JP2013510119A - ベンズイミダゾール−イミダゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、C型肝炎ウイルス(HCV)の阻害剤であるベンズイミダゾール−イミダゾール誘導体、それらの合成及びHCVの処置又は予防におけるそれらの使用に関する。
HCVは、ヘパシウイルス(hepacivirus)属のウイルスのフラビウイルス(flaviviridae)科に属する一本鎖ポジティブ−センスRNAウイルスである。ウイルスゲノムは、多数の構造及び非構造タンパク質をコードする単一の読み取り枠(a single open reading frame)に翻訳される。
1つの側面において、本発明は式I:
Aはフェニレン又はナフチレンであり、それらのそれぞれは場合によりハロ又はC1−3アルキルから選ばれる1、2又は3個の置換基で置換されていることができ;
R及びR’はそれぞれ独立して−CR1R2R3、アリール、ヘテロアリール又はヘテロC4−6シクロアルキルであり、ここでアリール及びヘテロアリールは場合によりハロ及びメチルから選ばれる1又は2個の置換基で置換されていることができ;且つここで
R1は水素;
場合によりメトキシ、ヒドロキシ又はジメチルアミノで置換されていることができるC1−4アルキル;
場合によりハロ、C1−4アルコキシ及びトリフルオロメトキシから独立して選ばれる1、2又は3個の置換基で置換されていることができるフェニル;
1,3−ベンゾジオキソラニル;
場合によりハロ又はメトキシから独立して選ばれる1、2又は3個の置換基で置換されていることができるベンジル;
C3−6シクロアルキル;
ヘテロアリール;
ヘテロC4−6シクロアルキル;あるいは
ヘテロアリールメチル
であり;
R2は水素、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−C1−4アルキルアミノ、C1−4アルキルカルボニルアミノ、C1−4アルキルオキシカルボニルアミノ、C1−4アルキルアミノカルボニルアミノ、ピペリジン−1−イル又はイミダゾール−1−イルであり;
R3は水素であるか、
あるいはR1とR3は一緒になってオキソ又はシクロプロピル基を形成する]
により示され得る化合物あるいはその立体異性体又はその製薬学的に許容され得る塩及び/又は溶媒和物を提供する。
Aはフェニレン又はナフチレンであり、それらのそれぞれは場合によりハロ又はC1−3アルキルから選ばれる1、2又は3個の置換基で置換されていることができ;
R及びR’はそれぞれ独立して−CR1R2R3、アリール、ヘテロアリール又はヘテロC4−6シクロアルキルであり、ここでアリール及びヘテロアリールは場合によりハロ及びメチルから選ばれる1又は2個の置換基で置換されていることができ;且つここで
R1は水素;
場合によりメトキシ又はジメチルアミノで置換されていることができるC1−4アルキル;
場合によりハロ、C1−4アルコキシ及びトリフルオロメトキシから独立して選ばれる1、2又は3個の置換基で置換されていることができるフェニル;
1,3−ベンゾジオキソラニル;
場合によりハロ又はメトキシから独立して選ばれる1、2又は3個の置換基で置換されていることができるベンジル;
C3−6シクロアルキル;
ヘテロアリール;
ヘテロC4−6シクロアルキル;あるいは
ヘテロアリールメチル
であり;
R2は水素、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−C1−4アルキルアミノ、C1−4アルキルカルボニルアミノ、C1−4アルキルオキシカルボニルアミノ、C1−4アルキルアミノカルボニルアミノ、ピペリジン−1−イル又はイミダゾール−1−イルであり;
R3は水素であるか、
あるいはR1とR3は一緒になってオキソ又はシクロプロピル基を形成する]
の化合物により示され得る化合物あるいはその立体異性体又はその製薬学的に許容され得る塩及び/又は溶媒和物を提供する。
Aはフェニレン又はナフチレンであり、それらのそれぞれは場合によりハロ又はC1−3アルキルから選ばれる1、2又は3個の置換基で置換されていることができ;
R及びR’はそれぞれ独立して−CR1R2R3、アリール、ヘテロアリール又はヘテロC4−6シクロアルキルであり、ここでアリール及びヘテロアリールは場合によりハロ及びメチルから選ばれる1又は2個の置換基で置換されていることができ;且つここで
R1は水素;
場合によりメトキシ、ヒドロキシ又はジメチルアミノで置換されていることができるC1−4アルキル;
場合によりハロ、C1−4アルコキシ及びトリフルオロメトキシから独立して選ばれる1、2又は3個の置換基で置換されていることができるフェニル;
1,3−ベンゾジオキソラニル;
場合によりハロ又はメトキシから独立して選ばれる1、2又は3個の置換基で置換されていることができるベンジル;
C3−6シクロアルキル;
ヘテロアリール;
ヘテロC4−6シクロアルキル;あるいは
ヘテロアリールメチル
であり;
R2は水素、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−C1−4アルキルアミノ、C1−4アルキルカルボニルアミノ、C1−4アルキルオキシカルボニルアミノ、C1−4アルキルアミノカルボニルアミノ、ピペリジン−1−イル又はイミダゾール−1−イルであり;
R3は水素であるか、
あるいはR1とR3は一緒になってシクロプロピル基を形成するか;
あるいはR2とR3はオキソを形成する]
により示され得る化合物ならびにその立体異性体及びその製薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物を提供する。
Aはフェニレン又はナフチレンであり、それらのそれぞれは場合によりハロ又はC1−3アルキルから選ばれる1、2又は3個の置換基で置換されていることができ;
R及びR’はそれぞれ独立して−CR1R2R3、アリール、ヘテロアリール又はヘテロ
C4−6シクロアルキルであり、ここでアリール及びヘテロアリールは場合によりハロ及びメチルから選ばれる1又は2個の置換基で置換されていることができ;且つここで
R1は水素;
場合によりメトキシ又はジメチルアミノで置換されていることができるC1−4アルキル;
場合によりハロ、C1−4アルコキシ及びトリフルオロメトキシから独立して選ばれる1、2又は3個の置換基で置換されていることができるフェニル;
1,3−ベンゾジオキソラニル;
場合によりハロ又はメトキシから独立して選ばれる1、2又は3個の置換基で置換されていることができるベンジル;
C3−6シクロアルキル;
ヘテロアリール;
ヘテロC4−6シクロアルキル;あるいは
ヘテロアリールメチル
であり;
R2は水素、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−C1−4アルキルアミノ、C1−4アルキルカルボニルアミノ、C1−4アルキルオキシカルボニルアミノ、C1−4アルキルアミノカルボニルアミノ、ピペリジン−1−イル又はイミダゾール−1−イルであり;
R3は水素であるか、
あるいはR1とR3は一緒になってシクロプロピル基を形成するか;
あるいはR2とR3はオキソを形成する]
により示され得る化合物あるいはその立体異性体ならびにその製薬学的に許容され得る塩及び溶媒和物を提供する。
Aはフェニレン又はナフチレンであり、それらのそれぞれは場合によりハロ又はC1−3アルキルから選ばれる1、2又は3個の置換基で置換されていることができ;
R及びR’はそれぞれ独立して−CR1R2R3、アリール、ヘテロアリール又はヘテロC4−6シクロアルキルであり、ここでアリール及びヘテロアリールは場合によりハロ及びメチルから選ばれる1又は2個の置換基で置換されていることができ;且つここで
R1は水素;
場合によりメトキシ又はジメチルアミノで置換されていることができるC1−4アルキル;
場合によりハロ、C1−4アルコキシ及びトリフルオロメトキシから独立して選ばれる1、2又は3個の置換基で置換されていることができるフェニル;
1,3−ベンゾジオキソラニル;
場合によりハロ又はメトキシから独立して選ばれる1、2又は3個の置換基で置換されていることができるベンジル;
C3−6シクロアルキル;
ヘテロアリール;
ヘテロC4−6シクロアルキル;あるいは
ヘテロアリールメチル
であり;
R2は水素、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−C1−4アルキルアミノ、C1−4アルキルカルボニルアミノ、C1−4アルキルオキシカルボニルアミノ、C1−4アルキルアミノカルボニルアミノ、ピペリジン−1−イル又はイミダゾール−1−イルであり;
R3は水素であるか、
あるいはR1とR3は一緒になってオキソ又はシクロプロピル基を形成する]
の化合物により示され得る化合物あるいはその立体異性体又はその製薬学的に許容され得る塩及び/又は溶媒和物を提供し、
但し、化合物は表A中に挙げられる6個の化合物の中の1つ以外である。
R及びR’がそれぞれ独立して−CR1R2R3、アリール、ヘテロアリール又はヘテロC4−6シクロアルキルであり、ここでアリール及びヘテロアリールは場合によりハロ及びメチルから選ばれる1又は2個の置換基で置換されていることができ;且つここで
R1は水素;
場合によりメトキシ又はジメチルアミノで置換されていることができるが非置換2−プロピルと異なるC1−4アルキル;
場合によりハロ、C1−4アルコキシ及びトリフルオロメトキシから独立して選ばれる1、2又は3個の置換基で置換されていることができるフェニル;
1,3−ベンゾジオキソラニル;
場合によりハロ又はメトキシから独立して選ばれる1、2又は3個の置換基で置換されていることができるベンジル;
C3−6シクロアルキル;
ヘテロアリール;
ヘテロC4−6シクロアルキル;あるいは
ヘテロアリールメチル
であり;
R2は水素、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−C1−4アルキルアミノ、C1−4アルキルカルボニルアミノ、C1−4アルキルオキシカルボニルアミノ、C1−4アルキルアミノカルボニルアミノ、ピペリジン−1−イル又はイミダゾール−1−イルであり;
R3は水素であるか、
あるいはR1とR3は一緒になってオキソ又はシクロプロピル基を形成し;但し
R中のR1が1−メトキシエチルである場合、R’中のR1は1−メトキシエチルと異なる
式(I−PR)の化合物あるいはその製薬学的に許容され得る塩及び/又は溶媒和物に関する。
Aがナフチレンであり;
R及びR’がそれぞれ独立して−CR1R2R3であり、ここで
各R1は独立して場合によりメトキシ又はヒドロキシで置換されていることができるC1−4アルキル;シクロプロピル;又はフェニルであり;
各R2は独立してアミノ、モノ−もしくはジ−C1−4アルキルアミノ、C1−4アルキルカルボニルアミノ、C1−4アルキルオキシカルボニルアミノ又はC1−4アルキルアミノカルボニルアミノであり;そして
各R3は水素であり、
但し:
・R2がメトキシカルボニルアミノである場合、R1は2プロピル以外であり;且つ
・R’中のR2がメトキシカルボニルアミノである場合、R’中のR1は1−メトキシエチル以外である
式(I)の化合物又はそのサブグループならびに製薬学的に許容され得るその塩及び溶媒和物に関する。
より、それらの塩基付加塩、特に金属もしくはアミン付加塩の形態に転換することもできる。適した塩基塩の形態は例えばアンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、N−メチル−D−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含む。
リジニル、テトラヒドロフリル及びピロリジニルが含まれる。
「CDI」はN,N’−カルボニル−ジイミダゾールであるものとする。
「dppf」は,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンであるものとする。
「4−DMAP」は4−ジメチルアミノピリジンであるものとする。
「DMSO」はジメチルスルホキシドであるものとする。
「HMPT」はヘキサメチルホスホラストリアミドであるものとする。
「DIPEA」はN,N−ジイソプロピルエチルアミンであるものとする。
「DMF」はジメチルホルムアミドであるものとする。
「THF」はテトラヒドロフランであるものとする。
「TEMPO」は2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシであるものとする。
DBUは1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エンであるものとする。HATUはO−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであるものとする。
TBTUは2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレートであるものとする。
合を形成する。本明細書で用いられる場合、PGはピロリジン窒素上の保護基、例えばベンジルオキシカルボニル又はtert−ブトキシカルボニルのようなカルバメート保護基であるか、あるいはまた、PGはR−C(=O)−であることができ、ここでRは式Iの化合物に関して定義された通りの意味を有する。かくして得られる中間体をさらに環化し、式IIのベンズイミダゾール誘導体を生ずる。そのような環化は、0〜150℃、さらに特定的に80℃〜120℃の温度範囲内で、例えば酢酸のような酸を用いる処理により行われ得る。式IIの化合物をPd触媒条件下で、例えばPd(dppf)Cl2、ビス(ピナコラト)ジボロン及び塩基、例えば酢酸カリウムの存在下で、式IIIのボロン酸エステル(boronic ester)に転換することができる。
メチルピロリジン、4−DMAP又は1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ−7−エン(DBU)の存在下で行なわれる。反応温度は0℃〜50℃の範囲であることができ、反応時間は15分〜24時間の範囲であることができる。次いで中間体Vを、中間体IIから中間体IIIへの転換におけるように、Pd触媒条件下にビス(ピナコラト)ジボロンの存在下でボロン酸エステルVIに転換することができる。
切に保護されたプロリンと、適した塩基、例えばDIPEAの存在下でカップリングさせ、続いて好ましくはトルエン又はキシレン中で上記の通りにイミダゾール中間体VIIIに環化することにより、中間体VIIIを得ることができる。この化合物を、中間体IIから中間体IIIへの変換に類似の方法で、式IXの中間体にさらに変換することができる。あるいはまた、例えばPGがtert−ブトキシカルボニルに等しい場合はイソプロパノール中でHClを用いる処理により、中間体VIIIを脱保護して中間体X(スキーム2B)とし、中間体IVから中間体Vへの変換において用いられると類似の条件を用いて中間体XIにさらに変換することができる。ボロン酸エステルXIIは、中間体IIから中間体IIIへの転換に用いられると類似の条件を用いることにより、中間体XIから生ずる。
実施例1−式XVIIIa(A=
1.1 中間体IIa(PG=Boc;X=Br)の製造
段階1
1HNMR:(CDCl3400MHz):δ7.85(d,J=8.4Hz,2H),7.66(d,J=8.4Hz,2H),4.67−4.80(m,2H),4.33−4.41(m,1H),3.42−3.53(m,2H),2.19−2.31(m,2H),1.90−2.00(m,2H),1.50(s,9H)
1HNMR:(CD3OD400MHz):δ7.62(d,J=8.4Hz,2H),
7.51(d,J=8.4Hz,2H),7.31−7.36(m,1H),4.93−4.98(m,1H),3.66−3.70(m,1H),3.48−3.54(m,1H),2.29−2.41(m,1H),1.93−2.17(m.3H),1.48(s,3H),1.27(s,6H).
2.1 L−boc−プロリノールの製造
オキサール(水中の40%の183mL)の溶液に、アンモニア水(25〜28%,200mL)を滴下した。反応混合物を密閉し、10℃で反応させた。16時間後、追加のグリオキサール(20mL)及びアンモニア水(20mL)を加え、さらに6時間反応させた。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を酢酸エチル(1.0L)中で再構築し、水及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過を介して固体を除去し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタンからメタノール/ジクロロメタン 1:70)により精製し、73g(70%)の中間体XXIVを白色の固体として得た。
1HNMR:(CD3OD400MHz)δ6.95(s,2H),4.82−4.94(m,1H),3.60−3.70(m,1H),3.41−3.50(m,1H),2.20−2.39(m,1H),1.91−2.03(m,3H),1.47(s,3H),1.25(s,6H)
1HNMR:CD3OD400Mhz
δ6.99−7.03(s,lH),4.77−4.90(m,1H),3.61−3.68(m,1H),3.42−3.50(m,1H),2.20−2.39(m,1H),1.89−2.05(m,3H),1.47(s,3H),1.27(s,6H).
ウム(4.82g,38ミリモル)を丸底フラスコ(100mL)中に入れ、30%EtOAc/水(80mL)中に懸濁させた。得られる混合物を40時間還流させた。溶媒を除去し、H2O(20mL)の添加後、混合物を室温で終夜撹拌した。固体を濾過し、水で洗浄し、真空炉中で乾燥し、化合物XIII’a(1.024g,61%)を与えた。1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.16and1.38(2xbr.s.,9H),1.68−2.02(m,3H),2.02−2.27(m,1H),3.18−3.38(m,1H),3.38−3.59(m,1H),4.53−4.88(m,1H),6.81(m,〜0.1H),7.05−7.28(m,〜0.9H),11.90−12.20(m,〜0.9H),12.22−12.40(m,〜0.1H)
段階1
を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、濃縮した。固体残留物を40℃において真空中で乾燥し、1−(6−ブロモナフタレン−2−イル)−エタノンを与えた(70.6g,99%)。
1−(6−ブロモナフタレン−2−イル)エタノン:1HNMR(400MHz,アセトニトリル−d3)δppm2.66(s,3H)7.66(dd,J=8.8,2.0Hz,1H)7.86(d,J=8.8Hz,1H)7.94(d,J=8.8Hz,1H)8.02(dd,J=8.8,1.8Hz,1H)8.13(d,J=2.0Hz,1H)8.53(d,J=1.8Hz,1H).
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δppm1.84−2.38(m,4H),3.42−3.56(m,1H),3.58−3.73(m,1H),4.84−5.20(m,3H),6.97−7.46(m,5H),7.54−7.60(m,1H),7.63−7.71(m,1H),7.83−7.91(m,2H),7.95−8.05(m,1H),8.10−8.16(m,1H),8.22−8.37(m,1H),11.92−12.44(m,1H)
1HNMR(400MHz,MeOD−d4)δppm2.15−2.37(m,2H),2.37−2.52(m,2H),2.52−2.69(m,2H),2.69−2.88(m,2H),3.56−3.71(m,4H),5.19−5.41(m,2H),7.90−8.02(m,3H),8.05(dd,J=8.6,1.6Hz,1H),8.10−8.25(m,4H),8.30(d,J=1.4Hz,1H),8.47(d,J=1.2Hz,1H)
2a.1 中間体XXVb(A=
Vb(2.086g,57%)を与えた。
2b.1 (S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタン酸の合成
成
Denali C18−10μm,250g,5cm)により精製した。移動相(水中の0.25%NH4HCO3溶液,MeOH+CH3CN)。所望の画分を集め、溶媒を除去し、N−メトキシカルボニル−O−メチル−L−ホモセリン(1.77g,76%)を与えた。
3.1.化合物番号1の製造
N−メトキシカルボニル−L−バリンの代わりにN−メトキシカルボニル−O−メチル−L−トリオニンを用い、化合物1に関して報告した方法に従って化合物2を合成した。化合物2 1HNMR(400MHz,DMSO−d6):12.12−12.26(1H,m),11.69−11.83(1H,s(br)),7.33−7.86(8H,
m),7.18−7.31(2H,m),5.15−5.25(1H,m),5.05−5.13(1H,m),4.25−4.38(2H,m),3.77−3.95(4H,m),3.55(6H,s),3.45−3.52(2H,m),3.20(6H,s),1.79−2.38(8H,m),1.14−1.06(6H,m).
[α]20 D=−148.98°(c 0.3336w/v%,MeOH)
BuOMe(3x10mL)を用いてすぐに洗浄し、真空下に40℃において乾燥した。残留物をアセトニトリルと混合し、蒸発乾固した(2x)。残留物をアセトニトリル(150mL)中で撹拌し、混合物を10分間音波処理した。沈殿を窒素雰囲気下で濾過し、アセトニトリル(50mL)を用いて2回洗浄し、真空中で40℃において乾燥し、わずかに黄色の粉末(4g)を与えた。
[α]20 D=−110.02°(589nm,20℃,c 0.429w/v%,MeOH)
1HNMR(600MHz,ジメチルホルムアミド−d7,280K)δppm0.86(d,J=6.6Hz,6H),0.95(d,J=7.0Hz,6H),2.03−2.20(m,2H),2.26−2.37(m,3H),2.39−2.61(m,5H),3.61−3.63(m,6H),3.93−4.01(m,2H),4.23−4.32(m,2H),4.32−4.39(m,2H),5.49(t,J=7.5Hz,1H),5.52(dd,J=8.3,5.3Hz,1H),7.22(d,J=8.8Hz,1H),7.27(d,J=8.8Hz,1H),7.98(d,J=8.6Hz,1H),8.01(dd,J=8.6,1.1Hz,1H),8.03(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),8.09(d,J=8.8Hz,1H),8.19(d,J=8.8Hz,1H),8.22(dd,J=8.4,1.8Hz,1H),8.25(s,1H),8.32(s,1H),8.41(s,1H),8.88(s,1H).分析 C42H50N806.2HC1.4H20に関する計算値:C55.56,H6.66,N12.34.測定値:C55.00,H6.60,N12.30
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm8.07−8.30(m,2H),7.88−7.98(m,3H),7.73−7.87(m,2H),7.50−7.67(m,3H),7.21−7.33(m,2H),5.18−5.24(m,1H),5.06−5.16(m,1H),4.31(m,2H),3.80−3.95(m,4H),3.56(s,6H),3.43−3.53(m,2H),3.20(s,6H),1.80−2.35(m,8H),1.05−1.20(m,6H),
3.3.1 化合物9の製造
3.3.1.1 中間体XIII’bの製造
)−3−メチルブタン酸(1.77g,10.12ミリモル)及びHATU(3.57g,9.40ミリモル)に乾燥DMF(5mL)を加えた。DIPEA(5mL,28.7ミリモル)を加え、続いて上記で製造された(S)−4−ヨード−2−(ピロリジン−2−イル)−1H−イミダゾールの混合物の半分を加えた。
マトグラフィー(CH2Cl2からCH2Cl2/MeOH 9/1への勾配溶離)により精製した。XXIbを含有する画分をプールし、減圧下で溶媒を除去し、XXIbをオフホワイト色の粉末として与えた(580mg,44%)。
(2S,3R)−3−メトキシ−2−(メトキシカルボニルアミノ)ブタン酸の代わりに(2S,3S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−メチルペンタン酸を用い、XXIbから化合物9への転換において記載したと類似して、化合物13を合成することができる。[α]20 D=−147.6°(c 0.3618w/v%,MeOH)。
1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δppm11.71−12.51(2H,m)7.51−8.31(10H,m)7.22−7.39(2H,m)5.06−5.45(2H,m)4.02−4.19(2H,m)3.75−3.95(4H,m)3.52−3.57(6H,m)1.81−2.30(9H,m)1.65−1.79(1H,m)1.39−1.53(1H,m)1.02−1.14(1H,m)0.74−0.98(12H,m)
3.3.2.1 中間体XIXb(A=
1H NMR(400MHz,DMSO−d6,NHをD2Oで交換)δppm:0.78−0.91(m,6H)1.05−1.19(m,3H),1.86−2.30(m,
9H),3.21(s,3H),3.46−3.62(m,7H),3.78−3.96(m,4H),4.02−4.16(m,1H),4.26−4.40(m,1H)5.05−5.16(m,1H)5.18−5.26(m,1H),7.53−8.33(m.,10H)
3.3.3.1 中間体XXIc(A=
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm0.79−1.05(m,12H),1.06−1.26(m,1H),1.42−1.66(m,1H),1.69−1.87(m,1H),1.94−2.51(m,9H),3.66(2s,6H),3.82−4.14(m,4H),4.23−4.31(m,2H),5.18−5.23(m,1H),5.27−5.32(m,1H),7.33−7.53(m,1H),7.53−7.75(m,2H),7.75−8.01(m,5H),8.01−8.33(m,2H)
分析 C43H52N8O7.2HCl.4H2Oに関する計算値:C 55.07,H 6.66,N 11.95。測定値:C 55.04,H 6.57,N 12.09 計算値 4H2O:7.68,測定値:7.96;イオンクロマトグラフィー(アニオン)計算値:2Cl− 7.56 測定値:7.75。
1H NMR(600MHz,ジメチルホルムアミド−d7,280K)δppm0.85(t,J=7.3Hz,3H),0.91(d,J=6.7Hz,3H),1.07−1.13(m,1H),1.15(d,J=6.5Hz,3H),1.40−1.47(m,1H),1.98−2.05(m,1H),2.08(dt,J=12.4,7.6Hz,1H),2.12−2.19(m,1H),2.29−2.37(m,1H),2.40−2.45(m,1H),2.48(dd,J=12.9,6.2Hz,1H),2.50−2.55(m,2H),2.56−2.62(m,1H),3.27(s,3H),3.61(s,3H),3.62(s,3H),3.93−4.04(m,3H),4.29−4.33(m,2H),4.35(dd,J=8.7,7.5Hz,1H),4.50(dd,J=8.8,5.0Hz,1H),5.46(t,J=7.6Hz,1H),5.53(dd,J=8.2,5.9Hz,1H),7.00(d,J=8.8Hz,1H),7.26(d,J=8.8Hz,1H),8.00(d,J=8.5Hz,1H),8.02−8.06(m,2H),8.09(d,J=8.5Hz,1H),8.20(d,J=8.5Hz,1H),8.22(dd,J=8.8,1.8Hz,1H),8.26(s,1H),8.33(s,1H),8.42(s,1H),8.89(s,1H)
[α]20 D=−96.79°(c 0.3492w/v%,MeOH)。
化合物17(15.0g,0.0189モル)及びエタノール(75mL)をN2下で三つ口フラスコ中に装入した。混合物を65〜70℃に加熱し、30分間撹拌した。エタノール(75mL)中の硫酸(2.0g,0.0204モル)の溶液を65〜70℃において1時間の間に滴下した。混合物をN2下で2〜3時間撹拌した。次いで混合物を25〜30℃に冷まし、さらに1〜2時間撹拌した。得られる懸濁液を濾過し、50〜60℃で少なくとも12時間真空乾燥し、16g(94.8%)の白色の固体を生じ、それは化
合物17の.H2SO4塩であると分析された。
3.3.4.1 中間体XXId(A=
α]20 D=−139.97°(c 0.3558w/v%,MeOH)。
分析 C43H52N8O7.2HCl.4H2Oに関する計算値:C 55.07,H 6.66,N 11.95。測定値:C 54.54,H 6.54,N 12.18 計算値 4H2O:7.68,測定値:7.55;イオンクロマトグラフィー(アニオン)計算値:2Cl− 7.56 測定値:7.36。
[α]20 D=−97.53°(c 0.324w/v%,MeOH)。
1H NMR(600MHz,ジメチルホルムアミド−d7,280K)δppm0.84(t,J=7.3Hz,3H),0.91(d,J=6.7Hz,3H),1.05−1.14(m,1H),1.15(d,J=6.2Hz,3H),1.39−1.50(m,1H),1.93−2.02(m,1H),2.04−2.12(m,1H),2.12−2.19(m,1H),2.28−2.37(m,1H),2.40−2.62(m,5H),3.27(s,3H),3.61(s,3H),3.62(s,3H),3.93−4.00(m,2H),4.00−4.05(m,1H),4.23−4.30(m,1H),4.36(m,2H),4.47(dd,J=8.8,4.7Hz,1H),5.46(t,J=7.6Hz,1H),5.51(dd,J=7.9,5.6Hz,1H),6.97(d,J=8.5Hz,1H),7.33(d,J=8.8Hz,1H),7.99(d,J=8.5Hz,1H),8.01−8.03(m,2H),8.09(d,J=8.5Hz,1H),8.19(d,J=8.5Hz,1H),8.22(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),8.26(s,1H),8.32(s,1H),8.41(s,1H),8.90(s,1H)
3.4.1 化合物5の合成
(S)−2−シクロプロピル−2−(メトキシカルボニルアミノ)酢酸の代わりに(2S,3R)−3−ヒドロキシ−2−(メトキシカルボニルアミノ)ブタン酸を用い、化合物5に関して報告した方法に従って化合物6を合成することができる。
1H NMR(400MHz,MeOD)δppm0.82−0.94(m,12H),1.04−1.28(m,2H),1.41−1.62(m,2H),1.72−1.86(m,2H),2.12−2.45(m,6H),2.53−2.73(m,2H),3.66(s,6H),3.82−4.00(m,2H),4.13−4.23(m,2H),4.24−4.31(m,2H),5.25−5.31(m,1H),5.34−5.41(m,1H),7.84−7.91(m,2H),7.94−8.05(m,3H),8.07−8.17(m,3H),8.25−8.33(m,2H)
3.5μ 4.6x100mm 移動相A:10mM NH4OOCH+H2O中の0.1%HCOOH;移動相B:CH3OH;カラム温度:50℃;流量:1.5mL/分
勾配時間(分)[%A%B]0[65/35]から7[5/95]へ、9.6[5/95]へ、9.8[65/35]へ、12[65/35]へ。
レプリコンアッセイ
式(I)の化合物をHCVレプリコンにおいて阻害活性に関して調べた。この細胞アッセイは、多重−標的スクリーニング(multi−target screening)戦略において、Lohmann et al.(Science 285:1999年,110−113;Journal of Virology 77:2003年,3007−3019)により記載され、遺伝子型1bに関してKrieger et al.(Journal of Virology 75:2001年,4614−4624)及びLohmann et al.(Journal of Virology 77:2003年,3007−3019)ならびに遺伝子型1aに関してYi et al.(Journal of Virology 78:2004年,7904−7915)により記載された修正を有するビシストロン性発現構築物(bicistronic expression construct)に基づく。
方法は以下の通りであった。アッセイは、安定にトランスフェクションされた細胞系Huh−7 luc/neo(下記でHuh−Lucと呼ぶ)を使用した。この細胞系は、脳心筋炎ウイルス(EMCV)からの内部リボソームエントリーサイト(IRES)から
翻訳された1b型HCVの野生型NS3−NS5B領域を含んでなり、それにリポーター部分(FfL−ルシフェラーゼ)及び選択可能マーカー部分(neoR,ネオマイシンホスホトランスフェラーゼ)が先行しているビシストロン性発現構築物をコードするRNAを宿している。構築物は1b型HCVからの5’及び3’NTRs(非−翻訳領域)により境界付けられている。G418(neoR)の存在下におけるレプリコン細胞の培養の継続は、HCV RNAの複製に依存する。中でもルシフェラーゼをコードするHCV RNAを自律的に且つ高いレベルまで複製する安定にトランスフェクションされたレプリコン細胞を、抗ウイルス性化合物のスクリーニングに用いた。
トランジェント設定(transient set−up)において、Huh−7 lunet肝ガン細胞系に、ビシストロン性発現構築物をコードする自律複製性RNAを一過的に(transiently)トランスフェクションした。この構築物は、HCV(遺伝子型1a H77又は1b Con1)のNS3−NS5Bサブゲノム領域(subgenomic region)に先行するホタルルシフェラーゼリポーター遺伝子を含む。HCVサブゲノム領域の翻訳は、脳心筋炎ウイルスの内部リボソームエントリーサイトにより媒介される。構築物はさらにHCV(それぞれ遺伝子型1a H77又は1b Con1)の5’及び3’非翻訳領域により境界付けられており、それはRNAの複製を可能にする。
逆選択細胞系は、ヒトサイトメガロウイルスの主要な即時−初期型(immediate−early)プロモーター−Luc構築物を含有するHuh−7肝ガン細胞系(Huh7−CMV−Luc)及び長末端反復−Lucリポーターを含有するMT4 T−細胞系(MT4−LTR−Luc)を含んだ。表3は、上記に示した実施例の化合物に関して得られた逆選択物質結果を示す。
化合物をPEG400中の溶液として、雄のSprague−Dawleyラットに10mg/kgの投薬量レベルで経口的に投薬した。投薬から後の一連の時点で(at serial time points)動物を犠牲にし、肝臓試料を集めた。認定研究LC−MS/MS法を用いてすべての試料を分析し、肝臓中の試験化合物の濃度を決定した。WinNonlinTM Professional(Version 5.2.1)を用いて、線形/対数台形則(lin/log trapezoidal rule)を用いる非−区画分析(non−compartmental analysis)を行った。結果を表5にまとめる。
ある態様において、表2からの3種の化合物を、C型肝炎ウイルスの複製を阻害する化合物、例えばTMC435350、MK−7009、ITMN−191又はポリメラーゼ阻害剤(ヌクレオシドに基づく阻害剤:化合物A及びPSI−6130;ヌクレオシドに基づかない阻害剤:化合物B)と組み合わせた。実験は、安定にトランスフェクションされたHCV 1bレプリコンを含有するHuh7−Luc細胞上で1つの薬剤を水平に滴定し、他の1つを垂直に滴定する「チェッカーボード」モチーフにおいて設定された。各二元組み合わせ(two−way combination)を少なくとも3回実施し、MacSynergyTM IIソフトウェアを用いて分析し、パーセント相乗作用/アンタゴニズムボリューム(nM2%として表わされる)を得た。
この実施例を通じて用いられる「活性成分」は式(I)の化合物に関し、その立体化学的異性体、その製薬学的に許容され得る塩又はその溶媒和物を含み;特に例示された化合物のいずれか1つに関する。
1:フイルム−コーティング錠
錠剤芯の調製
100gの活性成分、570gのラクトース及び200gの澱粉の混合物を十分に混合し、その後約200mlの水中の5gのドデシル硫酸ナトリウム及び10gのポリビニル−ピロリドンの溶液で加湿する。湿潤粉末混合物を篩別し、乾燥し、再び篩別する。次いでそこに100gの微結晶性セルロース及び15gの水素化植物油を加える。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮し、それぞれ10mgの活性成分を含んでなる10,000個の錠
剤を与える。
75mlの変性エタノール中の10gのメチルセルロースの溶液に、150mlのジクロロメタン中の5gのエチルセルロースの溶液を加える。次いでそこに75mlのジクロロメタン及び2.5mlの1,2,3−プロパントリオールを加える。10gのポリエチレングリコールを融解させ、75mlのジクロロメタン中に溶解する。後者の溶液を前者に加え、次いでそこに2.5gのオクタデカン酸マグネシウム、5gのポリビニルピロリドン及び30mlの濃厚色素懸濁液を加え、全体を均一化する。かくして得られる混合物を、コーティング装置において錠剤芯にコーティングする。
ミリリットル当たりに1〜5mgの活性成分、50mgのナトリウムカルボキシメチルセルロース、1mgの安息香酸ナトリウム、500mgのソルビトール及び1mlとするのに十分な水を含有するように、経口的投与のための水性懸濁剤を調製する。
0.9%NaCl溶液又は水中の10容積%のプロピレングリコール中の1.5%(重量/容積)の活性成分を撹拌することにより、非経口用組成物を調製する。
Claims (46)
- 式I:
Aはフェニレン又はナフチレンであり、それらのそれぞれは場合によりハロ又はC1−3アルキルから選ばれる1、2又は3個の置換基で置換されていることができ;
R及びR’はそれぞれ独立して−CR1R2R3、アリール、ヘテロアリール又はヘテロC4−6シクロアルキルであり、ここでアリール及びヘテロアリールは場合によりハロ及びメチルから選ばれる1又は2個の置換基で置換されていることができ;且つここで
R1は水素;
場合によりメトキシ、ヒドロキシ又はジメチルアミノで置換されていることができるC1−4アルキル;
場合によりハロ、C1−4アルコキシ及びトリフルオロメトキシから独立して選ばれる1、2又は3個の置換基で置換されていることができるフェニル;
1,3−ベンゾジオキソラニル;
場合によりハロ又はメトキシから独立して選ばれる1、2又は3個の置換基で置換されていることができるベンジル;
C3−6シクロアルキル;
ヘテロアリール;
ヘテロC4−6シクロアルキル;あるいは
ヘテロアリールメチル
であり;
R2は水素、ヒドロキシル、アミノ、モノ−もしくはジ−C1−4アルキルアミノ、C1−4アルキルカルボニルアミノ、C1−4アルキルオキシカルボニルアミノ、C1−4アルキルアミノカルボニルアミノ、ピペリジン−1−イル又はイミダゾール−1−イルであり;
R3は水素であるか、
あるいはR1とR3は一緒になってシクロプロピル基を形成するか;
あるいはR2とR3はオキソを形成する]
の化合物あるいはその立体異性体又はその製薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物。 - R1が水素;
場合によりメトキシ又はジメチルアミノで置換されていることができるC1−4アルキル;
場合によりハロ、C1−4アルコキシ及びトリフルオロメトキシから独立して選ばれる1、2又は3個の置換基で置換されていることができるフェニル;
1,3−ベンゾジオキソラニル;
場合によりハロ又はメトキシから独立して選ばれる1、2又は3個の置換基で置換されていることができるベンジル;
C3−6シクロアルキル;
ヘテロアリール;
ヘテロC4−6シクロアルキル;あるいは
ヘテロアリールメチル
である請求項1に従う化合物。 - Aが場合によりハロ又はC1−3アルキルから選ばれる1、2又は3個の置換基で置換されていることができるナフチレンである請求項2に従う化合物。
- Aが場合によりハロ又はC1−3アルキルから選ばれる1、2又は3個の置換基で置換されていることができる2,6−ナフチレンである請求項3に従う化合物。
- Aがナフチレンである請求項2に従う化合物。
- Aが2,6−ナフチレンである請求項5に従う化合物。
- R1が非置換2−プロピルと異なり、且つR中のR1が1−メトキシエチルである場合、R’中のR1は1−メトキシエチルと異なる請求項3〜6のいずれか1項に従う化合物。
- ・R2がメトキシカルボニルアミノである場合、R1は2プロピル以外であり;且つ
・R’中のR2がメトキシカルボニルアミノである場合、R’中のR1は1−メトキシエ
チル以外である
請求項3〜6のいずれか1項に従う化合物。 - R及びR’が互いに異なる請求項1〜9のいずれか1項に従う化合物。
- R及びR’が同じである請求項1〜9のいずれか1項に従う化合物。
- R及びR’がそれぞれ独立して−CR1R2R3である請求項1〜11のいずれか1項に従う化合物。
- 各R2が独立してC1−4アルキルカルボニルアミノ又はC1−4アルキルオキシカルボニルアミノである請求項12に従う化合物。
- 各R2が独立してメトキシカルボニルアミノである請求項12に従う化合物。
- 各R1が独立して分枝鎖状C3−4アルキル、メトキシC2−3アルキル、シクロペンチル又はフェニルから選ばれる請求項12〜14のいずれか1項に従う化合物。
- R中のR1が1−メチルプロピル、2−メチルプロピル、2−メトキシエチル、シクロペンチル又はフェニルであり;R’中のR1が1−メチルエチル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピル、1−メトキシエチル、シクロペンチル又はフェニルである請求項12〜14のいずれか1項に従う化合物。
- R1、R2及びR3置換基を有するR及びR’中の両方の炭素原子がS−立体配置を有する請求項12〜16のいずれか1項に従う化合物。
- 請求項19に従う化合物の製薬学的に許容され得る塩又は溶媒和物。
- 請求項21に従う化合物の製薬学的に許容され得る塩又は溶媒和物。
- 請求項23に従う化合物の製薬学的に許容され得る塩又は溶媒和物。
- 請求項25に従う化合物の製薬学的に許容され得る塩又は溶媒和物。
- 請求項27に従う化合物の製薬学的に許容され得る塩又は溶媒和物。
- 請求項29に従う化合物の製薬学的に許容され得る塩又は溶媒和物。
- その.2HCl.4H2O形態における請求項29に従う化合物。
- その.H2SO4形態における請求項29に従う化合物。
- 請求項33に従う化合物の製薬学的に許容され得る塩又は溶媒和物。
- その.2HCl.4H2O形態における請求項33に従う化合物。
- 請求項1〜35のいずれかに従う化合物及び製薬学的に許容され得る担体を含んでなる製
薬学的組成物。 - 哺乳類におけるHCV感染の予防又は処置における使用のための請求項1〜35のいずれかに従う化合物又は請求項36に従う製薬学的組成物。
- HCV感染の処置における同時、個別又は逐次的使用のための組み合わせ調製物として、(a)請求項1〜35のいずれかに記載の化合物及び(b)別のHCV阻害剤を含んでなる製品。
- 別のHCV阻害剤がHCVプロテアーゼ阻害剤である請求項38に従う製品。
- HCVプロテアーゼ阻害剤がテラプレビル(telaprevir)(VX−950)、ボセプレビル(boceprevir)(SCH−503034)、ナルラプレビル(narlaprevir)(SCH−900518)、ITMN−191(R−7227)、TMC435350(TMC435)、MK−7009、BI−201335、BI−2061(シルプレビル(ciluprevir))、BMS−650032、ACH−1625、ACH−1095、GS 9256、VX−985、IDX−375(HCV
NS4Aプロテアーゼ補−因子阻害剤)、VX−500、VX−813、PHX−1766、PHX2054、IDX−136、IDX−316、ABT−450、EP−013420(及び同族体(congeners))ならびにVBY−376より成る群から選ばれる請求項39に従う製品。 - HCVプロテアーゼ阻害剤がTMC435350(TMC435)、MK−7009又はITMN−191(R−7227)より成る群から選ばれる請求項39に従う製品。
- 別のHCV阻害剤がHCVヌクレオシド又は非−ヌクレオシドポリメラーゼ阻害剤である請求項38に従う製品。
- HCVポリメラーゼ阻害剤がR7128、PSI−7851、PSI 7977、IDX−189、IDX−184、IDX−102、R1479、UNX−08189、PSI−6130、PSI−938、PSI−879、HCV−796、HCV−371、VCH−759、VCH−916、VCH−222、ANA−598、MK−3281、ABT−333、ABT−072、PF−00868554、BI−207127、GS−9190、A−837093、JKT−109、GL−59728、GL−60667、ABT−072、AZD−2795及び13−シクロヘキシル−3−メトキシ−17,23−ジメチル−7H−10,6−(メタノイミノチオイミノエタノオキシエタノイミノメタノ)インドロ[2,1−a][2]ベンズアゼピン−14,24−ジオン 16,16−ジオキシドより成る群から選ばれる請求項42に従う製品。
- HCVポリメラーゼ阻害剤がPSI−6130又はそのプロドラッグである請求項42に従う製品。
- HCV感染の処置における同時、個別又は逐次的使用のための組み合わせ調製物として、(a)請求項1〜35のいずれかに記載の化合物及び(b)免疫調節剤を含んでなる製品。
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