ES2923521T3 - Procesos para la preparación de derivados de benzodiazepina - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere a procesos e intermedios útiles en la preparación de moléculas biológicamente activas, especialmente en la síntesis de inhibidores del virus respiratorio sincitial (RSV). La presente invención también se refiere a procesos e intermedios para la preparación de compuestos de fórmula (I). En particular, la presente invención también se refiere a procesos e intermedios para la preparación del compuesto (Ia). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Procesos para la preparación de derivados de benzodiazepina
Campo técnico
La presente invención se refiere a procesos y productos intermedios útiles en la preparación de moléculas biológicamente activas, especialmente en la síntesis de inhibidores del virus sincitial respiratorio (RSV, por sus siglas en inglés).
Antecedentes de la invención
El virus sincitial respiratorio humano (HRSV) es un paramixovirus de ARN monocatenario de sentido negativo (KM. Empey, et al., Rev. Anti-Infective Agents, 2010, 50(1 de mayo), 12581267). El RSV es la principal causa de infecciones agudas del tracto respiratorio inferior (ALRI) y afecta a pacientes de todas las edades. Los síntomas en los adultos generalmente no son graves y normalmente son análogos a un resfriado leve. Sin embargo, en infantes y bebés el virus puede provocar infecciones del tracto respiratorio inferior incluidas bronquiolitis o neumonía donde muchas de ellas requieren hospitalización. Casi todos los niños han sido infectados a los 3 años. Se conocen grupos de alto riesgo en los que es más probable que la infección con RSV progrese hacia ALRI. Los infantes prematuros y/o los infantes que padecen de enfermedades pulmonares o cardíacas tienen un mayor riesgo de desarrollar ALRI. Otros grupos de alto riesgo incluyen ancianos, adultos con enfermedades crónicas cardíacas y/o pulmonares, pacientes con trasplante de células madre y personas inmunodeprimidas.
Actualmente, no existe vacuna disponible para prevenir la infección por HRSV. Palivizumab es un anticuerpo monoclonal que se usa de manera profiláctica para prevenir la infección por HRSV en infantes de alto riesgo, por ejemplo, infantes prematuros e infantes con enfermedades cardíacas y/o pulmonares. El alto costo del tratamiento con palivizumab limita su uso para fines generales. La ribavirina también se ha usado para tratar infecciones por HRSV, pero su eficacia es limitada. Existe una gran necesidad médica de tratamientos nuevos y eficaces para HRSV que puedan ser usados generalmente por todos los tipos de población y edades.
En las siguientes publicaciones se han descrito varios inhibidores de la fusión de RSV: WO2010/103306, WO2012/068622, WO2013/096681, WO2014/060411, WO2013/186995, WO2013/186334, WO2013/186332, WO2012/080451, WO2012/080450, WO2012/080449, WO2012/080447, WO2012/080446, y J. Med. Chem. 2015, 58, 1630-1643. En las siguientes publicaciones se han descrito ejemplos de otros inhibidores de la proteína N para el tratamiento de HRSV: WO2004/026843, J. Med. Chem. 2006, 49, 2311-2319, y J Med. Chem. 2007, 50, 1685-1692. En las siguientes publicaciones se han descrito ejemplos de inhibidores de la proteína L para HRSV: WO2011/005842, VJO20051042530, Antiviral Res. 2005, 65, 125131, y Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 6789-6793. En las siguientes publicaciones se han desvelado ejemplos de inhibidores de nucleósidos/polimerasa: WO2013/242525 y J. Med. Chem.
2015, 58, 1862-1878.
Existe la necesidad de desarrollar tratamientos eficaces para HRSV. La presente invención ha identificado compuestos que son benzodiazepinas sustituidas con aminoheteroarilo e inhiben HRSV. La invención incluye métodos para preparar los compuestos, así como también los métodos para usar estos compuestos para tratar enfermedades.
Sumario de la invención
La presente invención proporciona los métodos para preparar compuestos de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este:
Figure imgf000002_0001
en donde ® es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido,
preferentemente ® es piridilo opcionalmente sustituido; cada n se selecciona independientemente entre 1 y 2; preferentemente cada n es 1; m es 0, 1, 2, 3 o 4; preferentemente m es 0;
Ri se selecciona entre el grupo que consiste en:
1) -alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido;
2) -cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido; y
3) heterocíclico de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido;
Alternativamente, dos grupos R1 adyacentes se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo condensado; se toman dos grupos R1 germinales junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo espiro; o dos grupos R1 en átomos de carbono no adyacentes se toman juntos para formar un grupo formador de puente, como -CH2-o -CH2CH2-.
Preferentemente, cuando m no es 0, cada R1 es metilo.
Un compuesto preferido de fórmula (I) es el compuesto (I-a):
Figure imgf000003_0001
La invención se refiere además a métodos para aumentar el rendimiento del producto y disminuir las etapas del proceso para la producción a escala intermedia y a gran escala de compuestos de fórmula (I), tal como el compuesto (I-a). Estos compuestos son útiles como inhibidores de RSV.
Descripción detallada de la invención
En su modalidad principal, la presente invención proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este:
Figure imgf000003_0002
en donde ® R1 m y n se definieron anteriormente. En ciertas modalidades,
Figure imgf000003_0003
se selecciona entre los grupos que se exponen a continuación:
Figure imgf000004_0001
El proceso comprende las etapas de
1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII),
Figure imgf000004_0002
en donde R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C8 , alquenilo C2-C8 , alquinilo C2-C8 , cicloalquilo C3-C8 , cicloalquenilo C3-C8 , heterocíclico de 3 a 8 miembros, arilo y heteroarilo; y X es un grupo saliente, tal como, pero no se limita a, halógeno u -O-triflato;
con un compuesto de fórmula (VII-X),
H
PG NH2
(VII-X)
en donde PG es hidrógeno o un grupo protector de amina, tal como, pero no se limita a cbz, Boc, metoxicarbonilo o 9-fluorenil-metoxicarbonilo;
para producir un compuesto de fórmula (VIII),
Figure imgf000004_0003
2) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VIII) con un compuesto de fórmula (IX):
(Ri)
H Y ro “ H « o
V - t f n
(IX)
en donde R1, m y n son como se definieron previamente; para producir un compuesto de fórmula (X):
Figure imgf000004_0004
3) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (X) con un compuesto de fórmula (III),
Figure imgf000005_0001
en donde R5 es 1-imidazolilo o nitrofenil-O-;
para formar un compuesto de fórmula (V),
Figure imgf000005_0002
y
4) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (V) con un reactivo de ciclación para formar el compuesto de fórmula (I).
Una modalidad preferida de un compuesto de fórmula (VIII) es un compuesto de fórmula (VIII- a), fórmula (VIII-b) o fórmula (VIII-c):
Figure imgf000005_0003
en donde R4 se selecciona entre halógeno, metilo, CF3 y CN. Una modalidad más preferida de un compuesto de fórmula (VIII) es un compuesto de fórmula (VIII-d),
Figure imgf000005_0004
Una modalidad preferida de un compuesto de fórmula (X) es un compuesto de fórmula (X-a), fórmula (X-b) o fórmula (X-c):
Figure imgf000006_0001
Una modalidad más preferida de un compuesto de fórmula (X) es un compuesto de fórmula (X-d):
Figure imgf000006_0002
(X-d)
'
En una modalidad preferida, el compuesto de fórmula (III) es el compuesto (III-a):
Figure imgf000006_0003
Una modalidad preferida del compuesto de fórmula (V) es el compuesto (V-a).
Figure imgf000006_0004
El compuesto de fórmula (III) puede formarse haciendo reaccionar el compuesto (IV),
Figure imgf000007_0001
con un agente de activación que es 1,1'-carbonildimidazol o cloroformiato de nitrofenilo.
El compuesto (IV) puede prepararse, por ejemplo, mediante la resolución de una mezcla racémica del compuesto (IV) y su enantiómero.
En una modalidad, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en una forma sólida amorfa. En esta modalidad, el compuesto de la Fórmula I es preferentemente el compuesto (I-a) o una sal farmacéuticamente aceptable de este y con mayor preferencia, el compuesto de fórmula (I) es la base libre del compuesto (I-a).
En otra modalidad, la invención proporciona composiciones que comprenden una forma sólida amorfa de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de este y un polímero hidrófilo farmacéuticamente aceptable para mejorar la actividad.
En una modalidad de este aspecto de la invención, el polímero hidrófilo se selecciona de homopolímero de N-vinil lactama, copolímeros de N-vinil lactama, ésteres de celulosa, éteres de celulosa, óxido de polialquileno, poliacrilato, polimetacrilato, poliacrilamida, alcohol polivinílico, polímero de acetato de vinilo, oligosacáridos y polisacáridos. Los ejemplos no limitantes de polímeros hidrófilos adecuados incluyen homopolímero de N-vinilpirrolidona, copolímeros de N- vinilpirrolidona, copolímeros de N-vinilpirrolidona y acetato de vinilo, copolímeros de N- vinilpirrolidona y propionato de vinilo, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxialquilcelulosas, hidroxipropilcelulosa, hidroxialquilalquilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de celulosa, succinato de celulosa, ftalato acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, óxido de polietileno, óxido de polipropileno, copolímero de óxido de etileno y óxido de propileno, copolímero de ácido metacrílico/acrilato de etilo, copolímero de ácido metacrílico/metacrilato de metilo, copolímero de metacrilato de butilo/metacrilato de 2-dimetilaminoetilo, poli(acrilato de hidroxialquilo), copolímero de poli(metacrilato de hidroxialquilo), copolímero de acetato de vinilo y ácido crotónico, acetato de polivinilo parcialmente hidrolizado, carragenano, galactomanano o goma de xantano.
Aún en otra modalidad de este aspecto de la invención, el polímero hidrófilo es un homopolímero o copolímero de N-vinilpirrolidona. Preferentemente, el polímero hidrófilo es copovidona.
Las composiciones que comprenden un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable en una forma sólida amorfa y un polímero hidrófilo farmacéuticamente aceptable pueden prepararse mediante una variedad de técnicas tales como, sin limitación, extrusión por fusión, secado por pulverización, coprecipitación, liofilización u otras técnicas de evaporación de disolventes, prefiriéndose la extrusión por fusión y el secado por pulverización. El proceso de extrusión por fusión comprende normalmente las etapas de preparar una masa fundida que incluye el(los) principio(s) activo(s), el(los) polímero(s) hidrófilo(s) y preferentemente un(unos) tensioactivo(s), y después enfriar la masa fundida hasta que solidifique. "Fusión" significa una transición a un estado líquido o gomoso en el que es posible que un componente se integre, preferentemente se integre homogéneamente, en el otro componente o componentes. En muchos casos, el(los) componente(s) polimérico(s) se fundirá(n) y los otros componentes incluidos el(los) principio(s) activo(s) se disolverá(n) en la masa fundida formando de este modo una solución. La fusión generalmente implica calentar por encima del punto de ablandamiento del(de los) polímero(s). La preparación de la masa fundida puede tener lugar de varias maneras. La mezcla de los componentes puede tener lugar antes, durante o después de la formación de la masa fundida. Por ejemplo, los componentes pueden mezclarse primero y después fundirse o mezclarse y fundirse simultáneamente. La masa fundida también puede homogeneizarse para dispersar el(los) principio(s) activo(s) de manera eficiente. Además, puede ser conveniente primero fundir el(los) polímero(s) y después mezclar y homogeneizar el(los) principio(s) activo(s). En un ejemplo, todos los materiales excepto el(los) tensioactivo(s) se mezclan y se alimentan a una extrusora, mientras que el(los) tensioactivo(s) se funde(n) externamente y se bombean durante la extrusión.
Esquemas de síntesis
La presente invención se comprenderá mejor en conexión con los esquemas 1 -2, en donde ® , Ri, PG, X, m, n y Rs son como se definieron previamente a menos que se indique lo contrario.
Será fácilmente evidente para un experto en la materia que el proceso de la presente invención se puede practicar mediante la sustitución de los reactivos apropiados y que el orden de las etapas en sí puede variar.
Una ruta química para la síntesis de la hidrazida, el compuesto de fórmula (X) se resume en el esquema 1.
Esquema 1
Figure imgf000008_0001
R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C8 , alquenilo C2-C8 , alquinilo C2-C8 , cicloalquilo C3-C8, cicloalquenilo C3-C8 , heterocíclico de 3 a 8 miembros, arilo y heteroarilo. Preferentemente, el compuesto de fórmula (VII) es ácido 3-halo-5-(trifluorometil)-2-piridincarboxílico o 3-halo-5-(trifluorometil)picolinato de alquilo y más preferentemente 3-cloro-5- (trifluorometil)-picolinato de etilo, que está disponible comercialmente. Los compuestos preferidos de fórmula (VII-X) incluyen monohidrato de hidrazina, Boc-hidrazina o Cbz-hidrazina.
En una modalidad, R7 es alquilo C1-C8 , preferentemente metilo o etilo. En esta modalidad, la reacción del compuesto de fórmula (VII) y el monohidrato de hidrazina normalmente tiene lugar en un disolvente prótico tal como, pero no se limita a, metanol, etanol o alcohol isopropílico o una mezcla de dos o más de estos. La temperatura de reacción es normalmente de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 70 °C y el tiempo de reacción es normalmente de aproximadamente 3 a 12 horas.
En otra modalidad, R7 es hidrógeno, y el compuesto de fórmula (VII) se convierte en el compuesto de fórmula (VIII) mediante acoplamiento con un compuesto de fórmula (VII-X) en presencia de un agente de acoplamiento de amida tal como 1,1'-carbonildiimidazol, cloruro de bis(2-oxo-3- oxazolidinil)- fosfínico, 1-hidroxi-7-azabenzotriazol, hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, clorhidrato de 3-hidroxi-1,2,3-benzotriazin-4(3H)-ona, clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiinida, 4-nitrofenol, pentafluorofenol, 2-hidroxipiridina, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxiftalamida, 2-mercaptobenzoxazol, cloruro de trimetilacetilo, isobutilcloroformiato, clorodimetoxitriazol, cloruro de oxalilo, 2-hidroxipiridin-N-óxido, 5-nitro-2-hidroxipiridina, anhídrido de Boc-L-valina, o mezclas de estos. Los ejemplos de disolventes adecuados para esta reacción incluyen, pero no se limita a, acetato de isopropilo, acetato de etilo, diclorometano, acetona, THF, NMP, 2-metiltetrahidrofurano y acetonitrilo. Las condiciones particulares de reacción variarán dependiendo de la naturaleza del reactivo de acoplamiento y serán conocidas por los expertos en la materia.
Un compuesto de fórmula (VIII) puede transformarse en un compuesto de fórmula (X) mediante la aminación con un compuesto de fórmula (IX). El compuesto de fórmula (IX) puede ser, pero no se limita a, morfolina, 2-metilmorfolina y sus estereoisómeros, 3-metilmorfolina y sus estereoisómeros, 3,5-dimetilmorfina y sus estereoisómeros, 2,6-dimetilmorfina y sus estereoisómeros, 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1]octano, 2-oxa-5-azabiciclo[2.2.1]heptano, 8-oxa-3-azabiciclo[3.2.1]octano. La reacción normalmente tiene lugar sin mezclar o en un disolvente aprótico, tal como, pero no se limita a, tolueno, THF o diclorometano. La temperatura de reacción es normalmente de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 100 °C y el tiempo de reacción es normalmente de 3 a 12 horas.
En una modalidad, en donde PG no es hidrógeno, el compuesto de fórmula (X) se desprotege eliminando PG. Las condiciones de desprotección adecuadas dependen de la identidad de PG y son conocidas por los expertos en la materia, por ejemplo, como se describe en general en T.H. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 3ra edición, John Wiley & Sons, New York (1999).
El esquema 2 ilustra la síntesis del compuesto de fórmula (I),
Figure imgf000009_0001
El compuesto (XI) está disponible comercialmente o puede sintetizarse mediante métodos conocidos por los expertos en la materia. La separación quiral del compuesto racémico (XI) puede realizarse mediante el uso de métodos tales como, pero no se limita a, tratamiento con un ácido quiral y separación de la sal diastereoisomérica mediante cristalización o cromatografía, electroforesis capilar (CE), cromatografía de fluidos supercríticos (SFC), electrocromatografía capilar (CEC), cromatografía de gases (GC), cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) y cristalización con sales quirales, después la separación de análogos diasteroméricos para proporcionar un compuesto quiral (IV), isómero S. En una modalidad, el compuesto (IV) se produce a partir del compuesto racémico (XI) mediante el uso del método descrito en la solicitud provisional de los Estados Unidos n.° 62/585,192.
En una modalidad, se usa SFC para obtener el compuesto quiral (IV), la fase móvil es dióxido de carbono (CO2) o una mezcla de dióxido de carbono y un codisolvente orgánico polar tal como, pero no se limita a, metanol, etanol o 2-propanol; el intervalo de temperatura está limitado de 5 a 40-50 °C, preferentemente, la temperatura es temperatura ambiente (aproximadamente 25 °C). Los procedimientos y condiciones de SFC variarán y dependerán de la naturaleza de los compuestos racémicos y serán conocidos por los expertos en la materia.
En un aspecto, el compuesto quiral (IV) se obtiene con más de aproximadamente el 90 % de pureza en exceso enantiomérico (ee) después de la separación mediante SFC. En un aspecto, el compuesto quiral (IV) se obtiene con más de aproximadamente el 95 % de pureza en exceso enantiomérico (ee) después de la separación mediante SFC. En un aspecto, el compuesto quiral (IV) se obtiene con más de aproximadamente el 98 % de pureza en exceso enantiomérico (ee) después de la separación mediante SFC.
En una modalidad, después de la separación quiral, además del compuesto quiral (IV), también se obtiene otro epímero, el compuesto quiral (IV-A), isómero R:
Figure imgf000009_0002
En una modalidad, el compuesto quiral (IV-A), se racemiza en condiciones básicas para obtener el compuesto racémico (XI). La racemización tiene lugar en un disolvente prótico, tal como, pero no se limita a, metanol, etanol, BuOH o alcohol isopropílico, en presencia de una base, tal como, pero no se limita a NaOMe o BuOK. La temperatura de reacción es normalmente de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 70 °C y el tiempo de reacción es normalmente de aproximadamente 3 a 24 horas.
Figure imgf000010_0001
En una modalidad, el compuesto quiral (IV) se transforma en un compuesto de fórmula (III) mediante la reacción con un agente de activación de amina, que es 1,1'- carbonildiimidazol o cloroformiato de nitrofenilo. Este proceso se lleva a cabo normalmente en un disolvente prótico o aprótico tal como, pero no se limita a, acetonitrilo, THF, DMSO o diclorometano. La temperatura de reacción típica es de aproximadamente 0 °C a 30 °C y el tiempo de reacción es normalmente de aproximadamente 6 a 15 horas. En un aspecto, la relación molar del compuesto (IV) y el agente de activación de amina es de aproximadamente 1 a 1. En un aspecto, la relación molar del compuesto (IV) y el agente de activación de amina es de aproximadamente 1 a 2. En un aspecto, la relación molar del compuesto quiral (IV) y el agente de activación de amina es de aproximadamente 1 a 3. Preferentemente, la relación molar del compuesto quiral (IV) y el agente de activación de amina es de aproximadamente 1 a 3.
En una modalidad, PG es hidrógeno, la reacción del compuesto de fórmula (III) con el compuesto de fórmula (X) se lleva a cabo en un disolvente prótico tal como, pero no se limita a, acetonitrilo, THF, DMSO, DMF, sulfolano o 1-metil-2-pirrolidona. La temperatura de reacción típica es de aproximadamente 10 a 50 °C y el tiempo de reacción es normalmente de 6 a 48 horas. La reacción se lleva a cabo normalmente a una concentración del compuesto de fórmula (III) de aproximadamente 1 M a 3 M, preferentemente la concentración del compuesto de fórmula (III) es de 1,5 M. La relación molar del compuesto de fórmula (III) y el compuesto de fórmula (X) es 1:1.
El compuesto de fórmula (V) puede ciclarse en un compuesto de fórmula (I) mediante la reacción con un agente de ciclación, tal como, pero no se limita a, cloruro de p-toluenosulfonilo, cloruro de tionilo, oxicloruro de fósforo o HATU en presencia de una base orgánica. Las bases orgánicas adecuadas incluyen, pero no se limita a, trietilamina y diisopropiletilamina. Este proceso se lleva a cabo en un disolvente aprótico, tal como, pero no se limita a, acetonitrilo, THF, DMF, DMSO, NMP, acetona, diclorometano, acetato de etilo o acetato de isopropilo. La temperatura de reacción es de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 30 °C, y el tiempo de reacción es normalmente de 3 a 15 horas.
Definiciones
Más abajo se mencionan las definiciones de diversos términos usados para describir esta invención. Estas definiciones se aplican a los términos a medida que se usan a lo largo de esta descripción y las reivindicaciones, a menos que se limite de cualquier otra manera en casos específicos, ya sea individualmente o como parte de un grupo más grande.
El término "arilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillos carbocíclicos mono o policíclicos que comprenden al menos un anillo aromático, que incluye, pero no se limita a, fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo e indenilo. Un arilo policíclico es un sistema de anillos policíclicos que comprende al menos un anillo aromático. Los arilos policíclicos pueden comprender anillos condensados, anillos unidos covalentemente o sus combinaciones.
El término "heteroarilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un radical aromático mono- o policíclico que tiene uno o más átomos del anillo seleccionados entre S, O y N; y los átomos del anillo restantes son carbono, en donde cualquier N o S contenido dentro del anillo opcionalmente puede oxidarse. Heteroarilo incluye, pero no se limita a, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, tiofenilo, furanilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, quinoxalinilo. Un heteroarilo policíclico puede comprender anillos condensados, anillos unidos covalentemente o sus combinaciones.
De acuerdo con la invención, los grupos aromáticos pueden estar sustituidos o no.
La expresión "arilo bicíclico" o "heteroarilo bicíclico" se refiere a un sistema de anillos que consiste de dos anillos en donde al menos un anillo es aromático; y los dos anillos pueden fusionarse o unirse covalentemente.
El término "alquilo" como se usa en el presente documento, se refiere a radicales de hidrocarburos saturados, de cadena lineal o ramificada. "alquilo C1-C4", "alquilo C1-C6", "alquilo C1-C8", "alquilo C1-C12", "alquilo C2-C4" o "alquilo C3-C6" se refiere a grupos alquilo que contienen de uno a cuatro, uno a seis, uno a ocho, uno a doce, 2 a 4 y 3 a 6 átomos de carbono respectivamente. Los ejemplos de radicales alquilo C1-C8 incluyen, pero no se limita a, radicales metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, ferc-butilo, neopentilo, n-hexilo, heptilo y octilo.
El término "alquenilo" como se usa en el presente documento, se refiere a radicales de hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono por la eliminación de un solo átomo de hidrógeno. "Alquenilo C2-C8", "alquenilo C2-C12", "alquenilo C2-C4", "alquenilo C3-C4" o "alquenilo C3-C6", se refiere a grupos alquenilo que contienen de dos a ocho, dos a doce, dos a cuatro, tres a cuatro o tres a seis átomos de carbono respectivamente. Los grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a, por ejemplo, etenilo, propenilo, butenilo, 1-metil-2-buten-1-ilo, heptenilo, octenilo y similares.
El término "alquinilo" como se usa en el presente documento, se refiere a radicales de hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono por la eliminación de un solo átomo de hidrógeno. "alquinilo C2-C8", "alquinilo C2-C12", "alquinilo C2-C4", "alquinilo C3-C4" o "alquinilo C3-C6" se refiere a grupos alquinilo que contienen de dos a ocho, dos a doce, dos a cuatro, tres a cuatro o tres a seis átomos de carbono respectivamente. Los grupos alquinilo representativos incluyen, pero no se limita a, por ejemplo, etinilo, 1-propinilo, 1-butinilo, heptinilo, octinilo y similares.
El término "cicloalquilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo carbocíclico saturado monocíclico o policíclico o un sistema espiro, en puente o condensado a un grupo bi o tricíclico, y los átomos de carbono opcionalmente pueden oxo-sustituirse u opcionalmente sustituirse con doble enlace olefínico exocíclico. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen cicloalquilo C3-C12, cicloalquilo C3-C6 , cicloalquilo C3-C8 y cicloalquilo C4-C7. Los ejemplos de cicloalquilo C3-C12 incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclooctilo, 4-metilen-ciclohexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[3.1.0]hexilo, espiro[2.5]octilo, 3-metilenbiciclo[3.2.1]octilo, espiro[4.4]nonanilo y similares.
El término "cicloalquenilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo carbocíclico monocíclico o policíclico o un sistema puenteado o espiro, condensado a un grupo bi o tricíclico que tiene al menos un doble enlace carbono-carbono y los átomos de carbono opcionalmente pueden oxo-sustituirse u opcionalmente sustituirse con un doble enlace olefínico exocíclico. Los grupos cicloalquenilo preferidos incluyen los grupos cicloalquenilo C3-C12, cicloalquenilo C3-C8 o cicloalquenilo C5-C7. Los ejemplos de cicloalquenilo C3-C12 incluyen, pero no se limitan a, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, biciclo[2.2.1]hept-2-enilo, biciclo[3.1.0]hex-2-enilo, espiro[2.5]oct-4-enilo, espiro[4.4]non-1-enilo, biciclo[4.2.1]non-3-en-9-ilo y similares.
Como se usa en el presente documento, el término "arilalquilo" se refiere a un grupo funcional en donde una cadena de alquileno se une a un grupo arilo, por ejemplo, -CH2CH2-fenilo. La expresión "arilalquilo sustituido" significa un grupo funcional arilalquilo en el cual el grupo arilo está sustituido. De manera similar, el término "heteroarilalquilo" se refiere a un grupo funcional en donde una cadena de alquileno se une a un grupo heteroarilo. La expresión "heteroarilalquilo sustituido" se refiere a un grupo funcional heteroarilalquilo en el que el grupo heteroarilo se sustituye.
Como se usa en el presente documento, el término "alcoxi" empleado solo o en combinación con otros términos significa, a menos que se indique de lo contrario, un grupo alquilo que tiene el número designado de átomos de carbono conectados al resto de la molécula a través de un átomo de oxígeno, tal como, por ejemplo, metoxi, etoxi, 1-propoxi, 2-propoxi (isopropoxi) y los homólogos e isómeros superiores. Los alcoxi preferidos son alcoxi (C1-C3).
Se entiende que cualquier porción alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocíclico y cicloalquenilo descrita en el presente documento también puede ser un grupo alifático o un grupo alicíclico.
Un grupo "alifático" es una porción no aromática compuesta de cualquier combinación de átomos de carbono, átomos de hidrógeno, átomos de halógeno, oxígeno, nitrógeno u otros átomos, y contiene opcionalmente una o más unidades de insaturación, por ejemplo, dobles y/o triples enlaces. Los ejemplos de grupos alifáticos son grupos funcionales, tales como alquilo, alquenilo, alquinilo, O, OH, NH, NH2 , C(O), S(O)2 , C(O)O, C(O)NH, OC(O)O, OC(O)NH, OC(O)NH2 , S(O)2NH, S(O)2NH2 , NHC(O)NH2 , NHC(O)C(O)NH, NHS(O)2NH, NHS(O)2NH2 , C(O)NHS(O)2 , C(O)NHS(O)2NH o c (O)NHS(O)2NH2 y similares, grupos que comprenden uno o más grupos funcionales, hidrocarburos no aromáticos (opcionalmente sustituidos), y grupos en donde uno o más carbonos de un hidrocarburo no aromático (opcionalmente sustituido) se reemplazan con un grupo funcional. Los átomos de carbono de un grupo alifático opcionalmente pueden oxo-sustituirse. Un grupo alifático puede ser de cadena lineal, ramificada, cíclica, o una combinación de estas y preferentemente contiene entre aproximadamente 1 y aproximadamente 24 átomos de carbono, más normalmente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 12 átomos de carbono. Además de los grupos de hidrocarburos alifáticos, como se usa en el presente documento, los grupos alifáticos incluyen expresamente, por ejemplo, alcoxialquilos, polialcoxialquilos, tales como polialquilenglicoles, poliaminas y poliiminas, por ejemplo. Los grupos alifáticos opcionalmente pueden sustituirse.
Los términos "heterocíclico" o "heterocicloalquilo" pueden usarse indistintamente y se refieren a un anillo no aromático o un sistema espiro, puenteado o condensado a un grupo bi o tricíclico, donde (i) cada sistema de anillos contiene al menos un heteroátomo seleccionado independientemente de oxígeno, azufre y nitrógeno, (ii) cada sistema de anillos puede ser saturado o insaturado (iii) los heteroátomos de nitrógeno y azufre opcionalmente pueden oxidarse, (iv) el heteroátomo de nitrógeno opcionalmente puede ser cuaternario, (v) cualquiera de los anillos anteriores pueden fusionarse a un anillo aromático, y (vi) los átomos restantes del anillo son átomos de carbono que opcionalmente pueden oxo-sustituirse u opcionalmente sustituirse con doble enlace olefínico exocíclico. Los grupos heterocicloalquilo representativos incluyen, pero no se limita a, 1,3-dioxolano, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, quinoxalinilo, piridazinonilo, 2- azabiciclo[2.2.1]-heptilo, 8-azabiciclo[3.2.1]octilo, 5-azaespiro[2.5]octilo, 1-oxa-7-azaespiro[4.4]nonanilo, 7-oxooxepan-4-ilo y tetrahidrofurilo. Tales grupos heterocíclicos pueden sustituirse adicionalmente. Los grupos heteroarilo o heterocíclicos pueden unirse a C o a N (donde sea posible).
Se entiende que cualquier resto alifático de porción alquilo, alquenilo, alquinilo, alicíclica, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterocíclica o similares, descrito en el presente documento también puede ser un grupo divalente o multivalente cuando se usan como un enlace para conectar dos o más grupos o sustituyentes, que pueden estar en el o los mismos átomos o en átomos diferentes. Un experto en la materia puede determinar fácilmente la valencia de cualquiera de tales grupos a partir del contexto en el que aparece.
El término "sustituido" se refiere a la sustitución por reemplazo independiente de uno, dos o tres o más de los átomos de hidrógeno con sustituyentes que incluyen, pero no se limitan a, -F, -Cl, -Br, - I, -OH, alquilo C1-C12; alquenilo C2-C12, C2-C12-alquinilo, -cicloalquilo C3-C12, hidroxi protegido, -NO2 , -N3 , -CN, -NH2 , amino protegido, oxo, tioxo, -NH-alquilo C1-C12, -NH-C2-C8- alquenilo, -NH-alquinilo C2-C8 , -NH-cicloalquilo C3-C12, -NH-arilo, -NH-heteroarilo, -NH-heterocicloalquilo, -dialquilamino, -diarilamino, -diheteroarilamino, -O-alquilo C1-C12, -O-C2-C8- alquenilo, -O-alquinilo C2-C8 , -O-cicloalquilo C3-C12, -O-arilo, -O-heteroarilo, -O-heterocicloalquilo, -C(O)-alquilo C1-C12, -C(O)-alquenilo C2-C8, -C(O)-alquinilo C2-C8 , -C(O)- cicloalquilo C3-C12, -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -C(O)-heterocicloalquilo, -CONH2 , -CONH- alquilo C1-C12, -CONH-alquenilo C2-C8 , -CONH-alquinilo C2-C8 , -CONH-cicloalquilo C3-C12, -CONH-arilo, -CONH-heteroarilo, -CONH-heterocicloalquilo, -OCO2-alquilo C1-C12, -OCO2-alquenilo C2-C8 , -OCO2-alquinilo C2-C8 , -OCO2-cicloalquilo C3-C12, -OCO2-arilo, -OCO2- heteroarilo, -OCO2-heterocicloalquilo, -CO2-C1-C12 alquilo, -CO2-alquenilo C2-C8 , -CO2-alquinilo C2-C8 , CO2-cicloalquilo C3-C12, -CO2-arilo, CO2-heteroarilo, CO2-heterocicloalquilo, -OCONH2 , -OCONH-alquilo C1-C12, -OCONH-alquenilo C2-C8 , -OCONH-alquinilo C2-C8 , -OCONH-cicloalquilo C3-C12, -OCONH-arilo, -OCONH-heteroarilo, -OCONH-heterocicloalquilo, -NHC(O)H, -NHC(O)-alquilo C1-C12, -NHC(O)-alquenilo C2-C8 , -NHC(O)-alquinilo C2-C8 , - NHC(O)-cicloalquilo C3-C12, -NHC(O)-arilo, -NHC(O)-heteroarilo, -NHC(o )-heterocicloalquilo, -NHCo2-alquilo C1-C12, -NHCo2-alquenilo C2-C8 , -NHCO2-alquinilo C2-C8 , -NHCO2-C3-C12-cicloalquilo, -NHCO2-arilo, -NHCo2-heteroarilo, -NHCO2-heterocicloalquilo, -NHC(O)NH2 , -NHC(O)NH-alquilo C1-C12, -NHC(O)NH-alquenilo C2-C8 , - NHC(O)NH-alquinilo C2-C8 , -NHC(O)NH-cicloalquilo C3-C12, -NHC(O)NH-arilo, -NHC(O)NH- heteroarilo, -NHC(O)NH-heterocicloalquilo, NHC(S)NH2 , -NHC(S)NH-alquilo C1-C12, - NHC(S)NH-alquenilo C2-C8 , -NHC(S)NH-alquinilo C2-C8 , -NHC(S)NH-cicloalquilo C3-C12, - NHC(S)NH-arilo, -NHC(S)NH-heteroarilo, -NHC(S)NH-heterocicloalquilo, -NHC(NH)NH2 , -NHC(NH)NH-alquilo C1-C12, -NHC(NH)NH-C2-C-alquenilo, -NHC(NH)NH-alquinilo C2-C8 , - NHC(NH)NH-cicloalquilo C3-C12, -NHC(NH)NH-arilo, -NHC(NH)NH-heteroarilo, -NHC(NH)NH-heterocicloalquilo, -NHC(NH)-alquilo C1-C12, -NHC(NH)-alquenilo C2-C8 , -NHC(NH)-alquinilo C2-C8 , -NHC(NH)-cicloalquilo C3-C12, -NHC(NH)-arilo, -NHC(NH)-heteroarilo, -NHC(NH)-heterocicloalquilo, -C(NH)NH-alquilo C1-C12, -C(NH)NH-alquenio C2-C8 , -C(NH)NH-alquinilo C2-C8 , -C(NH)NH-cicloalquilo C3-C12, -C(NH)NH-arilo, - C(NH)NH-heteroarilo, -C(NH)NH-heterocicloalquilo, -S(O)-alquilo C1-C12, -S(O)-alquenilo C2-C8 , -S(O)-alquinilo C2-C8 , -S(O)-cicloalquilo C3-C12, -S(O)-arilo, -S(O)-heteroarilo, -S(O)-heterocicloalquilo, -SO2NH2 , -SO2NH-alquilo C1-C12, -SO2NH-alquenilo C2-C8 , -SO2NH-alquinilo C2-C8 , -SO2NH-cicloalquilo C3-C12, -SO2NH-arilo, -SCNH-heteroarilo, -SO2NH-heterocicloalquilo, -NHSO2-alquilo C1-C12, -NHSO2-alquenilo C2-C8 , -NHSO2-alquinilo C2-C8, - NHSO2-cicloalquilo C3-C12, -NHSO2-arilo, -NHSO2-heteroarilo, -NHSO2-heterocicloalquilo, -CH2NH2 , -CH2SO2CH3 , -arilo, -arilalquilo, -heteroarilo, -heteroarilalquilo, -heterocicloalquilo, -cicloalquilo C3-C12, polialcoxialquilo, polialcoxi, -metoximetoxi, -metoxietoxi, -SH, -S-C1-C12- alquilo, -S-alquenilo C2-C8 , -S-alquinilo C2-C8 , -S-cicloalquilo C3-C12, -S-arilo, -S -heteroarilo, -S-heterocicloalquilo, o metiltio-metilo. Se entiende que los arilos, heteroarilos, alquilos, cicloalquilos y similares pueden sustituirse adicionalmente.
El término "halo" o "halógeno" solo o como parte de otro sustituyente, como se usa en el presente documento, se refiere a un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo.
La expresión "opcionalmente sustituido", como se usa en el presente documento, significa que el grupo referenciado puede estar sustituido o no. En una modalidad, el grupo referenciado está opcionalmente sustituido con cero sustituyentes, es decir, el grupo referenciado no está sustituido. En otra modalidad, el grupo referenciado está opcionalmente sustituido con uno o más grupos adicionales individualmente y se selecciona independientemente de los grupos descritos en el presente documento.
El término "hidrógeno" incluye hidrógeno y deuterio. Además, la mención de un átomo incluye otros isótopos de ese átomo siempre que el compuesto resultante sea aceptable farmacéuticamente.
La expresión "grupo de activación de hidroxi", como se usa en el presente documento, se refiere a una porción química lábil que se conoce en la técnica que activa un grupo hidroxilo de manera que este se separa durante los procedimientos de síntesis tal como en una reacción de sustitución o de eliminación. Los ejemplos de un grupo de activación de hidroxilo incluyen, pero no se limitan a, mesilato, tosilato, triflato, p-nitrobenzoato, fosfonato y similares.
La expresión "hidroxilo activado", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidroxilo activado con un grupo de activación de hidroxi, como se definió anteriormente, que incluye grupos mesilato, tosilato, triflato, pnitrobenzoato, fosfonato, por ejemplo.
La expresión "grupo protector de hidroxi" como se usa en el presente documento, se refiere a una porción química lábil que se conoce en la técnica que protege un grupo hidroxilo contra reacciones no deseadas durante los procedimientos de síntesis. Después de dicho(s) procedimiento(s) de síntesis el grupo protector de hidroxi como se describe en el presente documento puede eliminarse selectivamente. Los grupos protectores de hidroxi como se conocen en la técnica se describen en general en T.H. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis.
3ra edición, John Wiley & Sons, New York (1999). Los ejemplos de grupos protectores de hidroxilo incluyen benciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, ferc-butoxi-carbonilo, isopropoxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, acetilo, formilo, cloroacetilo, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, benzoílo, metilo, t-butilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2- trimetilsilil etilo, alilo, bencilo, trifenil-metil (tritilo), metoximetilo, metiltiometilo, benciloximetilo, 2-(trimetilsilil)-etoximetilo, metanosulfonilo, trimetilsililo, triisopropilsililo y similares.
La expresión "hidroxi protegido", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidroxilo protegido con un grupo protector de hidroxi, como se definió anteriormente, lo que incluye grupos benzoílo, acetilo, trimetilsililo, trietilsililo, metoximetilo, por ejemplo.
La expresión "grupo profármaco hidroxi ", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo prorresto que se conoce en la técnica por cambiar las propiedades fisicoquímicas, y por tanto las propiedades biológicas de un fármaco parental de una manera transitoria mediante el cubrimiento o enmascaramiento del grupo hidroxilo. Después de dicho(s) procedimiento(s) de síntesis, el grupo hidroxilo profármaco como se describe en el presente documento debe ser capaz de revertirse a grupo hidroxilo in vivo. Los grupos de profármacos hidroxilo como se conocen en la técnica se describen en general en Kenneth B. Sloan, Prodrugs. Topical and Ocular Drug Delivery. (Drugs and the Pharmaceutical Sciences; volumen 53), Marcel Dekker, Inc., Nueva York (1992).
La expresión "grupo protector de amino", como se usa en el presente documento, se refiere a una porción química lábil que se conoce en la técnica que protege un grupo amino contra reacciones no deseadas durante los procedimientos de síntesis. Después de dicho(s) procedimiento(s) de síntesis el grupo protector de amino como se describe en el presente documento puede eliminarse selectivamente. Los grupos protectores de amino como se conocen en la técnica se describen en general en T.H. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis.
3ra edición, John Wiley & Sons, New York (1999). Los ejemplos de grupos protectores de amino incluyen, pero no se limita a, metoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, 9-fluorenil-metoxicarbonilo, benciloxicarbonilo y similares.
La expresión "amino protegido", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo amino protegido con un grupo protector de amino como se definió anteriormente.
La expresión "grupo saliente" se refiere a un grupo funcional o átomo que puede desplazarse por otro grupo funcional o átomo en una reacción de sustitución, tal como una reacción de sustitución nucleofílica. A manera de ejemplo, los grupos salientes representativos incluyen grupos cloro, bromo y yodo; grupos de éster sulfónico, tales como mesilato, tosilato, brosilato, nosilato y similares; y grupos aciloxi, tales como acetoxi, trifluoroacetoxi y similares.
La expresión "disolvente aprótico", como se usa en el presente documento, se refiere a un disolvente que es relativamente inerte a la actividad de protones, es decir, que no actúa como un donante de protones. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, hidrocarburos, tales como hexano y tolueno, por ejemplo, hidrocarburos halogenados, tales como, por ejemplo, cloruro de metileno, cloruro de etileno, cloroformo, y similares, compuestos heterocíclicos, tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano y N-metilpirrolidinona, y éteres tales como éter dietílico, éter bismetoximetílico. Tales compuestos son bien conocidos por los expertos en la materia, y será obvio para los expertos en la materia que pueden preferirse disolventes individuales o mezclas de estos para compuestos y condiciones de la reacción específicos, en dependencia de factores tales como la solubilidad de los reactivos, la reactividad de los reactivos y los intervalos de temperatura preferidos, por ejemplo. Otros análisis de los disolventes apróticos pueden encontrarse en libros de texto de química orgánica o en monografías especializadas, por ejemplo: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification. 4ta edición, editado por John A. Riddick et al., Vol. II, en Techniques of Chemistry Series. John Wiley & Sons, NY, 1986.
La expresión "disolvente prótico", como se usa en el presente documento, se refiere a un disolvente que tiende a proporcionar protones, tal como un alcohol, por ejemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol y similares. Dichos disolventes son bien conocidos por los expertos en la materia, y será obvio para los expertos en la materia que disolventes individuales o mezclas de estos pueden preferirse para compuestos y condiciones de reacción específicos, en dependencia de factores tales como la solubilidad de los reactivos, la reactividad de los reactivos y los intervalos de temperatura preferidos, por ejemplo. Otros análisis de disolventes protogénicos pueden encontrarse en libros de texto de química orgánica o en monografías especializadas, por ejemplo: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification. 4ta edición, editado por John A. Riddick et al., Vol. II, en Techniques of Chemistry Series. John Wiley & Sons, NY, 1986.
Las combinaciones de sustituyentes y variables previstas por esta invención son solo aquellas que dan como resultado la formación de compuestos estables. El término "estable", como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que poseen estabilidad suficiente para permitir su producción y que mantiene la integridad del compuesto por un periodo de tiempo suficiente para ser útil para los propósitos detallados en el presente documento (por ejemplo, administración terapéutica o profiláctica a un sujeto).
Los compuestos sintetizados pueden separarse de una mezcla de reacción y purificarse adicionalmente mediante un método tal como cromatografía en columna, cromatografía líquida de alta presión, o recristalización. Como puede apreciar el experto, los métodos adicionales para sintetizar los compuestos de fórmula en el presente documento serán evidentes para los expertos en la materia. Adicionalmente, las diversas etapas de síntesis pueden realizarse en una secuencia u orden alternos para producir los compuestos deseados. Las transformaciones químicas de síntesis y las metodologías de grupos protectores (protección y desprotección) útiles en la síntesis de los compuestos descritos en el presente documento se conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, aquellas tales como las descritas en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations. 2da Ed. Wiley-VCH (1999); T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 3ra Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis. John Wiley and Sons (1994); y L. Paquette, ed., Encylopedia of Reagents for Organic Synthesis. John Wiley and Sons (1995), y ediciones posteriores de estos.
El término "sujeto", como se usa en el presente documento, se refiere a un animal. Preferentemente, el animal es un mamífero. Con mayor preferencia, el mamífero es un ser humano. Un sujeto se refiere además, por ejemplo, a perros, gatos, caballos, ganado, cerdos, conejillos de India, peces, aves y similares.
Los compuestos de esta invención pueden modificarse mediante la unión de grupos funcionales adecuados para aumentar propiedades biológicas selectivas. Tales modificaciones son conocidas en la técnica y pueden incluir las que aumentan la penetración biológica en un sistema biológico dado (por ejemplo, sangre, sistema linfático, sistema nervioso central), aumentan la disponibilidad oral, aumentan la solubilidad para permitir la administración mediante inyección, alteran el metabolismo y alteran la tasa de excreción.
Los compuestos descritos en el presente documento contienen uno o más centros asimétricos y por lo tanto dan lugar a enantiómeros, diastereómeros, y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)-, o como (D)- o (L)- para los aminoácidos. La presente invención se destina a incluir todos estos isómeros posibles, así como también sus formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros ópticos pueden prepararse a partir de sus respectivos precursores ópticamente activos mediante los procedimientos descritos anteriormente, o mediante la resolución de las mezclas racémicas. La resolución puede llevarse a cabo en presencia de un agente de resolución, mediante cromatografía o mediante cristalización repetida o mediante alguna combinación de estas técnicas que conocen los expertos en la materia. Otros detalles respecto a las resoluciones pueden encontrarse en Jacques, et al., Enantiomers. Racemates y Resolutions (John Wiley & Sons, 1981). Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen dobles enlaces olefínicos, otra insaturación, u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique lo contrario, se pretende que los compuestos incluyan ambos isómeros geométricos E y Z o isómeros cis y trans. Igualmente, se pretende que se incluyan además todas las formas tautoméricas. Los tautómeros pueden ser cíclicos o acíclicos. La configuración de cualquier doble enlace carbono-carbono que aparece en el presente documento se selecciona solo por conveniencia y no pretende designar una configuración particular a menos que el texto así lo indique; por lo tanto un doble enlace carbono-carbono o un doble enlace carbono- heteroátomo representado arbitrariamente en el presente documento como trans puede ser cis, trans, o una mezcla de los dos en cualquier proporción.
Ciertos compuestos de la presente invención pueden existir además en diferentes formas conformacionales estables que pueden separarse. La asimetría torsional debido a una rotación restringida alrededor de un simple enlace asimétrico, por ejemplo debido a un impedimento estérico o tensión del anillo, puede permitir la separación de diferentes confórmeros. La presente invención incluye cada isómero conformacional de estos compuestos y mezclas de estos.
Como se usa en el presente documento, la expresión "sal aceptable farmacéuticamente", se refiere a las sales que son, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad indebida, irritación, respuesta alérgica y similares, y están acordes con una relación de beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge, et al. describen sales aceptables farmacéuticamente en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977). Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y la purificación final de los compuestos de la invención, o separadamente al hacer reaccionar la función de base libre con un ácido orgánico adecuado. Los ejemplos de sales aceptables farmacéuticamente incluyen, pero no se limita a, las sales por adición de ácido no tóxicas que son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o mediante el uso de otros métodos usados en la técnica tal como el intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentano-propionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2- hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Otras sales aceptables farmacéuticamente incluyen, cuando es adecuado, cationes no tóxicos de amonio, amonio cuaternario, y amina formados mediante el uso de contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, sulfonato y aril sulfonato.
Como se usa en el presente documento, la expresión "éster aceptable farmacéuticamente" se refiere a ésteres que se hidrolizan in vivo e incluyen aquellos que se metabolizan fácilmente en el cuerpo humano para dejar el compuesto parental o una sal de este. Los grupos éster adecuados incluyen, por ejemplo, los derivados de ácidos carboxílicos alifáticos aceptables farmacéuticamente, particularmente ácidos alcanoico, alquenoico, cicloalcanoico y alcanodioico, en los cuales cada porción alquilo o alquenilo tiene ventajosamente no más de 6 átomos de carbono. Los ejemplos de ésteres particulares incluyen, pero no se limita a, formiatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos y etilsuccinatos.
Las concentraciones adecuadas de reactivos usados en los procesos de síntesis de la invención son 0,01 M a 10 M, normalmente 0,1 M a 1 M. Las temperaturas adecuadas incluyen -10 °C a 250 °C, normalmente -78 °C a 150 °C, más normalmente -78 °C a 100 °C, aún más normalmente 0 °C a 100 °C. Los recipientes de reacción están hechos preferentemente de cualquier material que no interfiera sustancialmente con la reacción. Los ejemplos incluyen vidrio, plástico y metal. La presión de la reacción puede operarse ventajosamente a presión atmosférica. Las atmósferas incluyen, por ejemplo, aire, para reacciones insensibles al oxígeno y al agua, o nitrógeno o argón, para reacciones sensibles al oxígeno o al agua.
La expresión "in situ", como se usa en el presente documento, se refiere al uso de un producto intermedio en el disolvente o disolventes en los que el producto intermedio se preparó sin eliminación del disolvente.
Abreviaturas
Las abreviaturas que pueden usarse en las descripciones del esquema y los ejemplos que siguen son: Ac para acetilo;
AcOH para ácido acético;
Boc2O para di-terc-butil-dicarbonato;
Boc para t-butoxicarbonilo;
Bz para benzoílo;
Bn para bencilo;
Salmuera para solución de cloruro de sodio en agua;
t-BuOH para terc-butanol;
t-BuOK para terc-butóxido de potasio;
Bu4NBr para bromuro de tetrabutilamonio;
Cbz para carbobenciloxi;
CDI para 1,1'-carbonildiimidazol;
CH2Cl2 para diclorometano;
CH3 para metilo:
CH3CN para acetonitrilo;
Cs2CO3 para carbonato de cesio;
DIBAL-H para hidruro de diisobutilaluminio;
DIPEA o (i-Pr)2EtN para N,N-diisopropiletilamina;
DMAP para 4-dimetilamino-piridina;
DME para 1,2-dimetoxietano;
DMF para N,N-dimetilformamida;
DMSO para sulfóxido de dimetilo;
EDC para N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida;
EDC-HCl para clorhidrato de N-(3-dimetilamino-propil)-N-etilcarbodimida;
EtOAc para acetato de etilo;
EtOH para etanol;
Et2O para éter dietílico;
HATU para hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio;
HCl para cloruro de hidrógeno;
K2CO3 para carbonato de potasio;
MeOH para metanol;
MTBE para metil terc-butil éter;
NaCl para cloruro de sodio;
NaH para hidruro de sodio;
NaHCO3 para bicarbonato de sodio o hidrogenocarbonato de sodio;
Na2CO3 para carbonato de sodio;
NaOH para hidróxido de sodio;
NaOMe para metóxido de sodio;
Na2SO4 para sulfato de sodio;
Na2S2O3 para tiosulfato de sodio;
NH4HCO3 para bicarbonato de amonio;
NH4CI para cloruro de amonio;
NMP para N-Metil-2-pirrolidona
o/n para toda la noche;
OH para hidroxilo;
Pd para paladio;
PDC para dicromato de piridinio;
i-PrOAc para acetato de isopropilo;
Ph para fenilo;
PMB para p-metoxibencilo;
rt para temperatura ambiente;
TBS para terc-butil dimetilsililo;
TEA o Et3N para trietilamina;
THF para tetrahidrofurano;
TPP o PPh3 para trifenilfosfina;
Ts para tosil o -SO2-C6H4CH3 ;
TsOH para ácido p-tolilsulfónico;
TMS para trimetilsililo;
TMSCl para cloruro de trimetilsililo.
A todas las demás abreviaturas usadas en el presente documento, que no se describen específicamente anteriormente, se les debe otorgar el significado que un experto en la materia atribuiría.
Ejemplos
Los compuestos y procesos de la presente invención se entenderán mejor junto con los siguientes ejemplos, que se destinan solo como una ilustración y no son limitantes del alcance de la invención. Diversos cambios y modificaciones a las modalidades descritas serán evidentes para los expertos en la materia y tales cambios y modificaciones que incluyen, sin limitación, los relacionados con las estructuras químicas, sustituyentes, derivados, formulaciones y/o métodos de la invención, pueden realizarse sin apartarse del espíritu de la invención y el alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplo 1. Preparación de 3-morfolino-5-(trifluorometil)picolinohidrazida
Etapa 1. Síntesis de 3-cloro-5-(trifluorometil)picolinohidrazida
Figure imgf000016_0001
En un matraz de fondo redondo de 4 cuellos de 50 l purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de 3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-carboxilato de etilo (4,0 kg, 15,81 mol, 1,00 equiv) en etanol (12 l) y se trató con monohidrato de hidrazina (1,98 kg, 2,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 2 h a 20 °C en un baño de agua. La solución resultante se inactivó a 24 l de agua helada, se agitó durante 30 minutos. Los sólidos se filtraron. La solución resultante se extrajo con 7x8,5 l de MTBE (7 X 8,8 l) y las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (3,65 kg) como un sólido de color amarillo. CL-EM(IEN, m/z): 240,0 [M+H]+.
Etapa 2. Síntesis de 3-morfolino-5-(trifluorometil)picolinohidrazida
Figure imgf000016_0002
En un matraz de fondo redondo de 4 cuellos de 50 l purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se colocó una solución de 3-cloro-5-(trifluorometil)piridin-2-carbohidrazida (3,5 kg, 14,61 mol, 1,00 equiv) en tolueno (17,5 l), morfolina (6,38 kg, 73,22 mol, 5,00 equiv). La solución resultante se agitó durante 18 h a 96 °C en un baño de aceite. La mezcla de reacción se enfrió a 25 °C con un baño de agua. El sólido se recolectó mediante filtración. La mezcla resultante se concentró al vacío. El sólido combinado se lavó con tetrahidrofurano (9 x 4,5 l). El sólido se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se suspendió con MTBE (10 l) y se agitó durante 2 horas. El sólido se recolectó mediante filtración. Esta reacción se repitió con otra cantidad de 3 kg de SM en las mismas condiciones y el mismo procedimiento. Se combinó el crudo de dos lotes, se lavó con MTBE (4 l) y se secó al vacío para producir el compuesto del título (6,1 kg) como un sólido de color amarillo claro. CL-EM (ES, m/z): 291,0 [MS+H+]. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 89,63 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 4,54 (m, 2H), 3,77-3,68 (m, 4H), 3,18-3,06 (m, 4H).
Ejemplo 2. Preparación de (S)-3-((5-(3-morfolino-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e] [1.4]-diazepin-2-ona (Compuesto (I-a))
Etapa 1 : Separación quiral mediante SFC de 3-amino-5-fenil-1,3-dihidro-2H benzo[e] [1.4]- diazepin-2-ona
Figure imgf000017_0001
Se separó 3-amino-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1.4]-diazepin-2-ona (13,0 kg) mediante SFC [Instrumento: SFC preparativa Waters 200], Columna: Chiral Pak AD, 250 x 50 mm I.D., 10 pm. Fase móvil: A para CO2 y B para 2-propanol (NH3H2O al 0,1 %), Gradiente: B al 45 %: Tasa de flujo: 180 ml/min]. La primera fracción ((R)-3-amino-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e] [1.4]- diazepin-2-ona, 5,0 kg, 38,5 % de rendimiento) se recolectó como sólido de color amarillo claro. La segunda fracción ((S-3-amino-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e] [1.4]-diazepin-2-ona, se concentró a presión reducida, se secó a alto vacío para proporcionar el compuesto del título (5,13 kg, 39,5 % de rendimiento) como un sólido de color amarillo claro. RMN 1H: ( DMSO-d6 400 MHz): 5 10,68 (a, 1H), 7,60-7,56 (m, 1H), 7,48-7,40 (m, 5H), 7,27-7,24 (m, 2H), 7,21-7,17 (m, 1H), 4,24 (s, 1H). pureza de HPLC: 100 %; Pureza quiral: 99,94 % en ee.
CL-EM(IEN, m/z): 252,0 [M+H]+.
Etapa 2: Racemización de (R)-3-Amino-5-fenil-1,3-dihidro-2H benzo[e] [1.4]-diazepin-2-ona a 3- amino-5-fenil-1,3-dihidro-2H benzo[e] [1.4]-diazepin-2-ona
Figure imgf000017_0002
La primera fracción ((R)-3-amino-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e] [l,4]-diazepin-2-ona) se racemizó y se usó para la separación mediante SFC como sigue: (R)-3-amino-5-fenil-1,3-dihidro- 2H-benzo[e][1.4]- diazepin-2-ona (1,0 kg) en MeOH (10 l) se trató con NaOMe (171 g) y se calentó a 60 °C durante 16 horas. Después de enfriar a 25 °C, la mezcla resultante se inactivó mediante la adición de agua helada (10 l) a 25 °C y se concentró a presión para eliminar la mayor parte de MeOH proporcionando un precipitado. El residuo se trituró con 5 l adicionales de agua y se filtró y se secó al vacío para proporcionar 3-amino-5-fenil-1,3-dihidro-2H benzo[e][1.4]- diazepin-2-ona racémico (0,9 kg) como un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H: (DMSO-d6400 MHz): 85 10,66 (a, 1H), 7,58-7,54 (m, 1H), 7,46-7,38 (m, 5H), 7,25­ 7,22 (m, 2H), 7,19-7,15 (m, 1H), 4,22 (s, 1H). Pureza de HPLC: 99,7 %; CL-EM(IEN, m/z): 252,2 [M H]+.
La amina racémica obtenida anteriormente se separó nuevamente mediante el uso de SFC preparativa.
Etapa 3. Preparación de (S)-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1.4]-diazepin-3-il)-1H- imidazol-1-carboxamida
Figure imgf000018_0001
Se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (1,65 kg, 3,0 equiv.) en un reactor lleno de MeCN (12,7 l) a 20±5 °C, se agitó durante 15 min y se enfrió a 0±3 °C. (S)-3-amino-5-fenil-1,3- dihidro-2H-benzo[e][1.4]- diazepin-2-ona (0,85 kg, 1,0 equiv.) en lotes que se mantuvieron por debajo de 5 °C durante adición. La reacción se agitó a 2±3 °C durante 2 horas y se calentó a 20±5 °C y se agitó durante 6 horas. Después, la reacción se enfrió a 0±3 °C, se trató con agua purificada (365,5 g, 6,0 equiv.) en solución de MeCN (4,25 l) por debajo de 8 °C en 1,5 h y se calentó a 20 °C. El sólido se filtró y se lavó con (1,7 l, 2 V) dos veces. El sólido recolectado se secó en un horno de vacío a < 25 °C para proporcionar el compuesto del título (1,16 kg, 98,6 % de pureza mediante HPLC) como un sólido de color blanco. CL-EM(IEN, m/z): 278,10, 346,13 [M+H]+.
Etapa 4: (S)-2-(3-morfolino-5-(trifluorometil)picolinoil)-N-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e] [ 1,4]diazepin-3 -il)hidrazina-1 -carboxamida
Figure imgf000018_0002
Se añadió 3-morfolino-5-(trifluorometil)picolinohidrazida (0,84 kg, 1,0 equiv.) en un matraz de 5 l lleno de NMP (2 l) a 25±5 °C y se agitó durante 10 min.
Se añadió (S)-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1.4]-diazepin-3-il)-1H-imidazol-1-carboxamida (1,0 kg, 1,0 equiv.) a la reacción en lotes a 25±5 °C y se calentó a 45 °C durante 10 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 15 °C, se vertió en agua helada (15 l, 3 °C) en un matraz de 20 l, se agitó durante 30 minutos, se filtró y se lavó con agua purificada (2 X 3 l). La torta recolectada se agitó con agua purificada (10 l) a 25±5 °C durante 1 hora, se filtró y se lavó con agua purificada (2 x 3 l). La torta recolectada se secó en un horno de vacío a 27 °C durante 40 horas para producir el crudo (1,640 kg). El crudo (1,64 kg) se disolvió en DCM (10 l), se agitó durante 30 min, se cargó con carbón activo (0,15 kg) y se agitó durante 30 min, se filtró a través de diatomita (1 p/p), se lavó con DCM (2 X 2,5 l). El filtrado se cargó con n-heptano (30 l) en un matraz de fondo redondo de 50 l a 25±5 °C y se agitó durante 1 hora. El sólido se filtró y lavó la torta con n-heptano (2 X 2 l), se secó en un horno de vacío a 27 °C durante 30 horas para producir el compuesto del título (1,43 kg, 95,3 % de pureza mediante HPLC) como un sólido de color amarillo claro. CL-EM(IEN, m/z): 568,19 [M+H]+
Etapa 5: (S)-3-((5-(3-morfolino-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]-diazepin-2-ona
Figure imgf000018_0003
Una mezcla de (S)-2-(3-morfolino-5-(trifluorometil)picolinoil)-N-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1.4]diazepin-3il)hidrazina-1-carboxamida (1,4 kg, 1 equiv.) en DCM (11,2 l) en un matraz se cargó con 4 Á-MS (1,4 kg) y se agitó a 20±5 °C durante 2 horas. Después, se enfrió a 0 °C, se cargó con trietilamina (0,62 kg, 2,5 equiv.) y se agitó durante 10 minutos. Se añadió gota a gota cloruro de p-toluenosulfonilo (0,7 kg, 1,5 equiv.) en solución de DCM (1,4 l) a la mezcla de reacción con mantenimiento por debajo de 5 °C y se agitó a 0±5 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtró y se lavó con DCM (2 X 4,2 l). El filtrado se trató con agua (4,2 l) a 0 °C y se agitó entre 0 y 10 °C durante 5 min. Después de la separación, la fase orgánica se lavó con solución acuosa de NaHCO3 al 5 % (7 l), agua (7 l) y salmuera (7 l) sucesivamente y se separó. La capa de DCM se concentró al vacío a menos de 30 °C para dejar ~7 l de capa orgánica. Se añadió MTBE (7 l) a la capa orgánica y se concentró al vacío para dejar ~7 l de capa orgánica (esta etapa se repitió una vez). La capa orgánica se cargó con agua (7 l) y se agitó a 20±5 °C durante 4 horas. El sólido se filtró y se lavó con MTBE (3 X 2,1 l) y agua purificada (2,8 l). La torta húmeda se agitó con acetato de etilo (7 l) durante 12 horas, se cargó con n-heptano (14 l) y se agitó a 20±5 °C durante 5 horas. El sólido se filtró, se lavó con n-heptano (2 X 2,8 l) y se secó al vacío a temperatura ambiente para proporcionar el compuesto del título (0,776 kg, 99,6 % de pureza mediante HPLC, 97,8 % de pureza quiral mediante HPLC quiral) como un sólido de color amarillo pálido. CL-EM(IEN, m/z): 550,17 [M+H]+;
RMN 1H: ( DMSO-d6400 MHz): 810,98 (s a, 1H), 9,40 (d, J=8,0 Hz, 1H), 8,69 (d a, J=4,0 Hz, 1H), 7,89 (d, J=4,0 Hz, 1H), 7,68 (dt, J=8,0 y 4,0 Hz, 1H), 7,56-7,51 (m, 3H), 7,49-7,45 (m, 2H), 7,38-7,35 (m, 2H), 7,29 (t a, J=8,0 Hz, 1H) 5,22 (d, J=8,0 Hz, 1H), 3,75-3,72 (m, 4H), 3,09-3,07 (m, 4H); 13C (DMSO-d6, 100 MHz): 8167,3, 167,0, 162,8, 156,4, 147,2, 139,2, 138,7, 138,4, 138,3, 138,0, 132,30, 130,7, 130,5, 129,5, 128,4, 126,2, 124,5, 123,4, 121,5, 71,8, 65,9, 51,0.
Ejemplo 3. Preparación de una forma amorfa de (S)-3-((5-(3-morfolino-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1.4]-diazepin-2-ona
Se disolvió (S)-3-((5-(3-morfolino-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e] [1.4]-diazepin-2-ona (60,0 g) en ácido acético (170 ml), se agitó durante 10 minutos, se filtró a través de un embudo de vidrio sintetizado en un matraz de 3 l y se liofilizó. Se secó aún más en la bomba de vacío a temperatura ambiente durante 3 días. Se molió en un mortero y se secó al vacío con flujo de N2 durante 3 días para proporcionar una forma amorfa de (S)-3-((5-(3-morfolino-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino-5-fenil-1,3- dihidro-2H-benzo[e][1.4]-diazepin-2-ona como un sólido amarillento.
Ejemplo 4. Preparación de un complejo de Compuesto (I-a) amorfo [(S)-3-((5-(3-morfolino-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e] [1.4]- diazepin-2-ona] con copovidona.
Una mezcla de (S)-3-((5-(3-morfolino-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino-5- fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e] [1.4]-diazepin-2-ona (6,4 g) y copovidona (poli(acetato de 1-vinilpirrolidona-co-vinilo), 1,6 g) se disolvió en acetona (160 ml). La solución se concentró al vacío y se secó aún más en una bomba de alto vacío durante 2 días. El sólido resultante se molió con un mortero y pistilo y se secó aún más en un horno de vacío a 45 °C durante la noche para proporcionar una forma amorfa de un complejo (S)-3-((5-(3-morfolino-5-(trifluorometil)piridin-2-il)-1,3,4- oxadiazol-2-il)amino-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e] [1.4]-diazepin-2-ona/copovidona como un sólido amarillento.
Aunque esta invención se ha mostrado y descrito particularmente con referencias a modalidades preferidas de esta, los expertos en la materia entenderán que pueden realizarse diversos cambios en la forma y los detalles sin apartarse del alcance de la invención abarcada por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I),
Figure imgf000020_0001
en donde
^ es un arilo opcionalmente sustituido o un heteroarilo opcionalmente sustituido; cada n
se selecciona independientemente de 1 y 2;
m es 0, 1, 2, 3 o 4; y
R1 se selecciona del grupo que consiste en:
1) -alquilo C1-C8 opcionalmente sustituido;
2) -cicloalquilo C3-C8 opcionalmente sustituido;
3) heterocíclico de 3 a 12 miembros opcionalmente sustituido;
alternativamente, dos grupos R1 adyacentes se toman junto con los átomos de carbono a los que están unidos para formar un anillo condensado; se toman dos grupos R1 germinales junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un anillo espiro; o dos grupos R1 en átomos de carbono no adyacentes se toman juntos para formar un grupo con puente, tal como - CH2- o -CH2CH2-;
dicho proceso comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VII),
Figure imgf000020_0002
en donde R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C8 , alquenilo C2-C8 , alquinilo C2-C8 , cicloalquilo C3-C8 , cicloalquenilo C3-C8 , heterocíclico de 3 a 8 miembros, arilo y heteroarilo; y X es un grupo saliente; con un compuesto de fórmula (VII-X),
H
,N n
PG NH2
(VII-X)
en donde PG es hidrógeno o un grupo protector de amina; para producir un compuesto de fórmula (VIII):
Figure imgf000020_0003
(b) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (VIII) con un compuesto de fórmula (IX):
( R i
HV )
ro-fHn o
(IX)
para producir un compuesto de fórmula (X):
Figure imgf000021_0001
(c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (X) con un compuesto de fórmula (III)
Figure imgf000021_0002
(d) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (V) con un reactivo de ciclación para formar el compuesto de fórmula (I).
2. El proceso de la reivindicación 1, en donde la etapa (a) se lleva a cabo en un disolvente prótico a una temperatura de alrededor de 10 °C a alrededor de 70 °C
3. El proceso de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde R7 es hidrógeno, y la etapa (a) se realiza en presencia de un agente de acoplamiento de amida.
4. El proceso de la reivindicación 3, en donde el agente de acoplamiento de amida es hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio.
5. El proceso de la reivindicación 3 o 4, en donde la etapa (a) se realiza en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en acetato de isopropilo, acetato de etilo, diclorometano, acetona, THF, NMP, 2-metiltetrahidrofurano y acetonitrilo.
6. El proceso de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde R7 es alquilo C1-C8 , y la etapa (a) se realiza en presencia de un disolvente prótico, tal como metanol, etanol o alcohol isopropílico.
7. El proceso de la reivindicación 6, en donde la etapa (a) se realiza a una temperatura de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 70 °C durante aproximadamente 3 a 12 horas.
8. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la etapa (b) se realiza (i) sin mezclar o (ii) en un disolvente aprótico; a una temperatura de aproximadamente 10 °C a aproximadamente 100 °C.
9. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 que comprende además la etapa de hacer reaccionar el compuesto (IV),
Figure imgf000022_0001
con 1,1-carbonildiimidazol o cloroformiato de nitrofenilo para producir el compuesto de fórmula (III).
10. El proceso de la reivindicación 9, en donde el compuesto de fórmula IV se hace reaccionar con 1,1'-carbonildiimidazol o cloroformiato de nitrofenilo en un disolvente seleccionado entre el grupo que consiste en acetonitrilo, THF, DMSO y diclorometano.
11. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde la etapa (c) se realiza en acetonitrilo, THF, DMSO, DMF, sulfolano o 1 -metil-2-pirrolidona.
12. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el agente de ciclación de la etapa (d) es cloruro de para-toluenosulfonilo.
13. El proceso de la reivindicación 12, en donde la etapa (d) se realiza (i) en presencia de trietilamina o diisopropiletilamina; (ii) en un disolvente seleccionado del grupo que consiste en acetonitrilo, THF, DMF, DMSO, NMP, acetona, diclorometano, acetato de etilo y acetato de isopropilo; (iii) a una temperatura de aproximadamente 0 °C a aproximadamente 30 °C, (iv) durante aproximadamente 3 a 15 horas; (v) con una concentración del compuesto de fórmula (III) de aproximadamente 1 M a 3 M, y (vi) en una relación de la concentración del compuesto de fórmula (III) y la concentración del compuesto de fórmula (V) de aproximadamente 1:1.
14. El proceso de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en donde el compuesto de fórmula I es el compuesto I-a:
Figure imgf000022_0002
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