ES2562925T3 - Sistema de administración de fármaco gastrorretentivo de zaleplón - Google Patents

Abstract

Una forma farmacéutica gastrorretentiva de zaleplón de varias capas biodegradable que comprende una primera dosis de zaleplón para su liberación controlada y opcionalmente una segunda dosis de zaleplón para su liberación inmediata en el estómago y el tracto gastrointestinal de un sujeto, en la que la forma farmacéutica gastrorretentiva está compactada o plegada en una cápsula que se disgrega rápidamente al entrar en contacto con el jugo gástrico y en la que la forma farmacéutica gastrorretentiva, después de la disgregación de la cápsula, se despliega rápidamente al entrar en contacto con el jugo gástrico.

Description

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"Medio gástrico" y "medio intestinal" tal como se usan en el presente documento designan el medio biológico del estómago y de los intestinos, respectivamente, o un medio artificial usado para imitar el entorno del estómago o de los intestinos.

El término "biodegradable", tal como se usa en el presente documento, significa que es capaz de reducirse química y/o físicamente o degradarse en el organismo de un paciente y dentro de un periodo de tiempo relevante.

La frase "polímero que no es instantáneamente soluble en fluido gástrico", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un polímero que se disolverá gradualmente en el tracto GI durante su residencia en el mismo.

Los términos "inerte" o "inactivo" o la expresión "ingrediente inactivo" tal como se usan en el presente documento se refieren a componentes presentes en la capa o el compartimiento interior, las membranas exteriores, capas opcionales y/o capas de liberación inmediata que no reaccionan con el ingrediente activo ni afectan a sus propiedades, ni causan ningún efecto biológico después de su administración a un sujeto.

La frase "periodo prolongado", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un periodo de administración de al menos el 80 % de la dosis que dura de varias horas a aproximadamente 24 horas, habitualmente hasta aproximadamente 12 horas y a menudo entre aproximadamente 3 y 7 horas.

El término "hinchable" y la expresión "que se hincha" significan, con respecto a un polímero, que el polímero es capaz de absorber fluido y expandirse cuando entra en contacto con el fluido presente en el entorno de uso.

Un "paciente" o "sujeto", tal como se referencia en el presente documento, es un animal que puede recibir las formulaciones de fármaco gastrorretentivas de la presente invención. En un aspecto preferente de la invención, el "paciente" o "sujeto" es un mamífero humano o no humano.

"Tratar" o "tratamiento" y similares, tal como se usan en el presente documento, se refieren a obtener un efecto farmacológico y fisiológico deseado. El efecto puede ser profiláctico para evitar o para evitar parcialmente una enfermedad, un síntoma o una afección patológica y/o puede ser terapéutico para una cura parcial o completa de una enfermedad, una afección, un síntoma o un efecto adverso atribuido a una afección patológica. Así, "tratamiento" abarca cualquier tratamiento de una enfermedad en un mamífero, particularmente un ser humano e incluye: (a) evitar que tenga lugar una afección patológica en un individuo que puede estar predispuesto a desarrollar una afección patológica pero que aún no se ha diagnosticado que la tenga, es decir, hacer que no se desarrollen los síntomas clínicos de una afección patológica en un sujeto que puede estar predispuesto a desarrollar la afección pero que aún no experimenta o presenta síntomas de la afección; (b) inhibir, es decir, detener o reducir el desarrollo de la afección patológica o sus síntomas clínicos o (c) aliviar síntomas asociados con la afección patológica.

"Fármaco", "ingrediente farmacéuticamente activo", "API", "agente activo", "ingrediente activo", "activo" y similares, se usan con respecto a la presente invención como sustancias químicas puras, mezclas de sustancias químicas puras o extractos brutos de diversas fuentes, que se usan para tratar afecciones patológicas de una persona con necesidad de dicho tratamiento. "Ingrediente inactivo", "excipiente", "material", "componente", "ingrediente", "material inactivo", "inactivo", "agente" y similares, tal como se usan de forma intercambiable en el presente documento, se refieren a materiales o ingredientes que no son fármacos pero que se usan en composiciones farmacéuticas con respecto a la presente invención con intención de impartir a la forma farmacéutica final características específicas, tal como saben los expertos en la técnica.

"Película" o "capa" o membrana" se usan intercambiablemente con respecto a los componentes de la GRDF de varias capas de la invención y su formulación y su preparación se describen en el presente documento.

Tal como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones, las formas "un", "una", “el” y "la" incluyen el singular así como referencias plurales a menos que el contexto dicte claramente lo contrario.

Además, tal como se usa en el presente documento, la expresión “que contiene” se pretende que signifique que el sistema incluye los elementos mencionados, pero sin excluir otros que pueden estar presentes opcionalmente en el diseño del sistema, tales como cargas y similares. La expresión "que consiste esencialmente en" se usa para definir un sistema que incluye los elementos mencionados pero que excluye otros elementos que pueden tener un efecto significativo esencial sobre la realización del sistema. "Que consiste en", por lo tanto, significará que excluye más que trazas de otros elementos. Las realizaciones definidas por cada uno de estos términos y expresiones de transición se encuentran dentro del ámbito de la presente invención.

La GRDF de zaleplón de la presente invención se proporciona en forma de una cápsula que contiene una estructura plana de varias capas compuesta por películas, plegada de un modo ondulado (“acordeón”), que se despliega rápidamente al entrar en contacto con el jugo gástrico y libera zaleplón en el estómago durante periodos de tiempo prolongados. La tecnología de "acordeón" se ha descrito en detalle en publicaciones anteriores, por ejemplo la patente de Estados Unidos N.º: 6.685.962, la solicitud PCT WP 2007/093999 y la solicitud PCT WO 07083309.

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En una realización, la forma farmacéutica gastrorretentiva de esta invención tiene una o dos capas exteriores que comprenden al menos una combinación polimérica de un polímero hidrófilo y un polímero insoluble en medios gástricos, pudiendo hidratarse las capas exteriores a una velocidad superior que la capa estructural.

El polímero anterior presente en las capas exteriores se selecciona del grupo que consiste en uno o más tipos de polimetacrilato USP.

Las capas exteriores pueden comprender propilenglicol como plastificante.

En una realización, la combinación polimérica presente en las capas exteriores comprende gelatina. La cantidad de gelatina en la capa exterior se encuentra entre aproximadamente el 20 % y aproximadamente el 45 % de la composición total de la capa exterior.

En una realización, la forma farmacéutica gastrorretentiva de zaleplón comprende una o más capas exteriores, preferentemente dos capas exteriores que permiten el paso del medio gástrico desde el entorno a la capa interior e inhiben el paso del zaleplón desde la capa interior a través de la capa al entorno. En otras realizaciones, el paso de zaleplón desde la capa interior al entorno está mediado a través de perforaciones dedicadas en las capas exteriores mencionadas.

La capa estructural rígida de la GRDF (también denominada "estructura" o "esqueleto") proporciona resistencia mecánica a la GRDF.

En una realización, se proporcionan formas farmacéuticas gastrorretentivas en las que el polímero presente en la capa estructural se selecciona del grupo que consiste en un polímero entérico degradable que es sustancialmente insoluble a un pH inferior a 5,5 y un plastificante.

En otra realización, el polímero en la capa estructural de la forma farmacéutica gastrorretentiva se selecciona del grupo que consiste en acetato-ftalato de celulosa, ftalato de hipromelosa, acetato-succinato de hidroxipropilmetilcelulosa, poli(acetato-ftalato de vinilo) y copolímeros de metacrilato de metilo-ácido metacrílico.

El polímero presente en la capa estructural puede ser un copolímero de polimetacrilato.

La capa estructural de la forma farmacéutica gastrorretentiva de la presente invención tiene una resistencia mecánica descrita con el módulo de Young que varía de aproximadamente 4,90 MPa (0,5 kgf/mm2) a aproximadamente 147,05 MPa (15 kgf/mm2) y una tensión de aproximadamente 0,29 MPa (0,03 kgf/mm2) a aproximadamente 5,88 MPa (0,6 kgf/mm2) después de 1 hora en fluido gástrico simulado.

La composición de la capa estructural puede comprender además opcionalmente una carga, un agente tensioactivo, un plastificante adicional u otros materiales adecuados para dicha composición.

La capa interior de la GRDF comprende zaleplón y al menos un polímero, en la que el zaleplón está dispersado de forma sustancialmente uniforme en el polímero o forma una solución sólida con el mismo y desde la que se libera zaleplón después de someter la forma farmacéutica gastrorretentiva a un medio gástrico, tal como se ejemplifica en los Ejemplos 2 y 3. El al menos un polímero se elige de polímeros hidrosolubles, siendo dicho polímero preferentemente soluble en un disolvente orgánico y siendo dicho polímero preferentemente capaz de aumentar la estabilidad y/o la solubilidad de zaleplón en medios acuosos.

El al menos un polímero se elige de polímeros hidrosolubles y los polímeros son capaces de hincharse en medios acuosos.

La capa interior puede comprender además al menos un plastificante.

La composición de la capa interior puede comprender además opcionalmente una carga, un agente tensioactivo y/u otros materiales adecuados para dicha composición.

La forma farmacéutica gastrorretentiva puede comprender un recubrimiento que comprende zaleplón aplicado sobre la cápsula de la forma farmacéutica gastrorretentiva y el recubrimiento comprende al menos una capa.

El recubrimiento comprende al menos un polímero, que es preferentemente instantáneamente soluble en el medio gástrico.

El zaleplón presente en el recubrimiento anterior está uniformemente dispersado o disuelto en el recubrimiento.

El recubrimiento puede comprender adicionalmente un plastificante o una combinación de plastificantes.

El recubrimiento puede comprender además opcionalmente al menos un agente antiadherente u otra carga.

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(continuación)

Capa estructural rígida

mg

Lactosa

62,3

Talco

15,6

Tabla 4

Capa interior

mg

PEG 400

7,5

Kollidon 90 F

30,0

Metocel E 3

10,0

Zaleplón

10,0

5 Ejemplo 2: GRDF-Zaleplón 22,5 mg. Perfil de liberación

Para ilustrar la capacidad de la GRDF para proporcionar la liberación inmediata y la liberación controlada del ingrediente activo, se determinó el perfil de liberación de la GRDF de 22,5 mg de zaleplón que contenía 12,5 mg de zaleplón en la capa de recubrimiento de liberación inmediata de la cápsula y 10 mg en la capa interior de liberación

10 controlada descrita en el Ejemplo 1.

Los experimentos se realizaron en fluido gástrico simulado (SGF) en un aparato de disolución de la Farmacopea de Estados Unidos (USP) a 2,50 rpm a pH de 1,2. Como se muestra en la Figura 2, la liberación inmediata tuvo lugar dentro de un periodo de 10 minutos y la liberación prolongada se observó durante 3 horas.

15 Estos experimentos ilustran la capacidad de las GRDF de la invención para suministrar eficazmente zaleplón en una forma de liberación inmediata, así como en una forma de liberación controlada.

Ejemplo 3: GRDF-Zaleplón 25 mg, IR 10 mg, CR 15 mg

20 Tipo de GRDF: recubrimiento de cápsula de liberación inmediata (IR), exterior-estructural-interior-exterior (cada exterior tiene 2 orificios)

Tabla 5 25

Recubrimiento IR

(mg por cápsula)

Citrato de trietilo (TEC)

2,0

PEG 400

1,0

Eudragit E PO

10,0

Talco extrafino

2,0

Zaleplón

10,0

Tabla 6

Capa exterior

mg

Hidróxido de potasio

4,1

Propilenglicol

63,9

Gelatina (pescado)

63,9

Eudragit L100-55

16

Eudragit L100

16

Eudragit S100

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30 Tabla 7

Capa estructural rígida

mg

Lutrol F127

50

Eudragit L100-55

29,2

Eudragit L100

117,1

Lactosa

62,3

Talco

15,6

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(continuación)

AP-A

Sonata® Relación 90 % de intervalo de confianza P<0,05

Límite inferior

Límite superior

Tmáx

2,04 0,613 3,327 - - N

Tmitad

1,74 1,41 1,233 - - N

Tabla 11

AP-A

AP-B Relación 90 % de intervalo de confianza P<0,05

Límite inferior

Límite superior

Ln(AUCt)

111,7 128,3 0,871 0,809 0,936 S

ln(AUCI)

114,5 131,4 0,872 0,806 0,944 S

Ln(Cmáx)

29,10 37,82 0,769 0,534 1,109 N

Tmáx

1,26 2,04 0,620 - - N

Tmitad

1,89 1,74 1,091 - - N

5 Los resultados indican que el suministro de liberación dual gastrorretentivo de zaleplón proporciona niveles terapéuticos tanto rápidos como constantes. Las formas farmacéuticas gastrorretentivas muestran una biodisponibilidad comparable o superior, en comparación con la formulación de liberación inmediata La fase de absorción se aumentó a 5 horas en ambas formulaciones en comparación con 1 hora del fármaco de referencia. La falta de proporcionalidad de Cmáx en correlación con la dosis es evidente y es coherente con el comportamiento de

10 liberación controlada verdadera.

Ejemplo 6: GRDF-Zaleplón 30 mg, IR 15 mg, CR 15 mg

Tipo de GRDF: liberación inmediata (IR) – dos películas supraexteriores, exterior-estructural-interior-exterior (cada 15 exterior tiene 4 orificios)

Tabla 12

Capa exterior

mg

Hidróxido de potasio

4,1

Propilenglicol

63,9

Gelatina (pescado)

63,9

Eudragit L100-55

16

Eudragit L100

16

Eudragit S100

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20 Tabla 13

Capa interior

Cantidad/GRDF (mg)

Zaleplón

15,0

Klucel EF (Hidroxipropilcelulosa)

7,5

Klucel GF (Hidroxipropilcelulosa)

7,5

Kollidon K30 (PVP, Povidona)

3,0

PEG 400 (Polietilenglicol)

1,5

Tabla 14

Capa estructural rígida

Cantidad/GRDF (mg)

Lutrol F127 (poloxámero 407)

92,5

Eudragit L100

212,7

Eudragit L100-55

53,2

Lactosa

113,3

Talco

28,2

Tabla 15

Dos capas supraexteriores

Cantidad/GRDF (mg)

Zaleplón

15,0

(continuación)

Dos capas supraexteriores

Cantidad/GRDF (mg)

Metilcelulosa

18,0

Kollidon K30 (PVP, Povidona)

30,0

SLS (SDS, laurilsulfato de sodio)

15,0

PEG 400 (Polietilenglicol)

8,0

Ejemplo 7 (Ejemplo comparativo): farmacocinética de formulaciones gastrorretentivas de liberación dual (inmediata y controlada) de zaleplón (AP-Zaleplón): comparación con zaleplón de liberación inmediata (Sonata®) estándar -un 5 estudio de monodosis, de tres grupos cruzados, para comparar la farmacocinética de liberación dual retentiva gástrica de zaleplón (AP-ZP) frente a Sonata® en 16 voluntarios sanos.

El objetivo principal era evaluar parámetros farmacocinéticos (Cmáx, Tmáx, AUC) de concentraciones en plasma de zaleplón siguiendo la administración oral de las formulaciones de ensayo y la referencia. El diseño del estudio fue un 10 estudio farmacocinético comparativo de un único centro, de monodosis, de etiqueta abierta, de tres grupos cruzados, en voluntarios sanos.

Formulación de ensayo: GRDF-ZP 27,5 mg (12,5 mg IR y 15 mg CR) 15 GRDF-ZP 30 mg (10 mg IR y 20 mg CR) -Ejemplo 6 Formulación de referencia: Sonata® 10 mg como liberación inmediata, King Pharmaceuticals INC.

Todas las formulaciones se tragaron totalmente por parte de voluntarios con 240 ml de agua 2,5 horas después de una comida y 0,5 horas después de un aperitivo para simular la administración de dosis a la hora de acostarse

20 después de una cena y un aperitivo nocturno. Las muestras de sangre venosa se representaron antes de la dosis y después a intervalos frecuentes para que coincidieran con el comportamiento farmacocinético del fármaco. Se analizaron los niveles en plasma de zaleplón. Los resultados del estudio se muestran en la figura 5.

Ambas formulaciones de zaleplón de GRDF mostraron un aumento significativo en la fase de absorción del fármaco. 25 Ejemplo 8: retención gástrica durante la noche

La realización de la retención gástrica de la GRDF se analizó en un estudio MRI en condiciones similares al estudio PK (farmacocinético). Las cápsulas GRDF se administraron a 10 sujetos después de un ayuno de 3 horas. La cena 30 se proporcionó 3,5 horas antes de la dosis y se tomó dentro de un periodo de 30 minutos. No se proporcionó alimento adicional hasta el desayuno.

Para este estudio, la capa de depósito del fármaco de la GRDF contenía, en lugar de un ingrediente activo, colorante alimentario de óxido de hierro (sicovit negro e172), que puede visualizarse en una imagen de resonancia magnética 35 (MRI). Las mediciones de MRI se realizaron 2, 4, 6, 8, 10 y 12 horas después de la dosis.

Resumen de resultados:

Tabla 16 40

N.º de sujetos que retuvieron GRDF en el estómago después de (horas):

N.º de horas

2 4 6 8 10 12

N.º (de)

10(10) 9(10) 6(10) 0(10) 0(10) 0(10)

%

100 % 90 % 60 % 0 % 0 % 0 %

Los resultados de este estudio demostraron que la duración de la retención gástrica se correlaciona adecuadamente con la realización farmacocinética.

Claims (1)

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