CN110772647A - 一种包载含碘造影用药物的胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种包载含碘造影用药物的胶囊制剂及其制备方法，所述胶囊包括芯材、包裹于芯材外部的囊壳、包覆在所述囊壳外部的迟释层，所述芯材包含油包水型乳液，所述迟释层包含有水不溶性物质和脂不溶性物质，所述胶囊的直径为2‑8mm，长度为6‑12mm，所述含碘造影用药物存在于所述芯材或/和迟释层中，解决了口服造影用药物在肠道快速吸收入血，造成肠腔内壁造影用药物含量下降，使CT图像不清晰、对比度不强的缺点，通过胶囊芯材中制备成油包水型纳米乳及粘性辅料的配方及物料比例，共同来提升CT小肠疾病诊断的效果。

Description

一种包载含碘造影用药物的胶囊及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种包载含碘造影用药物的胶囊及其制备方法，更具体地，涉及一种包载含碘造影用药物的迟释胶囊及其制备方法。

背景技术

小肠疾病是患病率逐年上升且人群多的疾病，据估计全球约有4亿多人患有各类小肠疾病，包括小肠肿瘤、小肠炎症、小肠出血、克罗恩病等。针对小肠疾病的诊断，主要是依靠肠镜、胶囊镜或造影剂与影像设备协同完成。肠镜检查时间长、且易损伤肠壁黏膜，患者依从性差，还需甘露醇、山莨菪碱等药物的配合使用，是一种操作难度大、患者依从性差、需多种药物应用的检查方式，使用率受到影响。胶囊镜使用虽然提升了患者的依从性，但胶囊镜的在胃肠道中的运行依赖胃肠道的蠕动和分节运动，其运行速度和观察部位不可控制，具有一过性的特点，无法查看无图像的部位；且价格昂贵，一次性使用，对肠腔狭窄的患者无法使用，因此胶囊镜无法大面积使用。造影剂与CT协同诊断是一种诊断肠道疾病快速、患者接受度高、从整体察看疾病的部位与疾病的种类的诊断方式，是今后医学研究的热点之一。

目前，造影用药物多为水溶性药物，如非离子含碘造影剂，碘海醇、碘克沙醇、碘帕醇、碘佛醇、碘普罗胺、碘曲仑或泛影葡胺等均为水溶性药物，目前均为液体制剂剂供注射或口服，其注射具有迅速进入血液循环，在造影部位停留时间短，图像对比度不强且易致敏等特点；口服后，从胃肠道吸收迅速，使检查部位对比度下降较快，无法准确清晰的察看病变部位的细微结构；又因小肠检查前的准备，造成肠道瘪塌，肠道的生理弯曲缠绕，难以准确识别病变部位。例如：朱勇华等（多层螺旋CT口服法小肠造影对小肠病变的诊断价值[J].中国医药指南，2019，17（5）：6-9.）采用多层螺旋CT口服法诊断小肠病变，检查前口服2.5%甘露醇，注射山莨菪碱，后采用CT扫描重点部位，同时静注含碘造影剂，检查出小肠肿瘤、炎性病变、克罗恩病，并采用手术、活检、内镜检查予以确认CT检查的准确性。但该项检查需要静脉注射含碘造影剂，且用量较大，相当于碘含量值为17.5-25.9g之间。张青松（多层螺旋C T 碘水造影对肠梗阻的检查和诊断[J].中外医疗，2011（21）：181-183.）采用CT结合口服含碘造影剂检查小肠粘连疾病，泛影葡胺用量为165.6-332g之间。上述例子发现CT结合造影剂在小肠诊断中效果显著，准确率高，漏诊率低，但使用含碘造影剂用量较大，，容易引起过敏反应，严重会危及生命。另外造影剂注射入血或灌服充满整个肠道，都是整个肠道都暴露在造影剂中，一方面不利于CT检查的准确性，使整个视野加强对比，加上肠道的生理弯曲缠绕，使看片难度增加，不利于病变部位的发现与确定；另一方面含碘造影剂半衰期短，口服后需等待含碘造影剂进入小肠，CT检查中需调整患者的姿势，均会导致检查部位比对度下降，图像不清晰，病变部位难以确定；再者大量使用造影剂会引起严重的不良反应。因此采用低剂量，造影剂定位释放，能延缓造影剂肠道吸收，还能自发产气充盈肠段的方案显得尤为重要。

鉴于此，需要发明一种低剂量含碘造影剂，能够定位释放，能延缓造影剂肠道吸收，还能自发产气充盈肠段的制剂。

发明内容

本发明的目的在于突破现有小肠诊断的局限性，提供一种包载含碘造影用药物的胶囊制剂，其基于依赖肠道pH不同而控制释放的原理、水不溶膜控制扩散原理来控制药物释放的部位，结合CT影像技术以达到提升小肠疾病诊断效果且减少造影剂的毒副作用，同时提供其制备方法。

为实现上述目的，本发明所采取的技术方案是：

技术主题一

一种包载含碘造影用药物的胶囊制剂，所述胶囊包括芯材、包裹于芯材外部的囊壳、包覆在所述囊壳外部的迟释层，所述芯材包含油包水型乳液，所述迟释层包含有水不溶性物质和脂不溶性物质，所述胶囊的直径为2-8mm，长度为6-12mm，所述含碘造影用药物存在于所述芯材或/和迟释层中。

作为本发明的一些实施方式，所述囊壳和迟释层之间设有中间层，所述含碘造影用药物存在于所述芯材、中间层和迟释层的任一部位或任意两部位或三部位。

作为本发明的一些实施方式，所述含碘造影用药物选自碘海醇、碘帕醇、碘佛醇、碘克沙醇、碘普罗胺、碘曲仑或泛影葡胺中任一种或两种以上的组合。

作为本发明的一些实施方式，所述芯材包括油性基质、乳化剂、粘性物质、产气物质、崩解剂和水，所述油性基质、乳化剂、粘性物质、产气物质、崩解剂和水的质量比为50-200:75-300:5-20:10-50:10-50:2-40；

所述迟释层包括脂不溶性物质、水不溶性物质、增塑剂A、抗粘性剂A和致孔剂，所述脂不溶性物质、水不溶性物质、增塑剂A、抗粘性剂A和致孔剂的质量比为90-600:10-30:1-30:10-50:0.1-5。

作为本发明的一些实施方式，所述中间层包括成膜材料、增塑剂B和抗粘剂B，所述成膜剂、增塑剂B和抗粘剂B的质量比为40-150:4-15:20-10。

作为本发明的一些实施方式，所述胶囊包括如下重量份的组分：

（1）含碘造影用药物 10-200份；

（2）芯材

油性基质 50-200份 ；

乳化剂 75-300份；

粘性物质 5-20份；

产气物质 10-50 份；

崩解剂 10-50份；

水 2-40份；

（3）囊壳

胶囊壳 8-15份；

（4）迟释层

水不溶性物质 10-30份；

脂不溶性物质 90-600份

增塑剂A 1-30份；

抗粘剂A 10-50份；

致孔剂 0.1-5份 。

作为本发明的一些实施方式，所述胶囊包括如下重量份的组分：

（1）含碘造影用药物 20-200份；

（2）芯材

油性基质 80-200份 ；

乳化剂 100-200份；

粘性物质 8-15份；

产气物质 20-40 份；

崩解剂 20-40份；

水 4-20份；

（3）囊壳

胶囊壳 8-15份；

（4）中间层

成膜材料 40-150份；

增塑剂A 4-15份；

抗粘剂A 2-10份；

（5）迟释层

水不溶性物质 10-30份；

脂不溶性物质 200-500份

增塑剂B 1-30份；

抗粘剂B 10-50份；

致孔剂 0.3-3份 。

作为本发明的一些实施方式，所述油性基质选自药用植物油、液体石蜡、丙二醇、甘油中任一种或两种以上的组合。

作为本发明的一些实施方式，所述非离子表面活性剂选自聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、脂肪酸山梨坦、脂肪酸钙皂、维生素E琥珀酸酯聚乙二醇的任一种或两种以上的组合。

作为本发明的一些实施方式，所述粘性物质选自HPMC、PVP、CMC-Na、HPC、海藻糖、海藻酸钠、卡波姆、PVA、明胶、阿拉伯胶、西黄芪胶等药剂学上常用的水溶性粘性辅料。

作为本发明的一些实施方式，所述产气物质选自无机小分子碱性物质和/或无机小分子酸性物质，所述碱性物质选自碳酸氢钠、碳酸氢铵、磷酸氢二铵或磷酸二氢铵，酸性物质选自酒石酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸或己二酸。

作为本发明的一些实施方式，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中任一种或两种以上的组合。

作为本发明的一些实施方式，所述脂不溶性物质选自肠溶性丙烯酸类EudragitL30D-55、Eudragit L100-55、Eudragit S100、邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基的任一种或两种以上的组合。

作为本发明的一些实施方式，水不溶性物质选自水不溶性包衣材料，优选为醋酸纤维素、乙基纤维素、不溶性丙烯酸树脂、醋酸纤维素酞酸酯或羟丙基纤维素酞酸酯的任一种或两种以上的组合。

作为本发明的一些实施方式，所述增塑剂A选自柠檬酸三乙酯或三醋酸甘油酯。

作为本发明的一些实施方式，所述的抗粘剂A选自滑石粉、二氧化硅、二氧化钛、硬脂酸镁中一种或两种以上的组合。

作为本发明的一些实施方式，所述致孔剂选自羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、氯化钠、乳糖、甘露醇、果糖、木糖醇、富马酸、己二酸、苹果酸或柠檬酸的任一种或两种以上的组合。

作为本发明的一些实施方式，所述成膜材料选自明胶、阿拉伯胶、聚维酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、卡波姆、羧甲基纤维素钠、PVA、soluplus或killidon VA 64中的任一种或两种及以上的组合。

作为本发明的一些实施方式，所述增塑剂B选自甘油、柠檬酸三乙酯、领苯二甲酸二乙酯、领苯二甲酸二丁酯中的任一种或两种及以上组合。

作为本发明的一些实施方式，所述抗粘剂B选自滑石粉、二氧化硅、二氧化钛、硬脂酸镁中的任一种或两种及以上组合。

本发明另一方面提供了一种如技术主题一所述的包载含碘造影用药物的胶囊的制备方法，将芯材各成分按照比例混合形成液体，通过高压均质机，均质压力10000-20000psi，循环5-10次，得到油包水型纳米乳，灌装于囊壳中形成胶囊本体，将迟释层的各成分通过乳化均质法得到水分散体，对得到的胶囊本体进行流化床或包衣锅包衣，增重为20-100%，得到有迟缓层的胶囊制剂。

作为本发明的一些实施方式，形成胶囊本体后，将中间层的成分混合制备成溶液，经流化床底喷或包衣锅制备胶囊的中间层，中间层厚度在0.05-0.8mm，烘干，将迟释层的各成分通过乳化均质法得到水分散体，在中间层外部进行流化床或包衣锅包衣，增重为20-100%，得到有迟缓层的胶囊制剂。

作为本发明的一些实施方式，其具体包括如下步骤：

（1）制备芯材

A、将处方量的油性基质、乳化剂、粘性物质、产气物质以及崩解剂过80目筛并混合均匀，物料备用；

B、将处方量的含碘造影用药物和水混合配制成水溶液或混悬液；

C、将步骤A所得物料与步骤B所得液体混合，并置于搅拌机中进行混合均匀；

D、将步骤C所得液体，经高压均质机均质后所得的纳米级油包水型乳液，水分少于18%，芯材纳米乳的粒径为10-200nm；

E、将步骤D所得的乳液，定量置于普通市售胶囊壳中，经胶囊灌装设备，灌装成胶；

（2）包迟释层

A、将处方量的水不溶性物质溶于二氯甲烷，溶解。

B、将步骤A所得液体加入到含1%PVA的水液，加入致孔剂，后经探头超声分散形成初乳，后经高压均质机挤成纳米乳，压力在10000-20000psi，循环5-10次；

C、将步骤B所得液体在减压旋蒸仪上除去有机溶剂，得纳米乳；

D、将脂不溶性物质的水分散体、步骤C所得液体混合，加入增塑剂A、抗粘剂A搅匀，40℃保温待用；

E、取步骤（1）所得的胶囊置于流化床仪器或高效包衣机，用步骤D所得液体包迟释层，仪器进风温度为45-50℃，物料温度为40-45℃，增重20-100wt%，50℃烘干2h后，制得含造影用药物的胶囊制剂。

作为本发明的一些实施方式，在所述步骤（2）之前包覆中间层：

A、取处方量的成膜材料过60-80目筛，物料备用；

B、将步骤A所得物料、增塑剂B和抗粘剂B的液体用乙醇水形成液体混匀，置于30℃备用；

C、将骤（1）所得的胶囊置于流化床仪器或高效包衣机内，用步骤B所得液体包中间层，中间层厚度为0.05-0.8mm，流化床温度设置在30-45℃之间后置于烘箱30-45℃，2-4h烘干溶剂，得到覆盖中间层的胶囊，之后按照所述步骤（2）包迟释层。

作为本发明的一些实施方式，所述乙醇水溶液中水和乙醇的体积比为1:0.1-1.5。

采用上述技术方案所产生的有益效果在于：

本发明所述包载含碘造影用药物的胶囊制剂，以其特有的配方组成、配比协同作用，能显著改善药物在小肠段特定部位的造影诊断效果，具体表现在肠段特定部位的快速释放，与肠腔内壁粘液迅速粘合铺展，其粘性可延长造影用药物的滞留时间，在肠腔生成定量气体充盈待诊断肠道，结合CT影像技术协同提升诊断小肠疾病的效果。

本发明所述包载含碘造影用药物的胶囊制剂，以其特有的配方组成、配比以及制备工艺，解决了口服造影用药物在肠道快速吸收入血，造成肠腔内壁造影用药物含量下降，使CT图像不清晰、对比度不强的缺点，通过胶囊芯材中制备成油包水型纳米乳及粘性辅料的配方及物料比例，共同来提升CT小肠疾病诊断的效果。

本发明中所述包载含碘造影用药物的胶囊制剂，针对目前小肠检查前肠道清理后肠腔塌瘪的问题，避免采用大体积的聚乙二醇或甘露醇溶液充盈肠管带来稀释口服造影剂及肠道腹泻等缺点，采用制剂在肠道特定部位释放芯材，同时利用肠腔的水分生成气体来充盈肠管的方法，明显提升患者的依从性，减少服用大量水液带来的不良反应，增强肠管充盈效果，提升CT造影效果。

本发明中所述包裹含碘造影用药物的胶囊制剂，针对目前小肠检查使用大量含碘造影剂的问题，采用定位制剂技术，将含碘造影用药物包裹在胶囊中，利用胶囊包衣技术，通过pH不同释放药物、运行时间不同释放的原理，将胶囊送到医学常见的肠道特定部位，快速释放含碘造影剂，减少造影剂的用量，提升局部造影效果。

本发明中所述包裹含碘造影用药物的胶囊制剂，针对目前小肠检查中待检部位需要快速释放粘附于病变部位，将胶囊中有快速崩解的成分、遇水产气膨胀的作用，快速突破胶囊壁的限制，将芯材快速释放出来，迅速与肠壁粘合，形成一层薄膜，向周围扩散，构成待检部位的造影剂覆盖，结合CT诊断病变部位。需要指出，不同肠段造影，需要与之对应的胶囊，通过调节迟释膜的组成与厚度，达到不同肠段释放内容物的目的。

附图说明

为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。

图1 实施例1制备的包裹碘海醇造影剂的体外释放曲线（n=3）；

图2 实施例1制备的包裹碘佛醇的大鼠造影效果图（n=3）；

图3 造影胶囊不同芯材包衣增重48.5%时灌服4h大鼠CT造影图；

附图中：

自制胶囊组：a:3h; b:4h ;c:6h；对照造影用药物液体组：d:2h；e:3h。

A：芯材1；B：芯材2；A：芯材3.

具体实施方式

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合具体实施例对发明进行清楚、完整的描述。

实施例1

一种包裹含碘造影用药物的胶囊（药物：碘海醇，规格：200mg药物，胶囊壳：普通胃溶型胶囊；单位：g）

（1）芯材部分：

碘海醇 20；

植物油（药用级） 80；

聚氧乙烯氢化蓖麻油（型号RH40） 100；

CMS-Na 20；

NaHCO₃ 10；

酒石酸 10；

HMPC 8；

水 4；

（2）中间层部分

明胶 40；

甘油 4；

二氧化钛 2；

乙醇 67.5；

水 52.5；

（3）迟释层部分

乙基纤维素(M70) 30；

L30D-55 260；

滑石粉 10；

柠檬酸三乙酯 3；

十二烷基硫酸钠 0.3。

包裹含碘造影用药物的胶囊制剂制备方法，包括如下步骤：

（1）制备芯材

A、取处方量的植物油（油性基质）、聚氧乙烯氢化蓖麻油（乳化剂）、CMS-Na（崩解剂）、NaHCO₃（产气物质）、酒石酸（产气物质）混合均匀，物料备用；

B、将碘海醇（含碘造影用药物）、HPMC（粘性物质）、水配制成水溶液；

C、将步骤A所得物料与步骤B所得溶液混合形成液体，置于机械搅拌器中进行混合均匀；

D、将步骤C所得液体，经高压均质机均质后所得的纳米级油包水型乳液，水分少于18%，芯材纳米乳的粒径为10-200nm；

E、将步骤D所得的液体，定量置于普通市售胶囊壳00^#中，经胶囊灌装设备，灌装成胶囊制剂。所述胶囊来自国家标准明胶空心胶囊标准YBX-2000-2007中规格为00^#的尺寸规定。

（2）包中间层：

A、取处方量的成膜材料过60目筛，物料备用；

B、将步骤A所得物料及甘油（增塑剂B）及二氧化钛（抗粘剂B）加入乙醇水溶液（水:乙醇=1:1，v/v）形成液体混匀，置于30℃备用；

C、将步骤B所得液体经流化床底喷或包衣锅法制备步骤（1）E胶囊壳外的中间层，中间层厚度为0.4mm，流化床温度设置在40℃，后置于烘箱40℃6h烘干溶剂，增重20%（W/W），得到覆盖中间层的胶囊。

（3）包迟释层

A、将处方量的水不溶性物质乙基纤维素(M70)溶于二氯甲烷，溶解。

B、将步骤A所得液体加入到含1%PVA的水液，加入致孔剂十二烷基硫酸钠，后经探头超声分散形成初乳，后经高压均质机挤成纳米乳，压力在15000psi，循环8次。

C、将步骤B所得液体在减压旋蒸仪上除去有机溶剂，得纳米乳。

D、将脂不溶性物质L30D-55的水分散体、步骤C所得纳米乳混合，加入增塑剂A柠檬酸三乙酯、抗粘剂A滑石粉搅匀，40℃保温待用。

E、取步骤（2）所得的胶囊置于流化床仪器或高效包衣机，将步骤D所得液体包迟释层。仪器进风温度为45℃，物料温度为40℃，50℃烘干2h后，增重48.5%（W/W），制得含造影用药物的胶囊制剂；

本实施例制得的胶囊，在pH1.2的介质中，2h不释放药物，转到pH6.8 PBS液中6h开始释放药物，并且在30min内释放90%以上药物。

实施例2

一种包裹含碘造影用药物的胶囊（药物：碘克沙醇，规格：400mg药物，胶囊壳：普通胃溶型胶囊；单位：g）

（1）芯材部分：

碘克沙醇 200；

液体石蜡 200；

聚氧乙烯氢化蓖麻油（型号RH40） 150；

司盘-60 50；

CCMC-Na 40；

NaH₂PO₃ 20；

苹果酸 20；

PVA 15；

水 20；

（2）中间层部分

PVP 150；

甘油 15；

二氧化硅 10；

乙醇 472.5；

水 367.5；

（3）迟释层部分

醋酸纤维素 20；

L30D-55 300；

滑石粉 10；

柠檬酸三乙酯 30；

乳糖 3。

包裹含碘造影用药物的胶囊制剂制备方法，同实施例1。

实施例3

一种包裹含碘造影用药物的胶囊（药物：碘佛醇，规格：50mg药物，胶囊壳：普通胃溶型胶囊；单位：g）

（1）芯材部分：

碘佛醇 100；

植物油（药用级） 100；

聚氧乙烯氢化蓖麻油（型号RH40） 100；

聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯 50；

CMS-Na 30；

K₂HPO₃ 15；

富马酸 15；

海藻酸钠 10；

水 10；

（2）中间层部分

明胶 90；

HPMC 10；

甘油 8；

滑石粉 6；

乙醇 240；

水 120；

（3）迟释层部分

乙基纤维素(M70) 10；

丙烯酸L100-55 200；

滑石粉 10；

柠檬酸三乙酯 3；

十二烷基硫酸钠 1.5。

包裹含碘造影用药物的胶囊制剂制备方法，同实施例1。

实施例4

一种包裹含碘造影用药物的胶囊（药物：碘帕醇，规格：20mg药物，胶囊壳：普通胃溶型胶囊；单位：g）

（1）芯材部分：

碘帕醇 10；

植物油（药用级） 50；

聚氧乙烯氢化蓖麻油（型号RH40） 60；

聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯 15；

CMS-Na 10；

NaH₂PO₃ 5；

己二酸 5；

卡波姆 5；

水 2；

（2）中间层部分

明胶 30；

HPMC 10；

甘油 4；

滑石粉 1；

乙醇 59.1；

水 45.9；

（3）迟释层部分

乙基纤维素(M70) 15；

丙烯酸S100 130；

滑石粉 6；

柠檬酸三乙酯 1；

十二烷基硫酸钠 1；

包裹含碘造影用药物的胶囊制剂制备方法，同实施例1。

实施例5

一种包裹含碘造影用药物的胶囊（药物：泛影葡胺，规格：400mg药物，胶囊壳：普通胃溶型胶囊；单位：g）

（1）芯材部分：

泛影葡胺 200；

植物油 200；

聚氧乙烯氢化蓖麻油（型号RH40） 200；

司盘-60 100；

CPVP 50；

NaH₂PO₃ 25；

苹果酸 25；

PVA 20；

水 40；

（2）中间层部分

PVP 150；

甘油 15；

二氧化硅 10；

乙醇 472.5；

水 367.5；

（3）迟释层部分

醋酸纤维素 20；

L30D-55 400；

滑石粉 20；

柠檬酸三乙酯 30；

乳糖 3。

包裹含碘造影用药物的胶囊制剂制备方法，同实施例1。

实施例6

一种包裹含碘造影用药物的胶囊（药物：碘海醇，规格：200mg药物，胶囊壳：普通胃溶型胶囊；单位：g）

（1）芯材部分：

碘海醇 20；

植物油（药用级） 80；

聚氧乙烯氢化蓖麻油（型号RH40） 100；

CMS-Na 20；

NaHCO₃ 10；

酒石酸 10；

HMPC 8；

水 4；

（2）迟释层部分

乙基纤维素(M70) 30；

L30D-55 260；

滑石粉 10；

柠檬酸三乙酯 3；

十二烷基硫酸钠 0.3。

包裹含碘造影用药物的胶囊制剂制备方法，包括如下步骤：

（1）制备芯材

A、取处方量的植物油（油性基质）、聚氧乙烯氢化蓖麻油（乳化剂）、CMS-Na（崩解剂）、NaHCO₃（产气物质）、酒石酸（产气物质）混合均匀，物料备用；

B、将碘海醇（含碘造影用药物）、HPMC（粘性物质）、水配制成水溶液；

C、将步骤A所得物料与步骤B所得溶液混合形成液体，置于机械搅拌器中进行混合均匀；

D、将步骤C所得液体，经高压均质机均质后所得的纳米级油包水型乳液，水分少于18%，芯材纳米乳的粒径为10-200nm；

E、将步骤D所得的液体，定量置于普通市售胶囊壳00^#中，经胶囊灌装设备，灌装成胶囊制剂。所述胶囊来自国家标准明胶空心胶囊标准YBX-2000-2007中规格为00^#的尺寸规定。

（2）包迟释层

A、将处方量的水不溶性物质乙基纤维素(M70)溶于二氯甲烷，溶解。

B、将步骤A所得液体加入到含1%PVA的水液，加入致孔剂十二烷基硫酸钠，后经探头超声分散形成初乳，后经高压均质机挤成纳米乳，压力在15000psi，循环8次。

C、将步骤B所得液体在减压旋蒸仪上除去有机溶剂，得纳米乳。

D、将脂不溶性物质L30D-55的水分散体、步骤C所得纳米乳混合，加入增塑剂A柠檬酸三乙酯、抗粘剂A滑石粉搅匀，40℃保温待用。

E、取步骤（1）所得的胶囊置于流化床仪器或高效包衣机，将步骤D所得液体包迟释层。仪器进风温度为45℃，物料温度为40℃，50℃烘干2h后，增重48.5%（W/W），制得含造影用药物的胶囊制剂；

实验例1 本发明所提供的包裹含碘造影用药物的胶囊的体外释放度测定

将本发明实施例1所制备的胶囊剂，依照2015版药典四部附录XD第一法，采用溶出度测定法（2015版药典二部附录XD第一法）测定装置，依900ml pH1.2的人工胃液为释放介质，水温为37℃，转速为100转/分，依法操作在1h、2h时取液5ml，过滤，补同温同体积介质。取滤液20μl注入色谱仪，记录色谱图，计算出碘海醇的释放度。

2h后将介质调整为pH6.8 的人工肠液，之后30分钟取液5ml，补同温同体积介质。样品过滤后取20μl注入色谱仪，记录色谱峰，计算出碘海醇的释放度。在换液后2h、4h、6h、8h、12h取液、补液、过滤同上，计算出碘海醇的释放度。

高效液相色谱方法：色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶填充柱；流动相为50mmol/L磷酸二氢钠溶液-甲醇（90:10，V/V）；检测波长：254nm；

碘海醇对照品配制：取碘海醇对照品20mg，精密称定，置于50ml量瓶中，加水溶液溶解、定容。精密量取1.0ml至10ml量瓶中，流动相稀释至刻度，制成每1ml含碘海醇40μg，作为对照品溶液。

结果：正常胃液中：模拟胃液环境pH1.2的人工胃液（0-2h）；模拟肠液环境pH6.8的人工肠液（2-12h）；碘海醇在2、4、5.5、6、6.5、8h释放度为2.5、12.5、82、95、98%，6h释放82%；2、4h RSD小于10%，其余时间释放RSD均小于5%；见图1。结果说明，碘海醇胶囊体外释放呈明显的迟释特征，最终6.5h释药95%，8h释放 98%，显示了在人工胃液中不释放药物，在肠道环境中释放药物，且在规定时间6h达到快速释放，6.5h释放完全，达到95%。

实验例2 体内CT影像实验

选用大鼠各三只，分为两组，一组给予实施例1所提供的胶囊制剂，经口灌服，使制剂完整进入胃部；另一组给予灌服等剂量造影用药物溶液；两组动物分别于2h、3h、4h、6h取动物进行CT造影，影像图见图2所示。

结果，与造影用药物液体灌服相比，自制胶囊的体内影像显示了较强的局部对比度，清晰分辨肠腔的结构及肠道的生理参数。在3h、4h、6h在不同的肠段显示较为明显的CT影像图。而灌服液体制剂，2h只在胃部及消化道上端有造影增强效果，在消化道中段及后端造影效果较弱。且在3hCT造影对比度较弱，由造影用药物吸收入血较快导致。结果表明自制制剂有明显的迟释效果、能充盈局部肠管、延长造影用药物肠管粘附时间，为CT检查提供的更多的时间与视野。

对比例 1 不同芯材的造影用药物胶囊的体内CT实验

三种制剂：（1）芯材1不含碘海醇。按照实施例1中去掉含碘造影用药物成分，其它处方组成同实施例1中所述，得到不含碘海醇的油包水型纳米乳芯材，按照实施例1制备方法制得胶囊；（2）芯材2不含水。按照实施例1中的处方及制备方法，将芯材处方中的水去掉，其它处方组成及制备方法同实施例1中所述，得到碘海醇油性液体的芯材；（3）芯材3中水和碘海醇都存在。按照实施例1中的处方及制备芯材，按照实施例1制备方法制得碘海醇纳米乳胶囊；

选用大鼠九只，分为三组，每组三只。一组给予芯材不含水的碘海醇油性液体胶囊；另一组给予芯材不含碘海醇的油包水型性纳米乳胶囊；第三组给予实施例1中制备的碘海醇纳米乳胶囊。三组制剂均经口灌服，使制剂完整进入胃部；三组动物分别于2h、3h、4h、6h取动物进行CT造影，影像图见图3所示。结果说明：第一组不含碘海醇的造影肠段显示不清楚；第二组含碘海醇的油液体胶囊造影肠段部分显示清楚，集中在回盲部，清楚显示的肠段长度较短；第三组含碘海醇的油包水型纳米乳胶囊造影肠段较多部分显示清楚；由此可见，碘海醇制成油包水型纳米乳胶囊具有明显的优势，能造影较长的肠段。

最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明实施例技术方案的精神和范围。

Claims (10)

1.一种包载含碘造影用药物的胶囊制剂，其特征在于，所述胶囊包括芯材、包裹于芯材外部的囊壳、包覆在所述囊壳外部的迟释层，所述芯材包含油包水型乳液，所述迟释层包含有水不溶性物质和脂不溶性物质，所述胶囊的直径为2-8mm，长度为6-12mm，所述含碘造影用药物存在于所述芯材或/和迟释层中。

2.根据权利要求1所述的一种包载含碘造影用药物的胶囊制剂，其特征在于，所述囊壳和迟释层之间设有中间层，所述含碘造影用药物存在于所述芯材、中间层和迟释层的任一部位或任意两部位或三部位。

3.根据权利要求1或2所述的一种包载含碘造影用药物的胶囊制剂，其特征在于，所述含碘造影用药物选自碘海醇、碘帕醇、碘佛醇、碘克沙醇、碘普罗胺、碘曲仑或泛影葡胺中任一种或两种以上的组合。

4.根据权利要求1所述的一种包载含碘造影用药物的胶囊制剂，其特征在于，所述芯材包括油性基质、乳化剂、粘性物质、产气物质、崩解剂和水，所述油性基质、乳化剂、粘性物质、产气物质、崩解剂和水的质量比为50-200:75-300:5-20:10-50:10-50:2-40；

所述迟释层包括脂不溶性物质、水不溶性物质、增塑剂A、抗粘性剂A和致孔剂，所述脂不溶性物质、水不溶性物质、增塑剂A、抗粘性剂A和致孔剂的质量比为90-600:10-30:1-30:10-50: 0.1-5。

5.根据权利要求4所述的一种包载含碘造影用药物的胶囊制剂，其特征在于，所述中间层包括成膜材料、增塑剂B和抗粘剂B，所述成膜材料、增塑剂B和抗粘剂B的质量比为40-150:4-15:2-10。

6.根据权利要求1所述的一种包载含碘造影用药物的胶囊制剂，其特征在于，所述胶囊包括如下重量份的组分：

（1）含碘造影用药物 10-200份；

（2）芯材

油性基质 50-200份 ；

乳化剂 75-300份；

粘性物质 5-20份；

产气物质 10-50 份；

崩解剂 10-50份；

水 2-40份；

（3）囊壳

胶囊壳 8-15份；

（4）迟释层

水不溶性物质 10-30份；

脂不溶性物质 90-600份

增塑剂A 1-30份；

抗粘剂A 10-50份；

致孔剂 0.1-5份 。

7.根据权利要求2所述的一种包载含碘造影用药物的胶囊制剂，其特征在于，所述胶囊包括如下重量份的组分：

（1）含碘造影用药物 20-200份；

（2）芯材

油性基质 80-200份 ；

乳化剂 100-200份；

粘性物质 8-15份；

产气物质 20-40 份；

崩解剂 20-40份；

水 4-20份；

（3）囊壳

胶囊壳 8-15份；

（4）中间层

成膜材料 40-150份；

增塑剂A 4-15份；

抗粘剂A 2-10份；

（5）迟释层

水不溶性物质 10-30份；

脂不溶性物质 200-500份

增塑剂B 1-30份；

抗粘剂B 10-50份；

致孔剂 0.3-3份 。

8.根据权利要求5或7所述的一种包载含碘造影用药物的胶囊制剂，其特征在于，所述油性基质选自药用植物油、液体石蜡、丙二醇、甘油中任一种或两种以上的组合；

优选的，所述乳化剂包括但不限于非离子表面活性剂，所述非离子表面活性剂选自聚乙二醇-15-羟基硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油、脂肪酸山梨坦、脂肪酸钙皂、维生素E琥珀酸酯聚乙二醇的任一种或两种以上的组合；

优选的，所述粘性物质选自HPMC、PVP、CMC-Na、HPC、海藻糖、海藻酸钠、卡波姆、PVA、明胶、阿拉伯胶、西黄芪胶等药剂学上常用的水溶性粘性辅料；

优先的，所述产气物质选自无机小分子碱性物质和/或无机小分子酸性物质，所述碱性物质选自碳酸氢钠、碳酸氢铵、磷酸氢二铵、磷酸二氢铵或磷酸氢二钾，酸性物质选自酒石酸、富马酸、苹果酸、柠檬酸或己二酸；

优选的，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中任一种或两种以上的组合；

优选的，所述脂不溶性物质选自肠溶性丙烯酸类Eudragit L30D-55、Eudragit L100-55、Eudragit S100、邻苯二甲酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基的任一种或两种以上的组合；

优选的，水不溶性物质选自水不溶性包衣材料，优选为醋酸纤维素、乙基纤维素、不溶性丙烯酸树脂、醋酸纤维素酞酸酯或羟丙基纤维素酞酸酯的任一种或两种以上的组合；

优选的，所述增塑剂A选自柠檬酸三乙酯、三醋酸甘油酯；

优选的，所述的抗粘剂A选自滑石粉、二氧化硅、二氧化钛、硬脂酸镁中一种或两种以上合用；

优选的，所述致孔剂选自羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、氯化钠、乳糖、甘露醇、果糖、木糖醇、富马酸、己二酸、苹果酸或柠檬酸的任一种或两种以上的组合；

优选的，所述成膜材料选自明胶、阿拉伯胶、PVP、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、卡波姆、羧甲基纤维素钠、PVA、soluplus或killidon VA 64中的任一种或两种及以上的组合；

优选的，所述增塑剂B选自甘油、柠檬酸三乙酯、领苯二甲酸二乙酯、领苯二甲酸二丁酯中的一种或两种及以上组合；

优选的，所述抗粘剂B选自滑石粉、二氧化硅、二氧化钛、硬脂酸镁中的一种或两种及以上组合。

9.一种如权利要求1-7任一项所述的包载含碘造影用药物的胶囊的制备方法，其特征在于，将芯材各成分按照比例混合形成液体，通过高压均质机，均质压力10000-20000psi，循环5-10次，得到油包水型纳米乳，灌装于囊壳中形成胶囊本体，将迟释层的各成分通过乳化均质法得到水分散体，对得到的胶囊本体进行流化床或包衣锅包衣，增重为20-100%，得到有迟缓层的胶囊制剂；

可选的，形成胶囊本体后，将中间层的成分混合制备成溶液，经流化床底喷或包衣锅制备胶囊的中间层，中间层厚度在0.05-0.8mm，烘干，将迟释层的各成分通过乳化均质法得到水分散体，对中间层外部进行流化床或包衣锅包衣，增重为20-100%，得到有迟缓层的胶囊制剂。

10.一种如权利要求8所述的包载含碘造影用药物的胶囊的制备方法，其特征在于，其具体包括如下步骤：

（1）制备芯材

A、将处方量的油性基质、乳化剂、粘性物质、产气物质以及崩解剂过80目筛并混合均匀，物料备用；

B、将处方量的含碘造影用药物和水混合配制成水溶液或混悬液；

C、将步骤A所得物料与步骤B所得液体混合，并置于搅拌机中进行混合均匀；

D、将步骤C所得液体，经高压均质机均质后所得的纳米级油包水型乳液，水分少于18%，芯材纳米乳的粒径为10-200nm；

E、将步骤D所得的乳液，定量置于普通市售胶囊壳中，经胶囊灌装设备，灌装成胶；

（2）包迟释层

A、将处方量的水不溶性物质溶于二氯甲烷，溶解；

B、将步骤A所得液体加入到含1%PVA的水液，加入致孔剂，后经探头超声分散形成初乳，后经高压均质机挤成纳米乳，压力在10000-20000psi，循环5-10次；

C、将步骤B所得液体在减压旋蒸仪上除去有机溶剂，得纳米乳；

D、将脂不溶性物质的水分散体、步骤C所得液体混合，加入增塑剂A、抗粘剂A搅匀，40℃保温待用；

E、取步骤（1）所得的胶囊置于流化床仪器或高效包衣机，用步骤D所得液体包迟释层，仪器进风温度为45-50℃，物料温度为40-45℃，增重20-100wt%，50℃烘干2h后，制得含造影用药物的胶囊制剂；

可选的，在所述步骤（2）之前包覆中间层：

A、取处方量的成膜材料过60-80目筛，物料备用；

B、将步骤A所得物料、增塑剂B和抗粘剂B用乙醇水溶液溶解，置于30℃备用；

C、将骤（1）所得的胶囊置于流化床仪器或高效包衣机内，用步骤B所得液体包中间层，中间层厚度为0.05-0.8mm，流化床温度设置在30-45℃之间后置于烘箱30-45℃，2-4h烘干溶剂，得到覆盖中间层的胶囊，之后按照所述步骤（2）包迟释层。

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