ES2383388T3

ES2383388T3 - Inhibidores del virus de la hepatitis C

Info

Publication number: ES2383388T3
Application number: ES08780411T
Authority: ES
Inventors: Carol; BELEMA Makonen BACHAND; Daniel H.; GOOD Andrew C. DEON; Jason; JAMES Clint A. GOODRICH; Rico; LOPEZ Omar D. LAVOIE; Alain; MEANWELL Nicholas A. MARTEL; Van N.; ROMINE Jeffrey Lee NGUYEN; Edward H.; SNYDER Lawrence B. RUEDIGER; Denis R.; YANG Fukang ST. LAURENT; David R.; WANG Gan LANGLEY; Lawrence G. Hamann
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2008-02-12
Filing date: 2008-02-12
Publication date: 2012-06-20
Anticipated expiration: 2028-02-12
Also published as: CY1112848T1; DK2250163T3; AU2008350327B2; KR20100114924A; EP2250163B1; IL207468A; EA018782B1; HK1144935A1; JP2011511832A; MX2010008650A; SI2250163T1; CN101998952B; BRPI0822335A2; HRP20120440T1; JP5314053B2; ATE551337T1; CA2715367A1; WO2009102318A1; IL207468A0; NZ587323A

Abstract

Un compuesto seleccionado de entre:(4,4'-bifenildiilbis(1H-imidazol-4,2-diil((1S)-2-metil-1,1-propanodiil)imino((2S)-1-oxo-1,2-propanodiil)))biscarbamatode dimetilo;(4,4'-bifenildiilbis(1H-imidazol-4,2-diil((1S)-2-metil-1,1-propanodiil)imino((2S,3R)-3-5 metoxi-1,2-oxo-1,2butanodiil)))biscarbamato de dimetilo(4,4'-bifenildiilbis(1H-imidazol4,2-diil((1S)-2-metil-1,1-propanodiil)imino((2S)-3-metil-1-oxo-1,2butanodiil)))biscarbamato de dimetilo;(4,4'-bifenildiilbis(1H-imidazol-4,2-diil((1S)-2-metil-1,1-propanodiil)imino((2S)-4-metoxi-1-oxo-1,2butanodiil)))biscarbamato de dimetilo;(4,4'-bifenildiilbis(1H-imidazol-4,2-diil((1R)-2-metil-1,1-propanodiil)imino((2S)-3-metil-1-oxo-1,2butanodiil)))biscarbamato de dimetilo;(4,4'-bifenildiilbis(1H-imidazol-4,2-diil((1R)-2-metil-1,1-propanodiil)imino((2S)-1-oxo-1,2-propanodiil))) biscarbamatode dimetilo;(4,4'-bifenildiilbis(1H-imidazol-4,2-diil((1R)-2-metil-1,1-propanodiil)imino((2S)-4-metoxi-1-oxo-1,2butanodiil)))biscarbamato de dimetilo;(4,4'-bifenildiilbis(1H-imidazol-4,2-diil((1R)-2-metil-1,1-propanodiil)imino((2S,3R)-3-metoxi-1,2-oxo-1,2butanodiil)))biscarbamato de dimetilo;(4,4'-bifenildiilbis(1H-imidazol-4,2-diil((1R)-2-metil-1,1-propanodiil)imino((2R)-3-metil-1-oxo-1,2butanodiil)))biscarbamato de dimetilo(4,4'-bifenildiilbis(1H-imidazol-4,2-diil((1S)-2-metil-1,1-propanodiil)imino((2R)-3-metil-1-oxo-1,2butanodiil)))biscarbamato de dimetilo;N2-(metoxicarbonil)-N-((1S)-1-(4-(4'-(2-((2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-valil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-2-metilpropil)-L-valinamida;((1S,2R)-2-metoxi-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((1S)-1-(N-(metoxicarbonil)-O-metil-L-treonil)amino)-2-metilpropil)-1Himidazol-4-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metilo;((1S)-3-metoxi-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((1S)-1-(N-(metoxicarbonil)-O-metil-L-homoseril)amino)-2-metilpropil)-1Himidazol-4-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metilo;((1S)-2-((2S)-2-(4-(4-(2-((1S)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)amino)-2-metilpropil)-1H-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-1H30imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-metil-2-oxoetil)carbamato de metilo;N2-(metoxicarbonil)-N-((1R)-1-(4-(4'-(2-((2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-valil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-2-metilpropil)-L-valinamida;((1S,2R)-2-metoxi-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((1R)-1-(N-(metoxicarbonil)-O-metil-L-treonil)amino)-2-metilpropil)-1Himidazol-4-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metilo;((1S)-3-metoxi-1-(((2S)-2-(4-(4'-(2-((1R)-1-(N-(metoxicarbonil)-O-metil-L-homoseril)amino)-2-metilpropil)-1Himidazol-4-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metilo;y((1S)-2-((2S)-2-(4-(4-(2-((1R)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)amino)-2-metilpropil)-1H-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-1Himidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-metil-2-oxoetil)carbamato de metilo;o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Inhibidores del virus de la hepatitis C

La presente divulgación se refiere de forma general a compuestos antivirales, y más específicamente, se refiere a compuestos que pueden inhibir la función de la proteína NS5A codificada por el virus de la hepatitis C (VHC), a composiciones que comprenden dichos compuestos y a procedimientos para inhibir la función de la proteína NS5A.

El VHC es un importante patógeno humano que infecta a unos 170 millones de personas en todo el mundo (aproximadamente cinco veces el número de infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1). Una fracción sustancial de estos individuos infectados por el VHC desarrolla una enfermedad hepática progresiva grave, incluyendo cirrosis y carcinoma hepatocelular.

En la actualidad, la terapia más eficaz contra el VHC emplea una combinación de alfa-interferón y ribavirina, que conduce a una eficacia sostenida en el 40 % de los pacientes. Recientes resultados clínicos demuestran que el interferón alga pegilado es superior al interferón alfa sin modificar como monoterapia. No obstante, incluso con regímenes terapéuticos experimentales que implican combinaciones de alfa-interferón pegilado y ribavirina, una sustancial fracción de pacientes no tienen una reducción sostenida de la carga vírica. Por lo tanto, existe una clara e importante necesidad de desarrollar terapias eficaces párale tratamiento de la infección por VHC.

El VHC es un virus de ARN de polaridad positiva. Basándose en una comparación de la secuencia de aminoácidos deducida y la gran similitud en la región 5’ no traducida, el VHC ha sido clasificado como un género diferente de la familia Flaviviridae. Todos los miembros de la familia Flaviviridae presentan viriones encapsulados que contienen un genoma de ARN de polaridad positiva que codifica todas las proteínas específicas del virus conocidas mediante traducción de un marco de lectura abierto, ininterrumpido y único.

A lo largo del genoma del VHC hay una heterogeneidad considerable dentro de la secuencia de nucleótidos y la secuencia de aminoácidos codificada. Se han caracterizado al menos seis genotipos principales y se han descrito más de 50 subtipos. Los principales genotipos del VHC difieren en su distribución por todo el mundo y la significación clínica de la heterogeneidad genética del VHC sigue siendo elusiva a pesar de los numerosos estudios sobre el posible efecto de los genotipos sobre la patogenia y la terapia.

El genoma de ARN monocatenario de VHC tiene una longitud de aproximadamente 9500 nucleótidos y tiene un único marco de lectura abierto (ORF) que codifica una única poliproteína grande de aproximadamente 3000 aminoácidos. En las células infectadas, esta poliproteína es escindida en múltiples sitios por proteasas celulares y víricas para producir las proteínas estructurales y no estructurales (NS). En el caso del VHC, la generación de proteínas no estructurales maduras (NS2, NS3, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) es llevada a cabo por dos proteasas víricas. Se cree que la primera es una metaloproteasa y escinde la unión entre NS2 y NS3; la segunda es una serina proteasa contenida en la región del extremo N de NS3 (también denominada en el presente documento proteasa NS3) y actúa de mediadora de todas las posteriores escisiones cadena abajo de NS3, tanto en cis, en el sitio de escisión de NS3 y NS4A, como en trans, para el resto de los sitios NS4A-NS4B, NS4B-NS5A, NS5A-NS5B. La proteína NS4A parece desempeñar varias funciones, ya sea actuando de cofactor para la proteasa NS3 como ayudando en la localización en la membrana de NS3 y otros componentes de las replicasas víricas. La formación del complejo de la proteína NS3 con S4A parece necesaria para los acontecimientos de procesamiento, lo que potencia la eficacia proteolítica en todos los sitios. La proteína NS3 también muestra actividades de nucleósido trifosfatasa y ARN helicasa. NS5B (también denominada en el presente documento VHC polimerasa) es una ARN polimerasa dependiente de ARN que está implicada en la replicación de VHC.

Se desean compuestos útiles para tratar pacientes infectados por VHC que inhiban de forma selectiva la replicación viral del VHC. En particular, son deseables compuestos que sean eficaces para inhibir la función de la proteína NS5A. La proteína NS5A del VHC se describe en, por ejemplo, Tan, S.-L., Katzel, M.G. Virology 2001, 284, 1-12; y en Park, K.-J.; Choi, S.-H, J. Biological Chemistry 2003. El documento WO 2006/133326 describe inhibidores del VHC.

En su primer aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto seleccionado de

(4,4’-bifenildiilbis(1H-imidazol-4,2-diil((1S)-2-metil-1,1-propanodiil)imino((2S)-1-oxo-1,2-propanodiil)))

biscarbamato de dimetilo

(4,4’-bifenildiilbis(1H-imidazol-4,2-diil((1S)-2-met-1,1-propanodiil)imino((2S,3R)-3-metoxi-1-oxo-1,2

butanodiil)))biscarbamato de dimetilo

(4,4’-bifenildiilbis(1H-imidazol-4,2-diil((1S)-2-metil-1,1-propanodiil)imino((2S)-3-metil-1-oxo-1,2

butanodiil)))biscarbamato de dimetilo

(4,4’-bifenildiilbis(1H-imidazol-4,2-diil((1S)-2-metil-1,1-propanodiil)imino((2S)-4-metoxi-1-oxo-1,2

butanodiil)))biscarbamato de dimetilo

(4,4’-bifenildiilbis(1H-imidazol-4,2-diil((1R)-2-metil-1,1-propanodiil)imino((2S)-3-metil-1-oxo-1,2

butanodiil)))biscarbamato de dimetilo

(4,4’-bifenildiilbis(1H-imidazol-4,2-diil((1R)-2-metil-1,1-propanodiil)imino((2S)-1-oxo-1,2-propanodiil)))

biscarbamato de dimetilo (4,4’-bifenildiilbis(1H-imidazol-4,2-diil((1R)-2-metil-1,1-propanodiil)imino((2S)-4-metoxi-1-oxo-1,2 butanodiil)))biscarbamato de dimetilo (4,4’-bifenildiilbis(1H-imidazol-4,2-diil((1R)-2-metil-1,1-propanodiil)imino((2S,3R)-3-metoxi-1-oxo-1,2 butanodiil)))biscarbamato de dimetilo

5 (4,4’-bifenildiilbis(1H-imidazol-4,2-diil((1R)-2-metil-1,1-propanodiil)imino((2R)-3-metil-1-oxo-1,2 butanodiil)))biscarbamato de dimetilo (4,4’-bifenildiilbis(1H-imidazol-4,2-diil((1S)-2-metil-1,1-propanodiil)imino((2R)-3-metil-1-oxo-1,2butanodiil)))biscarbamato de dimetilo N2-(metoxicarbonil)-N-((1S)-1-(4-(4’-(2-((2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-valil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-4-il)-4

10 bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-2-metilpropil)-L-valinamida: ((1S,2R)-2-metoxi-1-(((2S)-2-(4-(4’-(2-((1S)-1-(N-(metoxicarbonil)-O-metil-L-treonil)amino)-2-metilpropil)-1Himidazol-4-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metilo ((1S)-3-metoxi-1-(((2S)-2-(4-(4’-(2-((1S)-1-(N-(metoxicarbonil)-O-metil-L-homoseril)amino)-2-metilpropil)-1Himidazol-4-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metilo

15 ((1S)-2-((2S)-2-(4-(4-(2-((1S)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)amino)-2-metilpropil)-1H-imidazol-4-il)-4-bifenilil)1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-metil-2-oxoetil)carbamato de metilo N2-(metoxicarbonil)-N-((1R)-1-(4-(4’-(2-((2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-valil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-4-il)-4bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-2-metilpropil)-L-valinamida: ((1S,2R)-2-metoxi-1-(((2S)-2-(4-(4’-(2-((1R)-1-(N-(metoxicarbonil)-O-metil-L-treonil)amino)-2-metilpropil)-1H

20 imidazol-4-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metilo ((1S)-3-metoxi-1-(((2S)-2-(4-(4’-(2-((1R)-1-(N-(metoxicarbonil)-O-metil-L-homoseril)amino)-2-metilpropil)-1Himidazol-4-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metilo; y ((1S)-2-((2S)-2-(4-(4-(2-((1R)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)amino)-2-metilpropil)-1H-imidazol-4-il)-4-bifenilil)1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-metil-2-oxoetil)carbamato de metilo

25 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

En un segundo aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto (II) seleccionado de

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

5 En un tercer aspecto, la presente divulgación proporciona una composición que comprende un compuesto de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. En una primera realización del tercer aspecto, la composición comprende uno o dos compuestos adicionales que tengan actividad contra el VHC. En una segunda realización del tercer aspecto, al menos uno de los compuestos adicionales es un interferón o una ribavirina. En una tercera realización del tercer aspecto, el interferón se selecciona

10 de interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón de consenso, interferón alfa 2A e interferón tau linfoblastoide.

En una cuarta realización del tercer aspecto, la presente divulgación proporciona una composición que comprende un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, y uno o dos compuestos adicionales que presentan actividad contra VHC, en la que al menos uno de los compuestos adicionales se selecciona a partir de interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, un compuesto que

15 potencia el desarrollo de una respuesta de linfocitos T cooperadores de tipo 1, ARN de interferencia, ARN antisentido, Imiqimod, ribavirina, un inhibidor de inosina 5'-monofosfato deshidrogenasa, amantadina y rimantadina.

En una quinta realización del tercer aspecto, la presente divulgación proporciona una composición que comprende un compuesto de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, un vehículo farmacéuticamente aceptable y uno o dos compuestos adicionales que tenga actividad contra el VHC, en la que al menos uno de los

20 compuestos adicionales es eficaz para inhibir la función de una diana seleccionada de metaloproteasa del VHC, serina proteasa del VHC, polimerasa del VHC, helicasa del VHC, proteína NS4B del VHC, entrada del VHC, ensamblaje del VHC, salida del VHC, proteína NS5A del VHC e IMPDH para el tratamiento de una infección por VHC.

En un cuarto aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de la invención para su uso en un

25 procedimiento de tratamiento de una infección por VHC en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una primera realización del cuarto aspecto, el procedimiento comprende además administrar uno o dos compuestos adicionales que tengan actividad contra el VHC antes, después o simultáneamente al compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. En una segunda realización del cuarto aspecto, al menos uno de

30 los compuestos adicionales es un interferón o una ribavirina. En una tercera realización del cuarto aspecto, el

interferón se selecciona de interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón de consenso, interferón alfa 2A e interferón tau linfoblastoide.

En una cuarta realización del cuarto aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de la invención para usar en un procedimiento de tratar una infección por VHC en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y uno o dos compuestos adicionales que tengan actividad contra VHC antes, después o simultáneamente al compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en el que al menos uno de los compuestos adicionales se selecciona de interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, un compuesto que potencia el desarrollo de una respuesta de linfocitos T auxiliares de tipo 1, ARN de interferencia, ARN antisentido, Imiqimod, ribavirina, un inhibidor de inosina 5'-monofosfato deshidrogenasa, amantadina y rimantadina.

En una quinta realización del cuarto aspecto, la presente divulgación proporciona un compuesto de la invención para usar en un procedimiento de tratar una infección por VHC en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y uno o dos compuestos adicionales que tengan actividad contra VHC antes, después o simultáneamente al compuesto de la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que al menos uno de los compuestos adicionales es eficaz para inhibir la función de una diana que se selecciona a partir de metaloproteasa de VHC, serina proteasa de VHC, polimerasa de VHC, helicasa de VHC, proteína NS4B de VHC, entrada de VHC, ensamblaje de VHC, salida de VHC, proteína NS5A de VHC e IMPDH para el tratamiento de una infección por VHC.

Otras realizaciones de la presente revelación pueden comprender combinaciones de adecuadas de dos o más realizaciones y/o aspectos revelados en el presente documento.

No obstante, otras realizaciones y aspectos de la revelación serán evidentes de acuerdo con la descripción que se proporciona a continuación.

Los compuestos de la presente divulgación también existen como tautómeros; por tanto la presente divulgación también incluye formas tautoméricas.

La descripción de la presente realización en el presente documento se interpretaría de forma congruente con las leyes y principios de la formación de enlaces químicos. En algunos casos, puede ser necesario eliminar un átomo de hidrógeno para acomodar un sustituyente en cualquier lugar dado. Por ejemplo, en la estructura que se muestra a continuación

R8 puede estar unido a cualquier átomo de carbono en el anillo imidazol o como alternativa, R8 puede tomar el lugar del átomo de hidrógeno sobre el anillo de nitrógeno para formar un imidazol N-sustituido.

Se entenderá que los compuestos comprendidos por la presente divulgación son aquellos que son adecuadamente estables para usar como un agente farmacéutico.

Todas las patentes, solicitudes de patentes y referencias bibliográficas citadas en la memoria descriptiva se incorporan en el presente documento mediante referencia en su totalidad. En el caso de inconsistencias, la presente divulgación, incluyendo definiciones, prevalecerá.

Tal como se usa en el presente documento descriptivo, los siguientes términos tienen los significados indicados:

Como se usa en el presente documento, las formas del singular “un” “uno/una” y “el/la” incluyen referencia al plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario.

Existen centros asimétricos en los compuestos de la presente divulgación. Estos centros se designan con los símbolos “R” o “S”, dependiendo de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Debe entenderse que la divulgación engloba todas las formas isoméricas estereoquímicas, o sus mezclas, que poseen la capacidad de inhibir NS5A. Se pueden preparar estereoisómeros individuales de los compuestos sintéticamente a partir de materiales iniciales comercialmente disponibles que contienen centros quirales o por preparación de mezclas de productos enantioméricos seguido de separación como por ejemplo conversión a una mezcla de diastereómeros seguido de separación o recristalización, técnicas cromatográficas o separación directa de enantiómeros en columnas cromatográficas quirales. Los compuestos de partida de estereoquímica particular, bien están comercialmente disponibles o bien se pueden preparar y resolver mediante técnicas conocidas en la técnica.

Ciertos compuestos de la presente discusión pueden existir también en formas conformacionales estables diferentes que pueden ser separables. La asimetría torsional debida a rotación restringida sobre un enlace individual asimétrico, por ejemplo debido a su impedimento estérico o tensión de anillo, puede permitir la separación de conformadores diferentes. La presente divulgación incluye cada isómero conformacional de estos compuestos y mezclas de los mismos.

La expresión “compuestos de la presente divulgación” y expresiones equivalentes, pretenden incluir compuestos de la invención y sus enantiómeros, diastereoisómeros y sales farmacéuticamente aceptables. De forma similar, las referencias a los intermedios se pretende que engloben sus sales cuando el contexto lo permita.

Los compuestos de la presente divulgación pueden existir como sales farmacéuticamente aceptables. El término “sal farmacéuticamente aceptable”, como se usa en el presente documento, representa sales o formas híbridas de los compuestos de la presente divulgación que son solubles en agua o solubles en aceite o dispersables, que son, dentro del alcance del juicio médico bien fundamentado, adecuadas para usar en contacto con los tejidos de pacientes sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación es proporcional con una relación beneficio/riesgo razonable, y son efectivos para su uso deseado. Las sales se pueden preparar durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos o por separado haciendo reaccionar un átomo de nitrógeno adecuado con un ácido adecuado. Las sales de adición de ácido representativas incluyen acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato; digluconato, dibromhidrato, diclorhidrato, diyodhidrato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, formiato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, mesitilenosulfonato, metanosulfonato, naftilenosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 3-fenilproprionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, paratoluenosulfonato y undecanoato. Ejemplos de ácidos que se pueden usar para formar sales de adición farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, maleico, succínico y cítrico.

Las sales de adición básica se pueden preparar durante el aislamiento y la purificación finales de los compuestos haciendo reaccionar un grupo carboxilo con una base adecuada tal como el hidróxido, carbonato, o bicarbonato de un catión metálico o con amoniaco o una amina primaria, secundaria, o terciaria. Los cationes de sales farmacéuticamente aceptables incluyen litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio, así como cationes de amina cuaternaria no tóxicos tales como amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, N,N-dibencilfenetilamina y N,N’-dibenciletilendiamina. Otras aminas orgánicas representativas útiles para la formación de sales de adición básicas incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina y piperazina.

Cuando es posible que, para uso en terapia, se puedan administrar cantidades terapéuticamente eficaces de un compuesto de la invención, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, en forma de compuestos químicos en bruto, es posible presentar el ingrediente activo como una composición farmacéutica. Por consiguiente, la divulgación proporciona además composiciones farmacéuticas que incluyen cantidades terapéuticamente eficaces de compuestos de la invención o sus sales farmacéuticamente aceptables, y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. La expresión “cantidad terapéuticamente eficaz,” tal como se usa en el presente documento, se refiere a la cantidad total de cada ingrediente activo que es suficiente para mostrar un beneficio significativo al paciente, por ejemplo, una reducción de la carga vírica. Cuando se aplica a un principio activo individual, administrado solo, el término se refiere a ese ingrediente solo. Cuando se aplica a una combinación, el término se refiere a cantidades combinadas de los principios activos que provoca el efecto terapéutico, ya se administren combinados, en serie o de forma simultánea. Los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables, son tal como se han descrito con anterioridad. El/los vehículo(s), diluyente(s) o excipiente(s) debe(n) ser aceptable(s) en el sentido de ser compatible(s) con los demás ingredientes de la formulación y no perjudicial(es) para el receptor del/de los mismo(s). De acuerdo con otro aspecto de la presente divulgación se proporciona también un procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica que incluye mezclar un compuesto de la invención o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. El término “farmacéuticamente aceptable”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas farmacéuticas que son, dentro del alcance del criterio médico habitual, adecuados para usar en contacto con los tejidos de pacientes sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación acorde con una relación beneficio/riesgo razonable, y son eficaces para su uso deseado.

Las composiciones farmacéuticas se pueden presentar en formas de dosis unitaria que contiene una cantidad predeterminada de principio activo por dosis unitaria. En una monoterapia para la prevención y tratamiento de enfermedad mediada por VHC son típicos niveles de dosis que varían de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 250 miligramos por kilogramo (“mg/kg”) de peso corporal por día, con preferencia de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día de los compuestos de la presente divulgación. Habitualmente, las composiciones farmacéuticas de la presente divulgación se administrarán desde aproximadamente 1 a aproximadamente 5 veces al día o de forma alternativa, en forma de infusión continua. Dicha administración puede usarse como terapia crónica o aguda. La cantidad de principio activo que puede combinarse

con los materiales vehículo para producir una única forma farmacéutica variará dependiendo de la afección que se esté tratando, de la gravedad de la afección, del tiempo de administración, la vía de administración, la velocidad de excreción del compuesto usado, la duración del tratamiento y la edad, sexo, peso y afección del paciente. Las composiciones de dosificación unitaria preferidas son las que contienen una dosis o subdosis diaria, como se describe anteriormente en el presente documento, o una fracción apropiada de las mismas, de un principio activo. El tratamiento se inicia con dosis pequeñas sustancialmente por debajo de la dosis óptima del compuesto. Después, la dosis se aumenta en pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo en las circunstancias dadas. En general, el compuesto se administra, de la forma más deseable a un nivel de concentración que generalmente conseguirá resultados antiviralmente eficaces sin provocar efectos secundarios dañinos ni perjudiciales.

Cuando las composiciones de esta divulgación comprenden una combinación de un compuesto de la presente divulgación y uno o más agentes terapéuticos o profilácticos adicionales, tanto el compuesto como el agente adicional habitualmente están presentes a niveles de dosis de aproximadamente 10 a 150 %, y más preferentemente entre aproximadamente 10 y 80 % de la dosis que normalmente se administra en una pauta de monoterapia.

Las formulaciones farmacéuticas se pueden adaptar para su administración por cualquier vía apropiada, por ejemplo, por la vía oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal, sublingual o transdérmica), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intralesional, intravenosa o inyecciones intradérmicas o infusiones). Tales formulaciones se pueden preparar por cualquier procedimiento conocido en la técnica de farmacia, por ejemplo, asociando el principio activo con el/los vehículo(s) o excipiente(s). Son preferentes la administración oral o la administración mediante inyección.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración oral se pueden presentar como unidades pequeñas tales como cápsulas o comprimidos; polvo o gránulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o batidos; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones de agua en aceite.

Por ejemplo, para la administración oral en forma de un comprimido o una cápsula, el componente de fármaco activo se puede combinar con un vehículo inerte, oral, no tóxico farmacéuticamente aceptable, tal como etanol, glicerol, agua y similares. Los polvos se preparan moliendo el compuesto hasta un tamaño fino adecuado y mezclando con un vehículo farmacéutico molido de forma similar tal como un carbohidrato comestible, como, por ejemplo, almidón o manitol. También puede estar presente un agente saborizante, conservante, dispersante y colorante.

Las cápsulas se fabrican preparando una mezcla de polvo, como se ha descrito anteriormente, y llenando envolturas de gelatina formadas.

Se pueden añadir agentes deslizantes y lubricantes tales como sílice coloidal, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, o polietilenglicol sólido a la mezcla en polvo antes de la operación de carga. Un agente disgregante o solubilizante tal como agar-agar, carbonato de calcio, o carbonato de sodio puede también añadirse para incrementar la disponibilidad del medicamento cuando la cápsula es ingerida.

Además, cuando se desee o sea necesario, también se pueden incorporar agentes aglutinantes, lubricantes, disgregantes y colorantes adecuados a la mezcla. Aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz y gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares. Los comprimidos se formularon, por ejemplo, preparando un mezcla en polvo, granulando o soldando con fusión incompleta, añadiendo un lubricante y disgregante, y prensando en comprimidos. Una mezcla de polvo se prepara mezclando el compuesto, adecuadamente molido, con un diluyente o base como se ha descrito anteriormente, y, opcionalmente, con un aglutinante tal como carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina, o polivinilpirrolidona, un retardante de solución tal como parafina, un acelerador de la resorción, tal como una sal cuaternaria, y/o un agente de absorción, tal como bentonita, caolín o fosfato de dicalcio. La mezcla de polvo se puede granular humedeciendo con un aglutinante, tal como jarabe, pasta de almidón, mucílago de acadia, o soluciones de materiales celulósicos o poliméricos, y forzando un tamizado. Como alternativa al granulado, la mezcla de polvo se puede pasar a través de una máquina formadora de comprimidos y el resultado son lingotes formados de manera imperfecta rotos en gránulos. Los gránulos se pueden lubricar para prevenir que se peguen a los moldes formadores de comprimidos por medio de la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral. A continuación, la mezcla lubricada se comprime en comprimidos. Los compuestos de la presente revelación también se pueden combinar con un vehículo inerte de flujo libre y comprimir en comprimidos directamente sin pasar por las etapas de granulación o precompresión. Se puede proporcionar un recubrimiento protector claro u opaco que consiste en una capa de sellado de goma laca, un recubrimiento de azúcar o material polimérico y un recubrimiento abrillantador de cera. Se pueden añadir pigmentos a estos recubrimientos para distinguir diferentes dosificaciones unitarias.

Los fluidos orales tales como solución, jarabes y elixires se pueden preparar en forma de dosificación unitaria tal que una cantidad dada contiene una cantidad predeterminada del compuesto. Se pueden preparar jarabes disolviendo el

compuesto en una solución acuosa con sabor adecuado, mientras que los elixires se preparan con el uso de un vehículo no tóxico. También se pueden añadir solubilizantes y emulsionantes, tales como alcoholes de isoestearilo etoxilados y éteres de polioxietilen sorbitol, conservantes, aditivo aromático, tal como aceite de menta o edulcorantes naturales o sacarina u otros edulcorantes artificiales, y similares.

Cuando sea apropiado, las formulaciones unitarias de dosificación para la administración oral se pueden microencapsular. La formulación se puede preparar también para prolongar o mantener la liberación como por ejemplo revistiendo o incrustando material particulado en polímeros, ceras, o similares.

Los compuestos de la invención, y sus sales farmacéuticamente aceptables, también pueden administrarse en forma de sistemas de administración de liposomas, tales como vesículas unilaminares, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Se pueden formar liposomas a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

Los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables también pueden administrarse usando anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los que se acoplan las moléculas de compuesto. Los compuestos también se pueden acoplar a polímeros solubles como vehículos de fármacos dirigibles. Tales polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxietilaspartamidafenol, o polietilenóxidopolilisina sustituida con residuos de palitoílo. Además, los compuestos se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poli-epsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de hidrogeles de bloque reticulados o anfipáticos.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración transdérmica se pueden presentar como parches discretos destinados a permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un periodo de tiempo prolongado. Por ejemplo, el principio activo se puede liberar desde el parche por iontoforesis, como se describe generalmente en Pharmaceutical Research 1986, 3(6), 318.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración tópica se pueden formular como ungüentos, cremas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, pulverizadores, aerosoles o aceites.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración rectal se pueden presentar como supositorios o como enemas.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración nasal en las que el vehículo es un sólido incluyen un polvo grueso que tiene un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de 20 a 500 micrómetros, que se administra en la forma en la que se toma el rapé, es decir, por inhalación rápida a través de la vía nasal a partir de un recipiente del polvo mantenido cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas en las que el vehículo es un líquido, para la administración como un pulverizador nasal o como gotas nasales, incluyen soluciones de aceite o acuosas del principio activo.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración por inhalación incluyen polvos o nieblas de partículas finas, que se pueden generar por medio de diversos tipos de aerosoles, nebulizadores o insufladores presurizados dosificadores.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración vaginal se pueden presentar como pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de pulverización.

Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración parenteral incluyen soluciones de inyección estéril acuosas y no acuosas que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos, que vuelven la formulación isotónica con la sangre del receptor objetivo; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones se pueden presentar en recipientes de dosis unitaria o de dosis múltiple, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y se pueden almacenar en estado de secado por congelación (liofilizada) que requiere sólo la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, agua para inyectables, inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones de inyección extemporáneas se pueden preparar a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles.

Se debe entender que, además de los ingredientes mencionados en particular anteriormente, las formulaciones pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, las adecuadas para la administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.

El término “paciente” incluye seres humanos y otros mamíferos.

El término “tratar” se refiere a: (i) prevenir la aparición de una enfermedad, trastorno o estado patológico en un paciente que puede estar predispuesto a la enfermedad, trastorno y/o estado patológico pero al que todavía no se le ha diagnosticado que lo tiene; (ii) inhibir la enfermedad, trastorno o estado patológico, es decir, detener su desarrollo; y (iii) aliviar la enfermedad, trastorno o estado patológico, es decir, causando la regresión de la enfermedad, trastorno y/o estado patológico.

Los compuestos de la presente divulgación también se pueden administrar con una ciclosporina, por ejemplo, ciclosporina A. Se ha demostrado que la ciclosporina A es activa contra el VHC en ensayos clínicos (Hepatology 2003, 38, 1282; Biochem. Biophys.Res. Commun. 2004, 313, 42; J. Gastroenterol. 2003, 38, 567).

La Tabla 1 a continuación enumera algunos ejemplos ilustrativos de compuestos que se pueden administrar con los compuestos de esta divulgación. Los compuestos de la divulgación se pueden administrar con otros compuestos con actividad contra el VHC en terapia de combinación, bien de forma conjunta o por separado o combinando los compuestos para formar una composición.

Tabla 1

Nombre comercial: Clase fisiológica Tipo de inhibidor o diana Compañía suministradora

NIM811: Inhibidor de ciclofilina Novartis

Zadaxin: Inmunomodulador Sciclone

Suvus: Azul de metileno Bioenvision

Actilón (CPG10101): Agonista de TLR9 Coley

Batabulin (T67): Anticanceroso Inhibidor de �-tubulina Tularik Inc., South San Francisco, CA

ISIS 14803: Antiviral Antisentido ISIS Pharmaceuticals Inc, Carlsbad, CA / Elan Pharmaceuticals Inc., New York, NY

Summetrel: Antiviral Antiviral Endo Pharmaceuticals Holdings Inc., Chadds Ford, PA

GS-9132 (ACH-806): Antiviral Inhibidor del VHC Achillion / Gilead

Compuestos y sales de pirazolopirimidina del documento WO2005047288 26 de mayo de 2005: Antiviral Inhibidores del VHC Arrow Therapeutics Ltd.

Levovirina: Antiviral Inhibidor de IMPDH Ribapharm Inc., Costa Mesa, CA

Merimepodib (VX-497): Antiviral Inhibidor de IMPDH Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA

XTL-6865 (XTL-002): Antiviral Anticuerpo monoclonal XTL Biopharmaceuticals Ltd., Rehovot, Israel

Telaprevir (VX-950, LY5703 10): Antiviral Inhibidor de la serina proteasa NS3 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge, MA/ Eli Lilly y Co. Inc., Indianapolis, IN

HCV-796: Antiviral Inhibidor de la replicasa NS5B Wyeth / Viropharma

NM-283: Antiviral Inhibidor de la replicasa NS5B Idenix / Novartis

GL-59728: Antiviral Inhibidor de la replicasa NS5B Gene Labs / Novartis

GL-60667: Antiviral Inhibidor de la replicasa NS5B Gene Labs / Novartis

(continuación)

2'C MeA: Antiviral Inhibidor de la replicasa NS5B Gilead

PSI6130: Antiviral Inhibidor de la replicasa NS5B Roche

R1626: Antiviral Inhibidor de la replicasa NS5B Roche

2’C Metil adenosina: Antiviral Inhibidor de la replicasa NS5B Merck

JTK-003: Antiviral Inhibidor de RdRp Japan Tobacco Inc., Tokio, Japón

Levovirina: Antiviral Ribavirina ICN Pharmaceuticals, Costa Mesa, CA

Ribavirina: Antiviral Ribavirina Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ

Viramidina: Antiviral Profármaco de ribavirina Ribapharm Inc., Costa Mesa, CA

Heptazyme: Antiviral Ribozima Ribozyme Pharmaceuticals Inc., Boulder, CO

BILN-2061: Antiviral Inhibidor de serina proteasas Boehringer Ingelheim Pharma KG, Ingelheim, Alemania

SCH 503034: Antiviral Inhibidor de serina proteasas Schering Plough

Zadazim: Inmunomodulador Inmunomodulador SciClone Pharmaceuticals Inc., San Mateo, CA

Ceplene: Inmunomodulador Inmunomodulador Maxim Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA

CellCept: Inmunosupresor Inmunosupresor de IgG de VHC F. Hoffmann-La Roche LTD, Basilea, Suiza

Civacir: Inmunosupresor Inmunosupresor de IgG de VHC Nabi Biopharmaceuticals Inc., Boca Ratón, FL

Albuferón - a: Interferón Albúmina IFN-α2b Human Genome Sciences Inc., Rockville, MD

Infergen A: Interferón IFN alfacon-1 InterMune Pharmaceuticals Inc., Brisbane, CA

Omega IFN: Interferón IFN-w Intarcia Therapeutics

IFN-β y EMZ701: Interferón IFN-β y EMZ701 Transition Therapeutics Inc., Ontario, Canadá

Rebif: Interferón IFN-β1a Serono, Ginebra, Suiza

Roferon A: Interferón IFN-a2a F. Hoffmann-La Roche LTD, Basilea, Suiza

Intrón A: Interferón IFN-a2b Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ

(continuación)

Intrón A y Zadaxin: Interferón IFN-a2b/a1-timosina RegeneRx Biopharmiceuticals Inc., Bethesda, MD/ SciClone Pharmaceuticals Inc, San Mateo, CA

Rebetron: Interferón IFN-a2b/ribavirina Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ

Actimmune: Interferón IFN-γ InterMune Inc., Brisbane, CA

Interferón-β: Interferón Interferón-β-1a Serono

Multiferón: Interferón IFN de acción prolongada Viragen/Valen tis

Wellferon: Interferón IFN-αn1 linfoblastoide GlaxoSmithKline plc, Uxbridge, Reino Unido

Omniferón: Interferón IFN-α natural Viragen Inc., Plantation, FL

Pegasys: Interferón IFN-a2a PEGilado F. Hoffmann-La Roche LTD, Basilea, Suiza

Pegasys y Ceplene: Interferón IFN-α2a PEGilado / modulador inmunológico Maxim Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA

Pegasys y Ribavirina: Interferón IFN-a2b PEGilado/ribavirina F. Hoffmann-La Roche LTD, Basilea, Suiza

PEG-Intrón: Interferón IFN-a2b PEGilado Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ

PEG-Intrón / ribavirina: Interferón IFN-a2b PEGilado/ribavirina Schering-Plough Corporation, Kenilworth, NJ

IP-501: Protección hepática Antifibrótico Indevus Pharmaceuticals Inc., Lexington, MA

IDN-6556: Protección hepática Inhibidor de caspasa Idun Pharmaceuticals Inc., San Diego, CA

ITMN-191 (R-7227): Antiviral Inhibidor de serina proteasas InterMune Pharmaceuticals Inc., Brisbane, CA

GL-59728: Antiviral Inhibidor de la replicasa NS5B Genelabs

ANA-971: Antiviral Agonista de TLR-7 Anadys

Los compuestos de la presente divulgación también se pueden usar como reactivos de laboratorio. Los compuestos pueden ser una contribución decisiva para proporcionar herramientas de investigación para diseñar ensayos de

5 replicación del virus, validación de sistemas de ensayo en animales y estudios de biología estructural para potenciar más el conocimiento de los mecanismos de la enfermedad por VHC. Además, los compuestos de la presente divulgación son útiles para establecer o determinar el sitio de unión de otros compuestos antivirales, por ejemplo, por inhibición competitiva.

Los compuestos de esta divulgación también pueden ser útiles para tratar o prevenir contaminación viral de

10 materiales y por tanto reducir el riesgo de infección viral de laboratorio o personal médico o pacientes que entren en contacto con tales materiales, por ejemplo, sangre, tejidos, instrumental y prendas quirúrgicas, instrumental y prendas de laboratorio, y aparatos y materiales para la extracción o transfusión de sangre.

Esta divulgación pretende incluir compuestos de la invención cuando se preparan por procedimientos de síntesis o por procedimientos metabólicos que incluyen los que se producen en el cuerpo humano o animal (en vivo) o

15 procedimientos que se producen in vitro.

Las abreviaturas usadas en la presente solicitud, incluyendo en particular en los esquemas y ejemplos ilustrativos siguientes, son bien conocidas por los expertos en la técnica. Algunas de las abreviaturas usadas son las siguientes: HATU para hexafluorofosfato de O-(7azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio; Boc or BOC para tercbutoxicarbonilo; NBS para N-bromosuccinimida; tBu o t-Bu para terc-butilo; SEM para-(trimetilsilil)etoximetilo; DMSO para dimetilsulfóxido; MeOH para metanol; TFA para ácido trifluoroacético; TA para temperatura ambiente y TR para tiempo de retención; tR para tiempo de retención; EDCI para 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida clorhidrato; DMAP para 4-dimetilaminopiridina; THF para tetrahidrofurano; DBU para 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; t-Bu; DEA para dietilamina; HMDS para hexametildisilazida; DMF para N,N-dimetilformamida; Bzl para bencilo; EtOH para etanol; iPrOH o i-PrOH para isopropanol; Me2S para dimetilsulfuro; Et3N o TEA para trietilamina; Ph para fenilo; OAc para acetato; EtOAc para acetato de etilo; dppf para 1,1’-bis (difenilfosfino)ferroceno; iPr2EtN o DIPEA para diisopropiletilamina; Cbz para carbobenciloxi; n-BuLi para n-butillitio; ACN para acetonitrilo; h o hr para horas; m o min para minutos; s para segundos; LiHMDS para hexametildisilazida de litio; DIBAL para hidruro de diisobutil aluminio; TBDMSCl para cloruro de terc-butildimetilsilil; Me para metilo; aprox. para aproximadamente; OAc para acetato; iPr para isopropilo; Et para etilo; Bn para bencilo; y HOAT para 1-hidroxi-7-azabenzotriazol.

Los compuestos y procedimientos de la presente divulgación se entenderán mejor en relación con los ejemplos siguientes. Los materiales de partida se pueden obtener a partir de fuentes comerciales o preparar mediante procedimientos bien establecidos en la literatura conocidos para los expertos en la técnica. Será fácilmente evidente para un experto en la técnica que los compuestos definidos anteriormente se pueden sintetizar mediante sustitución de los reactantes y agentes adecuados en las síntesis que se muestran a continuación. También será fácilmente evidente para un experto en la técnica que las etapas de protección y desprotección selectivas, así como el orden de las propias etapas, se pueden realizar en un orden variable, en función de la naturaleza de las variables para completar con éxito las siguientes síntesis.

Condiciones de análisis del compuesto

La evaluación de la pureza y el análisis de masas de resolución baja se realizaron en un sistema Shimadzu LC acoplada con un sistema Waters Micromass ZQ MS. Cabe destacar que los tiempos de retención pueden variar ligeramente entre máquinas. Las condiciones de CL empleadas para determinar el tiempo de retención (TR) fueron:

Condición 1

Columna = Phenomenex-Luna 3 X 50 mm S10 % inicial de B = 0 % final de B =100 Tiempo de gradiente = 2 min Tiempo de detención = 3 min Caudal = 4 ml/min Longitud de onda = 220 nm Disolvente A = 0,1 % de TFA en 10 % de metanol/90 % de H2O Disolvente B = 0,1 % de TFA en 90 % de metanol/10 % de H2O

Condición 2

Columna = Phenomenex-Luna 4,6 X 50 mm S10 % inicial de B = 0 % final de B = 100 Tiempo de gradiente = 2 min Tiempo de detención = 3 min Caudal = 5 ml/min Longitud de onda = 220 nm Disolvente A = 0,1 % de TFA en 10 % de metanol/90 % de H2O Disolvente B = 0,1 % de TFA en 90 % de metanol/10 % de H2O

Condición 3 Columna = HPLC XTERRA C18 3,0 x 50mm S7 % inicial de B = 0 % final de B = 100 Tiempo de gradiente = 3 min Tiempo de detención = 4 min Caudal = 4 ml/min Longitud de onda = 220 nm Disolvente A = 0,1 % de TFA en 10 % de metanol/90 % de H2O Disolvente B = 0,1 % de TFA en 90 % de metanol/10 % de H2O

Condición M1

Columna = Luna 4,6X 50 mm S10 % inicial de B = 0 % final de B = 100 Tiempo de gradiente = 3 min Tiempo de detención= 4 min Caudal = 4 ml/min Disolvente A: = 95 % de H2O: 5 % de CH3CN, 10 mm acetato amónico Disolvente B: = 5 % de H2O: 95 % de CH3CN, 10 mm acetato amónico

Ejemplo de referencia 1 , etapa b

Una mezcla de cetoamida 1a (12,8 g, 31,12 mmol) y NH4OAc (12,0 g, 155,7 mmol) en xilenos (155 ml) se calentó en un tubo sellado a 140˚C durante 2 horas. El componente volátil se eliminó al vacío y el residuo se repartió cuidadosamente entre acetato de etilo y agua, de modo que se añadió suficiente solución de NaHCO3 saturado para alcanzar un pH de la fase acuosa ligeramente básico después de agitar el sistema bifásico. Se separaron las capas y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional. La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El material resultante se recristalizó en acetato de etilo/hexanos para proporcionar dos cosechas de imidazol 1b como un sólido denso de color amarillo claro, de peso 5,85 g. El licor madre se concentró al vacío y se sometió a una cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; acetato de etilo al 30 %/hexanos), para proporcionar 2,23 g adicionales de imidazol 1b. RMN 1H (DMSO-d6, 5 = 2,5 ppm, 400 MHz): 5 12,17/11,92/11,86 (m, 1H), 7,72 - 7,46/7,28 (m, 5H), 4,86 - 4,70 (m, 1H), 3,52 (app s a, 1H), 3,36 (m, 1H), 2,30 - 1,75 (m, 4H), 1,40/1,15 (app s a, 9H), CL (Cond, 1): TR= 1,71 min; índice de homogeneidad > 98 %; CL/EM: Análisis Calculado para [M+H]+ C18H23N3O2 392,10; hallado 391,96; HRMS: Análisis Calculado para [M+H]+ C18H23BrN3O2: 392,0974; hallado 392,0959

La pureza óptica de las dos muestras de 1b se evaluó usando las condiciones de la HPLC quiral indicadas más adelante (ee > 99 % para las cosechas combinadas; ee= 96,7 % para la muestra de cromatografía ultrarrápida): Columna: Chiralpak AD, 10 um, 4,6 x 50 mm Disolvente: 2 % de etanol/heptano (isocrático) Caudal: 1 ml/min Longitud de onda: 220 o 254 nm Tiempo de retención relativo: 2.83 minutos (R), 5,34 minutos (S) Se pueden preparar compuestos análogos incorporando la cetoamida adecuada.

Ejemplo de referencia 1, etapa c

Se añadió Pd(Ph3P)4 (469 mg, 0,406 mmol) a un tubo de presión que contiene una mezcla de bromo 1b (4,008 g, 10,22 mmol), bis(pinacolato)diboro (5,422 g, 21,35 mmol), acetato potásico (2,573 g, 26,21 mmol) y 1,4-dioxano (80 ml). El matraz de reacción se purgó con nitrógeno, se tapó y se calentó con un baño de aceite a 80 ºC durante 16,5 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El material bruto se repartió cuidadosamente entre CH2Cl2 (150 ml) y un medio acuoso (50 ml fe agua + 10 ml de solución de NaHCO3 saturado). La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 y la capa orgánica combinada se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. Ek material resultante se purificó con cromatografía ultrarrápida (la muestra se cargó con disolvente de elución; 20-35 % de acetato de etilo/CH2Cl2) para proporcionar boronato 1c, se contaminó con pinacol, en forma de un sólido denso blancuzco; la proporción molar relativa entrre 1c y pinacol fue de aproximadamente 10:1 (RMN 1H). La muestra pesó 3,925 g tras ~2,5 días de exposición a alto vacío. RMN 1H (DMSO-d6, 5 = 2,5 ppm, 400 MHz): 12,22/11,94/11,87 (m, 1H), 7,79 - 7,50/7,34 - 7,27 (m, 5H), 4,86 - 4,70 (m, 1H), 3,52 (app s a, 1H), 3,36 (m, 1H), 2,27

- 1,77 (m, 4H), 1,45 - 1,10 (m, 21H), CL (Cond, 1): TR = 1,64 min. CL/EM: Análisis calculado para [M+H]+ C24H35N3O4 440,27; hallado 440,23.

Se pueden preparar compuestos análogos incorporando el bromuro de arilo adecuado.

Ejemplo de referencia 2 , etapa a-b

5 A una solución en dioxano (45 ml) de 1-bromo-4-yodo-2-metilbenceno (3,01 g, 10,13 mmol) y tri-n-butil(1etoxivinil)estannano (3,826 g, 10,59 mmol) se añadió PdCl2(Ph3P)2 (257 mg, 0,367 mmol) y se calentó a 80 ºC durante ~17 horas. La mezcla de reacción se trató con agua (15 ml), se enfrió hasta 0º C (hieloagua) y, después, se añadió NBS (1,839 g, 10,3 mmol) en lotes durante 7 minutos. Tras aproximadamente 25 minutos de agitación, el componente volátil se eliminó al vacío y el residuo se repartió entre CH2Cl2 y agua. La capa acuosa se extrajo con

10 CH2Cl2 y la capa orgánica combinada se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. EL material bruto resultante se purificó mediante cromatografía por gravedad (gel de sílice; 4 % de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar bromuro 121a en forma de un sólido marronáceo-amarillo (2,699 g); la muestra es impura y contiene impurezas derivadas del estannano, entre otras. RMN de 1H (CDCl3, 5 = 7,24, 400 MHz): 7,83 (s, 1H), 7,63 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 2,46 (s, 3H).

15 Una solución de CH3CN (15 ml) de 121a (2,69 g, < 9,21 mmol) se añadió, gota a gota, durante 3 minutos a una solución en CH3CN (30 ml) de (S)-Boc-prolina (2,215 g, 10,3 mmol) y trietilamina (1,40 ml, 10,04 mmol), y se agitó durante 90 minutos. El componente volátil se eliminó al vacío y el residuo se repartió entre agua y CH2Cl2, y la fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró al vacío. El material en bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; 15-20 % de acetato de etilo/hexanos), para proporcionar 121b en forma de

20 un aceite incoloro (2,74 g). RMN 1H (DMSO - d6, 5 = 2,50, 400 MHz): 5 7,98 (m, 1H), 7,78 (d, J = 8,3, 1H), 7,72 7,69 (m, 1H), 5,61 - 5,41 (m, 2H), 4,35 - 4,30 (m, 1H), 3,41 - 3,30 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,33 - 2,08 (m, 2H), 1,93 1,83 (m, 2H), 1,40/1,36 (s, 9H); CL (Cond, 1): TR= 1,91 min; índice de homogeneidad > 95 %; CL/EM: Análisis calculado para [M+Na]+ C19H24BrNNaO5 448,07; hallado 448,10. Se pueden preparar ceto-ésteres adicionales de un modo análogo.

25 Condiciones de CL: Condición 1: Phenomenex LUNA C-18 4,6 x 50 mm, 0 a 100 % de B en 3 minutos, tiempo de suspensión 1 minuto, A = 90 % de agua, 10 % de metanol, 0,1 % de TFA, B = 10 % de water, 90 % de metanol, 0,1 % de TFA, 220 nm, volumen de inyección de 5 ml. Condición 2: Phenomenex LUNA C-18 4,6 x 50 mm, 0 a 100 % de B en 2 minutos, tiempo de suspensión 1 minuto, A = 90 % de agua, 10 % de metanol, 0,1 % de TFA, B = 10 % de water, 90 % de metanol, 0,1 % de TFA, 220 nm, volumen de inyección de 5 ml.

30 Sección R

Esquema 1

Ejemplo R1 (1S,1’S)-1,1’-(5,5’-(bifenil-4,4’-diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))bis(2-metilpropano,1,1- diil) dicarbamato de terc-butilo (3).

Una solución de 1,1'-(bifenil-4,4'-diil)bis(2-bromoetanona) (1) (5,14 g, 18,4 mmol) y N-Boc-L-Valina (8,00 g, 36,8 mmol) en CH3CN (40 ml) seco se trató con iPr2NEt (7,05 ml, 40,5 mmol) y la solución se dejó agitar a TA durante la noche. El disolvente se eliminó al vacío y la suspensión espesa resultante se repartió entre EtOAc y H2O. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se 10 filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se suspendió en tolueno (100 ml) y se añadió NH4OAc (14,2 g, 184,2 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas con eliminación azeotrópica de H2O (Dean-Stark). La mezcla se enfrió hasta la TA y se concentró hasta la sequedad al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Biotage) eluyendo con de 0 a 40 % de CH3CN en CH2Cl2 y, después, 10 % de MeOH en CH2Cl2, para dar el compuesto del título (5,77 g, 50 %) como una espuma amarilla. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5 11,77 - 11,93 (m,

15 2H), 7,80 (s, a, 4H), 7,66 - 7,68 (m, 4H), 7,53 (s, br, 2H), 6,89 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 4,43 (app t, J = 8,2 Hz, 2H), 2,05 2,11 (m, 2H), 1,38 (s, 18H), 0,90 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 0,78 (d, J = 6,6 Hz, 6H), CLEM: Análisis Calculado para C36H48N6O4: 628; hallado: 629 (M+H)+.

Ejemplo R2 (1R,1’R)-1,1’-(5,5’-(bifenil-4,4’-diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))bis(2-metilpropano,1,1- diil) dicarbamato de terc-butilo.

El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo R1 comenzando con 1,1’-(bifenil4,4’-diil) bis(2-bromoetanona) (1) y N-Boc-D-Valina. CLEM: Análisis Calculado para C36H48N6O4: 628; hallado: 629 25 (M+H)+.

Ejemplo R3. (1S,1’S)-1,1’-(5,5’-(bifenil-4,4’-diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))bis(2-metilpropano-1-amina).

30 A una solución de (1R,1’R)-1,1’-(5,5’-(bifenil-4,4’-diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))bis(2-metilpropano,1,1- diil) dicarbamato de terc-butilo (1,00 g, 1,59 mmol) en CH2Cl2 (30 ml) se añadió TFA (20 ml) y la solución se dejó agitar a TA durante 5 horas. Los disolventes se eliminaron al vacío, el residuo se disolvió en CH2Cl2: MeOH (1:1) (aprox. 10 ml) y se absorbió en un cartucho de intercambio catiónico MCX (Oasis). La resina se lavó con MeOH y el material deseado se liberó mediante elución con NH3 en MeOHl (2M). Los disolventes se eliminaron al vacío, para dar el compuesto

35 del título (0,622 g, 91 %) como una espuma amarilla que era lo bastante pura para usar en las etapas siguientes. RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) 5 7,76 (app d, J = 8,4 Hz, 4H), 7,68 (app d, J = 8,4 Hz, 4H), 7,38 (s, 2H), 3,77 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,07 (sept, J = 7,0 Hz, 2H), 1,03 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 0,88 (d, J = 7,0 Hz, 6H), CLEM: Análisis Calculado para C26H32N6: 428; hallado: 429 (M+H)+.

Ejemplo R4. (1R,1’R)-1,1’-(5,5’-(bifenil-4,4’-diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))bis(2-metilpropano-1-amina).

5 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento indicado en el Ejemplo R3 comenzando con (1R,1’R)-1,1’-(5,5’-(bifenil-4,4’-diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))bis(2-metilpropano,1,1- diil) dicarbamato de terc-butilo. CLEM: Análisis Calculado para C26H32N6: 428; hallado: 429 (M+H)+.

Ejemplo R5: (4,4’-bifenildiilbis(1H-imidazol-4,2-diil((1S)-2-metil-1,1-propanodiil)imino((1S)-1-oxo-1,2-propanodiil))) biscarbamato de dimetilo

Una solución de (1S,1’S)-1,1’-(5,5’-(bifenil-4,4’-diil)bis(1H-imidazol-5,2-diil))bis(2-metilpropan-1-amina) (120 mg, 0,280 mmol), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)propanoico (124 mg, 0,840 mmol) e iPr2NEt (0,489 ml, 2,80 mmol) en 15 DMF (5 ml) se trató con HATU (426 mg, 1,12 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 horas. La mezcla de reacción se repartió entre H2O y EtOAc y las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío y se purificaron mediante cromatografía de columna (Biotage, 25S) eluyendo con de 0 a 40 % de CH3CN en CH2Cl2 y, después, 10 % de MeOH en CH2Cl2. Las fracciones adecuadas se concentraron al vacío y el residuo se purificó mediante HPLC prep. (CH3CN-H2O-TFA). Dos

20 purificaciones posteriores mediante HPLC pre. (CH3CN-H2O-NH4OAc), seguidas de una HPLC pre. final CH3CN-H2O-TFA) dieron la sal en TFA del compuesto del título 4,9 mg, 2 %) como un sólido incoloro. RMN de 1H (300 MHz, CD3OD) 5 7,89 (s, 2H), 7,86 (s, 8H), 4,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,19 (q, J = 7,0 H2, 2H), 3,65 (s, 6H), 1,33 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,14 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 0,96 (d, J = 7,0 Hz, 6H), CLEM: Análisis Calculado para C36H46N8O6: 686; hallado: 687 (M+H)+.

25 Tabla 1A. Los siguientes compuestos se prepararon de forma similar comenzando con la amina y el aminoácido sustituido adeucados

Ejemplo: Nombre del compuesto Estructura Datos analíticos

Ejemplo R6: (4,4’-bifenildiilbis(1Himidazol4,2-diil((1S)-2-metil-1,1-propanodiil)imino((2S,3R)3-metoxi-1-oxo-1,2 butanediil)))biscarbamato de dimetilo CLEM: Análisis Calculado para C40H54N8O8: 774; hallado: 775 (M+H)+ .

Ejemplo R7: (4,4’-bifenildiilbis(1Himidazol4,2-diil((1S)-2-metil1,1-propanodiil)imino((2S)-3metil-1-oxo-1,2 butanodiil)))biscarbamato de dimetilo CLEM: Análisis Calculado para C44H54N8O6: 742; hallado: 743 (M+H)+ .

(continuación)

Ejemplo: Nombre del compuesto Estructura Datos analíticos

Ejemplo R8: (4,4’-bifenildiilbis(1Himidazol4,2-diil((1S)-2-metil1,1-propanodiil)imino((2S)-4metoxi-1-oxo-1,2 butanodiil)))biscarbamato de dimetilo CLEM: Análisis Calculado para C40H54N8O8: 774; hallado: 775 (M+H)+ .

Ejemplo R9: (4,4’-bifenildiilbis(1Himidazol4,2-diil((1R)-2-metil1,1-propanodiil)imino((2S)-3metil-1-oxo-1,2 butanodiil)))biscarbamato de dimetilo CLEM: Análisis Calculado para C40H54N8O6: 742; hallado: 743 (M+H)+ .

Ejemplo R10: (4,4’-bifenildiilbis(1Himidazol4,2-diil((1R)-2-metil1,1-propanodiil)imino((2S)-1oxo-1,2-propanodiil))) biscarbamato de dimetilo CLEM: Análisis Calculado para C36H46N8O6: 686; hallado: 687 (M+H)+ .

Ejemplo R11: (4,4’-bifenildiilbis(1Himidazol4,2-diil((1R)-2-metil1,1-propanodiil)imino((2S)-4metoxi-1-oxo-1,2 butanodiil)))biscarbamato de dimetilo CLEM: Análisis Calculado para C40H54N8O8: 774; hallado: 775 (M+H)+ .

Ejemplo R12: (4,4’-bifenildiilbis(1Himidazol4,2-diil((1R)-2-metil-1,1-propanodiil)imino((2S, 3R)-3-metoxi-1-oxo-1,2 butanodiil)))biscarbamato de dimetilo CLEM: Análisis Calculado para C40H54N8O8: 774; hallado: 775 (M+H)+ .

Ejemplo R13: (4,4’-bifenildiilbis(1Himidazol4,2-diil((1R)-2-metil1,1-propanodiil)imino((2R)-3metil-1-oxo-1,2 butanodiil)))biscarbamato de dimetilo Análisis Calculado para C40H54N8O6: 742; hallado: 743 (M+H)+ .

Ejemplo R14: (4,4’-bifenildiilbis(1Himidazol4,2-diil((1S)-2-metil1,1-propanodiil)imino((2R)-3metil-1-oxo-1,2 butanodiil)))biscarbamato de dimetilo Análisis Calculado para C40H54N8O6: 742; hallado: 743 (M+H)+ .

Esquema 2

Ejemplo R15. 1-(5-(4-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-2-metilpropilcarbamato de (S)-terc-butilo

Una solución de 2-bromo-1-(4-bromofenil)etanona (6,23 g, 22,3 mmol) y N-Boc-L-Valina (5,00 g, 23,0 mmol) en 10 CH3CN (30 ml) seco se trató con iPr2NEt (4,40 ml, 25,3 mmol) y la solución se dejó agitar a TA durante la noche.

El disolvente se eliminó al vacío y la suspensión espesa resultante se repartió entre EtOAc y H2O. Las capas se

separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se

filtraron y se concentraron al vacío para dar un aceite amarillo. CLEM: Anal. Calcd. para C18H24BrNO5: 413, 415;

hallado: 412,414 (M-H)-. El residuo se suspendió en tolueno (60 ml) y se añadió NH4OAc (8,61 g, 111,7 mmol). La 15 mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas con eliminación azeotrópica de H2O (Dean-Stark). La mezcla se enfrió

hasta la TA y se concentró hasta la sequedad al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna

(Biotage) eluyendo con de 10 % de MeOH en CH2Cl2, para dar el compuesto del título (8,55 g, 94 %) como una

espuma amarilla. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) 5 7,84 (s, 1H), 7,66 (app d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,64 (app d, J = 8,9 Hz,

2H), 4,65 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 2,23 - 2,27 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,07 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,93 (d, J= 6,5 Hz, 3H), 20 CLEM: Análisis calculado para C18H24BrN3O2: 393, 395; hallado: 394, 396 (M+H)+.

Ejemplo R16. 1-(5-(4-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-2-metilpropilcarbamato de (R)-terc-butilo

El compuesto del título se preparó a partir de 2-bromo-1-(4-bromofenil)etanona y N-Boc-D-Valina usando el

25 procedimiento proporcionado en el Ejemplo R15. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) 5 7,83 (s, 1H), 7,68 (app d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,64 (app d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,65 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 2,22 - 2,26 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,08 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,93 (d, J= 6,7 Hz, 3H), CLEM: Análisis calculado para C18H24BrN3O2: 393, 395; hallado: 394, 396 (M+H)+.

Ejemplo R17. 2-(5-(4’-(2-((S)-1-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropil)-1H-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo

Una solución de 1-(5-(4-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-2-metilpropilcarbamato de (S)-terc-butilo (2,00 g, 5,07 mmol), 2-(5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-2-carboxilato de (S)-terc-butilo 2,23 g, 5,07 mmol) y NaHCO3 (1,49 g, 17,8 mmol) en DME (50 ml) y agua (15 ml) se desgasificó evacuando y retrollenando con N2.

Se añadió Tetrakis(trifenilfosfine)paladio (0) (0,293 g, 0,254 mmol) y la mezcla de reacción se calentó durante la noche a 100 ºC. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente y el DME se eliminó al vacío. El residuo se repartió entre H2O y EtOAc y se separaron las capas. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se concentraron hasta sequedad al vacío y se purificaron mediante cromatografía de columna (Biotage) eluyendo con un gradiente de 0 a 40 % de CH3CN en CH2Cl2 y, después, de 0 a 10 % de MeOH en CH2Cl2. El compuesto del título (2,05 g, rendimiento 65 %) se obtuvo en forma de una espuma marrón. Este material se usó como en las etapas siguientes. CLEM: Análisis Calculado para C36H46N6O4: 626; hallado: 627 (M+H)+.

Ejemplo R17A. (S)-2-metil-1-(5-(4’-(2-((S)-pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)propan-1amina.

A una solución de 2-(5-(4’-(2-((S)-1-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metilpropil)-1H-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1H-imidazol2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (2,05 g, 3,27 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) se añadió TFA (5 ml, 64,9 mmol) y la solución se dejó agitar durante 2 horas. Los disolventes se eliminaron al vacío y el residuo se disolvió en CH2Cl2; MeOH (1:1) (aprox. 10 ml) y se absorbió en un cartucho de intercambio catiónico MCX (Oasis). La resina se lavó con MeOH y el material deseado se liberó mediante elución con NH3 en MeOH (2M). Los disolventes se eliminaron al vacío, para dar el compuesto del título (0,622 g, 91 %) como una espuma amarilla que era lo bastante pura para usar en las etapas siguientes. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) 5 7,85 - 7,88 (m, 4H), 7,75 (m, app d, J = 8,2 Hz, 4H), 7,70 (app d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,96 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,54 - 3,57 (m, 1H), 3,47 - 3,52 (m, 1H), 2,55 - 2,62 (m, 1H), 2,38 2,46 (m, 1H), 2,28 - 2,36 (m, 1H), 2,15 - 2,24 (m, 1H), 1,17 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,7 Hz, 3H), CLEM: Análisis Calculado para C26H30N6: 426; hallado: 427 (M+H)+.

Ejemplo R18. N2-(metoxicarbonil)-N-((1S)-1-(4-(4’-(2-((2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-valil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-4il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-2-metilpropil)-L-valinamida

Un matraz de un solo cuello de 50 ml equipado con un agitador magnético se cargó con (S)-2-metil-1-(5-(4’-(2-((S)pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)propan-1-amina (80 mg, 0,188 mmol) y ácido (S)-2-(metoxi carbonilamino)-3-metilbutanoico (99 mg, 0,563 mmol) en DMF (5 ml) y se añadió DIEA (0,328 ml, 1,875 mmol). A esta solución se añadió HATU (285 mg, 0,750 mmol) y la reacción se dejó agitar durante 4 horas a TA. La mezcla de reacción se repartió entre H2O y EtOAc y las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío y se purificaron mediante cromatografía de columna (Biotage, 25S) eluyendo con de 0 a 40 % de CH3CN en CH2Cl2 y, después, 10 % de MeOH en CH2Cl2. Las fracciones adecuadas se concentraron al vacío y el residuo se purificó mediante HPLC prep. (CH3CN-H2O-TFA) y, después, una purificación posterior mediante HPLC prep. (CH3CN-H2O-NH4OAc) ) dieron el compuesto del título (31,8 mg, 23 %) como un sólido incoloro. RMN de 1H (500 MHz, CD3OD) 5 7,71 (m, 4H), 7,64 - 7,67 (m, 4H), 7,35 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 5,33 - 5,34 (m, 0,2H), 5,17 (dd, J = 7,6, 5,5 Hz, 0,8H), 4,77 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,22 and 4,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H, rotamers 4:1 ratio), 3,97 - 4,01 (m, 1H), 3,94 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,84 - 3,89 (m, 1H), 3,64 (s, 6H), 2,28 - 2,35 (m, 1H), 2,18 - 2,27 (m, 3H), 1,98 - 2,08 (m, 3H), 1,05 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,98 and 0,94 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,90 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 0,88 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 6,7 Hz, 3H), CLEM: Análisis Calculado para C40H52N8O6: 740; hallado: 741 (M+H)+

Tabla 2A. Los siguientes compuestos se prepararon de forma similar comenzando con la amina y el aminoácido sustituido adecuados

Ejemplo: Nombre del compuesto Estructura Datos analíticos

Ejemplo R19: ((1S,2R)-2-metoxi-1-(((2S)-2-(4-(4’(2-((1S)-1-(N-(metoxicarbonil)-Ometil-L-treonil)amino)-2-metilpropil)1H-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-1Himidazol-2-il)-1pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metilo CLEM: Análisis Calculado para C40H52N8O8: 772; hallado: 773 (M+H)+ .

Ejemplo R20: ((1S)-3-metoxi-1-(((2S)-2-(4-(4’-(2((1S)-1-(N-(metoxicarbonil)-O-metilL-homoseril)amino)-2-metilpropil)1H-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-1Himidazol-2-il)-1pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metilo CLEM: Análisis Calculado para C40H52N8O8: 772; hallado: 773 (M+H)+ .

Ejemplo R21: ((1S)-2-((2S)-2-(4-(4-(2-((1S)-1-(N(metoxicarbonil)-L-alanil)amino)-2metilpropil)-1H-imidazol-4-il)-4bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1pirrolidinil)-1-metil-2oxoetil)carbamato de metilo CLEM: Análisis Calculado para C36H44N8O6: 684; hallado: 685 (M+H)+ .

Example R22: N2-(metoxicarbonil)-N-((1R)-1-(4(4’-(2-((2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-Lvalil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-4-il)4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-2metilpropil)-L-valinamida CLEM: Análisis Calculado para C40H52N8O6: 740; hallado: 741 (M+H)+ .

Ejemplo R23: ((1S,2R)-2-metoxi-1-(((2S)-2-(4-(4’(2-((1R)-1-(N-(metoxicarbonil)-Ometil-L-treonil)amino)-2-metilpropil)1H-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-1Himidazol-2-il)-1pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metilo CLEM: Análisis Calculado para C40H52N8O8: 772; hallado: 773 (M+H)+ .

Ejemplo R24: ((1S)-3-metoxi-1-(((2S)-2-(4-(4’-(2((1R)-1-(N-(metoxicarbonil)-O-metilL-homoseril)amino)-2-metilpropil)1H-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-1Himidazol-2-il)-1pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metilo CLEM: Análisis Calculado para C40H52N8O8: 772; hallado: 773 (M+H)+ .

(continuación)

Ejemplo: Nombre del compuesto Estructura Datos analíticos

Ejemplo R25: ((1S)-2-((2S)-2-(4-(4-(2-((1R)-1-(N(metoxicarbonil)-L-alanil)amino)-2metilpropil)-1H-imidazol-4-il)-4bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1pirrolidinil)-1-metil-2oxoetil)carbamato de metilo CLEM: Análisis Calculado para C36H44N8O6: 684; hallado: 685 (M+H)+ .

Ejemplo: Estructura Datos analíticos

Ejemplo A: CLEM: Anal. Calcd. para C16H21BrN2O4 385; hallado: 386 (M+H)+ .

Ejemplo B: CLEM: Anal. Calcd. para C16H21BrN3O2 366; hallado: 367 (M+H)+ .

Ejemplo C: CLEM: Análisis Calculado para C22H31BN3O6: 413; hallado: 414 (M+H)+ .

Ejemplo D: CLEM: Análisis Calculado para C37H40N6O4: 632; hallado: 633 (M+H)+ .

(continución)

Ejemplo: Estructura Datos analíticos

Ejemplo E: CLEM: Análisis Calculado para C29H34N6O2: 498; hallado: 499 (M+H)+ .

Ejemplo F: CLEM: Anal. Calcd. para C24H26N6: 398; hallado: 399 (M+H)+ .

Ejemplo R26: CLEM: Análisis Calculado para C38H48N8O6: 712; hallado: 713 (M+H)+ .

Ejemplo R27: CLEM: Análisis Calculado para C38F48N8O8: 744; hallado: 745 (M+H)+ .

Ejemplo R28: CLEM: Análisis Calculado para C34H40N8O6: 756; hallado: 757 (M+H)+ .

Ejemplo R29.

5 Un matraz de 50 ml de un solo cuello equipado con un agitador magnético se cargó con un compuesto del ejemplo (150 mg, 180 mmol) en metanol (5 ml). A esta solución se añadió una suspensión espesa de paladio sobre carbono al 10 % (100 mg) en metanol (2 ml). La mezcla se purgó con 60 psi de hidrógeno. La mezcla se agitó en un Parr a temperatura ambiente durante la noche. El contenido del reactor se analizó mediante CL-EM y mostró una finalización del 20 %. Se añadió una suspensión espesa de hidróxido de paladio sobre carbono al 20 % (100 mg)

10 en ácido acético (2 ml). La mezcla se purgó con hidrógeno y se agitó en un agitador Parr con 60 psi de hidrógeno durante el fin de semana. La reacción se filtró a través de una lámina de celite y el filtrado se evaporó al vacío. El residuo se purificó después HPLC prep.(CH3CN-H2O-TFA) para dar el compuesto (Ejemplo R29) 32 mg, rendimiento del 23 % en forma de un sólido blanco. CLEM: Análisis Calculado para C39H50N8O7: 742; hallado: 743 (M+H)+

Ejemplo: Estructura Datos analíticos

Ejemplo G: CLEM: Análisis Calculado para C24H28BrNO6: 506; hallado: Sin ionización (M+H)+ .

Ejemplo H: CLEM: Anal. Calcd. para C24H28BrN3O3: 486; hallado: 487 (M+H)+ .

Ejemplo I: CLEM: Anal. Calcd. para C42H50BN6O5: 718; hallado: 719 (M+H)+ .

Ejemplo J: CLEM: Análisis Calculado para C46H56N8O7: 832; hallado: 833 (M+H)+ .

Ejemplo R29: CLEM: Análisis Calculado para C46H56N8O7: 742; hallado: 743 (M+H)+ .

Esquema 3

Ejemplo R30. N-(5-(4-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)-2-acetamida

Una mezcla de 2-bromo-1-(4-bromofenil)etanona (2.00 g, 7.20 mmol) y acetilguanidina (2,18 g, 21,6 mmol) en DMF

10 (40 ml) se agitó a TA durante 48 horas. La solución se concentró hasta sequedad al vacío y el sólido marrón resultante tuvo pureza suficiente para usar en la etapa siguiente. CLEM: Anal. Calcd. para C11H10BrN3O: 279, 281; hallado: 280, 282 (M+H)+.

Ejemplo R31. 2-(5-(4’-(2-acetamido-1H-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-tercbutilo

Una mezcla de N-(5-(4-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)acetamida (0,604 g, 2,16 mmol), 2-(5-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2

dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-2-carboxilato de (S)-terc-butilo (0,950 g, 2,16 mmol), NaHCO3

(0,636 g, 7,57 mmol) en DME (20 ml) y H2O (5 ml) se desgasificó evacuando y retrollenando con N2 (X3). A esta 20 solución se añadió Pd(PPh3)4 (0,125 g, 0,11 mmol) y la suspensión se calentó a 125 ºC durante 24 horas. La mezcla

se evaporó hasta sequedad al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (Biotage) eluyendo

con un gradiente de 0 a 10 % de MeOH en CH2Cl2. Después, el material se purificó mediante HPLC prep. (CH3CN-

H2O-NH4OAc), para dar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro. 7,76 (app dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 4H),

7,69 (app d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,66 (app d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 3,66 -3,72 (m, 1H), 3,48 - 3,53 25 (s, 1H), 2,34 - 2,46 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,96 - 2,10 (m, 3H), 1,46, 1,25 (s, 9H, rotámeros, 1:2 ratio), CLEM: Análisis

Calculado para C29H32N6O3: 512; hallado: 513, 282 (M+H)+.

Ejemplo R32. (S)-5-(4’-(2-(pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-amina.

Etapa 1. Una solución de 2-(5-(4’-(2-acetamido-1H-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (55,0 mg, 0,11 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) y TFA (1 ml) se dejó agitar a TA durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar la sal en TFA del compuesto del título (55,0 mg) que se pasó directamente a la etapa siguiente. CLEM: Análisis Calculado para C24H24N6O: 412; hallado: 413 (M+H)+.

Etapa 2. El aceite marrón de la Etapa 1 se suspendió en HCl al 25 % conc. en MeOH (10 ml) y se calentó a reflujo durante 3 horas. Los volátiles se eliminaron al vacío a presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC prep.(CH3CN-H2O-TFA) para dar la sal en TFA del compuesto del título (20 mg, 42 %). CLEM: Análisis Calculado para C22H22N6: 370; hallado: 371 (M+H)+.

Ejemplo R33. (S)-2-metoxicarbonilamino-N-(5-(4’-(2-((S)-1-((S)-2-metoxicarbonilamino-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-il)1H-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2-il)-3-metilbutanamida

A una solución de ácido trifluoroacético de (S)-5-(4’-(2-(pirrolidin-2-il)-1H-imidazol-5-il)bifenil-4-il)-1H-imidazol-2amina (20 mg, 0,04 mmol), ácido (S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (25 mg, 0,14 mmol) e iPr2NEt (0,09 ml, 0,53 mmol) en DMF (5 ml) se añadió HATU (54 mg, 0,14 mmol). La solución se dejó agitar durante 3 horas y después se vertió en H2O. La mezcla se concentró hasta sequedad al vacío y el residuo se purificó mediante HPLC prep. (CH3CN-H2O-TFA), dando el compuesto del título y el material de partida recuperado. El material de partida recuperado se volvió a someter a las condiciones de la reacción y se purificó como se ha indicado anteriormente. Después, los dos lotes del producto se purificaron mediante HPLC prep. (CH3CN-H2O-NH4OAc), para dar el compuesto del título en forma de un sólido marrón (18 mg, 76 %). RMN de 1H (400 MHz, CD3OD) 5 7,80 – 7,88 (m, 9H), 7,56 (s, 1H), 5,24 (app t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 4,08 - 4,13 (m, 1H), 3,83 -3,90 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 2,54 -2,63 (m, 1H), 2,17 2,30 (m, 4H), 2,01 – 2,09 (m, 1H). CLEM: Análisis Calculado para C36H44N8O6: 684; hallado: 685 (M+H)+.

ACTIVIDAD BIOLÓGICA

Se usó un ensayo VHC Replicón en la presente divulgación, y se preparó, realizó y validó como se describe en la patente de propiedad conjunta PCT/US2006/022197 y en O’Boyle et. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Apr;49 (4):1346-53.

Se usaron células 1b-377-neo replicón del VHC para analizar la serie de compuestos descritos actualmente, así como células resistentes al compuesto A debido a una mutación Y2065H en NS5A (descrita en la solicitud PCT/US2006/022197). Se determinó que los compuestos tenían una actividad de inhibición más de 10 veces menor en las células resistentes al compuesto A que en las células de tipo silvestre, lo que indica un mecanismo de acción relacionado entre las dos series de compuestos. Por lo tanto, los compuestos de la presente divulgación pueden ser eficaces para inhibir la función de la proteína NS5A de VHC y se entiende que son tan eficaces en combinaciones como se ha descrito anteriormente en la solicitud de patente PCT/US2006/022197 y en la patente de propiedad conjunta WO/O4014852. Además, los compuestos de la presente divulgación pueden ser eficaces contra el genotipo del VHC 1b. Debe entenderse además que los compuestos de la presente divulgación pueden inhibir múltiples genotipos de VHC. La Tabla 2 muestra los valores de CE50 de compuestos representativos de la presente divulgación contra el genotipo 1b de VHC. En una realización, los compuestos de la presente divulgación son activos contra los genotipos 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a y 5a. Los valores de CE50 contra el genotipo 1b de VHC son como sigue: A = 1-10 μM; B = 100-999 nM; C = 1-99 nM; y D = 1-999 pM.

Los compuestos de la presente divulgación pueden inhibir VHC mediante mecanismos además de, o distintos a, la inhibición de NS5A. En una realización, los compuestos de la presente divulgación inhiben el replicón de VHC y en otra realización los compuestos de la presente divulgación inhiben NS5A.

Tabla 2

Ejemplo Intervalo

R26: D

R27: D

R28: D

R34: D

R35: B

R29: D

R36: D

R20: D

R37: D

R33: C

Será evidente para un experto en la técnica que la presente divulgación no se limita a los anteriores ejemplos ilustrativos, y que puede realizarse en otras formas específicas sin separarse de sus atributos esenciales. Por lo

5 tanto se desea que los ejemplos sean considerados en todos los respectos como ilustrativos y como no restrictivos, haciendo referencia a las reivindicaciones anexas, en lugar de a los ejemplos anteriores, y por lo tanto se pretende que todos los cambios que entren dentro del significado y del alcance de equivalencia de las reivindicaciones estén incluidos en ellas.

Los compuestos de la presente divulgación pueden inhibir VHC mediante mecanismos además de, o distintos a, la

10 inhibición de NS5A. En una realización, los compuestos de la presente divulgación inhiben el replicón de VHC y en otra realización los compuestos de la presente divulgación inhiben NS5A. Los compuestos de la presente revelación pueden inhibir múltiples genotipos del VHC.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto seleccionado de entre: (4,4’-bifenildiilbis(1H-imidazol-4,2-diil((1S)-2-metil-1,1-propanodiil)imino((2S)-1-oxo-1,2-propanodiil)))biscarbamato de dimetilo; (4,4’-bifenildiilbis(1H-imidazol-4,2-diil((1S)-2-metil-1,1-propanodiil)imino((2S,3R)-3-metoxi-1,2-oxo-1,2 butanodiil)))biscarbamato de dimetilo (4,4’-bifenildiilbis(1H-imidazol4,2-diil((1S)-2-metil-1,1-propanodiil)imino((2S)-3-metil-1-oxo-1,2 butanodiil)))biscarbamato de dimetilo; (4,4’-bifenildiilbis(1H-imidazol-4,2-diil((1S)-2-metil-1,1-propanodiil)imino((2S)-4-metoxi-1-oxo-1,2 butanodiil)))biscarbamato de dimetilo; (4,4’-bifenildiilbis(1H-imidazol-4,2-diil((1R)-2-metil-1,1-propanodiil)imino((2S)-3-metil-1-oxo-1,2 butanodiil)))biscarbamato de dimetilo; (4,4’-bifenildiilbis(1H-imidazol-4,2-diil((1R)-2-metil-1,1-propanodiil)imino((2S)-1-oxo-1,2-propanodiil))) biscarbamato de dimetilo; (4,4’-bifenildiilbis(1H-imidazol-4,2-diil((1R)-2-metil-1,1-propanodiil)imino((2S)-4-metoxi-1-oxo-1,2 butanodiil)))biscarbamato de dimetilo; (4,4’-bifenildiilbis(1H-imidazol-4,2-diil((1R)-2-metil-1,1-propanodiil)imino((2S,3R)-3-metoxi-1,2-oxo-1,2 butanodiil)))biscarbamato de dimetilo; (4,4’-bifenildiilbis(1H-imidazol-4,2-diil((1R)-2-metil-1,1-propanodiil)imino((2R)-3-metil-1-oxo-1,2 butanodiil)))biscarbamato de dimetilo (4,4’-bifenildiilbis(1H-imidazol-4,2-diil((1S)-2-metil-1,1-propanodiil)imino((2R)-3-metil-1-oxo-1,2 butanodiil)))biscarbamato de dimetilo; N2-(metoxicarbonil)-N-((1S)-1-(4-(4’-(2-((2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-valil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-4-il)-4bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-2-metilpropil)-L-valinamida; ((1S,2R)-2-metoxi-1-(((2S)-2-(4-(4’-(2-((1S)-1-(N-(metoxicarbonil)-O-metil-L-treonil)amino)-2-metilpropil)-1Himidazol-4-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metilo; ((1S)-3-metoxi-1-(((2S)-2-(4-(4’-(2-((1S)-1-(N-(metoxicarbonil)-O-metil-L-homoseril)amino)-2-metilpropil)-1Himidazol-4-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metilo; ((1S)-2-((2S)-2-(4-(4-(2-((1S)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)amino)-2-metilpropil)-1H-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-1Himidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-metil-2-oxoetil)carbamato de metilo; N2-(metoxicarbonil)-N-((1R)-1-(4-(4’-(2-((2S)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-valil)-2-pirrolidinil)-1H-imidazol-4-il)-4bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-2-metilpropil)-L-valinamida; ((1S,2R)-2-metoxi-1-(((2S)-2-(4-(4’-(2-((1R)-1-(N-(metoxicarbonil)-O-metil-L-treonil)amino)-2-metilpropil)-1Himidazol-4-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metilo; ((1S)-3-metoxi-1-(((2S)-2-(4-(4’-(2-((1R)-1-(N-(metoxicarbonil)-O-metil-L-homoseril)amino)-2-metilpropil)-1Himidazol-4-il)-4-bifenilil)-1H-imidazol-2-il)-1-pirrolidinil)carbonil)propil)carbamato de metilo; y ((1S)-2-((2S)-2-(4-(4-(2-((1R)-1-(N-(metoxicarbonil)-L-alanil)amino)-2-metilpropil)-1H-imidazol-4-il)-4-bifenilil)-1Himidazol-2-il)-1-pirrolidinil)-1-metil-2-oxoetil)carbamato de metilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto seleccionado de entre: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Una composición que comprende un compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, o una sal del mismo 5 farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
4.

La composición según la reivindicación 3, que además comprende uno o dos compuestos adicionales que tienen actividad contra el VHC.
5.

La composición según la reivindicación 4, en la que al menos uno de los compuestos adicionales es un interferón

o una ribavirina.

10 6. La composición de la reivindicación 5, en la que el interferón se selecciona de interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón consenso, interferón alfa 2A e interferón tau linfoblastoide.
7. La composición de la reivindicación 4, en la que al menos uno de los compuestos adicionales se selecciona de interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, un compuesto que potencia el desarrollo de una respuesta de células T colaboradoras de tipo 1, ARN de interferencia, ARN antisentido, imiquimod, ribavirina, un inhibidor de inosina 5'

15 monofosfato deshidrogenasa, amantadina y rimantadina.
8. La composición de la reivindicación 4, en la que al menos uno de los compuestos adicionales es eficaz para inhibir la función de una diana seleccionada de metaloproteasa del VHC, serina proteasa del VHC, polimerasa del VHC, helicasa del VHC, proteína NS4B del VHC, entrada del VHC, ensamblaje del VHC, salida del VHC, proteína NS5A del VHC e IMPDH para el tratamiento de una infección por VHC.

20 9. Un compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, para usar en el tratamiento de una infección por VHC en un paciente.
10. El compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 9, que comprende además usar uno o dos compuestos adicionales que tengan actividad contra el VHC antes, después o simultáneamente al compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
11. El compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 10, en el que al menos uno de los compuestos 5 adicionales es un interferón o una ribavirina.
12.

La composición para usar de acuerdo con la reivindicación 11, en la que el interferón se selecciona de interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón consenso, interferón alfa 2A e interferón tau linfoblastoide.
13.

El compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 10, en el que al menos uno de los compuestos adicionales se selecciona de interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, un compuesto que potencia el desarrollo

10 de una respuesta de células T colaboradoras de tipo1, ARN de interferencia, ARN antisentido, imiquimod, ribavirina, un inhibidor de inosina 5'-monofosfato deshidrogenasa, amantadina y rimantadina.
14. El compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 10, en el que al menos uno de los compuestos adicionales es eficaz para inhibir la función de una diana seleccionada de metaloproteasa del VHC, serina proteasa del VHC, polimerasa del VHC, helicasa del VHC, proteína NS4B del VHC, entrada del VHC, ensamblaje del VHC,

15 salida del VHC, proteína NS5A del VHC e IMPDH para el tratamiento de la infección por VHC.