알킬)₂, SO₂NH(C₁-C₄알킬), (C=O)NH(C_1-4알킬), (C=S)NH(C₁ _- ₄알킬), C₁-C₄알킬 및 하나의 하이드록시로 치환된 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나; 또는

Het¹이 2-아자스피로[3.3]헵틸을 나타내며, 이는 선택적으로, 할로, C₁-C₄알킬옥시, SO₂R^8a,C₁-C₄알킬카르보닐, CO(아릴), COHet², C₁-C₄알킬옥시카르보닐, 피리디닐, CF₃, SO₂N(C₁-C₄알킬)₂, SO₂NH(C₁-C₄알킬), (C=O)NH(C₁ _- ₄알킬), (C=S)NH(C₁ _- ₄알킬), C₁-C₄알킬 및 하나의 하이드록시로 치환된 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는,

일 구현예에서, 본 발명은,

각각의 R^8a 및 R^9a가 독립적으로 H, C₁-C₁₀알킬 및 C₃-C₇사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 특히 C₁-C₁₀알킬 및 C₃-C₇사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는,

일 구현예에서, 본 발명은,

R^10a가 C₁-C₆알킬, OH, CF₃, CHF₂, F, Cl, SO₂CH₃, SO₂C₃-C₇사이클로알킬, CN, COOH로 이루어진 군으로부터 선택되며; 특히 SO₂CH₃인,

일 구현예에서, 본 발명은,

R^10a가 H, R¹¹, OH, CF₃, CHF₂, F, Cl, SO₂CH₃, SO₂C₃-C₇사이클로알킬, NR^8aSO₂R^8a, SO₂NR^8aR^9a, NR^8aSO₂C₃-C₇사이클로알킬, CN, NR^8aR^9a, COOH, COOR^8a, CONR^8aR^9a, OCOC₁-C₆알킬, CONR^8aSO₂R^9a, CONR^8aSO₂NR^8aR^9a, 4원 내지 6원 지방족 고리 및 5원 또는 6원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 지방족 또는 방향족 고리는 선택적으로 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하며; 특히 R^10a는 H, OH, CF₃, CHF₂, F, Cl, SO₂CH₃, SO₂C₃-C₇사이클로알킬, NR^8aSO₂R^8a, SO₂NR^8aR^9a, NR^8aSO₂C₃-C₇사이클로알킬, CN, NR^8aR^9a, COOH, COOR^8a, CONR^8aR^9a, OCOC₁-C₆알킬, CONR^8aSO₂R^9a, CONR^8aSO₂NR^8aR^9a, 4원 내지 6원 지방족 고리 및 5원 또는 6원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 지방족 또는 방향족 고리는 선택적으로 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는,

일 구현예에서, 본 발명은,

Het¹이 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 4원 내지 6원 비방향족 헤테로사이클을 나타내며; 상기 Het¹은 선택적으로, 할로, C₁-C₄알킬옥시, SO₂R^8a,C₁-C₄알킬카르보닐, C₁-C₄알킬옥시카르보닐, CO(아릴), COHet², 피리디닐, CF₃, SO₂N(C₁-C₄알킬)₂, SO₂NH(C₁-C₄알킬), NH(C=O)(C_1-4알킬), (C=O)NH(C₁ _- ₄알킬), (C=S)NH(C₁ _- ₄알킬), C₁-C₄알킬 및 하나의 하이드록시로 치환된 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되는,

일 구현예에서, 본 발명은,

R⁴가 tert-부틸, C₃-C₇사이클로알킬, CH(CH₃)(CF₃),C₂-C₁₀알케닐, CH₂CF₃, SO₂CH₃, -CH₂-p-플루오로페닐, 및 할로 및 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C₃-C₇사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는,

일 구현예에서, 본 발명은,

R⁴가 아릴 또는 Het²인,

일 구현예에서, 본 발명은,

R⁴가 사이클로프로필 또는 CH₂CF₃이며; 특히 CH₂CF₃인,

일 구현예에서, 본 발명은,

R⁴가 tert-부틸, CH(CH₃)(CF₃),CH₂CF₃, 아릴, Het¹, Het², 및 할로 및 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C₃-C₇사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 특히 R⁴는 tert-부틸, CH(CH₃)(CF₃),아릴, Het¹, Het², 및 할로 및 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C₃-C₇사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는,

일 구현예에서, 본 발명은,

R⁴가 아릴인,

일 구현예에서, 본 발명은,

R⁴가 Het²인,

일 구현예에서, 본 발명은,

R⁴가 C₃-C₇사이클로알킬, Het¹, 및 할로 및 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C₃-C₇사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는,

일 구현예에서, 본 발명은,

R⁴가 C₃-C₇사이클로알킬, 및 할로 및 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C₃-C₇사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는,

일 구현예에서, 본 발명은,

R⁴가 Het¹인,

일 구현예에서, 본 발명은,

R⁵가 메틸, 클로로 및 CF₃로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁴가 사이클로프로필인,

일 구현예에서, 본 발명은,

R⁴가 사이클로프로필인,

일 구현예에서, 본 발명은,

R⁴가 C₃-C₇사이클로알킬, CH₂CF₃, 및 할로 및 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C₃-C₇사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며; 특히 R⁴는 C₃-C₇사이클로알킬 및 CH₂CF₃로 이루어진 군으로부터 선택되는,

일 구현예에서, 본 발명은,

R^8a 및 R^9a가 수소인,

일 구현예에서, 본 발명은,

R^10a가 SO₂CH₃인,

일 구현예에서, 본 발명은,

R⁴가 C₃-C₇사이클로알킬, 아릴, Het¹, Het², 및 할로 및 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C₃-C₇사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는,

일 구현예에서, 본 발명은,

R^1a가 Br인,

일 구현예에서, 본 발명은,

R^1a가 Cl인,

일 구현예에서, 본 발명은,

R^8a 및 R^9a 둘 모두가 H이고;

n이 2 내지 4이며, 바람직하게는 n이 3 또는 4인,

일 구현예에서, 본 발명은,

n이 2 내지 4인,

일 구현예에서, 본 발명은,

n이 3 또는 4인,

일 구현예에서, 본 발명은,

R^10a가 H, OH, F, CF₃, CN 및 SO₂CH₃로 이루어진 군으로부터 선택되며; 특히 SO₂CH₃인,

일 구현예에서, 본 발명은,

R₄가 C₃-C₇사이클로알킬, C₂-C₁₀알케닐, CH₂CF₃ 및 SO₂CH₃; 바람직하게는 C₃-C₇사이클로알킬, C₂-C₁₀알케닐 및 SO₂CH₃로 이루어진 군으로부터 선택되며; 더 바람직하게는 R₄는 C₃-C₇사이클로알킬 또는 CH₂CF₃이며; 더욱 더 바람직하게는 R₄는 사이클로프로필 또는 CH₂CF₃인,

일 구현예에서, 본 발명은,

Z가 N인,

또 다른 구현예에서, 본 발명은,

Z가 CH인,

일 구현예에서, 본 발명은,

R₅가 C₁-C₆알킬, C₁-C₆알킬옥시, 할로겐, 및 CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는,

일 구현예에서, 본 발명은,

R₅가 C₁-C₆알킬, C₁-C₆알킬옥시, 할로겐 및 CF₃로 이루어진 군으로부터 선택되며; 특히 C₁-C₆알킬, 할로겐 및 CF₃로 이루어진 군으로부터 선택되며; 더 특히 클로로, CF₃ 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며; 더욱 더 특히 클로로 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는,

바람직한 화합물은 화합물 P1 내지 P7, 이의 입체 이성체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가 염, 유리 염기 및 용매화물이다.

일반적 합성 반응도식

유기 화학 기술분야에 공지된 합성 방법, 또는 당업자에게 익숙한 개질 및 유도체화를 사용하여, 하기에 기재되는 방법에 의해 화학식 I의 화합물이 제조될 수 있다. 본 발명에 사용되는 출발 재료는 구매가능하거나 표준 참고서에 개시된 방법과 같은 당업계에 공지된 일상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 방법에는 하기에 기재되는 것이 포함되지만 이로 한정되지 않는다.

하기의 임의의 합성 순서 동안, 우려되는 임의의 분자 상의 민감성 또는 반응성 기를 보호하는 것이 필요하고/하거나 바람직할 수 있다. 이는 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999]에 기재된 것과 같은 통상의 보호기에 의해 달성될 수 있으며, 이 문헌은 본 명세서에 참고로 포함된다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 본 명세서에서 하기에 논의된 반응도식에 따라 제조될 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, 이러한 반응도식에서의 치환체는 상기에서와 같이 정의된다. 생성물의 단리 및 정제는 통상의 기술을 가진 화학자에게 공지된 표준 절차에 의해 달성된다.

반응도식 1은 화학식 I의 화합물(여기서, R^1a, R^2a, R⁴, R⁵ 및 Z는 상기에서와 같이 정의됨)의 제조 방법을 예시한다.

화학식 I의 화합물은, 예를 들어 반응도식 1에 나타낸 방법들 중 하나를 사용하여 합성될 수 있다. 일반적으로, 프래그먼트 A 또는 B를 프래그먼트 C와 커플링하여 화학식 I의 유도체를 생성한다.

[ 반응도식 1] 화학식 I의 화합물의 일반적 합성

방법 1

방법 2

방법 1의 경우, 프래그먼트 A를 프래그먼트 C와 반응시켜 화학식 I 유형의 화합물을 형성하기에 적합한 "커플링 조건"의 한 예는 미츠노부 반응(Mitsunobu reaction)이다. 이러한 유형의 반응에 적합한 용매는, 예를 들어 THF(테트라하이드로푸란)이다.

대안적으로(그러나 제한 없이), Z가 Cl, Br, OTs(토실레이트), OMs(메실레이트)인 프래그먼트 B 유형의 중간체를 염기 매개 커플링 반응을 통해 프래그먼트 C 유형의 중간체와 반응시킬 수 있다(방법 2). 이러한 반응을 달성할 수 있는 염기는 (제한 없이) K₂CO₃, Cs₂CO₃, 트리에틸아민, 수소화나트륨이다. 이러한 유형의 염기 매개 커플링에 적합한 용매는 (제한 없이) DMF(디메틸포름아미드)이다.

프래그먼트 A 유형의 중간체는 일반적으로 반응도식 2에 도시된 바와 제조될 수 있다.

[ 반응도식 2] 프래그먼트 A 유형의 화합물의 일반적 합성

일반적으로, 프래그먼트 B 유형의 중간체는 프래그먼트 A 유형의 중간체로부터 (제한 없이) SOCl₂, PBr₃, p-TsCl(4-톨루엔설포닐 클로라이드), MsCl(메탄설포닐 클로라이드)과 같은 시약과의 반응을 통해 제조될 수 있다.

[ 반응도식 3] 프래그먼트 B 유형의 화합물의 일반적 합성

화학식 III의 프래그먼트 C 유형의 중간체는 반응도식 4에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.

2-옥소-이미다조피리딘 유도체 및 2-옥소-이미다조벤젠 유도체의 합성이 반응도식 4에 나타나 있다. 화학식 III의 중간체는 반응도식 4에 도시된 절차를 사용하여 합성될 수 있다. 유기 염기, 예컨대 트리에틸 아민 또는 디이소프로필 에틸 아민의 존재 하에서 적합한 용매, 예컨대 THF 또는 DMF 중에서 화학식 XVII의 니트로 피리딘 또는 니트로 아릴의 W(이는 할라이드, 바람직하게는 불소, 또는 알킬옥시 기, 바람직하게는 메톡시임)를 아민으로 대체하여 화학식 XVIII의 중간체를 생성한다. 니트로 기의 아민(XIX)으로의 환원은 적합한 용매, 예컨대 메탄올 중에서 촉매, 예컨대 팔라듐 또는 백금의 존재 하에서 수소를 사용하여 촉매적 방식으로 행해지거나, 또는 진한 염산의 존재 하에 염화암모늄 또는 염화주석의 존재 하에서 철을 사용하여 화학량론적 방식으로 행해질 수 있다. 생성된 디아민(XIX)을 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 THF 중에서 CDI(1,1'-카르보닐디이미다졸), 포스겐 또는 트리포스겐을 사용하여 환화하여 화학식 III의 N ³-치환된 2-옥소-이미다조피리딘 또는 N ³-치환된 2-옥소-이미다조벤젠을 생성한다. 대안적으로, 화학식 III의 중간체는 구매가능한 디아닐린(XX)으로부터 출발하여 제조될 수 있는데, 이는 CDI, 포스겐 또는 트리포스겐에 의한 폐환에 의해 XXI 유형의 중간체로 환화될 수 있다. 화학식 XXI의 중간체 상에의 R⁴ 치환체(R⁴는 H가 아님)의 도입은, 구매가능한 알코올에 의한 미츠노부 반응에 의해 달성되거나, 또는 화학식 XXII의 중간체 내의 LG(여기서, LG는 이탈기, 예컨대 할라이드, 바람직하게는 브롬, 또는 설포네이트임)를 적합한 용매, 예컨대 DMF 또는 THF 중에서 염기, 예컨대 수소화나트륨, 탄산칼륨 또는 탄산세슘의 존재 하에서 대체함으로써 달성될 수 있다. 최종적으로, 이는 화학식 III의 중간체를 생성할 것이다.

[ 반응도식 4] 프래그먼트 C 유형의 화합물의 일반적 합성

모든 출발 재료는 상업적으로 입수될 수 있거나 당업자에 의해 제조될 수 있다.

당업계에 공지된 절차를 적용함으로써, 화학식 I의 화합물의 순수한 입체화학적으로 이성체인 형태가 수득될 수 있다. 선택적 결정화 및 크로마토그래피 기술과 같은 물리적 방법, 예를 들어 향류 분배, 액체 크로마토그래피 등에 의해 부분입체 이성체가 분리될 수 있다.

이상에서 기술된 공정에서 제조된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 일반적으로 거울상 이성체들의 라세미 혼합물이며, 이는 당업계에 공지된 분할 절차에 따라 서로 분리될 수 있다. 충분히 염기성이거나 산성인 화학식 I의 라세미 화합물은 각각 적합한 키랄 산, 키랄 염기와의 반응에 의해 상응하는 부분입체 이성체 염 형태로 전환될 수 있다. 이어서, 상기 부분입체 이성체 염 형태를, 예를 들어 선택적 또는 분별 결정화에 의해 분리하고, 알칼리 또는 산에 의해 이로부터 거울상 이성체들을 유리시킨다. 화학식 I의 화합물의 거울상 이성체 형태들을 분리하는 대안적인 방식은 액체 크로마토그래피, 특히 키랄 고정상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적으로 이성체인 형태는 또한 적절한 출발 재료의 상응하는 순수한 입체화학적으로 이성체인 형태로부터 유도될 수 있는데, 단 이러한 반응이 입체특이적으로 일어난다는 조건에서이다. 바람직하게는, 특정 입체 이성체가 요구되는 경우, 상기 화합물은 입체특이적인 제조 방법에 의해 합성될 것이다. 이러한 방법들은 유리하게는 거울상 이성체적으로 순수한 출발 재료를 사용할 것이다.

추가 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 명시된 바와 같은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 본 명세서에 명시된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 임의의 구현예의 치료학적 유효량의 화합물, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이 맥락에서의 치료학적 유효량은, 감염된 대상체 또는 감염될 위험에 있는 대상체에서, 바이러스성 감염, 특히 RSV 바이러스성 감염에 대해 예방적으로 작용하기에, RSV 바이러스성 감염을 안정화하기에 또는 감소시키기에 충분한 양이다. 또 다른 추가 양태에서, 본 발명은 본 명세서에 명시된 바와 같은 약제학적 조성물의 제조 방법에 관한 것이며, 본 방법은 약제학적으로 허용되는 담체를, 본 명세서에 명시된 바와 같은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 본 명세서에 명시된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 임의의 구현예의 치료학적 유효량의 화합물과 친밀하게 혼합하는 것을 포함한다.

따라서, 본 발명의 화합물 또는 이의 임의의 구현예는 투여 목적을 위한 다양한 약제학적 형태로 제형화될 수 있다. 적절한 조성물로서, 약물을 전신 투여하는 데 통상 사용되는 모든 조성물이 언급될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서, 선택적으로 부가 염 형태의 유효량의 특정 화합물이 약제학적으로 허용되는 담체와 친밀한 혼합물(intimate admixture) 상태로 배합되며, 이때 이러한 담체는 투여에 요구되는 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 이러한 약제학적 조성물은, 특히 경구, 직장, 경피 투여에 또는 비경구 주사에 의한 투여에 적합한 단일 투여형이 바람직하다. 예를 들어, 경구 투여형으로 조성물을 제조할 때, 예를 들어, 현탁액, 시럽, 엘릭서제, 에멀젼 및 용액과 같은 경구 액체 제제의 경우에서의 물, 글리콜, 오일, 알코올 등; 또는 분말, 환제, 캡슐 및 정제의 경우에서의 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체와 같은 통상의 약제학적 매체들 중 임의의 것이 사용될 수 있다. 투여 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 투여 단위형을 나타내며, 이 경우에는 고체 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 비경구 조성물의 경우, 담체는 적어도 대부분으로서 멸균수를 통상 포함하겠지만, 예를 들어 용해성을 돕기 위하여 다른 성분들이 포함될 수 있다. 예를 들어 주사용 용액이 제조될 수 있는데, 여기서 담체는 식염수 용액, 글루코스 용액 또는 식염수 및 글루코스 용액의 혼합물을 포함한다. 주사용 현탁액이 또한 제조될 수 있는데, 이 경우에는 적절한 액체 담체, 현탁화제 등이 사용될 수 있다. 또한, 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환될 것으로 의도된 고체 형태 제제가 포함된다. 경피 투여용으로 적합한 조성물에서, 담체는 선택적으로 침투 향상제 및/또는 적합한 습윤제를 포함하는데, 이들은 선택적으로 미소한 비율의 임의의 성질의 적합한 첨가제와 배합된 것이며, 이때 첨가제는 피부에 상당한 유해 영향을 주지 않는 것이다.

본 발명의 화합물은 또한 경구 흡입 또는 취입(insufflation)을 통해 투여될 수 있는데, 이때 이러한 투여는 이러한 방식을 통해 투여하기 위하여 당업계에서 사용되는 방법 및 제형에 의한다. 따라서, 일반적으로 본 발명의 화합물은 용액, 현탁액 또는 건조 분말의 형태로 폐에 투여될 수 있으며, 용액이 바람직하다. 경구 흡입 또는 취입을 통한 용액, 현탁액 또는 건조 분말의 전달용으로 개발된 어떠한 시스템도 본 화합물의 투여에 적합하다.

따라서, 본 발명은 또한, 입을 통한 흡입 또는 취입에 의한 투여에 적합하고 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 분무(nebulized) 또는 에어로졸화 용량으로 용액의 흡입을 통해 투여된다.

상기 언급된 약제학적 조성물은 투여 용이성 및 투여량의 균일성 때문에 단위 투여형으로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 단위 투여형은 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 회합하여 원하는 치료학적 효과를 생성하도록 계산된 사전결정된 양의 활성 성분을 함유한다. 이러한 단위 투여형의 예는 정제(스코링 또는 코팅 정제를 포함함), 캡슐, 환제, 좌제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사용 용액 또는 현탁액 등, 및 이들의 분리된 다중회분(segregated multiple)이다.

화학식 I의 화합물은 항바이러스 특성을 나타낸다. 본 발명의 화합물 및 방법을 사용하여 치료가능한 바이러스성 감염에는 오르토- 및 파라믹소바이러스, 특히 인간 및 소의 호흡기 합포체 바이러스(RSV)에 의한 오르토- 및 파라믹소바이러스에 의해 야기된 감염이 포함된다. 더욱이, 본 발명의 다수의 화합물은 RSV의 돌연변이주에 대해 활성이다. 추가적으로, 본 발명의 화합물들 중 다수는 유리한 약동학적 프로파일을 나타내며, 허용가능한 반감기, AUC 및 피크 값, 및 불충분한 빠른 개시 및 조직 체류(tissue retention)와 같은 불리한 현상의 부재를 포함하여 생체이용률의 관점에서 매력적인 특성을 갖는다.

RSV에 대한 본 화합물의 시험관내(in vitro) 항바이러스 활성을 본 명세서의 실험 파트에 기술된 바와 같은 시험에서 시험하였으며, 또한 바이러스 수율 감소 검정(virus yield reduction assay)에서 입증될 수 있다. RSV에 대한 본 화합물의 생체내(in vivo) 항바이러스 활성은 문헌[Wyde et al. (Antiviral Research (1998), 38, 31-42)]에 기재된 바와 같이 목화쥐(cotton rat)를 사용하는 시험 모델에서 입증될 수 있다.

항바이러스 특성, 특히 항-RSV 특성으로 인해, 화학식 I의 화합물 또는 이의 임의의 구현예, 이의 호변 이성체 및 입체 이성체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가 염 및 용매화물은 바이러스성 감염, 특히 RSV 감염을 앓고 있는 환자의 치료에, 그리고 이러한 감염의 예방에 유용하다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 바이러스, 특히 호흡기 합포체 바이러스로 감염된 온혈 동물의 치료에 유용할 수 있다.

따라서, 본 발명의 화합물 또는 이의 임의의 구현예는 의약으로서 사용될 수 있다. 상기 의약으로서의 용도 또는 치료 방법은 바이러스성 감염, 특히 RSV 감염과 관련된 질환을 극복하기에 유효한 양을 바이러스 감염된 대상체 또는 바이러스성 감염에 취약한 대상체에게 전신 투여하는 것을 포함한다.

또한, 본 발명은 바이러스성 감염, 특히 RSV 감염을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에서의 본 화합물 또는 이의 임의의 구현예의 용도에 관한 것이다.

더욱이, 본 발명은 바이러스(특히, RSV)에 의해 감염되거나 바이러스에 의해 감염될 위험에 있는 온혈 동물을 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 본 명세서에 명시된 바와 같은 항-바이러스 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 본 명세서에 명시된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 임의의 구현예의 항-바이러스 유효량의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.

일반적으로, 항바이러스 유효 일일량은 0.01mg/kg-체중 내지 500mg/kg-체중, 더 바람직하게는 0.1mg/kg-체중 내지 50mg/kg-체중일 것으로 고려된다. 필요 용량을 하루 전체에 걸쳐 적절한 간격으로 2회, 3회, 4회 또는 그 초과의 하위-용량으로 투여하는 것이 적절할 수 있다. 상기 하위-용량은, 예를 들어 단위 투여형당 1 내지 1000mg, 특히 5 내지 200mg 의 활성 성분을 함유하는 단위 투여형으로서 제형화될 수 있다.

정확한 투여량 및 투여 빈도는, 당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 사용되는 화학식 1의 특정 화합물, 치료되는 특정 질환, 치료되는 질환의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 장애 정도 및 전반적인 신체 상태뿐만 아니라 개개인이 복용하고 있을 수 있는 다른 투약물에 좌우된다. 더욱이, 치료받는 대상체의 반응에 따라 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 상기 유효 일일량을 낮추거나 증가시킬 수 있음이 명백하다. 따라서, 이상에서 언급된 유효 일일량 범위는 단지 가이드라인일 뿐이다.

또한, 또 다른 항바이러스제와 화학식 I의 화합물의 병용물이 의약으로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 항바이러스 치료에서 동시, 별개 또는 순차 사용을 위한 병용 제제로서, (a) 화학식 I의 화합물, 및 (b) 또 다른 항바이러스 화합물을 함유하는 제품에 관한 것이다. 이들 상이한 약물은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 단일 제제 내에 병용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 RSV 감염을 치료 또는 예방하기 위하여 인터페론-베타 또는 종양 괴사 인자-알파와 병용될 수 있다.

이하, 하기의 비제한적인 실시예를 참고하여 본 발명을 예시할 것이다.

실험 파트

이하, 용어 'eq'는 당량을 의미하고, 'THF'는 테트라하이드로푸란을 의미하고, 'Psi'는 제곱인치당 파운드-힘(pound-force per square inch)을 의미하고, 'DMF'는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하고,'DMSO'는 디메틸 설폭사이드를 의미하고, 'DIEA'는 디이소프로필에틸아민을 의미하고, 'DIAD'는 디이소프로필아조디카르복실레이트를 의미하고, 'HOAc' 또는 'AcOH'는 아세트산을 의미하고, 'RP'는 역상(reversed phase)을 의미하고, 'EtOAc'는 에틸 아세테이트를 의미하고, 'Pd(dppf)Cl₂CH₂Cl_2'는 디클로로메탄을 갖는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 클로라이드 착물을 의미하고, 'TPP'는 트리페닐포스핀을 의미하고, 'm-cPBA'는 3-클로로벤젠카르보퍼옥소산을 의미하고, 'Cu(OAc)_2'는 구리(II) 아세테이트를 의미하고, 'EtOH'는 에탄올을 의미하고, 'MeOH'는 메탄올을 의미하고, 'MeCN'은 메틸 시아나이드를 의미하고, 'CDI'는 1,1'-카르보닐디이미다졸을 의미하고, 'KOEt'는 포타슘 에톡사이드를 의미하고, 'HPLC'는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미한다.

LCMS(액체 크로마토그래피/질량 분석)

하기의 방법들 중 어느 하나를 사용하여 LCMS를 행하였다:

일반적 방법 A

2원 펌프(binary pump), 샘플 오거나이저(sample organizer), 컬럼 히터(55℃로 설정됨), 다이오드-어레이 검출기(DAD) 및 하기의 각각의 방법에 명시된 바와 같은 컬럼을 포함하는 Acquity UPLC(Waters사)('UPLC'는 초고성능 액체 크로마토그래피(Ultra Performance Liquid Chromatography)를 의미함) 시스템을 사용하여 LC 측정을 수행하였다. 컬럼으로부터의 유량을 분할하여 MS 분광계에 이르게 하였다. MS 검출기에는 전기분무 이온화 공급원을 구성하였다. 0.02초의 체류 시간(dwell time)을 사용하여 0.18초 내에 100부터 1000까지 스캔함으로써 질량 스펙트럼을 획득하였다. 모세관 니들 전압은 3.5kV였으며, 공급원 온도는 140℃로 유지하였다. 질소를 네뷸라이저 가스로서 사용하였다. Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 데이터 시스템을 사용하여 데이터 획득을 수행하였다.

일반적 방법 B

2원 펌프, 샘플 오거나이저, 컬럼 히터(55℃로 설정됨), 다이오드-어레이 검출기(DAD) 및 하기의 각각의 방법에 명시된 바와 같은 컬럼을 포함하는 Acquity UPLC(Waters사) 시스템을 사용하여 LC 측정을 수행하였다. 컬럼으로부터의 모든 유량은 MS 분광계로 유입되었다. MS 검출기에는 전기분무 이온화 공급원을 구성하였다. 0.1초 내에 120부터 1000까지 스캔함으로써 질량 스펙트럼을 획득하였다. 모세관 니들 전압은 3.0kV였으며, 공급원 온도는 150℃로 유지하였다. 질소를 네뷸라이저 가스로서 사용하였다. Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 데이터 시스템을 사용하여 데이터 획득을 수행하였다.

방법 1

일반적 방법 A에 더하여, 가교된 에틸실록산/실리카 하이브리드(bridged ethylsiloxane/silica hybrid, BEH) C18 컬럼(1.7μm, 2.1 x 50mm; Waters Acquity) 상에서 0.8ml/min의 유량으로 역상 UPLC를 수행하였다. 2개의 이동상(H₂O/아세토니트릴 95/5 중 10mM 암모늄 아세테이트; 이동상 B: 아세토니트릴)을 사용하여, 1.3분 내에 95% A 및 5% B로부터 5% A 및 95% B까지의 구배 조건을 실시하고 0.3분 동안 유지하였다. 0.5μl의 주입 부피를 사용하였다. 콘(cone) 전압은 양이온화 모드의 경우 10V이고 음이온화 모드의 경우 20V였다.

방법 2

일반적 방법 A에 더하여, 가교된 에틸실록산/실리카 하이브리드(BEH) C18 컬럼(1.7μm, 2.1 x 50mm; Waters Acquity) 상에서 0.8ml/min의 유량으로 역상 UPLC(초고성능 액체 크로마토그래피)를 수행하였다. 2개의 이동상(이동상 A: H₂O/메탄올 95/5 중 0.1% 포름산; 이동상 B: 메탄올)을 사용하여, 1.3분 내에 95% A 및 5% B로부터 5% A 및 95% B까지의 구배 조건을 실시하고 0.2분 동안 유지하였다. 0.5μl의 주입 부피를 사용하였다. 콘 전압은 양이온화 모드의 경우 10V이고 음이온화 모드의 경우 20V였다.

방법 3

일반적 방법 B에 더하여, 일반적 방법 B에 더하여, Acquity UPLC HSS T3 컬럼(1.8μm, 2.1 x 100mm; Waters Acquity) 상에서 0.8ml/min의 유량으로 역상 UPLC(초고성능 액체 크로마토그래피)를 수행하였다. 2개의 이동상(A: H₂O/아세토니트릴 95/5 중 10mM 암모늄 아세테이트; 이동상 B: 아세토니트릴)을 사용하여, 2.5분 내에 95% A 및 5% B로부터 0% A 및 100% B까지 그리고 이어서 5% A 및 95% B까지의 구배 조건을 실시하였다. 1μl의 주입 부피를 사용하였다. 콘 전압은 양이온화 모드의 경우 30V이고 음이온화 모드의 경우 30V였다.

NMR

다수의 화합물에 대하여, 용매로서 CHLOROFORM-d(중수소화 클로로포름, CDCl₃) 또는 DMSO-d ₆(중수소화 DMSO, 디메틸-d6 설폭사이드)를 사용하여, 400MHz에서 작동하는 Bruker DPX-400 분광계 상에 또는 360MHz에서 작동하는 Bruker DPX-360 상에 ¹H NMR 스펙트럼을 기록하였다. 내부 표준물로서 사용된 테트라메틸실란(TMS)에 대해 백만당 부(ppm) 단위로 화학적 이동(δ)을 기록한다.

융점

다수의 화합물에 대하여, DSC823e(Mettler-Toledo사)를 사용하여 융점(m.p.)을 결정하였다. 30℃/분의 온도 구배를 사용하여 융점을 측정하였다. 최대 온도는 400℃였다. 값은 피크값이다.

중간체의 합성

화학식 I의 목표 화합물의 합성에 필요한 모든 중간체를 하기의 반응도식 5 내지 반응도식 13에 기술된 바와 같이 합성한다.

[ 반응도식 5] 1- 사이클로프로필 -7- 메틸 -1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)-온 5-d 의 합성

단계 1: N-사이클로프로필-2-메틸-6-니트로아닐린(5-b)의 합성

2-클로로-1-메틸-3-니트로벤젠(5-a)(30g, 174.8mmol, 5eq)과 사이클로프로필아민(50g, 874mmol, 5eq)의 혼합물을 밀봉관 내에서 120℃에서 2일 동안 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이어서, 물(100mL)을 첨가하였다. 수성 층을 CH₂Cl₂(3x100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 C18, 용리액: 55/45로부터 71.4/28.6까지의 CH₃CN/H₂O, 0.1% CF₃COOH)로 정제하였다. 원하는 분획들을 수집하고, 유기 용매를 진공 하에서 제거하였다. 이 수용액을 NaHCO₃ 수용액을 사용하여 pH를 7 내지 8로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켜 원하는 생성물을 생성하였다: 13g의 중간체(5-b)를 수득하였다(37.9% 수율).

단계 2: N ¹-사이클로프로필-6-메틸벤젠-1,2-디아민(5-c)의 합성

메탄올(50mL), THF(50mL) 및 에틸 아세테이트(50mL) 중 중간체(5-b)(13g, 67.6mmol)를, 촉매로서 Pt/C(1.3g)를 사용하여, 25℃에서 3시간 동안 수소화(50Psi)하였다. H₂(3eq)의 흡수 후, 촉매를 여과해내고 여과액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(용리액: 100/1로부터 50/1까지의 CH₂Cl₂/CH₃OH)로 정제하였다. 6.2g의 중간체(5-c)를 수득하였다(수율 56%).

단계 3: 1-사이클로프로필-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(5-d)의 합성

카르보닐디이미다졸(6.5g, 40.1mmol, 1.05eq)을 0℃에서 CH₃CN(60mL) 중 중간체(5-c)(6.2g, 38.2mmol, 1eq)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온되게 하고 1시간 동안 교반하였다. 이 고체를 여과에 의해 수집하고, CH₃CN(15mL)으로 세척하여, 백색 분말로서 중간체(5-d)를 수득하였다(2.6g, 35%).

[ 반응도식 6] 7- 클로로 -1- 사이클로프로필 -1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)-온( 6-d )의 합성

단계 1: 2-클로로-N-사이클로프로필-6-니트로아닐린(6-b)의 합성

사이클로프로필아민(11.9g, 208mmol, 2eq)을 0℃에서 에탄올(300mL) 중 1,2　디클로로-3-니트로벤젠(6-a)(20g, 104mmol, 1eq) 및 디이소프로필 에틸 아민(26.9g, 208mmol, 2eq)의 용액에 적가하였다. 생성된 혼합물을 3일 동안 환류하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하였다. 이 고체를 차가운 에탄올로 세척하고, 진공 하에서 건조시켰다. 중간체(6-b)를 고체로서 단리하였다(10g, 45%).

단계 2: 6-클로로-N ¹-사이클로프로필벤젠-1,2-디아민(6-c)의 합성

메탄올(35mL), THF(35mL) 및 에틸 아세테이트(35mL) 중 중간체(6-b)(10g, 47mmol)를 촉매로서 습윤 Pt/C(1g)를 사용하여 25℃에서 12시간 동안 수소화(50Psi)하였다. H₂(3eq)의 흡수 후, 촉매를 여과해내고 여과액을 증발시켰다. 중간체(6-c)를 수득하였다(8g, 수율 56%).

단계 3: 7-클로로-1-사이클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(6-d)의 합성

카르보닐디이미다졸(8g, 42mmol, 1.02eq)을 0℃에서 CH₃CN(80mL) 중 중간체(5-c)(7.5g, 41mmol, 1eq)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온되게 하고 1시간 동안 교반하였다. 이 고체를 여과에 의해 수집하고, CH₃CN(15mL)으로 세척하여, 백색 분말로서 중간체(6-d)를 수득하였다(2.5g, 25%).

[ 반응도식 7] 1- 사이클로프로필 -7-( 트리플루오로메틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)-온( 7-e )의 합성

단계 1: 2-플루오로-1-니트로-3-(트리플루오로메틸)벤젠(7-b)의 합성

아세트산(120mL) 중 2-플루오로-3-(트리플루오로메틸)아닐린(7-a)(11.6g, 64.8mmol, 1eq)의 용액에 아세트산(240mL) 중 과붕산나트륨 1수화물(12.3g, 64.8mmol, 1eq)을 55℃에서 6시간에 걸쳐 적가하였다. 55℃에서 추가 9시간 동안 교반한 후, 이 용액을 실온으로 냉각되게 하고 여과하였다. 여과액을 50℃ 미만에서 진공 하에서 60 ml로 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(500mL) 중에 용해시키고, 물(150ml x 3), NaHCO₃ 수용액(150mL x 2) 및 염수로 세척하고, 이어서 MgSO₄로 건조시키고, 진공 중에서 농축시켰다. 11.2g의 중간체(7-b)를 수득하였다(수율 50%).

단계 2: N-사이클로프로필-2-니트로-6-(트리플루오로메틸)아닐린(7-c)의 합성

DMSO(110mL) 중 중간체(7-b)(11.2g, 순도 60%, 32mmol, 1eq), 사이클로프로필아민(3.67g, 64mmol, 2eq) 및 디이소프로필에틸 아민(8.3g, 64mmol, 2eq)의 혼합물을 70℃에서 하룻밤 교반하였다. 에틸 아세테이트(300mL)를 이 용액에 첨가하고, 물(100mL x 5)로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(컬럼 C18, 용리액: 25/75로부터 35/65까지의 CH₃CN, H₂O, 0.1% CF₃COOH)로 정제하였다. 원하는 분획들을 수집하고, 수성 NaHCO₃를 사용하여 중화시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 2.4g의 중간체(7-c)를 수득하였다(수율 30%).

단계 3: N ¹-사이클로프로필-6-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민(7-d)의 합성

메탄올(100mL) 중 중간체(7-c)(2.4g, 9.7mmol)를 촉매로서 습윤 Pt/C(240mg, 10%, 0.1eq)를 사용하여 25℃에서 12시간 동안 수소화(50Psi)하였다. H₂(3eq)의 흡수 후, 촉매를 여과해내고 여과액을 증발시켰다. 중간체(7-d)를 수득하였다(1.8g, 수율 86%).

단계 4: 1-사이클로프로필-7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(7-e)의 합성

0℃에서 디클로로메탄(60mL) 중에 용해된 중간체(7-d)(1.6g, 7.4mmol, 1eq)에 트리에틸아민(4.49g, 44.4mmol, 6eq)을 첨가하였다. 0℃에서 디클로로메탄(20mL) 중 트리포스겐(2.19g, 7.4mmol, 1eq)의 용액을 격렬한 교반 하에서 적가하였다. 빙조(ice bath)를 치우고, 이 혼합물을 25℃에서 하룻밤 교반하였다. 이 용액을 물, 수성 NaHCO₃, 수성 시트르산 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔류물을 CH₃CN 중에 용해시켰으며, 약간의 고체가 침전되었다. 이 고체를 여과하고, CH₃CN으로 세척하였다. 140mg의 중간체 (7-e)를 수득하였다(수율 8%).

[ 반응도식 8] 1- 사이클로프로필 -7- 메틸 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)-온( 8-g )의 합성

단계 1: 3-브로모-5-니트로피리딘-4-올(8-b)의 합성

50% 수성 아세트산(250mL) 중 3-니트로피리딘-4-올(20g, 142.76mmol, 1eq)의 용액에 브로민(113g, 713mmol, 5eq)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 25g의 중간체(8-b)를 수득하였다.

단계 2: 3-브로모-4-클로로-5-니트로피리딘(8-c)의 합성

톨루엔(50mL) 중 8-b(25g, 114.16mol)의 현탁액에 실온에서 POCl₃(50mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃로 서서히 가열하고, 그 온도에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물에 빙수를 조심스럽게 첨가하고, 이어서 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 증발시켰다. 25g의 중간체(8-c)를 수득하였다.

단계 3: 3-브로모-N-사이클로프로필-5-니트로피리딘-4-아민(8-d)의 합성

에탄올(250mL) 중 중간체(8-c)(25g, 105.29mmol, 1eq)의 용액에 사이클로프로필아민(9.02g, 157.93mmol, 1.5eq)을 첨가하였다. 이 용액을 4시간 동안 80℃로 가온하였다. 용매를 증발시키고, 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(3 x 50mL)으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 농축시켰다. 26g의 중간체(8-d)를 수득하였다.

단계 4: 5-브로모-N ⁴ -사이클로프로필피리딘-3,4-디아민(8-e)의 합성

CH₃OH(200mL) 중 중간체(8-d)(17g, 65.87mmol)의 용액을, 촉매로서 습윤 Pt/C(1.7g)를 사용하여 25℃에서 15시간 동안 수소화(30Psi)하였다. H₂(3eq)의 흡수 후, 촉매를 여과해내었다. 합한 여과액을 건조될 때까지 증발시켰다. 12g의 중간체(8-e)를 수득하였다.

단계 5: 7-브로모-1-사이클로프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온(8-f)의 합성

카르보닐디이미다졸(8.96g, 55.24mmol)을 0℃에서 CH₃CN(200mL) 중 중간체(8-e)(12g, 52.61mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온되게 하고 1시간 동안 교반하였다. 이 고체를 여과에 의해 수집하고, CH₃CN(15mL)으로 세척하여, 백색 분말로서 중간체(8-f)를 수득하였다(8.5g).

단계 6: 1-사이클로프로필-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온(8-g)의 합성

1,4-디옥산(200mL) 중 중간체(8-f)(7.5g, 29.52mmol), 트리메틸보록신(7.41g, 59.04mmol), K₂CO₃(12.24g, 88.55mmol) 및 [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 클로라이드(2.41g, 2.95mmol)의 혼합물을 N₂ 분위기에서 115℃에서 하룻밤 교반하였다. 잔류물을 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고, 진공 중에서 CH₃CN을 증발시켜 제거하고, 포화 NaHCO₃ 용액으로 중화시켰다. 이 수용액을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 501mg의 중간체(8-g)를 수득하였다.

[ 반응도식 9] 7- 클로로 -1- 사이클로프로필 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)-온( 9-f )의 합성

단계 1: 3-클로로-5-니트로피리딘-4-올(9-b)의 합성

50% 수성 아세트산(250mL) 중 3-니트로피리딘-4-올(8-a)(20g, 142.76mmol, 1eq)의 용액에 실온에서 20시간 동안 염소를 버블링하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하였다. 중간체(9-b)를 수득하였다(24g, 97%).

단계 2: 3,4-디클로로-5-니트로피리딘(9-c)의 합성

톨루엔(50mL) 중 9-b(35g, 147.52mol)의 현탁액에 실온에서 POCl₃(50mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 100℃로 서서히 가열하고, 그 온도에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켰다. 생성된 잔류물에 빙수를 조심스럽게 첨가하고, 이어서 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na₂SO₄로 건조시키고, 증발시켰다. 중간체(9-c)를 수득하였다(25g, 90%).

단계 3: 3-클로로-N-사이클로프로필-5-니트로피리딘-4-아민(9-d)의 합성

에탄올(250mL) 중 중간체(9-c)(25g, 125.94mmol)의 용액에 사이클로프로필아민(11.10g, 194.31mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 1시간 동안 80℃로 가온하였다. 용매를 증발시키고, 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(3 x 50mL)으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 농축시켰다. 중간체(9-d)를 수득하였다(26g, 94%).

단계 4: 5-클로로-N ⁴ -사이클로프로필피리딘-3,4-디아민(9-e)의 합성

CH₃OH(200mL) 중 중간체(9-d)(25g, 117.03mmol)의 용액을, 촉매로서 습윤 Pt/C(1.7g)를 사용하여 25℃에서 15시간 동안 수소화(40Psi)하였다. H₂(3eq)의 흡수 후, 촉매를 여과해내었다. 합한 여과액을 건조될 때까지 증발시켰다. 중간체(9-e)를 수득하였다(21g, 88%).

단계 5: 7-클로로-1-사이클로프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온(9-f)의 합성

카르보닐디이미다졸(19.47g, 120.07mmol)을 0℃ 에서 CH₃CN(200mL) 중 중간체(9-e)(21g, 114.36mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃로 가온되게 하고 1시간 동안 교반하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(용리액: CH₂Cl₂/CH₃OH 20/1)로 정제하여 백색 분말로서 표제 중간체(9-f)를 수득하였다(11g, 45%).

[ 반응도식 10] 7- 클로로 -1-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)-온( 10-c )의 합성

출발 재료로서 2,2,2-트리플루오로에틸 아민 및 3,4-디클로로-5-니트로피리딘(9-c)을 사용하여 중간체(9-f)와 유사한 반응 프로토콜에 의해 중간체(10-c)를 제조하였다.

[ 반응도식 11] 7- 클로로 -1-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-1H- 벤조[d]이미다졸 -2(3H)-온( 11-d )의 합성

출발 재료로서 2,2,2-트리플루오로에틸 아민 및 1-클로로-2-플루오로-3-니트로벤젠(11-a)을 사용하여 중간체(6-d)와 유사한 반응 프로토콜에 의해 중간체(11-d)를 제조하였다.

[ 반응도식 12] 7- 메틸 -1-(2,2,2- 트리플루오로에틸 )-1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)-온( 12-d )의 합성

출발 재료로서 2,2,2-트리플루오로에틸 아민 및 3-브로모-4-클로로-5-니트로피리딘(8-c)을 사용하여 중간체(8-g)와 유사한 반응 프로토콜에 의해 중간체(12-d)를 제조하였다.

[ 반응도식 13] 7- 클로로 -1H- 이미다조[4,5-c]피리딘 -2(3H)-온( 13-c )의 합성

출발 재료로서 암모니아 및 3-3,4-디클로로-5-니트로피리딘(9-c)을 사용하여 중간체(9-f)와 유사한 반응 프로토콜에 의해 중간체(13-c)를 제조하였다.

[ 반응도식 14]

중간체(14-a)(7.6g, 35mmol), 3-(메틸설포닐)프로판-1-아민 하이드로클로라이드(6g, 35mmol) 및 디이소프로필에틸아민(DIEA)(13.5g, 105mmol)을 에탄올(70mL) 중에 용해시키고, 14시간 동안 환류하였다. 이 혼합물을 20℃로 냉각시켰다. 침전물을 여과하고, 에탄올로 세척하였다. 11g(94%)의 중간체(14-b)를 오렌지색 분말로서 수득하였다. 메탄올(200mL), EtOAc(200mL) 및 THF(200mL) 중 중간체(14-b)(10g, 29.7mmol)를, 촉매로서 라니(Raney) Ni(10g)을 사용하여 20℃(1atm)에서 3시간 동안 수소화하였다. H₂(3eq)의 흡수 후, 촉매를 여과해내고 여과액을 증발시켰다. 10g(90%)의 중간체(14-c)를 흑색 고체로서 수득하였다. 에탄올 중 24 중량% KOEt(13.5g, 38.5mmol) 중 중간체(14-c)(10g, 29.7mmol) 및 메틸 디메톡시아세테이트(9.2g, 68.31mmol)를 교반하고, 하룻밤 환류하였다. 이 혼합물을 진공 하에서 증발시켰다. 물(200mL)을 첨가하였다. 아세트산을 첨가하여 이 혼합물을 중화시켰다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO₃, 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하여 12.3g(90%)의 중간체(14-d)를 암색 오일로서 수득하였다. THF(100mL) 중 중간체(14-d)(12.3g, 29.3mmol)를 20℃에서 0.5시간 동안 교반하여 용해시켰다. 진한 HCl(21mL) 및 H₂O(42mL)를 첨가하였다. 이 혼합물을 6시간 동안 환류하고, 이어서 -10℃로 냉각시켰다. CH₃OH(50mL)를 첨가하고, 이어서 NaBH₄(24g, 629mmol)를 조심스럽게 첨가하였다. 이 혼합물을 10℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 진공 하에서 농축시켰다. 물(200mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(2 x 100mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 생성된 고체를 에틸 아세테이트(2 x 5mL)로 세척하고, 진공 하에서 건조시켰다. 6.8g(60%)의 중간체(14-e)를 회백색(off-white) 고체로서 수득하였다.

30mL의 디클로로메탄 중 알코올(14-e)(363mg, 1.414mmol)의 용액에 10mL의 디클로로메탄 중 염화티오닐(336mg, 2eq)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 진공 하에서 농축시켜, HCl 염으로서 원하는 중간체(14-f)(440mg, 99%)를 생성하였으며, 이를 그대로 다음 단계에서 사용하였다.

화합물의 합성

실시예 1

본 발명의 대표적인 실시예인 7-클로로-3-((5-클로로-1-(3-(메틸설포닐)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-1-사이클로프로필-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온(P1)의 합성에 관한 상세한 설명이 반응도식 15에 제공되어 있다.

[ 반응도식 15]

100mL 건조 플라스크 내에서, 14-e(500mg, 1.5mmol), 트리페닐포스핀(TPP)(483mg, 1.8mmol, 1.2eq) 및 중간체(9-f)(386mg, 1.8mmol, 1.2eq)를 테트라하이드로푸란(THF)(60mL) 중에 용해시켰다. 이 용액을 N₂ 분위기 하에 두고, 디이소프로필아조디카르복실레이트(DIAD)(0.448mL, 2.3mmol, 1.5eq)를 시린지를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에서 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이 혼합물을 증발 건조시키고, 용리액으로서 H₂O/CH₃CN 용액 중 0.25% NH₄HCO₃를 사용하여 RP Vydac Denali C18 컬럼(10μm, 250g, 5cm) 상에서의 분취용 HPLC로 정제하였다. 증발 및 진공 중에서의 건조 후, 570mg(75%)의 백색 고체를 수득하였다.

m/z = 494 (M+H)⁺ (LCMS 방법 1)

실시예 2

본 발명의 대표적인 실시예인 4-클로로-1-((5-클로로-1-(3-(메틸설포닐)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-3-사이클로프로필-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(P2)의 합성에 관한 상세한 설명이 반응도식 16에 제공되어 있다.

[ 반응도식 16]

100mL 건조 플라스크 내에서, 중간체(14-f)(500mg, 1.4mmol), 중간체(6-d)(350mg, 1.7mmol)를 DMF(50mL) 중에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하고, 이어서 탄산세슘(1g, 3mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 생성된 혼합물을 빙수 중에 붓고, 이어서 디클로로메탄을 첨가하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 에테르를 사용하여 분쇄(triturate)하고, 생성된 백색 고체를 오븐 내에서 건조시켰다(560mg, 81%).

m/z = 493 (M+H)⁺ (LCMS 방법 1)

실시예 3

1-((5-클로로-1-(3-(메틸설포닐)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-3-사이클로프로필-4-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(P3)의 합성

출발 재료로서 중간체(14-f) 및 1-사이클로프로필-7-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(5-d)를 사용하여 화합물(P2)과 유사한 반응 프로토콜에 의해 화합물(P3)을 제조하였다.

m/z = 473 (M+H)⁺ (LCMS 방법 2)

실시예 4

3-((5-클로로-1-(3-(메틸설포닐)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-1-사이클로프로필-7-mtheyl-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온(P4)의 합성

출발 재료로서 중간체(14-e) 및 1-사이클로프로필-7-메틸-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온(8-g)을 사용하여 화합물(P1)과 유사한 반응 프로토콜에 의해 화합물(P4)을 제조하였다.

m/z = 474 (M+H)⁺ (LCMS 방법 1)

실시예 5

1-((5-클로로-1-(3-(메틸설포닐)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-3-사이클로프로필-4-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(P5)의 합성

출발 재료로서 중간체(14-f) 및 1-사이클로프로필-7-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(7-e)을 사용하여 화합물(P2)과 유사한 반응 프로토콜에 의해 화합물(P5)을 제조하였다.

m/z = 527 (M+H)⁺ (LCMS 방법 1)

MP = 210.18℃

실시예 6

7-클로로-3-((5-클로로-1-(3-(메틸설포닐)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온(P6)의 합성

출발 재료로서 중간체(14-e) 및 7-클로로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2(3H)-온(10-c)을 사용하여 화합물(P1)과 동일한 방식으로 화합물(P6)을 제조하였다.

m/z = 536 (M+H)⁺ (LCMS 방법 1)

MP = 232.82℃.

실시예 7

4-클로로-1-((5-클로로-1-(3-(메틸설포닐)프로필)-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(P7)의 합성

출발 재료로서 중간체(14-f) 및 7-클로로-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-벤조[d]이미다졸-2(3H)-온(11-d)을 사용하여 화합물(P2)과 유사한 반응 프로토콜에 의해 화합물(P7)을 제조하였다.

m/z = 535 (M+H)⁺ (LCMS 방법 3)

항바이러스 활성

흑색 96-웰 투명 바닥 마이크로타이터 플레이트(네덜란드 암스테르담 소재의 Corning사)를 맞춤형 로봇 시스템을 사용하여 2회 반복하여(in duplicate), 50μl의 배양 배지[페놀 레드를 함유하지 않고 10% FBS, 0.04% 젠타마이신(50mg/ml) 및 0.5% DMSO를 함유하는 RPMI 배지]의 최종 부피로 화합물을 연속 4회 희석해서 충전하였다. 이어서, 배양 배지 중 100μl의 HeLa 세포 현탁액(5 x 10⁴ 세포수/ml)을 각각의 웰에 첨가한 후, 멀티드롭 디스펜서(multidrop dispenser)(벨기에 에렘보데겜 소재의 Thermo Scientific사)를 사용하여 배양 배지 중 50μl의 rgRSV224(MOI = 0.02) 바이러스를 첨가하였다. rgRSV224 바이러스는 추가 GFP 유전자를 포함하는 조작된 바이러스이며(문헌[Hallak et al, 2000]), NIH(미국 매사추세츠주 베테스다 소재)로부터 인-라이센스되었다. 바이러스- 및 가상-감염된 배지 대조군을 각각의 시험에 포함시켰다. 세포를 5% CO₂ 분위기 내에서 37℃에서 인큐베이션하였다. 바이러스 노출 3일 후, MSM 레이저 현미경(벨기에 비어스 소재의 Tibotec사)에 의해 세포 내의 GFP 발현을 측정함으로써 바이러스 복제를 정량화하였다. EC₅₀은 GFP 발현에 대한 50% 억제 농도로 정의하였다. 이와 동시에, 화합물을 한 세트의 백색 96웰 마이크로타이터 플레이트(Corning사) 내에서 3일 동안 인큐베이션하고, 제조업체의 사용설명서에 따라 ATPlite 키트(벨기에 자벤템 소재의 PerkinElmer사)를 사용하여 세포의 ATP 함량을 측정함으로써 HeLa 세포에서의 화합물의 세포독성을 결정하였다. CC₅₀은 세포독성에 대한 50% 농도로 정의하였다.

참고문헌: Hallak LK, Spillmann D, Collins PL, Peeples ME. Glycosaminoglycan sulfation requirements for respiratory syncytial virus infection. J. Virol.740, 10508-10513 (2000).

화합물을 RSV 억제 활성에 대해 시험하였다. 결과가 하기 표에 나타나 있다(n.d.는 결정되지 않음을 의미함).

조성물 실시예

이들 실시예 전체에 걸쳐 사용되는 바와 같은 "활성 성분"(a.i.)은 화학식 I의 화합물(이의 임의의 호변 이성체 또는 입체 이성체 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 부가 염 또는 용매화물을 포함함)에 관한 것이며, 특히 예시된 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이다.

본 발명의 제형에 대한 레시피의 전형적인 예는 다음과 같다:

1. 정제

활성 성분 5 내지 50mg

인산이칼슘 20mg

락토스 30mg

활석 10mg

마그네슘 스테아레이트 5mg

감자 전분 ad 200mg

2. 현탁액

각 밀리리터당 1 내지 5mg의 활성 성분, 50mg의 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 1mg의 소듐 벤조에이트, 500mg의 소르비톨 및 물 ad 1ml를 함유하도록 경구 투여용 수성 현탁액을 제조한다.

3. 주사용 물질

물 중 10 부피% 프로필렌 글리콜 또는 0.9% NaCl 용액 중에서 1.5%(중량/부피)의 활성 성분을 교반함으로써 비경구 조성물을 제조한다.

4. 연고

활성 성분 5 내지 1000mg

스테아릴 알코올 3g

라놀린 5g

화이트 석유 15g

물 ad 100g

이 실시예에서, 활성 성분은 동일한 양의 본 발명에 따른 임의의 화합물, 특히 동일한 양의 임의의 예시된 화합물로 대체될 수 있다.

타당한 변형은 본 발명의 범주로부터 벗어나는 것으로 간주되지 않아야 한다. 이와 같이 기술된 발명은 당업자에 의해 많은 방식으로 변화될 수 있음이 명백할 것이다.

Claims

화학식 I의 화합물, 이의 호변 이성체 또는 입체 이성체 형태, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 부가 염 또는 용매화물:
[화학식 I]

상기 식에서,
Het는 화학식 a를 갖는 헤테로사이클이고:
[화학식 a]

R^1a는 Br 또는 Cl이고;
R^2a는 -(CR^8aR^9a)_n-R^10a이고;
각각의 R^8a 및 R^9a는 독립적으로 H, C₁-C₁₀알킬 및 C₃-C₇사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R^8a와 R^9a는 함께 4원 내지 6원 지방족 고리를 형성하며; 여기서 4원 내지 6원 지방족 고리는 선택적으로 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고;
R^10a는 H, C₁-C₆알킬, R¹¹, OH, CF₃, CHF₂, F, Cl, SO₂CH₃, SO₂C₃-C₇사이클로알킬, NR^8aSO₂R^8a, SO₂NR^8aR^9a, NR^8aSO₂C₃-C₇사이클로알킬, CN, NR^8aR^9a, COOH, COOR^8a, CONR^8aR^9a, OCOC₁-C₆알킬, CONR^8aSO₂R^9a, CONR^8aSO₂NR^8aR^9a, 4원 내지 6원 지방족 고리 및 5원 또는 6원 방향족 고리로 이루어진 군으로부터 선택되며; 여기서 지방족 또는 방향족 고리는 선택적으로 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고;
R¹¹은 C₁-C₆ 알킬, C₃-C₇사이클로알킬, 페닐, 피리디닐 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 각각은, CF₃, CH₃, OCH₃, OCF₃ 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
n은 1 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
R⁵는 C₁-C₆알킬, C₁-C₆알킬옥시, CN, CF₃ 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R⁴는 수소, tert-부틸, C₃-C₇사이클로알킬, CH(CH₃)(CF₃),C₂-C₁₀알케닐, CH₂CF₃, SO₂CH₃, -CH₂-p-플루오로페닐, 아릴, Het¹, Het², 및 할로 및 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C₃-C₇사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
아릴은 페닐 또는 나프탈레닐을 나타내며; 상기 아릴은 선택적으로, 할로, C₁-C₄알킬옥시, OH, CN, CF₂H, CF₃, CONR^8aR^9a, COOR^8a, CON(R^8a)SO₂R^9a, CON(R^8a)SO₂N(R^8aR^9a), NR^8aR^9a, NR^8aCOOR^9a, OCOR^8a, NR^8aSO₂R^9a, SO₂NR^8aR^9a, SO₂R^8a, OCONR^8aR^9a, OCONR^8aR^11a, N(R^8a)CON(R^8aR^9a), N(R^8a)COOR^11a, 및 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
Het¹은 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 4원 내지 6원 비방향족 헤테로사이클; 또는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 7원 내지 11원 비방향족 헤테로사이클을 나타내며; 상기 Het¹은 선택적으로, 할로, C₁-C₄알킬옥시, SO₂R^8a,C₁-C₄알킬카르보닐, C₁-C₄알킬옥시카르보닐, CO(아릴), COHet², 피리디닐, CF₃, SO₂N(C₁-C₄알킬)₂, SO₂NH(C₁-C₄알킬), NH(C=O)(C₁ _- ₄알킬), (C=O)NH(C₁ _- ₄알킬), (C=S)NH(C₁ _- ₄알킬), C₁-C₄알킬 및 하나의 하이드록시로 치환된 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
Het²는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클; 또는 O, S 및 N으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 바이사이클릭 8원 내지 12원 방향족 헤테로사이클을 나타내며; 상기 Het²는 선택적으로, 할로, C₁-C₄알킬옥시, OH, CN, CF₂H, CF₃, CONR^8aR^9a, COOR^8a, CON(R^8a)SO₂R^9a, CON(R^8a)SO₂N(R^8aR^9a), NR^8aR^9a, NR^8aCOOR^9a, OCOR^8a, NR^8aSO₂R^9a, SO₂NR^8aR^9a, SO₂R^8a, OCONR^8aR^9a, OCONR^8aR^11a, N(R^8a)CON(R^8aR^9a), N(R^8a)COOR^11a 및 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
R^11a는 페닐, 피리디닐 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되며; 각각은 선택적으로, CF₃, CH₃, OCH₃, OCF₃ 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되거나; 또는
R^11a가 C₁-C₆ 알킬 또는 C₃-C₇사이클로알킬이며; 각각은, CF₃, CH₃, OCH₃, OCF₃ 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 각각이 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체로 치환되고;
Z는 CH 또는 N이다.
제1항에 있어서,
R⁴가 tert-부틸, C₃-C₇사이클로알킬, CH(CH₃)(CF₃),C₂-C₁₀알케닐, CH₂CF₃, SO₂CH₃, -CH₂-p-플루오로페닐, 아릴, Het¹, Het², 및 할로 및 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C₃-C₇사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제2항에 있어서,
R⁴가 C₃-C₇사이클로알킬, CH₂CF₃, 및 할로 및 C₁-C₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C₃-C₇사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제1항에 있어서,
각각의 R^8a 및 R^9a가 독립적으로 H, C₁-C₁₀알킬 및 C₃-C₇사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제1항에 있어서,
Het가 화학식 a를 갖는 헤테로사이클이고;
R^1a가 Br 또는 Cl이고;
R^2a가 -(CR^8aR^9a)_n-R^10a이고;
각각의 R^8a 및 R^9a가 독립적으로 수소 및 C₁-C₁₀알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^10a가 SO₂CH₃, SO₂C₃-C₇사이클로알킬, SO₂NR^8aR^9a로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n가 1 내지 6의 값을 갖는 정수이고;
R⁵가 C₁-C₆알킬, CF₃ 및 할로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R⁴가 C₃-C₇사이클로알킬, CH₂CF₃, 및 할로 및 C₁-_C4알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 치환된 C₃-C₇사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z가 CH 또는 N인 화합물.
제1항에 있어서,
Het가 화학식 a를 갖는 헤테로사이클이고;
R^1a가 Cl이고;
R^2a가 -(CR^8aR^9a)_n-R^10a이고;
R^8a 및 R^9a가 수소이고;
R^10a가 SO₂CH₃이고;
n이 3이고;
R⁵가 메틸, CF₃ 및 클로로로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R⁴가 사이클로프로필 및 CH₂CF₃로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z가 CH 또는 N인 화합물.
제1항에 있어서,
R^1a가 클로로인 화합물.
제1항에 있어서,
Z가 N인 화합물.
제1항에 있어서,
Z가 CH인 화합물.
제1항에 있어서,
R⁵가 C₁-C₆알킬, 할로겐 및 CF₃로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
제1항에 있어서,
R⁴가 사이클로프로필인 화합물.
제1항에 있어서,
하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물과 이의 호변 이성체 및 입체 이성체 형태, 및 이의 약제학적으로 허용되는 부가 염 및 용매화물:
의약으로서 사용하기 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물.
약제학적으로 허용되는 담체, 및 활성 성분으로서 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 치료학적 유효량의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
호흡기 합포체 바이러스 감염의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 화합물.