TW201127378A

TW201127378A - Benzimidazole-imidazole derivatives

Info

Publication number: TW201127378A
Application number: TW099137712A
Authority: TW
Inventors: Koen Vandyck; Stefaan Julien Last; Ioannis Nicolaos Houpis; Pierre Jean-Marie Bernard Raboisson
Original assignee: Tibotec Pharm Ltd
Priority date: 2009-11-04
Filing date: 2010-11-03
Publication date: 2011-08-16
Also published as: JP6005515B2; CL2012001176A1; CN102741241A; EA201290260A1; EA022839B1; AR078888A1; UY32997A; US9427428B2; ZA201203205B; US9433609B2; CO6531445A2; MX2012005178A; JP2013510119A; ECSP12011867A; UA108211C2; BR112012010502A2; US20140107172A1; AU2010317085A1; KR20120091292A; CN102741241B

Description

201127378 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於苯并咪唑-咪唑衍生物，其為c型肝炎病毒 (HCV)之抑制劑’其等之合成法及其等於治療或預防hCv之用途" 【先前技術】 HC V為早版、正義rna病毒’屬於肝病毒屬（hepacivirus) 中之黃病毒科(Flaviviridae family)病毒。該病毒之染色體組轉譯進入編碼於多結構性及非結構性蛋白質之單一開放讀碼區中。 HCV之NS5A蛋白質係位於NS4B蛋白質之下游及NS5B 蛋白質之上游。當藉由病毒性絲胺酸蛋白酶NS3/4A轉譯後裂解時，該NS5A成熟進入含鋅、三-功能域之磷蛋白質中，其係以低磷酸化(hypophosphorylated) (56-kDa ’ p56)或高磷酸化

(hyperphosphorylated) (5 8-kDa，p5 8)之種類呈現。HCV 之 NS5A 涉及多方面病毒生命週期’其包括病毒複製及感染性粒子聚集以及調整其之寄主細胞的環境。雖然沒有酵素功能係起因於蛋白質’據報導其係與多種病毒及細胞因子交互作用。許多專利案及專利申請案揭示具有HCV抑制活性，特別標的NS5A之化合物^ WO2006/133326揭示均二笨代乙烯衍生物，而 W02008/021927、W02008/021928、^0200910232^ 及W02009/102318揭示具有NS5A HCV抑制活性之聯苯衍生物。US2009/0202483揭示橋連之聯苯衍生物。购2〇〇8/_^9

201127378 揭示4-(苯基乙炔基比嗤衍生物及其等之抗病毒用途。 WO 2008/070447揭示廣大範圍之HCV抑制化合物包括咪唑并咪唑基團。W02010/099527、W02010/065668、 WO2010/065674及WO2010/065681揭示咪唑并-味唑衍生物如 HCVNS5A抑制劑。例如，具有下列結構及化學摘要號碼之化合物係揭示於W02010/065674之表1 :

表A W02010/065674 之結構化學摘要號碼（CAS)，WO 2010/065674中之CAS名稱及化合物參考號瑪、 ην>Υ 。1。 '人 CAS 1242087-93-9-化合物 174 N-[(lS)-l-[[(2S)-2-[5-[6-[2-[(2S)-l-[( 2S)-2-[(曱氧基羰基）胺基]-3-甲基-1-酮基丁基]定基]-1H-苯并味唑-6-基]_2_萘基]-1H-咪唑-2-基]-1-»比咯啶基]羰基]-2-曱基丙基l·胺基曱酸，甲酉旨 ^N\ yt° x〇. Qh ;0 / \ CAS 1242087-95-1-化合物 Π6 N-[(lS，2R)-2-甲氧基-H[(2S)-2-[5-[6-[2-[(2S)-l-[(2S，3R)-3-曱氧基 -2-[(曱氧基-羰基）胺基]-1-酮基丁基]-2-吡咯啶基]-1Η-苯并咪唑-6-基]-2-萘基]-1Η-咪唑-2-基]小吼咯啶基]羰基]丙基]-胺基甲酸’曱酯 201127378 丨 CAS 1228552-40-6-化合物 177 N-[(lS)-l-[[(2S)-2-[5-[6-[2-[(2S)-l-[( 2R)-2-(二曱基胺基）-2-苯基乙醯基]-2-吼咯啶基]_1H-苯并咪唑-6-基]-2-萘基]-1H-咪唑-2-基]-1-。比咯啶基]羰基]-2-曱基丙基]-胺基曱酸，曱酯 κ :ώ) / \ 化合物179 c/p^% u\ OwnV ot° Λ 。j。 Λ〇化合物181 c/P^S 〇sjJ ί Λ) / CAS 1228552-49-5-化合物 182 N-[(lS)-l-[[(2S)-2-[6-[6-[2-[(2S)-l-[( 2R)-2-(二曱基胺基）-2-苯基乙醯基]-2-吼咯啶基]-1H-咪唑-5-基]-2-萘基]-1H-苯并咪唑-2-基]-1-吼咯啶基] 201127378 羰基]·2-曱基丙基l·胺基曱酸，曱酯於起初急性感染之後’因為HCV於肝細胞中優先複製，多數受感染之個體會發展慢性肝炎，但並非是直接的細胞病變。特別的’缺乏劇烈的T·淋巴細胞反應且病毒高度傾向於突變，似乎促進高比率之慢性❹。慢性肝炎可進展成肝纖維變性疾病，導致硬化、末期肝臟疾病及Hcc (肝細胞癌），使其為肝臟移植最重要的原因。有六種主要的HCV基因型及超過5G種亞型不同地分佈於全球。HCV基因型1為歐洲及美國中主要的基因型。Hcv 之廣泛基因異質性於輯及臨床上具有重要的襲，或許可解釋於疫苗發展上之困難及缺乏對目前治療法之反應。 HCV之傳輸可經由與污染的血液或血液產物接觸，例如於輸血或使用靜脈藥物後發生。將診斷性試驗引進使用於血液篩選中業已導致輸血後HCV發生率之趨勢下降。然而，由於對末期㈣疾病之進展、緩慢，現有的感染將繼續出現嚴重的藥物及經濟負擔達數十載。目刖HCV治療法係以（聚乙二醇化之）干擾素_a (IFN a) 與利巴韋林（ribavirin)合併為基礎。該合併治療於4〇%之被基因型1 HCV感染之病患中及約8〇%之被基因型2及3所感木者中產生持續的病毒反應。除了於HCV基因型1上有限的放應外，该合併治療具有明顯的副作用，包括似流行性感冒症 $血液異常及神經精神病症狀。因此，為了克服目前HCV /α療去之缺點，如副作用、有限的效應、浮現抗藥性及順應性 201127378 持續性病毒負載反應，需要較有效、方便衍生關於能夠抑制HCV複製週期之笨并㈣制較大物ί::其等於抑制HCV複製遇期上顯示引人注目。上CHCv複製之能力相較時而汉杂之病患經常罹患共_感染如Hcv。

抑制劑亦抑制HIV之治療可導致不想要的抗輯V 【發明内容】於一個觀點中’本發明係提供可以式I代表之化合物：

Α為伸苯基或伸萘基，其各個可任音的祐〗八分丨u J 1士思旳被1、2或3個選自鹵素或Cl-3烧基之取代基所取代； R及R’各自獨立為、芳基、雜芳基或雜〇 6環烷基’其中芳基及雜芳基可任意的被1或2個選自鹵素及曱其之取代基所取代；且其中， ’、 ^

Rl為氮，

Cl_4烷基，其任意的被甲氧基、羥基或二甲基胺基所取代； Α ^

201127378 苯基，其任意的被1、2或3個獨立選自鹵素、烧氧基及三氟甲氧基之取代基所取代； 4 2或3個獨立選自鹵素或曱氧 1，3-苯并二号茂烧基；苄基，其任意的被1、基之取代基所取代； C3-6〗哀燒基；雜芳基；雜C4-6壤烧基；或雜芳基曱基； R2為氫、羥基、胺基、一-或二-Cl_4烷基胺基、羰基胺基、Cl_4烷基氧基羰基胺基、Ci_4烷美罗炭基胺基、π底唆-1-基或p米〇坐_1_基；土 R3為氫，或Rl及R3 —起形成酮基或環丙基；或其製藥上可接受的鹽及/或溶劑合物。於另一個觀點中代表之化合物：本發明係提供可以下列式(I_pR)化合物

A為伸苯基或伸萘基，其各個可任意的被1、2或3 素或Ci_3烷基之取代基所取代；固選自鹵 R及R，各自獨立為HR2R3、芳基、雜芳基或雜c ' 4-6環烷 201127378 基’其中芳基及雜芳基可任意的被丨或2個選自齒素及甲基之取代基所取代；且其中，

Rl為氫；

Cl-4烷基，其任意的被曱氧基或二甲基胺基所取代；苯基’其任意的被1、2或3個獨立選自鹵素、C卜4 烧氧基及三氟甲氧基之取代基所取代； 1，3_苯并二呤茂烷基； ¥基’其任意的被1、2或3個獨立選自鹵素或甲氧基之取代基所取代； C3-6環烷基；雜芳基；雜C4-6環烷基；或雜芳基甲基； R2為氫、羥基、胺基、一-或二-(:^烷基胺基、Cm烷基罗反基fe基、Cl_4烧基氧基幾基胺基、Ci_4烧基胺基羰基胺基、哌啶-1-基或咪唑_1_基； R3為氫，或Rl及R3 —起形成酮基或環丙基基團；或其製藥上可接受的鹽及/或溶劑合物。於另一個觀點中，本發明係提供可以式(I-COR)代表之化合

201127378 及其立體異構型式，其中： A為伸苯基或伸萘基，其各個可任意的被丨、2 素或Ci_3烷基之取代基所取代； 5 3個選自鹵 R及R，各自獨立為-CRiR2R3、芳基、雜芳基或雜基，其中芳基及雜芳基可任意的被丨或2個自4 - 6環烷之取代基所取代；且其中， 31自南素及甲基

Rl為氫；

Cl-4烷基，其任意的被甲氧基、羥基或二曱基胺基取代；苯基，其任意的被Ϊ、2或3個獨立選自鹵素、Ci4 院氧基及三氟甲氧基之取代基所取代； 1，3-苯并二呤茂烷基；苄基’其任意的被1、2或3個獨立選自鹵素或甲氧基之取代基所取代； C3-6壞烧基；雜芳基；雜C4-6環烧基；或雜芳基曱基； R2為氫、羥基、胺基、一-或二_Cl_4烷基胺基、Cl_4烷基幾基胺基、CM烷基氧基羰基胺基、Ci_4烷基胺基叛基胺基、°底啶-1-基或咪唑-1-基； R3為氫，或Rl及R3 —起形成環丙基基團；或R2及R3形成酮基； 201127378 及其裝藥上可接受的鹽及溶劑合物。於另個觀點中，本發明係提供可以式(I_pR_c〇R)代表之

A為伸苯基或伸萘基，其各個可任意的被卜2或3個選自函素或Ci_3烧基之取代基所取代； R及R’各t獨立為_CRlR2R3、芳基、雜芳基或雜C4_6環院基’其中芳基及雜芳基可任意的被1或2個選自鹵素及曱基之取代基所取代；且其中， …

Rl為氫；

Ci-4烷基，其任意的被甲氧基或二甲基胺基所取代；苯基’其任意的被1、2或3個獨立選自鹵素、Ci-4 烧氧基及三氟甲氧基之取代基所取代； 1，3-苯并二咩茂烷基；苄基’其任意的被1、2或3個獨立選自鹵素或甲氧基之取代基所取代； C3-6環烷基；雜芳基；雜C4-6環烷基；或雜芳基曱基； R2為氫、羥基、胺基、一·或二_C1_4烷基胺基、cl_4烷基 12 201127378 烷基胺基羰基胺基、Ci_4烷基氧基羰基胺基、CU4 幾基胺基、旅°定-1-基或咪峻-1-基； R3為氫，或Rl及R3 —起形成環丙基基團；或R2及R3形成酮基；及其製藥上可接受的鹽及溶劑合物。 R)化合物於另一個觀點中，本發明係提供可以下列式(Lp 代表之化合物：

或其立體異構型式，其中： (I-PR) A為伸苯基或伸萘基，其各個可任意的被1、2或3 素或Ci_3烷基之取代基所取代；個選自鹵 R及R，各自獨立為-CRU12R3、芳基、雜芳基或雜c ^ 基，其中芳基及雜芳基可任意的被丨或2個選自環烷之取代基所取代；且其中，、’'及甲基

Rl為氫； C+1-4烷基，其任意的被甲氧基或二甲基胺基所取代；苯基’其任意的被1、2或3個獨立選自函素、Cl_4 烷氧基及三氟甲氧基之取代基所取代； 1，3-苯并二呤茂烷基；节基’其任意的被1、2或3侧立選自鹵素或甲氧基之取代基所取代； 13 201127378 C3-6環烷基；雜芳基；雜C4-6環烧基；或雜芳基甲基； R2為氫、羥基、胺基、一-或二-Ci_4烷基胺基、d_4燒其羰基胺基、Ci_4烷基氧基羰基胺基、烷基胺美叛基胺基、B底咬-1-基或β米n坐_1_基； R3為氫，或Rl及R3 —起形成酮基或環丙基基團；或其製藥上可接受的鹽及/或溶劑合物；但化合物不為表A中所列舉之6種化合物中之任一種。無淪何時，除非具體指明不同，本文中所用之「式I人物」、「本發明化合物」、「本發明之化合物」或式⑴化合二群組-詞如那些於本文中藉由不同具體例以及「 = 物」、「式(I-COR)化合物」、「式(IpR_c〇R)化合物」或類似ζ 所定義者，其意指包括式丨化合物，或其此等次利二能的立體異構型式，#製紅可接受的鼓_合物可於其他觀財，本發明係關於式〗化合物如本文中所指明者，於抑制HCV複製週期上之用^人群組’ ::提供該化合物於製造—複製醫::的本發明之具體例係關於式⑴化合物，本：中藉由不同具體例所定義者，其中係應用二c如文中所指明之心尺七以^及幻的或夕種如本 201127378 本發明之具體例係關於那些式i化合物，或其任何次群挺者，其中R及R’獨立為或任意經取代之5_員雜芳基；特別的’其中R及R’獨立為-CR1R2R3 ;較特別的，其中 R及R’為-CR1R2R3且為相同；或者，R及R，為且為不同。本發明之另一個具體例係關於那些式化合物I，或其任何次群組者，其中R2為羥基、胺基、一_或二_Cl_4烷基胺基、 Ci_4烷基羰基胺基或d_4烷基氧基羰基胺基；特別的，R2 為C1-4烷基羰基胺基或d_4烷基氧基羰基胺基；或，R2為 d_4烧基氧絲基絲。較制的’ R2為甲氧基織胺基。，本發明之另一個具體例係關於那些式化合物〗，或其任何次群組者，其巾R!係選自…烧基：任意被^^個獨立選自ii素、曱基、甲氧基之取代基所取代之苯基；H 二口寻茂烧基；及雜芳基。特別的，R1係選自支鏈’ =素或甲基所取代之笨基;及雜芳基。較特別4的二二被4素所取代之笨基。4者，ri為二:r基個特別具體例中响係選自任次群選自齒素、甲氧基之取=基2 任意被1或2個獨立基；及雜芳基。特別的，代之本基；丨，3-苯并二4茂烧素所取代之苯基；及雜芳基㈣自支鏈C3·4烧基；任意被齒本發月之另-個具體例係關於那些式化合物卜或其任何 15 201127378 次群組者，其中R-(C=0)-及R’-C(=0)-獨立為選自下列之 -(O0)-CRiR2R3 :

吡咯啶氮的點。特別的，R-(C=0)-及R’-C (=0)-獨立為選自

之-(C=0)-CRiR2R3。本發明之另一個具體例係關於那些式化合物I，或其任何次群組者，其中A為伸苯基，特別其中A為 Ο 結構、之1，4-伸苯基，其中虛線係表示附著至分子剩餘部份的點。本發明之另一個具體例係關於那些式化合物I，或其任何次群組者，其中A為伸萘基，特別其中A為結構之2,6-伸萘基，其中虛線係表示附著至分子剩餘部份的點。本發明之另一個具體例係關於那些式⑴化合物，或其任何次群組者，其中，A為可任意被卜2或3個選自鹵素或Ci_3 烷基之取代基所取代之伸萘基；Rl係如式(I)化合物中所定義 201127378 者，但不為未經取代之2-丙基’且當Ri於R中乙基時，則Rl於R，_不為丨_甲氧基乙基。特別的K曱氧基、關於那些式(Ι-PR)化合物，其中Α為可任意被1、W本發明係自鹵素或Ci_3烧基之取代基所取代之伸萘基，較或3個選萘基，更特別A為2,6-伸萘基；、別A為伸 R及R’各自獨立為-CR1R2R3、芳基、雜芳基或雜c 基，其中芳基及雜芳基可任意的被丨或2個選自_ 環烷之取代基所取代；且其中， ’、及甲基

Rl為氫；

Ci_4烧基’其任意的被甲氧基或二曱基胺基所取代，但不為未經取代之2-丙基；苯基，其任意的被1、2或3個獨立選自鹵素、Ci _4 烷氧基及三氟甲氧基之取代基所取代； 1，3-苯并二噚茂烷基；苄基，其任意的被1、2或3個獨立選自鹵素或曱氧基之取代基所取代； C3-6琢·烧基；雜芳基；雜C4-6壤烧基；或雜芳基甲基； R2為氫、羥基、胺基、一-或二-Ci_4烷基胺基、Ci_4烷基羰基胺基、Ci_4烷基氧基羰基胺基、Ci-4烷基胺基幾基胺基、α底咬-1-基或味坐-1-基； R3為氫， 17 201127378 或Rl及R3 —起形成酮基或環丙基基團；或其製藥上可接受的鹽及/或溶劑合物；但當Rl於R中為丨_曱氧基乙基時’則Rl於汉，基乙基。 τ不為1-曱氧中另一個具體例係關於式(I)化合物，或其任何欠群組，其 Α為伸萘基；尺及R’各自獨立為-CR1R2R3，其中，烷基；各個Rl獨立為任意被甲氧基或羥基所取代之環戊基；或苯基；各個R2獨立為胺基、…或二_Cl_4烧基胺基、卟伐基胺基、Ci_4烷基氧基羰基胺基、或Cl_4烷基胺幾基胺基；且各個R3為氫，但是：當尺2為曱氧基羰基胺基時，Ri不為2丙基；且當R2於R，中為曱氧基羰基胺基時，Rj於R’中不為^甲氧基乙基；及其製樂上可接受的鹽及溶劑合物。另一個具體例係關於式⑴化合物或其任何次群組如式 (I_PR)化合物，其中Λ為結構

2,6-伸萘基，且其中，於此具體例中之化合物不為表Α中所列舉之6種化合物之任一種。 201127378 另一個具體例係關於式(I)化合物或其任何次群組，其中R 及R’彼此不同。另一個具體例係關於式(I)化合物，其中各個R2獨立為 C]__4院基幾基胺基或Ci_4烧基氧基幾基胺基。另一個具體例係關於式(I)化合物或其任何次群組，其中各個R2獨立為曱氧基羰基胺基。另一個具體例係關於式（I)化合物或其任何次群組，其中各個Rl獨立選自支鏈C3-4烷基、甲氧基C2-3烷基、環戊基或苯基。另一個具體例係關於式（I)化合物或其任何次群組，其中 Rl於R中為1-甲基丙基、2-曱基丙基、2-甲氧基乙基、環戊基或苯基；Rl於R’中為1-曱基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-曱氧基乙基、環戊基或苯基。另一個具體例係關於式(I)化合物或其任何次群組，其中R 及R’獨立為-CR1R2R3，其中攜帶Rl、R2及R3取代基之兩個碳原子均具有S-組態。另一個具體例係關於式（I)化合物，或其任何次群組如式 (Ι-PR)化合物，其中該化合物為式la者

另一個具體例係關於式(I)化合物或其任何次群組，其中該化合物為下列表la化合物之一：化合物9、化合物11、化 201127378 5物13化a物μ、化合物μ、化合物17或化合物n办其製藥上可接受的鹽。 ^ 於其他觀點中，本發明係提供式I化合物，及其等之製藥上可接受的鹽及其溶劑合物，用於治療或預防（或製造用來治療或預防H。）HCV錢。根據本發明治療或預防本文中之代表性HCV基因型包括基因型lb (於歐洲流行）或ia (盛行於北美中）。本發明亦提供治療或預防HCV感染，特別具有基因型la或lb之HCV感染的方法。化合物及中間體之純的立體異構型式，如本文中所提者，係定義為該化合物或中間體之相同基本分子結構實質上不含其他對映或非對映立體異構型式的異構物。特別的，「立體異構上純的」一詞係關於化合物或中間體具有至少80%立體異構上過量（亦即一種異構物最少量為90%且其他可能的異構物最大量為10%)多至100%立體異構上過量（亦即一種異構物為 100%且無其他者），較特別為，化合物或中間體具有立體異構上過量90%多至100%，更特別為具有立體異構上過量94%多至100%且最特別為具有立體異構上過量97%多至100%。「對映上純的」及「非對映立體異構上純的」一詞應以類似方式瞭解，然後分別考慮所述混合物之對映上過量，及非對映立體異構上過量。本發明之化合物及中間體之純的立體異構型式或立體異構物可藉著應用技藝上已知的方法獲得。例如，對映體可藉著將其等之非對映立體異構性鹽與任意活性酸或鹼進行選擇性結晶而彼此分離。其實例為酒石酸、二苄醯基酒石酸、二曱苯

S 20 201127378 酿基酒石酸及樟腦續酸。或者分離。該純的立體分離技術使用定地發生。較佳者，甚相ϋ切導生，只要該反應係立體特立體特定<製備方絲：；==異構物’則·合物係藉質為有利。等方法採用對映上純的啟始物式 Τ 二1化合物之非對映立體里椹分離而獲得。可有利使用H構—物可糟習时法予以結晶作用用二物理分離法為，例如，選擇性層分=及色層分離法，例如Μ色層分離法或超臨界液體色碳原i之:多:旱中心。有益者為·定環於2· 酸，亦即 Ό 〜；*位置之組態可對應至L-脯胺

’或對應至D-脯胺

構中，亦有益者係於式1化合物妙3基團巾產生立體結〜。因此，本發明之具體例係關於那些式丨化合物，或其 201127378 任何次群組者，其中於-CR1R2R3中之碳原子c係以其之s-組態呈現，特別當尺丨為任意被曱氧基、羥基或二曱基胺基所取代之Cj ·4院基；任意被1、2或3個獨立選自鹵素或曱氧基之取代基所取代之苄基；c3_6環烷基；雜c4_6環烷基；或雜芳基曱基時。具有特定立體化學之式I化合物_(c=〇)_CRir2R3 基團之特別實例為

HN- r\

，其中，*代表附著至为子剩餘部份的點。製藥上可接受的加成鹽包括式⑴化合物❹ 之治療上活性、無毒㈣錄加成鹽型 ^群，、且亦即式:化合物之非鹽型式，或其任何次群=转為游離，製藥上可接受的酸加成鹽可方便適當酸處理顿得。適纽包括，例如，用此等醋酸、丙酸、_、乳酸、丙二丙二酸、細_即丁：酸），順式卩乙二酸）、即經基丁二酸)，酒石酸、檸檬酸 '甲二：二酸、碩酸、苯續酸、對-甲苯續酸、環己胺石黃酸、水揚了、文、乙燒水揚酸、倾㈣轉。減地該㈣式可料 22 201127378 而轉化成游離驗型式。含有酸性質子之式⑴化合物亦驗處理而轉化成其等之驗加成_ 2用適當有機及無機式。適當驗鹽型式包括，例如銨鹽、或胺加成鹽型如鋰、納、卸、鎂、約鹽等，Z及驗土金屬鹽，例 (benzathine)、^甲基办還原葡糖驗的鹽，例如¥星酸，例如精胺酸、離胺酸等的踏 *、水合胺鹽，及與胺基「溶劑合物」一詞涵括受的鹽所能夠形成之任何製"5=以及其任何製藥上可接合物為例如水合物、醇化勒/、ν，可接受的溶劑合物。此等溶劑某些式！化合物、丙醇化物等。 Κ：(=0)-ΝΗ-：)基團之支、彳型式存在。例如，醯胺雖然於本文所代表之;胺醇類(-C_=N-)。式，其意欲包含於本發明之範嘴内。4地指明互變異構型義為碳二子4:基」為基團或基團之-部份係定；^、f f固飽和直鏈或支鏈烴基，例如甲基、

乙基、1-丙基、2-丙基、l A 曱基-2-丙基。為了本發明之土土、'曱基小丙基、2_ C 4产芙，亦即呈右^ ^ CM烧基中有興趣者為丙基2丙基基。特別有興趣者可為支鏈C3_4燒基I 2丙丙C 甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基。「C3-6環烧基」-詞係泛指環丙基、環丁基環己基。類似地，「⑷環燒基」係泛指環丁基、環戊基及環 23 201127378 己基。「C1-C4烷氧基」為基團或基團之—部份係指式-0-Cl 4 烷基之基團，其中Cl-4烷基定義如前。Cl_4烷氧基之實例為甲氧基、乙氧基、正-丙氧基或異丙氧基。「鹵素」一詞係泛指机氣、漠及峨。本文中所用之「（二〇)」或「酮基」一詞當附著於碳原子時形成羰基基團。應注意的是當該原子之原子價如此容許時，該原子僅可被酮基基團所取代。本文中所用之「芳基」係泛指苯基及萘基。本文中所用之「雜芳基」一詞係指具有5至10個環原子之芳族烴環結構，其之至少一個環原子係選自N、〇及s , 別選自N及〇之雜原子。 ’ 本文中所用之「雜C4-6環烷基」一詞係指飽和環狀炉美如「C4-6環烷基」中所定義者，其中至少一個碳原子被&^自 N、〇—及S，特別選自N及0之雜原子所替代。雜環 =貫例包括四i_2H4絲、Μ基、四氫㈣基及处 =，係以浮動鍵代表時，此等基團可位於此等：變化制ΐ ’只要產生之結構係化學上穩定的。當分子中之任fr 變化例出現超過-次時，各定義係各自獨立。之任何本發明之化合物可使用下列之合成方使用之同義字具有下列之意義：中所「CDI」係指况#，_羰基_二咪唑， 24 201127378 「dppf」係指1,1’-雙(二苯基膦基)二茂絡鐵，「4-DMAP」係指4-二曱基胺基吡啶，「DMSO」係指二曱亞颯，「HMPT」係指六曱基磷三醯胺，「DIPEA」係指N，N-二異丙基乙胺，「DMF」係指二曱基曱醯胺，「THF」係指四氫呋喃，「TEMPO」係指2,2,6,6-四曱基-1-哌啶基氧基， DBU係指1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯， HATU係指0-(7-氮雜笨并三唑-1-基)四曱基鑌六氟磷酸鹽， TBTU係指2-(1//-苯并三唾_1_基）-ΜΜΑ^,ΑΓ-四曱基鑌四說硼酸鹽〇流程1

ο b-B,

A

X

PG 1) PG-脯胺酸偶合劑 2) 環化反應

HN? HNyvN V

r R

X

流程1係說明化合物II至VI之合成法。於第一個步驟 25 201127378 中，醯胺鍵係使用PG-脯胺酸及4-鹵素苯]，2_二胺，其中χ 為C卜Br或I’於適當用來進行胺基_基團醯化作二/例如， CDI之偶合劑存在下形成。本文中所用之阳為。比心定氣上之保護基，例如，胺基F酸酯保護基，如苄基氧基羰基或第三丁氧基羰基，或者，PG可為R-C(=0)_，其中尺具有如式1^合物所定義之意義。將如此所得到之中間體予以進一步環化而^ 生式II之苯并味請生物。此等環化作料藉著例如醋酸處理，於溫度範圍自〇至150。〇較特定於8〇<3(：與i2〇〇c 間進行。式II之中間體可於Pd催化條件下/例如於

Pd(dppf)Cl2、雙(頻哪醇)棚酸酯及鹼’例如醋酸鉀存在下轉化成式III之二經棚酸g旨。化合物IV(流程1B)可於適當條件下，例如，當PG為第三丁氧基羰基時使用含HC1於異丙醇中，於選擇性移除中間體II之啦咯啶氮的保護基P(3後得到。然後產生的中間體IV 可藉著用式R-C(=0)-〇H之適當酸(其中R具有如式j化合物所定義之意義），進行醯化作用而轉化成式v之中間體。該醯化作用可藉著將啟始物質於偶合劑存在下進行反應或藉著將羧基官能基轉化成活性型式，如活性酯、混合酐或羧酸氣化物或溴化物而進行。此等偶合反應之一般說明及其中所使用之试劑可於一般教科書之胜肽化學上找到，例如，M. Bodanszky，“胜肽化學”，第二次修訂版，Springer-Verlag，柏林，德國（1993)。於胺基-基團醯化作用或醯胺鍵形成時之偶合反應的實例包括疊氮化物法、混合碳酸-羧酸酐(異丁基氯曱酸酯）法、碳化 6 26 201127378 一亞胺（一％己基被化一亞胺、二異丙基碳化二亞胺，或水溶性礙化二亞胺如w乙基二曱基胺基）丙基]碳化二亞胺）法、活性酯法(例如對-硝基苯基、對_氣苯基、三氣苯基、五氣 -苯基、五氟苯基、N-經基玻珀酸亞胺等酯）、伍沃德試劑 (Woodward reagent) K-方法、1，1-羰基二咪唑法、磷試劑或氧化-還原法。此等方法中有些可藉添加適當的催化劑，例如於石反化一亞胺法中添加1-經基本并三坐或4-DMAP而增強。甘他偶合劑為（苯并三唑-1-基氧基)-三-(二曱基胺基)鱗六氣磷酸鹽，其亦或單獨或於1-經基-苯并三嗤或4-DMAP存在之下；或2-(1//-苯并三嗤小基四甲基銪四氟蝴酸鹽 (TBTU)’或0-(7-氮雜苯并三嗤-1-基)四曱基鏽六氣磷酸鹽(HATU)。此等偶合反應可於溶液(液相）或固相中進行。為了本發明之目的，醯化作用中較佳之方法係使用HATU來進行。該偶合反應宜於惰性溶劑，如經_化的煙，例如二氯曱烧、氯仿、二極性非質子性溶劑，如乙腈、二曱基曱醯胺、二甲基乙醢胺、DMS0、HMPT ’醚如四氫呋喃(THF)中進行。於許多範例中，偶合反應係在適當鹼如三級胺，例如三乙胺、二異丙基乙胺(DIPEA)、iV-曱基-嗎福啉、W曱基吡咯啶、 4-DMAP或1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)存在下完成。反應溫度可於〇。(：及50°C間之範圍且反應時間可於15 分鐘與24小時間之範圍。然後中間體v可轉化成二羥硼酸酉旨 VI ’於Pd催化條件下於雙(頻哪醇)硼酸酯存在下如於由中間體II轉化成中間體III之作用中。 27 201127378 流程2

A

VII

PG NH2 2) NH4OAc

VIII x

1) Vila PG>6

2) NH4OAc

B

XIII 式I化合物之合成法中所使用之其他構築崁段說明於流程2中。δ-胺基酮VII(流程2A)’其中A具有如式I化合物之相同意義且X為鹵素，係與適當經保護之脯胺酸，其中PG為。比咯啶氮上之保護基，宜為第三丁氧基羰基或苄基氧基羰基，於如上所說明之胺基-基團醯化作用中用於轉化中間體IV成中間體V之偶合劑存在下，宜用HATU於DIPEA存在下進行

S 28 201127378 偶合。將如此所形成之中間體藉著用醋酸銨處理，宜於0°C 及150°C間，較特定於80°C及150°C間之溫度範圍，予以環化為通式VIII之咪唑中間體。或者，中間體VIII可藉著將δ-鹵素酮Vila(其中各個X獨立為鹵素原子）與適當經保護之脯胺酸(其中PG為吼咯啶氮上之保護基，宜為第三丁氧基羰基或苄基氧基羰基），於適當鹼，例如DIPEA存在下進行偶合，接著宜於曱苯或二曱苯中，藉如上所述之環化作用成為咪唑中間體VIII而得到。該化合物可以類似中間體II成中間體III 之轉換方式進一步轉換成式IX之中間體。或者可將中間體 VIII去保護，例如當PG等於第三丁氧基羰基時，藉著用含於異丙醇之HC1處理而成為中間體X (流程2B)，且使用如那些於中間體IV轉換成中間體V中所使用之類似條件，進一步轉換成中間體XI。二羥硼酸酯XII係藉著使用那些用於中間體 II轉化成中間體III之類似條件由中間體XI產生。咪唑XIII可由PG-脯胺酸(流程2C)起始於4個步驟中合成，其中PG為吼咯啶氮上之保護基，宜為第三丁氧基羰基，如流程2C中所說明者。咪唑ΧΙΙΓ

ΧΙΙΓ 可使用相同的過程予以合成，除了最後步驟外，其中於咪唑上係引進碘來替代溴，其可藉著用12/NaOH進行二碘化作用，接著用Na2S〇3移除一個碘而達成。 29 201127378 流程3

XVI 其他可能的中間體係說明於流程3中。本文中係使用式 x-( A Vx· XIV之二鹵化物 W ，其中A具有如式1化合物所定義之意義’且X及X’為鹵素；獨立選自碘、氯及溴。或者，X及/或X’可為三氟曱烷磺酸鹽與_素合併使用。中間體III係與中間體XIV ’於鈴木-宮浦（Suzuki-Miyaura)條件下使用一種或多種中間體XIV之相等物進行偶合。將產生的中間體XV於類似那些中間體II轉化至中間體III所述條件下進一步轉換成XVI。當PG等於 R-C(=〇)其中R具有如式I化合物所定義之意義時’則中間體 III與中間體VI相同。流程4

XVII _如流程4中所闡明者，二羥硼酸酯111與4化物或三烷磺酸鹽VIII，其中X為i素或三氟甲烷磺酸鹽，於^ 浦條件下進行偶合而導致中間體χνπ之形成。於流程\ _呂 201127378 中所述適當中間體，使用鈐木_宮浦條件中間體χνπ之形成。例如，漠化物n及二經^口亦可導致偶合而產生中間體XVII，如說明於中間體'V曰X可經

或者:式ί化合物可如流程5中所_而得:，。之二搜糊夂S曰係與式训演化物或式ΧΙΙΙ 式XVI 產生中間體χνα。鱗魏於適# ς W進行偶合而例如當PG等於第三了氧基縣時:使以去保€後’如而形成中間體XVIII。用通式R-cp :於異丙醇之HC1 酸，其中R及R，具有如式I化合物戶:·定義，(，〇H之體IV轉化成中間體V時所說明之條我之意義，於如中間 I化合物之形成，其中R_c(=0> =，彳下進行偶合，而導致式流程5 R {(=〇)-為相同。

1 W ^ /衣tp ,复1 R，-C(=〇)-，中間體 XVII 實際上為式u匕IT為R:c(=0>或中僅有一個PG等於尺-(：(=0)_或R，。物。當中間體XVI] 基，例如第三丁氧基数基時，則可選擇性）且其他者為保言蒦中間體XIX (流程6)轉化成中間體之地予以去保護，如於 XXI轉化成中間體XXII之作用中作用中，或於中間错 7·、、貝7^者。然後中間體X) 31 201127378 及XXII可轉化成式I化合物，如流程5中所示說明於中間體 XVIII轉化成式I化合物者。流程6

流程4及流程5之第一個步驟中所闡明的方法亦可用於得到中間體化合物XXV (流程7)，其中吡咯啶基團係被不同的保護基PG及PG’正交保護，因此容許選擇性去保護而產生化合物XXVI或XXVII且隨即用適當R’-C (=0)-或R-C (=0)-基團進行醯化作用而分別產生化合物XXI或XIX’(參見流程7)。於下列步驟中，將第二個保護基選擇地移除，且將吡咯啶氮予以醯化而得到式I化合物。例如，為了本發明之目的，此等正交之保護作用可藉著使用一個吡咯啶上之卜Boc基團與苄基氧基羰基(Cbz)於其他吡咯啶上合併而達成。流程7 6 32 201127378

χιχ_

I 如上灿私1至7中削田述之合成過程可使用消旋胺酸衍生物、L_麵酸触物或D，練衍錄純行。因此，可得到不同立體化學結構之式丨化合物。於其他觀財，本㈣_於包含治療上或韻上有效量如本文中所指明之< I化合物’及製藥上可接受之載劑的醫藥組成物。於本文巾’髓上有效量為足以避免具有絲風險之個體感染的量。於本文中’治療上有效量為於受❹之個體中足以穩定HCV感染，足以降低Hcv感染，或足以根除Hcv 感染的量。於其他進一步觀點中，本發明係關於製備如本文中所指明之醫藥組成物的方法，其包含緊密混合之製藥上可接受的載劑及治療上或預防上有效量之式丨化合物’如本文中所指明者。 33 201127378 於全身性給藥之藥物的通常用成物，將有效量讀為了製備本發明之醫藥組組成份與製藥上可錢= 為加成㈣式，作為活性想要給藥之製劑型式而採合而合併，該載劑可依所單-劑型而特別適用於口服、此4醫樂組成物想要為腸胃注射給藥。例如，於製口經表皮給樂或藉由非經何一般製齡質，例如卿之組成㈣，可採用任乳濁劑及溶液之情形時，' 可^= ’如懸浮劑、㈣、_、或於粉劑、藥丸、膠囊及鍵劑之貞：專’ 易於給藥，鍵齊右黏合劑、崩散劑等。由於其等 =常Γ=製藥載劑。於非經腸胃給藥之組成物時， :!==至少大部份，雖然可含有其他組成份以鹽水溶液’可㈣成其中_包括食製備㈣Η β # st食财㈣雜雜軌合物。亦可 =包括 =::r可使用適當的液態载劑、懸浮液镇型式= 製劑’其意欲於即將使用前轉化成包括穿透增強劑及/戍適冬的門1 載劑係任意之適f 、劑’任意地與少量任何性質應^田=加劑合併，該添加劑不會在皮膚上引起顯著的有害效溶液、懸浮液或乾性粉末型式使用双已知傳送系統之口腔吸入或吹入給藥。 34 201127378 為了方t藥且均勻劑量，前文所述之醫藥組成物以單位雜 :配尤其有二匕本文中所用之單位劑型係指適用作為單劑里之物理刀政單仇’各單位含有經計算預先決定量之活性組成份以產生想要的治療效果以及所需要之製藥載劑。此等單位劑型之實例為旋劑（包含劃線或包埋錠劑）、膠囊、丸劑、栓劑、藥粉袋、扁 >;、注射用溶液錢浮鮮，及其分離之複數包。式I化合物係如HCV複製週期抑制劑之活性且可用於治療及預防HCV感染或伴隨著HCV之疾病。後者包括進行性肝臟纖維變性疾病、發炎及壞死導致硬化、末期肝臟疾病及肝、’’田胞癌。再者，許多本發明化合物被認為具有對抗HCV之突變種的活性。式1化合物於試管内對抗HCV之抗病毒活性試驗可於細胞之HCV複製子系統中根據洛曼等（Lohmann)(1999)科學 285:110-113 ’以及由克里吉（Krieger)等所說明之其他修正 (2〇〇1)病 f 學期刊（Journal of Virology) 75 : 4614-4624 及洛曼等(2003)病毒學期刊77 : 3007-3019基因型lb及由葉氏(Yi)等 (2004)病毒學期刊78 : 7904-7915基因型la (併入本文中參考) 進订’其係於實例章節中進一步舉例說明。該模式，雖然不是 HCV完整的感染模式，其係廣泛地被接受為目前可取得最健王且有效之自律HCV RNA複製模式。應可領會將HCV官能特义干擾之化合物由那些於H C V複製子模式中發揮細胞毒性或抑制細胞效應中區分出來係重要的，且結果導致HCVRNA 或聯結之報告子酵素濃度降低。該分析係已知於此方面領域 35 201127378 中，其係用氟產生的氧化還原作用染料，如刀天青細胞來坪估 =盧=粒線體酵素之活性的細胞毒害性。再者，細胞逆向結之報導子基因活性之非·選擇性抑制作用，性。適#的細軸型可絲_依結構上活性之基因促進子而定之㈣素酶報導子基因μ釋定轉染，且此等細胞可用作為逆㈣選以排除非·選擇性抑制劑。由於其等之抗病毒特性，特別是其等之抗_Hcv特性，式 I化合物或其任何次群㈣驗抑制HCV複製週期，特別是於溫血動物中，特別是人類中治療Hcv感染，且預防HCV感染。再者，本發明係關於治療溫血動物，特別是人類中被Hcv咸染，或係在HCV感染風險下的方法，該方法包括給藥治療有效量之式Ϊ化合物。式I化合物，如本文中所指明者，因此可用作為醫藥品，特別是作為治療或預防HCV感染之醫藥品。該作為醫藥品之用途或治療方法係包括系統性給藥至被HCV感染之個體，或至易患HCV感染之個體，以有效打擊伴隨著HCV感染之病# 的量或有效避免HCV感染之量。本發明亦關於本發明之化合物於製造用來治療或預防 HCV感染之醫藥品的用途。一般預期抗病毒有效之每曰量應由約0.01至約50毫克/ 公斤，或約〇.01至約30毫克/公斤體重。其可適當地將所需要的劑量分為二、三、四或多次-劑量以於適當區間整天給藥。該次劑量可調配成單位劑型，例如’每單位劑型含有約1至約 500毫克，或約1至約300毫克，或約1至約100毫克’或約 6 36 201127378 2至約50毫克之活性組成份。本么明亦關於式(I)化合物或其任何次群組，如本文中所指明者與其他抗_HCV試劑之組合。「組合」一詞係關於含有（a) 式I化合物，如上所指明者，及(b)至少一種能夠治療Hcv感染之其他化合物（本文中係命名為抗_HCV試劑）之產品或套組，作為合併製劑同時、分開或依序用於HCv感染之治療上。於-個具體例中’本發明係關於式⑴化合物或其任何次群組與至J 一種抗-HCV試劑之組合。於特別之具體例中，本發明係關於式(I)化合物或其任何次群組與至少二種抗_HCV試劑之組合。於特別之具體例中，本發明係關於式(1)化合物或其任何次群組與至少二種抗_HCV試劑之組合。於特別之具體例中，本發明係關於式(I)化合物或其任何次群組與至少四種抗_HCV試劑之組合。先前已知抗-HCV試劑如，干擾素^麗命$乙二醇化之干擾素-α、利巴羊林或其组合與式⑴化合物或其任何次群組之組合，可於合併治療中用作為醫藥品。可與本發明之化合物合併之試劑包括，例如，HCV聚合酶之核苦及非核料Ρ·、蛋白酶抑㈣、螺旋酶抑制劑、 NS4B抑制劑’及作用來抑制内部核糖體進入位置(·8)之試片’1 ’及抑制HCV細胞附著或病毒進入、HCV RNA轉譯、舰轉錄、複製或HCV成熟、聚集或病毒釋放之其他試劑。运些種類中之特定化合物包括HCV蛋白酶抑制劑如特拉培維 (telaprevir) (VX-950)、波塞培維(b〇ceprevir) (SCH 5_34)、那拉培維（narlaprevir) (SCH_9〇〇518)、ITMN i9i (a·)、 37 201127378 TMC435350 (TMC435)、ΜΚ-7009、BI-201335、BI-2061 (西魯培維(ciluprevir))、BMS-650032、ACH-1625、ACH-1095、GS 9256、VX-985、IDX-375 (HCVNS4A 蛋白酶輔因子抑制劑）、 VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX2054、IDX-136、IDX-316、 ABT-450、EP-013420(及同類物）及VBY-376 ;有用於本發明之核苷HCV聚合酶抑制劑包括R7128、PSI-7851、PSI 7977、 IDX-189、IDX-184、IDX-102、R1479、UNX-08189、PSI-6130、 PSI-938與PSI-879及各種其他核苷與核苷酸類似物及HCV抑制劑，其包括那些衍生如2’-C-曱基改質之核苷、4’-氮雜改質之核苷及7'-去氮雜改質之核苷，例如4-胺基疊氮基-4-羥基-5-羥基曱基-3-曱基四氫呋喃-2-基]嘧啶-2(1H)-酮及其雙 -2-曱基丙醇酸酯者。有用於本發明中之非-核苷HCV聚合酶抑制劑包括 HCV-796、HCV-37卜 VCH-759、VCH-916、VCH-222、 ANA-598、MK-3281、ABT-333、ABT-072、PF-00868554、 BI-207127、GS-9190、A-837093、JKT-109、GL-59728、 GL-60667、ABT-072、AZD-2795 及 13-環己基-3-曱氧基-17,23-二曱基-7H-10,6-(伸曱基(methano)亞胺基硫代亞胺基伸乙基 (ethano)氧基伸乙基亞胺基伸曱基）吲哚并[2,1 -a] [2]苯并氮雜箪-14,24-二酮 16,16-二氧化物。其他抗-HCV試劑包含選自下列之試劑：HCV聚合酶抑制劑、R-7128、MK-0608、ABT-333、VCH759、PF-868554、 GS9190、NM283、VCH-222、VCH-916、BI207217、ABT-072、 IDX-102、PSI-785卜 PSI-938、瓦羅比席他賓（valopicitabine)、 PSI-6130、XTL-2125、NM-107、R7128 (R4048)、GSK625433、

S 38 201127378 R803、R-1626、BILB-194卜 HCV-796、JTK_109 及 JTK-003、 ANA-598、IDX-184、MK-3281、MK-1220、苯并味唑衍生物、苯并-1，2,4-噻二畊衍生物、苯基丙胺酸衍生物、A-831及 A-689 ; HCV 蛋白酶抑制劑（NS2-NS3 及 NS3-NS4A)、 WO02/18369之化合物（參見，例如，273頁第9-22行及274 頁第 4 行至 276 頁第 11 行）、BI-1335、TMC435、MK7009、 ITMN-191、MK-7009、BI-201335、SCH900518、VX-813、 ABT-450、VBY376、PHX-1766、ACH-1625、BILN-2061、 VX-950、BILN-2065、BMS-605339、VX-500、SCH 503034 ; 其他標的HCV生命週期中之抑制劑包括螺旋酶，及金屬蛋白酶抑制劑、ISIS-14803 ;免疫調節劑如α-、β_、及γ_干擾素如 rIFN-α 2b、rIFN-α 2ba、同感 IFN-α (因佛金(infergen))、酶蛋白、雷弗隆(reaferon)、因特美（intermix) a、riFN-β、因佛金+ 阿克提姆（actimmune)、具DUROS之IFN-ω、白酶蛋白 (albuferon)、洛特隆（locteron)、雷比夫(Rebif)、口服 IFN-a、IFN-ot 2b XL、AVI-005、聚乙二醇化之_因佛金、聚乙二醇化之衍生性干擾素-a化合物’如聚乙二醇化之rIFN-a 2b、聚乙二醇化之rIFN-a 2a、t乙一醇化之IFN-β、刺激干擾素於細胞中合成之化合物、白金球間素、類鐸受體(Toil like receptor)(TLR)激動劑、增強1型輔助T細胞反應之發展的化合物、及胸腺素；其他抗病毒劑如利巴韋林、利巴韋林類似物如雷貝妥 (rebetol)、可貝古（copegus)及維拉咪咬(viramidine)(他利巴維唆(taribavirin))、金剛烷胺及特比夫啶(telbivudine)，内部核糖體進入之抑制劑、α-葡糖苷酶1抑制劑，如MX-3253 (塞格西 39 201127378 維(celgosivir))及 UT-231B、肝庇護劑，如 IDN-6556、ME-3738、 LB-84451及MitoQ、寬譜病毒抑制劑，如IMPDH抑制劑(例如，US5,807,876、US6,498,178、US6,344,465、US6,054,472、 W097/40028、WO98/40381、WOOO/56331 之化合物，徽紛酸及其衍生物，且包括，但不侷限於VX-497、VX-148及/或 VX-944)，及用來治療HCV之其他藥物如沙達新(zadaxin)、硝唑尼特（nitazoxanide)、BIVN-401(維洛斯他（virostat))、 PYN-17(歐替雷斯（altirex))、PE02003002、阿克提隆 (CPG-10101)、KRN-7000、西維塞（civacir)、GI-5005、 ANA_975、XTL-6865、ANA-971、NOV-205、塔瓦新（tarvacin)、 EHC-18、NIM811、DEBIO-025、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、巴維ci^Jt(Bavituximab)及歐古芳奈(Oglufanide);或上述之任何組合。發展如上所提之特定抗-HCV劑，以其等之前藥型式，特別為核苷同類物HCV聚合酶抑制劑時可能有利。此等前藥型式之實例可為填酸鹽、膦酿胺化物，或包括單-酯及二_酯之酯型式。此等前藥需要於生體内，例如於腸壁或肝臟中，於細胞内磷酸化作用至活性物種之前轉換成游離基核苷。因此，為了對抗或治療HCV感染，式(I)化合物或其任何次群組可與下列者合併共-給藥：例如干擾素_a(IFN-a)、聚乙二醇化之干擾素-a、利巴韋林或其組合’以及含有對抗HCV 抗原決定位之抗體的治療劑、小干擾RNA (si RNA)、RNA酵素(ribozymes)、DNA 酵素(DNAzymes)、反義 RNA，例如 NS3 蛋白酶、NS3螺旋酶及NS5B聚合酶之小分子拮抗劑。 201127378 本發明之組合可用作為醫藥品。因此，本發明係關於如上所定義之式⑴化合物或其任何次群組於製造醫藥品的用途，該醫藥品有用於被HCV病毒感染之哺乳類上抑制HCV活性，其中，該醫藥品係用於合併治療上，該合併治療特別包含式(I) 化合物及至少一種其他抗-HCV劑，例如IFN-α、聚乙二醇化之IFN-a、利巴韋林或其組合。於較佳之具體例中，式(I)化合物，或其任何次群組，與改變HCV病毒複製之另一個試劑之組合可協乘地作用。化合物之相互作用可藉由各種機械式或經驗式之方法予以分析。一種分析此等組合之方法係藉三次元圖及由

MacSynergyTM II 根據比體斯獨立模式（Bliss indepen(iency model)(馬克普里查德博士 (Dr. Mark Pritchard)，阿拉巴馬大學，塔斯卡盧森市，阿拉巴馬州）所產生之協同體積計算。因此，本發明之化合物與改變HCV病毒複製之另一種試劑合併，當以nM2% (協乘體積)表示之數值介於25及5〇 nM2%間 (協乘性小但顯著量），介於5〇及1〇〇 nM2%間（中等協乘性）或超過100 πΜ2% (強協乘性）時，可說是協乘作用或具有協乘效應。下列實例係為了闡明本發明且不應構成其範圍限制。【實施方式】實例實例1 -式XVIIIa化合物(A= 之合成法 1.1 中間體 Ila (PG= Boc ; X= Br)之製備 201127378

2)AcOH

1) BooZ-脯胺酸， CDI

於含有Boc-Z-捕胺酸(2669毫克，12.4毫莫耳)於。比咬/dmf (30毫升，1/1)之溶液中加入二（1乐咪唑-1-基)酮(2205毫克， 13.6毫莫耳）。將該混合物於45°C授拌2小時。將4-溴苯_1，2_ 二胺(2319毫克，12.4毫莫耳)加入，且將該混合物於周遭溫度攪拌過夜。將溶劑移除且將該殘質於醋酸(15毫升）中於ιοοτ 加熱30分鐘。於該殘質濃縮後，將該混合物於醋酸乙醋及飽和碳酸氫鈉溶液間分佈。將有機相分離且用水清洗，於Na2SQ4 上乾燥後，將混合物過濾且將濾出物於真空中濃縮。將所得到之殘質藉快速色層分離法，使用CH2Cl2/EtOAc90/l〇至50/50 予以純化，產生化合物Ila (3.146克，69 %)。 1.1a 中間體 IIb(PG=Cbz; X=Br)之製備 XXh2

1) 9«心脯胺酸， CDI 2) Ac〇H u CBz1Γχα:^ο lib 於含有N-苄氧羰基-I-脯胺酸(39 9克，16〇 4毫莫耳)於鉦水丽（300毫升)之經搜拌溶液中添加⑽（28 6克，、176 4 ^ 莫耳）。將該反應混合物於45。(： _ 2小時。加人二胺基苯(30克’ 16G.4毫莫耳），且將該反應於室溫進一步擾 β 42 201127378 拌16小時。將溶劑於減壓下移除，殘質溶解於醋酸（ι〇〇毫升) 中’且於預先加熱罩中於100。〇搜拌40分鐘。然後將溶劑於減壓下移除。將所得到之殘質溶解於二氯甲烷(5〇〇毫升)及水 (300毫升）中。將有機層由水層中分離出來，用〇5Nhci(3〇〇毫升)接著用飽和NaHC03-溶液(300毫升）清洗。用馗的〇4乾燥且於真空中濃縮後，將該產物藉管柱色層分離法(梯度洗提用二氣甲烷至10% EtOAc於二氣甲烷）予以純化產生化合物 lib (17.1 克，25 %)。 ° 1.2 中間體Ilia (PG= Boc)之製備

^於含有Ha(200克，546毫莫耳）、醋酸鉀（16〇 8克，j 64 莫耳）及 4,4,4，，4，，5,5,5，，5·-八甲基 _2,2，_ 雙（1，3,2_ 二 „号硼烷 (dioxaborolane))(416 克，1.64 莫耳)於 DMF (3 升)之混合物中，於氮氣下添加Pd(dppf)Cl2(20克）。將該反應混合物於85γ攪拌15小時。將該混合物用醋酸乙酯稀釋，用水及鹽水清洗，於硫酸鎂上乾燥，將固體藉、法移除，謂濾出物之溶劑於減£下移除。將該殘質藉二氧化矽管柱色層分離法(石油醚：醋酸乙自旨1G:1至2:1)予以純化，而得到125克呈白色固體之 Ilia (含有15%二羥硼酸）。 43 201127378 1.3 中間體 Villa (PG= Boc，X= Br ; A= 之製備步驟1

將二異丙基乙胺(80.0克，0.62莫耳)於30分鐘期間逐滴加至含有胺基曱基-(4-溴-苯基)-酮（5〇克，0.2莫耳）、 2-(1Η-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3,3-四曱基鑌六氟磷酸鹽甜菜素(methanaminium) (HATU ; 53 克，0.21 莫耳）、WBoc-L-脯胺酸(43.0克，0.2莫耳)於DMF (600毫升）之混合物中。將該反應混合物於5°C攪拌1小時。將大多數揮發性組份於真空中移除’且將產生的殘質於醋酸乙酯（600毫升)及水(300毫升）間分佈。將有機層用飽和水性NaHC〇3 (500毫升)及鹽水(500毫升) 清洗，於MgS〇4上乾燥，將固體經由過濾法移除且將濾出物之溶劑於減壓下移除。將粗產物藉管柱色層分離法(矽膠，石油醚/醋酸乙酯3:1至1:1)予以純化而得到淡黃色固體，6〇克 (62%)之中間體XXIII。 lH NMR ： (CDC13 400 MHz) ： δ 7.85 (d, J - 8.4 Hz, 2H)» 7.66 (d, J = 8.4 Hz，2H)，4.67-4.80 (m，2H)，4.33-4.41 (m，1H)，3.42-3.53 (m，2H)，2.19- 2.31 (m，2H)，1.90- 2.00 (m, 2H)，ι·5〇 (s，9H) 6 44 201127378 步驟2

將含有中間體XXIII (60克’ 0.14莫耳)及醋酸銨(89克， 1.4莫耳)於二甲苯(800毫升)之混合物回流加熱16小時。將該反應混合物於醋酸乙酯（700毫升）及飽和NaHC〇3溶液(500毫升）間分佈。將各層分離且將含水層用額外的醋酸乙酯（2 x3〇〇毫升）萃取。將有機層合併，用鹽水(500毫升)清洗，於MgS〇4 上乾燥，將固體經由過濾法移除且將濾出物之溶劑於減壓下暮發。將產生的物質由醋酸乙酯/石油醚中再結晶而得到黃色固體，Villa，25 克(43%)。 lH NMR : (CD3OD 400 MHz) : δ 7.62 (d，J = 8.4 Hz，2H)，7 51 (d，J = 8.4 Hz，2H)，7.3卜 7.36 (m，1H)，4.93-4.98 (m，1H)， 3.66-3.70 (m，1H)，3.48- 3.54 (m，1H)，2.29-2.41 (m，1H)， 1.93-2.17 (m. 3H)，1.48 (s，3H)，1.27 (s，6H)。 1.4 中間體 XVIIa (PG= Boc，A= 之製備

於含有Villa (1138毫克，2.90毫莫耳)及四（三笨基膦)把 45 201127378 (140毫克，0.121 $莫耳)之曱苯中，於氮氣壓下添加含有2M Na2C03 (2.5毫升’ 5.〇毫莫耳)及化合物ma (1 〇克，2 42毫莫耳)之曱醇。將經劇烈攪拌之混合物於氮氣壓下溫熱至8〇〇c 且於該溫度攪拌過夜。 … 於冷卻至室溫後，添加CH2C12(15毫升)接著加水(1〇毫升）。將錢層分離且將水層用CH2Cl2萃取。將合併的有機層於Na2S〇4上乾燥且過濾後，於減壓下濃縮至乾而得到褐色殘質。將此殘質藉管柱色層分離法用至cH2Cl2/甲醇 90/10作為洗提液予以純化，產生化合物XVIIa (878毫克，61 %)。 i.5中間體XVIIIa (A= 之製備

xviia

HCI XVIIIa 於含有XVIIa (878毫克，1.47毫莫耳)於異丙醇(5毫升) 之溶液中添加HC1(5_6M於異丙醇中，15毫升）。將該混合物於至温攪拌過夜。將溶劑蒸發，將所得到之固體XVIIIa於真空中乾燥且如此使用於下一個步驟中。實例2〜式XVIIIb化合物之合成法 L'b〇c-脯胺醇(prolinoi)之製備 6 46 201127378 ur) Boc Boc 將曱硼烷•二曱硫絡合物（180毫升’ i.80莫耳)逐滴加至含有TV-Boc-L-脯胺酸(3〇〇克’ 1.39莫耳)於無水THF (3.0升)之溶液中，冷卻至〇〇C。當氣體逸出停止時，將冰浴移除且將該溶液於10°C攪拌18小時。薄層色層分離法(TLC)顯示無啟始物質殘留且形成所欲產物。將溶液冷卻至〇〇C且緩緩添加甲醇 (2.4升）。將溶劑於減壓下移除。將該殘質於二氯曱烷（1升）中再重組，用NaHC〇3 (500毫升，飽和，水性)及鹽水(5〇〇毫升) 清洗，於MgS04上乾燥，將固體經由過濾法移除，且將濾出物之溶劑於減壓下移除而得到白色固體，26〇克(93%)，其未經進一步純化即使用於下一個步驟中。 2.2 Z-boc-脯胺酸·(prolinal)之製備

Boc 4

TEMPO, NaBr NaCIO

Bocο^ό 於〇°C時’於含有z-boc-脯胺醇（100克，500毫莫耳）於 CH2C12(1.5升）之溶液中於劇烈攪拌時，連續添加2,2,6,6•四曱基哌啶-1-氧基(TEMPO ; 1.56克，1〇毫莫耳)&NaBr (5 14克’ 50毫莫耳）。於0°C時，於產生的混合物中於丨小時期間逐滴添加含有NaHC〇3 (6.3克，75毫莫耳）及6。/。NaCIO於活性氣(750 毫升，750毫莫耳)之溶液。TLC顯示無啟始物質殘留且形成所欲產物。將該混合物用二氣甲烷(2 x 15升）迅速萃取。將有機 201127378 層合併，用NaHS〇4(10%，1升)及ΚΙ (4%，200毫升），然後用 Na2S2〇3 (1〇%，1升)及鹽水(1.5升）清洗，於MgS〇4上乾燥，將固體經由過濾法移除，且將溶劑蒸發而得到黃色油之 Z-boc-脯胺醛(89克，92%)，其未經進一步純化即使用於下一個步驟中。 2.3中間體XXIV之製備

CH3OH 氨將氨水(25〜28%，200毫升）逐滴加至含有Z-boc-脯胺醛(89 克，0.44莫耳）及乙二醛（183毫升，40%於水中）於曱醇（1升）中之溶液。將該反應混合物予以密封且於l〇°C進行反應。於16 小時後，將額外的乙二醛(20毫升)及氨水(20毫升)加入且再進行反應6小時。將溶劑於減壓下移除，且將粗物質於醋酸乙酯 (1.0升）中重組’用水及鹽水清洗’於MgS〇4上乾燥，將該固體經由過濾法移除且將溶劑於減壓下移除。將該粗物質藉管柱色層分離法(矽膠，二氣曱烷至甲醇/二氣曱烷1:70)予以純化而得到73克(70%)呈白色固體之中間體XXIV。 lH NMR ： (CD3OD 400 MHz) δ 6.95 (s, 2H) > 4.82-4.94 (m, 1H) ’ 3.60-3.70 (m，1H) ’ 3.41-3.50 (m，1H) ’ 2.20-2.39 (m，1H)， 1.9卜2.03 (m，3H)，1.47 (s，3H)，1.25 (s，6H) s 48 201127378 2.4中間體Xllla (PG= Boc)之製備

：〇^ NBS 將N-溴琥珀醯亞胺(47.2克，0.26莫耳)於1小時期間逐份添加至含有XXIV (63.0克，0.26莫耳)於CH2CI2 (1.5升) 之冷卻（冰-乙醇浴，-10°C)溶液中，且於類似溫度攪拌2小時。將該反應混合物於真空中濃縮’且將該殘質藉製備性HPLC予以純化，而得到25.3克(30%)呈淡黃色固體之xina。 lH NMR : CD3OD 400 ΜΗζ δ 6.99-7.03 (s，1H)，4.77-4.90 (m 1H) ’ 3.61-3.68 (m，1H)，3.42-3.50 (m，1H)，2.20-2.39 (m，iH)， 1.89-2.05 (m，3H)，1.47 (s，3H)，1.27 (s，6H)。 2.4a中間體Xlll’a (PG= Boc)之製備

於圓底燒瓶（i升）中，於含有碘(43·3克，當量)於氣仿(210毫升)之溶液中，添 49 201127378

Na2S2〇3水溶液(100毫升)且將有機層分離。將含水層用氯仿 (4x 150毫升）萃取❶將有機層合併，用水清洗且於硫酸鎂上乾燥。將該固體過濾出來且將溶液蒸發至乾而得到二碘化物 (38.61 克，89 %)。將如上所得到之中間體二碘化物(2.24克，4.58毫莫耳) 及亞硫酸鈉(4.82克，38毫莫耳）置於圓底燒瓶(1〇〇毫升）中且懸浮於30% EtOH/水(80毫升）。將產生的混合物予以回流4〇小時。將溶劑移除且於添加H2〇 (20毫升)後，將該混合物於室溫«拌過夜。將該固體過據出來，用水清洗且於真空烘箱中乾燥而得到化合物XIII，a (1.024克，61 %)。 lH NMR (4〇〇 MHz，DMSCW6) δ ppm 1.16 及 1.38 (2x br. s.，9 H) ’ 168 - 2.02 (m，3 H) ’ 2.02 - 2.27 (m，1 H)，3.18 - 3.38 (m，1 H) ’ 3.38 - 3.59 (m，1 H)，4.53 - 4.88 (m，1 H)，6.81 (m，〜0.1 H)， 7.05 - 7.28 (m，~〇.9 H)，11.90 - 12.20 (m，〜0.9 H)，12.22 - 12.40 (m，〜0.1 h)

將2,6-二溴萘(6.92克，24.2毫莫耳）、二羥硼酸酯Ilia (2 克 ’ 4.84 毫莫耳)、NaHC〇3 (813 毫克，9 68 毫莫耳)、(dppf)Pdci2 (71〇毫克，0.968毫莫耳)溶解於曱苯(75毫升）中。將水(1毫升)

S 50 201127378 加入且將該混合物回流加熱7小時。將固體藉過渡法於代卡利特(dicalite)上移除，且將濾出物於二氧化矽上蒸發至乾。用庚烷至醋酸乙酯藉梯度洗提，將該殘質藉管柱色層分離法予以純化。將適當的餾份集中且將溶劑於減壓下移除。將該殘質（1 89 克，79%)如此使用於下一個步驟中。

將溴化物 XVb(1890 毫克，3_83 毫莫耳）、4,4,4，,4'，5,5,5，，y_ 八甲基-2,2，-雙（1，3,2-二哼硼烷)(2437毫克，9.59毫莫耳）、KF (390 毫克；6·71 毫莫耳)及(dppf)PdCl2 (281 毫克，0.384 亳莫耳）溶解於甲苯(50毫升）中且回流加熱3天。

化矽上蒸發至乾。將該殘質藉管柱色層分離法，使用庚烷至醋酸乙酯梯度予以純化。將含有該產物之餾份集中，且將溶劑於減壓下移除。將該殘質（1·22克，59 %)如此使用於下一個反應中。 51 201127378 2.6a中間體XVIb (A= pg=Boc)之替代製備

於氮氣下，將Ilia (25克，60.5毫莫耳）、6-溴萘_2-基二氟曱烷磺酸鹽(20克’ 56.7毫莫耳）、K3p〇4(36 65克，173毫莫耳)及(PPh3)4Pd (717毫克，0.62毫莫耳)於THF (60亳升）及水（15毫升）中，使用加熱罩於85〇c (回流)攪拌2小時。將 CH2Cl2(50毫升)加入且將水層分離。將有機層於上乾燥且於過慮後，將慮出物濃縮而產生黏性固體。將該殘質藉管柱色層分離法(石油醚/醋酸乙酯15/1至ιη)予以純化而得至^ XVb (20克；40.6毫莫耳）。將化合物XVb (1克，2 〇毫莫耳）、醋酸鉀(0.5 克，5.0 毫莫耳）、4,4,4，，4，，5,5,5，，5，八甲基_2,2，-雙 (1，3,2-二’硼烧)(1.29 克，5.〇毫莫耳)及 pd (d_cl2 (〇」克) 於DMF (15¾升）中於氬氣下攪摔。將該混合物於⑼。。加敎$ 小時。於冷卻後，添加CH2C12 (50毫升)且將該混合物用飽和 NaHC〇3清洗。將水層分離且用CH2Cl2萃取，有機層合併且於MgS〇4上賴。職後將溶卿除且將該產物藉管柱色層分離法(梯度洗提用石油醚/醋酸乙§旨1()/1至yi)予以純化，而產生呈淺黃色固體之XVIb(G7克，丨3毫莫耳，65%)。 52 201127378 2.6b 中間體 Vlllb (X= Br ; Α= pG= B〇c)之製備步驟1

將6-溴_2-萘酸(72.3克，282毫莫耳，L0當量）懸浮於二氣曱烷(600毫升）中且添加DMF (催化性，5滴）。將草醯氣(71 6 克，564毫莫耳，2.0當量)於i小時期間逐份加入。將該反應混合物用在燒瓶口上裝設之CaCl2乾燥管予以攪拌過夜。產生完全溶解。將該反應混合物浪縮，添加二氣甲烧（1〇〇毫升)且將溶劑再蒸發，產生如油之6-溴-2-萘醯氯(76.1克，100 %)將其如此使用於下一個步驟中。步驟2

將N，0-二曱基羥基胺氫氯化物(41.3克，423毫莫耳，1.5 當量)溶解於蒸餾水(200毫升）中且將碳酸鉀(117克，3.0當量) 逐份加入(C〇2逸出）。將水(300毫升)及二氯甲烷(200毫升)加入，且將含有6-溴-2-萘醯氣(76·1克，282毫莫耳，1.〇〇_當量) 於二氣曱烷(300毫升）之溶液逐份攪拌加至該混合物中。將該反應混合物攪拌1小時。將有機層分離，於硫酸鈉上乾燥，過濾，濃縮且於真空中乾燥過夜，產生呈褐色固體之6-漠甲 53 201127378 氧基-N-曱基-2-萘醯胺(82.9克，100%)。步驟3

1) MeMgBr, THF 2)HCI

在4-頸燒瓶中，將6|N_甲氧基*甲基_2_蔡酿胺(829 克’ 282毫莫耳，i當量)於氣氣下溶解於四氮咬嚼(刪毫升）中。將該反應混合物於冰浴中冷卻，且將曱基職化物(32M 於甲基_四氫吱喊中，m毫升，2.2當量)於i小時期間逐滴加入’同時反應混合物之溫度維持於1(M5〇c間。將該反應混合物進-步於冰浴愧拌3〇分鐘。紐將於冰浴上冷卻之水性氫氣酸(2 Μ ’ 100毫升)小心逐滴加入。將有機溶劑蒸發且將 =的產物用二氯曱郎GG毫升)萃取。將該溶液於琉酸納上乾燥，過濾且濃縮。將該固體殘質於4〇〇C真空中乾燥產生丨-^-溴萘-2-基）乙烷酮(70.6克，99 °/〇)。 ' 1 _(6_溴萘-2-基）乙烷酮之替代製備

將含有2-溴萘(41.4克’ 200毫莫耳）、乙酿氣(丨丨3毫升， 16〇毫莫耳）、硝基苯(250毫升)及AlCl3(28克，210毫莫耳) ^見合物於100cC (油浴溫度)攪拌4，小時。將該產生的反應混 σ勿冷部，倒在冰/水（1 00毫升)上且過濾。將該濾出物用水（〗⑼

S 54 201127378 毫升)清洗。將溶劑(硝基笨)藉蒸餾法移除。將產生的殘質由己烷中結晶出來而得到18克想要的產物(產量36°/〇)。 1·(6-溴萘-2-基）乙烷酮：1H NMR (4〇〇 MHz，乙腈-勾）δ卯瓜 2.66 (s，3 Η) ’ 7.66 (dd，《7=8.8, 2.0 Ηζ，1 Η) ’ 7.86 (d，j=8.8 Hz 1 H) ’ 7.94 (d，《7=8.8 Hz，1 H)，8.02 (dd，·7=8.8, 1.8 Hz，1 H) ’ 8 13 (d，J=2.0 Hz，1 H)，8.53 (d，J=1.8 Hz，1 H)。步驟4 ϊ 2) (Et0)2P(0)H, NEt3 if Br 0 0 將1-(6-溴萘-2-基）乙烷酮(55.6克，223毫莫耳，1〇當量溶解於二氣甲燒(1.3升）中。於3〇分鐘期間逐滴添加二漠克，490毫莫耳，2.2當量）。將該反應混合物攪拌丨小時且濃縮而得到呈固紅2,2_二漠+(6-溴萘_2_基）乙燒酮，將其如此使用於下一個步驟中。將2,2-二>臭-1_(6_漠萘-2-基）乙燒綱(9〇〇克，功毫莫耳， loo)溶解於四氫咬喃(_毫升）中’添加三乙胺(27.67毫升， 199毫莫耳，〇.9當量)接著加入亞磷酸二乙酯(45.8克，332毫莫耳，UG當量）。將該反祕合物_職。將該反應混合物過遽且將溶劑於衫巾移除。將轉歡殘f溶解於醋酸乙酯（1.2升）中且用水清洗。將有機層分離，於硫酸鈉上乾燥，過濾且濃縮而產生粗製2-溴-1-(6-溴萘基）乙烷酮(7〇 3克）。由乙腈中再結晶獲得30克（第一批次)及6 5克（第二批次)之2· 溴-1-(6-溴萘-2-基）乙烷酮(50 %)。 55 201127378 步驟5

將2-溴-1-(6-溴萘-2-基）乙烧酮(4.9克，14.9毫莫耳，1當量）於20°C懸浮於乙腈（150毫升）中。將脯胺酸(3刀克’ 14.9毫莫耳’ 1當量）加入接著加入Ν·乙基_N_異丙基丙燒 -2-胺P.83毫升，16.4毫莫耳，1.1〇當量）。將該反應混合物於 20。(：攪拌30分鐘。將該反應混合物濃縮。將該殘質溶解於二氣甲烷中且用含水氫氯酸（1%，1〇〇毫升)及NaHC〇3水溶液連續清洗。於硫酸鈉上乾燥，過濾及濃縮後，將殘留的油（652 克，94%)如此使用於下一個步驟中。將醋酸敍(16‘3克，212毫莫耳，15當量）添加至如上所得到溶解於曱苯(15〇毫升）中之化合物(6 52克，141毫莫耳，1〇〇當量）’ 物回流過夜。將該反應混合物濃縮且將該殘質由乙腈(刚毫升）中結晶出來。將結晶過滤出來且於4 〇。c 真空中乾燥而得到Vllib (3 2克，51〇/〇)。 56 201127378 2.6c 中間體 IXb (A=

PG=Boc)之製備

將Vlllb (3.076克，6.95毫莫耳）、雙頻哪醇硼酸酯（2 648 克’ 10.43毫莫耳）、醋酸卸(1 365克，13 91毫莫耳)及咖12 (dppf) (254毫克，0.348毫莫耳)溶解於曱苯(3〇毫升）中，且於氬氣下於85°C加熱17小時。將該反應混合物冷卻至室溫，加入氣曱烧(5〇毫升）且將該混合物用飽和NaHC〇3溶液清 :^。將有機相於MgS〇4上乾燥，喊，於真空中濃縮且藉石夕膠B柱色層刀離法(梯度洗提由20至50% EtOAc於庚烧中）予以純化，而產生Ixb (2.63克，77%)。該產物可由己烷/異 Pr2〇(3/2)中沉题出來。 2.6d 中間體 vnic (χ= Br，Α= νΌ〇^，pg= Cbz)之製備

1) CBz-Pro-OH， Hunig’s 驗 2) NH4〇Ac

於含有2-溴-1-(6-漠萘基）乙烷酮(57.7克，I75.9毫莫耳’ 80/〇純度)於乙腈（1升)之溶液中’加入L 脯胺酸⑷$ 克’ 175·9毫莫耳），接著加入二異丙基乙胺(33.4毫升，193.5 毫莫耳）’且將該反應於室溫攪拌4〇分鐘。然後將溶劑於減墨 57 201127378 下移除且將所得到之殘質再溶解於二氣甲烷(500毫升）中，用 l°/〇 HC1 (500毫升)及水性飽和NaHC03 (500毫升)清洗。將有機相用MgS〇4乾燥，過濾且將溶劑於減壓下移除而產生褐色油狀殘質（80克）’將其如此使用於下一個步驟中。將部份如上殘質（69.8克，140.6毫莫耳)及醋酸銨（1626 2.11莫耳)於甲苯中攪拌且回流過夜。將該反應混合物冷卻至至溫且將溶劑於減壓下移除^將所得到之二及水（1/1，1500毫升)之混合物中攪拌至化合物VIIIc沉澱出來。於過濾及用水沖洗後，得到呈白色粉末之化合物VIHc (61.3 克，92 %)。 NMR (400 MHz» DMSO-J6) δ ppm 1.84 - 2.38 (m, 4 Η) > 3.42 3.56 (m，1 Η) ’ 3.58 - 3.73 (m, 1 Η)，4.84 - 5.20 (m，3 Η)，6.97 7.46(m,5H)’7.54-7.60(m,lH)’7.63-7.7l(m，iH)，7.83· 7.91 (m，2 Η) ’ 7.95-8.05 (m，1 Η)，8.10-8.16 (m，i H)，8.22_8.37 (m，1 H) ’ 11.92 - 12.44 (m，1 H) 2.7 中間體 XVIlb (A= ^〇a\ PG= Boc)之製備

於含有二羥硼酸酯XVlb (1.22克，2.26毫莫耳）、溴化物 6 201127378 =ma陶毫克，3.39亳莫耳）、碳酸氫納⑽毫克，4 52毫 ^耳)、Pd(dPPf)Cl2⑽毫克，〇 226毫莫耳)之甲苯(5〇毫升）虛水G笔升）冑產生的混合物回流加熱過夜。將該反物職’蒸發至乾讀枝色層㈣關做洗提用庚，至^乙酯予以純化。將所收集含有該產物之錄予以集將揮發物於減壓下移除。將該殘質(編毫克，65%)如此使用於下一個反應中。 2.7a 中間體 xvilb (A=

PG=B0C)之替代製備

二噚烷/水將 Xvib (10 克，18.5 毫莫耳）、XIII，a (8.76 克，24 毫莫耳）、NaHC〇3 (9.32 克，111 毫莫耳)及 Pd(dppf)Cl2 (1 克)於氬氣下於二呤烷/水（140毫升，6/1)中攪拌。將該混合物加熱至 85°C達15小時。添加鹽水(1〇〇毫升）且將該混合物用cH2Cl2 萃取，於MgS〇4上乾燥，過濾且溶劑蒸發後，將該殘質藉管柱色層分離法藉梯度洗提用CH2C12至EtOAc予以純化而得到 XVIIb (7 克，58 %)。 59 201127378 。号烷/H20 5:1 。女 Dppf-PdCl2-NaHC03 — XV"b 卡於氮氣下’於含有Vlllb (20.0克，45.2毫莫耳，1.00當量）、 Ilia (20.6j^，49.7毫莫耳，1.1當量）及碳酸氫鈉（ιι·4克，I%毫莫耳，3.0當量)於丨+工巧烷/水^⑻毫升^⑴之經攪拌去氧化的溶液中，加入1，1，-雙(二苯基膦基)二茂絡鐵_鈀(11)二氣化物二，曱烷絡合物(2.50克，4.52毫莫耳，0.1當量）。將該混合物於氬氣下於80°C加熱15小時且冷卻至室溫。將該反應混合物用二氣甲烷(500毫升)稀釋且用鹽水(2 χ 15〇毫升）清洗，於硫酸鎂上乾燥；過濾且蒸發至乾而獲得暗褐色泡沫(43克）。將該泡沫使用矽膠管柱色層分離法（梯度洗提用〇_6%Me〇Ii於CH2CI2中）予以純化而得到呈灰白色粉末之XVIIb (19.52克，65%)。 2.8中間體XVIIIb (A= wCC^)之製備

於含有XVIIb (960毫克，1.48毫莫耳)於CH2Cl2(25毫升)之溶液中加入HC1 (5-6 Μ於異丙醇中，5毫升）。將該混合物於室溫 201127378 將所得到之ϋ體於真空中乾燥且如此授拌過夜。將溶劑蒸發，使用於下一個步驟中。 2.8a中間體XVIIIb(A= 之替代製傷

應混合物於室溫撥拌1小時。將tBuOMe (1000毫升）加至懸浮液且將該漿料於室溫攪拌3〇分鐘。將濾出的固體用tBuOMe (2x 100 毫升）沖洗且於真空中乾燥過夜而獲得呈粉末之XVIIIb (15.2 克）。 lH NMR (400 MHz，MeOD-办）δ ppm 2.15 - 2.37 (m，2 H) ’ 2.37 -2.52 (m，2 H)，2.52 - 2.69 (m, 2 H) ’ 2.69 - 2.88 (m，2 H)，3.56 -3.71 (m，4 H)，5.19 - 5.41 (m，2 H)，7.90 - 8.02 (m，3 Η)，8·05 (ddJt/=8.65 1.6 Hz, 1 H)» 8.10-8.25 (m, 4 H) > 8.30 (d,/=1.4 Hz, 1 H)，8.47 (d，J=1.2 Hz，1 H) 201127378 實例2a -式XXVI及XXVII (Α=νΌ〇^)化合物之合成法 2a.l 中間體 XXVb (A= ; pG= cbz ; PG’= Boc)之製備

於IXb(2.63克，5.37毫莫耳）、Hb(2.80克，6.99毫莫耳）、 PdCl2(dppf) (298毫克，0.537毫莫耳)及碳酸氫鈉（1.354克，16.12 毫莫耳）中加入二°?烷/水(50毫升，5/1)。將該反應於氬氣壓下於80°C加熱13小時。將該反應混合物冷卻至室溫，用二氣曱烷稀釋且添加鹽水，將混合物於代卡利特上過濾且將有機相分開。將有機相用MgS〇4乾燥，將溶劑於減壓下移除且藉管柱色層分離法（梯度由〇至3%曱醇於CH2CI2中）予以純化而產生又又¥1)(2.086克，57°/〇)。 2a.2 中間體XXVc (A= ; pg= Boc ; PG’= Cbz)之製備

Ilia PdCl2(dppf) NaHC〇3 二啐烷/水

s 62 201127378 於含有VIIIc (36.1克，75_8毫莫耳）、Ilia (28.5克，68.89 毫莫耳)及碳酸氫鈉（17.36克，206.7毫莫耳)於二噚烷/水(500毫升，5/1)之經攪拌溶液中於添加？(1(：12((1?卩£)(5.04克，6.889毫莫耳）之前’用氮氣沖洗10分鐘。將該混合物於氬氣下於8〇。(：加熱15小時。將該反應冷卻至室溫，用二氯曱烷(5〇〇毫升）稀釋且用鹽水(2x 300毫升）清洗。將有機相於MgS〇4上乾燥，過遽且蒸發而產生黑色泡沫。將該混合物於EtOAc (300毫升）中攪拌，將黑色沉澱物過濾出來且將濾餅用更多EtOAc (200毫升) 清洗。將庚烧（1.5升）緩缓加至EtOAc-遽出物中且將沉殿物過慮而產生XXVc(28.35克，60%)。 2a.3XXVIIb(A= ^〇3^〇，=6〇(〇之製備

將碳酸鉀（334毫克’ 2.42毫莫耳）加至含有XXVb (2 〇86 克’ 3.054毫莫耳）、Pd/C (10% ’ 0.5克)及數滴水於曱醇(4〇毫升) 之溶液中。將該反應置於氫氣壓下2.5小時。將混合物於代卡利特上過濾，將溶劑於減壓下移除，且將該產物藉矽膠管柱色層分離法（含曱醇於CH2C12中由〇_3%，然後CH2Cl2甲醇/NH3 (7N)由3-10%之梯度）予以純化而產生χχVHb (丨〇丨8克，6丨％)。 63 201127378 2a.4 XXVIb (Α= νΌΟ^ ; PG。B〇c)之製備

將碳酸鉀(4.8克，34.7毫莫耳，〇 9當量）加至於圓底燒瓶(2 升）中含有 10%Pd/C(2克）、XXVC(26 35克，38 6毫莫耳，loo 當量）、甲醇(800毫升)及水(5毫升)之混合物中。將該反應混合物於氫氣壓下授拌過夜。然後，添加額外的催化劑（1〇% Pd/C， 2克）’且將該反應混合物於氫氣壓下進一步授拌2小時^然後，加入額外的碳酸鉀(4.8克，34.7毫莫耳，0.9當量）及催化劑（1〇〇/0 Pd/C )(2克），且將該混合物於氫下進一步攪拌過夜。將該反應混合物於快速代卡利特（dicalite speed plus)(矽藻土助濾器）上過濾且用曱醇(2 X 50毫升）清洗。將溶劑蒸發而獲得呈褐色的粉末，將其溶解於二氯曱烷(400毫升）中且用水(2x200毫升) 清洗於硫酸鎂上乾燥，過濾且蒸發至乾。將產生的粗製物質（2 3 克）於矽膠管柱色層分離法中進行（梯度洗提用〇_5%曱醇於二氯曱烷中接著5-10%曱醇(7N NH3)於二氯曱烷中）而得到呈淡褐色粉末之乂又¥16(13.85克，65%)。

S 實例2b -N-甲氧基羰基胺基酸之合成法 2b.l (S)-2-(甲氧基羰基胺基)_3_曱基丁酸之合成法

201127378 於圓底燒瓶（1升）中，於含有L-纈胺酸(20克，167.3毫莫耳) 之經攪拌NaOH(lM，167毫升）水溶液中添加碳酸鈉（8 866克， 83.6毫莫耳）。將該燒瓶於冰_水浴中冷卻至〇〇c。逐滴加入氯甲酸甲酯（17.4克，184毫莫耳），且將該反應混合物攪拌15小時且到達室溫。將該反應混合物用乙醚(3 χ2〇〇毫升）予以分離，且將含水層包容於圓底燒瓶中且於冰_水浴中冷卻。將濃丨（水性)逐滴加入直到pH 2。將該混合物帶至室溫且用二氯曱烷(3 χ 200毫升）萃取。將有機層集中、乾燥(硫酸鈉），且將固體藉過濾法移除。將濾出物之溶劑於減壓下移除而獲得白色固體。將該白色固體於真空中進一步乾燥(25 3克，86 %)。 2b.2 ((S)-2-環丙基-2-(甲氧基羰基胺基)醋酸之合成法

(S)-2-環丙基_2_(甲氧基羰基胺基)醋酸係類似N_曱氧基羰基-L-纈胺酸，使用L_環丙基甘胺酸替代^纈胺酸而合成。 2b.3 ((2S，3S)-2-(曱氧基羰基胺基曱基戊酸之合成法

曱氧基|ί炭基胺基)_3 -甲基戍酸係類似n_曱氧基羰基-L-纈胺酸，使用L_異白胺酸替代^纈胺酸而合成。 65 201127378 2b.4 2-(曱氧基羰基胺基)_2-(四氫-2H-哌喃-4-基)醋酸

， Ο OH 2-(曱氧基羰基胺基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基）醋酸係類似N_ 曱氧基羰基-L-纈胺酸，使用（s)-2-胺基-2-(四氫-2H-哌喃基) 醋酸替代L-纈胺酸而合成。 2b.5 (2S，3R)-3-曱氧基-2-(甲氧基羰基胺基）丁酸之合成法

〇/ 0 (2S，3R)-3-曱氧基-2-(甲氧基羰基胺基）丁酸係類似N-甲氧基数基-L-顯胺酸’使用〇-曱基-L-棘胺酸替代L-纟領胺酸而人成。二氯曱烷之萃取係進行10次替代3次。 2b.6 (S)-2-(曱氧基羰基胺基)-4-曱基戊酸之合成法

於圓底燒瓶(250毫升）中，將NaOH (1M，2.6毫升)水溶液於攪拌時加至L-白胺酸(4克，30.5毫莫耳）中。於該溶液中恭力碳酸鈉（1.62克，15.2毫莫耳）。將燒瓶於冰_水浴中冷卻至 Ο 66 201127378 逐滴加入氯曱酸曱g旨（2.6毫升，33 5毫莫耳），且將該反應混合物予以授拌15小時且到達室溫。將該反應混合物用乙醚(3 χ5〇笔升）分離’且將含水層包容於圓底燒瓶中，且於冰_水浴上冷卻。將濃HC1 (水性)逐滴加入直到pH 2。將該反應混合物帶至室溫且用2-Me-THF (3 X 50毫升）萃取。將有機層集中’乾燥 (MgS〇4)，將固體藉過濾法移除，且將濾出物之溶劑於減壓下移除。將該化合物藉矽膠快速色層分離法，用CH2Ci2至 CH2Cl2/MeOH/醋酸17/2/1梯度洗提予以純化。將含有產物之館份合併且將溶劑於真空中移除，產生N_曱氧基羰基_L_白胺酸(1.9克，32 %)。 2b.7 (S)-4-曱氧基-2·(曱氧基羰基胺基）丁酸之合成法

於曱基_L-高絲胺酸-二環己基胺鹽（5克，12.1毫莫耳）中加入含有HC1之異丙醇(5-6 N，50毫升）。將該混合物攪拌過夜。將揮發物移除且將該殘質於真空中乾燥。於所得到之殘質中攪拌加入水（10毫升)及NaOH (19 Μ，2毫升）。於該溶液中添加碳酸鈉(2.89克，27.3毫莫耳）。將該燒瓶於冰-水浴中冷卻至0。(：。將氯曱酸曱酯(2.17毫升，27.3毫莫耳）逐滴加入，且將該反應混合物予以攪拌15小時且到達室溫。將溶劑移除且將 67 201127378 该殘質藉HPLC (Rp vydac Denali C18 10微米，250克，5公分) 予以純化。流動相（0 25% NH4HCO3溶液於水、MeOH + CH3CN 中）’將想要的餾份收集起來，且將溶劑移除，產生N_甲氧基羰基-0-曱基-L-高絲胺酸(1.77克，76%)。 2b.8 (2S，3R)-3_羥基_2-(甲氧基羰基胺基)丁酸之合成法

於圓底燒瓶(1升）中，將NaOH(lM，167毫升)水溶液於擾拌時加至L-蘇胺酸(2〇克，30.5毫莫耳）中。於該溶液中添加碳酸鈉（9.8克，92.3毫莫耳）。將該燒瓶於冰-水浴中冷卻至〇。〇將氣曱酸曱酯（14.3毫升，184.7毫莫耳)逐滴加入，且將該反應混合物予以攪拌15小時且到達室溫。將該反應混合物用 CH2C12(3x50毫升)清洗’且將含水層包容於圓底燒瓶中且於冰-水浴上冷卻。將濃HC1 (水性)逐滴加入直到pH 2。將該水溶液帶至室溫且將水於真空中移除。將該殘質於MeOH/CH2Cl2 之2:1混合物中提取（150毫升），過濾且用MeOH/CH2Cl2之2:1 混合物(50毫升)清洗。將濾出物濃縮且於40。(：真空中乾燥，產生白色泡沫(29.1克，98 %)。 2b.9 〇S>2-環戊基-2-(曱氧基羰基胺基)醋酸之合成法

S

68 201127378 〇S>2-環戊基-2-(曱氧基羰基胺基）醋酸係類似N-曱氧基羰基-L-纈胺酸，使用（S)-2-胺基-2-環戊基醋酸替代L-纈胺酸而合成。 2b.l0 (2\3幻-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基戊酸之合成法

(2S,3R)-2-(曱氧基羰基胺基)-3-曱基戊酸係類似N-曱氧基羰基-L-纈胺酸，使用（2S，3R)-2-胺基-3-曱基戊酸替代L-纈胺酸而合成。 2b.ll (R)-2-(曱氧基羰基胺基)-2-苯基醋酸之合成法

於0°C，於含有(R)-2-胺基-2-苯基醋酸(14克，92.6毫莫耳）之水(250毫升）溶液中加入LiOH (14.8克，618.7毫莫耳），且將該混合物攪拌15分鐘。將氯甲酸曱酯（17.9毫升，231.5毫莫耳）逐滴加至該溶液中，且將該混合物於〇°C攪拌2小時。然後將該混合物用濃HC1予以酸化直到pH 1。將該混合物用EtOAc萃取，且將有機相於真空中濃縮。將該殘質於真空中乾燥過夜，產生曱氧基羰基胺基)-2-苯基醋酸(11.8克；60.9毫莫耳）。 69 201127378 實例3 -式I化合物之合成法 3.1.化合物1號之製備

將無水°比啶(5毫升)加至化合物XVIIIa (267毫克，〜0.49毫莫耳）中，且將溶劑於真空中移除，將此再重複二次。然後加入無水DMF(5毫升）、DIPEA (0.845毫升，4.91毫莫耳）、HATU (466毫克，L23毫莫耳）及甲氧基羰基丄_纈胺酸(2i5毫克， 1.23毫莫耳）。將該混合物於室溫攪拌2小時。再次將相同當量之试劑加入’且將該混合物進一步攪拌2小時。將ch2c12 (20 毫升）加入且將該混合物用1〇〇/0檸檬酸(2〇毫升）接著用飽和 NaHC〇3清洗。將有機相於MgS〇4上乾燥，且將固體藉過濾法移除。將溶劑蒸發且藉石夕膠色層分離法(〇_ 1 〇%曱醇於CH2CI2 中）予以純化，產生呈固體之化合物1 (17〇毫克，0 226毫莫耳）。方法人：沿：4.18分鐘。111/2=:713.4(]^+1)+正確質量： 712.37 ; lH NMR (400 MHz，DMSO_i/6) : 12.99-11.63 (2H，s〇))，7.88-7.44 (8H，m)，7.36-7.26 (2H, m)，5.26-5.16 (1H， m)，5.06-5.14 (1H，m)，4.14-4.04 (2H，m)，3.90-3.77 (4H，m)， 3.55 (6H，s) ’ 2.32-1.94 (10H，m)，1.00-0.79 (12H，m)。 3.2化合物2至4之製備 201127378 化合物2係依照於化合物1時所報導之方法，使用甲氧基羰基-〇-甲基-L-蘇胺酸替代7^甲氧基羰基-L-纈胺酸而合成。化合物 2. lH NMR (400 MHz，DMSO-办）：12.12 - 12·26 (1H， m) ’ 11.69 - 11.83 (1H，s〇〇)，7.33-7.86 (8H，m)，7.18-7.31 (2H， m)，5.15-5.25 (1H，m)，5.05-5.13 (1H，m)，4.25-4.38 (2H，m)， 3.77-3.95 (4H，m)，3.55 (6H，s)，3.45-3.52 (2H，m)，3.20 (6H, s)，1.79-2.38 (8H，m)，1.14-1.06 (6H，m)。化合物3係依照於合成化合物1時所報導之方法，使用中間體XVIIIb替代中間體XVIIIa而製備。化合物 3. lH NMR (400 MHz，DMSO-办）δ ppm 8.34 (2 H，s)， 8.21 (1 H，s)，8·19 (1 H，d，J=8.69 Hz)，8.06 - 8.11 p H，m)， 8.00 (1 H, dd, /=8.88, 1.61 Hz) > 7.88 - 7.96 (2 H, m) > 7.86 (1 H, d，*7=8.48 Hz)，7.32 (1 H，d，《7=8.48 Hz)，7.34 (1 H, d，《7=8.53 Hz)，5.27 (1 H，dd，J=8.17, 5.33 Hz)，5.17 (1 H，t，*7=7.00 Hz)， 4.15 (2 H，t，/=7.95 Hz)，3.84 - 3.96 (4 H，m)，3.56 (6 H，s)， 2.38 - 2.47 (2 H，m)，1.95 - 2.30 (8 H，m) ’ 0.86 (3 H，d，J=6.70 Hz)，0.85 (3 H，d，J=6.70 Hz)，0.81 (6 H，d, «7=6.63 Hz)。 [oc]2D〇= -148.98 ° (c 0.3336 重量/體積％，MeOH) 化合物3及相關HC1鹽之替代製備 71 201127378

將沁曱氧基羰基-L-顯胺酸(3.09克，17.7毫莫耳，2.1當量）溶解於二氯曱烷(300毫升）中。添加三乙胺（11.7毫升，84.1毫莫耳’ 10當量）及（1-氰基-2-乙氧基-2-酮基亞乙基胺基氧基)二曱基胺基-嗎福啉-碳鏽(^1^11丨11111)六氟磷酸鹽(7.57克，17.7毫莫耳，2.1當量）。將該反應混合物於室溫攪拌5分鐘，其後將 XVIIIb(5克，8.41毫莫耳，若X.HC1等於4HC1時)加入。繼續攪拌30分鐘。將含有HC1之iPrOH (6N)加至該混合物（直到pH =2)中，且將產生的混合物攪拌5分鐘。然後將該溶液用飽和碳酸鈉水溶液(2 X 200毫升）清洗且用鹽水(200毫升）清洗一次。將有機層分離，於硫酸鎂上乾燥且過濾。溶劑於真空中移除後，將所得到之殘質於真空中進一步乾燥而獲得橘色粉末 (6.84克）。將該粉末藉矽膠管柱色層分離法，使用含〇至10 % MeOH (7N NH3)之二氣曱烷梯度洗提予以純化，產生呈泡沫之化合物 3 (2.81 克）。

將化合物3溶解於iPrOH (40毫升）中，且加入HC1 (6N於 iPrOH中，10毫升）。將揮發物於真空中移除。然後加入iPr〇H (3〇毫升）且將該混合物回流加熱。將溶液冷卻至室溫且於室溫攪拌4天。將tBuOMe (100毫升)加至該溶液而產生白色沉澱，於氮氣壓下將其過濾’立即用tBuOMe (3 X 10毫升）清洗且於40oC

S 72 201127378 真空下乾燥。將該殘質與乙腈混合且蒸發至乾(2x)。將該殘質於乙腈（150毫升）中攪拌，且將該混合物予以音波振盪達1〇分鐘。將該沉澱物於氮氣壓下過濾，用乙腈(50毫升）清洗二次且於40°C真空中乾燥，產生微黃色粉末(4克）。化合物3之HC1鹽： [〇〇2>= -110.02 ° (589 毫微米，20oC，c 0.429 重量/體積％，Me〇H) lH NMR (600 MHz，二甲基曱醯胺-句 ’ 280K) δ ppm 0.86 (d， J=6.6 Hz，6 Η)，0.95 (d，/=7.0 Hz，6 Η)，2·03 - 2.20 (m，2 Η)， 2.26 - 2.37 (m，3 Η)，2.39 - 2.61 (m，5 Η)，3.61 _ 3.63 (m，6 Η)， 3.93 - 4.01 (m，2 Η)，4_23 - 4·32 (m，2 Η)，4.32 - 4.39 (m，2 Η)， 5.49 (t，J=7.5 Hz，1 Η)，5.52 (dd，《7=8.3, 5.3 Hz，1 Η)，7.22 (d， «7=8.8 Hz，1 H)，7.27 (d，J=8.8 Hz，1 H)，7.98 (d，J=8.6 Hz，1 H)，8.01 (dd，《7=8.6, 1.1 Hz, 1 H)，8.03 (dd，《7=8.8, 1.8 Hz，1 H)， 8.09 (d，/=8.8 Hz, 1 H) ’ 8.19 (d，J=8.8 Hz, 1 H)，8.22 (dd，《7=8.4, 1.8 Hz, 1 H)，8.25 (s，1 H)，8.32 (s，1 H) ’ 8.41 (s，1 H)，8.88 (s, 1 H)。 C42H50N8O6.2 HC1.4 H2〇之分析計算值：C 55.56，H 6.66， N 12.34。實測值：C 55.00，H 6.60，N 12.30。化合物4係依照於合成化合物2時所報導之方法，使用中間體 XVIIIb替代中間體XVIIIa而製備。 1h NMR(400 MHz，DMSO-fi?6) δ ppm 8.07-8.30 (m，2 H)，7.88 -7.98 (m，3 H)，7.73 - 7.87 (m，2 H)，7.50 - 7.67 (m，3 H)， 7.21-7.33 (m, 2 H) ’ 5.18-5.24 (m，1 H)，5.06-5.16 (m，1 H)，4.31 (m，2 H)，3.80 - 3.95 (m，4 H) ’ 3.56 (s，6 H)，3.43 - 3.53 (m，2 73 201127378 Η) » 3.20 (s, 6 Η) » 1.80 - 2.35 (m, 8 Η) » 1.05-1.20 (m, 6 Η) 3.3 化合物 9、11、13、16 ' 17、18 之製備 3.3.1化合物9之製備 3.3·1·1中間體XIII，b之製備

xura xurb 於〇°C時，於含有Xlll’a (5.3克，14.6毫莫耳)之CH2CI2 (l〇亳升）中加入TFA (25毫升）。將該混合物溫熱至室溫且授拌3〇分鐘。將揮發物移除，且將CH2Cl2(l〇毫升)及DIPEA(15毫升) 加至所得到之⑹冰碘_2-(吡咯啶·2-基)-1Η-咪唑的TFA鹽。將該混合物之一半使用於下。於另一個燒瓶中，將無水DMF (5毫升)加至(s)-2-(曱氧基幾基胺基)-3-曱基丁酸（1.77克，10.12毫莫耳）及HATU (3.57 克’ 9.40毫莫耳）。將DiPEA (5毫升，28.7毫莫耳)加入接著將上製備之(S)-4-峨洛咬-2-基)-1Η-σ米*»坐混合物的>___半加入。將該混合物攪拌過夜。加入CH2CI2且將該混合物用鹽水、10% AcOH及濃NaHC〇3清洗。於MgS〇4乾燥且過濾後，將落劑移除。將該混合物經由管柱色層分離法使用梯度洗提由 201127378 CH2CI2至CH2Cl2/MeOH 95/5予以純化。將含有產物之餾份合併且將溶劑移除。將所得到之殘質溶解於CH2CI2中且用10% 才争樣酸清洗。將水層用儉和NaHC〇3小心地中和且用CH2CI2 再次萃取。將有機層用Na2S〇4乾燥且過濾後，將溶劑移除。將所得到之Xlll’b (790毫克，26%)如此使用於下一個反應中。

3.3.1.2 中間體XXIb (Α= ; PG= Boc ; R，=、〇 η ，）之製備

NaHC03, THF/H20, Pd(dppf)CI2

將XVIb (867毫克，1.61 毫莫耳）、XIII，b (790毫克，1.88 耄莫耳）、碳酸氫鈉(316毫克，3.76毫莫耳)及卩〇1((1??£)(：12(138 毫克，0.188毫莫耳）溶解於THF/H2〇 (2 5毫升，4/1)中，且於微波爐中於100°C加熱60分鐘。將該反應混合物於代卡利特上

過濾，將揮發物藉旋轉蒸發作用由濾出物中移除，且將該殘質藉矽膠管柱色層分離法(梯度洗提由CH2Cl2至CH2Cl2 /Me〇H 75 201127378 9/1)予以純化。將含有XXIb之餾份集中且將溶劑於減壓下移除，產生呈灰白色粉末之XXIb (580毫克，44 %)。或者，化合物XXIb可由化合物XXVIb起始，以類似如化合物XXIc由XXVIb之合成法中所說明者得到，除了於XXIb之合成中用（S)-2-(曱氧基羰基胺基）-3-曱基丁酸替代 (2S，3S)-2-(曱氧基羰基胺基)-3-曱基戊酸，其係用於合成XXIc 中者。 3.3.1.3化合物9之製備

S

於含有XXIb (580毫克，0.822毫莫耳)之CH2Cl2(1〇毫升) 中加入含有HC1之iPrOH(5-6N，3毫升）中。將該混合物於室溫授拌2小時。將揮發物移除且加入含有Hunigs，鹼(〇 53毫升，4 當量)之DMF (5毫升）。將該混合物加至含有⑽毫克， L23毫莫=，L5當量）、（2⑽)_3_曱氧基·2_(曱氧基羰基胺基) 丁酸(318毫克’ 1.64毫莫耳’ 2當量)及Hunigs，離15毫升，】」 76 201127378 當量)於DMF (5毫升)之預先混合(10分鐘）的溶液中。將該反應混合物攪拌30分鐘。加入15滴濃HC丨且於15分鐘後將揮發物藉旋轉蒸發作用予以移除。將該殘質藉矽膠管柱色層分離法藉^ 度洗提由CH2Cl2至9/1 CH2Cl2/MeOH(7NNH3)予以純化。將含有該產物之餾份集中，且將溶劑於減壓下移除而產生呈白色粉末之產物9 (121 毫克，18 %)。[α]2= -137.04。（c 0.3736重量/ 體積％，MeOH)。 1η NMR (600 MHz» CD3〇D-i/4) δ ppm 8.04 - 8.25 (2 Η, m) 7.37 -7.97 (8 Η，m) ’ 5.33 (1 Η，dd，J= 4_7 ; 7.9 Hz)，5.21 (1 Η，dd, J= 5.6 ; 7.9 Hz) 4.48 (1 H, d，J= 4.7 ; Hz) 4.25 (1 H，d，7.6 Hz)， 3.86 - 4.04 (4 H, m) 3.68 - 3.73 (1 H, m) 3.63 - 3.68 (6 H, m) 3.27 (3 H, s) 1.99 - 2.49 (9 H，m) 1.14 _ 1.19 (3 H，m) 0.95 _ 〇 99 (3 H，m) 0.90 - 0.93 (3 H，m)。 3.3.1.4化合物13之製備化合物13可類似如XXIb轉化成化合物9中所說明者，使用 (2S，3S)-2-(曱氧基羰基胺基)-3·甲基戊酸替代(2iS，从)_3_曱氧基 -2-(曱氧基羰基胺基）丁酸而合成。 [oc]2D°= -147.6° (c 0.3618 重量/體積。/〇，Me〇H)。 lH NMR (400 MHz，DMSO-办）δ ppm 11.71 - 12.51 (2 H，m) 7.51 - 8.31 (10 H, m) 7.22 - 7.39 (2 H, m) 5.06 - 5.45 (2 H, m) 4.02 - 4.19 (2 H，m) 3.75 - 3.95 (4 H，m) 3 52 _ 3.57 (6 H，m) 1.81 - 2.30 (9 H，m) 1.65 - 1.79 (i H，m) } 39 _ i 53 (1 H，m) 1.02 - 1.14 (1 H，m) 0.74 - 0.98 (12 H, m) 77 201127378 3.3.2化合物11之製備 3.3.2.1 中間體XIXb(A^〇y ; PG=Boc ; Κ=、ΛΪ)之製備 >〇0 τ

>>〇0 T _ 將HATU (776毫克，2.04毫莫耳）、DIPEA (0.48毫升，2.78 毫莫耳)及(S)-2-(甲氧基幾基胺基)_3_曱基丁酸(357毫克，2.04 亳莫耳）溶解於無水DMF (10毫升）中且於室溫攪拌5分鐘。將 XXVIIb (1.018克，1.855毫莫耳)加入，且將該反應於室溫攪拌 1小時。加入二氣曱烷（1〇〇毫升)且將該混合物用飽和NaHC〇3_ 溶液(3 X 100毫升）清洗。將有機相於MgS〇4上乾燥，過濾且將溶劑蒸發。將該殘質如此使用於下一個反應中。

將XlXb (1.309克，1.855毫莫耳)溶解於CH2CI2 (10毫升) 中，且將含有HC1之iPrOH (5-6 N，15毫升)加入。將該混合物於室溫攪拌35分鐘。將tBuOMe (50毫升)加入且將該漿料於室

S 78 201127378 溫授拌30分鐘。將濾出的固體用tBu〇Me (50毫升）沖洗，且於真空烘箱中於40°C乾燥而產生xxb(i.i37克）。 3.3.2.3化合物11之製備

將HATU (858毫克 ’2.26毫莫耳）、DIPEA (0.808毫升，4.69 毫莫耳）及（2S，3R)-3-曱氧基-2-曱氧基羰基胺基）丁酸(432毫克’ 2.26毫莫耳)溶解於無水DMF (10毫升）中，且於室溫撥摔5 分鐘。將XXb (1.137克，1·59毫莫耳)加入且將該反應於室溫攪拌2小時，之後加入更多mPEA (1.5當量）且將該混合物再擾掉丄小時。將二氯曱烷（100毫升）加入’且將該混合物用飽和

NaHC〇3·溶液(3 X 100毫升）清洗’有機相於MgS〇4上乾燥，過濾’將溶劑蒸發且於管柱上使用梯度由〇至5%甲醇於二氣甲产中純化而產生11 (585毫克，47%)。 ^ 20 [a]D= -134.69。（c 0.3638 重量/體積。/。，MeOH) lH NMR (400 MHz，DMSO_d6，NH用 D2〇交換）δ ppm . 0.78-0.91 (m，6 Η) 1.05-1.19 (m，3 Η)，1.86 - 2.30 (m，9 Η)，3 21 79 201127378 (s，3 Η) ’ 3.46 - 3.62 (m, 7 Η) ’ 3.78-3.96 (m，4 Η)，4.02-4.16 (m， 1 Η)，4.26-4.40 (m，1 Η) 5.05 - 5.16 (m，1 Η) 5.18 - 5.26 (m，1 Η)，7.53-8.33 (m.，10 Η)

於含有(2S，3S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-曱基戊酸(2.39克’ 12.6毫莫耳，1.05當量）之1〇〇毫升圓底燒瓶中，加入二甲基甲醯胺(60毫升）、三乙胺(3.34毫升，24」毫莫耳，2.00當量）及 HATU (4.80克，12.6毫莫耳，1.05當量）。將該反應混合物攪拌 5分鐘且加入XXVIb (6.60克，12.0毫莫耳，1.00當量）。將該混合物予以音波振盪達1分鐘以溶解各物質。將該反應混合物於室溫攪拌20分鐘。將飽和Na2C〇3-水溶液(20毫升）加至該混合物(阳試紙檢查pH= 11^將該化合物由水相中用二氯甲烷(5 X 201127378 150毫升)萃取出來，且將合併的有機層用飽和Na2C〇3-水溶液 (150毫升）清洗，於硫酸鎂上乾燥，過濾且將濾出物蒸發至乾而得到XXIc (9.3克），將其如此使用於下一個步驟中。

乂X ; R’=、）之製備

3.3.3.2 中間體 XXIIc (A 將XXIc (8.66克，12.0毫莫耳，1.0當量）溶解於二氯曱烧(4〇毫升）中，且將含有5-6 N HC1之異丙醇(40毫升，2〇〇毫莫耳， 17當置）加入。將該反應混合物於室溫擾摔過夜。將tBuOMe (400毫升）加至該溶液且將產生的漿料於室溫授拌3〇分鐘。將濾出的固體用tBuOMe (2x 100毫升)及二氯甲烷（1〇〇毫升)沖洗且於真空中乾燥過夜而得到XXIIc (8.35克）。 3.3.3.3化合物16之製備 201127378

於含(S)_2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸(481毫克，2.74 毫莫耳)之圓底燒瓶(5〇〇毫升）中，加入二氣曱烷(3〇〇毫升）、二異丙基乙胺(3.7毫升，21毫莫耳）及HATU (1 〇4克，2 74毫莫耳）。將該反應混合物攪拌5分鐘且加入XXHc (2 〇〇克，2 74毫莫耳，若xHCl等於3 Ηα ’ 1.0當量）。將該反應混合物於室溫攪拌2.5小時。將該反應混合物用飽和Na2C〇3-水溶液(2 X 1〇〇毫升）、鹽水(100毫升)清洗，於MgS〇4上乾燥，過濾且將濾出物蒸發至乾而得到褐色殘質。將該殘質使用矽膠管柱色層分離法，藉用0-5%MeOH(7NNH3)於DC3V[中梯度洗提予以純化，得到白色粉末(1.55克）。將該粉末與水性HC1 (1Μ)及曱醇(15毫升）混合，且用飽和水性碳酸氫鈉再次中和。將該混合物用dcm (400毫升）萃取。將有機層分離且用水(4χι5〇毫升)清洗；於硫酸鎂上乾燥且於真空中蒸發至乾。於真空烘箱中於4〇〇c乾燥過週末而獲得呈白色粉末之化合物16 (1.49克）。於化合物XXIIc上之HC1計量並未測定。該方法係用上述里進行。右於前文方法中X HC1專於3 HC1時，則使用1 〇合

S 201127378 量ΗΑΤϋ及（S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸及〜8當量二異丙基乙胺。理論上xHCl等於4HC1時，則使用1.05當量HATU 及S)-2-(甲氧基羰基胺基)-3-甲基丁酸及〜8當量二異丙基乙胺。 iH NMR (400 MHz > MeOD) δ ppm 0.79 - 1.05 (m, 12 Η) > 1.06 -1.26 (m，1 Η) ’ 1.42 - 1.66 (m，1 Η)，1.69 - 1.87 (m，1 Η)，1.94 -2.51 (m，9 Η) ’ 3.66 (2 s, 6 Η)，3.82 - 4.14 (m，4 Η)，4.23 - 4.31 (m，2 Η)，5.18-5.23 (m, 1 Η)’5.27, 5.32 (m, 1 Η)，7.33 7.53 (m, 1 Η) ’ 7.53 - 7.75 (m，2 Η) ’ 7.75 - 8.01 (m，5 Η)，8.01 - 8.33 (m， 2 H)。 3.3.3.4化合物17之製備

於含(2S，3R)-3-曱氧基-2-(甲氧基羰基胺基）丁酸(524毫克，2.74毫莫耳)之圓底燒瓶(5〇〇毫升）中，加入二氣曱烷(3〇〇毫升）、二異丙基乙胺(3.7毫升，21毫莫耳)&HATU (1 〇4克， 83 201127378 2.74毫莫耳）。將該反應混合物攪拌5分鐘且加入XXIIc (2.00 克’ 2.74毫莫耳’若x HC1等於3 HC1，1.0當量）。將該反應混合物於室溫攪拌2.5小時。將該反應混合物用飽和Na2C〇3-水溶液(2 X 100毫升）、鹽水(100毫升)清洗，於MgS〇4上乾燥，且過濾並將該濾出物蒸發至乾而獲得褐色殘質。將該殘質使用矽膠管柱色層分離法；藉由用〇-5%MeOH(7NNH3)於CH2CI2中梯度洗提予以純化’而獲得呈白色粉末之化合物17 (1.24克）。 [a]2D°= -158.7。（c 0.3472重量/體積。/〇, MeOH)。於化合物XXIIc上之HC1計量並未測定。該方法係用上述量進行。如於前文方法中X HC1等於3 HC1，則使用1.0當量 HATU及(2S，3R)-3 -甲氧基-2-(甲氧基幾基胺基）丁酸及〜8當量一異丙基乙胺。理論上X HC1專於4 HC1 ’則使用1.05當量hatu 及(2S，3R)-3-甲氧基-2-(曱氧基羰基胺基)丁酸及〜8當量二異丙基乙胺。 1η NMR (400 MHz » MeOD) δ ppm 0.83 - 1.00 (m, 6 Η) » 1 l〇 . 1.22 (m, 4 Η)，1.49 - 1.65 (m，1 Η)，1.72 - 1.85 (m，1 Η)，1.92 -2.52 (m，8 Η)，3.27 (s，3 Η)，3.62 - 3·77 (m，7 Η)，3.84 4.08 (m，4 Η)，4.28 (d，J = 8.0 Hz, 1 Η)，4.48 (d，J = 4.9 Hz，1 Η)， 5.16 _ 5.25 (m，1 H)，5.33 (dd，J=8.2, 4·9 Hz，1 H)’7.24 _ 8.35 (m， 10 H)。化合物17之.2HC1.4H2〇鹽的製備 s 84 201127378

’ .4 H20 將化合物17(315毫克，〇.39毫莫耳)溶解於只(：1/丨1^〇11(6]^ HC1) (10毫升）中且將揮發物移除。於開口燒瓶中，將該鹽於室溫之乙腈(6毫升）中擾拌過夜。將該混合物蒸發至乾。將殘留的水於30°C減壓下藉著重複添加乙腈(4 x 4〇毫升）並蒸發而共沸移除。然後將該粉末於室溫之密閉圓底燒瓶中之乙腈中搜拌，過夜，過濾且立即於真空中乾燥過夜，而獲得白色粉末(263 毫克）。所得到之固體係藉由元素分析法、陰離子離子色層分離法及H2〇滴定法予以分析，而具有C43H52N8O72 HC1.4H20。 C43H52N8O72 HC1.4 H2〇之分析計算值：c 55.07，Η 6.66，N 11.95。實測值：C 55.04 ’ Η 6.57，Ν 12.09 計算的.4 Η2〇 : 7.68，實測值：7.96 ;離子色層分離法(陰離子)計算值：2 Cl· 7.56，實測值：7.75 lH NMR (600 MHz，二甲基曱醯胺为，28〇κ) § ppm 0.85 (t， J=7.3 Hz，3 Η)，0.91 (d，/=6.7 Hz，3 Η)，1.07 _ 1.13 (m，1 Η)， 1.15 (d，/=6.5 Hz, 3 H) ’ 1.40 - 1.47 (m，i h)，1.98 - 2.05 (m, 1 H)’2.08(dt，J=12.4,7.6Hz，lH)，2.12-2.19(m，lH)，2.29- 2.37 (m, 1 H) » 2.40 - 2.45 (m, 1 H) > 2.48 (dd, 7=12.9, 6.2 Hz, 1 85 201127378 Η)，2.50 2.55 (m，2 Η)，2·56 - 2.62 (m，1 Η)，3·27 (s，3 Η) ’ 3.61 (s, 3 Η) ’ 3·62 (s，3 Η)，3.93 - 4·04 (m，3 Η) ’ 4.29 - 4.33 (m， 2 Η) > 4.35 (dd, J=8.7, 7.5 Hz, 1 Η) > 4.50 (dd, J=8.8, 5.0 Hz, 1 H)，5.46 (t，《7=7.6 Hz，1 H)，5.53 (dd，J=8.2, 5.9 Hz，1 H)，7.00 (d, 7=8.8 Hz, 1 H) > 7.26 (d, J=8.8 Hz, 1 H) > 8.00 (d, 7=8.5 Hz, 1 H) ’ 8.02 - 8.06 (m, 2 H) ’ 8.09 (d，/=8.5 Hz，1 H) ’ 8.20 (d，J=8.5 Hz，1 H)，8.22 (dd，J=8.8, 1.8 Hz, 1 H)，8.26 (s，1 H)，8.33 (s， 1 H)，8.42 (s, 1 H)，8.89 (s, 1 H) [oc]2D°= -96.79。（c 0.3492 重量/體積％，MeOH) 化合物17之.H2SO4鹽的製備將化合物17 (15.0克，0.0189莫耳）及乙醇（750毫升）於N2 下加至三頸燒瓶中。將該混合物加熱至65-70°C且予以攪拌30 分鐘。將含有硫酸(2.0克，0.0204莫耳)於乙醇(750毫升)之溶液於65-70°C於1小時期間逐滴加入。將該混合物於N2下攪拌2至3 小時。然後將該混合物冷卻至25 - 30°C且再攪拌1至2小時。將產生的懸浮液過濾且於50-60°C真空乾燥至少12小時，而產生 16克(94.8%)白色固體，經分析其係化合物17之.H2SO4鹽。該.H2SO4鹽之水溶液，以毫克/毫升計，於pH 1.2 = 32.23 ; 於 pH 2.2 = 13.34 ;於 pH 4 = 0.26 ;於 pH 7.4 = 0.001 ;於 pH 12 =0.02。 3.3.4化合物18之製備

S 86 201127378 3.3.4.1 中間體 XXId (A=備

PG= Boc ; R’= )之製

HATU DIPEA

於含有XXVIb(3.33克，6.07毫莫耳)於無水DMF(35毫升) 之溶液中，加入DIPEA (1.57毫升’ 9.104毫莫耳）及N_(甲氧基羰基）-0-甲基-L-蘇胺酸（1.29克’ 6.68毫莫耳）。將其於添加 HATU (2.53克’ 6.68毫莫耳）之前予以攪拌5分鐘且將該反應於室溫攪拌30分鐘。將該反應用二氣曱烧⑽毫升）稀釋且用飽和NaHC03-溶液(3 χ 1〇〇毫升）清洗。將有機相於MgS〇4上乾燥，過滤、，蒸發且將所得到之化合物XXId如此使用於下一個步驟中。 3.3.4.2 中間體 xxIId(A= 之製備 87 201127378

HCl 異丙醇/CH2C12 O'

0 •X HCl XXlId

I 於含有XXId (4.38克’ 6.07毫莫耳)於二氣曱烷(4〇毫升)之溶液中加入含5-6NHC1之異丙醇(50亳升），且將該混合物於溫攪拌4小時。將tBu0Me (1〇〇毫升)加入且將該漿料於室溫拌30分鐘。將濾出的固體用tBu〇Me (5〇毫升）沖洗且二見用 /月洗。將所有的沉澱物收集起來且置於真化過夜。得到呈白色粉末，置於真」，、相中一個步驟中。產物（3·61克)且如此使用於下 3·3·4·3化合物18之製備

18 88 201127378 將HATU (1.97克 ’ 5.189毫莫耳）、DIPEA(4.26毫升，24 71 毫莫耳)及N-曱氧基羰基-L-異白胺酸(981.8毫克，5.189毫莫耳) ，解於無水DMF (10毫升）中，且於加入xxnd (3 61克，4 94 毫莫耳，若xHCl等於3HC1)之前於室溫攪拌5分鐘。於室溫 1小時後，加入濃HC1 (3毫升）且將其攪拌5分鐘。將該反應用 Na2C〇3予以中和，用二氯曱烧(5〇毫升)稀釋且用水(2 χ i⑽毫洗。將有機相於MgS〇4上乾燥，於減壓下濃縮且將該殘質藉管柱色層分離法（曱醇於CH2Cl2 + )予以純化而產生18 (2.17克）。[0^。=_139.97。（〇〇.3558重量/體積％，^^011) 化合物18之.2HC1.4H20鹽的製備

將化合物18 (485毫克；0.611毫莫耳）溶解於iPr0H (15毫升，6N HC1)中且將揮發物於真空中移除。將乙腈（1〇毫升）加入且將該混合物於4〇°C加熱1〇分鐘而獲得黏性沉澱物。將水 (0.4毫升)加入而獲得無色溶液。將乙腈（Μ毫升)逐滴加入而獲知黏性沉澱物。將部份該溶液(〜5毫升)於4〇〇(：蒸發而獲得均質的溶液。再次，將乙腈(2〇毫升)加入且無沉澱物形成。將揮發物於真空中移除。於3〇〇c減壓下，將該殘留的水藉著重複添加 =腈(4 X 40毫升)且蒸發而共沸移除。將所得到之粉末於室溫 &閉圓底燒瓶中之乙腈中擾拌過夜，過遽且立即於真空中乾燥 89 201127378 過夜而獲得微黃色粉末(365毫克）。所得到之固體係藉由元素分析法、陰離子離子色層分離法及Η2〇滴定法予以分析而具有C43H52N8O7.2 HC1.4H2〇。〇43出2吨〇7.2 11(：1.4112〇之分析計算值：〇 55.07，116.66以 11.95。實測值：C 54.54，Η 6.54，N 12.18 計算的·4 H2〇 : 7.68，實測值：7.55 ;離子色層分離法(陰離子)計算值：2 cr 7.56實測值：7.36 [ot]2D°= -97.53 ° (c 0.324 重量/體積％，MeOH) lH NMR (600 MHz ’ 二曱基甲醯胺-心，280K) δ ppm 0.84 (t， •7=7.3 Hz，3 Η) ’ 0.91 (d，/=6.7 Hz，3 Η)，1.05 - 1.14 (m，1 Η)， 1.15 (d，《7=6.2 Hz, 3 Η)，1.39 - 1.50 (m，1 Η) ’ 1.93 - 2.02 (m，1 H) ’ 2.04 _ 2.12 (m，1 H)，2.12 - 2.19 (m, 1 H)，2.28 - 2.37 (m，1 H)，2.40 _ 2.62 (m，5 Η)，3·27 (s，3 H)，3.61 (s，3 H)，3.62 (s， 3 H)，3.93 - 4.00 (m，2 H)，4.00 - 4.05 (m，1 H)，4.23 - 4.30 (m， 1 H) ’ 4.36 (m，2 H) ’ 4.47 (dd，J=8.8, 4.7 Hz, 1 H) ’ 5.46 (t，J=7.6 Hz，1 H)，5.51 (dd，7=7.9, 5.6 Hz，1 H)，6.97 (d，·7=8.5 Hz，1 H)， 7.33 (d, /=8.8 Hz，1 H)，7.99 (d，/=8.5 Hz，1 H)，8.01 - 8.03 (m， 2 H)，8.09 (d，·7=8.5 Hz，1 H)，8.19 (d，J=8.5 Hz，1 H)，8.22 (dd， «7=8.5, 1.5 Hz，1 H)，8.26 (s，1 H)，8.32 (s，1 H)，8.41 (s，1 H)， 8.90 (s，1 H) 3.4 化合物 5 至 8、10、12、14、15、19、20、21 之製備 3.4.1化合物5之製備 201127378

將HATU (268毫克，0.71 毫莫耳）、DIPEA (0.334毫升，2 毫莫耳）、XVIIIb(200毫克，〇.34毫莫耳，若xHCl等於4HC1) 及〇S)-2-環丙基_2-(甲氧基羰基胺基)醋酸(145毫克，〇 84毫莫耳) 於無水DMF (5毫升）中一起混合。將該混合物於室溫攪拌w、時。將CH2CI2加入且將該混合物用飽和NaHC〇3清洗二次。於有機相用MgS 〇4乾無且過遽後，將溶劑於真空中移除。將該混合物藉矽膠管柱色層分離法（梯度洗提用〇_5% Me〇H於 CH2CI2中）予以純化而產生化合物5 (1〇〇毫克，38%)。 3.4.2 化合物 6 至 8、10、12、14、15、19、20、21 之合成法化合物6可依照於化合物5時所報導之方法，使用 (2&3Λ)-3-羥基-2-(甲氧基羰基胺基）丁酸替代（5)_2環丙基 -2-(曱氧基羰基胺基)醋酸而合成。化合物7可依照於化合物5時所報導之方法，使用（5)_2_(甲氧基魏基胺基H-曱基戊酸替代(外2_環丙基_2·(曱氧基幾基胺基）醋酸而合成。化合物8可依照於化合物s時所報導之方法，使用 (2S，3S)-2-(曱氧基幾基胺基）_3·甲基戊酸替代⑹_2_環丙基 201127378

化合物10可依照於化合物5時所報導之方、去曱氧基-2-(甲氧基羰基胺基）丁酸替代(Qj 罗炭基胺基）醋酸而合成。 -方法，使用（<S)-4--環丙基-2-(甲氧基化合物12可依照於化合物5時所報導之方法，使用2-(甲氧基Ik基胺基）-2-(四氛-2H-D底喃-4-基）醋酸替代（s) 2淨丙基 -2-(曱氧基羰基胺基)醋酸而合成。 & 化合物14可依照於化合物5時所報導之方法，使用 (及)-2-(曱氧基羰基胺基)-2-苯基醋酸替代(Q-2-環丙基_2_(甲氧基裁基胺基)醋酸而合成。化合物15可依照於化合物5時所報導之方法，使用（幻-2_ 環戊基-2-(曱氧基裁基胺基）醋酸替代(*S)-2-環丙基_2_(曱氧基 k基胺基)醋酸而合成。化合物19可依照於化合物5時所報導之方法，使用 (2*S，3A-2-(曱氧基羰基胺基）-3-曱基戊酸替代⑺_2_環丙基 _2-(曱氧基羰基胺基)醋酸而合成。化合物20及21可根據類似那些分別於合成化合物17及18 時所舉例說明之方法合成，除了相關中間體〇S，)-XXVc係由化

S 92 201127378 合物⑹-Ilia及⑻-VIIIc起始合成，其與由〇S)-IIIa及〇S>VIIIc 合成之OSA-XXVc相反。⑻-VIIIc可藉著使用CBz-D-脯胺酸替代CBz-L_脯胺酸而製備為〇S)-VIIIc之範例。所有化合物皆以LC/MS來特徵化。方法A :液體色層分離法：Waters Alliance 2695，UV偵測器： Waters 996 PDA，範圍：210-400毫微米；質量偵測器：Waters ZQ ’離子來源：ES+，ES-所使用之管柱：SunFire C18 3.5μ 4.6x100 毫米流動相 a: 10mMNH4〇〇CH+0.1%HCOOH 於 H2〇中；流動相B : CH3OH ;管柱溫度：50。(：；流量：1.5 毫升/分鐘梯度時間（分鐘）[%A/%B]〇 [65/35]至7[5/95]至 9.6[5/95]至 9.8[65/35]至 12 [65/35] 方法B :裝備著PDA偵測器（範圍210-400毫微米）之Waters

93 201127378 子，於該表la φ 接近、：所有的化合物皆具有「S」組態° W 崎於㈣之氮的域結構碳原子，於該录ia T之所有的化合物皆具有「s」組態。 ' 於表la&lb中，z與z，中之「*」表附著點。例如，於該表la之化合物2中’ z為

HN

時產生

一^— 化合物號碥 Z V HJ)h 正確質量觀察的質量 (M+H) Rt (分鐘） --- 方法 ------ 2 Μ ·>=0 y~^ HN—< M v-〇^ 744.4 745.4 3.5 A ----- 3 HH-h Μ HN-h /Λ卜 v€(y 762.4 763.8 0.8 -------^ B ^—----- 4 HN—( H .)=° HN—( M >° v〇y 794.4 795.8 0.75 ^. B 5 /^/=0 0〆 ,J> /°Ί /=10 v〇y 758.3 759.3 4.69 A _____ 6 V-OH HN—( OH HN—{ H>° vCcy 766.3 767.2 3.80 A 94 201127378

化合物號碼 Z ζ. 正確質量觀察的質量 (M+H) Rt (分鐘）方法 7 r\ >° ΗΝ—^ ' /°Λ >ο v€〇r' 790.4 791.3 6.04 A 8 V ην-λ κ>° V7 v〇y 790.4 791.3 5.94 A 9 ΗΝ 七。/ Μ〇 >° ΗΝ—ί Μ v〇y 778.3 779.3 4.93 A 10 /Λ 0— ΗΝ—^ Η ·卜 ν€σχ 794.4 795.3 4.45 A 11 ΗΝ—L ?\ .Η V ΗΝ—( Μ >° '猶、 778.3 779.3 4.97 A 12 Ρ ΗΝ—< /。乂厂。 Ρ ΗΝ—ζ Η >° v€cy 846.4 847.4 4.44 4.52 A 13 V ΗΝ—\ κ> ΗΝ—ί /°~i )=〇 vW 776.4 777.4 5.57 A 14 Ρ ΗΝ—< Η ΗΝ_^ /Λ >° 830.3 831.6 0.9 B 95 201127378

化合物號碼 Z z. 正確質量觀察的質量 (M+H) Rt (分鐘）方法 15 Η >° P /Λ>° vXXT 814.4 815.4 6.14 A 16 HN—^^ M〇/=° y7 HN一^V H>° v〇y 776.4 777.3 5.59 A 17 Μ〇 r° V7 HN-^\ r\r° 、猶' 792.4 793.3 5.31 A 18 ή〇>° ri r° v〇y 792.4 793.2 5.37 A 19 y HN—C /°Λ >° y ;Λ>° vCCr' 790.4 791.3 5.93 A 表lb -式I之其他化合物

化合物號碼 z(*表附著點） Z’(*表附著點） Κ0Η 正確質量觀察的質量(M+H) Rt (分鐘）方法

S 96 201127378

20 V7 /°Λ .)=° 792.4 793.4 5.43 A 21 HN 七。/ Η HN-^C /°Λ>° ------- 792.4 793.4 5.49 A 實例4 -式I化合物之抗-HCV活性複製子分析檢驗式⑴化合物於HCV複製子中之抑制活性。該細胞分析係根據多重-目標篩檢策略中之二作用子(bicistronic)表現構築，如洛曼等所說明者（科學（1999) 285 : 110-113 ;病毒學期刊（2003) 77: 3007-3019)以及由克里吉等所說明之修正(病毒學期刊（2001) 75 : 4614-4624)，及洛曼等（病毒學期刊（2003) 77 : 3007-3019)之基因型lb及由葉氏（Yi )等（病毒學期刊（2004) 78 : 7904-7915)之基因型 la。穩定轉染該方法如下。該分析係利用穩定經轉染之細胞系Huh-7 luc/neo(於下文中稱為Huh-Luc)。此細胞系具有編碼二作用子表現構築之RNA ’其包含由來自腦心肌炎病毒(EmcV)之内部核糖體進入位(IRES)所轉譯之HCV型lb野生型NS3-NS5B 區，其位於報導子部份(!?乩_螢光素酶）及選擇性標記部份 (neoR，新徽素碟轉移酶)之前。該構築位於來自Rev变化之 5’及3’ NTRs (非-轉譯區）的側面。複製子細胞於G418 (neoR) 97 201127378 存在下連續培養係依HCVRNA之複製而定。該穩定經轉染之複製子細胞自律地複製HCVRNA且複製至高的程度，尤其編碼螢光素酶者，係用於篩檢抗病毒化合物。將複製子細胞置於含有加入各種濃度之試驗及控制化合物的384孔洞盤中。接著培育三天，HCV複製係藉由分析螢光素酶活性來測定（使用標準螢光素酶分析基質及試劑及 Perkin Elmer ViewLuxTM ultraHTS微盤影像掃描分析儀）。複製子細胞於不含任何抑制劑之控制培育中具有高的螢光素酶表現。該化合物之抑制活性係在Huh-Luc細胞上監測，使得劑量-反應曲線能夠用於各個試驗化合物。然後將EC5〇值計鼻出來，其代表降低50%所偵測之螢光素酶活性度，或更特定為’降，基因連結之HCV複製子RNA複製能力所需要之化合物的量。表2顯示如上給定之實例的化合物於穩定經轉染之細胞系中(EC% lb (穩定))所得到之複製子結果。田式(I)化合物於複製子分析中之試驗超過一次時，所有試驗結果之平均值係列舉於此表2。

S 98 201127378 表2 結構化合物號碼 ECso lb (穩定） (nM) νξ 〇4 。人1 /° 1 1 0.058 ^ V °W 2 0.54 ν^° TJ Q； ?xV 3 0.007 fA 0^=\ 0-^0 °\ 4 0.012 99 201127378

S 結構化合物號碼 ECs〇 lb (穩定） (nM) V 〇、ΛΖν 5 0.039 0"。 ν〇。巧： 6 0.132 α^Ρχβ-ζχ, Λ^° Υ° 。1。 7 0.005 ^ε： c〇 Q： ?χχ / 1 8 0.003 100 201127378 結構化合物號瑪 ECs〇 lb (穩定） (nM) 9 0.007 Ά Xl 1 ?人 10 0.029 1>CP^2 ^ n^° 11 0.006 0¾ 1 〇Λ υ 12 0.080 101 201127378 s 結構化合物號碼 ECs〇 lb (穩定） (nM) 13 0.002 °i / 1 14 0.004 o^cAfi r\SC^ 15 0.003 1 A" 16 0.003 102 201127378 結構化合物號碼 ECs〇 lb (穩定） (nM) 。V 〇 ΤΛ Η 17 0.005 〇^χρ^·：5^ 令 X ο / 18 0.003 Ο^Φ^Ι -^τ ν〇 19 0.003 _〇^X0^v：g Q； V 20 2.3 103 201127378 結構化合物號碼 ECS0 lb (穩定） (nM^ ^ \Ρ 21 2.2 短暫轉染於短暫建構(set-up)中，Huh-7 1unet肝癌細胞系係用自律複製編碼二作用子表現構築之RNA予以短暫轉染。此構築包括位於HCV之NS3-NS5B次染色體組區（基因型laH77或lb Conl)之前的螢火蟲螢光素酶報導子基因。HCV次染色體組區之轉譯係藉由腦心肌炎病毒之内部核糖體進入位而傳介。再者，該構築位於HCV之5,及3,未轉譯區之側（分別為基因型 la H77或lb Con 1)，其容許RNA複製。除了野生型構築外，定位之突變係引進至編竭非_結構性蛋白質5A (NS5A)之基因的短暫性HCV基因型lb複製子。更精確言，於NS5A中之胺基酸殘質28、30、31及93係獨立地改變。將細胞置於加有各種濃度之試驗及控制化合物的384孔洞盤中。接著培育二天，HCV次染色體組複製子RNA之複製係藉由分析螢光素酶活性來測定(使用標準螢光素酶分析基質及試劑及Perkin Elmer ViewLuxTM ultraHTS微盤影像婦描分析儀）。含有細胞之HCV次染色體組複製子於不含任何抑^

104 201127378 劑之控制培養中具有高的螢光素酶表現。監測該化合物之扣活性’使得劑量-反應曲線能夠用於各個試驗化合物。然後另/ £C5〇值計算出來’其代表降低5〇%偵測之螢光素酶活性度，' 或更特定為’降低基因性連結之HCV複製子RNA複製二At 力所需要之化合物的量。表3顯示如上給定之實例化合物，於以及lb基因型（分別為EC50 la(短暫性)及EC50 lb(短暫性))經短暫轉染之細胞系中所得到之複製子結果。表4顯示複製子於如上給定之實例化合物經短暫轉染之細胞系中，於lb之NS5A突變種上所得到之結果亦作為EC50值。逆向篩選逆向篩選細胞系包括含有人類巨細胞病毒主要直接-早促進子（major immediate-early promoter)-Luc 構築（Huh7-CMV-Luc)之Huh-7肝癌細胞系及含有長末端重複序列（i〇ng terminal repeat)-Luc 報告子（MT4-LTR-Luc)之 MT4 T-細胞系。表3係顯示如上實例化合物所得到的逆向篩選結果。當式（I)化合物於短暫性複製子分析中之試驗超過一次時’所有試驗結果的平均係列舉於表3。 105 201127378 表3 表4 ECs〇 lb EC50 la CC5O CC5〇化合物 (短暫性） (短暫性） MT4-LTR-luc Huh7-CMV-luc 號瑪 (nM) (nM) (μΜ) (μΜ) 1 0.058 > 0.984 2 0.909 > 0.984 > 0.984 3 0.008 0.051 5.822 7.643 4 0.016 0.033 >0.984 > 0.984 5 0.058 > 0.984 >0.984 6 0.142 0.181 > 0.984 > 0.984 7 0.003 0.989 > 0.984 > 0.984 8 0.005 0.204 > 0.984 > 0.984 9 0.007 0.030 > 0.984 > 0.984 10 0.057 > 0.984 > 0.984 11 0.012 0.048 > 0.984 > 0.984 12 0.110 0.268 > 0.984 > 0.984 13 0.002 0.051 > 0.984 > 0.984 14 0.004 0.836 > 0.984 > 0.984 15 0.003 0.277 > 0.984 > 0.984 16 0.003 0.098 > 0.984 > 0.984 17 0.005 0.049 9.305 11.10 18 0.004 0.018 9.678 8.684 19 0.002 0.471 > 0.984 > 0.984 20 4.103 323.504 9.413 8.165 21 2.898 482.403 9.144 8.163 ECs〇(nM) 化合物號碼 L28T R30H L31F L31M L31V Y93H Y93C 1 4.121 0.600 0.775 1.059 1.331 0.076 2 9.049 2.686 1.813 1.378 2.882 0.655 3 0.229 0.072 0.032 0.184 0.504 0.470 0.012 4 0.052 0.056 0.020 0.052 0.048 0.034 0.013 5 10.848 6 1.013 7 3.411 8 0.206 0.116 0.016 0.258 0.311 0.587 < 0.013 9 0.081 0.045 < 0.017 0.072 0.086 0.042 < 0.013 10 1.032

S 106 201127378 ECs〇 (nM) 化合物號喝 L28T R30H L31F L31M L31V Υ93Η Y93C 11 0.117 0.050 0.021 7.087 0.141 0.167 < 0.013 12 0.275 13 '~~ 0.109 0.027 < 0.013 — 0.053 0.141 0.215 < 0.013 14 ~ 0.093 15 1.192 16 0.151 0.070 0.017 0.093 0.411 0.343 < 0.013 17 0.037 0.036 0.005 0.025 0 037 0 034 0 003 18 0.041 0.039 0.005 0.054 0.052 0.080 0.003 19 '''''^ 20〜 21 — 5.186 ^36"" 275 實例5-於單—p服給藥1之後的藥物動力分析口物作為含有於PEG400中之溶液，以10毫克/公斤之劑里π服給藥至雄性史巴格·道來伽—⑼㈣㈣大既。於給藥後’於連續之時間點上將動物犧牲且收集肝臟樣口。。所有的樣品係使用合格的研究lc_ms/ms方舒以分析，以測定趙化合物於肝臟巾之濃度。使祕性/對數(iin/l〇g)梯形規則之非·間m㈣、使用WinNGnlinTM專業版(52」版) 來執行。該結果係概述於表5。表5 — 化合物號瑪 r---- 肝臟AUC (毫微克*小時/克） 3 -〜— 23157 ------ 4 1539 —-- 8 50655 ^---- 9 —- 6202 ---- 107 201127378 -- 化合物號碼 _ 1 肝臟AUC ί毫微克*小時/克） 11 *__^---— 7928 13 51330 16 — ----— - 12630 17 4213 18 ------------- - — 1-- 14091 實例6:抑制劑組合研究於特定具體例中，來自表2之三種化合物係與抑制c型肝炎病毒複製之化合物，例如，TMC435350、MK-7009、 ITMN-191，或聚合酶抑制劑（以核苷為基質之抑制劑：化合物 A及PSI-6130 ;以非-核苷為基質之抑制劑：化合物B)合併。該實驗係建構於「棋盤」特色上，其係一種藥物水平滴定且另一種垂直滴定於含有穩定經轉染之HCV lb複製子的 Huh7-Luc細胞上。將二_方式之組合各自執行至少三次且用

MaCSynergyTM II軟體予以分析而得到協乘百分比/拮抗體積 (以nM^%表示）。於MacSynergy™ Π中加成相互作用之理論計算值係自各個個別之化合物劑量反應曲線中所導生。然後由實驗表面中減去所計算之加成表面而得到協乘表面。加成相互作用導致於 0%時之水平平面。高於G%平面之峰表示協乘性，低於平面之凹陷（depression)係指拮抗❶將實驗劑量_回應表面之％% 信賴區間計算出來以求出協乘或拮抗作用之統計顯著性。 201127378 於組合上藉由MacSynergyTM II所得到之體積係於表（中提及。如果試驗之組合的協同體積範圍，如於比里斯獨^ (Bliss independence)時係由 95%信賴區間（confidence envelope) 所衍生’所測定之跨量體積（spanv〇lurne)範圍具協乘性且比里斯獨立’則試驗之組合被認為對協乘加成。於試驗組合(表6) 中沒有觀察到任何明顯的拮抗。

化合物A

表6. 109 201127378 抑制劑種類化合物組合協同體積 (95%信賴區間） nM2% 拮抗體積 (95%信賴區間） nM2% 化合物3 + PI TMC435350 20 (34 - 5) -4 (0 - -7) PI MK-7009 70 (132 - 7) -3(-1--4) PI ITMN-191 58 (112 - 3) -4(-2--6) NI PSI-6130 25 (47 - 4) -3(-1- -4) NNI 化合物A 57 (108 6) -3(-1--5) 化合物17 + PI TMC435350 125 (220 - 29) -2 (n.s.) PI MK-7009 77 (142 - 11) -2 (n.s.) NNI 化合物A 158 (289 - 28) -6(-1--11) PI ITMN-191 未測定 NI PSI-6130 未測定化合物18 + PI TMC435350 24 ( 43 - 5) -2(-1--4) PI MK-7009 125 (223 - 27) -3(-1--4) NI PSI-6130 60 (102 - 18) -2(0--4) NNI 化合物A 37 ( 53 - 21) -11(-5--18) PI ITMN-191 未測定 n.s.= ‘不明顯’如MacSynergyTM II所提及者實例7:醫藥組成物於該實例全部所使用之「活性組成份」係關於式(I)化合物，包括其任意立體化學異構型式、其製藥上可接受的鹽或其溶劑合物；特別關於任何一種範例化合物。本發明化合物之調配物的典型實例如下：

S 110 201127378 1.薄膜包埋之旋劑錠劑核心之製備將含有1〇〇克活性組成份、570克乳糖及2〇〇克澱粉之混合物充分混合且之後用含有5克十二烧基硫酸鈉及ίο克聚乙稀基-鱗咬酮於約·毫升水中之溶液予以濕化。將濕性粉末混0物，過篩、乾燥且再次!帛選。然後添加⑽克微晶纖維素及I5克氫化的植物油。將整個充分混合且壓缩成 10.000顆錠劑，各自包含10毫克活性組成份。獲件包埋於含有10克甲基纖維素於75毫升變性酒精之溶液 3有5克乙基纖維素於15〇毫升二氣甲烧之溶液。:: 75鼋升二氯曱烷及2.5毫升1，2,3-丙三醇。將1〇克〜 ^容且溶解於75毫升二氯甲烧中。將後者溶液加至前者 =口入2.5克十八烧醯酸鎮、5克聚乙稀基_鱗唆升濃顏料懸浮液且將整個予以均勻化。將旋到之混合物於包埋裝置中包埋。用如此所」 2·懸浮劑水性懸浮劑係製備來用於口服給藥，使得各毫升中人至5毫克活性組成份、5G毫克減甲基纖維素鈉、'有1 駿鋼、500毫克山梨糖醇並加水至1毫升。本甲 3.注射劑 111 201127378 非經腸胃組成物係藉著將1.5 % (重量/體積）之活性組成份於0.9 % NaCl溶液中或於10體積％丙二醇於水中攪拌而製備0

A

Claims

201127378 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物，

或其立體異構型式，其中： A為伸苯基或伸萘基，其各個可任意的被丨、2 自鹵素或Ci—3烷基之取代基所取代； ’ 3個選 R及R，各自獨立為-CRlR2R3、芳基、雜芳基環烷基，其中芳基及雜芳基可任意的被丨或%'、C4-6 鹵素及曱基之取代基所取代；且其中，固選自 Rl為氫； Cl-4烷基，其任意的被甲氧基、羥基或二甲美胺基所取代； & 苯基’其任意的被1、2或3個獨立選自齒素、 Cl-4烧氧基及三氟曱氧基之取代基所取代； 1，3-苯并二啐茂烷基；苄基，其任意的被1、2或3個獨立選自鹵素或甲氧基之取代基所取代； C3-6環烷基；雜芳基；雜C4-6環烧基；或 113 201127378 雜芳基曱基； R2為氫、羥基、胺基、一-或二-Ci-4烷基胺基、（^_4 烷基羰基胺基、Ci-4烷基氧基:羰基胺基、Cm燒基胺基幾基胺基、。底咬-1-基或味嗤-1-基； R3為氫，或Rl及R3 —起形成環丙基；或R2及R3形成酮基；或其製樂上可接受的鹽或溶劑合物。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中， Rl為氫； Cl-4烷基，其任意的被曱氧基或二曱基胺基所取代；苯基，其任意的被1、2或3個獨立選自南素、 Cl-4烧氧基及三氟曱氧基之取代基所取代； 1，3-苯并二呤茂烷基； ¥基’其任意的被1、2或3個獨立選自齒素或曱氧基之取代基所取代； c3-6環烷基；雜芳基；雜C4-6環烷基；或雜芳基曱基。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中，a為伸萘基，其任意的被1、2或3個選自鹵素或Ci_3烷基之取代基所取代0 S 114 201127378 4.如申請專利範圍第3項之化合物，其中，A為2,6_伸萘基，其任意的被1、2或3個選自鹵素或Ci _3烧基之取代基所取代。 5.如申請專利範圍第2項之化合物，其中，A為伸萘基。

115 201127378 8. 如申請專利範圍第3至6項中任一項之化合物，其中，Ri 不為未經取代之2-丙基，且當Ri於R中為1-曱氧基乙基時，則Rl於R’中不為1-曱氧基乙基。 9. 如申請專利範圍第3至6項中任一項之化合物，其中， •當R2為曱氧基羰基胺基時，Rl不為2丙基；且 •當R2於R’中為曱氧基羰基胺基時，Rl於R’中不為1-曱氧基乙基。 10. 如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物，其中，R 及R’彼此不同。 11. 如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物，其中，R 及R’相同。 12. 如申請專利範圍第1至11項中任一項之化合物，其中，R 及R’各自獨立為-CR1R2R3。 13. 如申請專利範圍第12項之化合物，其中，各個R2獨立為 Ci_4烷基羰基胺基或Ci_4烷基氧基羰基胺基。 14. 如申請專利範圍第12項之化合物，其中，各個R2獨立為曱氧基羰基胺基。 15. 如申請專利範圍第12至14項中任一項之化合物，其中，各個Rl獨立選自支鏈C3-4烷基、曱氧基C2-3烷基、環戊基或苯基。 16. 如申請專利範圍第12至14項中任一項之化合物，其中， Rl於R中為1-曱基丙基、2-曱基丙基、2-曱氧基乙基、環戊基或苯基；且Rl於R’中為1-曱基乙基、1-甲基丙基、 2-曱基丙基、1-曱氧基乙基、環戊基或苯基。 116 201127378 17.如申請專利範圍第12至16項中任一項之化合物，其中，於攜有Rl、R2及R3取代基之R及R，中的碳原子均具有 S-組態。 18·如申請專利範圍第1至17項中任一項之化合物，其中，該化合物為式la者

一種具有如下結構之化合物，

2〇. 一種如申請專利範圍第19項之化合物之製藥上可接受的鹽或溶劑合物。一種具有如下結構之化合物，

117 201127378 一種如申請專利範圍第21項之化合物之製藥上可接受的鹽或溶劑合物。一種具有如下結構之化合物，

22. 23. 24. 25. 26. 27. 一種如申請專利範圍第23項之化合物之製藥上可接受的鹽或溶劑合物。一種具有如下結構之化合物，

一種如申請專利範圍第25項之化合物之製藥上可接受的鹽或溶劑合物。一種具有如下結構之化合物， S 118 201127378

28. 29. 30. 31. 32. 33. 一種如申請專利範圍第27項之化合物之製藥上可接受的鹽或溶劑合物。一種具有如下結構之化合物，

一種如申請專利範圍第29項之化合物之製藥上可接受的鹽或溶劑合物。如申請專利範圍第29項之化合物，為其之.2HC1.4 H2〇型式。如申請專利範圍第29項之化合物，為其之.H2SO4型式。一種具有如下結構之化合物， 119 201127378

ο 34'鹽33項之化合物之«上可接受的 35. ^請專利範㈣33項之化合物，為其之脆4H2〇型 36. -種醫樂組成物，其包含如中請專利範圍第工至％項中佐 -項之化合物，及製藥切接受的載劑。 37·如申請專利範圍第^項中任一項之化合物或如申請專利範圍第36項之醫藥組成物，其係於哺乳類中用來預治療HCV感染。 4 38. —種產物，其係包含(a)如申請專利範圍第i至35項中任一項所疋義之化合物，及(b)另一種Hcv抑制劑，作為合併製劑以供同時、分開或依序用來治療HCV感染。 39. 如申請專利範圍第38項之產物，其中，另一種HCV抑制劑為HCV蛋白酶抑制劑。 40. 如申請專利範圍第39項之產物，其中，HCV蛋白酶抑制劑係選自包括下列之群組：特拉培維（telaprevir) (VX-950)、波塞培維(boceprevir) (SCH-503034)、那拉培維 (narlaprevir)(SCH-900518) 、ITMN-191 (R-7227)、 TMC435350 (TMC435)、MK-7009、BI-201335、BI-2061 (西 120 201127378 魯培維(ciluprevir))、BMS-650032、ACH-1625、ACH-1095、 GS9256、VX-985、IDX-375 (HCVNS4A 蛋白酶辅因子抑制劑）、VX-500、VX-813、PHX-1766、PHX2054、IDX-136、 IDX-316、ABT-450、EP-013420 (及同類物）及 VBY-376。 41. 如申請專利範圍第39項之產物，其中，HCV蛋白酶抑制劑係選自包括下列之群組：TMC435350 (TMC435)、 MK-7009 或 ITMN-191 (R-7227)。 42. 如申請專利範圍第38項之產物，其中，另一種HCV抑制劑為HCV核苷或非-核苷聚合酶抑制劑。 43. 如申請專利範圍第42項之產物，其中，HCV聚合酶抑制劑係選自包括下列之群組：R7128、PSI-7851、PSI 7977、 IDX-189、IDX-184、IDX-102、R1479、UNX-08189、 PSI-6130、PSI-938、PSI-879、HCV-796、HCV-371、 VCH-759、VCH-916、VCH-222、ANA-598、MK-3281、 ABT-333、ABT-072、PF-00868554、BI-207127、GS-9190、 A-837093、JKT-109、GL-59728、GL-60667、ABT-072、 AZD-2795及13-環己基-3-曱氧基-17,23-二曱基 -7H-10,6-(伸甲基亞胺基硫代亞胺基伸乙基氧基伸乙基亞胺基伸曱基)叫丨哚并[2，l-a][2]苯并氮雜箪-14,24-二酮16，16-二氧化物。 44. 如申請專利範圍第42項之產物，其中，該HCV聚合酶抑制劑為PSI-6130或其前藥。 45. 如申請專利範圍第42項之產物，其中，該HCV聚合酶抑制劑為 121 201127378

或其製藥上可接受的鹽或溶劑合物。 46. —種產物，其係包含(a)如申請專利範圍第1至35項中任一項所定義之化合物，及(b)免疫調節劑，作為合併製劑以同時、分開或依序用於治療HCV感染。 S 122 201127378 四、指定代表圖： (一）本案指定代表圖為：無 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：無五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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