UA108211C2 - Бензімідазолімідазольні похідні - Google Patents

Бензімідазолімідазольні похідні Download PDF

Info

Publication number
UA108211C2
UA108211C2 UAA201204598A UAA201204598A UA108211C2 UA 108211 C2 UA108211 C2 UA 108211C2 UA A201204598 A UAA201204598 A UA A201204598A UA A201204598 A UAA201204598 A UA A201204598A UA 108211 C2 UA108211 C2 UA 108211C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
compound according
mmol
compounds
optionally substituted
Prior art date
Application number
UAA201204598A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Кун Вандік
Стефаан Жюльєн Ласт
Іоанніс Ніколаос Хупіс
П'єр Жан-Марі Бернар Рабуассон
Original Assignee
Янссен Рід Айрленд
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Рід Айрленд filed Critical Янссен Рід Айрленд
Publication of UA108211C2 publication Critical patent/UA108211C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Abstract

Запропоновані інгібітори реплікації HCV формули (І), що включають його стереохімічно ізомерні форми, солі і сольвати, де кожен з R і R' незалежно є -CR1R2R3, арилом, гетероарилом або гетероС4-6циклоалкілом, причому арил і гетероарил можуть бути необов'язково заміщеними 1 або 2 замісниками, вибраними з галогену і метилу. Також даний винахід стосується способу отримання вказаних сполук, фармацевтичних композицій, що містять їх, і їх застосування в терапії HCV.

Description

Область техніки
Цей винахід відноситься до бензімідазол-імідазольних похідних, які є інгібіторами вірусу гепатиту С (НСМ,), їх синтезу і їх застосуванню для лікування або профілактики НСУМ.
Рівень техніки
НОМ є одноланцюговим позитивним РНК-вірусом, що відноситься до родини вірусів
Ніамімігідає роду Перасіміги5. Геном вірусу транслюється в єдину відкриту рамку зчитування, яка кодує безліч структурних і неструктурних білків.
Білок М55БА НСМ розташований нижче білка М54В і вище білка М55В. Після посттрансляційного розщеплення вірусною сериновою протеазою М53/4А, М55А дозріває в цинковмісний фосфопротеїн з трьох доменів, який існує або у вигляді гіпофосфорильованої (56- кДа, р5б), або гіперфосфорильованої форми (58-кДа, р58). М55А НСМ залучений до безлічі аспектів життєвого циклу вірусу, включаючи реплікацію вірусу і збірку інфекційних частинок, а також модуляцію оточуючого середовища його клітини-господаря. Хоча цьому білку не приписується ферментативна функція, описано, що він взаємодіє з багаточисельними вірусними і клітинними факторами.
У ряді патентів і патентних заявок описані сполуки з інгібуючою активністю відносно НСМ, зокрема, націлені на М55А. В М/О2006/133326 описані похідні стилбену, а в УМО2008/021927,
УМО2008/021928, ММО2009102325 та УМО2009/102318 описані біфенільні похідні, що володіють активністю інгібування М5БА НСМ. В 052009/0202483 описані сполучені містковим зв'язком біфенільні похідні В УМО2008/048589 описані похідні 4-(фенілетиніл)-1Н-піразолу і їх противірусне застосування. В УМО2008/070447 описано широкий діапазон інгібуючих НСМ сполук, що включають бензімідазольну частину. В М/О2010/065668, У/О2010/065674 та
ММО2010/065681 описані бензімідазол-імідазольні похідні в якості інгібіторів НСМ М55А.
Наприклад, сполуки, що мають наступну структуру і номер хімічної реферативної служби, описані в таблиці 1 УУО2010/065674:
Таблиця А
Номер хімічної реферативної служби номер в УМО 2010/065674
Ї (у ху /ті САБ5 1242087-93-9 - Сполука 174
М М Метиловий ефір М-(15)-1-((25)-2-(5-І(6- "м НЕ (2-К2г5)-1-Ц25)-2-
Ох М І(метоксикарбоніл)аміно|-З-метил-1- (в промій 0 Т оксобутилі|-2-піролідиніл|-1 Н- че нм ще бензімідазол-б-іл|І-2-нафталенілі-1 Н- о- А імідазол-2-іл|-1-піролідиніл|карбоніл|-2- о З о метилпропілікарбамінової кислоти / , ( СА5 1242087-95-1 - сполука 176
ЇЇ а, Гі Метиловий ефір М-(15, 28)-2-метокси-
Ст р 1-((25)-2-І15-І6-(2-К25)-1-К25, З8)-3-
М Е метокси-2-(метоксикарбоніл)аміно|-1- (0) М - - - -со9 (в оксобутилі|-2-піролідиніл|-1 Н- нд НУО, бензімідазол-б-іл|-2-нафталеніл|-1 Н-
МН А імідазол-2-іл|-1- о- о7 о піролідинілікарбоніл|пропіл р Х карбамінової кислоти
ЇЇ а, ху її САБ 1228552-40-6 - сполука 177
М М Метиловий ефір М-(15)-1-((25)-2-(5-І(6- й н НЕ (2-(25)-1-(28)-2-(диметиламіно)-2- о ОМ фенілацетил/|-2-піролідиніл|-1 Н- в: й бензімідазол-б-іл|-2-нафталенілі|-1 Н-
М- що ке імідазол-2-іл|-1-піролідинілІікарбоніл|-2- / оо метилпропілІ|карбамінової кислоти у воді водяна у Ох ИЙ Сполука 179 ни З
МН
5-х оно ра М
ОО а
М о Ох ий Сполука 181
О- Х
Мн Ну Кей
ЖК Х
Ї В, Ки і СА5 1228552-49-5 - сполука 182
М М Метиловий ефір М-(15)-1-((25)-2-І(6-(6-
Н Н Е 2-К25)-1-К2А8)-2-(диметиламіно)-2-
М (9) М фенілацетил|-2-піролідиніл|-1 Н- о імідазол-5-іл|-2-нафталенілі|-1 Н- и бензімідазол-2-іл(|-1-
МН / піролідинілІкарбоніл|-2- о- метилпропілікарбамінової кислоти о) /
Після первинної гострої інфекції у більшості інфікованих індивідів розвивається хронічний гепатит, оскільки НСМ реплікується переважно в гепатоцитах, але не є безпосередньо цитопатичним. Зокрема, відсутність інтенсивної Т-лімфоцитарної відповіді і висока здатність вірусу до мутацій, певно, забезпечують високий рівень хронічної інфекції. Хронічний гепатит може прогресувати в печінковий фіброз, що призводить до цирозу, захворювання печінки кінцевої стадії, і в НСС (печінково-клітинну карциному), що робить його основною причиною трансплантацій печінки.
Існує шість основних генотипів НСМ і більше 50 підтипів, які географічно розподілені по- різному. НСМ 1 типу є переважаючим генотипом в Європі і США. Виражена генетична гетерогенність НСМ має високе діагностичне і клінічне значення, що є можливим поясненням труднощів у розробці вакцини і відсутності відповіді на сучасну терапію.
НСМ може передаватися через контакт із зараженою кров'ю або продуктами крові, наприклад після переливання крові або внутрішньовенного вживання наркотиків. Впровадження діагностичних тестів, які використовують для скринінгу крові, викликало тенденцію до зниження зустрічальності посттрансфузійного зараження НСУ. Проте, враховуючи повільний прогрес в захворювання печінки кінцевої стадії, існуючі інфекції будуть залишатися серйозною медичною і економічною проблемою протягом десятиліть.
Сучасні способи лікування НСУ засновані на (пегильованому) інтерфероні-альфа (ІЄМ-а) в поєднанні з рибавірином. Така комбінована терапія призводить до сповільненої вірусологічної відповіді більш ніж у 40 95 пацієнтів, інфікованих вірусами 1 генотипу і приблизно у 80 95 пацієнтів, інфікованих 2 і З генотипами. Окрім обмеженої ефективності відносно НСМ 1 типу, така комбінована терапія має значні побічні ефекти, включаючи грипоподібні симптоми, гематологічні порушення і нейропсихіатричні симптоми. Таким чином, для подолання недоліків сучасної терапії НСУ, таких як побічні ефекти, обмежена ефективність, виникнення стійкості і недотримання пацієнтом режиму лікування, а також для покращення відповіді у вигляді постійного вірусного навантаження, існує необхідність в більш ефективних, більш зручних і таких що краще переносяться способах лікування.
Даний винахід відноситься до групи бензімідазол-імідазольних похідних, здатних інгібувати цикл реплікації НСУ.
Сполуки за винаходом також є привабливими унаслідок того факту, що вони демонструють більш високу ефективність інгібування циклу реплікації НСМ в порівнянні з їх здатністю інгібувати реплікацію ВІЛ. ВІЛ-інфіковані пацієнти часто страждають від коінфекцій, таких як
НСМ. Лікування таких пацієнтів інгібітором НСМ, який також інгібує ВІЛ, може призвести до небажаної появи стійких до ВІЛ штамів.
Опис винаходу
В одному аспекті даний винахід відноситься до сполук, які можуть бути представлені формулою І: не ОКУ
І М в
Н
(І) або їх стереоізомерних форм, де:
А є феніленом або нафталіном, кожен з яких може бути необов'язково заміщеним 1, 2 або З замісниками, вибраними з галогену або С: -залкілу; кожен з К і Е незалежно є -СВ:РеВз, арилом, гетероарилом або гетероСа«вциклоалкілом, причому арил і гетероарил можуть бути необов'язково заміщеними 1 або 2 замісниками, вибраними з галогену і метилу; і де
Ко) В: є воднем;
С:-«алкілом, необов'язково заміщеним метокси, гідрокси або диметиламіно; фенілом, необов'язково заміщеним 1, 2 або З замісниками незалежно вибраними з галогену,
Сі-лалкокси і трифторметокси; 1,3-бензодіоксоланілом; бензилом, необов'язково заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену або метокси;
Сз-єциклоалкілом; гетероарилом; гетероС4вциклоалкілом; або гетероарилметилом;
В: є воднем, гідроксилом, аміно, моно- або ди-С:-залкіламіно, С.--алкілкарбоніламіно, С- 4аплкілоксикарбоніламіно, С:-4-алкіламінокарбоніламіно, піперидин-1-ілом або імідазол-1-ілом;
Аз є воднем або РК. і Ез разом утворюють оксогруппу або циклопропільну групу; або їх фармацевтично прийнятних солей та/або сольватів.
В іншому аспекті даний винахід відноситься до сполук, які можуть бути представлені наступними сполуками формули (1-РВ): ко 0 нг ! М В
Н
(І-РЕ)
або їх стереоізомерних форм, де:
А є феніленом або нафталіном, кожен з яких може бути необов'язково заміщеним 1, 2 або З замісниками, вибраними з галогену або С: -залкілу; кожен з К і Е незалежно є -СВ:РеВз, арилом, гетероарилом або гетероСа«вциклоалкілом, причому арил і гетероарил можуть бути необов'язково заміщеними 1 або 2 замісниками, вибраними з галогену і метилу; і де
В: є воднем;
С:-«алкілом, необов'язково заміщеним метокси або диметиламіно; фенілом, необов'язково заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі-4алкокси і трифторметокси; 1,3-бензодіоксоланілом; бензилом, необов'язково заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену або метокси;
Сз-вциклоалкілом; гетероарилом; гетероС4вциклоалкілом; або гетероарилметилом;
В: є воднем, гідроксилом, аміно, моно- або ди-С:-залкіламіно, С.--алкілкарбоніламіно, С- 4аплкілоксикарбоніламіно, С:-4-алкіламінокарбоніламіно, піперидин-1-ілом або імідазол-1-ілом;
Аз є воднем або РК. і Ез разом утворюють оксогруппу або циклопропільну групу; або їх фармацевтично прийнятних солей та/або сольватів.
В іншому аспекті даний винахід відноситься до сполук, які можуть бути представлені формулою (І-СОВ): і
КОАТУУ
І М В
Н
(І-СОВ) і їх стереоіїзомерних форм, де:
Зо А є феніленом або нафталіном, кожен з яких може бути необов'язково заміщеним 1, 2 або З замісниками, вибраними з галогену або Сз-залкілу; кожен з К і ЕЕ незалежно є СК:РеВ»з, арилом, гетероарилом або гетероСавциклоалкілом, причому арил і гетероарил можуть бути необов'язково заміщеними 1 або 2 замісниками, вибраними з галогену і метилу; і де
В: є воднем;
С:-«алкілом, необов'язково заміщеним метокси, гідрокси або диметиламіно; фенілом, необов'язково заміщеним 1, 2 або З замісниками незалежно вибраними з галогену,
Сі-лалкокси і трифторметокси; 1,3-бензодіоксоланілом; бензилом, необов'язково заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену або метокси;
Сз-єциклоалкілом; гетероарилом; гетероС4вциклоалкілом; або гетероарилметилом;
В: є воднем, гідроксилом, аміно, моно- або ди-С:-залкіламіно, С.--алкілкарбоніламіно, С- 4аплкілоксикарбоніламіно, С:-4-алкіламінокарбоніламіно, піперидин-1-ілом або імідазол-1-ілом;
Аз є воднем або РК. і Ез разом утворюють циклопропільну групу; або ГЕ» і Ез утворюють оксо; і їх фармацевтично прийнятних солей і сольватів.
В іншому аспекті даний винахід відноситься до сполук, які можуть бути представлені формулою (І-РА-СОВ):
вва оди
М в
Н
(І-РА-СОВ) або їх стереоізомерних форм, де:
А є феніленом або нафталіном, кожен з яких може бути необов'язково заміщеним 1, 2 або З
Б замісниками, вибраними з галогену або С.-залкілу; кожен з К і К' є незалежно, -СН:Р2Нз, арилом, гетероарилом або гетероСавциклоалкілом, причому арил і гетероарил можуть бути необов'язково заміщеними 1 або 2 замісниками, вибраними з галогену і метилу; і де
В: є воднем; 10 С:-«алкілом, необов'язково заміщеним метокси або диметиламіно; фенілом, необов'язково заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі-4алкокси і трифторметокси; 1,3-бензодіоксоланілом; бензилом, необов'язково заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з 15 галогену або метокси;
Сз-єциклоалкілом; гетероарилом; гетероС4вциклоалкілом; або гетероарилметилом; 20 В: є воднем, гідроксилом, аміно, моно- або ди-С:-залкіламіно, С.--алкілкарбоніламіно, С- 4аплкілоксикарбоніламіно, С:-4-алкіламінокарбоніламіно, піперидин-1-ілом або імідазол-1-ілом;
Аз є воднем або РК. і Ез разом утворюють циклопропільну групу; або ГЕ» і Ез утворюють оксо; 25 і їх фармацевтично прийнятних солей і сольватів.
В іншому аспекті даний винахід відноситься до сполук, які можуть бути представлені наступними сполуками формули (1-РВ): не У) ! М В
Н
(І-РЕ)
Зо або їх стереоізомерних форм, де:
А є феніленом або нафталіном, кожен з яких може бути необов'язково заміщеним 1, 2 або З замісниками, вибраними з галогену або Сз-залкілу; кожен з К і Е незалежно є -СВ:РеВз, арилом, гетероарилом або гетероСа«вциклоалкілом, 35 причому арил і гетероарил можуть бути необов'язково заміщеними 1 або 2 замісниками, вибраними з галогену і метилу; і де
В: є воднем;
С:-«алкілом, необов'язково заміщеним метокси або диметиламіно; фенілом, необов'язково заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з 40 галогену, Сі-4алкокси і трифторметокси; 1,3-бензодіоксоланілом; бензилом, необов'язково заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену або метокси;
Сз-єциклоалкілом; 45 гетероарилом; гетероС4вциклоалкілом; або гетероарилметилом;
В: є воднем, гідроксилом, аміно, моно- або ди-С:-залкіламіно, С.--алкілкарбоніламіно, С- 4аплкілоксикарбоніламіно, С:-4-алкіламінокарбоніламіно, піперидин-1-ілом або імідазол-1-ілом;
Аз є воднем або РК. і Ез разом утворюють оксогруппу або циклопропільну групу; або їх фармацевтично прийнятних солей та/або сольватів; за умови, що сполука відрізняється від будь-якої з 6 сполук, приведених в таблиці А.
Коли використовується в рамках даного винаходу, термін "сполуки формули І", "дані сполуки", "сполуки за даним винаходом" або підгрупи сполук формули (І), такі як підгрупи, визначені в даному описі за допомогою різних варіантів здійснення, а також "сполуки формули (-РРКУ"У "сполуки формули (І-СОК)» "сполуки формули (І РЕ-СОК) або схожі терміни, включають сполуки формули І або кожну з підгрупу, включаючи можливі стереоізомерні форми, і їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати, якщо немає інших вказівок.
В наступному аспекті винахід відноситься до застосування сполук формули І або їх підгруп, як вказано в даному описі, для інгібування циклу реплікації НСУ. Альтернативно передбачено застосування вказаних сполук для виготовлення лікарського засобу для інгібування циклу реплікації НСМУ.
Варіанти здійснення даного винаходу відносяться до сполук формули (І) або будь-якої їх підгрупи, як визначено в даному описі за допомогою різних варіантів здійснення, де може застосовуватися одне або декілька визначень для А, К, ЕК", Кі, В» і Кз, як описано в даному описі.
Варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполук формули І, або будь-якої їх підгрупи, де К і КК незалежно є -СВІВН2Нз або необов'язково заміщеним 5-членним гетероарилом; зокрема, де К і К' незалежно є -СН:Р2Нз; конкретніше, де К і ЕС є -СВ:Р»Вз і є однаковими; альтернативно К і Е: є -СВ: В»: і відрізняються.
Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполук формули І, або будь-якої їх підгрупи, де К» є гідроксилом, аміно, моно- або ди-С:-залкіламіно, С:--алкілкарбоніламіно або С.- 4алкілоксикарбоніламіно; зокрема, Кг є Сі-залкілкарбоніламіно або Сі-залкілоксикарбоніламіно; або, ЕР» є Сі.лалкілоксикарбоніламіно. Конкретніше, Ко є метоксикарбоніламіно.
Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполук формули І або будь-якої їх підгрупи, де Кі вибраний з Сі-залкілу; фенілу, необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з галогену, метилу, метокси; 1,3-бензодіоксоланілу; і гетероарилу.
Зо Зокрема, Кі: вибраний з розгалуженого Сз-залкілу; фенілу, необов'язково заміщеного галогеном або метилом; і гетероарилу. Конкретніше, Кі вибраний з розгалуженого Сз-залкілу; фенілу, необов'язково заміщеного галогеном. Інакше, Кі є розгалуженим Сз--алкілом. Альтернативно в іншому конкретному варіанті здійснення, Кі вибраний з С.-4залкілу, необов'язково заміщеного метокси.
Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполук формули І або будь-якої їх підгрупи, де Кі вибраний з Сі-залкілу; фенілу, необов'язково заміщеного 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з галогену, метокси; 1,3-бензодіоксоланілу; і гетероарилу. Зокрема, К. вибраний з розгалуженого Сз-алкілу; фенілу, необов'язково заміщеного галогеном; і гетероарилу.
Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполук формули І або будь-якої їх підгрупи, де К-(С-0)- і Е-С(-0)- незалежно є -(С-0)-СВ:Р2А»з, вибраними з / о Н он а о ше а а
Р ж й Р ж о 7 О х о Р Ж о Р ж о о т Нм
У Нм 5-6 о щі о 0-4 Ж о в; о
РК, Р. що Ох / Ох 7 о ;,де " позначає точку приєднання до азоту піролідину. Зокрема, К-(С-0)- і Е/-С(-0)- незалежно є -(0-0)-СВР2В», вибраними з
/ ва (в) нм нм нм нм 0-4 о о- о 5-4 о о- о / Со х
І Х х / Ух У ж і
Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполук формули І або будь-якої їх підгрупи, де А є феніленом, зокрема де А є 1,4-феніленом структури Фе де пунктирна лінія вказує на точки приєднання до іншої частини молекули.
Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполук формули І або будь-якої їх підгрупи, де А є нафталіном, зокрема де А є 2,6-нафталіном структури | | тя, де пунктирна лінія вказує на точки приєднання іншої частини молекули.
Інший варіант здійснення даного винаходу відноситься до сполук формули (І) або будь-якої їх підгрупи, де А є нафталіном, який необов'язково може бути заміщений 1, 2 або З замісниками, вибраними з галогену або Сі-залкілу; Кі є таким, як визначено для сполук формули (І), але відрізняється від незаміщеного 2-пропілу, і коли Кі в К є 1-метоксиетилом, то Кі в 'є відрізняється від 1-метоксиетилу. Зокрема, даний винахід відноситься до сполук формули (І-
РЕ), де А є нафталіном, який необов'язково може бути заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з галогену або Сі-залкілу, конкретніше А є нафталіном, ще конкретніше А є 2,6- нафталіном; кожен з К і ЕЕ незалежно є СК:РеВ»з, арилом, гетероарилом або гетероСавциклоалкілом, причому арил і гетероарил можуть бути необов'язково заміщеними 1 або 2 замісниками, вибраними з галогену і метилу; і де
В: є воднем;
С:-алкілом, необов'язково заміщеним метокси або диметиламіно, але що відрізняється від незаміщеного 2-пропілу; фенілом, необов'язково заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі-4алкокси і трифторметокси; 1,3-бензодіоксоланілом; бензилом, необов'язково заміщеним 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену або метокси;
Сз-єциклоалкілом; гетероарилом;
Зо гетероС4вциклоалкілом; або гетероарилметилом;
В: є воднем, гідроксилом, аміно, моно- або ди-С:-залкіламіно, С.--алкілкарбоніламіно, С- 4аплкілоксикарбоніламіно, С:-4-алкіламінокарбоніламіно, піперидин-1-ілом або імідазол-1-ілом;
Аз є воднем або РК. і Ез разом утворюють оксогруппу або циклопропільну групу; або їх фармацевтично прийнятних солей та/або сольватів; за умови, що коли Кі в К є 1-метоксиетилом, тоді К: в ЕК відмінний від 1-метоксиетилу.
Інший варіант здійснення відноситься до сполук формули (І) або будь-якої їх підгрупи, де
А є нафталіном; кожен з ЕК і Е! незалежно є СЕ: Ре», де кожен Кі: незалежно є Сі-алкілом, необов'язково заміщеним метокси або гідрокси; циклопентилом; або фенілом; кожен Ко незалежно є аміно, моно- або ди-С:-залкіламіно, С.:-залкілкарбоніламіно, С- 4алкілоксикарбоніламіно або Сі-залкіламінокарбоніламіно; і кожен Ез є воднем за умови, що:
В: відмінний від 2-пропілу, коли Е2 є метоксикарбоніламіно; і
В: в Е" відмінний від 1-метоксиетилу, коли КЕ» в К" є метоксикарбоніламіно; і їх фармацевтично прийнятних солей і сольватів.
Інший варіант здійснення відноситься до сполук формули (І) або будь-якої їх підгрупи, таких як сполуки формули (І-РК), де А є 2,6-нафталіном структури і де сполуки в цьому варіанті здійснення відрізняються від будь-якої з б сполук, приведених в таблиці А.
Інший варіант здійснення відноситься до сполук формули (І) або будь-якої їх підгрупи, декК і
ЕС відрізняються один від одного.
Інший варіант здійснення відноситься до сполук формули (І), де кожен Ко незалежно є С.- 4алкілкарбоніламіно або С.-4алкілоксикарбоніламіно.
Інший варіант здійснення відноситься до сполук формули (І) або будь-якої їх підгрупи, де кожен Ко незалежно є метоксикарбоніламіно.
Інший варіант здійснення відноситься до сполук формули (І) або будь-якої їх підгрупи, де кожен К: незалежно вибраний з розгалуженого Сз-залкілу, метоксиС»-залкілу, циклопентилу або фенілу.
Інший варіант здійснення відноситься до сполук формули (І) або будь-якої їх підгрупи, де Кі в К є 1-метилпропілом, 2-метилпропілом, 2-метоксиетилом, циклопентилом або фенілом; КК: в
Е є 1-метилетилом, 1-метилпропілом, 2-метилпропілом, 1-метоксиетилом, циклопентилом або фенілом.
Інший варіант здійснення відноситься до сполук формули (І) або будь-якої їх підгрупи, де Кі
Е незалежно є -СВ: Рез, причому обидва атома вуглецю, що несуть замісник Кі, Р» і Кз, мають
З-конфігурацію.
Інший варіант здійснення відноситься до сполук формули (І) або будь-якої їх підгрупи, такої як сполуки формули (І-РК), де сполука має формулу Іа що в) Меп
Ц Мои
М з М (о);
С
Іа
Інший варіант здійснення відноситься до сполук формули (І) або будь-якої їх підгрупи, де сполука є однією з наступних сполук, представлених в таблиці 1а: сполука 9, сполука 11,
Зо сполука 13, сполука 14, сполука 16, сполука 17 або сполука 18, або їх фармацевтично прийнятна сіль.
В наступному аспекті даний винахід відноситься до сполук формули І і їх фармацевтично прийнятних солей і сольватів для застосування для лікування або профілактики (або виготовлення лікарського засобу для лікування або профілактики) інфекції НСУМ. Типові генотипи НСМ в контексті лікування або профілактики відповідно до даного винаходу включають генотип 10 (переважаючий в Європі) або 1а (переважаючий у Північній Америці). Даний винахід також відноситься до способу лікування або профілактики інфекції НСУ, зокрема інфекції НСМ генотипу Та або 16.
Чисті стереоїзомерні форми сполук і проміжних сполук, що згадуються в даному описі, визначають як ізомери, по суті вільні від інших енантіомерних або діастереомерних форм тієї ж основної молекулярної структури вказаних сполук або проміжних сполук. Зокрема, термін "стереоїзомерно чистий" відноситься до сполук або проміжних сполук, що мають стереоїзомерний надлишок щонайменше 80 95 (тобто мінімум 90 95 одного ізомеру і максимум 10 95 інших можливих ізомерів) аж до стереоіїзомерного надлишку 100 95 (тобто 100 95 одного ізомеру і відсутність іншого ізомеру), конкретніше, сполуки або проміжні сполуки, що мають стереоїзомерний надлишок від 9095 аж до 100 95, ще конкретніше мають стереоізомерний надлишок від 94 95 аж до 100 95 і що найконкретніше мають стереоізомерний надлишок від 97 9о аж до 10095. Терміни "енантіомерно чистий" і "діастереомерно чистий" слід розуміти аналогічно, але розглядаючи енантіомерний надлишок і діаастереомерний надлишок, відповідно, даній суміші.
Діастереомерні рацемати сполук формули І можна отримувати окремо загальноприйнятими способами. Відповідними способами фізичного розділення, які можна переважно використовувати, є, наприклад, селективна кристалізація і хроматографія, наприклад, колонкова хроматографія або надкритична рідинна хроматографія.
Сполуки формули І мають декілька центрів хіральності. Інтерес представляють стереогенні центри піролідинового кільця на 2 атомі вуглецю. Конфігурація в цьому положенні може бути конфігурацією, що відповідає І -проліну, тобто (в; в - - : ох Кох
Гчі
Он
М та/або М ; або конфігурацією, що відповідає Ю-проліну, тобто (в н
К Н Ех Н
З М М М М
ПО ПТО уд ит
М та/або М
Також інтерес представляють стереогенні центри, що знаходяться в частинах -СВ:В2Аз сполук формули І. Варіанти здійснення даного винаходу, таким чином, відносяться до сполук формули І або будь-якої їх підгрупи, де атом вуглецю С в -САВ:В2Аз має його 5-конфігурацію, зокрема, коли ЕК: є С.:-4залкілом, необов'язково заміщеним метокси, гідрокси або диметиламіно; бензилом, необов'язково заміщеним 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену або метокси; Сзєциклоалкілом; гетероС4в6циклоалкілом; або гетероарилметилом. Конкретними / (в) ни
Р-К за прикладами частин -(С-0)-СВІР2Аз сполук формули І з вказаною стереохімією є о 7 ;
Н Ген! рт о НМ о 5 НМ НМ НМ о а / - ж 7 О х о Р, ж о Р ж о Р Ж Р й о
З 7 5 нм о - в- о о- о- г» ; / зд і / ох , де " позначає точку приєднання до іншої частини молекули.
Фармацевтично прийнятні аддитивні солі включають терапевтично активні нетоксичні форми кислотних і основних аддитивних солей сполук формули (І) або будь-якої їх підгрупи.
Інтерес представляють вільні, тобто несольові форми сполук формули | або будь-якої їх підгрупи.
Фармацевтично прийнятні кислотно-аддитивні солі можна зручним чином отримувати шляхом обробки основної форми такою відповідною кислотою. Відповідні кислоти включають, наприклад, неорганічні кислоти, такі як галогенводневі кислоти, наприклад хлористоводнева або бромистоводнева кислота, сірчана, азотна, фосфорна кислоти і т.п.; або органічні кислоти, наприклад, такі як оцтова, пропіонова, гідроксиоцтова, молочна, піровиноградна, щавлева
Зо (тобто етандіова), малонова, янтарна (тобто бутандіова кислота), малеїнова, фумарова, яблучна (тобто гідроксилбутандіова кислота), виннокамінна, лимонна, метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова, п-толуолсульфонова, цикламова, саліцилова, п- аміносаліцилова, памова кислоти і т.п. Навпаки, вказані сольові форми можна перетворювати обробкою відповідною основою у форму вільної основи.
Сполуки формули (І), що містять кислотний протон, також можна перетворювати на їх основно-аддитивні солі, зокрема, аддитивні сольові форми металів або амінів, шляхом обробки відповідними органічними і неорганічними основами. Придатні сольові форми включають, наприклад, солі амонію, солі лужних і лужноземельних металів, наприклад солі літію, натрію, калію, магнію, кальцію і т.п., солі з органічними основами, наприклад бензатин, М-метил-О- глюкамін, солі гідрабаміну і солі з амінокислотами, наприклад, такими як аргінін, лізин і т.п.
Термін "сольвати" охоплює будь-які фармацевтично прийнятні сольвати, які сполуки формули І, а також їх солі, здатні утворювати. Такі сольвати є, наприклад, гідратами, алкоголятами, наприклад етанолятами, пропанолятами і т.п.
Деякі із сполук формули | також можуть існувати в таутомерних формах. Наприклад, таутомерними формами амідних (-С(-0)-МН-) груп є іміноспирти (-С(ОН)-М). Мається на увазі, що таутомерні форми, хоча і не вказані явно в структурних формулах, представлених в даному описі, включені в об'єм даного винаходу.
Як використовують в рамках даного винаходу, "Сі-лалкіл" як група або частини групи визначає насичені прямі або розгалужені вуглеводневі групи, що мають від 1 до 4 атомів вуглецю, наприклад, такі як метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-1-пропіл, 2-метил-2-пропіл. Для цілей даного винаходу серед С:-4алкілів інтерес представляють Сз. 4алкіли, тобто прямі або розгалужені вуглеводневі групи, що мають З або 4 атоми вуглецю, такі як 1-пропіл, 2-пропіл, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-1-пропіл, 2-метил-2-пропіл. Особливий інтерес може представляти розгалужений Сз-лалкіл, такий як 2-пропіл, 2-бутил, 2-метил-1-пропіл, 2- метил-2-пропіл.
Термін "Сз-єциклоалкіл" є загальним терміном для циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу і циклогексилу. Аналогічно, "Слвєциклоалкіл" є загальною назвою для циклобутилу, циклопентилу і циклогексилу. "Сі-далкокси" як група або частини групи означає групу формули -О-С.:-залкіл, де С:-залкіл є таким, як визначено вище. Прикладами С.і-залкокси є метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси.
Термін "галоген" є загальним терміном для фтору, хлору, брому і йоду.
Як використовують в рамках даного винаходу, термін "(50)" або "оксо" формує карбонільну частину, коли він приєднаний до атома вуглецю. Слід зазначити, що атом може бути заміщений лише оксогрупою, коли валентність цього атома допускає це.
Зо Як використовують в рамках винаходу, "арил" є загальним терміном для фенілу і нафтилу.
Як використовують в рамках винаходу, термін "гетероарил" означає ароматичну кільцеву структуру, що має від 5 до 10 атомів кільця, в якому щонайменше один атом кільця вибраний з
М, О і 5, зокремаз Мі 0.
Як використовують в рамках винаходу, термін "гетероС4вциклоалкіл" означає насичену циклічну вуглеводневу групу, як визначено для "С4вциклоалкілу"у, де щонайменше один атом вуглецю замінений гетероатомом, вибраним з М, О і 5, зокрема, з М і О. Приклади гетеросСа- вциклоалкілу включають тетрагідро-2Н-піраніл, піперидиніл, тетрагідрофураніл і піролідиніл.
Там, де положення групи на молекулярній частині не вказано (наприклад замісник на фенілі) або представлено за допомогою плаваючого зв'язку, така група може бути розташована на будь-якому атомі такої частини, за умови що отримана структура є хімічно стабільною. Коли яка-небудь змінна присутня в молекулі більше одного разу, кожне визначення є незалежним.
Сполуки за даним винаходом можна синтезувати з використанням наступних методик синтезу. Скорочення, як використовують у рамках винаходу, мають наступне значення: "СВІ" означає М, М'-карбонілдиімідазол. "арр!" означає 1,1'-бісідифенілфосфіно)фероцен "А-ОМАР" означає 4-диметиламінопіридин "МО" означає диметилсульфоксид "НМРТ" означає триамід гексаметилфосфору "БІРЕА" означає М, М-диізопропілетиламін "ОМЕ" означає диметилформамід "ТНЕ" означає тетрагідрофуран "ТЕМРО" означає 2,2,6,6-тетраметил-1-піперидинілокси
Ви означає 1,8-діазабіцикло(/5.4.О)ундец-7-ен
НАТИ означає гексафторфосфат О-(7-азабензотріазол-1-іл)-М, М,М'/М'-тетраметилуронію
ТВТИШ означає тетрафторборат 2-(1Н-бензотріазол-1-іл)-М, М,М',М'-тетраметилуронію
Схема 1 2) циклізація 1) РО-пролін, зв'язуючий реагент,
" ма о о 9 ! в-8 о-В х Мн» ог еоїте, соцріїпу х ї Ра З й (Ср го вай 2) сусіїзайоп 0-3 а, в Ії ТІ
РО А о А со
М М -Ш2Ш2ШБШШИШ М
І ІМ У в) по 6 6 6дДдщЩщДАж о-8 М М 0-3
М
МІ
На схемі 1 описано синтез сполук з ІІ по МІ. На першій стадії утворюється амідний зв'язок з використанням Ро-проліну і 4-галогенбензол-1,2-діаміну, де Х є СІ, Вг або І, в присутності придатного зв'язуючого реагенту для ацилування аміногрупи, наприклад, такого як СОЇ. Як використовують в рамках винаходу, РО є захисною групою на азоті піролідину, наприклад, такою як карбамат-зазахисна група, такою як бензилоксикарбоніл, або трет-бутоксикарбоніл, або, альтернативно РО може бути К-С(-0)-, де К має значення, як визначено для сполук формули І. Отриману таким чином проміжну сполуку далі піддають циклізації з отриманням бензімідазольної похідної формули ІІ. Таку циклізацію можна проводити шляхом обробки кислотою, наприклад, такою як оцтова кислота, в діапазоні температур від 0 до 150 С, конкретніше від 80 "С до 120 "С. Проміжну сполуку формули ІЇ можна конвертувати в бороновий складний ефір формули І в умовах, каталізуємих Ра, наприклад, у присутності Ра(арросі», біс(пінаколато)дібору і основи, наприклад ацетату калію.
Сполуку ІМ (схема 18) можна отримувати після селективного видалення захисної групи РО з азоту піролідину проміжної сполуки ІІ, в придатних умовах, наприклад, таких як використання
НСЇ в ізопропанолі, коли РО є трет-бутоксикарбонілом. Потім отриману проміжну сполуку ЇМ можна конвертувати в проміжну сполуку формули М шляхом ацилування відповідною кислотою формули К-С(-0О)-ОН, де ЕК має значення, як визначено для сполук формули І.
Вказане ацилування можна проводити шляхом реакції вихідних матеріалів у присутності зв'язуючого агенту або шляхом конвертації карбоксильної функціональної групи в активну форму, таку як активний складний ефір, змішаний ангідрид або хлорид або бромід карбонової кислоти. Загальний опис таких реакцій приєднання і реагентів, що в них використовуються, може бути знайдений в звичайних довідниках по хімії пептидів, наприклад, М. Водап52кКу, "Реріїде Спетівігу", 2па геу. єд., Зргіпдег-Мегіад, Вегіїп, Німеччина (1993).
Приклади реакцій приєднання для ацилування аміногрупи або утворення амідного зв'язку включають азидний спосіб, спосіб змішаного ангідриду вугільно-карбонова кислота (ізобутилхлорформіат), спосіб карбодіїміду (дициклогексилкарбодіїмід, диїзопропілкарбодіїмід, або розчинний у воді карбодіїмід, такий як М-етил-М'-ІЗ-(диметиламіно)пропілІкарбодіїмід),
Зо спосіб активного складного ефіру (наприклад п-нітрофеніл, п-хлорфеніл, трихлорфеніл, пентахлорфеніл, пентафторфеніл, імідоефіри і схожі складні ефіри М-гідроксибурштинової кислоти), спосіб з реагентом К Вудворда, спосіб з 1,1-карбонілдіімідазолом, спосіб з фосфорними реагентами або окислювально-відновні способи. Деякі з цих способів можуть бути посилені додаванням придатних каталізаторів, наприклад, в способі з карбодімідом, шляхом додавання /1-гідроксибензотріаазолу або 4-ОМАР. Іншими зв'язуючими агентами є гексафторфосфат (бензотріазол-1-ілокси)-трис-(диметиламіно)фосфонію, або сам по собі, або у присутності 1-гідроксибензотріазолу або 4-ОМАР; або тетрафторборат 2-(1Н-бензотріазол-1-іл)-
М, М.М М'-тетраметилуронію (ТВТІ) або гексафторфосфат 0О-(7-азабензотріазол-1-іл)-М,
М,М',М'-тетраметилуронію (НАТИ). Ці реакції приєднання можна проводити або в розчині (рідка фаза), або в твердій фазі. Для цілей даного винаходу переважним способом для проведення ацилування є спосіб з використанням НАТИ.
Реакції приєднання переважно проводять в інертному розчиннику, такому як галогеновані вуглеводні, наприклад дихлорметан, хлороформ, біполярні апротонні розчинники, такі як ацетонітрил, диметилформамід, диметилацетамід,ї 0ОМ5О, НМРТ, прості ефіри, такі як тетрагідрофуран (ТНЕ).
В багатьох випадках реакції приєднання проводять у присутності придатної основи, такої як третинний амін, наприклад триєтиламін, диіїзопропілетиламін (ОІРЕА), М-метилморфолін, М- метилпіролідин, 4-ОМАР або 1,8-діазабіцикло/5.4.0)ундец-7-ен (ОВО). Температура реакції може знаходитися в діапазоні від 0 "С до 50 "С і час реакції може знаходитися в діапазоні від 15 хв до 24 год. Потім проміжну сполуку М можна конвертувати в бороновий складний ефір МІ в умовах, каталізуємих Ра в присутності біс(пінаколато)дібору, подібно до того, як при конвертації з проміжної сполуки ІЇ в проміжну сполуку ПІ.
Схема 2
Метанол до
А но М 2-5 н о "7" М м о М х --- хх Ц ух В |! М
МН Х М ра о Х М ра 2 2) МНаОАс
МІ РО МИ ІХ но М (в) 1) -7 х (в) х 2) МНАОдс
Ма в н н
М іо о
М м РО М БИ
Х!
Мн х н -- -юькь
Го і М А в (в)
Хі! (о;
РО ра ра ОК ра но Я І І хо Мн - ТЕМРО, Мав М о ТНЕ що) масі ів) МН;ОН, теїйапої М
МвЗ Ве. мно га - -26 К - - - / р М
М
ХП!
Інші конструктивні елементи, що використовуються в синтезі сполук формули І, описані на схемі 2. а-амінокетон МІ! (схема 2А), де А має те ж значення, як і для сполук формули їЇ, їі Х є галогеном, зв'язують з придатним чином захищеним проліном, де РО є захисною групою на азоті піролідину, переважно трет-бутоксикарбонілом або бензилоксикарбонілом, у присутності зв'язуючого реагенту для ацилування аміногрупи, як описано вище для конвертації проміжної сполуки ЇМ в проміжну сполуку М, переважно з НАТИ у присутності ОІРЕА. Отриману таким чином проміжну сполуку піддають циклізації в імідазольні проміжні сполуки загальної формули
МІ шляхом обробки ацетатом амонію, переважно в діапазоні температур від 0 "С до 150 "С, конкретніше від 80 С до 150 7С. Альтернативну проміжну сполуку МІ можна отримувати зв'язуванням а-галогенкетону МПа, де кожний Х незалежно є атомом галогену, з придатним чином захищеним проліном, де РО є захисною групою на азоті піролідину, переважно трет- бутоксикарбонілом або бензилоксикарбонілом, у присутності придатної основи, наприклад
ОІРЕА, з подальшою циклізацією в імідазольну проміжну сполуку МІ, як описано вище, переважно в толуолі або ксилолі. Цю сполуку можна далі перетворювати на проміжну сполуку формули ІХ, аналогічно перетворенню проміжної сполуки І на проміжну сполуку І.
Альтернативно з проміжної сполуки МІ можна видаляти захисну групу, наприклад, шляхом обробки НСІ в ізопропанолі у випадку, коли РО є трет-бутоксикарбонілом, з отриманням проміжної сполуки Х (схема 2В) і далі перетворювати на проміжну сполуку ХІ, з використанням умов, схожих з умовами, що використовували для перетворення проміжної сполуки ІМ на проміжну сполуку М. Бороновий складний ефір ХіІЇ отримують з проміжної сполуки Хі з використанням умов, схожих з умовами, що використовували для конвертації проміжної сполуки
ІЇ в проміжну сполуку ПІ.
Імідазол ХІЇЇ можна синтезувати за 4 стадії, починаючи з РоО-проліну (схема 2С), де РО є захисною групою на азоті піролідину, переважно трет-бутоксикарбонілом, як описано на схемі 26. Імідазол ХІІ" можна синтезувати з використанням ун ре х М
М
ХІІ по тій же методиці, за виключенням останніх стадій, де в імідазол вносять йод замість брому, що можна забезпечити шляхом дийодування за допомогою І2/Маон з подальшим видаленням одного йодиду за допомогою Ма»5О3з.
Схема З хо ща і - о- що Ра Х х нога ноя ; т 0-0 та, ХМ у М М
ПІ ХУ ХМ
Інші можливі проміжні сполуки описані на схемі 3. Тут використовують дигалогенід ХІМ х (Ах
Зо формули , де А має значення, як визначено для сполук формули І, тах іх є галогенами; незалежно вибраними з йоду, хлору і брому. Альтернативно Х і Х' можуть бути трифлатом, що використовується в комбінації з галогеном. Проміжну сполуку Ії зв'язують з проміжною сполукою ХІМ, в умовах Сузукі-Майяра з використанням одного або декількох еквівалентів проміжної сполуки ХІМ. Отриману проміжну сполуку ХМ далі перетворюють на ХМІ в умовах, схожих з умовами, описаними для конвертації проміжної сполуки ІІ в проміжну сполуку
ШІ. У випадку, коли РО є К-С(-О), де К має значення, як визначено для сполук формули Ї, проміжна сполука І є такою ж, як і проміжна сполука МІ.
Схема 4
М х- І х Н
Ге) (АКТ Ра хз ню І Ра М СУ Ч (НЕ од М М х І М ра
М Н
ХМІЇ
ТІ
Як проілюстровано на схемі 4, зв'язування боронового складного ефіру ПІ ї галогеніду або трифлату МІ, де Х є галогеном або трифлатом, в умовах Сузукі-Майяра призводить до утворення проміжної сполуки ХМІІ. Аналогічно зв'язування відповідних проміжних сполук, описаних на схемах 1-3 з використанням умов Сузукі- Майяра може також призводити до утворення проміжних сполук ХМІІ. Наприклад, бромід ІІ і бороновий складний ефір ЇХ можна зв'язувати з отриманням проміжної сполуки ХМІЇ, як описано для проміжних сполук Ш ії МП.
Альтернативно сполуки формули | можна отримувати, як проілюстровано на схемі 5.
Бороновий складний ефір формули ХМ! зв'язують з бромідом формули Хі або ИЙИодидом формули ХІІ", з отриманням проміжної сполуки ХМІІ. Після видалення захисної групи азоту піролідину у відповідних умовах, наприклад, таких як використання НСІ в ізопропанолі, у випадку коли Ро є трет-бутоксикарбонілом, утворюється проміжна сполука ХМІІІ. Зв'язування з кислотами загальної формули К-С(-0)-ОН або К-С(-0)-ОН, де К ії ЕЕ мають значення, як визначено для сполук формули І, в умовах, як описано для конвертації проміжної сполуки ІМ в проміжну сполуку М, призводить до утворення сполуки формули І, де К-С(-0)- і К-С(-0)- є ідентичними.
Схема 5
ХІІ! або ХПГ" р ; -В (в) но РО ХІЇ ог ХП" ра м З (А) пи
М М М ! М Р т -- - -
СА - бр ХМ
ХМ
Х о і
Н во тон г (А) "а пан о чо» - 4 -о-
Н М Х М ср о
М М бу ХУ
Для способів, проілюстрованих на схемі 4 і 5, де РО є К-С(-0)- або -С(-0)-, проміжна сполука ХМІЇ насправді є сполукою формули І. У випадку, коли лише одна РО в проміжній сполуці ХМІЇ є К-С(-0)- або К-С(-0)-, а інша є захисною групою, наприклад такою як трет- бутоксикарбоніл, можливе селективне видалення захисної групи, подібно до того, як показано для конвертації проміжної сполуки ХІХ (схема 6) на проміжну сполуку ХХ, або проміжної сполуки
ХХІ на проміжну сполуку ХХІЇ. Потім проміжні сполуки ХХ і ХХІЇ можна конвертувати в сполуку формули І, як описано для конвертації проміжних сполук ХМ в сполуки формули Її, як проілюстровано на схемі 5.
Зо Схема 6
Н Н
М с руси дання х в М Ц Н о (А) ММ ро щі ! Мк
Н
ХІХ хх
Н
ОА
РО, ! ХМ м й-в М о бу о
Н
УХІ ХХІЇ
Способи, проілюстровані на схемі 4 і на першій стадії схеми 5, також можна використовувати для отримання проміжної сполуки ХХМ (схема 7), де групи піролідину ортогонально захищені захисними групами Ро і РО", що відрізняються, тим самим забезпечуючи селективне видалення захисної групи з отриманням або сполуки ХХМІ, або сполуки ХХМІЇЇ, і подальшого ацилування відповідними групами К'-С(-0)- або К-С(-0)-, із отриманням сполуки ХХІ або ХІХ", відповідно (див. схему 7). На наступній стадії другу захисну групу видаляють селективно і азот піролідину ацилують з отриманням сполуки формули І.
Наприклад, для цілей даного винаходу, таке ортогональне внесення захисних груп можна забезпечувати з використанням групи 1-Вос на одному піролідині в комбінації з бензилоксикарбонілом (Сб) на іншому піролідині.
Схема 7
М
ОН
Ра УМ РО й ол
Н
ХХ Щ
Н пін рек
Ра Ук" Й Ум ро
Н ХУМІ Н ХУМІЇ
Н Н г (А) іо о- В ц г (А) іо
Ре і із М Ав Мо І Х М Ра:
Н Н
ХХІ ХХ
ШО І ШИ
Методики синтезу, представлені вище в схемах 1-7, можна виконувати з використанням рацемічних похідних проліну, похідних І-проліну або похідних ЮО-проліну. Таким чином, можна отримувати сполуки формули І з альтернативною стереохімією.
В наступному аспекті даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що включає терапевтично або профілактично ефективну кількість сполуки формули Ї, як описано в даному описі, і фармацевтично прийнятний носій. Профілактично ефективна кількість в цьому контексті є кількістю, достатньою для попередження інфекції НСМ в індивідуумів, що мають ризик бути інфікованими. Терапевтично ефективна кількість в даному випадку є кількістю, достатньою для стабілізації інфекції НСМ, для зменшення інфекції НСМ або для усунення інфекції НСМ в інфікованих індивідуумів. В наступному аспекті, цей винахід відноситься до способу отримання фармацевтичної композиції, як описано в даному описі, який включає змішування в однорідну суміш фармацевтично прийнятного носія з терапевтично ефективною кількістю сполуки формули І, як описано в даному описі.
Таким чином, для введення сполуки за даним винаходом або будь-яку їх підгрупу можна виготовити у вигляді різних фармацевтичних форм. В якості придатних композицій можна назвати всі композиції, які звичайно використовувують для системного введення лікарських
Зо засобів. Для отримання фармацевтичних композицій за даним винаходом, ефективну кількість конкретної сполуки, необов'язково у формі аддитивної солі або комплексу з металом, в якості активного інгредієнту змішують в однорідну суміш з фармацевтично прийнятним носієм, який може знаходитися в різних формах залежно від бажаної форми препарату для введення.
Бажано, щоб такі фармацевтичні композиції були представлені в одиничній дозованій формі, зокрема, для перорального, ректального, підшкірного введення, або для парентеральної ін'єкції.
Наприклад, для отримання композицій в пероральній дозованій формі, можна використовувати будь-яке звичайне фармацевтичне середовище, наприклад, таке як вода, гліколі, масла, спирти і т.п. у випадку пероральних рідких препаратів, таких як суспензії, сиропи, еліксири, емульсії і розчини; або тверді носії, такі як крохмалі, цукри, каолін, змащувальні речовини, зв'язуючі речовини, дезінтегруючі речовини і т.п. у випадку порошків, пілюль, капсул і пігулок. Внаслідок простоти введення, пігулки і капсули є найбілош переважними пероральними одиничними дозованими формами, у випадку яких звичайно використовують тверді фармацевтичні носії. У випадку парентеральних композицій, носій, як правило, містить, стерильну воду, що складає щонайменше більшу його частину, хоча в нього можуть бути включені інші інгредієнти, наприклад, для забезпечення розчинності. Наприклад, можна отримувати ін'єкційні розчини, в яких носій містить сольовий розчин, розчин глюкози або суміш сольового розчину і розчину глюкози. Також можна отримувати ін'єкційні суспензії, у випадку яких можна використовувати придатні рідкі носії, суспендуючі речовини і т.п. Також передбачені препарати в твердій формі, які необхідно перетворювати, безпосередньо перед застосуванням, у препарати в рідкій формі.
В композиціях, придатних для черезшкірного введення, носій необов'язково містить речовину, що підсилює проникність, талабо придатну змочуючу речовину, необов'язково у поєднанні з придатними добавками будь-якої структури в невеликих пропорціях, які не чинять значних несприятливих ефектів на шкіру. Сполуки за даним винаходом також можна вводити за допомогою оральної інгаляції або інсуффляції у формі розчину, суспензії або сухого порошку з використанням будь-якої з відомих в даній області системи для доставки.
Особливо переважним є об'єднання згаданих вище фармацевтичних композицій в одиничну дозовану форму для простоти введення і однаковості дозування. Як використовують в даному описі, одинична дозована форма відноситься до фізично дискретних одиниць, придатних в якості одиничних доз, де кожна одиниця включає певну кількість активного інгредієнту, обчислену для забезпечення необхідного терапевтичного ефекту, спільно з необхідним фармацевтичним носієм. Прикладами таких одиничних дозованих форм є пігулки (включаючи
Зо шорсткі або покриті пігулки), капсули, пілюлі, супозиторії, пакети з порошком, вафлі, ін'єкційні розчини або суспензії і т.п., та окремі їх типи.
Сполуки формули І є активними в якості інгібіторів циклу реплікації НСМ ії їх можна використовувати для лікування або профілактики інфекції НСМ або захворювань, обумовлених з
НСМ. Захворювання, обумовлені НСМ, включають прогресуючий фіброз печінки, запалення і некроз, що ведуть до цирозу, захворювання печінки кінцевої стадії і печінково-клітинну карциному. Більш того, про деякі сполуки за даним винаходом відомо, що вони є активними по відношенню до мутантних штамів НСУ.
Противірусну активність сполук формули І по відношенню до НСМ іп міго можна тестувати в клітинній системі з репліконом НСМ на основі Гоптапп еї аїЇ. (1999) Зсіепсе 285:110-113, з додатковими модифікаціями, описаними Кгієедег єї аї. (2001) уоигпаї ої Мігоїоду 75: 4614-4624, які далі проілюстровані в розділі "Приклади". Не дивлячись на те, що ця модель не є повною моделлю інфекції НСМУ, ця модель широко поширена як найбільш надійна і ефективна модель автономної реплікації РНК НСУ, доступна на даний час. Буде зрозуміло, що важливо відрізняти сполуки, які специфічно перешкоджають функціонуванню НСМ, від сполук, які спричиняють цитотоксичні або цитостатичні ефекти в моделі реплікона НСУ, і внаслідок цього призводять до зниження РНК НСМУ або концентрації зв'язаного з нею репортерного ферменту. В даній області відомі способи аналізу для оцінки клітинної цитотоксичності на основі, наприклад, активності мітохондріальних ферментів 3 використанням флуорогенних окислювально-відновних барвників, таких як резазурин. Більш того, існують способи скринінгу з підрахунком клітин, для оцінки неселективного інгібування активності зв'язаного репортерного гена, такого як гена люциферази світляків. Придатні типи клітин можна адаптувати за допомогою стабільної трансфекції репортерним геном люциферази, експресія якого залежить від конститутивно активного промотора гену, і такі клітки можна використовувати в якості способу скринінгу з підрахунком для усунення неселективних інгібіторів.
Внаслідок властивостей, направлених проти НСМ, сполуки формули І або їх підгрупи, як описано в даному описі, є придатними для інгібування циклу реплікації НСМ, зокрема, для лікування теплокровних тварин, зокрема, людей, інфікованих НСУ, і для профілактики інфекцій
НСМ. Більш того, даний винахід відноситься до способу лікування теплокровної тварини, зокрема людини, інфікованої НСУ, або маючої ризик інфікування НСУ, причому вказаний спосіб бо включає введення терапевтично або профілактично ефективної кількості сполуки формули І.
Таким чином, сполуки формули І, як описано в даному описі, можна використовувати в якості лікарського засобу, зокрема, в якості лікарського засобу для лікування або профілактики інфекції НСУ. Вказане застосування в якості лікарського засобу або спосіб лікування включає системне введення інфікованим НОСОМ індивідуумам або сприйнятливим до інфекції НСМ індивідуумам кількості, ефективної для боротьби зі станами, асоційованими з інфекцією, або кількості, ефективної для попередження інфекції НСУ.
Даний винахід також відноситься до застосування сполук за даним винаходом для виготовлення лікарського засобу для лікування або профілактики інфекції НСУМ.
Головним чином, передбачається, що ефективна противірусна добова кількість може складати від приблизно 0,01 до приблизно 50 мг/кг, або від приблизно 0,02 до приблизно 30 мг/кг маси тіла. Може бути придатним введення необхідної дози в якості однієї, двух, трьох, чотирьох або більше субдоз через відповідні інтервали протягом доби. Вказані субдози можна виготовляти у вигляді одиничних дозованих форм, наприклад, таких що містять від приблизно 1 до приблизно 500 міліграмів, або від приблизно 1 до приблизно 100 міліграмів, або від приблизно 2 до приблизно 50 міліграмів активного інгредієнту на одиничну дозовану форму.
Даний винахід також відноситься до комбінацій сполук формули (І) або будь-якої їх підгрупи, як вказано в даному описі, з іншими засобами проти НСУ. Термін "комбінація" може відноситися до продукту або набору, що містить (а) сполуку формули І, як вказано вище, і (б) щонайменше одну іншу сполуку, здатну лікувати інфекцію НСМ (що позначається в даному описі як засіб проти НСУМ), в якості комбінованого препарату для одночасного, окремого або послідовного застосування при лікуванні інфекцій НСУ. В одному варіанті здійснення винахід відноситься до комбінації сполук формули (І) або будь-якої їх підгрупи щонайменше з одним засобом проти
НСМ. В конкретному варіанті здійснення винахід відноситься до комбінації сполук формули (І) або будь-якої їх підгрупи щонайменше з двома засобами проти НСУ. В конкретному варіанті здійснення, винахід відноситься до комбінації сполук формули (І) або будь-якої їх підгрупи щонайменше з трьома засобами проти НСМ. В конкретному варіанті здійснення, винахід відноситься до комбінації сполук формули (І) або будь-якої їх підгрупи щонайменше з чотирма засобами проти НСМ.
Комбінацію раніше відомих засобів проти НСУ, таких як інтерферон-а (ІЕМ-а), пегільований
Зо інтерферон-а, рибавірин або їх комбінація, і, сполук формули (І) або будь-якої їх підгрупи можна використовувати в якості лікарського засобу в комбінованій терапії.
Засоби, які можна комбінувати зі сполуками за даним винаходом, включають, наприклад, нуклеозидні і ненуклеозидні інгібітори полімерази НСМУ, інгібітори протеази, інгібітори хелікази, інгібітори М54В і засоби, які функціонально інгібують ділянку внутрішньої посадки рибосоми (ІКЕ5) та інші засоби, які інгібують прикріплення НСМ до клітини або проникнення вірусу всередину, трансляцію РНК НСМ, транскрипцію РНК НСУ, реплікацію або дозрівання НСМ, збирання або вивільнення вірусу. Конкретні сполуки в цих класах включають інгібітори протеази
НСМУ, такі як телапревір (УХ-950), боцепревір (5СН-503034), нарлапревір (ЗСН-900518), ІТММ- 191 (8-7227), ТМС435350 (ТМС435), МК-7009, ВІ-201335, ВІ-2061 (цилупревір), ВМ5-650032,
АСН-1625, АСН-1095, 25 9256, УХ-985, ІЮХ-375 (інгібітор кофактора протеази М54А НСМ), УХ- 500, МХх-813, РНХ-1766, РНХ2О54, ІЮХ-136, ІЮХ-316, АВТ-450, ЕР-013420 (і родинні сполуки) і
УВУ-376; нуклеозидні інгібітори полімерази НСУ, придатні для винаходу, включають К7128, РБІ- 7851, РБІ 7977, ІЮХ-189, ІЮХ-184, ІЮХ-102, 81479, ОМХ-08189, РБІ-6130, РБІ-938 і РБІ-879 і різні інші аналоги нуклеозидів і нуклеотидів та інгібітори НСУ, включаючи інгібітори, отримані в якості 2"-б-метил-модифікованих нуклеозидів, 4'-аза-модифікованих нуклеозидів, і 7'-деаза- модифікованих нуклеозидів, наприклад /4-аміно-1-І(5-азидо-4-гідрокси-5-гідроксиметил-3- метилтетрагідрофуран-2-іл|піримідин-2(1Н)-он (посилання 1) і його біс-2-метилпропаноатний складний ефір. Ненуклеозидні інгібітори полімерази НСУ, придатні для винаходу, включають
НСМУ-796, НСМ-371, МСН-759, МСН-916, МСН-222, АМА-598, МК-3281, АВТ-333, АВТ-072, РЕ- 00868554, ВІ-207127, 15-9190, А-837093, УкКтТ-109, (31 -59728, 1 -60667, АВТ-072, А70О-2795 і 13-циклогексил-З-метокси-17,23-диметил-7Н-10,6- (метаноїмінотіоїміноетанооксиетаноїмінометано)індоло!|2,1-а|(2|Ібензазепін-14,24-діону 16,16- діоксид.
Інші засоби проти НСМ охоплюють засоби, вибрані з інгібіторів полімерази НСМ, К-7128, МК- 0608, АВТ-333, МСН759, РЕ-868554, 459190, ММ283,МСН-222, МОСН-916, ВІ207217, АВТ-072,
ІОХ-102, РБІ-7851, РБІ-938, валопіцитабіну, РБІ-6130, ХТІ-2125, ММ-107, 87128 (84048), аекб2г5433, 8803, В8-1626, ВІЇ В-1941, НСУ-796, УТК-109 ї УТК-003, АМА-598, ІЮХ-184, МК-3281,
МК-1220, похідних бензимідазолу, похідних бензо-1,2,4-тіадіазину, похідних фенілаланіну, А-831 і А-689; інгібіторів протеаз НСМ (М52-М53 і М53-М54А), сполук УМО02/18369 (див., наприклад,
Ге) стор. 273, рядки 9-22, та зі стор. 274, рядок 4, по стор. 276, рядок 11), ВІ-1335, ТМС435, МК7009,
ІТММ-191, МК-7009, ВІ-201335, 5СНО0О0518, УХ-813, АВТ-450, МВУ376, РНХ-1766, АСН-1625,
ВІ/М-2061, УХх-950, ВІЇ М-2065, ВМ5-605339, УХ-500, СН 503034; інгібітори інших мішеней в життєвому циклі НСМ, включаючи інгібітори хелікази і металопротеїнази, 1І5І5З-14803; імуномодулюючі засоби, такі як а-, ДВ-, і у-інтерферони, такі як гІЕМ-а 25, гІЕМ-а 2Бба, консенсусний ІЄМ-а (Інферген), ферон, реаферон, інтермакс а, пПЕМ-а, інферген ж актимун, ТЕМ- омега з ВОКО5, альбуферон, локтерон, ребіф, пероральний ІЕМ-с, ІЕМ-а 20 Хі, АМІ-005, пегільований інферген, пегільовані сполуки-похідні інтерферону-а, такі як пегільований гЕМ-а 20, пегільований гІеМ-са 2а, пегільований ІЄМ-В, сполуки, які стимулюють синтез інтерферону в клітинах, інтерлейкіни, агоністи ТоІ-подібного рецептора (ТІК), сполуки, які підсилюють розвиток відповіді хелперних Т-клітин типу 1 і тимозин; інші противірусні засоби, такі як рибавірин, аналоги рибавірину, такі як ребетол, копегус і вірамідин (тарибавірин), амантадин і телбувідин, інгібітори внутрішньої посадки рибосоми, інгібітори альфа-глюкозидази 1, такі як
МХ-3253 (целгосивір) ії ОТ-2318, гепатопротектори, такі як ІОМ-6556, МЕ-3738, І 8-84451 і
МІТОО, вірусні інгібітори широкого спектру, такі як інгібітори ІМРОН (наприклад, сполуки 55807876, 56498178, 056344465, 056054472, М/О097/40028, М/098/40381, М/000/56331, мікофенолова кислота та її похідні, і включаючи, але не обмежуючись ними, УХ-497, УХ-148, і
УХ-944); та інші лікарські засоби для лікування НСУ, такі як задаксин, нітазоксанід, ВІММ-401 (віростат), РУМ-17 (алтирекс), КРЕО2003002, актилон (СРО-10101), КАМ-7000, сивасир, С1І-5005,
АМА-975, ХТІ-6865, АМА-971, МОМ-205, тарвацин, ЕНС-18, МІМ811, СЕВІО-025, МаХх-А100,
ЕМ2-702, АМІ 4065, бавітуксимаб і оглуфанід; або комбінації будь-якого з вказаних вище.
Може бути корисною розробка визначених із згаданих вище засобів проти НСМ в їх формі проліків, зокрема, інгібітору полімерази НСМ з нуклеозидним аналогом. Прикладами таких пролікарських форм можуть бути фосфати, фосфорамідати або форми складних ефірів, що включають складні моноефіри і складні діефіри. Такі проліки вимагають перетворення іп мімо на вільний нуклеозид, наприклад, в стінці травного каналу або в печінці, перед внутрішньоклітинним фосфорилюванням в активні форми.
Таким чином, для боротьби з інфекціями НСМ або їх лікування, сполуки формули (І) або будь-які їх підгрупи можна вводити спільно в комбінації, наприклад, з інтерфероном-а (ІЕМ-о), пегільованим інтерфероном-а, рибавірином або їх комбінацією, а також з терапевтичними
Зо засобами на основі антитіл, направлених проти епітопів НСУ, малими інтерфіруючими РНК (мі
РНК), рибозимами, ДНК-зимами, антизмістовною РНК, низькомолекулярними антагоністами, наприклад, протеази М53, хелікази М53З і полімерази М55В.
Комбінації за даним винаходом можна використовувати в якості лікарських засобів. Таким чином, даний винахід відноситься до застосування сполук формули (І) або будь-якої їх підгрупи, як визначено вище, для виготовлення лікарського засобу, придатного для інгібування активності
НСМ у ссавця, інфікованого вірусами НСМ, де вказаний лікарський засіб використовують в комбінованій терапії, причому комбінована терапія, зокрема, включає сполуки формули (Ї) і щонайменше один інший засіб проти НСУ, наприклад ІЕМ-а, пегільований ІЄМ-а, рибавірин або їх комбінацію.
В переважному варіанті здійснення, комбінація сполук формули (І) або будь-якої їх підгрупи з іншим засобом, який змінює реплікацію вірусу НСУ, може діяти синергічно. Взаємодії сполук можна аналізувати різними механістичними і емпіричними способами.
Одним підходом для аналізу таких комбінацій є тривимірні графіки і синергетичні об'ємні обчислення, що проводяться МасзЗупегдуТМ ІІ на основі модулі Вії55 Іпаерепдаепсу тоаеї (Ог.
Магк Ргйспага, Опімегейу ої АІабата, ТизсаІооза, А). По суті, сполуки за даним винаходом в комбінації з іншим засобом, який змінює реплікацію вірусу НСМУ, називають такими, що діють синергічно або що мають синергетичний ефект, коли величини, виражені в нМ2 95 (об'єм синергії) складають від 25 до 50 нМа2 95 (невелика але значима величина синергії), від 50 до 100 нНМа2 95 (помірна синергія) або більше 100 нМ2 95 (сильна синергія).
Наступні приклади призначені для ілюстрації винаходу і їх не слід тлумачити як обмеження його об'єму.
ПРИКЛАДИ
Приклад 1 - синтез сполук формули ХМІШа (А- -3, 1.1. Отримання проміжної сполуки Па (РО-Вос; Х-Вг)
Вос ши 13Вос-І-Пролін, СО! Ве чщ
Мн сон Со
Па
До розчину Вос-І - проліну (2669 міліграм, 12,4 ммоль) в суміші піридин/юЮМЕ (30 мл, 1/1) додавали ди-(1Н-імідазол-1-іл) кетон (2205 міліграм, 13,6 ммоль). Суміш перемішували при 45 "С протягом 2 годин. Додавали 4-бромбензол-1,2-діамін (2319 міліграм, 12,4 ммоль) і суміш перемішували при температурі оточуючого середовища протягом ночі. Розчинник видаляли і осад нагрівали в оцтовій кислоті (15 мл) при 100 "С протягом 30 хвилин. Після концентрації осаду суміш розподіляли між етилацетатом і насиченим розчином бікарбонату натрію.
Органічну фазу відділялли і промивали водою, суміш сушили над Маг5О», і фільтрували, і фільтрат концентрували у вакуумі Отриманий осад очищали флеш-хроматографією з використанням СНоСІг/ЕТОАс від 90/10 до 50/50, з отриманням сполуки Іа (3,146 г, 69 9). 11а Отримання проміжної сполуки ІБ (РО-СБ2; Х-Вг)
СВЕ шви 1) сва-І-Пролін, СО! Ве М
Ммнео2есОН о-
Пе
До перемішуваного розчину М-бензилоксикарбоніл-І -проліну (39,9 г, 160,4 ммоль) в сухому
ТНЕ (300 мл) додавали СО (28,6 г, 176,4 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 457 протягом 2 годин. Додавали 4-бром-1,2-диамінобензол (30 г, 160,4 ммоль) і реакційну суміш далі перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Розчинник видаляли при зниженому тиску, осад розчиняли в оцтовій кислоті (100 мл) і перемішували в заздалегідь нагрітому колбонагрівачі при 100 С протягом 40 хвилин. Потім розчинник видаляли при зниженому тиску. Отриманий осад розчиняли в дихлорметані (500 мл) і воді (300 мл).
Органічний шар відділяли від водного шару, промивали 0,5 Н НСЇІ (300 мл), а потім насиченим розчином МансСОз (300 мл). Після висушування за допомогою Мд5ЗО».4 і концентрування у вакуумі, продукт очищали колонковою хроматографією (градієнтне елюювання дихлорметаном до 10 96 ЕЮАсС в дихлорметані) з отриманням сполуки ПІБ (17,1 г, 25 95). 1.2 Отримання проміжної сполуки Ша (РО-Вос)
В ек хо в-в
Вос и о-8 ве " Я о Су бос
М
0-3 Ра(дррдСЬь, КОАс так,
Па Ша
Коо)
До суміші МПа (200 г, 546 ммоль), ацетату калію (160,8 г, 1,64 моль) і 4,4,44,5,5,5,5- октаметил-2 2'-біс(1,3,2-диоксаборолану) (416 г, 1,64 моль) в ОМЕ (3 л) додавали Ра(аррі) Сіг (20 г) в газоподібному азоті. Реакційну суміш перемішували при 85 "С протягом 15 годин. Суміш розбавляли етилацетатом, промивали водою і розсолом, сушили над сульфатом магнію, тверді речовини видаляли фільтрацією і розчинники фільтрату видаляли при зниженому тиску. Осад очищали колонковою хроматографією на кремнеземі (петролейний ефір: етилацетат від 10:1 до 21) з отриманням 125 г Ша у вигляді білої твердої речовини (містить 15 95 боронової кислоти). 1.3 Отримання проміжної сполуки МПа (РО-Вос, Х-ВГ; ді
Стадія 1
МН» о Вос і) 6) М
Вос Вг Н
НОМ
НАТИ, СІЕА
ОМЕ
Ве ХХІ
До суміші амінометил-(4-бромфеніл)кетону (50 г, 0,2 тої), 2-(1Н-7-азабензотриазол-1-іл)- 1,1,3,3-тетраметилуронію гексафторфосфату метанамінію (НАТО; 53 г, 0,21 моль), М-Вос-ї - проліну (43,0 г, 0,2 моль) в ОМЕ (600 мл) краплинно додавали М, М-диіїзопропілетиламін (80,0 г, 0,62 моль) протягом 30 хвилин. Реакційну суміш перемішували при 5 "С протягом 1 години.
Більшість летких компонентів видаляли у вакуумі і отриманий осад розподіляли між етилацетатом (600 мл) і водою (300 мл). Органічний шар промивали насиченим водним
МансСоОз (500 мл) і розсолом (500 мл), сушили над Мо9БзО»:, тверді речовини видаляли фільтрацією і розчинники фільтрату видаляли при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією (силікагель, петролейний ефір/етилацетат від 3:1 до 1:1) з отриманням 60 г (62 95) проміжної сполуки ХХІ! у вигляді світло-жовтої твердої речовини. "Н ММА: (СОСІз 400 МН?2): б 7,85 (а, 9-8,4 Н7, 2Н), 7,66 (а, 9-84 Н7, 2Н), 4,67-4,80 (т, 2Н), 4,33-4,41 (т, 1Н), 3,42-3,53 (т, 2Н), 2,19-2,31 (т, 2Н), 1,90-2,00 (т, 2Н), 1,50 (5, 9Н)
Стадія 2 а Нос В
М
Ге) М
Н МНіОАс вос селтиттттх тіл ксипол, кип. із зворотним А» хаподильником, 1 6 год. в
Ши Ма
Суміш проміжної сполуки ХХІ! (60 г, 0,14 моль) і ацетату амонію (89 г, 1,4 моль) в ксилолі (800 мл) нагрівали при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом 16 годин. Реакційну суміш розподіляли між етилацетатом (700 мл) і насиченим розчином МансСоз (500 мл). Шари розділяли і водний шар екстрагували додатковим етилацетатом (2 х 300 мл). Органічні шари об'єднували, промивали розсолом (500 мл), сушили над Мо95О»5, тверді речовини видаляли фільтрацією і розчинники фільтрату випарювали при зниженому тиску. Отриманий матеріал перекристалізовували з суміші етилацетат/петролейний ефір з отриманням жовтої твердої речовини, МПа, 25 г (43 Об). "Н ММА: (СОз00 400 МН): б 7,62 (а, 9-8,4 Н7, 2Н), 7,51 (а, 9-8,4 Н7, 2Н), 7,31-7,36 (т, 1Н), 4,93-4,98 (т, 1Н), 3,66-3,70 (т, 1Н), 3,48-3,54 (т, 1Н), 2,29-2,41 (т, 1Н), 1,93-2,17 (т. ЗН), 1,48 (5, ЗН), 1,27 (5, 6Н).
Зо 1.4 Отримання проміжної сполуки ХМІа (РО-ВОос, А- 3) шо ня в 4 -й Н Ра(РРМяд, МяЖО гу вед п ви вро Мод, же в. Толусол/НгО Н 0. реч п 2-й с ря тп а Ша Ге)
БЕ Ша ЛІВ
До МПа (1138 міліграм, 2,90 ммоль) і тетракис(трифенілфосфін)паладію (140 міліграм, 0,121 ммоль) в толуолі в атмосфері азоту додавали 2 М МагСОз (2,5 мл, 5,0 ммоль) і сполуку Ша (1,0 г, 2,42 ммоль) в метанолі. Енергійно перемішувану суміш нагрівали до 80 "С в атмосфері азоту і перемішували при цій температурі протягом ночі.
Після охолодження до кімнатної температури, додавали СНесСіг» (15 мл), а потім воду (10 мл). Органічний шар відділяли і водний шар екстрагували СНеСі». Об'єднані органічні шари сушили над Маг5О» і після фільтрації концентрували до сухого стану при зниженому тиску з отриманням коричневого осаду. Цей осад очищали колонковою хроматографією з від СНеСі» до
СНеСіг/метанол 90/10 в якості елюенту з отриманням сполуки ХМіІа (878 міліграм, 61 б). 1.5 Отримання проміжної сполуки ХМІШа (А:- щ ) - Й не 7 Її ше в, в, м Н І. в, а, ме 8 м(5А Н ---355 МАК Н
ЧІ ї оф й хне т р:
ХМПа хХУШа
До розчину ХМііа (878 міліграм, 1,47 ммоль) в ізопропанолі (5 мл) додавали НСЇІ (5-6 М в ізопропанолі, 15 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник випарювали, отриману тверду речовину ХМІШа сушили у вакуумі і використовували як є на наступній стадії.
Яд
Приклад 2 - синтез сполук формули ХМПр (де: во ) 2.1 Отримання І -рос-пролінолу но Вос Вос г М Ме»5 ВНз 5 М
Комплекс боран-метилсульфід (180 мл, 1,80 моль) краплинно додавали до розчину М-Вос-і - проліну (300 г, 1,39 моль) в безводому ТНЕ (3,0 л), який охолоджували до 0 "С. Коли виділення газу припинялося, крижану лазню видаляли і розчин перемішували при 10 "С протягом 18 годин. Тонкошарова хроматографія (ТІ С) показала, що вихідного матеріалу не залишилося і що утворювався бажаний продукт. Розчин охолоджували до 0 "С і повільно додавали метанол (2,4 л). Розчинники видаляли при зниженому тиску. Осад розбавляли в дихлорметані (1 л), промивали Мансоз (500 мл, насичений, водний) і розсолом (500 мл), сушили над Ма5О», тверді речовини видаляли фільтрацією і розчинники фільтрату видаляли при зниженому тиску з отриманням білої твердої речовини, 260 г (93 95), що використовувався на наступній стадії без подальшого очищення. 2.2 Отримання І -рРос-проліналю
Вос Вос 5 М ТЕМРО, МавВг ву М нн НН ТИ й зо масю
До розчину І-Бос-пролінолу (100 г, 500 ммоль) в СНеСі» (1,5 л) при 0"С послідовно додавали при енергійному перемішуванні 2,2,6,6-тетраметилпіперидин-1-оксил (ТЕМРО; 1,56 г, 10 ммоль) і МаВг (5,14 г, 50 ммоль). До отриманої суміші краплинно додавали а розчин МансСоз (6,3 г, 75 ммоль) і 6 95 Масіо в активному хлорі (750 мл, 750 ммоль) при 0 "С протягом 1 години.
ТС показала, що вихідного матеріалу не залишилося і що утворився бажаний продукт. Суміш швидко екстрагували дихлорметаном (2 х 1,5 л). Органічні шари об'єднували, промивали
Манзох (10 95, 1 л) і КІ (4 95, 200 мл), потім Маг52Оз (10 95, 1 л) і розсолом (1,5 л), сушили над
Ма5о»з, тверді речовини видаляли фільтрацією, і розчинники упарювали з отриманням жовтого масла, І -рос-проліналю, (89 г, 92 95), що використовувався на наступній стадії без подальшого очищення. 2.3 Отримання проміжної сполуки ХХІМ
Ге; те о деко о а с сон Її Я аміак
ХХІХ
До розчину І -рос-проліналю (89 г, 0,44 моль) і гліоксалю (183 мл, 40 95 у воді) в метанолі (1 л) краплинно додавали водний розчин аміаку (25-28 9о, 200 мл). Реакційну суміш закривали і піддавали реакції при 10 "С. Через 16 годин додавали додатковий гліоксаль (20 мл) і водний розчин аміаку (20 мл) і піддавали реакції протягом додаткових 6 годин. Розчинники видаляли при зниженому тиску і неочищену речовину розбавляли етилацетатом (1,0 л), промивали водою і розсолом, сушили над Мд5О»5», тверді речовини видаляли фільтрацією і розчинники видаляли при зниженому тиску. Неочищену речовину очищали колонковою хроматографією (силікагель, від дихлорметану до суміші метанол/дихлорметан 1:70) з отриманням 73 г (70 95) проміжної сполуки ХХІМ у вигляді білої твердої речовини. "Н ММА: (С0300 400 МН?) 5 6,95 (5, 2Н), 4,82-4,94 (т, 1Н), 3,60-3,70 (т, 1Н), 3,41-3,50 (т, 1Н), 2,20-2,39 (т, 1Н), 1,91-2,03 (т, ЗН), 1,47 (5, ЗН), 1,25 (5, 6Н) 2.4 Отримання проміжної сполуки ХШа (РО-Вос) о-К. о-К.
Н о МВ о (Й и (8 ТЕ (8
М М
ХХІМ ХШа
До охолодженого (лазня з крижаним етанолом -10 "С) розчину ХХІМ (63,0 г, 0,26 моль) в
СНесіг (1,5 л) порційно додавали М-бромсукцинімід (47,2 г, 0,26 моль) протягом 1 години і перемішували при схожій температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і осад очищали препаративною ВЕРХ з отриманням 25,3 г (30 95) ХШа у вигляді світло- жовтої твердої речовини. "Нн ММА: СОзО0 400МмНа б 6,99-7,03 (в, 1Н), 4,77-4,90 (т, 1Н), 3,61-3,68 (т, 1Н), 3,42-3,50 (т, 1Н), 2,20-2,39 (т, 1Н), 1,89-2,05 (т, ЗН), 1,47 (5, ЗН), 1,27 (5, 6Н). 2.4а Отримання проміжної сполуки ХІГа (РО-ВОс) о-К. 1) маон, Іо о-К. у О- 2) Ма»5О»з ц О- у їм 5 й -
ХХІМ Хига
До розчину йоду (43,3 г, 170,5 ммоль, 2 екв.) в хлороформі (210 мл) в круглодонній колбі (1
Зо л) додавали суспензію ХХІМ (20 г, 84,3 ммоль) у водному розчині Маон (2 М, 210 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. До отриманої реакційної суміші додавали насичений водний розчин Маг52Оз (100 мл) і органічний шар відділяли. Водний шар екстрагували хлороформом (4 х 150 мл). Органічні шари об'єднували, промивали водою і сушили над сульфатом магнію. Тверді речовини відфільтровували і розчин упарювали до сухого стану з отриманням дийодиду (38,61 г, 89 Об).
Описану вище проміжну сполуку дийодид (2,24 г, 4,58 ммоль) і сульфіт натрію (4,82 г, 38 ммоль) поміщали в круглодонну колбу (100 мл) і суспендували в суміші 30 95 ЕН/вода (80 мл).
Отриману суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом 40 годин. Розчинник видаляли і після додавання Н2О (20 мл) суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.
Тверді речовини відфільтровували, промивали водою і сушили у вакуумній печі з отриманням сполуки ХІіЇІГа (1,024 г, 61 Об).
"Н ММА (400 МН?, ОМ50-ав) б ррт 1,16 і 1,38 (2х Бг. 5., 9 Н), 1,68-2,02 (т, З Н), 2,02-2,27 (т, 1 Н), 3,18-3,38 (т, 1 Н), 3,38-3,59 (т, 1 Н), 4,53-4,88 (т, 1 Н), 6,81 (т 50,1 Н), 7,05-7,28 (т 50,9
Н), 11,90-12,20 (т 0,9 Н), 12,22-12,40 (т 50,1 Н) гу 2.5 Отримання проміжної сполуки ХМБ (Х-ВГг; дії А ,Ра-Вос) о Ве х. лй щ; (од Мел ред ольаи оди уин в Око» - мансоз, (дррі) РаСІ» (в)
Ша 7 - -ь- ХМь 2,6-дибромнафталін (6,92 г, 24,2 ммоль), бороновий складний ефір Ша (2 г, 4,84 ммоль),
Мансо:з (813 міліграми, 9,68 ммоль), (дррї) Расі» (710 міліграм, 0,968 ммоль) розчиняли в толуолі (75 мл). Додавали воду (1 мл) і суміш нагрівали протягом 7 годин при кип'ятінні із зворотним холодильником. Тверді речовини видаляли фільтрацією над дикалітом і фільтрат випарювали до сухого стану на кремнеземі. Осад очищали колонковою хроматографією елююванням градієнтом від гептану до етилацетату. Відповідні фракції об'єднували і розчинник видаляли при зниженому тиску. Осад (1,89 г, 79 95) використовували як є на наступній стадії. 2.6 Отримання проміжної сполуки ХМІБ ов ,Ра-Вос)
КЕ, (дррОРасі», толуол хи -В А
М Що; ік ! бе
М. В с тн
НО ОХ сти УвнО
З Ки Моди ке, саррбРасі2, толуол д- хи -- хв
Бромід ХМр (1890 міліграм, 3,83 ммоль), 4,4,44,5,5,5,5'-октаметил-2 2'-біс(1,3,2- диоксаборолан) (2437 міліграм, 9,59 ммоль), КЕ (390 міліграм; 6,71 ммоль) і (дррі) Расі» (281 міліграм, 0,384 ммоль) розчиняли в толуолі (50 мл) і нагрівали протягом З діб при кип'ятінні із зворотним холодильником.
Тверді речовини видаляли фільтрацією через дикаліт і фільтрат випарювали до сухого стану на діоксиді кремнію. Осад очищали колонковою хроматографією з використанням градієнта від гептану до етилацетату. Фракції, що містять продукт, об'єднували і розчинник видаляли при зниженому тиску. Осад (1,22 г, 59 95) використовували як є в наступній реакції. я 2.ва Альтернативне отримання проміжної сполуки ХМІБ (ДЕ; С ,Ра-Вос) хи -В З
М що, нок я бе ія ну (и уся Оу с
З и М вд КЕ, (чррПРСІ2, толуол д - хин зо хи
В атмосфері азоту, Ша (25 г, 60,5 ммоль), б6-бромнафталін-2-іл трифторметансульфонат (20 г, 56,7 ммоль), КзРОх (36,65 г, 173 ммоль) і (РРАз)«Ра (717 міліграм, 0,62 ммоль) перемішували в
ТНЕ (60 мл) і воді (15 мл) в колбонагрівачі при 85 "С (кип'ятіння із зворотним холодильником) протягом 2 годин. Додавали СНеосСі» (50 мл) і водний шар відділяли. Органічний шар сушили над
Маз5ох і після фільтрації фільтрат концентрували із отриманням клейкої твердої речовини. Осад очищали колонковою хроматографією (петролейний ефір/етилацетат від 15/1 до 1/1) з отриманням ХМ (20 г; 40,6 ммоль). Сполуку ХМБЬ (1 г, 2,0 ммоль), ацетат калію (0,5 г, 5,0 ммоль), 4,4,4,4,5,5,5,5'-октаметил-2,2"-біс(1,3,2-диоксаборолан) (1,29 г, 5,0 ммоль), і Ра(аррОСі» (01 г) перемішували в ОМЕ (15 мл) в атмосфері аргону. Суміш нагрівали при 60 "С протягом 5 годин. Після охолодження додавали СНеоСі2 (50 мл) і суміш промивали насиченими Мансоз.
Водний шар відділяли і екстрагували СНеСіг». Органічні шари об'єднували і сушили над Мо5О».
Після фільтрації розчинник видаляли і продукт очищали колонковою хроматографією (елюювання градієнтом петролейний ефір/етилацетат від 10/1 до 1/1) з отриманням ХМІБ (0,7 г, 1,3 ммоль, 65 95) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. нов 2.66 Отримання проміжної сполуки МІБ(Х-ВГ; А; о. ,Ра-Вос)
Стадія 1
Ве Ве ща оксалілхпорид Фа -----ї- ан стьсь СІ (8) (8) б-бром-2-нафтойну кислоту (72,3 г, 282 ммоль, 1,0 зкв.) суспендували в дихлорметані (600 мл) і додавали ЮОМЕ (каталітичний, 5 крапель). Порційно додавали оксалілхлорид (71,6 г, 564 ммоль, 2,0 екв.) протягом 1 години. Реакційну суміш перемішували протягом ночі з сушильною трубкою з Сасі», розміщеною в колбі. Відбувалося повне розчинення. Реакційну суміш концентрували, додавали дихлорметан (100 мл) і розчинник знов випарювали з отриманням 6- бром-2-нафтоілхлориду (76,1 г, 100 95) у вигляді масла, яке використовували на наступній стадії.
Стадія 2 7
Вг Ан Вг зве о
СІ К»СОз Мод о 0 ЄНоСі НО 11 о
Коо)
Гідрохлорид М, О-диметилгідроксиламіну (41,3 г, 423 ммоль, 1,5 екв.) розчиняли у дистильованій воді (200 мл), і порційно додавали карбонат калію (117 г, 3,0 екв.) (виділення
СО»). Додавали воду (300 мл) і дихлорметан (200 мл) і до цієї суміші при перемішуванні додавали розчин 6-бром-2-нафтоіїлхлориду (76,1 г, 282 ммоль, 1,00-екв.) в дихлорметані (300 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години. Органічний шар відділяли, сушили над сульфатом натрію, фільтрували, концентрували і сушили у вакуумі протягом ночі з отриманням б-бром-М-метокси-М-метил-2-нафтаміду (82,9 г, 100 95) у вигляді коричневої твердої речовини.
Стадія З
Вг | 1) мемовВг, ТНЕ Вг - 53535353 3 --3-
Фе М. ди Фе
ПО -г)нсї - - З ів) (в) б-бром-М-метокси-М-метил-2-нафтамід (82,9 г, 282 ммоль, 1 екв) розчиняли в тетрагідрофурані (600 мл) в колбі з 4 шийками в атмосфері азоту. Реакційну суміш охолоджували на крижаній лазні і краплинно додавали метилмагнійбромід (3,2 М в метилтетрагідрофурані, 197 мл, 2,2 екв.) протягом 1 години при підтриманні температури реакційної суміші між 10-15 "С. Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин на крижаній лазні. Потім при охолоджуванні на крижаній лазні обережно краплинно додавали водний розчин хлористоводневої кислоти (2 М, 100 мл). Органічний розчинник випарювали і осаджений продукт екстрагували дихлорметаном (500 мл). Розчин сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Твердий осад сушили у вакуумі при 40 "С з отриманням 1-(6- бромнафталін-2-іл)етанону (70,6 г, 99 95).
Альтернативна методика отримання 1-(6-бромнафталін-2-іл/уетанону
Ацетилхлорид ---- нО-Я Я оУОЛ ацетипхпорид п
Суміш 2-бромнафталіну (41,4 г, 200 ммоль), ацетилхлориду (11,3 мл, 160 ммоль), нітробензолу (250 мл) і АїІСіІз (289, 210 ммоль) перемішували протягом 4 годин при 100 С (температура масляної лазні). Отриману реакційну суміш охолоджували, виливали в лід/воду (100 мл) і фільтрували. Фільтрат промивали водою (100 мл). Розчинник (нітробензол) видаляли дистиляцією. Отриманий осад кристалізували з гексану з отриманням 18 г бажаного продукту (вихід 36 Об). 1-(6-бромнафталін-2-іл)етанон: "Н ММА (400 МН2?, АЦЕТОНІТРІЛ-аз) б ррт 2,66 (5, З Н) 7,66 (а9, 9У-8,8, 2,0 Не, 1 Н) 7,86 (й, 9У-8,8 Н2, 1 Н) 7,94 (а, 2-8,8 Не, 1 Н) 8,02 (аа, 9У-8,8, 1,68 Не, 1 Н) 8,13 (а, 9-2,0 На, 1 Н) 8,53 (0, 9-1,8 НІ, 1 Н).
Стадія 4
Вг тро 1) Віго, СНЬСІЬ / Вг Фе -- - --
Ї 2) (ЕО»Р(ОН, МЕ (ГоОВг о о 1-(6-бромнафталін-2-іл)етанон (55,6 г, 223 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в дихлорметані (1,3 л). Краплинно додавали дибром (78,3 г, 490 ммоль, 2,2 екв.) протягом 30 хвилин. Реакційну суміш перемішували протягом 1 години і концентрували з отриманням 2,2-дибром-1-(6- бромнафталін-2-іл)етанону у вигляді твердої речовини, яку використовували як є на наступній стадії. 2,2-дибром-1-(6-бромнафталін-2-іл)летанон (90,0 г, 221 ммоль, 1,00) розчиняли в
Зо тетрагідрофурані (800 мл), додавали триєтиламін (27,67 мл, 199 ммоль, 0,9 екв.), а потім диетилфосфат (45,8 г, 332 ммоль, 1,50 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом ночі.
Реакційну суміш фільтрували і розчинник видаляли у вакуумі. Отриманий осад розчиняли в етилацетаті (1,2 л) і промивали водою. Органічний шар відділяли, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували із отриманням неочищеного 2-бром-1-(6-бромнафталін-2- іл)етанону (70,3 г). Перекристалізація з ацетонітрилу дала 30 г (перша партія) і 6,5 г (друга партія) 2-бром-1-(6-бромнафталін-2-іл)етанону (50 95).
Стадія 5
Ве ; С в
Фе 1) Бос-Ріо-ОН, аснова хуніга ї х ФІ --5- РА
ВГ 2умнодс чМЬ Мом в: - 4- (в; 8) 2-бром-1-(6-бромнафталін-2-іл)оетанон (4,9 г, 14,9 ммоль, 1 екв.) суспендували в ацетонітрилі (150 мл) при 20". Додавали (І) -Вос-пролін (3,22 г, 14,9 ммоль, 1 екв.), а потім М- етил-М-ізопропілпропан-2-амін (2,83 мл, 16,4 ммоль, 1,10 екв.). Реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 30 хвилин. Реакційну суміш концентрували. Осад розчиняли в дихлорметані і промивали послідовно водним розчином хлористоводневої кислоти (1 95, 100 мл) і водним розчином МанНсСО»з. Після висушування над сульфатом натрію, фільтрації і концентрації,
залишкове масло (6,52 г, 94 95) використовували як є на наступній стадії.
До сполуки, отриманої, як описано вище (6,52 г, 14,1 ммоль, 1,00 екв.), розчиненої в толуолі (150 мл) додавали ацетат амонію (16,3 г, 212 ммоль, 15 екв.) і суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш концентрували і осад кристалізували з ацетонітрилу (100 мл). Кристали фільтрували і сушили у вакуумі при 40 "С з отриманням МИ (3,2 г, 51 95). і 2.6с Отримання проміжної сполуки ІХЬ (де Х ,Ра-Вос)
Ве до х
Щи Н ов -в
Ге) но ж Са, ши п он КОАс, (аррпРАСІ2, толуол Мом
ТТ їх ое о
МІ (3,076 г, 6,95 ммоль), біспінаколатодибор (2,648 г, 10,43 ммоль), ацетат калію (1,365 г, 13,91 ммоль) і Расі»(аррі) (254 міліграми, 0,348 ммоль) розчиняли в толуолі (30 мл) і нагрівали протягом 17 годин при 85 "С в атмосфері аргону. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, додавали дихлорметан (50 мл) і суміш промивали насиченим розчином Мансоз.
Органічну фазу сушили над Мо9зО»:, фільтрували, концентрували у вакуумі і очищали колонковою хроматографією на силікагелі (градієнтне елюювання від 20 до 5095 ЕЮАсС в гептані) з отриманням ІХЬ (2,63 г, 77 95). Продукт може бути осаджений з суміші гексан/-РІ2О (3/2). ву 2.8а Отримання проміжної сполуки МІс (Х-Вг, А: І: С ,Ра-сСбрз)
Ве в С в
ЩІ 17 СВ2-Рко-ОН, основа хуніга М - ,кй«- 5-2 | РІ
Во 2умниде М М
Ге) чле ода
До розчину 2-бром-1-(6-бромнафталін-2-іл)етанону (57,7 г, 175,9 ммоль, чистий на 80 95) в ацетонітрилі (1 У), додавали 1-Ср2-пролін (43,8 г, 175,9 ммоль), а потім диізопропілетиламін (33,4 мл, 193,5 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 40 хвилин при кімнатній температурі. Потім розчинник видаляли при зниженому тиску і отриманий осад перерозчиняли в дихлорметані (500 мл), промивали 1 95 НСІ (500 мл) і насиченим водним розчином МансСоз (500 мл). Органічну фазу сушили за допомогою Моа5О», фільтрували і розчинник видаляли при зниженому тиску з отриманням коричневого маслянистого осаду (80 г), який використовували як є на наступній стадії.
Частина вказаного вище осаду (69,8 г, 140,6 ммоль) і ацетату амонію (162,6 г, 2,11 моль) перемішували в толуолі і кип'ятили із зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розчинник видаляли при зниженому тиску. Отриманий осад перемішували в суміші дихлорметану і води (1/1, 1500 мл) для осадження сполуки МПІс.
Після фільтрації і промивання водою отримували сполуку МПІс (61,3 г, 92 95) у вигляді білого порошку. "Н ММА (400 МН2, ОМ50-дв) б ррт 1,84 - 2,38 (т, 4 Н), 3,42-3,56 (т, 1 Н), 3,58-3,73 (т, 1 Н), 4,84-5,20 (т, З Н), 6,97-7,46 (т, 5 Н), 7,54-7,60(т, 1 Н), 7,63-7,71 (т, 1 Н), 7,83-7,91 (т, 2 Н), 7,95-8,05 (т, 1 Н), 8,10-8,16 (т, 1 Н), 8,22-8,37 (т, 1 Н), 11,92-12,44 (т, 1 Н). до 2.1 Отримання проміжної сполуки ХМІІБ (А:- х во ,Ра-Вос)
щ. 0-4
Нм ви м Н І
Х с й УЕТМ
Н г 1 о. М но, ха пледи Лео ву у ЄС ; душе мансоз то -
Расррпсі і. хи що Толуол/Нода Кк хлів
До боронового складного ефіру ХМІБ (1,22 г, 2,26 ммоль), броміду ХІПа (1072 міліграми, 3,39 ммоль), бікарбонату натрію (380 міліграм, 4,52 ммоль), Ра(арросіг» (166 міліграм, 0,226 ммоль) в толуолі (50 мл), додавали воду (1 мл). Отриману суміш нагрівали при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, упарювали до сухого стану і очищали колонковою хроматографією за допомогою елюювання градієнтом від гептана до етилацетату. Зібрані фракції, що містять продукт, об'єднували і леткі речовини видаляли при зниженому тиску. Осад (960 міліграм, 65 95) використовували як є в наступній реакції.
А
2.та Альтернативна методика отримання проміжної сполуки ХМІІБ (А: х во ,Ра-Вос) 7 0-х
Н н ри Щи
Сл Су у о М. ек ха м З с Оп в-5 Й но адова т о ; о ИЙ ото мансоз чего -ї - Ра(арросі? о хв ль Діоксан'!Яода Кк
ХМІЬ (10 г, 18,5 ммоль), ХіІГа (8,76 г, 24 ммоль), МаНсо:з (9,32 г, 111 ммоль) і Ра(аррі)Сі» (1 г) перемішували в суміші діоксан/вода (140 мл, 6/1) в атмосфері аргону. Суміш нагрівали до 85"С протягом 15 годин. Додавали розсол (100 мл) і суміш екстрагували СНесСі», після висушування над Му9зО»4, фільтрації і упарювання розчинника, осад очищали колонковою хроматографією за допомогою елюювання градієнтом від СНоСі» до ЕІЮАс з отриманням ХМ (7 г, 58 95).
Яд 2.16 Альтернативна методика отримання проміжної сполуки ХМІІБ (А: і ,Ра-Вос)
В !
Вг п" в рні А, н о 00 Ос
Ї рок іа -- на; ойчо м - жк 2 6 6 ( - 6 6 -2- г) о ОррЕРЯСІ?, МАНСОЗ тай ять їх діоксанінго 57 А"
До перемішуваного дезоксигенованого розчину МІЬ (20,0 г, 45,2 ммоль, 1,00 екв.), Ша (20,6 г, 49,7 ммоль, 1,1 екв.) і бікарбонату натрію (11,4 г, 136 ммоль, 3,0 екв.) в суміші 1,4- діоксан/вода (500 МЛ, 5:1) в атмосфері азоту додавали комплекс 1,7- бісідифенілфосфіно)фероцен-паладій(І)дихлориду з дихлорметаном (2,50 г, 4,52 ммоль, 0,1 екв.)о. Суміш нагрівали при 80 "С в атмосфері аргону протягом 15 годин і охолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном (500 мл) і промивали
Зо розсолом (2 х 150 мл), сушили над сульфатом магнію; фільтрували і упарювали до сухого стану з отриманням темно-коричневої піни (43 г). Піну очищали з використанням колонкової хроматографії на силікагелі (елюювання градієнтом 0-6 96 МеОН в СНесСіг) з отриманням ХМІІБ
(19,52 г, 65 95) у вигляді не зовсім білого порошку. нов 2.8 Отримання проміжної сполуки ХМПЬ (А- 5 о )
Н
Н г СУ . М Мом М хз М чім но Ще тв
Оз оегь- «КО
М Го) Н
НН 9 МН уго -- х.НСЇ
До розчину ХМІІр (960 міліграм, 1,48 ммоль) в СНоСі» (25 мл) додавали НСІ (5-6 М в ізопропанолі, 5 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник випарювали, отриману тверду речовину сушили у вакуумі і використовували як є на наступній стадії. ! 2.ва Альтернативна методика отримання проміжної сполуки ХМПЬ (А: І; ) ч
Н .
Тк ис 1 Арх 5, ! , І р - - - - З, М М
ОЗ дю ; мн 9 МН уко -- х.НОЇ
ХМІЬ (19,52 г, 30,1 ммоль, 1,00 екв.) розчиняли в дихлорметані (200 мл) і додавали НСІ в ізопропанолі (5-6 Н, 300 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. До суспензії додавали ІВиОМе (1000 мл) і суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Відфільтровану тверду речовину ополіскували ІВиОМе (2 х 100 мл) і сушили у вакуумі протягом ночі з отриманням ХМІЬ у вигляді порошку (15,2 г). "Н ММА (400 МН, МеО0б-4д4) б ррт 2,15-2,37 (т, 2 Н), 2,37-2,52 (т, 2 Н), 2,52-2,69 (т, 2 Н), 2,69-2,88 (т, 2 Н), 3,56-3,71 (т, 4 Н), 5,19-5,41 (т, 2 Н), 7,90-8,02 (т, З Н), 8,05 (да, 9-8,6, 1,6 Н2, 1 Н), 8,10-8,25 (т, 4 Н), 8,30 (й, 9-1,4 Н7, 1 Н), 8,47 (0, 9-1,2 НІ, 1 Н). су
Приклад 2а - синтез сполук формули ХХМІ і ХХМІ! (А- І; во ) ов 2а.1 Отримання проміжної сполуки ХХМЬ (А- 5 ;РОо-Ср7; РО - Вос)
НГ Н веде хе 0-й
Е о-
М
СА в в ОО 0-6 Я 6 Те НУТ Сет 07 я дві. РЯСІгЯррй, Ммансоз пло ато о-К- Діоксанівода -с вх -ї
ІЬ
До ІХЬ (2,63 г, 5,37 ммоль), ІБ (2,80 г, 6,99 ммоль), Расіг(аррі) (298 міліграм, 0,537 ммоль) і натрійбікарбонату (1,354 г, 16,12 ммоль), додавали суміш диоксан/вода (50 мл, 5/1). Реакційну суміш нагрівали протягом 13 годин при 80"С в атмосфері аргону. Реакційну суміш
Зо охолоджували до кімнатної температури, розбавляли дихлорметаном і додавали розсол, суміш фільтрували через декаліт і органічну фазу відділяли. Органічну фазу сушили за допомогою
Ма5О», розчинник видаляли при зниженому тиску і очищали колонковою хроматографією (градієнт від 0 до З 95 метанолу в СНоСіг) з отриманням ХХУЬ (2,086 г, 57 9о).
Я
2а.2 Отримання проміжної сполуки ХХМе (А- 5 о ;РО-Вос; РО - Ср)
ХА а- око
Вг 0-5 Й Го
СО анонсу
ЦО ш Ша й 5 і йо
Ге Ст» о о РЯСІ2ерр мМансоз туя
Ас ох діоксанівода А химо
Перемішуваний розчин Міс (36,1 г, 75,8 ммоль), Ша (28,5 г, 68,89 ммоль) і бікарбонату натрію (17,36 г, 206,7 ммоль) в суміші діоксан/вода (500 мл, 5/1) продували азотом протягом 10 хвилин, а потім додавали Расі»(аррі) (5,04 г, 6,889 ммоль). Суміш нагрівали протягом 15 годин в атмосфері аргону при 80"С. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розбавляли дихлорметаном (500 мл) і промивали розсолом (2 х 300 мл). Органічну фазу сушили над Мо5О5, фільтрували і упарювали з отриманням чорної піни. Суміш перемішували в
ЕОДАс (300 мл), чорний осад фільтрували і осад на фільтрі промивали додатковими ЕОАс (200 мл). До суміші ЕЮАс фільтрат повільно додавали гептан (1,5 л) і осад фільтрували. Вихід ХХМс (28,35 г, 60 б). яд 2а.3 Отримання ХХМІЇЬ (А- х во ,Рае'- Вос)
Осо ос / М Фу М. 8) ос, щі Ра/С С 5 : еВ)
М Ц М АХ М) їх М А.
Лео обо не й о7То (в) ХХув -В ХХ -
До розчину ХХМБЬ (2,086 г, 3,054 ммоль), Ра/С (10 95, 0,5 г) і декількох крапель води в метанолі (40 мл) додавали карбонат калію (334 міліграми, 2,42 ммоль). Реакційну суміш поміщали в атмосферу водню на 2,5 години. Суміш фільтрували через декаліт, розчинник видаляли при зниженому тиску і продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі (градієнт метанолу в СНеСіг 0-3 95, потім СНоСі» метанол/МНз (7 Н) від 3-10 95) з отриманням
ХХМІ (1,018 г, 61 95). нові 2а.4 Отримання ХХМІЬ (А: 7 о. ;РаА-Вос) о; о;
М... МУ
НМ УМ --- в
Мо, а, м ото п, а 0 що М
М Не М (о) ХХМс о ХХМЬ й о й
До суміші 10 95 Ра/с (2 г), ХХМсе (26,35 г, 38,6 ммоль, 1,00 екв.), метанолу (800 мл) і води (5 мл) в круглодонній колбі (2 л) додавали карбонат калію (4,8 г, 34,7 ммоль, 0,9 екв.). Реакційну
Зо суміш перемішували в атмосфері водню протягом ночі. Потім додавали додатковий каталізатор (10 95 Ра/С, 2 г) і реакційну суміш далі перемішували в атмосфері водню протягом 2 годин.
Потім додавали додатковий карбонат калію (4,8 г, 34,7 ммоль, 0,9 екв.) і каталізатор (10 95
Ра/Сс)(2 г) ії суміш далі перемішували в атмосфері водню протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували через дикаліт з5реєа ріиз (діатомова фільтруюча присадка) і промивали метанолом (2 х 50 мл). Розчинник випарювали з отриманням коричневого порошку, який розчиняли в дихлорметані (400 мл) і промивали водою (2 х 200 мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і упарювали до сухого стану. Отриманий неочищений матеріал (23 г) піддавали колонковій хроматографії на силікагелі (елюювання градієнтом 0-5 95 метанолу в дихлорметані, а потім 5-10 96 метанолом (7 Н МНЗз) в дихлорметані) з отриманням ХХМІБ у вигляді світло- коричневого порошку (13,85 г, 65 б).
Приклад 265 - синтез М-метоксикарбоніламінокислот 25.1 Синтез (5)-2-(метоксикарбоніламіно)-3-метилбутанової кислоти (в) СІ о (9) - ---53- а о о- о
Он / о он
До І-валіну (20 г, 167,3 ммоль) в перемішуваному водному розчині Маон (1 М, 167 мл) в круглодонній колбі (1 л), додавали карбонат натрію (8,866 г, 83,6 ммоль). Колбу охолоджували до 0"С на крижаній лазні. Краплинно додавали метилхлорформіат (17,4 г, 184 ммоль) і реакційній суміші дозволяли перемішатися протягом 15 годин і досягти кімнатної температури.
Реакційну суміш розділяли простим ефіром (3 х 200 мл), і водний шар поміщали в круглодонну колбу і охолоджували на лазні з крижаною водою. Краплинно додавали концентровану НС (водну) до рН 2. Суміш доводили до кімнатної температури і екстрагували дихлорметаном (3 х 200 мл). Органічні шари об'єднували, сушили (сульфат натрію) і тверді речовини видаляли фільтрацією. Розчинники фільтрату видаляли при зниженому тиску з отриманням білої твердої речовини. Білу тверду речовину далі сушили у вакуумі (25,3 г, 86 95). 265.2 Синтез ((5)-2-циклопропіл-2-(метоксикарбоніламіно)оцтової кислоти
Н
М
6)
Ах ї о он (5)-2-циклопропіл-2-(метоксикарбоніламіно)оцтову кислоту синтезували аналогічно М- метоксикарбоніл-І -валіну з використанням І -циклопропілгліцину замість І -валіну. 25.3 Синтез ((25, 35)-2-(метоксикарбоніламіно)-З-метилпентанової кислоти
НМ
2-09 / о он
Коо) (25, 35)-2-(метоксикарбоніламіно)-3-метилпентанову кислоту синтезували аналогічно М- метоксикарбоніл-І -валіну з використанням І/ -ізолейцину замість І -валіну. 20.4 2-(метоксикарбоніламіно)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уоцтова кислота (в; пе о- о 5 / оон 2-(метоксикарбоніламіно)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)уоцтову кислоту синтезували аналогічно
М-метоксикарбоніл-І -валіну з використанням (5)-2-аміно-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)оцтової кислоти замість І -валіну. 25.5 Синтез (25, 3К)-3-метокси-2-(метоксикарбоніламіно)бутанової кислоти
Зо
/
ІФ)
НМ о- ІФ) / о он (25, 3Н8)-3-метокси-2-(метоксикарбоніламіно)бутанову кислоту синтезували аналогічно М- метоксикарбоніл-І -валіну з використанням О-метил-і -треоніну замість І-валіну. Екстракцію дихлорметаном проводили 10 раз замість З разів. 25.6 Синтез (5)-2-(метоксикарбоніламіно)-4-метилпентанової кислоти
НМ о-К (в) / о он
В круглодонній колбі при перемішуванні (250 мл) до І -лейцину (4 г, 30,5 ммоль) додавали водний розчин Маон (1М, 2,6 мл) розчин додають. До цього розчину додавали карбонат натрію (1,2 г, 15,2 ммоль). Колбу охолоджували до 0 С на лазні з крижаною водою. Краплинно додавали метилхлорформіат (2,6 мл, 33,5 ммоль) і реакційній суміші дозволяли перемішуватися протягом 15 годин і досягти кімнатної температури. Реакційну суміш розділяли простим ефіром (3 х 50 мл) і водний шар концентрували в круглодонній колбі і охолоджували на лазні з крижаною водою. Краплинно додавали концентровану НСІ (водну) до рН 2. Реакційну суміш доводили до кімнатної температури і екстрагували за допомогою 2-Ме-ТНЕ (3 х 50 мл).
Органічні шари об'єднували, сушили (М950:5), тверді речовини видаляли фільтрацією і розчинники фільтрату видаляли при зниженому тиску. Сполуку очищали хроматографією на силікагелі з елююванням градієнтом від СНеСіІ» до СН-СІг/МеонН/оцтова кислота 17/2/1.. Фракції, що містили продукт, об'єднували і розчинник видаляли у вакуумі з отриманням М- метоксикарбоніл-Ї -лейцину (1,9 г, 32 Об). 26.7 Синтез (5)-4-метокси-2-(метоксикарбоніламіно)бутанової кислоти н-К 1) НС
Ше 7 Д що пе 2), н-К о о о с у рт о І
До Вос-О-метил-і -гомосерин-дициклогексиламінової солі (5 г, 12,1 ммоль), додавали НСІ в ізопропанолі (5-6 М, 50 мл). Суміш перемішували протягом ночі. Леткі речовини видаляли і осад сушили у вакуумі. До отриманого осаду при перемішуванні додавали воду (10 мл) і Ммаон (19 М,
Зо 2 мл). До цього розчину додавали карбонат натрію (2,89 г, 27,3 ммоль). Колбу охолоджували до 0 С на лазні з крижаною водою. Краплинно додавали метилхлорформіат (2,17 мл, 27,3 ммоль) і реакційній суміші дозволяли перемішуватися протягом 15 годин і досягти кімнатної температури. Розчинник видаляли і осад очищали за допомогою ВЕРХ (КР Мудас Оепаї С18 - 10 мкм, 250 г, 5 см) з рухомою фазою (0,25 95 розчин МНАНСО: у воді, МЕОНАСНІСМ), бажані фракції збирали і розчинник видаляли з отриманням М-метоксикарбоніл-О-метил-Ї -гомосерину (1,77 г, 76 95). 25.8 Синтез (25, 3К)-3-гідрокси-2-(метоксикарбоніламіно)бутанової кислоти он
НМ
0-й 0) / о он
В круглодонній колбі (1 л) при перемішуванні до І-треоніну (20 г, 30,5 ммоль) додають водний розчин Маон (1 М, 167 мл). До цього розчину додавали карбонат натрію (9,8 г, 92,3 ммоль). Колбу охолоджували до 0 "С на лазні з крижаною водою. Краплинно додавали метилхлорформіат (14,3 мл, 184,7 ммоль) і реакційній суміші дозволяли перемішуватися протягом 15 годин і досягти кімнатної температури. Реакційну суміш промивали СНесСі» (3 х 50 мл) і водний шар поміщали в круглодонну колбу і охолоджували на лазні з крижаною водою.
Краплинно додавали концентровану НСІ (водну) до рН 2. Водний розчин доводили до кімнатної температури і воду видаляли у вакуумі. Осад відбирали в суміш 2:11 Меон/СНесі» (150 мл, фільтрували і промивали сумішшю 2:1 МеОнН/СНесі» (50 мл). Фільтрат концентрували і сушили у вакуумі при 40 "С з отриманням білої піни (29,1 г, 98 Об). 265.9 Синтез (5)-2-циклопентил-2-(метоксикарбоніламіно)оцтової кислоти нм в (в; / - он (5)-2-циклопентил-2-(метоксикарбоніламіно)оцтову кислоту синтезували аналогічно М- метоксикарбоніл-І -валіну з використанням (5)-2-аміно-2-циклопентилоцтової кислоти замість І - валіну. 25.10 Синтез (25, З3К)-2-(метоксикарбоніламіно)-3-метилпентанової кислоти 7, (в) (в) / -, он (25, З3В8)-2-(метоксикарбоніламіно)-3-метилпентанову кислоту синтезували аналогічно М- метоксикарбоніл-! -валіну з використанням (25, ЗА)-2-аміно-3-метилпентанової кислоти замість
Ї -валіну. 26.11 Синтез (К)-2-(метоксикарбоніламіно)-2-фенілоцтової кислоти (в) рода а,
НаМА---- - - - Нм - - (в) Х-о о / - /т
Ел о он
Коо)
До розчину (К)-2-аміно-2-фенілоцтової кислоти (14 г, 92,6 ммоль) у воді (250 мл) додавали
ПОН (14,8 г, 618,7 ммоль) при 0 "С і суміш перемішували протягом 15 хвилин. До цього розчину краплинно додавали метилхлорформіат (17,9 мл, 231,5 ммоль) і суміш перемішували протягом 2 годин при 0 "С. Потім суміш підкислювали до рН 1 концентрованою НСІ. Суміш екстрагували
ЕАс і органічну фазу концентрували у вакуумі. Осад сушили протягом ночі у вакуумі з отриманням (К)-2-(метоксикарбоніламіно)-2-фенілоцтової кислоти (11,8 г; 60,9 ммоль).
Приклад З - синтез сполук формули І 3.1. Отримання сполуки пг. 1
0-5 й осям лах! С в с --О НАТО, ПІРЕА -
Н І М, МН х НОЇ оМЕ й о М.А
ХУШа 5 о Мед (в) мн і М-4 о-
Сухий піридин (5 мл) додавали до сполуки ХМмІПа (267 міліграм «0,49 ммоль), і розчинник видаляли у вакуумі, це повторювали ще двічі. Потім додавали сухий ОМЕ (5 мл) ОІРЕА (0,845 мл, 4,91 ммоль), НАТИ (466 міліграм, 1,23 ммоль) і М-метоксикарбоніл-| -валін (215 міліграм, 1,23 ммоль). Суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Ті ж еквіваленти реагентів додавали знов і суміш далі перемішували протягом 2 годин. Додавали СНесі»г (20 мл) і суміш промивали 10 95 лимонною кислотою (20 мл), а потім насиченим Мансаоз. Органічну фазу сушили над Му95О4 і тверду речовину видаляли фільтрацією. Розчинник випарювали і проводили очищення хроматографією на силікагелі (0-10 95 метанол в СНоСі»), з отриманням сполуки 1 у вигляді твердої речовини (170 міліграм, 0,226 ммоль). Спосіб А: КС 4,18 хв. т/2:-: 713,4 (МаА1Т)ж Точна маса: 712,37; "Н ММА (400 МН, ОМ50-ав): 12,99-11,63 (2Н, з (рі), 7,88- 7,44 (ВН, т), 7,36-7,26 (2Н, т), 5,26-5,16 (1Н, т), 5,06-5,14 (1Н, т), 4,14-4,04 (2Н, т), 3,90-3,77 (4Н, т), 3,55 (6Н, 5), 2,32-1,94 (ТОН, т), 1,00-0,79 (12Н, т). 3.2 Отримання сполук 2-4
Сполуку 2 синтезували згідно з методикою, описаною для сполуки 1, з використанням М- метоксикарбоніл-О-метил-і -треоніну замість М-метоксикарбоніл-і -валіну.
Сполука 2. "Н ММА (400 МН2?, ОМ50-ав): 12,12-12,26 (1Н, т), 11,69-11,83 (1Н, в (Ббг)),7,33- 7,86 (ВН, т), 7,18-7,31 (2Н, т), 5,15-5,25 (1Н, т), 5,05-5,13 (1Н, т), 4,25-4,38 (2Н, т), 3,77-3,95 (4Н, т), 3,55 (6Н, 5), 3,45-3,52 (2Н, т), 3,20 (6Н, 5), 1,79-2,38 (8Н, т), 1,14-1,06 (6Н, т).
Сполуку З отримували згідно з методикою, описаною для синтезу сполуки 1 з використанням проміжної сполуки ХМІІЬ замість проміжної сполуки ХМПа.
Сполука 3. "Н ММА (400 МН, ОМ50-ав) б ррт 8,34 (2 Н, 5), 8,21 (1 Н, 5), 8,19 (1 Н, а, У-8,69
Н2г), 8,06-8,11 (2 Н, т), 8,00 (1 Н, аа, 9-8,88, 1,61 Н2), 7,88-7,96 (2 Н, т), 7,86 (1 Н, а, У-8,48 Н2), 7,32 (1 Н, й, 9-8,48 НІ), 7,34 (1 Н, а, 2-8,53 НІ), 5527 (1 Н, аа, 2-8,17, 5,33 Н2г), 5,17 (1 Н, ї, 9-7,00
Нг), 4,15 (2 Н, 1, У-7,95 Нзг), 3,84-3,96 (4 Н, т), 3,56 (6 Н, 5), 2,38-2,47 (2 Н, т), 1,95-2,30 (8 Н, т), 0,86 (З Н, а, У-6,70 Н2?), 0,85 (З Н, а, 9У-6,70 Нг), 0,81 (6 Н, а, 9-6,63 Не). 20
Іо - -148,987 (з 0,3336 мас./об. 95, Меон)
Альтернативна методика отримання сполуки З і відповідної солі НСІ
Зо
Мн
НМ у ту ку а М М. /0
М о х о) в ях (в)
М-метоксикарбоніл-і -валін (3,09 г, 17,7 ммоль, 2,1 екв.) розчиняли в дихлорметані (300 мл).
Додавали триетиламін (11,7 мл, 84,1 ммоль, 10 екв.) і гексафторфосфат (1-ціано-2-етокси-2- оксоетиліденаміноокси)удиметиламіноморфолінокарбенію (7,57 г, 17,7 ммоль, 2,1 екв.).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хвилин, після чого додавали ХМІЬ (5 г, 8,41 ммоль у випадку, коли х.НСІ дорівнює 4 НОСІЇ). Перемішування продовжували протягом 30 хвилин. До суміші додавали НСІ в ІРОН (6 Н) (до рн-а), і отриману суміш перемішували протягом 5 хвилин. Потім розчин промивали насиченим водним розчином карбонату натрію (2 х 200 мл) і один раз розсолом (200 мл). Органічний шар відділяли, сушили над сульфатом магнію і фільтрували. Після видалення розчинника у вакуумі отриманий осад далі сушили у вакуумі з отриманням помаранчевого порошку (6,84 г).
Порошок очищали колонковою хроматографією на силікагелі з використанням елюювання градієнтом від О до 10 96 МеонН (7 Н МН»з) в дихлорметані, з отриманням сполуки З (2,81 г) у вигляді піни.
Сполуку З розчиняли в іІРГОН (40 мл) і додавали НСЇІ (6 Н в іІРГОН, 10 мл). Леткі речовини видаляли у вакуумі. Потім додавали ІРГОН (30 мл) і суміш нагрівали при кип'ятінні із зворотним холодильником. Розчин охолоджували до кімнатної температури і перемішували при кімнатній температурі протягом 4 діб. До розчину додавали ІВиОМе (100 мл) з отриманням білого осаду, який фільтрували, відразу промивали ІВиОМе (З х 10 мл) в атмосфері азоту і сушили у вакуумі при 40"С. Осад змішували з ацетонітрилом і упарювали до сухого стану (2х). Осад перемішували в ацетонітрилі (150 мл) і суміш обробляли ультразвуком протягом 10 хвилин.
Осад фільтрували в атмосфері азоту, промивали двічі ацетонітрилом (50 мл) і сушили у вакуумі при 40 "С з отриманням світло-жовтого порошку (4 г).
Сіль сполуки З з НОСІ:
ІФ - -110,027 (589 нм, 20 "С, з 0,429 мас./об. 9565, Меон)
ІН ММеЕ (600 МН, ДІМЕТИЛФОРМАМІД-а?, 280К) б ррт 0,86 (а, У-6,6 Н?, 6 Н), 0,95 (а, 9-7,0
На, 6 Н), 2,03-2,20 (т, 2 Н), 2,26-2,37 (т, З Н), 2,39-2,61 (т, 5 Н), 3,61-3,63 (т, 6 Н), 3,93-4,01 (т, 2 Н), 423-432 (т, 2 Н), 4,32-4,39 (т, 2 Н), 5,49 (Її, У-7,5 Н7, 1 Н), 5,52 (аа, У-8,3, 5,3 Н7, 1 Н), 20 7,22 (а, 9-8,8 На, 1 Н), 7,27 (а, 9-8,8 Н2, 1 Н), 7,98 (а, 9-8,6 Н2, 1 Н), 8,01 (аа, 9-8,6,1,1 НІ, 1 Н), 8,03 (ас, 9У-8,8, 1,8 Не, 1 Н), 8,09 (а, 9-8,8 Н2, 1 Н), 8,19 (а, 9-8,8 Не, 1 Н), 8,22 (аа, 2-8,4, 1,8 Н2, 1 Н), 8,25 (5, 1 Н), 8,32 (5, 1 Н), 8,41 (5, 1 Н), 8,88 (5, 1 Н).
Аналітично обчислено для Са42Н5оМвОв. 2 НОСІ. 4 НгО: С 55,56, Н 6,66, М 12,34. Знайдено: С 55,00, Н 6,60, М 12,30.
Сполуку 4 отримували згідно з методикою, описаною для синтезу сполуки 2 з використанням проміжної сполуки ХМІІЬ замість проміжної сполуки ХМПа. "Н ММА (400 МН2, ОМ50О-дв) 6 рріт 8,07-8,30 (т, 2 Н), 7,88-7,98 (т, З Н), 7,73-7,87 (т, 2 Н), 7,50-7,67 (т, З Н), 7,21-7,33 (т, 2 Н), 5,18-5,24 (т, 1 Н), 5,06-5,16 (т, 1 Н), 4,91 (т, 2 Н), 3,680- 3,95 (т, 4 Н), 3,56 (5, 6 Н), 3,43-3,53 (т, 2 Н), 3,20 (5, 6 Н), 1,80-2,35 (т, 8 Н), 1,05-1,20 (т, 6 Н). 3.3 Отримання сполук 9, 11, 13, 16, 17, 18 3.3.1 Отримання сполуки 9 3.3.1.1 Отримання проміжної сполуки ХПГр о-
ТМ
М
2 1) ТРА Як,
НМ, тт і 2) НАТУ о г
Н до оо /
Хига хигь
До ХіІГа (5,3 г, 14,6 ммоль) в СНесСі» (10 мл) при 0 "С додавали ТЕА (25 мл). Суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 30 хвилин. Леткі речовини видаляли і до отриманої солі (5)-4-йод-2-(піролідин-2-іл)-1Н-імідазолу з ТРА додавали СНесі» (10 мл) і ОІРЕА (15 мл). Половину цієї суміші використовували далі.
В іншій колбі до (5)-2-(метоксикарбоніламіно)-3-метилбутанової кислоти (1,77 г, 10,12 ммоль) і НАТИ (3,57 г, 9,40 ммоль) додавали сухі ОМЕ (5 мл). Додавали ОІРЕА (5 мл, 28,7 ммоль), а потім половину вказаної вище суміші (5)-4-йод-2-(піролідин-2-іл)-1 Н-імідазолу.
Суміш перемішували протягом ночі. Додавали СНеСі» і суміш промивали розсолом, 10 95
АСОН їі насиченим МансСо»з. Після висушування за допомогою МазоО5 і фільтрації розчинник видаляли. Суміш очищали колонковою хроматографією з використанням елюювання градієнтом від СН»СіІ» до СНгСІг/Меон 95/5. Фракції, що містять продукт, об'єднували і розчинник видаляли.
Отриманий осад розчиняли в СНоСіг і промивали 1095 лимонною кислотою. Водний шар обережно нейтралізовували насиченим водним розчином Мансоз і знов екстрагували СНеоСі».
Органічні шари сушили за допомогою Ма»5Ох і після фільтрації розчинник видаляли. Отриману
ХИГЬ (790 міліграм, 26 95) використовували як є в наступній реакції. о
У вну 3.3.1.2 Отримання проміжної сполуки ХХІБВ (А: І; уРа-Вос; В'- Н ) га. 1 нм- о М С х У М
Ода, У ше дек а: в)
НМ" - ох.
Ї ХІТ ХМ
НИ а мансоз, ТНЕ/НьО, м вч
Ра(аррі)Сі» Мн - ше» о, 0 (о)
К- НМ
ХХ оо /
ХМІр (867 міліграм, 1,61 ммоль), ХИГЬ (790 міліграм, 1,88 ммоль), бікарбонат натрію (316 міліграм, 3,76 ммоль) і Ра(арросі» (138 міліграм, 0,188 ммоль) розчиняли в суміші ТНЕ/Н2гО (2,5 мл, 4/1) і нагрівали при опроміненні мікрохвильовим випромінюванням протягом 60 хвилин при 1002С. Реакційну суміш фільтрували через дикаліт, леткі речовини видаляли з фільтрату шляхом випарювання на ротаційному випарнику і осад очищали колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання градієнтом від СН»Сіг до СНСІ/Меон 9/1) Фракції, що містять ХХІБ, об'єднували і розчинник видаляли при зниженому тиску з отриманням ХХІ у вигляді не зовсім білого порошку (580 міліграм, 44 95).
Альтернативно сполуку ХХІБ можна отримувати, починаючи зі сполуки ХХМІр аналогічно тому, як описано для синтезу сполуки ХХІс з ХХМІБ, за винятком того, що для синтезу ХХІ замість (25, 35)-2-(метоксикарбоніламіно)-З-метилпентанової кислоти, яку використовують для синтезу ХХІс, використовують (5)-2-(метоксикарбоніламіно)-3-метилбутанову кислоту. 3.3.1.3 Отримання сполуки 9 вона;
Ст нк- 1) НС
М Н у уто й о; НАТО Он о 2 НАТО М. и
НМУ Ін Ф) й х А 5 ото 7
ХХІ / вона;
Су пе, чно о); (в)
У М
МН НМУ о ва / / 9
До ХХІ (580 міліграм, 0,822 ммоль) в СНесСі» (10 мл), додавали НОСІ в ІРГОН (5-6 Н, З мл).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Леткі речовини видаляли і додавали основу Хуніга (0,53 мл, 4 екв.) в ОМЕ (5 мл). Цю суміш додавали до заздалегідь змішаного (10 хвилин) розчину НАТИи (469 міліграм, 1,23 ммоль, 1,5 екв) (25, ЗК)-3-метокси-2- (метоксикарбонеламено)бутанової кислоти (318 міліграм, 1,64 ммоль, 2 екв.) і основи Хуніга (0,15 мл, 1,1 екв.) в ОМЕ (5 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин. Додавали 15 крапель концентрованої НСІ ї через 15 хвилин леткі речовини видаляли випарюванням на ротаційному випарнику. Осад очищали колонковою хроматографією на силікагелі евлююванням градієнтом від СНоСі» до 9/1 СН»СІг/Меон (7 Н МН»). Фракції, що містять продукт, об'єднували і розчинник видаляли при зниженому тиску з отриманням продукту 9 у вигляді білого порошку 20 (121 міліграм, 18 95). (ЩО - -137,047 (з 0,3736 мас./об. 95, Меон). "Н ММА (600 МН2, СОзО0-а») 6 рріт 8,04-8,25 (2 Н, т) 7,37-7,97 (8 Н, т), 5,33 (1 Н, ад, 9-47; 7,9 На), 5,21 (1 Н, аа, 2-5,6; 7,9 Нг) 4,48 (1 Н, й, 9-4,7; Но) 4,25 (1 Н, а, 2-7,6 Нг), 3,86-4,04 (4 Н, т) 3,68-3,73 (1 Н, т) 3,63-3,68 (6 Н, т) 5,27 (З Н, 5) 1,99-2,49 (9 Н, т) 1,14-1,19 (З Н, т) 0,95-0,99 (З Н, т) 0,90-0,93 (З Н, т). 3.3.1.4 Отримання сполуки 13
Сполуку 13 можна синтезувати аналогічно до того, як описано для перетворення ХХІ на сполуку 9, з використанням (25, 35)-2-(метоксикарбоніламіно)-3-метилпентанової кислоти 20 замість (25, 38)-3-метокси-2-(метоксикарбоніламіно)бутанової кислоти. (ФО - -147,67 (з 0,3618 мас./об. 95, МеОН). "Н ММА (400 МН, ОМ50-ав) б рріт 11,71-12,51 (2 Н, т) 7,51-8,91 (10 Н, т) 7,22-7,39 (2 Н, т) 5,06-5,45 (2 Н, т) 4,02-4,19 (2 Н, т) 3,75-3,95 (4 Н, т) 3,52-3,57 (6 Н, т) 1,81-2,30 (9 Н, т) 1,65- 1,79 (1 Н, т) 1,39-1,53 (1 Н, т) 1,02-1,14 (1 Н, т) 0,74-0,98 (12 Н, т) 3.3.2 Отримання сполуки 11 (в) су и 3.3.2.1 Отримання проміжної сполуки ХІХБ (А: х у Ра-Вос; В- Н )
М зе ан оши шнека о ато, у ї Н М ри МЕ, (в) М оо о ня. ло | 2 м о
ХХ - а о о... ХІХЬ оо
НМ ва -К
Зб
НАТО (776 міліграм, 2,04 ммоль), ОІРЕА (048 мл, 2,78 ммоль) і (5)-2- (метоксикарбоніламіно)-3-метилбутанову кислоту (357 міліграм, 2,04 ммоль) розчиняли в сухому ОМЕ (10 мл) і перемішували протягом 5 хвилин при кімнатній температурі. Додавали
ХХМІЬ (1,018 г, 1,855 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Додавали дихлорметан (100 мл) і суміш промивали насиченим розчином МансСоз (3 х 100 мл). Органічну фазу сушили над Мд5О», фільтрували і розчинник випарювали. Осад використовували як є в наступній реакції. (в) сплю, 3.3.2.2 Отримання проміжної сполуки ХХЬ (А 7 ;в- Н ) п ! 5, от, 000ою ОИО їх ОО у
НМ. 2 | кое о М ІВ) ве ХІХЬ " - поро сй а (о) т і о ХХЬ -х НС Н
ХІХЬ(1,309 г, 1,855 ммоль) розчиняли в СНесі?г (10 мл) і додавали НСІ в ІРГОН (5-6 Н, 15 мл).
Суміш перемішували протягом 35 хвилин при кімнатній температурі. Додавали ІВиОМе (50 мл) і суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Відфільтровану тверду речовину промивали ІВиОМе (50 мл) і сушили у вакуумній печі при 40 "С з отриманням ХХр (1,137 г). 3.3.2.3 Отримання сполуки 11
Се де
ПСІРЕА
М) ї
Н
Аа ФфІф М в - - к
НМ. ро що КЗ -о й Мо М )-чно он в) Не Н |в) ; - «х (В) 0-89 о
ХХ /
СУує /й
М Фі н Н
Дод, А к.
НМ. зо ва Мо М о о В; М В ) 11 (в) г /
НАТИ (858 міліграм, 2,26 ммоль), СІРЕА (0,808 мл, 4,69 ммоль) і (25, З3К)-3-метокси-2- метоксикарбоніламіно)бутанову кислоту (432 міліграми, 2,26 ммоль) розчиняли в сухому ОМЕ (10 мл) і перемішували протягом 5 хвилин при кімнатній температурі. Додавали ХХ (1,137 г, 1,59 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі, після чого додавали додаткові ЮСІРЕА (1,5 зкв.) і суміш перемішували протягом ще 1 години.
Додавали дихлорметан (100 мл) і суміш промивали насиченим розчином Мансоз (3 х 100 мл), органічну фазу сушили над Мода50О5, фільтрували, розчинник упарювали і очищали на колонці з використанням градієнта від 0 до 5 95 метанолу в дихлорметані з отриманням 11 (585 міліграм, 20 47 96). (ЧО - -134,697 (з 0,3638 мас./об. 95, Меон)
"Н ММА (400 МН, ОМ50-дв, МН замінювали 020) б ррт: 0,78-0,91 (т, 6 Н) 1,05-1,19 (т, З
Н), 1,86-2,30 (т, 9 Н), 3,21 (5, З Н), 3,46-3,62 (т, 7 Н), 3,78-3,96 (т, 4 Н), 4,02-4,16 (т, 1 Н), 4,26- 4,40 (т, 1 Н) 5,05-5,16 (т, 1 Н) 5,18-5,26 (т, 1 Н), 7,53-8,33 (т., 10 Н) 3.3.3 Отримання сполук 16 і 17 з-о
НМ нові 3.3.3.1 Отримання проміжної сполуки ХХІСА: х С уРа-Вос; В'- ва в НМ НАТИ, МЕ, ОМЕ -- Н ее
І ---- шєш-ниїйї-1-і-1'1)-- -- х но о
ХХМІЬ Х
(в) о уро в: Ом
НМ Н
У ИЙ
-- У
ХХІс
До (25, 35)-2-(метоксикарбоніламіно)-З-метилпентанової кислоти (2,39 г, 12,6 ммоль, 1,05 екв.) в 100-мл круглодонній колбі додавали диметилформамід (60 мл), триетиламін (3,34 мл, 24,1 ммоль, 2,00 екв.) і НАТИи (4,80 г, 12,6 ммоль, 1,05 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом 5 хвилин і додавали ХХМІр (6,60 г, 12,0 ммоль, 1,00 екв.). Суміш обробляли ультразвуком протягом однієї хвилини для розчинення всього вмісту. Реакційну суміш перемішували протягом 20 хвилин при кімнатній температурі. До суміші додавали насичений водний розчин Маг2бОз (20 мл) (при перевірці рН на індикаторному папері рН-11). Сполуку екстрагували з водної фази дихлорметаном (5 х 150 мл) і об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином МагСОз (150 мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і фільтрат випарювали до сухого стану з отриманням ХХІіс (9,3 г), яку використовували як є на наступній стадії. с з-о ни
А
3.3.3.2 Отримання проміжної сполуки ХХІЇс (А: І; о ;в8- ва
Ї во бу нс ------7' -7- п: я М ізопропанол вана снсо
Я о-а ! хх Ше ту
М шт,
Я ат "ОО,
С- х Не
Хе
ХХІсС (8,66 г, 12,0 ммоль, 1,0 екв.) розчиняли в дихлорметані (40 мл) і додавали 5-6 Н НСІ в ізопропанолі (40 мл, 200 ммоль, 17 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі До розчину додавали ІВиОМе (400 мл) і отриману суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Відфільтровану тверду речовину промивали ІВиОМе (2 х 100 мл) і дихлорметаном (100 мл) і сушили у вакуумі протягом ночі з отриманням ХХІЇс (8,35 г). 3.3.3.3 Отримання сполуки 16 боро бр НАТИ
ОІРЕА нН Н -ни6щт ЖТ:ШЯ -Х
У й о
І а, Хм ДИ вн -х НСІ о ро
ХХс р
М ом о шанаде, борАкн й (у Хм -0 16
До (5)-2-(метоксикарбоніламіно)-3-метилбутанової кислоти (481 міліграм, 2,74 ммоль) в круглодонній колбі (500 мл), додавали дихлорметан (300 мл), диізопропілетиламін (3,7 мл, 21 ммоль) і НАТО (1,04 г, 2,74 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 5 хвилин і додавали ХХІЇс (2,00 г, 2,74 ммоль, якщо х НСІ дорівнює З НСІ, 1,0 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом 2,5 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш промивали насиченим водним розчином Маг2бОз (2 х 100 мл), розсолом (100 мл), сушили над Мо95Ох, фільтрували і фільтрат випарювали до сухого стану з отриманням коричневого осаду. Осад очищали з використанням колонкової хроматографії на силікагелі за допомогою елюювання з градієнтом 0-595 Меон (7 Н МНз) в ОСМ, з отриманням білого порошку (1,55 г). Порошок змішували з водним розчином НСЇІ (1 М) і метанолом (15 мл) і знов нейтралізовували насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Суміш екстрагували ОСМ (400 мл). Органічний шар відділяли і промивали водою (4 х 150 мл); сушили над сульфатом магнію і упарювали до сухого стану у вакуумі. Висушування протягом вихідних днів у вакуумній печі при 40 "С дало сполуку 16
(1,49 г) у вигляді білого порошку.
Кількість НСІ на сполуку ХХІС не визначали. Методику проводили з вказаними вище кількостями. Якщо х НСІ дорівнює З НСІ у вказаній вище методиці, використовували 1,0 еквівалент НАТИ і (5)-2-(метоксикарбоніламіно)-3-метилбутанової кислоти і «8 еквівалентів диізопропілетиламіну. В теоретичному випадку, коли х НСІ дорівнює 4 НСІ, використовували 1,05 еквівалент НАТИ і (5)-2-(метоксикарбоніламіно)-З-метилбутанової кислоти і «8 еквівалентів диіїзопропілетиламіну. "Н ММ (400 МН, Меоб) б ррт 0,79-1,05 (т, 12 Н), 1,06-1,26 (т, 1 Н), 1,42-1,66 (т, 1 Н), 1,69-1,87 (т, 1 Н), 1,94-2,51 (т, 9 Н), 3,66 (2 5, 6 Н), 3,82-4,14 (т, 4 Н), 4,23-4,31 (т, 2 Н), 5,18- 5,23 (т, 1 Н), 5,27-5,32 (т, 1 Н), 7,33-7,53 (т, 1 Н), 7,53-7,75 (т, 2 Н), 7,75-8,01 (т, 5 Н), 8,01- 8,33 (т, 2 Н). 3.3.3.4 Отримання сполуки 17 о ва бр НАТу в ПІРЕА иа о сНьсь
Н
Щ д У щи»
Хм в; щі х но М дн (в) У
ХХс о. ,о ом
Си Нм
За тм пуд
НМ
Ар
Ох, МН
З ро) 17
До (25, З3К)-З-метокси-2-(метоксикарбоніламіно)бутанової кислоти (524 міліграми, 2,74 ммоль) в круглодонній колбі (500 мл), додавали дихлорметан (300 мл), диїзопропілетиламін (3,7 мл, 21 ммоль) і НАТИи (1,04 г, 2,74 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 5 хвилин і додавали ХХІЇс (2,00 г, 2,74 ммоль, якщо х НСІ дорівнює З НС, 1,0 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом 2,5 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш промивали з насиченим водним розчином Маг2СбОз (2 х 100 мл), розсолом (100 мл), сушили над МдзоОх і фільтрували, і фільтрат випарювали до сухого стану з отриманням коричневого осаду. Осад очищали з використанням колонкової хроматографії на силікагелі; за допомогою елюювання в градієнті 0-5 95 МеОнН (7 Н МН»з) в СНоСі» з отриманням сполуки 17 у вигляді білого порошку 20 (1,24 г). що - -158,77 (з 0,3472 мас./об. 9у5, МеонН).
Кількість НСІ на сполуку ХХІЇсС не визначали. Методику проводили для вказаних вище кількостей. Якщо х НСІ дорівнює З НСІ у вказаній вище методиці, використовували 1,0 еквівалент НАТО і (25, З3К)-3З-метокси-2-(метоксикарбоніламіно)бутанової кислоти і -8 еквівалентів диїзопропілетиламіну. В теоретичному випадку, коли х НСІЇ дорівнює 4 НС,
Зо використовували 1,05 еквіваленту НАТО і (25, Ззк)-3-метокси-2- (метоксикарбоніламіно)бутанової кислоти і «8 еквівалентів диізопропілетиламіну. "Н ММЕ (400 МН, Меоб) б ррт 0,83-1,00 (т, 6 Н), 1,10-1,22 (т, 4 Н), 1,49-1,65 (т, 1 Н), 1,72-1,85 (т, 1 Н), 1,92-2,52 (т, 8 Н), 5,27 (в, З Н), 3,62-3,77 (т, 7 Н), 3,84-4,08 (т, 4 Н), 4,28 (а, 9-8,0 Н2, 1 Н), 4,48 (90, 9У-4,9 Н7, 1 Н), 5,16-5,25 (т, 1 Н), 5,33 (ай, 9У-8,2, 4,9 НА, 1 Н), 7,24-8,35 (т, 10 Н).
Отримання солі.2НСЇІ.4Н2О сполуки 17 те о М
С М
НМ и чуто 6) МН
Во .2 НС ро) .4н»о
Сполуку 17 (315 міліграм, 0,39 ммоль) розчиняли в НСІЛРГОН (6 Н НОЇ) (10 мл) і леткі речовини видаляли. Сіль перемішували при кімнатній температурі в ацетонітрилі (б мл) протягом ночі у відкритій колбі. Суміш упарювали до сухого стану. Залишкову воду видаляли азеотропною перегонкою шляхом повторюваного додавання і упарювання, при 30 "С при зниженому тиску, ацетонітрилу (4 х 40 мл). Потім порошок перемішували в ацетонітрилі при кімнатній температурі в закритій круглодонній колбі протягом ночі, фільтрували і відразу сушили у вакуумі протягом ночі з отриманням білого порошку (263 міліграми). Отриману тверду речовину аналізували елементним аналізом, аніонною іонною хроматографією і титруванням з
НгО, щоб вона мала СазНьг2МагО7,2 НСІ.4Н2О.
Аналітично обчислено для СазН52МеО7,2 НСІ.4 Н2О: С 55,07, Н 6,66, М 11,95. Знайдено: С 55,04, Н 6,57, М 12,09, обчислено для.4 НгО: 7,68, Знайдено: 7,96; іонна хроматографія (аніонна), обчислено: 2 СІ-7,56, знайдено: 7,75.
ІН ММеЕ (600 МН, ДИМЕТИЛФОРМАМІД-а?, 280К) б ррт 0,85 (ї, 9-7,3 Нл, З Н), 0,91 (й, 9У-6,7
На, З Н), 1,07-1,13 (т, 1 Н), 1,15 (а, 9У-6,5 Н2, З Н), 1,40-1,47 (т, 1 Н), 1,98-2,05 (т, 1 Н), 2,08 (а, 9-124, 7,6 Н2, 1 Н), 2,12-2,19 (т, 1 Н), 2,29-2,37 (т, 1 Н), 2,40-2,45 (т, 1 Н), 2,48 (аа, 9-12,9, 6,2
Не, 1 Н), 2,50-2,55 (т, 2 Н), 2,56-2,62 (т, 1 Н), 5,27 (5, З Н), 3,61 (5, З Н), 3,62 (5, З Н), 3,93-4,04 (т, З Н), 4,29-4,33 (т, 2 Н), 4,35 (ад, 9-8,7, 7,5 На, 1 Н), 4,50 (аа, У-8,8, 5,0 На, 1 Н), 5,46 (І, У-7,6
НА, 1 Н), 5,53 (да, 9-82, 5,9 Не, 1 Н), 7,00 (а, У-8,8 На, 1 Н), 7,26 (а, У-8,8 На, 1 Н), 8,00 (а, У-8,5
На, 1 Н), 8,02-8,06 (т, 2 Н), 8,09 (й, 9У-8,5 Н7, 1 Н), 8,20 (а, 9-8,5 Н2, 1 Н), 8,22 (ад, У-8,8, 1,8 Не, 1 Н), 8,26 (5, 1 Н), 8,33 (5, 1 Н), 8,42 (5, 1 Н), 8,89 (5, 1 Н). 20
Іо - -96,79" (з 0,3492 мас./об. 95, МеОнН)
Отримання солі сполуки 17 з.Н25О4
Сполуку 17 (15,0 г, 0,0189 тої) і етанол (75 мл) поміщали в колбу з трьома шийками в атмосфері М2. Суміш нагрівали до 65-70 "С і перемішували протягом 30 хвилин. Краплинно додавали розчин сірчаної кислоти (2,0 г, 0,0204 моль) в етанолі (75 мл) протягом 1 години при 65-70 "С. Суміш перемішували протягом від 2 до З годин в атмосфері М2. Потім суміш охолоджували до 25-30 "С і перемішували протягом інших 1-2 годин. Отриману суспензію
Зо фільтрували і піддавали вакуумній сушці при 50-60 "С протягом щонайменше 12 годин з отриманням 16 г (94,8 95) білої твердої речовини, яку аналізували, на те щоб вона була сіллю сполуки 17 3.Н25Ох.
Розчинність цієї солі.Нае5Ох у воді при рН 1,2-32,23; при рН 2,2-13,34, при рН 4-0,26; при рН 7,4-0,001; при рН 12-0,02. 3.3.4 Отримання сполуки 18 й
А
3.3.4.1 Отримання проміжної сполуки ХХІД(А: Оу уРа-Вос; В'- і: но )
НМ
Со- ! тА
ОА ва пу ---- мн -о
А- Х-мн. он «Фф-
ХХМІр о о /
НМ ді ЗО мо М Фі ль то м М о о в Ж - /к Ххіа «оо
До розчину ХХМІЬ (3,33 г, 6,07 ммоль) в сухому ОМЕ (35 мл), додавали ОІРЕА (1,57 мл, 9,104 ммоль) і М-(метоксикарбоніл)-О-метилі-і -треонін (1,29 г, 6,68 ммоль). Його перемішували протягом 5 хвилин, а потім додавали НАТИ (2,53 г, 6,68 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном (100 мл) і промивали насиченим розчином МанНсоОз (3 х 100 мл). Органічну фазу сушили над
Ма5о», фільтрували, упарювали і отриману сполуку ХХІЯ використовували як є на наступній стадії. 6 з. іжної «Я де х по 3.3.4.2 Отримання проміжної сполуки ХХІ (А: Кк- Н ) нм дин вняа то Сай щи НІ о М. а. ізопропанол/СНегсі 2 а повінні ; х тот хм й т нм я що;
Мн" ія ний кл ши й що о х НС а Я ххпа стд оо
Ї
До розчину ХХІ (4,38 г, 6,07 ммоль) в дихлорметані (40 мл) додавали 5-6 Н НСІ в ізопропанолі (50 мл) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин.
Додавали ІВиОМе (100 мл) і суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Відфільтровану тверду речовину промивали ІЇВиОМе (50 мл) і до фільтрату знову додавали ІВиОМе (100 мл). Утворювався новий осад, його фільтрували і промивали ІВиОМе.
Всі осади збирали і поміщали у вакуумну піч на ніч. Продукт ХХІЇа отримували у вигляді білого порошку (3,61 г) і використовували як є на наступній стадії. 3.3.4.3 Отримання сполуки 18
НАТО
Нм С ц ОІРЕА о с55-0,.О -595В5щв2щИШВО--ОШО
Н М моно он
НС й ї у х о (в) (о) хХхПа нН 9-0 в давши
М М М (в)
М в
Мито о ке 18
НАТИ (1,97 г, 5,189 ммоль), ОІРЕА (4,26 мл, 24,71 ммоль) і М-метоксикарбоніл-І - золейцин (981,8 міліграм, 5,189 ммоль) розчиняли в сухому ОМЕ (10 мл) і перемішували протягом 5 хвилин при кімнатній температурі, а потім додавали ХХІЇй (3,61 г, 4,94 ммоль, якщо х НОСІ дорівнює З НОЇ). Після 1 години при кімнатній температурі додавали концентровану НСІ (З мл) і суміш перемішували протягом 5 хвилин. Реакційну суміш нейтралізовували МагСОз, розбавляли дихлорметаном (50 мл) і промивали водою (2 х 100 мл). Органічну фазу сушили над Ма5Ох, концентрували при зниженому тиску і осад очищали колонковою хроматографією (метанол в 20
СНесіг) з отриманням 18 (2,17 г). (ЩО - -139,97" (з 0,3558 мас./об. 95, МеОнН).
Отримання солі сполуки 18 3.2НСІ.4Н20 пе
НМ ГИ входи
М М М 6)
М о Ще (6)
МИТО о в) ша в) 2.НОЇ 4.НоО
Сполуку 18 (485 міліграм; 0,611 ммоль) розчиняли в іІРГОН (15 мл, 6 Н НОСІЇ) і леткі речовини видаляли в вакуумі. Додавали ацетонітрил (10 мл) і суміш нагрівали при 40 "С протягом 10 хвилин з отриманням клейкого осаду. Додавали воду (0,4 мл) з отриманням безбарвного розчину. Краплинно додавали ацетонітрил (15 мл) з отриманням клейкого осаду. Частину розчину (75 мл) упарювали при 40 "С з отриманням однорідного розчину. Потім додавали ацетонітрил (20 мл) і осад не утворювався. Леткі речовини видаляли у вакуумі. Воду видаляли азеотропною перегонкою шляхом повторюваного додавання і випарювання, при 30 С при зниженому тиску, ацетонітрилу (4 х 40 мл). Отриманий порошок перемішували в ацетонітрилі при кімнатній температурі в закритій круглодонній колбі протягом ночі, фільтрували і відразу сушили у вакуумі протягом ночі з отриманням світло-жовтого порошку (365 міліграм).
Отриману тверду речовину аналізували елементним аналізом, аніонною іонною хроматографією і титруванням з НгО на те, що вона має СазНе26МегО7,2 НОСІ.4Н2гО.
Аналітично обчислено для СазН52МеО7,2 НСІ.4 Н2О: С 55,07, Н 6,66, М 11,95. Знайдено: С 54,54, Н 6,54, М 12,18 Обчислено для.4 Н2гО: 7,68, Знайдено: 7,55; іонна хроматографія (аніонна), обчислено: 2 СІ-7,56 Знайдено: 7,36. 20
Зо ІФЩО - -97,537 (з 0,324 мас./об. 96, МеОнН) "Н ММ (600 МН, ДИМЕТИЛФОРМАМІД-а?, 280К) б ррт 0,84 (ї, 9У-7,3 Ні, З Н), 0,91 (а, 9-6,7
На, З Н), 1,05-1,14 (т, 1 Н), 1,15 (а, 9У-6,2 Н2, З Н), 1,39-1,50 (т, 1 Н), 1,93-2,02 (т, 1 Н), 2,04-2,12 (т, 1 Н), 2,12-2,19 (т, 1 Н), 2,28-2,37 (т, 1 Н), 2,40-2,62 (т, 5 Н), 5,27 (5, З Н), 3,61 (в, З Н), 3,62 (5, З Н), 3,93-4,00 (т, 2 Н), 4,00-4,05 (т, 1 Н), 4,23-4,30 (т, 1 Н), 4,36 (т, 2 Н), 4,47 (ад, 9-8,8, 4,7
На, 1 Н), 5,46 (1, 2-7,6 Нл, 1 Н), 5,51 (аа, 9-7,9, 5,6 Не, 1 Н), 6,97 (а, 9-8,5 НА, 1 Н), 7,33 (а, У-8,8
На, 1 Н), 7,99 (а, 9-8,5 На, 1 Н), 8,01-8,03 (т, 2 Н), 8,09 (а, 9-8,5 На, 1 Н), 8,19 (а, 9-8,5 НІ, 1 Н), 8,22 (аа, 9У-8,5, 1,5 Не, 1 Н), 8,26 (5, 1 Н), 8,32 (5, 1 Н), 8,41 (5, 1 Н), 8,90 (5, 1 Н). 3.4 Отримання сполук 5-8, 10, 12, 14, 15, 19, 20, 21 3.4.1 Синтез сполуки 5
НАТО
Нм с ц ПІРЕА
М - - - 5 - - -к оС фо о
М мон )-Мноон -х НОЇ тд
ХУШЬ нН по-с-
ОКО Ку да
М 5 Я лк 5 (о)
НАТИ (268 міліграм, 0,71 ммоль), БІРЕА (0,334 мл, 2 ммоль), ХМІПЬ (200 міліграм, 0,34 ммоль, якщо х НСІ дорівнює 4 НС) і (5)-2-циклопропіл-2-(метоксикарбоніламіно)оцтову кислоту (145 міліграм, 0,84 ммоль) змішували разом в сухому ЮОМЕ (5 мл). Суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Додавали СНоСі» і суміш промивали двічі насиченим Мансоз. Органічну фазу сушили за допомогою Моа5о»х і після фільтрації розчинник видаляли в вакуумі. Суміш очищали колонковою хроматографією на силікагелі (елюювання градієнтом 0-5 95 МеОнН в СНесСіг) з отриманням сполуки 5 (100 міліграм, 38 Об). 3.4.2 Синтез сполук 6-8, 10, 12, 14, 15,19, 20, 21
Сполуку 6 можна синтезувати згідно з методикою, описаною для сполуки 5, з використанням (25, З3Н)-3-гідрокси-2-(метоксикарбоніламіно)бутанової кислоти замість (5)-2-циклопропіл-2- (метоксикарбоніламіно)оцтової кислоти.
Сполуку 7 можна синтезувати згідно з методикою, описаною для сполуки 5, з використанням (5)-2-(метоксикарбоніламіно)-4-метилпентанової кислоти замість (5)-2-циклопропіл-2- (метоксикарбоніламіно)оцтової кислоти.
Сполуку 8 можна синтезувати згідно з методикою, описаною для сполуки 5 з використанням (25, 35)-2-(метоксикарбоніламіно)-3-метилпентанової кислоти замість (5)-2-циклопропіл-2- (метоксикарбоніламіно)оцтової кислоти. "Н ММ (400 МН, Меоб) б ррт 0,82-0,94 (т, 12 Н), 1,04-1,28 (т, 2 Н), 1,41-1,62 (т, 2 Н), 1,72-1,86 (т, 2 Н), 2,12-2,45 (т, 6 Н), 2,53-2,73 (т, 2 Н), 3,66 (5, 6 Н), 3,82-4,00 (т, 2 Н), 4,13-4,23 (т, 2 Н), 4,24-4,31 (т, 2 Н), 5,25-5,31 (т, 1 Н), 5,34-5,41 (т, 1 Н), 7,84-7,91 (т, 2 Н), 7,94-8,05 (т,
З Н), 8,07-8,17 (т, З Н), 8,25-8,33 (т, 2 Н).
Сполуку 10 можна синтезувати згідно з методикою, описаною для сполуки 5, з використанням /(5)-4-метокси-2-(метоксикарбоніламіно)бутанової кислоти замість /(5)-2- циклопропіл-2-(метоксикарбоніламіно)оцтової кислоти.
Сполуку 12 можна синтезувати згідно з методикою, описаною для сполуки 5, з використанням 2-(метоксикарбоніламіно)-2-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)оцтової кислоти замість (5)-2-циклопропіл-2-(метоксикарбоніламіно)оцтової кислоти.
Сполуку 14 можна синтезувати згідно з методикою, описаною для сполуки 5, з використанням (К)-2-(метоксикарбоніламіно)-2-фенілоцтової кислоти замість (5)-2-циклопропіл- 2-(метоксикарбоніламіно)оцтової кислоти.
Сполуку 15 можна синтезувати згідно з методикою, описаною для сполуки 5, з використанням (5)-2-циклопентил-2-(метоксикарбоніламіно)доцтової кислоти замість (5)-2- циклопропіл-2-(метоксикарбоніламіно)оцтової кислоти.
Сполуку 19 можна синтезувати згідно з методикою, описаною для сполуки 5, з використанням (25, З3К)-2-(метоксикарбоніламіно)-3-метилпентанової кислоти замість (5)-2- циклопропіл-2-(метоксикарбоніламіно)оцтової кислоти.
Сполуки 20 ї 21 можна синтезувати згідно з методиками, схожими з методиками, проілюстрованими для синтезу сполук 17 і 18 відповідно, за винятком того, що відповідну проміжну сполуку (5, К)-ХХМс синтезують, починаючи зі сполуки (5)-Ша і (К)-МІПС в протилежність синтезу (5, 5)-ХЖМс з (5)-Ша і (5)-МІШШс. (8)-МШс можна отримувати, як проілюстровано для (5)-МІППс, з використанням СВ2-ЮО-проліну замість СВ2-І -проліну.
Всі сполуки охарактеризовували за допомогою І С/М5.
Спосіб А: Рідинна хроматографія: Умаїег5 АйШапсе 2695, УФ-детектор: УмМаїег5 996 РБОА, діапазон:210-400 нм; Детектор мас: Умаїег5 20, джерело іонів: ЕбБж, Е5-, використана колонка:
ЗицпРїіге С18 3,5н 4,6 х 100 мм, рухома фаза А: 10 мМ МНАСОСН-О, 1 95 НСООН в НО; рухома фаза В: СНІОН; температура колонки: 50 "С; потік: 1,5 мл/хв, час градієнта (хв) (ЗбА/оВІ 0 від
ІБ5/З35І до 7І5/951 до 9,6І5/95) до 9,8І65/35) до 12 (65/35).
Спосіб В: М/асег5 Асдийу ОРІ С, обладнана детектором РОА (діапазон 210-400 нм) і УмМаїег5 5ОЮ з джерелом іонів з подвійним режимом Е5-/-. Використана колонка була Наїо С18, 2,7Н, 2,1 х 50 мм, і її підтримували при 50 "С. Градієнт з 95 956 водного розчину мурашиної кислоти (0,1 Ус) /5 95 ацетонітрилу до 100 95 ацетонітрилу проганяли впродовж 1,5 хвилин, витримували протягом 0,6 хвилин, а потім повертали до 100 95 водної мурашиної кислоти (0,1 95) протягом 0,5 хвилин. Швидкість потоку складала 0,6 мл/хв.
Таблиця Та - сполуки формули І нН
ОЦ
5 І Х М /4 бу нН
Стереогенний атом овугледю поряд з азотом кільця піролідину, приєднаного до бензімідазольної групи, має для всіх сполук в цій таблиці та конфігурацію "5". Стереогенний атом вуглецю поряд з азотом кільця піролідину, приєднаного до групи імідазолу, має для всіх сполук в цій таблиці та конфігурацію "5".
У таблицях Та і 10, "7" в 7 і 2 позначає точку приєднання.
Ії нм
Р- в)
Наприклад, для сполуки 2 в цій таблиці 1а, 7, що є о призводить до / (9)
НМ о- (6)
Ше:
Мо Я Точна І(Спостережувана Ні . ва / ва / (в) в) А 2 нм нм -і-3 7444 745,4 3,5 в) в) |в) в) / - . / - ;
Р- , (в Р-К | о (в) (в) ва / ва / (в) в) ух 4 нк нм 794А 795,8 0,75 в) в) |в) в) у / - . / - ;
Мо Я Точна І(Спостережувана Ні .
М М пе 758,3 759,3 два |Й
А, | о А, | о у ! дб ду
НМ нм 766,3 767,2 3,80
У твв, в) в) |в) в) / - , / що , 7 - а я п 790,4 та13 0 во4|7 в; (8) (в) в)
У, Р я 6) 6) ЩІ (6) (6) / -5 " / - ! я вай ве ок й нм нм т 778,3 7793 4,93
Р-ї, ! Р ! о- о- - о я пе 794,4 795,3 445
АК І в) РК І о в) у А і нм нх 778,3 77933... |497 (в; (в; о о / - . / - . о 9)
АА|А 12 2 2 в 846,4 847,4 4,52 я-Ино Р-КХ о
ТУ. У 13 - о я в 7764 777А 55 Й 6) (о) (6) я " Р, й 14 їй мк ОА 830,3 831,6
Р Її Р їх р «є у А й щ я Щи 8144 815,4 614 6) 6) (6) 6)
Р : Р : шк (в; о о о / Ух Р у
Мо Я Точна І(Спостережувана Ні . / (в) у А 17 щі нм я 792,А 793,3 5,31 в) (в) 6)
Р. Р. / в) ух А 18 м нх Я 792,4 7932537 о- (в) Р- (в) / 6" о й й я А 19 не ня я ГІ 790,4 791,3 5,93 0-4 у-о 0-4 уко / со. / со.
Таблиця 16 - інші сполуки формули
М
7 М '
Ї щщ М м 2
Н й(хпозначає | 7 (7 позначає спостере:
Ме сполуки точку точку ІС) Точна маса "У аса В (Хв.) Спосіб приєднання) приєднання) (Ман) / ге) у А 20 нм нм 792,4 | 7934 БАЗ 0-4 (в) Р- о І; / о о / в) х А 24 нм нм 792,4 | 7934 59 о- о - о х / 5. ; ; в)
Приклад 4 - активність сполук формули І проти НСМ
Аналіз репліконів
Сполуки формули (І) досліджували на інгібіторну активність в репліконі НСМУ. Цей клітинний аналіз заснований на біцистронній експресуючій конструкції, як описано І оптапнп еї аї. (5сіепсе (1999) 285: 110-113; Чоцита! ої Мігтоїоду (2003) 77: 3007-3019) з модифікаціями, описаними
Кіїєдег еї аіІ. Шошитаї ої Мітоїоду (2001) 75: 4614-4624), і Гоптапп єї аї. (ошигпаї ої Мігоїоду (2003) 77: 3007-3019 для генотипу 165 ї Уї еї аІ. (Чошигпаї! ої Мігоїоду (2004) 78: 7904-7915) для генотипу
Та, в стратегії скринінгу з множинними мішенями.
Стабільна трансфекція
Спосіб був наступним. В аналізі використовували стабільно трансфіковану клітинну лінію
Нин-7 Інс/пео (далі в даному описі позначається як Ний-І ис). Ця клітинна лінія містить РНК, що кодує біцистронну експресуючу конструкцію, що включає ділянки М53-М5З5В НСМ типу 16 дикого типу, трансльовані з внутрішнього сайту зв'язування рибосоми (ІКЕ5) вірусу енцефаломіокардиту (ЕМСМ), з попередньою репортерною ділянкою (Н1'ї-люцифераза), і ділянкою селективного маркера (пеокК, неоміцинфосфотрансфераза). Конструкція фланкувалася 5 і 3-МТЕ (нетрансльовані області) з НСМ 16 типу. Збереження культури клітин з репліконом у присутності (3418 (пеоК) залежить від реплікації РНК НСМ. Для скринінгу противірусних сполук використовували стабільно трансфіковані репліконом клітини, які експресують РНК НСУ, яка реплікується автономно і на високому рівні і яка кодує, зокрема, люциферазу.
Клітини з репліконом поміщали в 384-лункові планшети у присутності тестованих і контрольних сполук, які додавали в різних концентраціях. Після інкубації протягом трьох діб визначали реплікацію НСМ за допомогою аналізу активності люциферази (з використанням стандартних субстратів і реагентів для аналізу люциферази і пристрою для візуалізації мікропланшетів Регкіп ЕІтег Міеу/лихтМ ишийгантв). Клітини з репліконом в контрольних культурах мали високу експресію люциферази у відсутності якого-небудь інгібітору. Моніторинг інгібіторної активності сполуки відносно активності люциферази проводили на клітинах Никй-їі ис, отримуючи криву "доза-ефект" для кожної тестованої сполуки. Потім обчислювали значення
ЕСобо, які відповідають кількості сполуки, необхідній для зниження рівня виявляємої активності люциферази на 50 95, або конкретніше, здатності генетично зв'язаного з нею реплікона РНК
НСМ до реплікації. В таблиці 2 представлені результати аналізу репліконів, отримані для сполук прикладів, приведених вище, в стабільно трансфікованих клітинних лініях (ЕСзо 15 (стабільні)).
Коли в аналізі репліконів сполуку формули (І) тестували більше одного разу, в цій таблиці 2 приведено середнє значення для всіх результатів тестів.
Таблиця 2
ЕСово 15 (стабільна
СТРУКТУРА Ме сполуки. во 10 ( ) (нм) т я,
Й Сай ОО пива лав не хх у 7 В І:
Чин, Ж нний од в: М 1 0,058 зош Б аще ож у сушя се
Н к С см шли чн і си Шале ШИ як її - Й Зтй З в: діння зу хе бен бро щі І 2 0,54 шк, Б іє ди «А шою і ик: жи «уже, З
Ф І! і г іч рак: хе її кшеуйХ бий й
Ко в рес я ша У чай ря З 0,007 ання, Фі /: а к бе ва в й їх і ї ї
Таблиця 2
ЕСво 15 (стабільна
СТРУКТУРА Ме сполуки. во 10 ( ) (нм) т ШЕ слини
А. рак фл ї і те - Й си сте се сек ре Мун -а ре й 4 0,012 ке й я т» ге ва 7 ве во ї Й 7 тех, . як т я рий У Макс ще 4 я в; й ший сссанн с іль о ернтх -й ЗШ ств в Зх й 5 0,039 - ви оо ОТ
Где й ШІ щи ай
МОЖ кл я ще і. ее М я- З де
ГА ні ста ни, ши Шк Жди -е у Ку мч Ле Ж аа ЕЙ
Баллі Ві зу вс ц
Ж-о щ ! х хо м ШИ
А ти 0,132
МА і ! » су ! р і і сук, тент
М сни ; в жав и У я ву, й кое Ша Ме ВІ
Е Ї
І еко б и А 1 з ве 7 0,005 т ит ж Б 7
Й Б Фе
Я й х х,
М а я Ї рах ни . наш лиш: Є вт іди Шев,
І Й ка - ій один ке зу до о нт й шт й я 0,003
Хр А гу п» и зе о о
Ух 1 ї и
Таблиця 2
ЕСво 16 (стабільна
СТРУКТУРА Ме сполуки. | ) (нм) сума уз зи С М кн и ше НЕ ня к Те ун ри о дені й сь ння у. Кркея ж ї й Е У жо че ві з й М 0,007 і ж ща і - ЕЙ з
Х і
У Ше Ї й І у хм ра чо їх рик ий »х ша ау ни ДО, жк Б ай 00 кошжя Е сива р
ГК гу соні їз - "жднка Б сени ко ще: : нн 10 0,029 ер, м дн Че х - в; вай осві но гя їй й ! І
ОТ чи: чи ден ах сх а ме жи дитя гай а ей 1 1 0,006
Мен 4 У я ре г т г ї іще ду е я о і і І ша рих ра ще ще р й
У ше 5 за ек й -е-к хр 12 0,080 а лу Й ви я, сем і і - -- ха дня
Н і
Омела а ши А І
Кй х плн, іч Кі х Ма тд ж хх дя М Ї, ма ес їш-й «вх га т» т - и, ма ск Шк НІ ня Фе Бош й ! Зо 13 0,002 ие Баня
Ге нка з
Гея я ресзсе ; ї те що т і З !
Таблиця 2
ЕСово 15 (стабільна
СТРУКТУРА Ме сполуки. во 10 ( ) (нм)
КН ин мч 4" : Ше ду о би 14 0,004 7 а й нет сс Шо Кі І. й в ре К де й ї жи р и НЕ ра б ши її м-н | ек "дню Фей 15 0003 тк Й Зо , те іе "й ек ак, р г й
В с у се 7 Її ев ян ско Ка Я ни ее: ле го Кч х се ке "ре ШУ
ДИ чу; 16 0,003 шк х х бут ? ска Й й
Й уь - дн с рен сн . Маса й х, її ою ес Я,
Мене ою,
Зако о г х ше Жути 17 0,005
Чен З
ШЕ Хе
Ту ав о т зі мае ! си я 7 Ї
Гл
Кожн же Ї М ех ден ол тд са, ае - Її з ій щі. х. тож у ДИ дебет я Ме дощ о 18 0,003 я і ї я ,
Б! тк Я їі роса їе чу і
Таблиця 2
ЕСово 15 (стабільна
СТРУКТУРА Ме сполуки. во 10 ( ) (нм) т їй у ши х Мекки ях є рей КО й х уки й й шт о ех шк ня Її х 8 же Тв
З р дя ко ве те з вим, ЕЙ
Кк Т М ше ! ї
А й ие т ра нії я я з ке рі Шк їй 7 Кй КОЖ у нки і
Х дй | Му КО у й Ха М Аа -З о р Й р кі Ед о о хм -е 5 май ни (0) З с» хх га Кз чаш пе у ? й: хо мя,
У их ча
ГУ х шт Я Кн т. ка Я те дея у Й х бе ж кое я нн ту луку К Що Я - би 21 22 ге ї у м сжій
Ш й в т
ЗК ї зЇ о пл 7 і не й
Тимчасова трансфекція
В технології тимчасової трансфекції клітинну лінію гепатоми а Ний-7 Ішпеї тимчасово трансфікували РНК, що автономно реплікується, яка кодує біцистронну експресуючу конструкцію. Ця конструкція містить репортерньй ген люциферази світляка, передуючий області субгеному М53-М55В НСМ (генотип 1а Н77 або 16 Соп!1). Трансляція області субгеному НСМ опосередковується ділянкою внутрішньої посадки рибосоми вірусу енцефаломіокардиту.
Більше того, конструкція фланкується 5" і 3'-чсетранслюємими областями НСМ (генотип Та Н77 або 16 Соп 1, відповідно), які дозволяють реплікацію РНК.
На додаток до конструкцій дикого типу сайт-спрямовані мутації вносили до тимчасового реплікона НСМ генотипу 16 в гені, що кодує неструктурний білок 5А (М55А). Точніше, незалежно змінювали амінокислота залишки 28, 30, 31 і 93 в М55А.
Клітини висівали в 384-лункові планшети у присутності тестованої і контрольної сполук, які додавали в різних концентраціях. Після інкубації протягом двох діб реплікацію субгеному репліконної РНК НСМ вимірювали шляхом аналізу активності люциферази (з використанням стандартних субстратів і реагентів для аналізу люциферази і пристрою для візуалізації мікропланшетів Регкіп Еітег Міем'ихТМ шийкгантв). Субгеномний реплікон НСМ, що включає клітини в контрольних культурах, має високу експресію люциферази у відсутності будь-якого інгібітору. Проводили моніторинг інгібіторної активності сполуки, отримуючи криву доза-ефект для кожної тестованої сполуки. Потім обчислювали величини ЕсСобо, які відповідають кількості сполуки, потрібній для зниження рівня виявленої активності люциферази на 50 95, або, конкретніше, для зниження здатності генетично зв'язаної субгеномної РНК НСМ реплікуватися.
В таблиці З представлені результати аналізу репліконів, отримані для сполук прикладів, приведених вище, в тимчасово трансфікованих клітинних лініях для генотипу Та і 165 (ЕСбхо Та
(тимчасова), і, ЕСво 16 (тимчасова) відповідно). В таблиці 4 представлені результати реплікона для мутантів М55А в 1р, отримані для сполук прикладів, приведених вище, в тимчасово трансфікованих клітинних лініях, а також величини ЕСбо.
Контрекринінг
Клітинні лінії для контрокринінгу включали клітинну лінію гепатоми Ний-7, що містить конструкцію головний передранній промотор цитомегаловіруса людини-їЇ ис. (Нип7-СММУ-! цс), і лінію Т-клетин МТ4, що містить репортер довгий кінцевий повтор-Ї ис (МТА4-І ТВ-І ис). В таблиці
З представлені результати контрекринінгу, отримані для сполук прикладів, приведених вище.
Коли сполуку формули (І) тестували більше одного разу в аналізі тимчасового реплікона, в таблиці З приведено середнє значення для всіх результатів тестування.
Таблиця З
ЕСво 16 ЕСво та ССво МТ4-ІТВ-| ССво Нип7- (НМ) (НМ) (МКМ) (МКМ) 2117177711111005858. | 77777171 »50984 177721 7772... 09097... 1711 »50984 | 50984 7775... .юЮюЮрд 0058. | ..ЮюЮюЮюЮюЮюЮюЮюЮ/Ю47С77/ |» 0984 | »50984 77776 | 042 | ролі | 50984 | 50984 7778... 0005 2 щ | 0204 | 0984 | »50984 7779... .юЮюЮюжл0007 | 0030 | »0984 | »50984 2107 1777711110057.7.. | ...77ю7ю7юЮюЮюЮю7ю7ю7 | »0984 | 50984
Таблиця 4
НИ Пі ИН 7271111 алла | ово | 0775 | | 7059 | 1931 | 0076 777.72. | 9,049 | г2гбвв | 1813 | | 1,378 | 2882 | 0655 пи зи п п Я ПО НО НО Ко ЖЕ СІ: ДИ НОЯ пи и п п ПО ПО ПО ПОН ЛК ЕЕ ХНИ ПО ни зи І п Я ПО ПО ОАЕ Б ПО ПО 77.78 | 0206 | олів | 0016 | 0258 | 0311 | 0587 | «0013 77И7З«96юЮБЮСБШЮБВРЗ| 0081 | 0045 / «0017 | 0072 | 0086 | 0042 | «0013 пи СЯ ПНЯ ПОЛЯ ПОЛОН КОНЯ КОНЯ КОН НК Хе У ЗНИК шах Р І п ПО ПОЛ ПО КОН ТЕ УНН НО ших Р п п ПО ПО ПО ПОН Ж ТЗН ПОП ни ТИ ПНЯ ПОЯ ПООООЛОООЯ ПОН КОНЯ КОН ХА: К: УЗН НО
Таблиця 4
ПИ ПИ и и ПНЯ ПОЯ ПОООЯ ПОН КОНЯ КОНКУ ЕТ НОЯ пд и п п Я ПО ОО ПОН: Ж Те НЯ НОЯ пи ти я п Я ПО ПО ОУН ПО
Приклад 5 -Фармакокінетичний аналіз після однократного перорального введення
Сполуки вводили перорально в якості розчину в РЕС400 самцям щурів Зргадие-Оаулеу на рівні дози 10 мг/кг. В послідовні моменти часу після дозування тварин умертвляли і збирали зразки печінки. Всі зразки аналізували з використанням спеціалізованого дослідницького способу І С-М5Б/М5 для визначення концентрації тестованих сполук в печінці.
Некомпартментний аналіз з використанням правила трапеції Іп/Лод проводили з використанням
УмМіпмопіїп ТМ Ргогтеззіопаї (версії 5.2.1). Результати узагальнено представлені в таблиці 5.
Таблиця 5 81111111 5о655СССсСС нини НИВІ НН У ІННИ
Приклад 6: Дослідження комбінацій інгібіторів
В певних варіантах здійснення три сполуки з таблиці 2 комбінують зі сполукою, яка інгібує реплікацію вірусу гепатиту С, наприклад, такою як ТМС435350, МК-7009, ІТММ-191, або інгібітор полімерази (інгібітор на основі нуклеозидів: сполука А і РБІ-6130; ненуклеозидний інгібітор: сполука В). Експеримент було організовано в "шаховому" порядку, коли один лікарський засіб титрували горизонтально, а інший титрували вертикально, на клітинах Ний-Г ис, що містили стабільно трансфікований реплікон НСМ типу 165. Кожну двосторонню комбінацію проводили в чотирьох екземплярах і аналізували за допомогою програмного забезпечення МасзЗупегодут М ІЇ для отримання об'ємів процентної синергії/антагонізму (виражених як нМ2 2).
В Масзупегдчут М ІІ теоретичні обчислення аддитивних взаємодій отримували з кривих доза- ефект для кожної окремої сполуки. Потім обчислену аддитивну поверхню віднімають від експериментальної поверхні з отриманням поверхні синергії. Лише аддитивні взаємодії можуть призводити до горизонтальної площини на рівні 0 95. Пік вище за площину 0 95 вказує на синергію, а зниження нижче площини 0 95 відноситься до антагонізму. 95 95 довірчий інтервал для експериментальних поверхонь доза-ефект обчислювали для оцінки статистичної значимості синергії або антагонізму.
Об'єми, отримані за допомогою МасзЗупегдуТМ ІІ при комбінуванні, описані в таблиці 6.
Враховуючи, що діапазон об'ємів синергії, отриманий при 9595 довірчому інтервалі для незалежності в Віїх5 охоплює діапазони об'ємів, визначені як синергетичні і незалежні в Віїб5, ці тестовані комбінації вважали такими, що проявляють дію від аддитивної до синергетичної. Для всіх протестованих комбінацій не спостерігали значимого антагонізму (таблиця 6).
Сполука А
М не (в) 7-9
Ох:8--М // ех в) о М
Й о
Таблиця 6
Класс Об'єм синергії Об'єм антагонізму код; Комбінація сполук (95 95 довірчий інтервал) (95 95 довірчий інтервал) інгібітору НМ НМ
Сполука З ї
ШИ ТМО435350 20(34- 5) А(0- т)
ШИ МК 7009 70(132 - 7) 3(1- -4)
ШИ ГТММ-Т91 58(112 - 3) -4 (-2 - -6)
Сполука 17 ї
Сполука 18 ї по рмівіс| я | вою ооо пеівііт |7озося коре |отвся и рр |в п.5. - "немає значимих відмінностей" згідно з Масзупегдут М ЇЇ
Приклад 7: Фармацевтичні композиції "Активний інгредієнт", як використовують протягом цього прикладу, відноситься до сполуки формули (І), включаючи будь-яку її стереохімічно ізомерну форму, її фармацевтично прийнятної солі або сольвату; зокрема до будь-якої з проілюстрованих сполук.
Типові приклади складів сполуки за цим винаходом є наступними: 1. Покриті плівкою пігулки
Отримання серцевини пігулки
Суміш 100 г активного інгредієнту, 570 г лактози і 200 г крохмалю добре перемішують, а потім змочують розчином 5 г додецилсульфату натрію і 10 г полівініл-піролідону в приблизно 200 мл води. Вологу порошкову суміш просіюють, сушать і знов просіюють. Потім додають 100 г мікрокристалічної целюлози і 15 г гідрогенізованої рослинної олії. Всю суміш добре перемішують і пресують в пігулки з отриманням 10000 пігулок, кожна з яких містить 10 міліграм активного інгредієнту.
Нанесення покриття
До розчину 10 г метилцелюлози в 75 мл денатурованого етанолу додають розчин 5 г етилцелюлози в 150 мл дихлорметану. Потім додають 75 мл дихлорметану і 2,5 мл 1,2,3- пропантріолу. 10 г поліетиленгліколю розплавляють і розчиняють в 75 мл дихлорметану.
Останній розчин додають до першого, а потім додають 2,5 г октадеканоату магнію, 5 г полівінілпіролідону і 30 мл концентрованої кольорової суспензії, і всю суміш гомогенізують.
Серцевини пігулок покривають отриманою таким чином сумішшю в пристрої для нанесення покриття. 2. Суспензія
Водну суспензію отримують для перорального введення так, щоб кожен милілітр містив від 1 до 5 міліграма активного інгредієнту, 50 міліграм карбоксиметилцелюлози натрію, 1 міліграм бензоату натрію, 500 міліграм сорбіту і воду до 1 мл 3. Ін'єкційна композиція
Парентеральну композицію отримують перемішуванням 1,595 (маса/об'єм) активного інгредієнту в 0,9 95 розчині Масі або в 10 95 за об'ємом пропіленгліколя у воді.
Коо)

Claims (46)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули І Н М М лов ш ст М М н Ї або її стереоїзомерна форма, де: А є феніленом або нафтиленом, кожен з яких може бути необов'язково заміщеним 1, 2 або З замісниками, вибраними з галогену або Сз-залкілу; кожен з АВ і А" незалежно є -СВ:Р2Вз, арилом, гетероарилом або гетероСавциклоалкілом, причому арил і гетероарил можуть бути необов'язково заміщеними 1 або 2 замісниками, вибраними з галогену і метилу; і де В: є воднем; С:-«алкілом, необов'язково заміщеним метокси, гідрокси або диметиламіно; фенілом, необов'язково заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі-лалкокси і трифторметокси; 1,3-бензодіоксоланілом; бензилом, необов'язково заміщеним 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену або метокси; Сз-єциклоалкілом; гетероарилом; гетероС4вциклоалкілом або гетероарилметилом;
АВ? є воднем, гідроксилом, аміно, моно- або ді-С:і-алкіламіно, С.і-4алкілкарбоніламіно, Сч- 4аплкілоксикарбоніламіно, С:-4алкіламінокарбоніламіно, піперидин-1-ілом або імідазол-1-ілом; Вз є воднем; або В; і АВз разом утворюють оксогрупу або циклопропільну групу; або Р» і Вз утворюють оксо; або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.
2. Сполука за п. 1 де: В: є воднем; С:-«алкілом, необов'язково заміщеним метокси або диметиламіно; фенілом, необов'язково заміщеним 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену, Сі-лалкокси і трифторметокси; 1,3-бензодіоксоланілом; бензилом, необов'язково заміщеним 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з галогену або метокси; Сз-єциклоалкілом; гетероарилом; гетероС4вциклоалкілом або гетероарилметилом.
З. Сполука за п. 2, де А є нафтиленом, необов'язково заміщеним 1, 2 або 3 замісниками, вибраними з галогену або С.-залкілу.
4. Сполука за п. 3, де А є 2,6-нафтиленом, необов'язково заміщеним 1, 2 або З замісниками, вибраними з галогену або С.-залкілу.
5. Сполука за п. 2, де А є нафтиленом.
6. Сполука за п. 5, де А є 2,6-нафтиленом.
7. Сполука за будь-яким з пп. 3-6, де сполука відрізняється від КИ -- М ї Н Ї Н Н В М о М М о М ді Т ді чн х г чн р (9) (в) 979 - 97 /й | й Х ЇЇ В, о, м Її В, У, М М М Н й Е Н ій В м о М М о М ра с Х - Ге) пат щ пд; . МН ре МН що (й о- 5 - оно (в) (в) / / х М у З и 7 І м В М н Й Н н : І М « М ог о М /- Т о
СУ. чи нм т чн тм / А / о7 ото о М о
8. Сполука за будь-яким з пп. 3-6, де В: відрізняється від незаміщеного 2-пропілу, ), коли В'в В є 1-метоксіетилом, то В" в В" відрізняється від 1-метоксіетилу.
9. Сполука за будь-яким з пп. 3-6, де В: відрізняється від 2-пропілу, коли В» є метоксикарбоніламіно; і В: в ЕЕ відрізняється від 1-метоксієтилу, коли В» в В" є метоксикарбоніламіно.
10. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, де В і Е' відрізняються один від одного.
11. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, де В і В' є однаковими.
12. Сполука за будь-яким з пп. 1-11, де кожен з В і Е" незалежно є -СА:В2з.
13. Сполука за п. 12, де кожен 2 незалежно є Сі-алкілкарбоніламіно або сС.- 4алкілоксикарбоніламіно.
14. Сполука за п. 12, де кожен В» незалежно є метоксикарбоніламіно.
15. Сполука за будь-яким з пп. 12-14, де кожен Рі незалежно вибраний з розгалуженого Сз- 4алкілу, метоксіСг-залкілу, циклопентилу або фенілу.
16. Сполука за будь-яким з пп. 12-14, де Ні в ВА є 1-метилпропілом, 2-метилпропілом, 2- метоксіетилом, циклопентилом або фенілом; і АВ: в В" є 1-метилетилом, 1-метилпропілом, 2- метилпропілом, 1-метоксіетилом, циклопентилом або фенілом.
17. Сполука за будь-яким з пп. 12-16, де обидва атоми вуглецю в В і г", що несуть замісник Ві, В?» і Аз, мають 5-конфігурацію.
18. Сполука за будь-яким з пп. 1-17, де сполука має формулу ЇІа (в) (8)
Н . Іа
19. Сполука, що має структуру М Ї м, й і / М З
Н . 5 й о М М о З (в) В мно З Мн А - т о о /
20. Фармацевтично прийнятна сіль або сольват сполуки за п. 19.
21. Сполука, що має структуру
2-0 М що Ффи ЩО, осн МН т ох, ря Ї 3
22. Фармацевтично прийнятна сіль або сольват сполуки за п. 21.
23. Сполука, що має структуру в Н в М М ві в З Мн Су в ря Ї 5
24. Фармацевтично прийнятна сіль або сольват сполуки за п. 23.
25. Сполука, що має структуру М ОНОс 5 В о М М (о); З МН й чн А о о о /
26. Фармацевтично прийнятна сіль або сольват сполуки за п. 25.
27. Сполука, що має структуру тм Ме, З (в) М КА о І 8 15 МН МН Де - ? о о /
28. Фармацевтично прийнятна сіль або сольват сполуки за п. 27.
29. Сполука, що має структуру м м М о в Н в З (в); М ху в) І - 0 ІЗ В МН МН А о о о Ї 5
30. Фармацевтично прийнятна сіль або сольват сполуки за п. 29.
31. Сполука за п. 29 в її формі 2НСІ.4Н2О.
32. Сполука за п. 29 в її формі -"Не5Ох.
33. Сполука, що має структуру М у в, о й 2 Тв М МН (в) о ва (в) 5 й МН в Ї
34. Фармацевтично прийнятна сіль або сольват сполуки за п. 33.
35. Сполука за п. 33 в її формі 2НСІ.4Н2О.
36. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-35 і фармацевтично прийнятний носій. бо
37. Сполука за будь-яким з пп. 1-35 або фармацевтична композиція за п. 36 для застосування для профілактики або лікування інфекції НСУ у ссавця.
38. Продукт, що містить (а) сполуку, як визначено в будь-якому з пп. 1-35, ії (Б) інший інгібітор НОМУ, як комбінований препарат для одночасного, окремого або послідовного застосування для лікування інфекцій НСУ.
39. Продукт за п. 38, де інший інгібітор НОМУ є інгібітором протеази НСУ.
40. Продукт за п. 39, де інгібітор протеази НСМ вибраний з групи, що складається з телепревіру (МХ-950), боцепревіру (5С02Н-503034), нарлапревіру (5СН-900518), ІТММ-191 (В-7227), ТМС435350 (ТМС435), МК-7009, ВІ-201335, ВІ-2061 (цилупревір), ВМ5-650032, АСН-1625, АСП- 1095, 25 9256, УХх-985, 10Х-375 (інгібітор кофактора протеази НСМ М54А), МХ-500, МХ-813, РНХ-1766, РНХ2054, ІЮХ-136, ІЮХ-316, АВТ-450, ЕР-013420 (і споріднені сполуки) і МВУ-376.
41. Продукт за п. 39, де інгібітор протеази НСМ вибраний з групи, що складається з ТМС435350 (ТМС435), МК-7009 або ІТМІч-191 (В-7227).
42. Продукт за п. 38, де інший інгібітор НСМ є нуклеозидним або ненуклеозидним інгібітором полімерази НСУ.
43. Продукт за п. 42, де інгібітор полімерази НСМ вибраний з групи, що складається з В7128, РБІ-7851, РОЇ 7977, ІЮХ-189, ІЮХ-184, ІЮХ-102, 81479, ОМХ-08189, РБІ-6130, РБІ-938, РБІ-879, НСМУ-796, НСУ-371, МСН-759, МСН-916, МСН-222, АМА-598, МК-3281, АВТ-333, АВТ-072, РЕ- 00868554, ВІ-207127, 15-9190, А-837093, УКТ-109, (31 -59728, 1 -60667, АВТ-072, А70О-2795 і 16,16-діоксиду 13-циклогексил-З-метокси-17 ,23-диметил-7Н-10,6- (метаноїмінотіоіїміноетаноксіетанімінометан)індолі2,1-а|(2|бензазепін-14 24-діону.
44. Продукт за п. 42, де інгібітор полімерази НОМУ є РБІ-6130 або його проліками.
45. Продукт за п. 42, де інгібітор полімерази НОМ є М (в) и ру / ОЩІ3- Ці о М Й / (в) або його фармацевтично прийнятною сіллю або сольватом.
46. Продукт, що містить (а) сполуку за будь-яким з пп. 1-35, і (Б) імуномодулюючий засіб, як комбінований препарат для одночасного, окремого або послідовного застосування при лікуванні інфекцій НСУ.
UAA201204598A 2009-11-04 2010-03-11 Бензімідазолімідазольні похідні UA108211C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09175015 2009-11-04
EP10154583 2010-02-24
PCT/EP2010/066668 WO2011054834A1 (en) 2009-11-04 2010-11-03 Benzimidazole-imidazole derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA108211C2 true UA108211C2 (uk) 2015-04-10

Family

ID=43266424

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201204598A UA108211C2 (uk) 2009-11-04 2010-03-11 Бензімідазолімідазольні похідні

Country Status (22)

Country Link
US (3) US9427428B2 (uk)
EP (1) EP2496572A1 (uk)
JP (1) JP6005515B2 (uk)
KR (1) KR20120091292A (uk)
CN (1) CN102741241B (uk)
AP (1) AP2012006216A0 (uk)
AR (1) AR078888A1 (uk)
AU (1) AU2010317085A1 (uk)
BR (1) BR112012010502A2 (uk)
CA (1) CA2780034C (uk)
CL (1) CL2012001176A1 (uk)
CO (1) CO6531445A2 (uk)
CR (1) CR20120302A (uk)
EA (1) EA022839B1 (uk)
EC (1) ECSP12011867A (uk)
IL (1) IL219087A0 (uk)
MX (1) MX2012005178A (uk)
TW (1) TW201127378A (uk)
UA (1) UA108211C2 (uk)
UY (1) UY32997A (uk)
WO (1) WO2011054834A1 (uk)
ZA (1) ZA201203205B (uk)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2009322393B2 (en) 2008-12-03 2017-02-02 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of HCV NS5A
ES2567047T3 (es) 2008-12-23 2016-04-19 Abbvie Inc. Derivados de pirimidina anti-virales
EP2367823A1 (en) 2008-12-23 2011-09-28 Abbott Laboratories Anti-viral compounds
US8394968B2 (en) 2009-02-17 2013-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
SG174146A1 (en) * 2009-02-27 2011-10-28 Enanta Pharm Inc Hepatitis c virus inhibitors
US8796466B2 (en) 2009-03-30 2014-08-05 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TW201038559A (en) 2009-04-09 2010-11-01 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis C virus inhibitors
US8143414B2 (en) 2009-04-13 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CA2758484A1 (en) 2009-04-15 2010-10-21 David A. Degoey Anti-viral compounds
MX360800B (es) 2009-05-13 2018-11-16 Gilead Pharmasset Llc Star Compuestos antivirales.
US8138215B2 (en) 2009-05-29 2012-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8211928B2 (en) 2009-05-29 2012-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
CN103819459B (zh) 2009-06-11 2017-05-17 艾伯维巴哈马有限公司 抗病毒化合物
US8716454B2 (en) 2009-06-11 2014-05-06 Abbvie Inc. Solid compositions
US8937150B2 (en) 2009-06-11 2015-01-20 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US9394279B2 (en) 2009-06-11 2016-07-19 Abbvie Inc. Anti-viral compounds
US20110269956A1 (en) 2009-11-11 2011-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110274648A1 (en) * 2009-11-11 2011-11-10 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US20110281910A1 (en) 2009-11-12 2011-11-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US8377980B2 (en) 2009-12-16 2013-02-19 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8362020B2 (en) 2009-12-30 2013-01-29 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8785487B2 (en) 2010-01-25 2014-07-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8933110B2 (en) 2010-01-25 2015-01-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2011127350A1 (en) 2010-04-09 2011-10-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c virus inhibitors
US8877707B2 (en) 2010-05-24 2014-11-04 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of HCV NS5A
EP2575819A4 (en) 2010-06-04 2013-11-27 Enanta Pharm Inc INHIBITORS OF HEPATITIS C VIRUS
NZ605440A (en) 2010-06-10 2014-05-30 Abbvie Bahamas Ltd Solid compositions comprising an hcv inhibitor
US8697704B2 (en) 2010-08-12 2014-04-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8552047B2 (en) 2011-02-07 2013-10-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US9243025B2 (en) * 2011-03-31 2016-01-26 Idenix Pharmaceuticals, Llc Compounds and pharmaceutical compositions for the treatment of viral infections
US9546160B2 (en) 2011-05-12 2017-01-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
LT2709613T (lt) 2011-09-16 2018-02-12 Gilead Pharmasset Llc Žmogaus hepatito viruso (hcv) gydymo būdai
CA2858646A1 (en) * 2011-12-28 2013-07-04 Janssen R&D Ireland Quinazolinone derivatives as hcv inhibitors
US9034832B2 (en) 2011-12-29 2015-05-19 Abbvie Inc. Solid compositions
US9326973B2 (en) 2012-01-13 2016-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AR093738A1 (es) * 2012-02-13 2015-06-24 Presidio Pharmaceuticals Inc Formas solidas que comprenden inhibidores de ns5a de hcv, sus composiciones y sus usos
CN102796084A (zh) * 2012-09-10 2012-11-28 合肥科尚医药科技有限公司 一种活性物质及其在治疗丙型肝炎中的应用及制备方法
PE20151778A1 (es) 2013-01-31 2015-12-16 Gilead Pharmasset Llc Formulacion combinada de dos compuestos antivirales
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US20150023913A1 (en) 2013-07-02 2015-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C Virus Inhibitors
US9717712B2 (en) 2013-07-02 2017-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Combinations comprising tricyclohexadecahexaene derivatives for use in the treatment of hepatitis C virus
CN105530933B (zh) 2013-07-17 2018-12-11 百时美施贵宝公司 用于治疗hcv的包含联苯衍生物的组合产品
SI3038601T1 (sl) 2013-08-27 2020-07-31 Gilead Pharmasset Llc Formulacija kombinacije dveh protivirusnih spojin
EP3089757A1 (en) 2014-01-03 2016-11-09 AbbVie Inc. Solid antiviral dosage forms
US9988371B2 (en) 2014-06-03 2018-06-05 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Benzimidazole analogues and related methods
TWI679203B (zh) 2014-06-11 2019-12-11 美商基利法瑪席特有限責任公司 製備抗病毒化合物之方法
TWI721947B (zh) 2014-06-11 2021-03-21 美商基利法瑪席特有限責任公司 抗病毒化合物的固態形式
US20160375017A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Abbvie Inc. Solid Pharmaceutical Compositions for Treating HCV
WO2017023631A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
CN116462622B (zh) * 2023-03-10 2024-02-09 上海药坦药物研究开发有限公司 一种N-Boc-L-脯氨醛的制备方法

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4213765A (en) 1979-01-02 1980-07-22 Union Carbide Corporation Oxidative coal desulfurization using lime to regenerate alkali metal hydroxide from reaction product
US5807876A (en) 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
US6054472A (en) 1996-04-23 2000-04-25 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
IL126674A (en) 1996-04-23 2005-08-31 Vertex Pharma Use of cyclic and heterocyclic compounds for preparing pharmaceutical compositions inhibiting impdh activity, pharmaceutical compositions containing the same and novel thiazole and oxazole urea derivatives
JP4327910B2 (ja) 1997-03-14 2009-09-09 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｉｍｐｄｈ酵素のインヒビター
JP4184610B2 (ja) 1999-03-19 2008-11-19 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｉｍｐｄｈ酵素のインヒビター
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
AU2003298839A1 (en) * 2002-12-03 2004-06-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazoles and analogs thereof as antivirals
US8143288B2 (en) 2005-06-06 2012-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of HCV replication
US7659270B2 (en) 2006-08-11 2010-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US8329159B2 (en) 2006-08-11 2012-12-11 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
JP2010506843A (ja) 2006-10-13 2010-03-04 エックスティーエル バイオファーマシューティカルズ リミテッド Ｈｃｖを治療するための化合物および方法
EP2097405A2 (en) 2006-11-21 2009-09-09 Smithkline Beecham Corporation Anti-viral compounds
EP2250163B1 (en) 2008-02-12 2012-03-28 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2009102325A1 (en) 2008-02-13 2009-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Imidazolyl biphenyl imidazoles as hepatitis c virus inhibitors
US7704992B2 (en) 2008-02-13 2010-04-27 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
TWI454476B (zh) * 2008-07-08 2014-10-01 Tibotec Pharm Ltd 用作ｃ型肝炎病毒抑制劑之巨環吲哚衍生物
US7906655B2 (en) * 2008-08-07 2011-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
AU2009322393B2 (en) 2008-12-03 2017-02-02 Presidio Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of HCV NS5A
BRPI0922364A2 (pt) * 2008-12-03 2017-08-29 Presidio Pharmaceuticals Inc Composto, composição farmacêutica e uso de um composto
CA2745741A1 (en) * 2008-12-04 2010-06-10 Intec Pharma Ltd. Zaleplon gastroretentive drug delivery system
WO2010091413A1 (en) * 2009-02-09 2010-08-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Linked dibenzimidazole derivatives
TWI438200B (zh) * 2009-02-17 2014-05-21 必治妥美雅史谷比公司 Ｃ型肝炎病毒抑制劑
EP2398474A4 (en) * 2009-02-23 2012-12-05 Presidio Pharmaceuticals Inc HCV NS5A SHEMMER
SG174146A1 (en) * 2009-02-27 2011-10-28 Enanta Pharm Inc Hepatitis c virus inhibitors
US8101643B2 (en) * 2009-02-27 2012-01-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole derivatives
MX360800B (es) 2009-05-13 2018-11-16 Gilead Pharmasset Llc Star Compuestos antivirales.
AU2010253791A1 (en) * 2009-05-29 2011-11-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Antiviral compounds composed of three linked Aryl moieties to treat diseases such as Hepatitis C

Also Published As

Publication number Publication date
CN102741241A (zh) 2012-10-17
JP6005515B2 (ja) 2016-10-12
IL219087A0 (en) 2012-06-28
MX2012005178A (es) 2012-06-08
CL2012001176A1 (es) 2012-08-31
ECSP12011867A (es) 2012-10-30
US20140107172A1 (en) 2014-04-17
EA201290260A1 (ru) 2013-12-30
US9427428B2 (en) 2016-08-30
CO6531445A2 (es) 2012-09-28
BR112012010502A2 (pt) 2016-03-15
CA2780034C (en) 2018-04-10
US9433609B2 (en) 2016-09-06
AU2010317085A1 (en) 2012-05-10
US20160340344A1 (en) 2016-11-24
ZA201203205B (en) 2014-10-29
CR20120302A (es) 2012-10-25
CN102741241B (zh) 2015-05-20
AR078888A1 (es) 2011-12-07
AP2012006216A0 (en) 2012-04-30
EP2496572A1 (en) 2012-09-12
JP2013510119A (ja) 2013-03-21
KR20120091292A (ko) 2012-08-17
EA022839B1 (ru) 2016-03-31
WO2011054834A1 (en) 2011-05-12
UY32997A (es) 2011-05-31
TW201127378A (en) 2011-08-16
CA2780034A1 (en) 2011-05-12
US20120219594A1 (en) 2012-08-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA108211C2 (uk) Бензімідазолімідазольні похідні
CN111548384B (zh) 用于抗病毒治疗的被取代的n4-羟基胞苷衍生物及其前药
US11840551B2 (en) Compositions and methods of modulating the immune response by activating alpha protein kinase 1
EP2473503B1 (en) Bis-benzimidazole derivatives
US10947263B2 (en) Cyclic dinucleotides as anticancer agents
US11667663B2 (en) Cyclic dinucleotides as anticancer agents
AU2010247439B2 (en) Uracyl spirooxetane nucleosides
EP2861611B1 (en) Uracyl spirooxetane nucleosides
EA034749B1 (ru) Противовирусные соединения
US20140315850A1 (en) 2',3'-Dideoxy-2'-alpha-Fluoro-2'-beta-C-Methylnucleosides and Prodrugs Thereof
US11427610B2 (en) Cyclic dinucleotides as anticancer agents
US20200253997A1 (en) Cyclic dinucleotides as anticancer agents
EP3752516B1 (en) Cyclic dinucleotides as anticancer agents
AU2012357940A1 (en) 2',4'-difluoro-2'-methyl substituted nucleoside derivatives as inhibitors of HCV RNA replication
AU2010280711A1 (en) Phenyl ethynyl derivatives as hepatitis C virus inhibitors
EA023642B1 (ru) Гетеробициклические производные в качестве ингибиторов hcv
MX2010014493A (es) Inhibidores de ciclopropil-polimerasa.
US10428105B2 (en) Alkynyl nucleoside analogs as inhibitors of human rhinovirus
US20210002323A1 (en) Cyclic dinucleotides as anticancer agents
CN109419806B (zh) 抗病毒组合物及其应用
NZ625342B2 (en) 2',4'-difluoro-2'-methyl substituted nucleoside derivatives as inhibitors of hcv rna replication