KR20240004330A - 졸미트립탄을 포함하는 제약 조성물 - Google Patents

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KR20240004330A
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마이클 우드
제임스 릴리
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맵라이트 세라퓨틱스, 인크.
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Abstract

졸미트립탄을 포함하는 경구 조성물, 및 예를 들어 자폐 스펙트럼 장애의 증상의 치료 및 치매 환자의 공격성의 치료를 위한 이의 사용 방법이 본원에 제공된다.

Description

졸미트립탄을 포함하는 제약 조성물
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2022년 2월 3일에 출원된 미국 가출원 번호 63/306,377 및 2021년 3월 25일에 출원된 미국 가출원 번호 63/165,938을 우선권 주장하며, 이들의 개시내용은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
개시내용의 분야
본 개시내용은 졸미트립탄의 제약 조성물 및 이의 용도에 관한 것이다.
졸미트립탄은 두개내 동맥에서 발현되는 세로토닌 (5-HT) 1B 수용체 및 수막의 말초 삼차 감각 신경 말단 및 뇌간 감각 핵의 중심 말단에 위치된 5-HT 1D 수용체를 분자 표적으로 하는 트립탄이다. 졸미트립탄의 화학명은 (4S)-4-[[3-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-인돌-5-일]메틸]-1,3-옥사졸리딘-2-온이며, 이의 구조식은 아래에 표시된다.
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졸미트립탄은 미국 및 두통, 예컨대 편두통 치료용 기타 시장에서 조믹(ZOMIG)®으로 판매된다.
졸미트립탄은 자폐 스펙트럼 장애 (ASD)와 연관된 증상을 치료하는데 사용될 수 있다. ASD 환자는 일반적으로 감각 처리 이상을 나타내며, 식품 또는 약제의 색상, 맛, 냄새 및/또는 질감에 대한 혐오감을 가질 수 있다. 그러므로, ASD 환자의 약제 순응도를 유지하는 것은 어려울 수 있다.
그러므로, 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회 투여되는 경우 치료 유효성을 제공하는 졸미트립탄의 제약 조성물이 필요하다.
개시내용의 요약
한 측면에서, 본 개시내용은 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 1일 1회 또는 1일 2회 기준으로 투여될 때 치료적 유효 졸미트립탄 혈장 수준을 제공하는 제약 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 졸미트립탄을 약 7.5 mg 내지 약 150 mg의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 졸미트립탄을 약 60 mg 내지 약 120 mg의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 7.5 mg, 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg 또는 약 150 mg의 졸미트립탄을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 자폐 스펙트럼 장애의 증상을 치료하기 위한 조성물을 제공하며, 여기서 조성물은 약 7.5 mg 내지 약 150 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 여기서 조성물의 투여는 적어도 약 12시간의 기간 동안 졸미트립탄의 치료적 유효 혈장 농도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 자폐 스펙트럼 장애의 증상을 치료하기 위한 조성물을 제공하며, 여기서 조성물은 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 여기서 조성물의 경구 투여는 자폐 스펙트럼 장애의 증상을 치료하기 위해 약 12-24시간의 기간에 걸쳐 약 10 ng·h/mL 내지 약 1150 ng·h/mL의 AUC0-24h,ss를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 자폐 스펙트럼 장애의 증상을 치료하기 위한 조성물을 제공하며, 여기서 조성물은 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 여기서 조성물의 주사는 자폐 스펙트럼 장애의 증상을 치료하기 위해 약 1일 내지 약 1개월의 기간에 걸쳐 약 10 ng·h/mL 내지 약 1150 ng·h/mL의 AUC0-24h,ss를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 자폐 스펙트럼 장애의 증상을 치료하는 방법을 제공하고, 방법은 제약 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 제약 조성물은 약 2 mg 내지 약 150 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 여기서 투여는 적어도 약 12시간의 기간 동안 치료적 유효 혈장 농도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치매 환자 (예를 들어, 알츠하이머 환자)의 공격성을 치료하기 위한 조성물을 제공하며, 여기서 조성물은 약 7.5 mg 내지 약 150 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 여기서 조성물의 투여는 적어도 약 12시간의 기간 동안 졸미트립탄의 치료적 유효 혈장 농도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치매 환자 (예를 들어, 알츠하이머 환자)의 공격성을 치료하기 위한 조성물을 제공하며, 여기서 조성물은 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 여기서 조성물의 경구 투여는 자폐 스펙트럼 장애의 증상을 치료하기 위해 약 12-24시간의 기간에 걸쳐 약 10 ng·h/mL 내지 약 1150 ng·h/mL의 AUC0-24h,ss를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치매 환자 (예를 들어, 알츠하이머 환자)의 공격성을 치료하기 위한 조성물을 제공하며, 여기서 조성물은 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 여기서 조성물의 주사는 자폐 스펙트럼 장애의 증상을 치료하기 위해 약 1일 내지 약 1개월의 기간에 걸쳐 약 10 ng·h/mL 내지 약 1150 ng·h/mL의 AUC0-24h,ss를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치매 환자 (예를 들어, 알츠하이머 환자)의 공격성을 치료하는 방법을 제공하고, 방법은 제약 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 제약 조성물은 약 2 mg 내지 약 150 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 여기서 투여는 적어도 약 12시간의 기간 동안 치료적 유효 혈장 농도를 제공한다.
도 1은 거주자 CD-1 마우스를 비히클 대조군, 10 mg/kg 졸미트립탄 또는 0.03 mg/kg 리스페리돈으로 처리한 교차 거주자-침입자 (RI) 연구로부터 성체 수컷 CD-1 마우스의 공격 시간 (초)을 보여준다. 공격 시간은 교차 설계로서 5분 기간에 걸쳐 측정되었다. 데이터는 평균 ± 평균의 표준 오차로 표현된다.
도 2는 비히클 대조군 또는 10 mg/kg 졸미트립탄으로 처리된 마우스에서 자폐 스펙트럼 장애의 발프로산 (VPA)-유도 c57/Bl6 마우스 모델에서의 사회성 지수를 보여준다.
도 3은 인간 대상체에게 5 mg, 10 mg, 20 mg 및 30 mg 용량의 경구 투여 후 졸미트립탄 및 그의 대사물질 N-데스메틸 졸미트립탄 (NDMZ)의 평균 CSF 수준을 보여준다.
도 4는 연장 방출 정제 (15 mg ER 졸미트립탄) 및 즉시 방출/연장 방출 25 mg (10 mg IR 졸미트립탄/15 mg ER 졸미트립탄) 이중층 정제에 대한 졸미트립탄 용출 프로파일을 보여준다.
도 5는 12 mg (3 mg IR/9 mg ER) 및 24 mg (6 mg IR/ 18 mg ER) 졸미트립탄 즉시 방출/연장 방출 경구 이중층 정제 (n=6)에 대한 졸미트립탄 용출 프로파일을 보여준다.
도 6은 실시예 10에 기재된 연구에 대한 연구 설계 개략도를 보여준다.
정의
용어 "약"은 수치 값 바로 앞에 있을 때, 범위 (예를 들어, 해당 값의 플러스 또는 마이너스 10%)를 의미한다. 예를 들어, 본 개시내용의 문맥이 달리 표시하지 않는 한 또는 이러한 해석과 불일치하지 않는 한, "약 50"은 45 내지 55를 의미할 수 있고, "약 25,000"은 22,500 내지 27,500 등을 의미할 수 있다. 예를 들어, 수치 값, 예컨대 "약 49, 약 50, 약 55, …"의 목록에서, "약 50"은 선행 값과 후속 값 사이의 간격(들)의 절반 미만으로 연장하는 범위, 예를 들어 49.5 초과 내지 50.5 미만을 의미한다. 더욱이, 문구 "약 값보다 작은" 또는 "약 값보다 큰"은 본원에 제공된 용어 "약"의 정의를 고려하여 이해되어야 한다. 유사하게, 용어 "약"은 일련의 수치 값 또는 값의 범위 앞에 있을 때 (예를 들어, "약 10, 20, 30" 또는 "약 10-30"), 각각 일련의 모든 값 또는 범위의 종점을 지칭한다.
본 개시내용 전반에 걸쳐, 다양한 특허, 특허 출원 및 간행물이 참조된다. 이들 특허, 특허 출원 및 간행물의 개시내용은 본 개시일을 기준으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 최신 기술을 보다 완전하게 설명하기 위해 모든 목적을 위해 그 전문이 본 개시내용에 참조로 포함된다. 인용된 특허, 특허 출원 및 간행물과 본 개시내용 사이에 임의의 불일치가 있는 경우 본 개시내용이 우선할 것이다.
편의를 위해, 명세서, 실시예 및 청구범위에서 사용된 특정 용어가 여기에 수집된다. 달리 정의되지 않는 한, 본 개시내용에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "투여하다", "투여하는" 또는 "투여"는 화합물 또는 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 화합물 또는 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 포함하는 조성물을 환자에게 직접 투여하는 것을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "담체"는 담체, 부형제 및 희석제를 포함하며, 이는 제약 작용제를 한 기관 또는 신체의 일부로부터 또 다른 기간 또는 신체의 일부로 운반하거나 수송하는데 관여하는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다.
본 개시내용에서 용어 "장애"는 달리 표시하지 않는 한 용어 질환, 상태 또는 질병을 의미하는데 사용되고 이와 상호교환가능하게 사용된다.
용어 "유효량" 및 "치료 유효량"은 본 개시내용에서 상호교환가능하게 사용되며, 환자에게 투여될 때 의도된 결과를 수행할 수 있는 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 에스테르의 양을 지칭한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 유효량은 환자에서 ASD의 적어도 하나의 증상을 감소시키는데 필요한 양이다. "유효량" 또는 "치료 유효량"을 구성하는 실제 양은 장애의 중증도, 환자의 크기 및 건강, 및 투여 경로를 포함하나 이에 제한되지는 않는 수많은 상태에 따라 달라질 것이다. 숙련된 의사는 의학 분야에 공지된 방법을 사용하여 적절한 양을 쉽게 결정할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 문구 "제약상 허용되는"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "염"은 유리 염기의 부가 염을 형성하기 위해 일반적으로 사용되는 제약상 허용되는 염을 포함한다. 염의 성질은 제약상 허용된다면 중요하지 않다. 용어 "염"은 또한 부가 염의 용매화물, 예컨대 수화물, 뿐만 아니라 부가 염의 다형체를 포함한다. 적합한 제약상 허용되는 산 부가 염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 염기로서 기능하는 활성 화합물을 무기산 또는 유기산과 반응시켜 염을 형성함으로써 수득되는 염, 예를 들어 1-히드록시-2-나프토산, 2,2-디클로로아세트산, 2-히드록시에탄술폰산, 2-옥소글루타르산, 4-아세트아미도벤조산, 4-아미노살리실산, 아세트산, 아디프산, 아스코르브산 (L), 아스파르트산 (L), 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포르산 (+), 캄포르-10-술폰산 (+), 카프르산 (데칸산), 카프로산 (헥산산), 카프릴산 (옥탄산), 탄산, 신남산, 시트르산, 시클람산, 도데실황산, 에탄-1,2-디술폰산, 에탄술폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티신산, 글루코헵톤산 (D), 글루콘산 (D), 글루쿠론산 (D), 글루탐산, 글루타르산, 글리세로인산, 글리콜산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 이소부티르산, 락트산 (DL), 락토비온산, 라우르산, 말레산, 말산, (- L) 말론산, 만델산 (DL), 메탄술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 니코틴산, 질산, 올레산, 옥살산, 팔미트산, 파모산, 인산, 프로피온산, 피로글루탐산 (- L), 살리실산, 세바스산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 타르타르산 (+ L), 티오시안산, 톨루엔술폰산 (p) 및 운데실렌산의 염을 포함한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 임의의 다수의 공지된 방법을 통해 화합물과 적절한 무기산 또는 유기산의 반응에 의해 산 부가 염이 제조될 수 있음을 추가로 인식할 것이다.
환자와 관련하여 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "치료"는 환자의 장애의 적어도 하나의 증상을 개선하는 것을 지칭한다. 치료는 장애를 개선하거나 적어도 부분적으로 호전시킬 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "치료 효과"는 방법 및/또는 조성물에 의해 제공되는 원하는 또는 유익한 효과를 지칭한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 자폐 스펙트럼 장애를 치료하는 방법은 방법이 환자에서 ASD의 적어도 하나의 증상을 개선할 때, 치료 효과, 예를 들어 ASD와 연관된 과민성의 개선 또는 증가된 사회성을 제공한다. 일부 실시양태에서, 치매 환자 (예를 들어, 알츠하이머 환자)의 공격성을 치료하는 방법은 방법이 환자에서 환자의 공격성의 적어도 하나의 증상을 개선할 때 치료 효과를 제공한다.
개시내용의 상세한 설명
본 개시내용은 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회 기준으로 투여될 때 치료적 유효 혈장 수준을 제공한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 참조 목록 제품 (조믹®)과 유사한 치료 효능을 달성하지만, 개선된 안전성 프로파일을 갖는다.
졸미트립탄
본 방법에서 사용된 바와 같은 졸미트립탄은 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 조합함으로써 제약 조성물의 일부를 형성할 수 있다. 추가적으로, 조성물은 아주반트, 부형제, 희석제, 방출-변형제 및 안정화제로 이루어진 군으로부터 선택된 첨가제를 포함할 수 있다.
졸미트립탄은 트립탄의 한 유형이다. 트립탄은 세로토닌 수용체 아형-선택적 약물 부류에 속한다. 트립탄은 세로토닌 (5-HT) 시스템에 속하는 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체에 대한 선택적 활성을 갖는다. 트립탄은 동맥 평활근에서 5-HT1B에 대한 작용에 의해 매개되는 혈관수축 특성을 나타낸다. 트립탄에 의한 혈관수축은 중대뇌 혈관의 혈류 속도의 용량-의존적 증가를 유발한다. 트립탄은 말초 통각수용기의 비정상적인 활성화를 억제하는 것으로 생각된다. 트립탄은 통각수용기의 활성화를 억제하고 물질 P 및 칼시토닌 유전자 관련 펩티드 (CGRP)를 포함하는 혈관활성 펩티드의 말초 방출을 방지함으로써 혈장 단백질 혈관외유출 (PPE)을 감소시키는 것으로 추정된다. 트립탄 결합 부위는 또한 중추 신경계 내에 존재한다. 그러므로, 트립탄이 중추 신경계에 영향을 미칠 가능성이 있다. 이 개시 시점에서, 트립탄은 편두통 치료에 FDA 승인을 받았다.
세로토닌 시스템은 비정상적인 혈액 5-HT 수준이 50년 이상 전에 장애의 첫 번째 바이오마커로서 발견되었기 때문에 자폐의 병태생리에 연루되어 있다 (Schain et al. J Pediatr. 1961 Mar;58:315-20). 뇌에서 5-HT의 주요 공급원은 피질, 편도체, 시상하부를 가로질러 광범위하게 투영되는 중간뇌 배측 봉선핵 (DRN), 및 감정 처리 및 사회적 행동과 연관된 다른 피질하 구조에서 기원한다. DRN으로부터의 치밀한 세로토닌성 투영은 행동적 작용의 선택에 앞서 동기적 신호의 통합자로서 작용하는 잘 보존된 기저 전뇌 구조인 측좌핵 (NAc)을 자극한다 (Kravitz et al. Physiology (Bethesda). 2012 Jun;27(3):167-77.). 사회적 상호작용의 문맥에서, NAc 보상 프로세싱은 사회적 접근 대 사회적 회피 행동의 선택을 지배하는 것으로 생각된다 (Pfaff. Trends Neurosci. 2019 Jul;42(7):448-457.). 전임상 연구로부터의 증거는 사회적 행동 및 사회적 보상에서 5-HT 신호전달을 위한 중요한 역할을 뒷받침한다 (Kane et al. PLoS One. 2012;7(11):e48975.; Challis et al. J Neurosci. 2013 Aug 28;33(35):13978-88, 13988a.; Li et al. Nat Commun. 2016 Jan 28;7:10503.). 더욱이, NAc의 보상의 비정상적인 프로세싱이 ASD를 갖는 어린이의 fMRI 이미징 연구에서 관찰되었다 (Clements et al. JAMA Psychiatry. 2018 Aug 1;75(8):797-808. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2018.1100.).
인간 뇌 내에서, 5-HT1B는 NAc에서 고도로 발현된다 (Garcia-Alloza et al. Neuropsychologia. 2005;43(3):442-9.; Varnas et al. Hum Brain Mapp. 2004 Jul;22(3):246-60.; Varnas et al. Synapse. 56: 21-8.). 이는 신경전달물질 방출을 억압하는 기능을 하는 축삭 말단에 편재화된 억제성 G 단백질 커플링된 수용체이다 (Sari. Neurosci Biobehav Rev. 2004 Oct;28(6):565-82.). 5-HT1B는 자가수용체로서 5-HT의 방출을 억제하지만, 또한 이종수용체 글루타메이트, GABA, 도파민 및 아세틸콜린을 포함하는 다른 신경전달물질의 방출을 억제하는 중요한 역할을 한다 (Boscher et al. (1994) Neuroscience 58:167-182.). 본 개시내용에 따라, 본원에 기재된 트립탄의 5-HT1B 효능작용은 ASD의 행동 증상을 조정한다.
졸미트립탄의 합성은 미국 특허 번호 9,006,453에 기재되어 있으며, 이는 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 광학적으로 순수한 졸미트립탄의 합성은 국제 공개 번호 2005/105792에 기재되어 있으며, 이는 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 조성물 및 방법에 사용되는 졸미트립탄은 졸미트립탄의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 제형 및 방법에 사용되는 졸미트립탄의 제약상 허용되는 염은 옥살레이트, 캄포르술포네이트, 술포네이트, 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 히드로겐술페이트, 메실레이트, 숙시네이트 및 타르트레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
제약 조성물
한 측면에서, 본 개시내용은 졸미트립탄을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회 기준으로 투여될 때 ASD와 연관된 증상 중 하나 이상의 치료를 위한 치료 효과를 제공하는 제약 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회 기준으로 투여될 때 치매 환자 (예를 들어, 알츠하이머 환자)의 공격성의 치료를 위한 치료 효과를 제공하는 제약 조성물을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 공복 상태의 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 포만 상태의 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 졸미트립탄을 약 1 mg 내지 약 200 mg, 예를 들어 약 1 mg, 약 3 mg, 약 5 mg, 약 7.5 mg, 약 10 mg, 약 12 mg 약 20 mg, 약 24 mg, 약 30 mg, 약 36 mg, 약 40 mg, 약 48 mg, 약 50 mg, 약 60 mg, 약 70 mg, 약 72 mg, 약 80 mg, 약 90 mg, 약 100 mg, 약 110 mg, 약 120 mg, 약 130 mg, 약 140 mg, 약 150 mg, 약 160 mg, 약 170 mg, 약 180 mg, 약 190 mg 또는 약 200 mg (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함)의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 졸미트립탄을 약 50 mg 내지 약 200 mg의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg 또는 약 200 mg의 졸미트립탄을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 7.5 mg 내지 약 50 mg의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 약 10 mg 내지 약 30 mg의 양으로 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 약 12 mg, 약 24 mg, 약 36 mg 또는 약 48 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 약 12 mg, 약 24 mg, 약 36 mg, 약 48 또는 약 72 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 2개 이상의 펄스, 예를 들어 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10개 또는 그 이상의 펄스로 졸미트립탄을 방출한다. 펄스의 타이밍을 변형하여 위장관의 원하는 구역에 약물을 방출할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 위에서 하나 이상의 펄스 및 장에서 하나 이상의 펄스를 방출하도록 제형화된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 (i) 즉시 방출 구성성분 및 (ii) 지연 방출 구성성분을 포함하며, 이들 각각은 제약 조성물 중 졸미트립탄의 총량의 일부를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 (i) 즉시 방출 구성성분 및 (ii) 연장 방출 구성성분을 포함하며, 이들 각각은 제약 조성물 중 졸미트립탄의 총량의 일부를 포함한다.
일부 실시양태에서, 지연 또는 연장 방출 구성성분과 비교하여 즉시 방출 구성성분 중 졸미트립탄의 비율은 약 1:99 내지 약 99:1의 범위, 예를 들어 약 1:99, 약 5:95, 약 10:90, 약 15:85, 약 20:80, 약 25:75, 약 30:70, 약 35:65, 약 40:60, 약 45:55, 약 50:50, 약 55:45, 약 60:40, 약 65:35, 약 70:30, 약 75:25, 약 80:20, 약 85:15, 약 90:10, 약 95:5 및 약 99:1 (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함)이다. 일부 실시양태에서, 지연 또는 연장 방출 구성성분과 비교하여 즉시 방출 구성성분 중 졸미트립탄의 비율은 약 25:75이다. 일부 실시양태에서, 즉시 방출 구성성분은 제약 조성물 중 졸미트립탄의 총량의 약 75% 이하 (예를 들어, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70% 및 약 74% (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함))를 포함하고, 지연 또는 연장 방출 구성성분은 제약 조성물 중 졸미트립탄의 총량의 약 25% 이상 (예를 들어, 약 25%, 약 20%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95% 및 약 99% (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함))을 포함한다. 일부 실시양태에서, 즉시 방출 구성성분은 조성물 중 총 졸미트립탄의 중량 기준으로 조성물 중 총 졸미트립탄의 약 20-40 중량% (약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 내지 약 40% 포함 (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함))를 포함한다. 일부 실시양태에서, 연장 방출 구성성분은 조성물 중 총 졸미트립탄의 중량 기준으로 조성물 중 총 졸미트립탄의 약 60-80 중량% (약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 내지 약 80% 포함 (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함))를 함유한다. 일부 실시양태에서, 즉시 방출 구성성분은 조성물 중 총 졸미트립탄의 약 25%를 함유하고, 연장 방출 구성성분은 조성물 중 총 졸미트립탄의 약 75%를 함유한다.
일부 실시양태에서, 즉시 방출 구성성분은 약 1 mg 내지 약 20 mg (약 1 mg, 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 6 mg, 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg, 약 10 mg, 약 11 mg, 약 12 mg, 약 13 mg, 약 14 mg, 약 15 mg, 약 16 mg, 약 17 mg, 약 18 mg, 약 19 mg, 내지 약 20 mg 포함 (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함))의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 즉시 방출 구성성분은 약 1 mg 내지 약 10 mg, 또는 약 3 mg 내지 약 10 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 즉시 방출 구성성분은 약 3 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 즉시 방출 구성성분은 약 6 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 연장 방출 구성성분은 약 1 mg 내지 약 50 mg (약 1 mg, 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 5 mg, 약 6 mg, 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg, 약 10 mg, 약 11 mg, 약 12 mg, 약 13 mg, 약 14 mg, 약 15 mg, 약 16 mg, 약 17 mg, 약 18 mg, 약 19 mg, 약 20 mg, 약 21 mg, 약 22 mg, 약 23 mg, 약 24 mg, 약 25 mg, 약 26 mg, 약 27 mg, 약 28 mg, 약 29 mg, 약 30 mg, 약 31 mg, 약 32 mg, 약 33 mg, 약 34 mg, 약 35 mg, 약 36 mg, 약 37 mg, 약 38 mg, 약 39 mg, 약 40 mg, 약 41 mg, 약 42 mg, 약 43 mg, 약 44 mg, 약 45 mg, 약 46 mg, 약 47 mg, 약 48 mg, 약 49 mg, 및 약 50 mg 포함 (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함))의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 연장 방출 구성성분은 약 5 mg 내지 약 25 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 연장 방출 구성성분은 약 9 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 연장 방출 구성성분은 약 18 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 즉시 방출 구성성분은 조성물 (예를 들어, 이중층 정제)의 총 중량을 기준으로 약 0.01-10% w/w의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염 (조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.01% w/w, 약 0.02% w/w, 약 0.03% w/w, 약 0.04% w/w, 약 0.05% w/w, 약 0.06% w/w, 약 0.07% w/w, 약 0.08% w/w, 약 0.09% w/w, 0.1% w/w, 약 0.2% w/w, 약 0.3% w/w, 약 0.4% w/w, 약 0.5% w/w, 약 0.6% w/w, 약 0.7% w/w, 약 0.8% w/w, 약 0.9% w/w, 약 1% w/w, 약 1.5%, 약 2% w/w, 약 2.5% w/w, 약 3% w/w, 약 3.5% w/w, 약 4% w/w, 약 4.5% w/w, 약 5% w/w, 약 5.5% w/w, 약 6% w/w, 약 6.5% w/w, 약 7% w/w, 약 7.5% w/w, 약 8% w/w, 약 8.5% w/w, 약 9% w/w, 약 9.5% w/w 및 약 10% w/w의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염 포함 (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함))을 포함한다. 일부 실시양태에서, 즉시 방출 구성성분은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.01-5% w/w, 또는 약 0.1-2.5% w/w의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 연장 방출 구성성분은 조성물 (예를 들어, 이중층 정제)의 총 중량을 기준으로 약 0.05-20% w/w (조성물의 총 중량의 약 0.05% w/w, 약 0.06% w/w, 약 0.07% w/w, 약 0.08% w/w, 약 0.09% w/w, 약 0.1% w/w, 약 0.2% w/w, 약 0.3% w/w, 약 0.4% w/w, 약 0.5% w/w, 약 0.6% w/w, 약 0.7% w/w, 약 0.8% w/w, 약 0.9% w/w, 약 1% w/w, 약 1.5%, 약 2% w/w, 약 2.5% w/w, 약 3% w/w, 약 3.5% w/w, 약 4% w/w, 약 4.5% w/w, 약 5% w/w, 약 5.5% w/w, 약 6% w/w, 약 6.5% w/w, 약 7% w/w, 약 7.5% w/w, 약 8% w/w, 약 8.5% w/w, 약 9% w/w, 약 9.5% w/w, 약 11% w/w, 약 12% w/w, 약 13% w/w, 약 14% w/w, 약 15% w/w, 약 16% w/w, 약 17% w/w, 약 18% w/w, 약 19% w/w, 및 약 20% w/w 포함 (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함))의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 연장 방출 구성성분은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 1-10% w/w, 또는 0.05-5% w/w, 또는 0.01-2.5% w/w의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다.
적합한 즉시 방출 구성성분의 비제한적인 예는 정제, 액체 조성물 (예를 들어, 현탁액 및 에멀젼), 캡슐, 엘릭시르, 시럽, 약물 함유 비드 및 입자 등의 형태일 수 있는 투여 형태의 일부 또는 일부들로서 혼입된 하나 이상의 즉시 방출 구성성분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 즉시 방출 구성성분은 지연 또는 연장 방출 구성성분의 상단 위에 배치될 수 있거나, 즉시 방출 구성성분은 지연 또는 연장 방출 구성성분과 구별될 수 있다. 예를 들어, 즉시 방출 구성성분은 삼투 전달 시스템 또는 캡슐 위에 배치될 수 있는 코팅의 형태일 수 있거나, 즉시 방출 비드는 캡슐 또는 정제에서 지연 또는 연장 방출 비드와 조합될 수 있다. 다른 실시양태에서, 즉시 방출 구성성분은 이중층 또는 다층 정제의 층으로서 제공될 수 있다. 일부 실시양태에서 즉시 방출 구성성분은 이중층 정제의 층으로서 제공된다. 지연 방출 구성성분은 적어도 30분 동안 제약 조성물 중 졸미트립탄의 총량의 일부 (예를 들어, 약 25-99%)의 방출을 실질적으로 방지하는 임의의 제형일 수 있다. 적합한 지연 방출 구성성분의 비제한적인 예는 지연 방출 중합체로 코팅된 약물-함유 정제, 입자, 비드 등의 일부 또는 일부들로서 혼입된 하나 이상의 지연 방출 구성성분, 졸미트립탄을 포함하는 지연 방출 매트릭스, 및 졸미트립탄을 포함하는 삼투 펌프를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 하나 이상의 연장 방출 구성성분과 조합된 하나 이상의 즉시 방출 구성성분을 포함하며, 여기서 연장 방출 구성성분은 연장된 기간에 걸쳐 졸미트립탄을 방출한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 다중미립자 제형이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 위체류 정제이다.
일부 실시양태에서, 연장 방출 구성성분은 위체류층이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 경구 투여 후 적어도 약 1시간, 적어도 약 2시간, 적어도 약 3시간, 적어도 약 4시간, 적어도 약 5시간, 적어도 약 6시간, 적어도 약 7시간, 적어도 약 8시간, 적어도 약 9시간, 적어도 약 10시간, 적어도 약 11시간 또는 적어도 약 12시간 동안 위체류된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 경구 투여 후 적어도 약 2시간 동안 위체류된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 경구 투여 후 적어도 약 8시간 동안 위체류된다.
본 개시내용은 자폐 스펙트럼 장애의 증상을 치료하기 위한 조성물 및 방법을 개시하는 열거된 실시양태를 제공한다. 본원에 기재된 조성물 및 방법은 또한 공격성 (예를 들어, 치매 환자, 예컨대 알츠하이머 환자의 공격성)을 특징으로 하는 다른 상태를 치료하는데 적합하다. 그러므로, 조성물 및 자폐 스펙트럼 장애의 증상의 치료에 대해 본원에 기재된 열거된 실시양태는 공격성 (예를 들어, 치매 환자, 예컨대 알츠하이머 환자의 공격성)을 특징으로 하는 상태의 치료에도 동등하게 적용된다.
일부 실시양태에서, 자폐 스펙트럼 장애의 증상을 치료하기 위한 경구 조성물이 본원에 제공되며, 여기서 조성물은 약 7.5 mg 내지 약 90 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 조성물의 경구 투여는 적어도 8시간의 기간 동안 졸미트립탄의 치료적 유효 혈장 농도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 치매 환자의 공격성을 치료하기 위한 경구 조성물이 본원에 제공되며, 여기서 조성물은 약 7.5 mg 내지 약 90 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 조성물의 경구 투여는 적어도 8시간의 기간 동안 졸미트립탄의 치료적 유효 혈장 농도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 알츠하이머 환자의 공격성을 치료하기 위한 경구 조성물이 본원에 제공되며, 여기서 조성물은 약 7.5 mg 내지 약 90 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 조성물의 경구 투여는 적어도 8시간의 기간 동안 졸미트립탄의 치료적 유효 혈장 농도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 약 37℃에서 900 mL의 0.1N HCl (또는 적합한 매질) 중에서 미국 약전 장치 II (패들, 50 rpm에서)를 사용하여 용출 테스트될 때 본 개시내용의 제약 조성물은 하기 패턴에 실질적으로 상응하는 졸미트립탄 방출 프로파일을 나타낸다:
약 15분 후 총 졸미트립탄의 약 20%-40%가 방출되고;
약 4시간 후 총 졸미트립탄의 약 40%-75%가 방출되고;
약 8시간 후 총 졸미트립탄의 약 75%-90%가 방출된다.
일부 실시양태에서, 용출은 모의 공복 조건 하에 테스트된다. 일부 실시양태에서, 용출은 모의 포만 조건 하에 테스트된다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물의 용출이 약 37℃에서 900 mL의 0.1N HCl (또는 적합한 매질) 중에서 미국 약전 장치 II (패들, 50 rpm에서)를 사용하여 테스트될 때, 총 졸미트립탄의 약 5%-40%가 약 15분 후 방출되며, 예를 들어 총 졸미트립탄의 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35% 및 약 40%가 약 15분 후 방출된다 (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함).
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물의 용출이 약 37℃에서 900 mL의 0.1N HCl (또는 적합한 매질) 중에서 미국 약전 장치 II (패들, 50 rpm에서)를 사용하여 테스트될 때, 총 졸미트립탄의 약 40%-75%가 약 4시간 후 방출되며, 예를 들어 총 졸미트립탄의 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70% 및 약 75%가 약 4시간 후 방출된다 (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함).
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물의 용출이 약 37℃에서 900 mL의 0.1N HCl (또는 적합한 매질) 중에서 미국 약전 장치 II (패들, 50 rpm에서)를 사용하여 테스트될 때, 총 졸미트립탄의 약 75%-90%가 약 8시간 후 방출된다 (약 75%, 약 80%, 약 85% 및 약 90% 포함 (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함)). 일부 실시양태에서, 총 졸미트립탄의 약 85%가 9-10시간 이내에 방출된다. 일부 실시양태에서, 용출은 모의 포만 조건 하에 테스트된다.
실시양태에서, 이에 의해 제약 조성물은 인간에서 자폐 스펙트럼 장애의 증상을 치료하기 위해 연장된 기간에 걸쳐, 전형적으로 약 6-24시간 (예를 들어, 약 8시간, 또는 약 12시간 또는 약 16시간)의 기간에 걸쳐 치료적 유효 혈장 농도를 제공한다.
실시양태에서, 이에 의해 제약 조성물은 인간에서 자폐 스펙트럼 장애의 증상을 치료하기 위해 연장된 기간에 걸쳐, 전형적으로 적어도 약 6-24시간 (예를 들어, 적어도 약 8시간, 적어도 약 12시간 또는 적어도 약 16시간)의 기간에 걸쳐 치료적 유효 혈장 농도를 제공한다.
실시양태에서, 이에 의해 제약 조성물은 치매 환자 (예를 들어, 알츠하이머 환자)의 공격성을 치료하기 위해 연장된 기간에 걸쳐, 전형적으로 약 6-24시간 (예를 들어, 약 8시간, 또는 약 12시간 또는 약 16시간)의 기간에 걸쳐 치료적 유효 혈장 농도를 제공한다.
실시양태에서, 이에 의해 제약 조성물은 치매 환자 (예를 들어, 알츠하이머 환자)의 공격성을 치료하기 위해 연장된 기간에 걸쳐, 전형적으로 적어도 약 6-24시간 (예를 들어, 적어도 약 8시간, 적어도 약 12시간 또는 적어도 약 16시간)의 기간에 걸쳐 치료적 유효 혈장 농도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 하나 이상의 즉시 방출 구성성분(들) 및/또는 지연 또는 연장 방출 구성성분을 포함하는 본 개시내용의 제약 조성물은 적어도 하나의 제약상 허용되는 담체, 희석제 및/또는 부형제를 포함한다. 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제는 제한 없이, 임의의 아주반트, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁화제, 안정화제, 등장화제, 용매 또는 유화제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 연장 방출 구성성분은 위체류층이고, 위체류층은 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염, 약물 방출 개질제, 및 임의로 본원에 기재된 하나 이상의 부형제, 예컨대 윤활제 및 결합제 및/또는 희석제, 뿐만 아니라 기타 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 위체류층은 본원에 개시된 임의의 팽윤성, 침식성 친수성 중합체, 예컨대 수팽윤성 중합체 (예를 들어, 폴리에틸렌 옥시드)를 포함하는 하나 이상의 약물 방출 개질제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 위체류층은 총 조성물 (예를 들어, 이중층 정제)의 약 15% 내지 약 75% w/w (총 조성물의 약 15% w/w, 약 20% w/w, 약 25% w/w, 약 30% w/w, 약 35% w/w, 약 40% w/w, 약 45% w/w, 약 50% w/w, 약 55% w/w, 약 60% w/w, 약 65% w/w, 약 70% w/w, 및 약 75% w/w 포함 (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함))의 약물 방출 개질제 (예를 들어, 수팽윤성 중합체)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 위체류층은 총 조성물 (예를 들어, 이중층 정제)의 약 35-55% w/w의 약물 방출 개질제 (예를 들어, 수팽윤성 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 옥시드)를 포함한다. 위체류층에 적합한 윤활제는 본원에 나열된 임의의 윤활제, 예컨대 스테아르산 및 스테아르산 염, 예를 들어 스테아르산마그네슘을 포함한다. 일부 실시양태에서, 위체류층은 조성물 (예를 들어, 이중층 정제)의 총 중량을 기준으로 0.05 내지 5% w/w (예를 들어, 약 0.05% w/w, 약 0.06% w/w, 약 0.07% w/w, 약 0.08% w/w, 약 0.09% w/w, 약 0.1% w/w, 약 0.2% w/w, 약 0.3% w/w, 약 0.4% w/w. 약 0.5% w/w, 약 1.0% w/w, 약 1.5% w/w, 약 2.0% w/w, 약 2.5% w/w, 약 3.0% w/w, 약 3.5% w/w, 약 4.0% w/w, 약 4.5% w/w, 및 약 5% w/w 포함 (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함))의 윤활제를 포함한다. 위체류층에 적합한 결합제는 미세결정질 셀룰로스, 예컨대 아비셀(Avicel)™ PH101 또는 세올러스™ KG802를 포함하는 본원에 나열된 임의의 결합제를 포함한다. 위체류층 중 결합제의 양은 조성물 (예를 들어, 이중층 정제)의 총 중량을 기준으로 약 10 내지 약 50% w/w (예를 들어, 약 10% w/w, 약 15% w/w, 약 20% w/w, 약 25% w/w, 약 30% w/w, 약 35% w/w, 약 40% w/w, 및 약 45% w/w 포함 (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함))의 범위일 수 있다.
일부 실시양태에서, 적합한 제약상 허용되는 담체는 불활성 고체 충전제 또는 희석제 및 멸균 수성 또는 유기 용액을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 담체는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며, 수성 및 비수성 용액을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 담체는 수성 또는 비수성 용액, 현탁액 및 에멀젼일 수 있다. 본 출원에서 사용하기에 적합한 비수성 용매의 예는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본 출원에서 사용하기에 적합한 수성 담체는 물, 에탄올, 알콜성/수용액, 글리세롤, 염수 및 완충 매질을 포함하는 에멀젼 또는 현탁액을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 출원에서 사용하기에 적합한 액체 담체는 물 (첨가제, 예를 들어 셀룰로스 유도체, 바람직하게는 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 용액을 부분적으로 함유함), 알콜 (1가 알콜 및 다가 알콜, 예를 들어 글리콜 포함) 및 이들의 유도체, 및 오일 (예를 들어, 분획화된 코코넛 오일 및 아라키스 오일)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 출원에서 사용하기에 적합한 액체 담체는 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 엘릭시르 및 가압 화합물의 제조에 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 활성 성분은 제약상 허용되는 액체 담체, 예컨대 물, 유기 용매, 둘 모두의 혼합물 또는 제약상 허용되는 오일 또는 지방에 용해되거나 현탁된다. 일부 실시양태에서, 액체 담체는 다른 적합한 제약 첨가제, 예컨대 가용화제, 유화제, 완충제, 보존제, 감미제, 향미제, 현탁화제, 증점제, 색소, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투-조절제를 함유한다.
본 출원에서 사용하기에 적합한 고체 담체는 비활성 성분, 예컨대 락토스, 전분, 글루코스, 메틸셀룰로스, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘, 만니톨 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 고체 담체는 향미제, 윤활제, 가용화제, 현탁화제, 충전제, 활택제, 압축 보조제, 결합제 또는 정제-붕해제로서 작용하는 하나 이상의 성분을 추가로 포함할 수 있으며; 이는 또한 캡슐화 물질이 될 수 있다. 분말에서, 담체는 미분된 활성 화합물과 부가혼합된 미분된 고체일 수 있다. 정제에서, 활성 화합물은 필요한 압축 특성을 갖는 담체와 적합한 비율로 혼합되고 원하는 형상 및 크기로 압축된다. 분말 및 정제는 최대 99%의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 적합한 고체 담체는 예를 들어 인산칼슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토스, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 저융점 왁스 및 이온 교환 수지를 포함한다. 정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분을 사용하여 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 임의로 결합제 (예를 들어, 포비돈, 젤라틴, 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들어, 소듐 스타치 글리콜레이트, 가교 포비돈, 가교 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스) 표면 활성제 또는 분산제와 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화된 화합물의 혼합물을 적합한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의로 코팅되거나 스코어링될 수 있고, 예를 들어 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위해 다양한 비율로 히드록시프로필 메틸셀룰로스를 사용하여 그 안의 활성 성분의 지연 또는 제어 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 위 이외의 장 부분에서 방출을 제공하기 위해 정제에 임의로 장용성 코팅이 제공될 수 있다.
본 출원에서 사용하기에 적합한 담체는 필요에 따라 관련 기술분야에 공지된 통상적인 기술을 사용하여 붕해제, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 등과 혼합될 수 있다. 담체는 또한 관련 기술분야에 일반적으로 공지된 바와 같이 화합물과 유해하게 반응하지 않는 방법을 사용하여 멸균화될 수 있다.
희석제는 본원에 기재된 제형에 첨가될 수 있다. 희석제는 고체 제약 조성물 및/또는 조합물의 부피를 증가시키고, 조성물 및/또는 조합물을 함유하는 제약 투여 형태를 환자 및 간병인이 취급하기 더 쉽게 만들 수 있다. 다양한 실시양태에서, 고체 조성물을 위한 희석제는 예를 들어 미세결정질 셀룰로스 (예를 들어, 아비셀), 미세 셀룰로스, 락토스, 전분, 전젤라틴화 전분, 탄산칼슘, 황산칼슘, 당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 이염기성 인산칼슘 이수화물, 삼염기성 인산칼슘, 카올린, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 말토덱스트린, 만니톨, 폴리메타크릴레이트 (예를 들어, 유드라짓®), 염화칼륨, 분말 셀룰로스, 염화나트륨, 소르비톨 및 활석, 및/또는 전술한 것 중 임의의 것의 혼합물을 포함한다. 미세결정질 셀룰로스의 구체적인 예는 상표 아비셀 (에프엠씨 코포레이션, 미국 펜실베이니아주 필라델피아)로 판매되는 것, 예를 들어 아비셀™ pH101, 아비셀™ pH102 및 아비셀™ pH112를 포함하고; 락토스의 구체적인 예는 락토스 일수화물, 무수 락토스 및 파마토스(Pharmatose) DCL21을 포함하고; 이염기성 인산칼슘의 구체적인 예는 엠컴프레스(Emcompress)를 포함한다.
윤활제는 정제 제조를 용이하게 하고, 분말 유동을 촉진하고, 압력이 완화될 때 입자 캡핑 (즉, 입자 파손)을 방지하는데 사용된다. 유용한 윤활제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 스테아르산, 글리세릴 베헤네이트, 활석, 콜로이드성 이산화규소, 예컨대 에어로실™ 200, 미네랄 오일 (PEG 내), 수소화 식물성 오일 (예를 들어, 스테아르산 및 팔미트산의 수소화 및 정제 트리글리세리드로 구성됨), 이들의 조합이다.
결합제는 정제에 응집력을 부여하고 그러므로 정제 또는 정제 층이 압축 후에도 무손상 상태로 유지되도록 보장하는데 사용된다. 적합한 결합제 물질은 전분 (옥수수 전분 및 전젤라틴화 전분 포함), 젤라틴, 당 (수크로스, 글루코스, 덱스트로스 및 락토스 포함), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알콜, 왁스, 및 천연 및 합성 검, 예를 들어 아카시아 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스성 중합체 (히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 에틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스 등 포함), 및 비검(Veegum), 및 이들의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 폴리비닐피롤리돈의 예는 포비돈, 코포비돈 및 크로스포비돈을 포함한다.
충전제는 예를 들어 물질, 예컨대 이산화규소, 이산화티타늄, 알루미나, 활석, 카올린, 분말 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 우레아, 염화나트륨, 뿐만 아니라 사카라이드, 또는 이들의 조합을 포함한다. 임의의 적합한 사카라이드가 본 개시내용의 조성물에서 사용될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 본 발명에서 사용된 "사카라이드"는 당 알콜, 모노사카라이드, 디사카라이드 및 올리고사카라이드를 포함한다. 예시적인 당 알콜은 크실리톨, 만니톨, 소르비톨, 에리트리톨, 락티톨, 펜티톨 및 헥시톨을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 모노사카라이드는 글루코스, 프룩토스, 알도스 및 케토스를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 디사카라이드는 수크로스, 이소말트, 락토스, 트레할로스 및 말토스를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 올리고사카라이드는 프룩토-올리고사카라이드, 이눌린, 갈락토-올리고사카라이드, 및 만난-올리고사카라이드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 사카라이드는 소르비톨, 만니톨 또는 크실리톨이다. 일부 실시양태에서, 사카라이드는 소르비톨이다. 일부 실시양태에서, 사카라이드는 수크로스이다.
붕해제는 정제의 붕해를 촉진하여 이에 의해 용출 속도에 비해 침식 속도를 증가시키는데 사용되며, 일반적으로 전분, 점토, 셀룰로스, 알긴, 검 또는 가교 중합체 (예를 들어, 가교 폴리비닐 피롤리돈)이다. 적합한 붕해제의 다른 비제한적인 예는 예를 들어 약간 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 옥수수 전분, 감자 전분, 메이즈 전분 및 변형된 전분, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트, 및 이들의 조합 및 혼합물을 포함한다.
본 개시내용의 제약 제형은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법, 예컨대 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 분말화, 유화, 캡슐화, 포획 또는 동결건조 공정에 의해 제조될 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, 본 개시내용의 졸미트립탄 조성물은 활성 분자를 제약 용도를 위한 제제로 가공하는 것을 용이하게 하는 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 예컨대 부형제 및 아주반트를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 경구 제형으로 제조된다. 경구 투여의 경우, 화합물은 활성 화합물을 관련 기술분야에 공지된 제약상 허용되는 담체와 조합함으로써 쉽게 제형화될 수 있다. 이러한 담체는 졸미트립탄을 대상체에 의한 경구 섭취를 위한 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로서 제형화하는 것을 가능하게 한다. 경구 사용을 위한 제약 조성물은 고체 부형제로서 수득될 수 있으며, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 원하는 경우 적합한 아주반트를 첨가한 후 과립의 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득할 수 있다. 이러한 경구 제약 조성물은 또한 밀링 또는 용융 압출에 의해 제조될 수 있다. 적합한 부형제는 본원에 개시된 임의의 것일 수 있으며, 특히 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당; 셀룰로스 제형, 예컨대 메이즈 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP) 제형일 수 있다. 또한, 붕해제, 예컨대 가교 폴리비닐피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨이 사용될 수 있다. 습윤제, 예컨대 나트륨 도데실 술페이트 등이 첨가될 수 있다.
일부 실시양태에서, 졸미트립탄은 부형제와 조합되어 졸미트립탄을 포함하는 코어 (즉, 활성 코어)를 형성한다. 일부 실시양태에서, 활성 코어는 적절한 평균 입자 크기를 갖는 불활성 입자, 예컨대 당 구체를 포함한다. 한 실시양태에서, 비활성 코어는 당 구체, 셀룰로스 구체, 구형 이산화규소 비드, 완충 결정 또는 캡슐화된 완충 결정, 예컨대 탄산칼슘, 중탄산나트륨, 푸마르산, 타르타르산 등일 수 있다. 완충 결정은 미세환경을 변경하는데 유용하다. 대안적으로, 다른 실시양태에 따라, 약물-함유 미세과립 또는 펠릿은 약물 (미니-정제로서, 예를 들어 약 2 mm 이상의 직경을 가짐), 중합체성 결합제 및 임의로 충전제/희석제의 회전과립화, 고전단 과립화 및 압출-구형화 또는 압축에 의해 제조될 수 있다.
일부 실시양태에서, 당의정 코어에는 적합한 코팅이 제공될 수 있다. 이 목적을 위해, 아라비아 검, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화티타늄, 래커 용액, 및 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 임의로 함유할 수 있는 농축된 당 용액이 사용될 수 있다. 활성 화합물 용량의 상이한 조합을 식별하거나 특징화하기 위해 염료 또는 안료를 정제 또는 당의정 코팅에 첨가할 수 있다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 주사 (예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내 등)에 의한 투여용으로 제조된다. 일부 이러한 실시양태에서, 제약 조성물은 담체를 포함하고, 수용액, 예컨대 물 또는 생리학적으로 적합한 완충액, 예컨대 행크스 용액, 링거 용액, 또는 생리 염수 완충액으로 제형화된다. 일부 실시양태에서, 다른 성분이 포함된다 (예를 들어, 용출을 돕거나 보존제로서 역할을 하는 성분). 일부 실시양태에서, 주사가능한 현탁액은 적절한 액체 담체, 현탁화제 등을 사용하여 제조된다. 주사용 특정 제약 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들어 앰플 또는 다중-용량 용기로 제공된다. 주사용 특정 제약 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중 현탁액, 용액 또는 에멀젼이고, 제형화 작용제, 예컨대 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 주사용 제약 조성물에서 사용하기에 적합한 특정 용매는 친유성 용매 및 지방 오일, 예컨대 식물성 오일 (예를 들어, 참기름 등), 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 성분, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 이러한 현탁액은 또한 적합한 안정화제 또는 제약 작용제의 용출을 증가시켜 고도로 농축된 용액의 제조를 허용하는 작용제를 함유할 수 있다.
멸균 주사가능한 제제는 또한 무독성 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄-디올 중 용액일 수 있거나, 동결건조된 분말로서 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용될 수 있다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 블랜드 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산도 마찬가지로 주사제의 제조에 사용될 수 있다. 정맥내 투여용 제형은 멸균 등장성 수성 완충액 중 용액을 포함할 수 있다. 필요한 경우, 제형은 또한 주사 부위의 통증을 완화하기 위해 가용화제 및 국소 마취제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 성분은 별도로 또는 활성제의 양을 표시하는 기밀하게 밀봉된 용기, 예컨대 앰플 또는 사셰에 단위 투여 형태, 예를 들어 건조 동결건조 분말 또는 무수 농축물로서 함께 혼합되어 공급된다. 화합물이 주입에 의해 투여되는 경우, 멸균 제약 등급의 물, 염수 또는 덱스트로스/물을 함유하는 주입 병과 함께 제형에 분배될 수 있다. 화합물이 주사에 의해 투여되는 경우, 투여 전에 성분을 혼합할 수 있도록 주사용 멸균수 또는 염수의 앰플이 제공될 수 있다.
적합한 제형은 항산화제, 완충제, 정균제, 살균 항생제 및 제형을 의도된 수용자의 체액과 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 추가로 포함한다. 조직을 표적화하는 리포솜을 함유하는 리포솜 현탁액이 적합한 제형에 존재할 수 있다.
본 발명의 제형의 비경구 투여는 본원에 기재된 제약 조성물의 정맥내, 피하 및 근육내 투여를 포함한다. 비경구 투여용 제제는 주사용 멸균 용액, 사용 직전에 용매와 조합될 수 있는 멸균 건조 가용성 생성물 (피하 정제 포함), 주사용 멸균 현탁액, 사용 직전에 비히클과 조합될 수 있는 멸균 건조 불용성 생성물 및 멸균 에멀젼을 포함한다. 용액은 수성 또는 비수성일 수 있다. 비경구 제제에서 사용되는 제약상 허용되는 담체는 수성 비히클, 비수성 비히클, 항미생물제, 등장화제, 완충제, 항산화제, 국소 마취제, 현탁화제 및 분산제, 증점제, 유화제, 봉쇄제 또는 킬레이트제 및 기타 제약상 허용되는 성분을 포함한다. 리포솜 현탁액은 또한 제약상 허용되는 담체로서 적합하다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 데포 제제로서 제형화된다. 이러한 데포 제제는 전형적으로 비-데포 제제보다 더 오래 작용한다. 일부 실시양태에서, 이러한 제제는 비경구적으로 (예를 들어, 주사 또는 이식에 의해) 투여된다. 예를 들어, 졸미트립탄을 함유하는 멸균 용액의 피하 또는 근육내 데포 주사는 효과적인 투여 방식이다. 일부 실시양태에서, 데포 제제는 적합한 중합체성 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용가능한 오일 중 에멀젼) 또는 이온 교환 수지를 사용하여, 또는 난용성 유도체로서, 예를 들어 난용성 염으로서 제조된다. 그러므로, 예를 들어 졸미트립탄은 적합한 중합체성 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용가능한 오일 중 에멀젼) 또는 이온 교환 수지를 사용하여, 또는 난용성 유도체로서, 예를 들어 난용성 염으로서 제형화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 데포 제제는 1일, 7일 또는 30일 데포 방출 프로파일을 제공한다. 일부 실시양태에서 이러한 제제는 1일 1회, 1주에 1회 또는 1개월에 1회 주사 스케쥴로 투여된다.
제약상 활성 화합물의 농도는 주사가 원하는 약리학적 효과를 생성하기에 효과적인 양을 제공하도록 조정될 수 있다. 정확한 용량은 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 환자 또는 동물의 연령, 체중 및 상태에 따라 달라진다. 일부 실시양태에서, 단위-용량 비경구 제제는 앰플 또는 바늘이 달린 주사기에 포장된다. 비경구 투여용 모든 제제는 관련 기술분야에 공지되어 있고 실행되는 바와 같이 멸균되어야 한다. 예시적으로, 졸미트립탄을 함유하는 멸균 수용액의 정맥내 또는 동맥내 주입이 효과적인 투여 방식이다.
지연 방출 구성성분
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 하나 이상의 즉시 방출 구성성분 및 하나 이상의 지연 방출 구성성분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 지연 방출 구성성분은 하나 이상의 지연 방출 구성성분 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10개 또는 그 이상)을 포함하며, 이들 각각은 상이한 방출 프로파일을 제공할 수 있다. 일부 실시양태에서, 지연 방출 부분은 위체류층이다. 일부 실시양태에서, 각 지연 방출 구성성분은 원하는 지연 후에 발생하는 펄스로 졸미트립탄을 방출하도록 제형화되며, 제1 지연 방출 구성성분은 펄스로 졸미트립탄을 방출하고 제2 지연 방출 구성성분은 연장 방출을 제공하거나, 또는 지연 방출 구성성분 둘 모두는 졸미트립탄의 연장 방출을 제공한다.
본원에서 사용된 바와 같은 "지연 방출"은 경구 투여 후 정의된 기간 동안 지연 방출 구성성분에 함유된 활성제 (예를 들어, 졸미트립탄)의 방출을 실질적으로 방지하는 (약 5-10% 이하의 방출을 의미함) 제약 제형을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 지연 방출은 경구 투여 후 적어도 30분 동안, 예를 들어 35분, 40분, 45분, 50분, 55분, 60분, 65분, 70분, 75분, 80분, 85분, 90분, 95분, 100분, 105분, 110분, 115분, 120분 또는 그 이상 동안 활성제의 방출을 실질적으로 방지한다. 지연 방출은 또한 활성제 (예를 들어, 졸미트립탄)의 일부가 특정 기간 동안 제형으로부터 방출되지 않는 제형을 포함한다.
일부 실시양태에서, 지연 방출 구성성분은 경구 투여 후 적어도 약 30분 동안, 예를 들어 35분, 40분, 45분, 50분, 55분, 60분, 65분, 70분, 75분, 80분, 85분, 90분, 95분, 100분, 105분, 110분, 115분, 120분 또는 그 이상 동안 제약 제형 중 졸미트립탄의 총량의 적어도 약 40% (예를 들어, 약 40% 내지 약 60%)의 방출을 실질적으로 방지할 수 있다.
일부 실시양태에서, 지연 방출 구성성분으로부터 졸미트립탄의 실질적으로 완전한 방출 (예를 들어, 적어도 약 90-95%)은 제약 조성물이 위의 산성 환경에 있는 동안 달성된다. 그러므로, 일부 실시양태에서, 지연 방출 구성성분으로부터 졸미트립탄의 실질적으로 완전한 방출은 제약 조성물이 장의 상대적으로 덜 산성인 환경에 도달하기 전에 달성된다.
일부 실시양태에서, 지연 방출 구성성분은 위의 산성 환경에서 졸미트립탄의 펄스형 방출을 제공하도록 적절하게 제형화되며, 이는 경구 투여 후 적어도 30분 (예를 들어, 약 35분, 약 40분, 약 45분, 약 50분, 약 55분, 약 60분, 약 65분, 약 70분, 약 75분, 약 80분, 약 85분, 약 90분, 약 95분, 약 100분, 약 105분, 약 110분, 약 115분 또는 약 120분 또는 그 이상) 후에 발생한다.
일부 실시양태에서, 지연 방출 구성성분은 일정 기간에 걸쳐 졸미트립탄을 천천히 방출하도록 적절하게 제형화되며 (예를 들어, 연장 방출 제형으로서), 여기서 지연 방출 구성성분으로부터 졸미트립탄의 초기 방출은 경구 투여 후 적어도 30분 후에 발생하고, 약 30분, 약 1시간, 약 1.5시간, 약 2시간, 약 2.5시간, 약 3시간, 약 3.5시간, 약 4시간, 약 4.5시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간 또는 그 이상 동안 지속된다. 특정 다른 실시양태에서, 지연 방출 구성성분으로부터 졸미트립탄의 초기 방출은 경구 투여 후 적어도 30분 후에 발생하고, 약 0.5시간 내지 약 4시간 범위, 예를 들어 약 1시간, 약 1.5시간, 약 2시간, 약 2.5시간, 약 3시간, 및 약 3.5시간 (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함)의 시간 동안 발생한다.
일부 실시양태에서, 지연 방출 구성성분은 일정 기간에 걸쳐 졸미트립탄을 천천히 방출하도록 적절하게 제형화되며 (예를 들어, 연장 방출 제형으로서), 여기서 지연 방출 구성성분으로부터 졸미트립탄의 초기 방출은 경구 투여 후 적어도 30분 후에 발생하고, 적어도 약 30분, 적어도 약 1시간, 적어도 약 1.5시간, 적어도 약 2시간, 적어도 약 2.5시간, 적어도 약 3시간, 적어도 약 3.5시간, 적어도 약 4시간, 적어도 약 4.5시간, 적어도 약 5시간, 적어도 약 6시간, 적어도 약 7시간, 적어도 약 8시간, 적어도 약 9시간, 또는 적어도 약 10시간 또는 그 이상 동안 지속된다.
일부 실시양태에서, 지연 방출 구성성분은 2개 이상의 지연 방출 구성성분을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 지연 방출 구성성분은 위의 산성 환경에서 졸미트립탄의 제1 부분을 방출하도록 적절하게 제형화되고, 제2 지연 방출 구성성분은 하부 장의 덜 산성인 환경에서 졸미트립탄의 제2 부분을 방출하도록 적절하게 제형화된다. 하부 장과 비교하여 위에서 방출되는 졸미트립탄의 비율은 약 99:1 내지 약 1:99 범위, 예를 들어 약 95:1, 약 90:10, 약 85:1, 약 80:1, 약 75:1, 약 70:1, 약 65:1, 약 60:1, 약 55:1, 약 50:1, 약 45:1, 약 40:1, 약 35:1, 약 30:1, 약 25:1, 약 20:1, 약 15:1, 약 10:1, 및 약 5:1 (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 하부 장과 비교하여 위에서 방출되는 졸미트립탄의 비율은 약 70:30 내지 약 40:60, 예를 들어 약 60:40 내지 약 50:50의 범위이다. 위 및 하부 장에서 방출되는 졸미트립탄의 상대적 양은 졸미트립탄의 최대 혈장 수준을 감소시키고 참조 목록 제품에 대한 AUC의 80-125%인 AUC를 달성하도록 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 지연 방출은 약물-함유 구성성분을 하나 이상의 적합한 지연-방출 중합체 (제어 방출 중합체 또는 속도-제어 중합체로도 지칭됨)로 적절하게 코팅함으로써 또는 하나 이상의 적합한 지연-방출 중합체를 포함하는 매트릭스에 약물을 매립함으로써 달성된다. 적합한 지연-방출 중합체는 제약상 허용되는 수불용성 중합체 (소수성 중합체로도 지칭됨), 제약상 허용되는 수용성 중합체 (친수성 중합체로도 지칭됨), 제약상 허용되는 위용성 중합체, 제약상 허용되는 장용성 중합체, 및 이들의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 수용성 중합체의 비제한적인 예는 N-비닐 피롤리돈의 단독중합체 및 공중합체를 포함하는 N-비닐 락탐의 단독중합체 및 공중합체, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈 (PVP), N-비닐 피롤리돈 및 비닐 아세테이트 또는 비닐 프로피오네이트의 공중합체, 셀룰로스 에스테르 및 셀룰로스 에테르, 특히 메틸셀룰로스 및 에틸셀룰로스, 히드록시알킬셀룰로스, 특히 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시알킬알킬셀룰로스, 및 히드록시프로필메틸셀룰로스, 셀룰로스 프탈레이트, 숙시네이트, 부티레이트 또는 트리멜리테이트, 특히 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 숙시네이트, 및 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트; 고분자 폴리알킬렌 옥시드, 예컨대 폴리에틸렌 옥시드 및 폴리프로필렌 옥시드 및 에틸렌 옥시드 및 프로필렌 옥시드의 공중합체, 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트, 예컨대 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체, 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체, 부틸 메타크릴레이트/2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(히드록시알킬 아크릴레이트), 폴리(히드록시알킬 메타크릴레이트), 폴리아크릴아미드, 비닐 아세테이트 중합체, 예컨대 비닐 아세테이트 및 크로톤산의 공중합체, 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트 (부분적으로 비누화된 "폴리비닐 알콜"로도 지칭됨), 폴리비닐 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 올리고- 및 폴리사카라이드, 예컨대 카라기난, 갈락토만난 및 크산탄 검, 또는 이들 중 하나 이상의 혼합물을 포함한다.
위용성 중합체의 비제한적인 예는 말트린, 상표명 유드라짓® (유형 E100 또는 EPO)로 이용가능한 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트, 예를 들어 산쿄 캄파니 리미티드(Sankyo Company Limited), 도쿄 (일본)로부터 이용가능한 AEA® 등을 포함한다.
장용성 중합체의 비제한적인 예는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시메틸에틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP), 히드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 폴리비닐 알콜 프탈레이트, 폴리비닐 부티레이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세탈 프탈레이트 (PVAP), 비닐 아세테이트/말레산 무수물의 공중합체, 비닐부틸에테르/말레산 무수물의 공중합체, 스티렌/말레산 모노에스테르의 공중합체, 메틸 아크릴레이트/메타크릴산의 공중합체, 스티렌/아크릴산의 공중합체, 메틸 아크릴레이트/메타크릴산/옥틸 아크릴레이트의 공중합체, 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 셀룰로스 아세테이트 헥사히드로프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 헥사히드로프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 프로피오네이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 말레에이트, 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 메타크릴산/메타크릴레이트 중합체 (산가 300 내지 330 및 유드라짓 L로도 공지됨), 메타크릴산-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 에틸 메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트-클로로트리메틸암모늄 에틸 메타크릴레이트 공중합체 등 및 전술한 장용성 중합체 중 하나 이상을 포함하는 조합을 포함한다. 다른 예는 천연 수지, 예컨대 셸락, 산다라크, 코팔 콜로포리움, 및 전술한 중합체 중 하나 이상을 포함하는 조합을 포함한다. 장용성 중합체의 또 다른 예는 카르복실 기를 보유하는 합성 수지를 포함한다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "장용성 중합체"는 장용성 코트 제형에 사용되는 경우 약 5 미만의 pH의 산성 조건 하에 실질적으로 불용성 및/또는 실질적으로 안정적이고 약 5 이상의 pH를 나타내는 조건 하에 실질적으로 가용성이거나 분해될 수 있는 중합체성 성분을 의미하는 것으로 정의된다.
친수성 중합체의 비제한적인 예는 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 옥시드, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 등, 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 지연 방출 코팅은 중합체 코팅의 총 중량을 기준으로 약 40 wt % 내지 약 95 wt %의 상기 나열된 임의의 제약상 허용되는 중합체 (예를 들어, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90% (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함)) 및 약 5 wt % 내지 약 60 wt %의 가소제 (예를 들어, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55% (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함))를 포함한다. 성분의 상대적 비율, 특히 장용성 중합체 대 가소제의 비율은 제약 제형 분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 따라 달라질 수 있다.
연장 방출 구성성분
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제약 조성물은 하나 이상의 즉시 방출 구성성분 및 하나 이상의 연장 방출 구성성분을 포함하며, 여기서 연장 방출 구성성분은 연장된 기간에 걸쳐 졸미트립탄을 방출한다. 연장된 기간은 본원에 기재된 바와 같은 즉시 방출 구성성분의 기간보다 더 길어서, 연장 방출 구성성분 중 활성제의 총량이 약 1 내지 24시간의 기간에 걸쳐, 예를 들어 약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 약 12시간, 약 13시간, 약 14시간, 약 15시간, 약 16시간, 약 17시간, 약 18시간, 약 19시간, 약 20시간, 약 21시간, 약 22시간, 약 23시간, 또는 약 24시간 (그 사이의 모든 범위 포함)에 걸쳐 방출된다. 제약 조성물에 조합될 때, 제약 조성물 중 즉시 방출 및 연장 방출 구성성분의 조합은 예를 들어 본원에 기재된 용출 테스트를 사용하여 측정된 바와 같이 약 30분 이내에 졸미트립탄의 총 용량의 약 75% 미만을 방출한다. 일부 실시양태에서, 이러한 제약 조성물은 예를 들어 본원에 기재된 용출 테스트를 사용하여 측정된 바와 같이 약 30분 이내에 졸미트립탄의 총 용량의 약 74%, 약 73%, 약 72%, 약 71%, 약 70%, 약 69%, 약 68%, 약 67%, 약 66%, 약 65%, 약 64%, 약 63%, 약 62%, 약 61%, 약 60%, 약 55%, 약 50%, 약 45%, 약 40%, 약 35%, 약 30%, 약 25%, 약 20%, 약 15%, 약 10%, 및 약 5% 또는 그 미만을 방출한다. 유리하게는, 이러한 제약 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 참조 목록 제품 (즉, 조믹)과 비교하여 감소된 최대 노출 수준으로 동등한 치료 효능을 달성한다.
일부 실시양태에서, 연장 방출 구성성분은 하나 이상의 연장 방출 구성성분 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 및 10개 또는 그 이상)을 포함하며, 이들 각각은 상이한 방출 프로파일을 제공할 수 있다. 일부 실시양태에서, 연장 방출 부분은 위체류층이다.
일부 실시양태에서, 연장 방출 구성성분은 하나 이상의 적합한 연장-방출 중합체 (예컨대 위체류 제형을 위한 수팽윤성 중합체)를 포함하는 매트릭스에 약물을 매립함으로써 제조된다.
일부 실시양태에서, 연장-방출 구성성분은 위체류 조성물이다. 이러한 조성물은 위에서 연장된 체류 시간을 가지며, 이는 졸미트립탄의 지연된 위 배출을 제공한다. 예는 유체역학적 균형 시스템으로도 공지된 부유 약물 전달 시스템, 팽윤 및 확장 시스템, 변형된-형상 시스템, 고밀도 시스템, 및 기타 지연된 위 배출 시스템 (미국 특허 번호 9,000,046, 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)을 포함한다. 위체류 조성물은 또한 약물-함유 입자가 위를 통해 하부 장으로 통과하는 것을 실질적으로 방지하는 입자 직경인 생체접착제 (예를 들어, 점막-접착제), 및 부유 약물 전달 시스템으로 제형화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 생체접착제는 폴리카르보필, 렉틴, 카르보폴, 키토산, 카르복시메틸셀룰로스 (CMC), 펙틴, 글리아딘, 폴리에틸렌 글리콜, 트라가칸트, 알긴산나트륨, 콜레스티라민, 폴리아크릴산 및 수크랄페이트로 이루어진 군으로부터 선택된다 (문헌 [Madal, U. K., et al. "Gastro-retentive drug delivery systems and their in vivo success: A recent update" Asian J. of Pharm. Sci. 2016, 11, 575-584]; 및 [Sharma, A. R.; et al. "Gastroretentive Drug Delivery System: An Approach to Enhance Gastric Retention for Prolonged Drug Release" International J. of Pharm. Sci. and Res. 2014, 5, 1095-1106] 참조, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨).
일부 실시양태에서, 연장 방출 구성성분은 수팽윤성 중합체 매트릭스에 졸미트립탄을 갖는 위체류 조성물이다. 본원에서 사용하기에 적합한 수팽윤성 중합체는 물과 접촉 시 치수적으로 제한되지 않은 방식으로 팽윤하는 것들이다. 이러한 중합체는 또한 시간 경과에 따라 점진적으로 침식될 수 있다. 이러한 중합체의 예는 폴리알킬렌 옥시드, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 특히 고분자량 폴리에틸렌 글리콜; 히드록시알킬 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스를 포함하나 이에 제한되지는 않는 셀룰로스 중합체 및 이들의 유도체; 폴리사카라이드 및 이들의 유도체; 키토산; 폴리(비닐 알콜); 크산탄 검; 말레산 무수물 공중합체; 폴리(비닐 피롤리돈); 전분 및 전분-기반 중합체; 말토덱스트린; 폴리(2-에틸-2-옥사졸린); 폴리(에틸렌이민); 폴리우레탄; 히드로겔; 가교 폴리아크릴산; 및 전술한 것 중 임의의 것의 조합 또는 블렌드를 포함한다.
추가 예는 블록 공중합체 및 그래프트 중합체를 포함하는 공중합체이다. 공중합체의 특정 예는 바스프 코포레이션, 케미칼 부문 (미국 미시간주 와이언도트)으로부터 이용가능한 폴리에틸렌 옥시드-폴리프로필렌 옥시드 블록 공중합체인 플루로닉(PLURONIC)® 및 테크토닉(TECTONIC)®이다. 추가 예는 일반적으로 "Super Slurper"로 공지되어 있고 일리노이주 옥수수 재배 협회 (미국 일리노이주 블루밍턴)로부터 이용가능한 가수분해된 전분 폴리아크릴로니트릴 그래프트 공중합체이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 투여 형태의 위체류 부분을 형성하기에 적합한 팽윤성, 침식성 친수성 중합체는 폴리(에틸렌 옥시드), 히드록시프로필 메틸 셀룰로스, 및 폴리(에틸렌 옥시드) 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로스의 조합이다. 폴리(에틸렌 옥시드)는 본원에서 비치환된 에틸렌 옥시드의 선형 중합체를 지칭하기 위해 사용된다. 폴리(에틸렌 옥시드) 중합체의 분자량은 약 9×105 달톤 내지 약 8×106 달톤의 범위일 수 있다. 예시적인 분자량 폴리(에틸렌 옥시드) 중합체는 약 9×105 달톤 (예를 들어, 센트리(SENTRY)™ 폴리옥스(POLYOX)™ WSR 1105)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 습윤, 팽윤 및 침식의 속도는 폴리옥스™의 분자량을 변경함으로써 변형될 수 있다.
일부 실시양태에서, 수팽윤성 중합체는 폴리알킬렌 옥시드, 셀룰로스 중합체 및 이의 유도체, 폴리사카라이드 및 이의 유도체, 키토산, 폴리(비닐 알콜), 크산탄 검, 말레산 무수물 공중합체, 폴리(비닐 피롤리돈), 전분 및 전분-기반 중합체; 말토덱스트린, 폴리(2-에틸-2-옥사졸린), 폴리(에틸렌이민), 폴리우레탄, 히드로겔, 가교 폴리아크릴산, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 수팽윤성 중합체는 고분자량 폴리에틸렌 옥시드, 히드록시알킬 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 및 미세결정질 셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 수팽윤성 중합체는 폴리에틸렌 옥시드이다.
일부 실시양태에서, 조성물은 약 15% 내지 약 75 중량%의 수팽윤성 중합체 (약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 내지 약 75% 포함 (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함))를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 35-55 중량%의 수팽윤성 중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 수팽윤성 중합체는 폴리에틸렌 옥시드이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 35-55 중량%의 폴리에틸렌 옥시드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 연장 방출은 약물-함유 구성성분을 하나 이상의 적합한 연장-방출 중합체 (속도-제어 중합체로도 지칭됨)로 적절하게 코팅함으로써 달성된다. 적합한 연장-방출 중합체는 예를 들어 제약상 허용되는 수불용성 중합체 (소수성 중합체로도 지칭됨), 및 제약상 허용되는 수팽윤성 중합체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 연장 방출 부분은 연장 방출 코팅으로 코팅된 약물-함유 입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 다중미립자 제형.
제약상 허용되는 수불용성 중합체의 비제한적인 예는 아크릴 중합체, 메타크릴산 중합체, 아크릴 공중합체, 예컨대 상표명 유드라짓® (유형 L, RL, RS 및 NE30D)으로 이용가능한 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체, 및 이들 각각의 에스테르, 제인, 왁스, 셸락 및 수소화 식물성 오일, 셀룰로스 유도체, 예컨대 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트 등을 포함한다.
일부 실시양태에서, 연장 방출 코팅은 중합체 코팅의 총 중량을 기준으로 약 40 wt % 내지 약 95 wt %의 상기 나열된 임의의 제약상 허용되는 중합체 (예를 들어, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90% (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함)) 및 약 5 wt % 내지 약 60 wt %의 가소제 (예를 들어, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55% (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함))를 포함한다.
삼투 방출 시스템
일부 실시양태에서, 지연 방출은 삼투 시스템이다. 삼투 시스템은 반투과성 외부 막 및 하나 이상의 개구부를 갖는 코어이다. 반투과성 막은 졸미트립탄에 불투과성이지만, 삼투에 의해 외부로부터 삼투 시스템으로의 물의 진입을 허용한다. 코어가 신체를 통과할 때, 물은 삼투를 통해 반투과성 막을 통해 흡수되고, 생성된 삼투압은 코어의 개구부(들)를 통해 활성 약물을 밀어내는데 사용된다. 총 졸미트립탄 방출 및 방출 속도는 반투과성 막의 두께 및 다공성, 코어의 조성 및 개구부(들)의 수 및 크기를 적절하게 선택함으로써 제어될 수 있다. 제형 측면, 투여 형태 및 제조 공정에 대한 정보는 예를 들어 하기 간행물에 기재되어 있다:
Santus, G., Baker, R. W., "Osmotic drug delivery: a review of the patent literature", Journal of Controlled Release 35 (1995), 1-21;
Verma, R. K., Mishra, B., Garg, S., "Osmotically controlled oral drug delivery", Drug Development and Industrial Pharmacy 26 (2000), 695-708;
Verma, R. K., Krishna, D. M., Garg, S., "Formulation aspects in the development of osmotically controlled oral drug delivery systems", Journal of Controlled Release 79 (2002), 7-27;
Verma, R. K., Arora, S., Garg, S., "Osmotic Pumps in drug delivery", Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 21 (2004), 477-520
Malaterre, V., Ogorka, J., Loggia, N., Gurny, R., "Oral osmotically driven systems: 30 years of development and clinical use", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 73 (2009), 311-323; 및
미국 특허 번호 4,327,725, 미국 특허 번호 4,765,989;
이들 각각은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
단일-챔버 시스템 (기본적 삼투 펌프) 및 2-챔버 시스템 (푸시-풀 시스템) 둘 모두는 여기에 기재된 지연 방출 구성성분에 적합하다.
일부 실시양태에서, 삼투 방출 시스템의 쉘은 반투과성 막의 단일-챔버 시스템 또는 2-챔버 시스템을 포함한다. 쉘 물질의 비제한적인 예는 셀룰로스 아세테이트, 또는 셀룰로스 아세테이트 및 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 코팅, 예를 들어 광보호성 및/또는 착색된 코팅이 쉘에 적용될 수 있다. 이 목적에 적합한 물질은 예를 들어 중합체, 예컨대 폴리비닐 알콜, 히드록시프로필셀룰로스 및/또는 히드록시프로필메틸셀룰로스이며, 적절한 경우 적합한 가소제, 예컨대, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리프로필렌 글리콜 및 안료, 예컨대, 예를 들어 이산화티타늄 또는 산화철과 조합된다.
일부 실시양태에서, 삼투 단일-챔버 시스템의 코어는 (i) 2 내지 30 wt %의 졸미트립탄; (ii) 20 내지 50 wt %의 크산탄, 및 (iii) 10 내지 30 wt %의 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체를 포함하며, 여기서 100%로부터의 차이는 적절한 경우 추가 친수성, 팽윤성 중합체, 삼투적 활성 첨가제 및 제약상 허용되는 부형제의 군으로부터 선택된 하나 이상의 추가 성분에 의해 형성된다.
일부 실시양태에서, 삼투 단일-챔버 시스템의 코어는 친수성 수팽윤성 중합체, 예를 들어 크산탄을 포함한다. 크산탄은 예를 들어 명칭 로디겔(Rhodigel)® (로디아(Rhodia) 생산)로 상업적으로 이용가능한 음이온성 헤테로폴리사카라이드이다. 일부 실시양태에서, 친수성 수팽윤성 중합체는 코어 성분의 총 질량을 기준으로 약 20 내지 약 50% (예를 들어, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45% (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함))의 양으로 존재한다.
코어의 또 다른 성분은 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체일 수 있다. 이러한 공중합체는 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 임의의 원하는 단량체 혼합 비율로 생산될 수 있다. 이러한 공중합체의 비제한적인 예는 콜리돈(Kollidon)® VA64 (바스프 생산)이다. 이것은 일반적으로 광산란 측정에 의해 결정된 약 45,000 내지 약 70,000의 중량 평균 분자량 (Mw)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 코어 중 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체의 양은 코어 성분의 총 질량을 기준으로 약 10% 내지 약 30% (예를 들어, 약 15%, 약 20%, 약 25% (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함))이다.
일부 실시양태에서, 친수성 팽윤성 중합체는 코어에 존재한다. 친수성 팽윤성 중합체의 비제한적인 예는 예를 들어 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸 전분, 폴리아크릴산 및 그의 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 삼투 방출 시스템은 수팽윤성 성분을 포함한다. 적합한 수팽윤성 성분은 수용액, 예컨대 위장액에 노출될 때 확장할 수 있는 화합물을 포함한다. 하나 이상의 수팽윤성 성분이 코어 물질에 함께 존재할 수 있다. 대안적으로, 하나 이상의 수팽윤성 성분이 코어 물질 상에 적용된 팽윤층에 포함될 수 있다.
적합한 수팽윤성 성분은 예를 들어 저치환도 히드록시프로필 셀룰로스, 예를 들어 L-HPC; 가교 폴리비닐 피롤리돈 (PVP-XL), 예를 들어 콜리돈® CL 및 폴리­플라스돈® XL; 가교 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 예를 들어 악디솔(Ac-di-sol), 프리멜로스(Primellose)®; 소듐 스타치 글리콜레이트, 예를 들어 프리모젤(Primojel)®; 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 예를 들어 님셀(Nym-cel) ZSBlO®; 나트륨 카르복시메틸 전분, 예를 들어 익스플로탭(Explotab)®; 이온-교환 수지, 예를 들어 다우엑스(Dowex)® 또는 앰벌라이트(Amber-lite)®; 미세결정질 셀룰로스, 예를 들어 아비셀®; 전분 및 전젤라틴화 전분, 예를 들어 전분 1500®, 세피스탭(Sepistab) ST200®; 포르말린-카세인, 예를 들어 플라스-비타(Plas-Vita)®, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 삼투 펌프 조성물은 코어에 하나 이상의 삼투적 활성 첨가제, 예를 들어 제약상 허용되는 수용성 성분, 예컨대 약전 또는 문헌 ["Remington Pharmaceutical Science," (1985) 17th ed. Edited by Alfonso R. Gennaro. Mack Publishing Co., Easton, PA.] (이는 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 수용성 부형제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 삼투적 활성 첨가제는 예를 들어 탄수화물, 특히 당, 당 알콜 또는 아미노산과 같은 물에 대한 높은 용출을 갖는 비이온성 유기 성분 또는 무기산 또는 유기산의 수용성 염으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 삼투적 활성 첨가제는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘의 무기 염, 예컨대 클로라이드, 술페이트, 카르보네이트 및 바이카르보네이트, 및 이의 포스페이트, 인산수소 또는 인산이수소, 아세테이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 시트레이트 또는 아스코르베이트로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 삼투적 활성 첨가제는 펜토스, 예컨대 아라비노스, 리보스 또는 크실로스, 헥소스, 예컨대 글루코스, 프룩토스, 갈락토스 또는 만노스, 디사카라이드, 예컨대 수크로스, 말토스 또는 락토스 또는 트리사카라이드, 예컨대 라피노스로부터 선택된다. 수용성 아미노산은 글리신, 류신, 알라닌 또는 메티오닌을 포함한다. 본 발명에 따라 염화나트륨이 특히 바람직하게 사용된다. 일부 실시양태에서, 삼투적 활성 첨가제는 코어 성분의 총 질량을 기준으로 10 내지 30%의 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 삼투 펌프 조성물 코어의 코어는 완충 성분 (예컨대 중탄산나트륨), 결합제 (예컨대 히드록시프로필셀룰로스), 히드록시프로필메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 윤활제 (예컨대 스테아르산마그네슘), 습윤제 (예컨대 나트륨 라우릴 술페이트) 및/또는 유동 조절제 (예컨대 콜로이드성 이산화규소)를 포함한다.
본 개시내용은 추가로 삼투 단일-챔버 시스템을 생산하는 방법에 관한 것이며, 여기서 코어의 구성성분은 함께 혼합되고, 적절한 경우 습식 또는 건식 과립화에 적용되고, 후속적으로 정제화되고, 이러한 방식으로 생산된 코어는 쉘로 코팅되며, 이는 그 후 적절한 경우 광보호적 및/또는 착색된 코팅으로 커버되고, 하나 이상의 오리피스가 제공된다.
삼투 2-챔버 시스템에서, 코어는 2개의 층, 즉 하나의 활성 성분 층 및 하나의 삼투 층으로 이루어진다. 이러한 유형의 삼투 2-챔버 시스템은 예를 들어 미국 특허 번호 4,612,008에 기재되어 있으며, 그 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
삼투 2-챔버 시스템의 코어에 사용되는 삼투적 활성 첨가제는 상기 기재된 단일-챔버 시스템의 경우와 동일할 수 있다.
삼투 2-챔버 시스템의 코어에 사용되는 제약상 허용되는 부형제는 상기 기재된 단일-챔버 시스템의 경우와 동일할 수 있다. 일부 실시양태에서, 두 층 중 하나의 층에 결합제 (예컨대 히드록시프로필셀룰로스), 히드록시프로필메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 윤활제 (예컨대 스테아르산마그네슘), 습윤제 (예컨대 나트륨 라우릴 술페이트) 및/또는 유동 조절제 (예컨대 콜로이드성 이산화규소), 및 착색 안료 (예컨대 산화철)는 활성 성분 층 및 삼투 층을 구분하기 위해 사용된다.
매트릭스
일부 실시양태에서, 지연 방출 구성성분은 매트릭스이다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "매트릭스"는 약물의 지연 방출을 달성하기 위해 약물이 수용성, 수불용성 또는 친수성 중합체 또는 친유성 물질에 매립되거나 분산된 조성물을 의미한다. 약물 방출 메커니즘은 일반적으로 점성 겔 층 또는 구불구불한 채널을 통한 약물 확산; 및/또는 중합체(들)의 점진적인 침식 또는 분해를 통한 약물 용출을 수반한다. 일부 실시양태에서, 매트릭스는 팽윤성/침식성 중합체, 예를 들어 물과 접촉하여 고점도 겔을 형성하는 친수성 중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 매트릭스는 수불용성 중합체 또는 친유성 중합체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 매트릭스는 하나 이상의 친수성 중합체 (예를 들어, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 옥시드), 하나 이상의 친유성 물질 (예를 들어, 카르나우바 왁스, 경화 피마자유, 경화 유채씨유, 폴리글리세린 지방산 에스테르)을 사용하여 제조되고/거나, 하나 이상의 지연 방출 중합체 (예를 들어, 셀룰로스 중합체, 예컨대 에틸셀룰로스; 아크릴산 공중합체, 예컨대 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체 RS [유드라짓 RS (상표명, 데구사 캄파니(Degussa Co.))], 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 현탁액 [유드라짓 NE (상표명, 데구사 캄파니)])을 사용하여 정제 또는 과립을 코팅한다.
일부 실시양태에서, 지연 방출 구성성분은 하나 이상의 친수성 중합체를 포함하는 매트릭스이다. 본원에서, 친수성 중합체는 물을 흡수하여 히드로겔로 되어 졸미트립탄의 방출을 제어하고, 매트릭스에 함유된 졸미트립탄을 외부로 확산시킬 수 있는 중합체를 의미한다.
일부 실시양태에서, 친수성 중합체의 점도는 예를 들어 20℃의 2 중량% 수용액에서 브룩필드(Brookfield) 점도계를 사용하여 측정된 바와 같이 약 1 mPa·s 내지 약 200000 mPa·s, 또는 약 4 mPa·s 내지 약 120000 mPa·s, 또는 약 4 mPa·s 내지 약 5000 mPa·s이다. 매트릭스로부터 졸미트립탄의 방출 지속시간은 친수성 중합체의 점도를 적절하게 선택함으로써 변형될 수 있다.
적합한 친수성 중합체의 비제한적인 예는 히드록시프로필 셀룰로스 (HPC), 예컨대 HPC-SSL (상표명, 니폰 소다 캄파니(NIPPON SODA CO.) 제조, 20℃의 2 중량% 수용액의 점도: 2.0-2.9 mPa·s), HPC-SL (상표명, 니폰 소다 캄파니 제조, 20℃의 2 중량% 수용액의 점도: 3.0-5.9 mPa·s), HPC-L (상표명, 니폰 소다 캄파니 제조, 20℃의 2 중량% 수용액의 점도: 6.0-10.0 mPa·s), HPC-M (상표명, 니폰 소다 캄파니 제조, 20℃의 2 중량% 수용액의 점도: 150-400 mPa·s), HPC-H (상표명, 니폰 소다 캄파니 제조, 20℃의 2 중량% 수용액의 점도: 1000-4000 mPa·s); 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 예컨대 메톨로스(Metolose) SB-4 (상표명, 신에츠 케미칼 캄파니(Shin-Etsu Chemical CO.) 제조, 20℃의 2 중량% 수용액의 점도: 약 4 mPa·s), TC-5RW (상표명, 신에츠 케미칼 캄파니 제조, 20℃의 2 중량% 수용액의 점도: 약 6 mPa·s), TC-5S (상표명, 신에츠 케미칼 캄파니 제조, 20℃의 2 중량% 수용액의 점도: 약 15 mPa·s), 메톨로스 60SH-50 (상표명, 신에츠 케미칼 캄파니 제조, 20℃의 2 중량% 수용액의 점도: 약 50 mPa·s), 메톨로스 65SH-50 (상표명, 신에츠 케미칼 캄파니 제조, 20℃의 2 중량% 수용액의 점도: 약 50 mPa·s), 메톨로스 90SH-100 (상표명, 신에츠 케미칼 캄파니 제조, 20℃의 2 중량% 수용액의 점도: 약 100 mPa·s), 메톨로스 90SH-100SR (상표명, 신에츠 케미칼 캄파니 제조, 20℃의 2 중량% 수용액의 점도: 약 100 mPa·s), 메톨로스 65SH-400 (상표명, 신에츠 케미칼 캄파니 제조, 20℃의 2 중량% 수용액의 점도: 약 400 mPa·s), 메톨로스 90SH-400 (상표명, 신에츠 케미칼 캄파니 제조, 20℃의 2 중량% 수용액의 점도: 약 400 mPa·s), 메톨로스 65SH-1500 (상표명, 신에츠 케미칼 캄파니 제조, 20℃의 2 중량% 수용액의 점도: 약 1500 mPa·s), 메톨로스 60SH-4000 (상표명, 신에츠 케미칼 캄파니 제조, 20℃의 2 중량% 수용액의 점도: 약 4000 mPa·s), 메톨로스 65SH-4000 (상표명, 신에츠 케미칼 캄파니 제조, 20℃의 2 중량% 수용액의 점도: 약 4000 mPa·s), 메톨로스 90SH-4000 (상표명, 신에츠 케미칼 캄파니 제조, 20℃의 2 중량% 수용액의 점도: 약 4000 mPa·s), 메톨로스 90SH-4000SR (상표명, 신에츠 케미칼 캄파니 제조, 20℃의 2 중량% 수용액의 점도: 약 4000 mPa·s), 메톨로스 90SH-30000 (상표명, 신에츠 케미칼 캄파니 제조, 20℃의 2 중량% 수용액의 점도: 약 30000 mPa·s), 메톨로스 90SH-100000 (상표명, 신에츠 케미칼 캄파니 제조, 20℃의 2 중량% 수용액의 점도: 약 100000 mPa·s), 메톨로스 90SH-100000SR (상표명, 신에츠 케미칼 캄파니 제조, 20℃의 2 중량% 수용액의 점도: 약 100000 mPa·s); 메틸셀룰로스, 예컨대 메톨로스 SM15 (상표명, 신에츠 케미칼 캄파니 제조; 점도: 약 15 mPa·s, 2 중량% 수용액, 20℃.), 메톨로스 SM25 (상표명, 신에츠 케미칼 캄파니 제조, 20℃의 2 중량% 수용액의 점도: 약 25 mPa·s), 메톨로스 SM100 (상표명, 신에츠 케미칼 캄파니 제조, 20℃의 2 중량% 수용액의 점도: 약 100 mPa·s), 메톨로스 SM400 (상표명, 신에츠 케미칼 캄파니 제조, 20℃의 2 중량% 수용액의 점도: 약 400 mPa·s), 메톨로스 SM1500 (상표명, 신에츠 케미칼 캄파니 제조, 20℃의 2 중량% 수용액의 점도: 약 1500 mPa·s), 메톨로스 SM4000 (상표명, 신에츠 케미칼 캄파니 제조, 20℃의 2 중량% 수용액의 점도: 약 4000 mPa·s), 메톨로스 SM8000 (상표명, 신에츠 케미칼 캄파니 제조, 20℃의 2 중량% 수용액의 점도: 약 8000 mPa·s); 폴리에틸렌 옥시드, 예컨대 WSR N-12K (상표명, 유니온 카바이드 캄파니(Union Carbide Co.) 제조, 20℃의 2 중량% 수용액의 점도: 400-800 mPa·s), WSR N-60K (상표명, 유니온 카바이드 캄파니 제조, 20℃의 2 중량% 수용액의 점도: 2000-4000 mPa·s), WSR 301 (상표명, 유니온 카바이드 캄파니 제조, 25℃의 1 중량% 수용액의 점도: 1500-4500 mPa·s), WSR 응고제 (상표명, 유니온 카바이드 캄파니 제조, 25℃의 1 중량% 수용액의 점도: 4500-7500 mPa·s), WSR 303 (상표명, 유니온 카바이드 캄파니 제조, 25℃의 1 중량% 수용액의 점도: 7500-10000 mPa·s), WSR 308 (상표명, 유니온 카바이드 캄파니 제조, 25℃의 1 중량% 수용액의 점도: 10000-15000 mPa·s); 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 예컨대 선로즈(Sunrose) F-150MC (상표명, 니폰 페이퍼 인더스트리즈 캄파니(Nippon Paper Industries Co.) 제조, 25℃의 1 중량% 수용액의 점도: 1200-1800 mPa·s), 선로즈 F-300MC (상표명, 니폰 페이퍼 인더스트리즈 캄파니 제조, 25℃의 1 중량% 수용액의 점도: 2500-3000 mPa·s), 선로즈 F-1000MC (상표명, 니폰 페이퍼 인더스트리즈 캄파니 제조, 25℃의 1 중량% 수용액의 점도: 8000-12000 mPa·s); 등, 또는 이들의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 친수성 매트릭스는 pH-의존적 중합체를 추가로 포함한다. 매트릭스로부터 졸미트립탄의 방출 지속시간은 pH-의존적 중합체의 양을 적절하게 선택함으로써 변형될 수 있다.
용어 "pH-의존적"은 특정 pH에서 졸미트립탄을 방출하는 중합체를 지칭한다. 적합한 pH-의존적 중합체의 비제한적인 예는 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 카르복시메틸 에틸 셀룰로스, 메틸 메타크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 메타크릴산-에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸암모늄에틸 메타크릴레이트 클로라이드 공중합체, 메틸 메타크릴레이트-에틸 아크릴레이트 공중합체, 메타크릴산-메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체, 히드록시프로필 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 등 및 이들의 조합을 포함한다.
매트릭스 제형에 적합한 제약상 허용되는 담체는 다양한 유기 또는 무기 담체 성분, 예를 들어 부형제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 포함한다. 또한, 제약상 허용되는 첨가제, 예컨대 항산화제, 착색제, 감미제 등이 사용될 수 있다.
적합한 부형제의 비제한적인 예는 락토스, D-만니톨, D-소르비톨, 전분, 전분, 덱스트린, 결정질 셀룰로스, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨, 아라비아 검, 덱스트린, 풀루란, 경질 규산 무수물, 합성 규산알루미늄, 메타규산알루미늄마그네슘 등을 포함한다.
적합한 윤활제의 비제한적인 예는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 활석, 콜로이드성 실리카 등을 포함한다.
적합한 결합제의 비제한적인 예는 전분, 수크로스, 젤라틴, 아라비아 검, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 나트륨, 결정질 셀룰로스, 백설탕, D-만니톨, 트레할로스, 덱스트린, 풀루란, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈 등을 포함한다.
적합한 붕해제의 비제한적인 예는 락토스, 백설탕, 전분, 카르복시메틸 셀룰로스, 카르복시메틸 셀룰로스 칼슘, 크로스카르멜로스 나트륨, 카르복시메틸전분 나트륨, 경질 규산 무수물, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로스 등을 포함한다.
적합한 소독제의 비제한적인 예는 p-히드록시벤조산 에스테르, 클로로부탄올, 벤질 알콜, 페네틸 알콜, 데히드로아세트산, 소르브산 등을 포함한다.
적합한 항산화제의 비제한적인 예는 바이술페이트, 아스코르베이트 등을 포함한다.
적합한 착색제의 비제한적인 예는 수용성 식용 타르 안료 (예를 들어, 식용 안료, 예컨대 식용 레드 번호 2 및 번호 3, 식용 옐로우 번호 4 및 번호 5, 식용 블루 번호 1 및 번호 2 등), 수불용성 레이크 안료 (예를 들어, 상기 기재된 수용성 식용 타르 안료의 알루미늄 염), 천연 안료 (예를 들어, β-카로틴, 엽록소, 콜코타르, 황색 삼이산화철) 등을 포함한다.
적합한 감미제의 비제한적인 예는 사카린 나트륨, 글리시리진 이칼륨, 아스파르탐, 스테비아 등을 포함한다.
지연 방출 정제
일부 실시양태에서, 지연 방출 구성성분은 코어 및 하나 이상의 코팅을 포함하는 지연-방출 정제이다. 일부 실시양태에서, 코어는 졸미트립탄, 및 본원에 기재된 임의의 부형제, 예컨대 윤활제, 및 결합제 및/또는 충전제, 및 활택제 뿐만 아니라 기타 부형제를 포함한다. 하나 이상의 코팅은 예를 들어 약물의 지연 또는 연장 방출을 달성하기 위한 반투과성 코팅일 수 있다. 일부 실시양태에서, 코팅은 수불용성 중합체, 가소제 및 수용성 중합체 (예컨대 본원에 기재된 것들)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 수불용성 중합체는 셀룰로스 에테르 (예컨대 에틸셀룰로스), 셀룰로스 에스테르 (예컨대 셀룰로스 아세테이트), 폴리비닐알콜 등으로부터 선택된다. 예를 들어, 아크릴산 유도체 (예컨대 유드라짓), 안료 등과 같은 다른 부형제가 임의로 또한 코팅에 존재할 수 있다. 다중 코팅이 사용되는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
성분의 상대적 비율, 특히 수불용성 중합체 대 수용성 중합체의 비율은 수득되는 방출 프로파일에 따라 달라질 수 있다 (일반적으로 더 많은 양의 수불용성 중합체를 사용하여 더 지연 방출이 수득되는 경우). 일부 실시양태에서, 수불용성 중합체 대 수용성 중합체의 비율은 약 99:1 내지 약 1:1의 범위, 예를 들어 약 95:1, 약 90:10, 약 85:1, 약 80:1, 약 75:1, 약 70:1, 약 65:1, 약 60:1, 약 55:1, 약 50:1, 약 45:1, 약 40:1, 약 35:1, 약 30:1, 약 25:1, 약 20:1, 약 15:1, 약 10:1, 및 약 5:1 (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함)이다.
미니-정제
일부 실시양태에서, 지연 방출 구성성분은 위에 남아있고 적절한 기간 동안 하부 장으로 통과되는 것을 방지하여 졸미트립탄이 위의 산성 환경에서 방출되도록 허용하기에 충분한 투여 단위 크기를 갖도록 제형화된다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 복수의 미니-정제 ("미니탭"으로도 공지됨)를 포함하며, 상기 미니-정제는 약 5 mm 이하의 직경을 갖는다. 다른 실시양태에서, 미니-정제는 중합체(들)의 매트릭스 내에 졸미트립탄을 포함하거나, 지연 방출 중합체로 임의로 코팅된 미니-정제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 매트릭스 중합체는 본원에 기재된 친수성 중합체 중 하나 또는 이들의 조합이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 복수의 장용성 코팅된 미니-정제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 미니-정제는 충전제, 윤활제 및/또는 활택제를 추가로 포함한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 미니-정제는 조성물의 총 중량을 기준으로 5-50%의 졸미트립탄, 20-50%의 매트릭스 중합체, 20-50%의 충전제, 0.1-5%의 윤활제, 및 0.1-5%의 활택제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 매트릭스 중합체는 히프로멜로스 (히드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 "HPMC"로도 공지됨)이고, 충전제는 미세결정질 셀룰로스이고, 윤활제는 스테아르산마그네슘이고, 활택제는 콜로이드성 이산화규소이다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 복수의 미니-정제, 예를 들어 2 내지 30개 범위의 미니-정제, 예를 들어 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 및 29개의 미니-정제 (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 미니-정제는 경구 투여용 캡슐 또는 사쉐(sachet)에 함유된다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 경질 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸셀룰로스 (HPMC) 캡슐이다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 미립자 오버필, 예컨대 미세결정질 셀룰로스를 함유한다. 일부 실시양태에서, 캡슐은 2 내지 30개의 미니-정제, 예를 들어 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28 및 29개의 미니-정제 (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 미니-정제는 약 5 mm 이하, 예를 들어 약 4.5 mm 이하, 약 4 mm 이하, 약 3.5 mm 이하, 약 3.0 mm 이하, 약 2.5 mm 이하, 또는 약 2 mm의 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 미니-정제는 약 2 mm 내지 약 5 mm 범위 (약 2.5 mm, 약 2.6 mm, 약 2.7 mm, 약 2.8 mm, 약 2.9 mm, 약 3.0 mm, 약 3.1 mm, 약 3.2 mm, 약 3.3 mm, 약 3.4 mm, 약 3.5 mm, 약 3.6 mm, 약 3.7 mm, 약 3.8 mm, 약 3.9 mm, 약 4.0 mm, 약 4.1 mm, 약 4.2 mm, 약 4.3 mm, 약 4.4 mm, 약 4.5 mm, 약 4.6 mm, 약 4.7 mm, 약 4.8 mm, 및 약 4.9 mm 포함 (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함))의 직경을 갖는다. 미니-정제는 통상의 기술자에게 편리한 임의의 형상, 예를 들어 구형 또는 원통형을 가질 수 있다. 한 실시양태에서, 미니-정제는 원형 및 볼록형 (관련 기술분야에 "원형 표준 볼록형"으로 공지됨)이다.
일부 실시양태에서, 미니-정제는 예를 들어 본원에 개시된 중합체로 미니-정제를 코팅함으로써 졸미트립탄의 방출을 변형하도록 제형화된다. 다른 실시양태에서, 졸미트립탄은 미니-정제로서 제형화되는 매트릭스 중합체에 매립되거나 분산된다. 일부 실시양태에서, 미니-정제는 충전제, 윤활제 또는 활택제 (하나 이상의 이러한 구성성분이 사용될 수 있음), 또는 이들의 조합을 추가로 포함한다.
적합한 매트릭스 중합체는 친수성 수용성 중합체, 예를 들어 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 옥시드, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스를 포함하여 본원에 나열된 임의의 친수성 중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 친수성 수용성 중합체는 고분자량 중합체 (즉, 100,000 내지 800,000 달톤), 예컨대 히드록시프로필 메틸셀룰로스 중합체 (일명 HPMC 또는 히프로멜로스)이며, 이는 상표명, 예컨대 메토셀(Methocel)™, 예를 들어 메토셀™ K100M, 메토셀™ K15M 또는 메토셀™ K4M, 적합하게는 메토셀™ K15M으로 판매된다. 일부 실시양태에서, 매트릭스를 함유하는 미니-정제는 약 20 내지 약 60 wt %의 매트릭스 중합체, 예를 들어 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50% 또는 약 55% (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함)를 포함한다.
미니-정제에 적합한 충전제는 미세결정질 셀룰로스, 예컨대 아비셀™ PH101을 포함하여 본원에 나열된 임의의 충전제를 포함한다. 미니-정제 중 충전제의 양은 약 20 내지 약 50% 범위의 충전제, 예를 들어 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 및 약 45% (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함)일 수 있다.
미니-정제에 적합한 활택제는 본원에 나열된 임의의 활택제, 예컨대 콜로이드성 이산화규소 및 활석을 포함한다. 일부 실시양태에서, 미니-정제는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1 내지 약 5 wt %의 활택제, 예를 들어 약 0.5, 약 1.0, 약 1.5, 약 2.0, 약 2.5, 약 2.5, 약 3.0, 약 3.5, 약 4.0 또는 약 4.5 wt % (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함)를 포함한다.
미니-정제에 적합한 윤활제는 본원에 나열된 임의의 윤활제, 예컨대 스테아르산 및 스테아르산 염, 예를 들어 스테아르산마그네슘을 포함한다. 일부 실시양태에서, 미니-정제는 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 5%의 윤활제, 예를 들어 약 0.5, 약 1.0, 약 1.5, 약 2.0, 약 2.5, 약 2.5, 약 3.0, 약 3.5, 약 4.0 또는 약 4.5% (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함)를 포함한다.
미니-정제는 코팅되지 않거나, 하나 이상의 코팅층으로 코팅될 수 있다. 일부 실시양태에서, 미니-정제는 적어도 부분적으로 장용성 코팅된다. 일부 실시양태에서, 장용성 코팅은 pH 의존적 중합체, 예를 들어 메타크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 공중합체, 예컨대 메타크릴산 공중합체, 예를 들어 유드라짓, 예를 들어 pH 5.5 이상의 용출을 갖는 유드라짓 L30D55를 포함한다. 다른 유드라짓 중합체는 유드라짓 L100-55 (pH 5.5 이상의 용출), 유드라짓 L100 (pH 6.0 이상의 용출) 및 유드라짓 S100 (pH 7.0 이상의 용출)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 장용성 코팅은 조성물의 총 중량 (건조 중합체 중량)을 기준으로 5 내지 10%를 차지한다. 장용성 코팅은 상기 기재된 코어 미니-정제의 상단에 장용성 중합체를 분무함으로써 생산될 수 있다.
장용성 코팅은 가소제, 예컨대 아세틸 트리에틸 시트레이트 또는 트리에틸 시트레이트, 예를 들어 트리에틸 시트레이트 (시트로플렉스(Citroflex))를 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 개시된 제약 조성물은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1 내지 약 5%의 가소제, 예를 들어 약 0.5, 약 1.0, 약 1.5, 약 2.0, 약 2.5, 약 2.5, 약 3.0, 약 3.5, 약 4.0 또는 약 4.5% (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 장용성 코팅은 필름 코팅 공정 동안 점착을 제거하기 위한 활택제, 예컨대 활석, 카올린, 또는 글리세롤 모노스테아레이트, 예를 들어 글리세롤 모노스테아레이트 (임위토르(Imwitor) 900K)를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 활택제는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1 내지 약 5 wt %, 예를 들어 약 0.5, 약 1.0, 약 1.5, 약 2.0, 약 2.5, 약 2.5, 약 3.0, 약 3.5, 약 4.0 또는 약 4.5% (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함)를 차지한다.
일부 실시양태에서, 장용성 코팅은 균질한 필름 혼합물을 제공하기 위한 계면활성제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리소르베이트, 예를 들어 폴리소르베이트 80 (크릴렛(Crillet) 4HP)을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 계면활성제는 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.1 내지 약 5 wt % (약 0.5, 약 1.0, 약 1.5, 약 2.0, 약 2.5, 약 2.5, 약 3.0, 약 3.5, 약 4.0 또는 약 4.5% 포함 (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함))를 차지한다.
미니-정제는 원하는 경우 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 적합한 제약상 허용되는 부형제는 색소, 향미제 (예컨대 멘톨), 감미제 (예컨대 만니톨), 보존제, 안정화제, 항산화제 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 다른 부형제를 포함할 수 있다.
시한 펄스형 방출
일부 실시양태에서, 지연 방출 구성성분은 경구 투여 후 적어도 30분에 펄스로 졸미트립탄을 방출하도록 제형화된다. 본원에 기재된 시한 펄스형 방출 시스템은 미리 결정된 지연 시간 후 또는 특정 부위에서 졸미트립탄의 하나 이상의 즉시 방출 펄스를 제공하여 약물의 흡수를 개선할 수 있다.
일부 실시양태에서, 시한 펄스형 방출 시스템은 활성 코어를 둘러싸는 막을 포함하며, 여기서 막은 팽윤제 (예를 들어, 저치환도 히드록시프로필셀룰로스, 크로스포비돈, 가교 카르복시메틸셀룰로스, 소듐 스타치 글리콜레이트), 예를 들어 미국 특허 번호 4,871,549 (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 바와 같은 것을 포함한다.
다른 실시양태에서, 시한 펄스형 방출 시스템은 코어 물질 (예컨대 폴리사카라이드 또는 가교 단백질 및 체액 또는 물에 노출 시 팽윤하는 붕해제) 및 코어가 팽윤할 때 활성제를 빠르게 방출하면서 파열하는 소수성 및 친수성 중합체, 예를 들어 미국 특허 번호 6,531,152 (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 바와 같은 것들을 포함하는 코어를 둘러싸는 강성 막을 포함한다.
일부 실시양태에서, 시한 펄스형 방출 구성성분은 내부 장벽 코팅 및 외부 지체-시간 (즉, 지연 방출) 코팅을 포함한다. 일부 실시양태에서, 내부 장벽 코팅은 수용성/기공-형성 중합체와 조합된 수불용성 중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 외부 지체-시간 코팅은 장용성 중합체와 조합된 수불용성 중합체를 포함한다.
내부 장벽 코팅에 적합한 수불용성 중합체의 비제한적인 예는 에틸셀룰로스, 폴리비닐 아세테이트 (예를 들어, 바스프의 콜리코트(Kollicoat) SR#30D), 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 에틸 아크릴레이트 및 메틸메타크릴레이트에 기초한 중성 공중합체, 4차 암모늄 그룹과 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르의 공중합체, 예컨대 유드라짓 NE, RS 및 RS30D, RL 또는 RL30D 등을 포함한다.
내부 장벽 코팅에 적합한 수용성/기공-형성 중합체의 비제한적인 예는 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 내부 장벽을 위한 수불용성 중합체 및 수용성/기공-형성 중합체의 비율은 약 99:1 내지 약 1:99 (약 90:10, 약 80:20, 약 70:30, 약 60:40, 약 50:50, 약 40:60, 약 30:70, 약 20:80, 약 10:90 포함 (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함))이다.
일부 실시양태에서, 내부 장벽 코팅은 약 1 wt % 내지 약 20 wt % (약 2 wt %, 약 3 wt %, 약 4 wt %, 약 5 wt %, 약 6 wt %, 약 7 wt %, 약 8 wt %, 약 9 wt %, 약 10 wt %, 약 11 wt %, 약 12 wt %, 약 13 wt %, 약 14 wt %, 약 15 wt %, 약 16 wt %, 약 17 wt %, 약 18 wt %, 및 약 19 wt % 포함 (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함))를 차지한다.
외부 지체-시간 코팅에 적합한 장용성 중합체의 비제한적인 예는 셀룰로스 및 이의 유도체의 에스테르 (셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, pH-민감성 메타크릴산-메틸메타크릴레이트 공중합체 및 셸락을 포함한다. 이들 중합체는 건조 분말 또는 수성 분산액으로서 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 일부 상업적으로 이용가능한 물질은 룀 파마(Rohm Pharma)에 의해 제조되는 상표 유드라짓 (L100, S100, L30D)으로 판매되는 메타크릴산 공중합체, 이스트만 케미칼 캄파니(Eastman Chemical Co.)의 셀아세페이트 (셀룰로스 아세테이트 프탈레이트), 에프엠씨 코포레이션(FMC Corp.)의 아쿠아테릭(Aquateric) (셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 수성 분산액) 및 신에츠 케이.케이.(Shin Etsu K.K.)의 아코트(Aqoat) (히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 수성 분산액)이다.
일부 실시양태에서, 외부 지체-시간 막은 수불용성 중합체 및 장용성 중합체의 가소화된 혼합물을 포함하며, 여기서 수불용성 중합체 및 장용성 중합체는 약 10:1 내지 약 1:2 (약 9:1, 약 8:1, 약 7:1, 약 6:1, 약 5:1, 약 4:1, 약 3:1, 약 2:1, 및 약 1:1 포함 (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함)), 및 전형적으로 약 3:1 내지 약 1:1 범위의 중량비로 존재할 수 있다. 다른 실시양태에서, 수불용성 중합체는 수불용성 중합체 및 장용성 중합체의 가소화된 혼합물의 약 10% 내지 약 99% (약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 포함 (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함))를 차지한다. 지체 코팅의 총 중량은 코팅된 비드의 총 중량을 기준으로 약 30% 내지 약 60 중량% (약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 및 약 55% 포함 (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함))로 다양할 수 있다.
외부 지체-시간 코팅을 형성하는데 사용되는 장용성 및 수불용성 중합체는 둘 모두 가소화될 수 있다. 외부 지체-시간 코팅을 가소화하는데 사용될 수 있는 가소제의 대표적인 예는 트리아세틴, 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리-n-부틸 시트레이트, 디에틸 프탈레이트, 피마자유, 디부틸 세바케이트, 아세틸화된 모노글리세리드, 아세틸화된 디글리세리드 등 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 가소제는 존재하는 경우 중합체 wt의 약 3% 내지 30 wt. %, 예를 들어 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25% (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함)를 차지한다. 가소제의 유형 및 이의 함량은 중합체 또는 중합체들 및 코팅 시스템의 성질 (예를 들어, 수성 또는 용매 기반, 용액 또는 분산액 기반 및 총 고체)에 따라 달라진다.
내부 장벽 코팅 및 외부 지체-시간 코팅 중 구성성분의 양 및 비율은 원하는 방출 시간, 예를 들어 약 1시간 이내, 약 2시간 이내, 또는 약 3시간 이내를 제공하도록 변형될 수 있다. 또한, 시한-펄스형 방출 시스템은 위에서 충분한 체류 시간을 제공하도록 적어도 2 mm의 직경을 갖는 입자로서 (예를 들어, 약 2 mm 내지 약 5 mm의 직경을 갖는 상기 기재된 미니-정제로서) 제형화될 수 있다.
시한 펄스형 방출 시스템의 예는 예를 들어 미국 특허 번호 4,871,549, 미국 특허 번호 6,531,152, 미국 특허 번호 6,287,599, 미국 특허 번호 6,627,223, 미국 특허 번호 6,663,888, 미국 특허 번호 9,161,918, 및 미국 특허 번호 9,161,919에서 찾을 수 있으며, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
연질-겔 캡슐
일부 실시양태에서, 지연 방출 구성성분은 연질-겔 캡슐로서 제형화된다. 연질-겔 캡슐은 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 젤라틴 및 이의 유도체로부터 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 연질-겔 캡슐은 위의 산성 pH에서 용출되도록 제형화된다.
일부 실시양태에서, 연질-겔 캡슐은 그 안에서 용출되거나 현탁된 약물 입자를 포함하는 제약상 허용되는 액체로 충전된다.
적합한 제약상 허용되는 액체의 비제한적인 예는 오일 또는 폴리올, 예컨대 글리세린 및 이의 동종 다가 알콜, 및 이들의 에스테르, 및 폴리카르보네이트 또는 시럽; 실온에서 액체인 왁스, 예를 들어 미국 뉴욕주 엘름스포드 소재의 가테포세(Gatefosse)에 의해 제조되는 라브라팍 리포필(Labrafac Lipophile), 라브라필(Labrafil) M1944CS, 라브라솔(Labrasol), 트랜스큐톨(Transcutol), 페세올(Peceol) 및 플루롤(Plurol); 미국 노스캐롤라이나주 그린즈버러 소재의 모르플렉스(Morflex)에 의해 제조되는 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 트리-n-부틸 시트레이트, 또는 아세틸트리-n-부틸 시트레이트; 글리세릴 트리아세테이트; 또는 젤라틴을 가용화하지 않는 기타 액체를 포함한다. 이들의 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 액체는 식물성 오일 또는 미네랄 오일이다. 일부 실시양태에서, 식물성 오일은 피마자씨유, 코코넛유, 땅콩유, 팜핵유, 카놀라유, 아보카도유, 달맞이꽃유, 쌀겨유, 보리지유, 해바라기유, 대두유, 팜유, 옥수수유 및 홍화유 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
데포 제형
일부 실시양태에서, 지연 방출 구성성분은 (예를 들어, 이를 필요로 하는 환자에게 피하 주사된 후) 수성 환경에서 제어 방출 액체 결정 겔 매트릭스를 자발적으로 형성하는 용해된 졸미트립탄과 함께 주사가능한 지질-기반 액체를 포함한다. 어떤 이론에도 얽매이지 않고, 이러한 지질 용액은 주사 부위에서 유체와 접촉 시 제자리에서 액체 결정질 겔로 변환되며, 이는 졸미트립탄을 효과적으로 캡슐화한다. 본 개시내용의 데포 제형에서, 졸미트립탄은 액체 결정질 매트릭스가 수성 환경 (예를 들어, 조직 또는 체액)에서 분해됨에 따라 천천히 방출된다. 주사가능한 지질-기반 액체 데포 제형은 미국 특허 번호 8,236,292, 미국 특허 번호 8,097,239, 및 미국 특허 번호 9,585,959에 기재되어 있으며, 이들의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
데포로부터 졸미트립탄의 방출 속도는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되고 예를 들어 미국 특허 번호 8,236,292, 및 미국 특허 번호 9,585,959에 기재된 방법을 사용하여 조성에 따라 수 시간, 일 또는 주의 기간에 걸쳐 제어될 수 있다. 일부 실시양태에서, 적합한 지질-기반 액체는 적절한 중성 지질, 및/또는 양친매성 지질 및/또는 극성 지질 또는 이들의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적합한 지질-기반 액체는 중성 디아실 지질 및/또는 인지질, 예컨대 미국 특허 번호 8,097,239, 및 미국 특허 번호 9,585,959에 기재된 것들을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이러한 제제는 피하 투여된다 (예를 들어, 주사기에 의해 주사됨). 본 개시내용의 일부 실시양태에서, 데포 제형은 예를 들어 미국 특허 번호 8,236,292, 미국 특허 번호 8,097,239, 및 미국 특허 번호 9,585,959에 기재된 플루이드크리스탈(FluidCrystal)® 주사 데포를 사용하며, 이들의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 그러므로, 일부 실시양태에서, 데포 제형은 졸미트립탄의 플루이드크리스탈® 연장 방출 제형이다.
일부 실시양태에서, 지연 방출 구성성분은 다소포성 리포솜 (MVL)의 주사가능한 수성 현탁액을 포함한다. MVL의 주사가능한 수성 현탁액은 미국 특허 번호 5,723,147, 미국 특허 번호 5,766,627, 미국 특허 번호 5,891,467, 미국 특허 번호 5,997,899, 미국 특허 번호 6,793,938, 및 미국 특허 번호 9,585,838에 기재되어 있으며, 이들의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 비경구 투여용 MVL을 포함하는 제약 조성물은 예를 들어 수중유중수 에멀젼을 형성하는 이중 에멀젼 공정에 의해 수득될 수 있다. 리포솜 입자는 일반적으로 10-30 μm 직경 크기 범위에 있다. 일부 실시양태에서, 다소포성 리포솜은 중성 지질 및 양친매성 지질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 다소포성 리포솜은 인지질, 콜레스테롤 및 트리글리세리드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 인지질, 예컨대 디올레일포스파티딜콜린은 지질 이중층 막의 주요 구성요소를 구성한다. 일부 실시양태에서, 하전된 인지질 (디팔미토일포스파티딜글리세롤)은 지질 이중층 막에 포함되어 전하 반발력에 의한 리포솜의 응집을 방지하는데 도움을 준다. 일부 실시양태에서, 콜레스테롤은 예를 들어 지질 이중층 막의 기계적 안정화를 제공하는데 사용된다. 비경구 투여를 위해, 약물 성분은 캡슐화된 졸미트립탄을 함유하는 수많은 비동심 내부 수성 챔버의 벌집모양으로 구성된 미세한 구형 지질-기반 입자의 담체 매트릭스를 제공하기 위해 MVL로 제형화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 각 챔버는 지질 막에 의해 인접한 챔버로부터 분리된다. 주사 후, 이러한 제제는 예를 들어 지질 막의 침식 및/또는 재조직화로 인해 연장된 기간에 걸쳐 졸미트립탄을 방출한다. MVL로부터 졸미트립탄의 방출 속도는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되고 예를 들어 미국 특허 번호 5,723,147, 미국 특허 번호 5,766,627, 미국 특허 번호 5,891,467, 미국 6,793,938 및 미국 특허 번호 9,585,838에 기재된 방법을 사용하여 제어될 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 조성물은 예를 들어 조성에 따라 즉시-방출 용량에 이어 지속 전달을 제공한다. 일부 실시양태에서, 이러한 제제는 정맥내, 피하, 근육내 또는 척수강내 투여된다 (예를 들어, 펜 시스템 또는 주사기 (예를 들어, 리포솜의 구조적 완전성을 유지하기 위해 25 G 바늘 또는 더 큰 바늘 사용)에 의해 주사됨). 예시적으로, 사이질 공간을 통해 혈류로 졸미트립탄을 방출함으로써 전신 전달하는 것이 효과적인 투여 방식이다. 본 개시내용의 일부 실시양태에서, 데포 제형은 예를 들어, 미국 특허 번호 5,723,147, 미국 특허 번호 5,766,627, 미국 특허 번호 5,891,467, 미국 특허 번호 5,997,899, 미국 특허 번호 6,793,938, 및 미국 특허 번호 9,585,838에 기재된 데포포움(DepoFoam)® 기술 플랫폼을 사용하여 제조된다. 그러므로, 일부 실시양태에서, 데포 제형은 졸미트립탄 MVL 주사가능한 현탁액이다.
일부 실시양태에서, 지연 방출 구성성분은 주사가능한 히드로겔 데포를 포함한다. 히드로겔 데포는 예를 들어 미국 특허 번호 8,084,045, 미국 재허여 특허 번호 RE46686, 미국 7,659,365, 및 미국 특허 번호 8,206,744에 기재되어 있으며, 이들의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 비경구 투여를 위해, 적절한 히드로겔 조성물은 졸미트립탄의 비-공유결합적 포획 및 물 (예를 들어, 등장성 조건 하에)에서 안정적인 나노입자 (예를 들어, 10 - 50 nm)의 콜로이드성 현탁액의 자발적 형성을 허용하는 양친매성 중합체를 포함하는 것들을 포함한다. 일부 실시양태에서, 중합체는 본원 또는 미국 특허 번호 8,084,045, 미국 재허여 특허 번호 RE46686, 미국 7,659,365, 및 미국 특허 번호 8,206,744에 기재된 임의의 중합체이다. 일부 실시양태에서, 중합체는 수용성 생분해성, 양친매성 공중합체이다. 어떤 이론에도 얽매이지 않고, 지속 약물 방출은 소수성 나노도메인과의 가역적 약물 상호작용에 기초한다. 일부 실시양태에서, 비경구 히드로겔 데포 주사는 졸미트립탄의 변형 방출 속도를 제공한다. 히드로겔 데포 제제는 예를 들어 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되고 예를 들어 미국 특허 번호 8,084,045, 및 미국 재허여 특허 번호 RE46686E1에 기재된 방법을 사용하여 소수성 α-토코페롤 분자와 그래프트된 폴리-Glu 백본으로 만들어진 자기-어셈블리 폴리-아미노산 나노입자로부터 수득될 수 있다. 일부 실시양태에서, 히드로겔 데포 주사는 피하 투여된다. 본 개시내용의 일부 실시양태에서, 데포 제형은 예를 들어, 하기 도면 및 미국 특허 번호 8,084,045, 미국 재허여 특허 번호 RE46686E1, 미국 7,659,365, 및 미국 특허 번호 8,206,744에 기재된 메두사(Medusa)® 플랫폼 기술 플랫폼을 사용하여 제조되며, 이들의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 그러므로, 일부 실시양태에서, 데포 제형은 졸미트립탄의 주사가능한 히드로겔 연장 방출 제형이다.
일부 실시양태에서, 지연 방출 구성성분은 중합체성 데포 시스템을 포함한다. 주사가능한 중합체성 데포는 예를 들어 미국 특허 번호 10,300,019, 미국 특허 번호 8,674,033, 및 미국 특허 번호 8,481,651에 기재되어 있으며, 이들의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 이러한 제제는 적합한 단량체를 사용하여 졸미트립탄이 포획된 생분해성 중합체 매트릭스를 형성함으로써 수득될 수 있다. 예시적인 단량체는 미국 특허 번호 10,300,019, 미국 특허 번호 8,674,033, 및 미국 특허 번호 8,481,651에 기재되어 있다. 재수화될 때, 중합체가 팽윤하고 졸미트립탄이 확산에 의해 방출된다. 방출 시간은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되고 예를 들어 미국 특허 번호 10,300,019, 미국 특허 번호 8,674,033, 및 미국 특허 번호 8,481,651에 기재된 방법에 의해 몇 시간에서 며칠 및 몇 달까지의 기간 동안 조절될 수 있다. 일부 실시양태에서, 중합체 매트릭스는 폴리(락트산) (PLA) 및/또는 폴리(락트-코-글리콜산) (PLGA), 또는 빌딩 블록 락티드, 글리콜리드, ε-카프로락톤 및 폴리에틸렌 글리콜로 구성된 다중-블록 공중합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 중합체 매트릭스에서는 거의 중성 pH가 유지된다. 일부 실시양태에서, 블록 공중합체는 하기와 같이 표시된다:
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 데포 제형은 예를 들어 미국 특허 번호 10,300,019, 미국 특허 번호 8,674,033, 및 미국 특허 번호 8,481,651에 기재된 신바이오시스(SynBiosys)® 플랫폼 기술 플랫폼을 사용하여 제조된다. 그러므로, 일부 실시양태에서, 데포 제형은 졸미트립탄의 중합체성 연장 방출 데포 제형이다.
일부 실시양태에서, 지연 방출 구성성분은 인지질 데포 조성물을 포함한다. 주사가능한 인지질 데포는 미국 특허 번호 9,517,202에 기재되어 있으며, 이의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 일부 실시양태에서, 적절한 인지질은 비경구 주사 시 제자리에서 겔화되는 제형을 제공하도록 졸미트립탄과 함께 제형화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 이러한 제형은 또한 미세구체를 위한 현탁화제로서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 겔은 실질적으로 균일하거나 단일상일 수 있다. 예시적인 인지질 조성물은 미국 특허 번호 9,517,202에 기재되어 있으며, 20-80 중량%, 25 내지 70 중량%, 또는 30 내지 60 중량%의 인지질, 예컨대 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 또는 60 중량%의 인지질 또는 인지질의 혼합물 (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함)을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 인지질은 비-리포솜 인지질이다. 일부 실시양태에서, 인지질 데포 제형은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되고 미국 특허 번호 9,517,202에 기재된 방법에 의해 조성에 따라 며칠 또는 몇 주에 걸쳐 맞춤형 방출 프로파일을 제공하도록 조정된다. 일부 실시양태에서, 데포 제형은 비경구적으로 (예를 들어, 피하 또는 근육내 주사에 의해, 또는 신체 조직, 혈관 또는 공동으로의 주사 또는 점적에 의해) 투여된다. 본 개시내용의 일부 실시양태에서, 데포 제형은 예를 들어 미국 특허 번호 9,517,202에 기재된 PG 데포™ 주사가능한 데포를 사용하여 제조된다. 그러므로, 일부 실시양태에서, 데포 제형은 졸미트립탄의 인지질 데포 연장 방출 제형이다.
투여 및 투약
본 개시내용은 유효량의 본 개시내용의 졸미트립탄 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 자폐와 연관된 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
본 개시내용은 유효량의 본 개시내용의 졸미트립탄 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 치매 환자의 공격성을 치료하는 방법을 제공한다.
본 개시내용은 유효량의 본 개시내용의 졸미트립탄 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 알츠하이머 환자의 공격성을 치료하는 방법을 제공한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 유효량의 본 개시내용의 졸미트립탄 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 (예컨대, 경구 투여에 의해) 투여함으로써 치료 방법을 제공한다. 유효량은 치료되는 상태에 따라 다르며, 해당 상태의 적어도 하나의 증상을 제거하거나 유의하게 감소시키거나 이러한 증상 (예를 들어, 자폐 스펙트럼 장애의 증상, 또는 치매 환자, 예컨대 알츠하이머 환자의 공격성)을 경감시키기에 충분한 양이다.
하기 열거된 실시양태는 AD의 증상을 치료하는 방법을 개시한다. 이들 열거된 방법은 또한 공격성 (예를 들어, 치매 환자, 예컨대 알츠하이머 환자의 공격성)을 특징으로 하는 다른 상태를 치료하기에 적합하다. 자폐 스펙트럼 장애의 증상의 치료를 위해 본원에 기재된 열거된 실시양태 (예를 들어, 용량, PK 파라미터 및 투여)는 공격성 (예를 들어, 알츠하이머 환자의 공격성)을 특징으로 하는 상태의 치료에도 동등하게 적용된다. 그러므로, 본 개시내용은 치매 환자, 예컨대 알츠하이머 환자의 공격성을 치료하기 위해 하기 용량, PK 파라미터 및 투여를 사용하는 실시양태를 고려한다.
본 개시내용의 일부 실시양태에 따라, 본 개시내용의 졸미트립탄 조성물을 투여하는 것은 통계적으로 유의한 치료 효과를 제공한다. 한 실시양태에서, 통계적으로 유의한 치료 효과는 미국의 하나 이상의 규제 기관, 예를 들어 FDA 또는 다른 국가에 의해 제공되는 하나 이상의 표준 또는 기준에 기초하여 결정된다. 또 다른 실시양태에서, 통계적으로 유의한 치료 효과는 규제 기관이 승인한 임상 시험 설정 및/또는 절차로부터 수득된 결과에 기초하여 결정된다.
일부 실시양태에서, 통계적으로 유의한 치료 효과는 적어도 20, 50, 60, 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900, 1000 또는 2000명의 환자 집단에 기초하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 통계적으로 유의한 치료 효과는 무작위화된 및 이중-맹검 임상 시험 설정으로부터 수득된 데이터에 기초하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 통계적으로 유의한 치료 효과는 약 0.05, 0.04, 0.03, 0.02 또는 0.01 이하의 p 값을 갖는 데이터에 기초하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 통계적으로 유의한 치료 효과는 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상의 신뢰 구간을 갖는 데이터에 기초하여 결정된다.
일부 실시양태에서, 통계적으로 유의한 치료 효과는 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 임의로 표준 치료와 조합하여 치료된 환자의 무작위화된 이중-맹검 임상 시험에 의해 결정된다. 치료 효과를 결정하는 방법은 치료되는 상태에 따라 달라질 것이다.
일반적으로, 통계적 분석은 규제 기관, 예를 들어 미국 또는 유럽 또는 임의의 다른 국가의 FDA에 의해 허용되는 임의의 적합한 방법을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 통계적 분석은 비계층화 분석, 로그-순위 분석, 예를 들어 카플란-마이어(Kaplan-Meier), 제이콥슨-트루악스(Jacobson-Truax), 굴릭슨-로드-노빅(Gulliksen-Lord-Novick), 에드워드-누날리(Edwards-Nunnally), 하게만-아린델(Hageman-Arrindell) 및 위계 선형 모델링 (Hierarchical Linear Modeling; HLM) 및 콕스(Cox) 회귀 분석을 포함한다.
본 개시내용에 따라, 본 개시내용의 조성물은 치료되는 상태의 증상 (예를 들어, 자폐 스펙트럼 장애의 증상 또는 치매 환자, 예컨대 알츠하이머 환자의 공격성)의 효과적인 완화를 제공하기 위해 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회 기준으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 용량은 자폐 스펙트럼 장애의 증상을 치료하기 위해 1일 투여되는 졸미트립탄의 양을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 용량은 치매 환자의 공격성을 치료하기 위해 1일 투여되는 졸미트립탄의 양을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 용량은 알츠하이머 환자의 공격성을 치료하기 위해 1일 투여되는 졸미트립탄의 양을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 약 7.5 mg, 약 10 mg, 약 12 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg 및 약 150 mg이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 1일 용량은 약 12 mg, 약 24 mg, 약 36 mg 또는 약 48 mg이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 1일 용량은 약 12 mg, 약 24 mg, 약 36 mg, 약 48 mg 또는 약 72 mg이다.
일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 약 7.5 mg 내지 약 150 mg (약 7.5 mg, 10 mg, 약 12 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg 및 약 150 mg 포함 (그 사이의 모든 범위 포함))이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 약 60 mg 내지 약 120 mg (약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg 및 약 120 mg 포함 (그 사이의 모든 범위 포함))이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 약 7.5 mg 내지 약 90 mg이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 약 7.5 mg 내지 약 50 mg이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 약 10 mg 내지 약 30 mg이다. 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 약 12 mg 내지 약 72 mg이다. 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 약 24 mg 내지 약 72 mg이다. 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 약 48 mg 내지 약 72 mg이다.
일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 자폐 스펙트럼 장애의 증상의 치료를 위해 1일 적어도 약 2.5 mg이다. 일부 실시양태에서, 총 1일 용량은 자폐 스펙트럼 장애의 증상의 치료를 위해 1일 적어도 약 5 mg이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 자폐 스펙트럼 장애의 증상의 치료를 위해 1일 적어도 약 7.5 mg이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 자폐 스펙트럼 장애의 증상의 치료를 위해 1일 적어도 약 10 mg이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 자폐 스펙트럼 장애의 증상의 치료를 위해 1일 적어도 약 12 mg이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 자폐 스펙트럼 장애의 증상의 치료를 위해 1일 적어도 약 15 mg이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 자폐 스펙트럼 장애의 증상의 치료를 위해 1일 적어도 약 20 mg이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 자폐 스펙트럼 장애의 증상의 치료를 위해 1일 적어도 약 24 mg이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 자폐 스펙트럼 장애의 증상의 치료를 위해 1일 적어도 약 25 mg이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 자폐 스펙트럼 장애의 증상의 치료를 위해 1일 적어도 약 30 mg이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 자폐 스펙트럼 장애의 증상의 치료를 위해 1일 적어도 약 35 mg이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 자폐 스펙트럼 장애의 증상의 치료를 위해 1일 적어도 약 40 mg이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 자폐 스펙트럼 장애의 증상의 치료를 위해 1일 적어도 약 45 mg이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 자폐 스펙트럼 장애의 증상의 치료를 위해 1일 적어도 약 48 mg이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 자폐 스펙트럼 장애의 증상의 치료를 위해 1일 적어도 약 50 mg이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 자폐 스펙트럼 장애의 증상의 치료를 위해 1일 적어도 약 55 mg이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 자폐 스펙트럼 장애의 증상의 치료를 위해 1일 적어도 약 60 mg이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 자폐 스펙트럼 장애의 증상의 치료를 위해 1일 적어도 약 65 mg이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 자폐 스펙트럼 장애의 증상의 치료를 위해 1일 적어도 약 70 mg이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 자폐 스펙트럼 장애의 증상의 치료를 위해 1일 적어도 약 72 mg이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 자폐 스펙트럼 장애의 증상의 치료를 위해 1일 적어도 약 75 mg이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 자폐 스펙트럼 장애의 증상의 치료를 위해 1일 적어도 약 80 mg이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 자폐 스펙트럼 장애의 증상의 치료를 위해 1일 적어도 약 85 mg이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 자폐 스펙트럼 장애의 증상의 치료를 위해 1일 적어도 약 90 mg이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 자폐 스펙트럼 장애의 증상의 치료를 위해 1일 적어도 약 95 mg이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 자폐 스펙트럼 장애의 증상의 치료를 위해 1일 적어도 약 100 mg이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 자폐 스펙트럼 장애의 증상의 치료를 위해 1일 적어도 약 105 mg이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 자폐 스펙트럼 장애의 증상의 치료를 위해 1일 적어도 약 110 mg이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 자폐 스펙트럼 장애의 증상의 치료를 위해 1일 적어도 약 115 mg이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 자폐 스펙트럼 장애의 증상의 치료를 위해 1일 적어도 약 120 mg이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 자폐 스펙트럼 장애의 증상의 치료를 위해 1일 적어도 약 125 mg이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 자폐 스펙트럼 장애의 증상의 치료를 위해 1일 적어도 약 130 mg이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 자폐 스펙트럼 장애의 증상의 치료를 위해 1일 적어도 약 135 mg이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 자폐 스펙트럼 장애의 증상의 치료를 위해 1일 적어도 약 140 mg이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 자폐 스펙트럼 장애의 증상의 치료를 위해 1일 적어도 약 145 mg이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 자폐 스펙트럼 장애의 증상의 치료를 위해 1일 적어도 약 150 mg이다.
일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 ASD의 증상의 치료를 위해 1일 약 12 mg이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 ASD의 증상의 치료를 위해 1일 약 24 mg이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 ASD의 증상의 치료를 위해 1일 약 36 mg이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 ASD의 증상의 치료를 위해 1일 약 48 mg이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 ASD의 증상의 치료를 위해 1일 약 60 mg이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 ASD의 증상의 치료를 위해 1일 약 65 mg이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 ASD의 증상의 치료를 위해 1일 약 70 mg이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 ASD의 증상의 치료를 위해 1일 약 72 mg이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 ASD의 증상의 치료를 위해 1일 약 75 mg이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 ASD의 증상의 치료를 위해 1일 약 80 mg이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 ASD의 증상의 치료를 위해 1일 약 85 mg이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 ASD의 증상의 치료를 위해 1일 약 90 mg이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 ASD의 증상의 치료를 위해 1일 약 95 mg이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 ASD의 증상의 치료를 위해 1일 약 100 mg이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 ASD의 증상의 치료를 위해 1일 약 105 mg이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 ASD의 증상의 치료를 위해 1일 약 110 mg이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 ASD의 증상의 치료를 위해 1일 약 115 mg이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 총 1일 용량은 ASD의 증상의 치료를 위해 1일 약 120 mg이다.
일부 실시양태에서, 1일 1회 (또는 1일 2회 또는 1일 3회) 약 12 mg의 졸미트립탄이 ASD의 증상을 치료하기 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 1일 1회 (또는 1일 2회 또는 1일 3회) 약 24 mg의 졸미트립탄이 ASD의 증상을 치료하기 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 1일 1회 (또는 1일 2회 또는 1일 3회) 약 36 mg의 졸미트립탄이 ASD의 증상을 치료하기 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 1일 1회 (또는 1일 2회 또는 1일 3회) 약 48 mg의 졸미트립탄이 ASD의 증상을 치료하기 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 1일 1회 (또는 1일 2회 또는 1일 3회) 약 60 mg의 졸미트립탄이 ASD의 증상을 치료하기 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 1일 1회 (또는 1일 2회 또는 1일 3회) 약 65 mg의 졸미트립탄이 ASD의 증상을 치료하기 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 1일 1회 (또는 1일 2회 또는 1일 3회) 약 70 mg의 졸미트립탄이 ASD의 증상을 치료하기 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 1일 1회 (또는 1일 2회 또는 1일 3회) 약 72 mg의 졸미트립탄이 ASD의 증상을 치료하기 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 1일 1회 (또는 1일 2회 또는 1일 3회) 약 75 mg의 졸미트립탄이 ASD의 증상을 치료하기 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 1일 1회 (또는 1일 2회 또는 1일 3회) 약 80 mg의 졸미트립탄이 ASD의 증상을 치료하기 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 1일 1회 (또는 1일 2회 또는 1일 3회) 약 85 mg의 졸미트립탄이 ASD의 증상을 치료하기 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 1일 1회 (또는 1일 2회 또는 1일 3회) 약 90 mg의 졸미트립탄이 ASD의 증상을 치료하기 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 1일 1회 (또는 1일 2회 또는 1일 3회) 약 95 mg의 졸미트립탄이 ASD의 증상을 치료하기 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 1일 1회 (또는 1일 2회 또는 1일 3회) 약 100 mg의 졸미트립탄이 ASD의 증상을 치료하기 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 1일 1회 (또는 1일 2회 또는 1일 3회) 약 105 mg의 졸미트립탄이 ASD의 증상을 치료하기 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 1일 1회 (또는 1일 2회 또는 1일 3회) 약 110 mg의 졸미트립탄이 ASD의 증상을 치료하기 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 1일 1회 (또는 1일 2회 또는 1일 3회) 약 115 mg의 졸미트립탄이 ASD의 증상을 치료하기 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 1일 1회 (또는 1일 2회 또는 1일 3회) 약 120 mg의 졸미트립탄이 ASD의 증상을 치료하기 위해 선택된다.
일부 실시양태에서, 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염은 적어도 1일, 예를 들어 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 8일, 약 9일, 약 10일, 약 12일, 약 13일 및 약 14일 동안 1일 1회 또는 1일 2회 또는 1일 3회 기준으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염은 적어도 1주, 예를 들어 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 12주, 약 18주, 약 24주 및 약 50주 동안 1일 1회 또는 1일 2회 기준으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염은 적어도 약 1주, 적어도 약 2주, 적어도 약 3주, 적어도 약 4주, 적어도 약 5주, 적어도 약 6주, 적어도 약 7주, 적어도 약 8주, 적어도 약 9주, 적어도 약 10주, 적어도 약 12주, 적어도 약 16주, 적어도 약 18주, 적어도 약 24주 및 적어도 약 50주 동안 1일 1회 또는 1일 2회 기준으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 적어도 약 7.5 mg 또는 약 7.5 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염은 적어도 1주 동안 1일 1회 또는 1일 2회 기준으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 적어도 약 12 mg 또는 약 12 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염은 적어도 1주 동안 1일 1회 또는 1일 2회 기준으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 적어도 약 24 mg 또는 약 24 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염은 적어도 1주 동안 1일 1회 또는 1일 2회 기준으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 적어도 약 36 mg 또는 약 36 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염은 적어도 1주 동안 1일 1회 또는 1일 2회 기준으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 적어도 약 48 mg 또는 약 48 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염은 적어도 1주 동안 1일 1회 또는 1일 2회 기준으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 적어도 약 60 mg 또는 약 60 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염은 적어도 1주 동안 1일 1회 또는 1일 2회 기준으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 적어도 약 65 mg 또는 약 65 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염은 적어도 1주 동안 1일 1회 또는 1일 2회 기준으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 적어도 약 70 mg 또는 약 70 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염은 적어도 1주 동안 1일 1회 또는 1일 2회 기준으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 적어도 약 72 mg 또는 약 72 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염은 적어도 1주 동안 1일 1회 또는 1일 2회 기준으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 적어도 약 75 mg 또는 약 75 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염은 적어도 1주 동안 1일 1회 또는 1일 2회 기준으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 적어도 약 80 mg 또는 약 80 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염은 적어도 1주 동안 1일 1회 기준으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 적어도 약 85 mg 또는 약 85 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염은 적어도 1주 동안 1일 1회 기준으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 적어도 약 90 mg 또는 약 90 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염은 적어도 1주 동안 1일 1회 기준으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 적어도 약 95 mg 또는 약 95 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염은 적어도 1주 동안 1일 1회 기준으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 적어도 약 100 mg 또는 약 100 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염은 적어도 1주 동안 1일 1회 기준으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 적어도 약 105 mg 또는 약 105 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염은 적어도 1주 동안 1일 1회 기준으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 적어도 약 110 mg 또는 약 110 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염은 적어도 1주 동안 1일 1회 기준으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 적어도 약 115 mg 또는 약 115 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염은 적어도 1주 동안 1일 1회 기준으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 적어도 약 120 mg 또는 약 120 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염은 적어도 1주 동안 1일 1회 기준으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 적어도 약 125 mg 또는 약 125 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염은 적어도 1주 동안 1일 1회 또는 1일 2회 기준으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 적어도 약 130 mg 또는 약 130 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염은 적어도 1주 동안 1일 1회 기준으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 적어도 약 135 mg 또는 약 135 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염은 적어도 1주 동안 1일 1회 기준으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 적어도 약 140 mg 또는 약 140 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염은 적어도 1주 동안 1일 1회 기준으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 적어도 약 145 mg 또는 약 145 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염은 적어도 1주 동안 1일 1회 기준으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 적어도 약 150 mg 또는 약 150 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염은 적어도 1주 동안 1일 1회 기준으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 적어도 약 1주 동안 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량을 최대 안전하고 유효한 용량으로 적정하는 단계 (적정 기간)를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 적정 기간은 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 8일, 약 9일, 약 10일, 약 11일, 약 12일, 약 13일, 내지 약 14일 (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함)이다. 일부 실시양태에서, 적정 기간은 적어도 약 1일, 적어도 약 2일, 적어도 약 3일, 적어도 약 4일, 적어도 약 5일, 적어도 약 6일, 적어도 약 7일, 적어도 약 8일, 적어도 약 9일, 적어도 약 10일, 적어도 약 11일, 적어도 약 12일, 적어도 약 13일, 또는 적어도 약 14일이다. 실시양태에서, 적정은 졸미트립탄의 1일 용량을 증가시키는 것을 포함한다. 실시양태에서, 적정은 졸미트립탄의 1일 용량을 약 5 mg 내지 약 20 mg (약 5 mg, 약 6 mg, 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg, 약 10 mg, 약 11 mg, 약 12 mg, 약 13 mg, 약 14 mg, 약 15 mg, 약 16 mg, 약 17 mg, 약 18 mg, 약 19 mg, 약 20 mg 포함 (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함))만큼 증가시키는 것을 포함한다. 실시양태에서, 적정은 졸미트립탄의 1일 용량을 매일 약 12 mg만큼 증가시키는 것을 포함한다.
실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 졸미트립탄의 용량을 하향 적정하는 단계를 추가로 포함한다. 실시양태에서, 적정은 졸미트립탄의 1일 용량을 약 5 mg 내지 약 20 mg (약 5 mg, 약 6 mg, 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg, 약 10 mg, 약 11 mg, 약 12 mg, 약 13 mg, 약 14 mg, 약 15 mg, 약 16 mg, 약 17 mg, 약 18 mg, 약 19 mg, 약 20 mg 포함 (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함))만큼 감소시키는 것을 포함한다. 실시양태에서, 적정은 졸미트립탄의 1일 용량을 매일 약 12 mg만큼 감소시키는 것을 포함한다.
실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 졸미트립탄의 용량을 치료적 유효 용량으로 적정하는 단계 및 치료적 유효 용량을 약 1일 내지 약 20주 또는 그 이상 (약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 11주, 약 13주, 약 14주, 약 15주, 약 16주, 약 17주, 약 18주, 약 19주, 약 20주 또는 그 이상 포함 (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함)) 동안 투여하는 단계를 포함한다.
실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 졸미트립탄의 용량을 치료적 유효 용량으로 적정하는 단계 및 치료적 유효 용량을 적어도 약 1일, 적어도 약 2일, 적어도 약 3일, 적어도 약 4일, 적어도 약 5일, 적어도 약 6일, 적어도 약 1주, 적어도 약 2주, 적어도 약 3주, 적어도 약 4주, 적어도 약 5주, 적어도 약 6주, 적어도 약 7주, 적어도 약 8주, 적어도 약 9주, 적어도 약 10주, 적어도 약 11주, 적어도 약 13주, 적어도 약 14주, 적어도 약 15주, 적어도 약 16주, 적어도 약 17주, 적어도 약 18주, 적어도 약 19주, 또는 적어도 약 20주 또는 그 이상 동안 투여하는 단계를 포함한다.
실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 졸미트립탄의 용량을 최대 안전하고 유효한 용량으로 적정하는 단계 및 최대 안전하고 유효한 용량을 약 1일 내지 약 20주 또는 그 이상 (약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 7주, 약 8주, 약 9주, 약 10주, 약 11주, 약 13주, 약 14주, 약 15주, 약 또는 16주, 약 17주, 약 18주, 약 19주, 또는 약 20주 또는 그 이상 포함 (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함)) 동안 투여하는 단계를 포함한다.
실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 졸미트립탄의 용량을 최대 안전하고 유효한 용량으로 적정하는 단계 및 최대 안전하고 유효한 용량을 적어도 약 1일, 적어도 약 2일, 적어도 약 3일, 적어도 약 4일, 적어도 약 5일, 적어도 약 6일, 적어도 약 1주, 적어도 약 2주, 적어도 약 3주, 적어도 약 4주, 적어도 약 5주, 적어도 약 6주, 적어도 약 7주, 적어도 약 8주, 적어도 약 9주, 적어도 약 10주, 적어도 약 11주, 적어도 약 13주, 적어도 약 14주, 적어도 약 15주, 적어도 약 16주, 적어도 약 17주, 적어도 약 18주, 적어도 약 19주, 또는 적어도 약 20주 또는 그 이상 동안 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용의 방법의 실시양태에서, 졸미트립탄 조성물은 이를 필요로 하는 환자 (예를 들어, 자폐 스펙트럼 장애 (ASD)를 갖는 환자 또는 공격성을 갖는 알츠하이머 환자)에게 약 12 mg 졸미트립탄의 초기 1일 용량으로 투여된 후, 졸미트립탄 용량은 치료적 유효 용량으로 적정된다. 실시양태에서, 최대 1일 용량은 약 72 mg 이하의 졸미트립탄이다.
본 개시내용의 방법의 실시양태에서, 졸미트립탄 조성물은 이를 필요로 하는 환자 (예를 들어, 자폐 스펙트럼 장애 (ASD)를 갖는 환자 또는 공격성을 갖는 알츠하이머 환자)에게 적어도 약 12 mg 졸미트립탄의 초기 1일 용량으로 투여된 후, 졸미트립탄 용량은 치료적 유효 용량으로 적정된다. 실시양태에서, 최대 1일 용량은 약 72 mg 이하의 졸미트립탄이다.
본 개시내용의 방법의 실시양태에서, 졸미트립탄 조성물은 이를 필요로 하는 환자 (예를 들어, 자폐 스펙트럼 장애 (ASD)를 갖는 환자 또는 공격성을 갖는 알츠하이머 환자)에게 약 12 mg 졸미트립탄의 초기 1일 용량으로 투여된 후, 졸미트립탄의 용량은 최대 안전하고 유효한 용량으로 적정된다. 실시양태에서, 최대 1일 용량은 약 72 mg 이하의 졸미트립탄이다.
본 개시내용의 방법의 실시양태에서, 졸미트립탄 조성물은 이를 필요로 하는 환자 (예를 들어, 자폐 스펙트럼 장애 (ASD)를 갖는 환자 또는 공격성을 갖는 알츠하이머 환자)에게 적어도 약 12 mg 졸미트립탄의 초기 1일 용량으로 투여된 후, 졸미트립탄의 용량은 최대 안전하고 유효한 용량으로 적정된다. 실시양태에서, 최대 1일 용량은 약 72 mg 이하의 졸미트립탄이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 이를 필요로 하는 환자에게 조성물의 경구 투여 후 관찰되는 약동학 (또는 PK) 파라미터에 기초하여 특징화되는 졸미트립탄 조성물을 제공한다. 그러나, 본 출원인은 졸미트립탄의 경구 투여 후 달성되는 동일한 PK 파라미터가 다른 약물 투여 경로, 예컨대 정맥내, 근육내, 비강내 및 경피를 포함하나 이에 제한되지는 않는 비경구 경로를 사용하여 달성될 수 있다고 고려한다. 본원에 기재된 PK 파라미터는 본원에 기재된 임의의 연장 방출 조성물을 사용하여 달성될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 인간에서 자폐 스펙트럼 장애의 증상을 치료하기 위해 연장된 기간에 걸쳐, 전형적으로 적어도 약 4시간, 적어도 약 6시간, 적어도 약 8시간, 적어도 약 10시간, 적어도 약 12시간, 적어도 약 14시간, 적어도 약 16시간, 적어도 약 18시간, 적어도 약 20시간, 적어도 약 22시간 또는 적어도 약 24시간의 기간에 걸쳐 하나 이상의 통계적으로 유의한 치료 효과와 상관관계가 있는 졸미트립탄의 혈장 수준을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 약 4-24시간 (약 4시간, 약 6시간, 약 8시간, 약 10시간, 약 12시간, 약 14시간, 약 16시간, 약 18시간, 약 20시간, 약 22시간 내지 약 24시간 포함 (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함))의 기간에 걸쳐 하나 이상의 통계적으로 유의한 치료 효과와 상관관계가 있는 졸미트립탄의 혈장 수준을 제공한다. 일부 실시양태에서, 혈장 수준은 정상 상태 혈장 수준이다. 일부 실시양태에서, 이를 필요로 하는 환자에게 경구 투여될 때, 본 개시내용의 조성물은 조성물의 단일 투여 후 약 8시간, 약 10시간, 약 12시간 또는 약 16시간 동안 졸미트립탄의 치료적 유효 혈장 농도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 이를 필요로 하는 환자에게 경구 투여될 때, 본 개시내용의 조성물은 조성물의 단일 투여 후 약 10시간, 약 12시간 또는 약 16시간 동안 졸미트립탄의 치료적 유효 혈장 농도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 이를 필요로 하는 환자에게 경구 투여될 때, 본 개시내용의 조성물은 조성물의 단일 투여 후 적어도 약 8시간, 적어도 약 10시간, 적어도 약 12시간 또는 적어도 약 16시간 동안 졸미트립탄의 치료적 유효 혈장 농도를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 조성물은 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회 기준으로 투여될 때 하나 이상의 통계적으로 유의한 치료 효과와 상관관계가 있는 졸미트립탄의 정상 상태 혈장 수준을 제공한다. 일부 실시양태에서, 이를 필요로 하는 환자에게 경구 투여될 때, 본 조성물은 경구 투여 후 적어도 약 12시간 (적어도 약 13시간, 약 14시간, 약 15시간, 약 16시간, 약 17시간, 약 18시간, 약 19시간, 약 20시간, 약 21시간, 약 22시간, 약 23시간, 약 24시간, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 8일, 약 9일, 약 10일, 약 11일, 약 12일, 약 13일, 약 14일, 약 15일, 약 16일, 약 17일, 약 18일, 약 19일, 약 20일, 약 21일, 약 22일, 약 23일, 약 24일, 약 25일, 약 26일, 약 27일, 약 28일, 약 29일, 약 30일 및 약 31일 포함) 동안 통계적으로 유의한 효과를 제공하는 졸미트립탄의 정상 상태 혈장 수준을 제공한다. 통계적으로 유의한 효과를 측정하는 방법은 치료되는 상태에 따라 달라질 것이며 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
일부 실시양태에서, 이를 필요로 하는 환자에게 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회 기준으로 경구 투여될 때 본 개시내용의 졸미트립탄 조성물은 약 3 ng/mL 내지 약 85 ng/mL (약 3 ng/ml, 약 5 ng/mL, 약 10 ng/mL, 약 11 ng/mL, 약 12 ng/mL, 약 13 ng/mL, 약 14 ng/mL, 약 15 ng/mL, 약 16 ng/mL, 약 17 ng/mL, 약 18 ng/mL, 약 19 ng/mL, 약 20 ng/mL, 약 21 ng/mL, 약 22 ng/mL, 약 23 ng/mL, 약 24 ng/mL, 약 25 ng/mL, 약 26 ng/mL, 약 27 ng/mL, 약 28 ng/mL, 약 29 ng/mL, 약 30 ng/mL, 약 31 ng/mL, 약 32 ng/mL, 약 33 ng/mL, 약 34 ng/mL, 약 35 ng/mL, 약 36 ng/mL, 약 37 ng/mL, 약 37 ng/mL, 약 38 ng/mL, 약 29 ng/mL, 약 40 ng/mL, 약 41 ng/mL, 약 42 ng/mL, 약 43 ng/mL, 약 44 ng/mL, 약 45 ng/mL, 약 46 ng/mL, 약 47 ng/mL, 약 48 ng/mL, 약 49 ng/mL, 약 50 ng/mL, 약 51 ng/mL, 약 52 ng/mL, 약 53 ng/mL, 약 54 ng/mL, 약 55 ng/mL, 약 56 ng/mL, 약 57 ng/mL, 약 58 ng/mL, 약 59 ng/mL, 약 60 ng/mL, 약 61 ng/mL, 약 62 ng/mL, 약 63 ng/mL, 약 64 ng/mL, 약 65 ng/mL, 약 66 ng/mL, 약 67 ng/mL, 약 68 ng/mL, 약 69 ng/mL, 약 70 ng/mL, 약 71 ng/mL, 약 72 ng/mL, 약 73 ng/mL, 약 74 ng/mL, 약 75 ng/mL, 약 76 ng/mL, 약 77 ng/mL, 약 78 ng/mL, 약 80 ng/mL, 약 81 ng/mL, 약 82 ng/mL, 약 83 ng/mL, 약 84 ng/mL, 및 약 85 ng/mL 포함 (그 사이의 모든 범위 포함)) 범위의 졸미트립탄의 치료적 유효 정상 상태 혈장 수준을 제공한다. 일부 실시양태에서, 이를 필요로 하는 환자에게 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회 기준으로 경구 투여될 때, 본 개시내용의 졸미트립탄 조성물은 약 3 ng/ml 내지 85 ng/ml 범위의 졸미트립탄의 치료적 유효 정상 상태 혈장 수준을 제공한다.
일부 실시양태에서, 이를 필요로 하는 환자에게 경구 투여될 때, 본 개시내용의 조성물은 조성물의 단일 투여 후 연장된 기간 동안 적어도 약 8-15 ng/mL (연장된 기간 동안, 전형적으로 적어도 약 6시간, 적어도 약 7시간, 적어도 약 8시간, 적어도 약 9시간, 적어도 약 10시간, 적어도 약 11시간, 또는 적어도 약 12시간 동안 적어도 약 8 ng/mL, 적어도 약 9 ng/mL, 적어도 약 10 ng/mL, 적어도 약 11 ng/ml, 적어도 약 12 ng/mL, 적어도 약 13 ng/mL, 적어도 약 14 ng/mL, 내지 적어도 약 15 ng/mL 포함 (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함))의 혈장 농도를 제공한다. 일부 실시양태에서, 이를 필요로 하는 환자에게 경구 투여될 때, 본 개시내용의 조성물은 적어도 약 8시간 동안 적어도 약 10 ng/mL의 혈장 농도를 제공한다.
본 방법의 실시양태에서, 약 10 ng/mL 내지 약 25 ng/mL의 혈장 수준 (약 10 ng/mL, 약 11 ng/mL, 약 12 ng/mL, 약 13 ng/mL, 약 14 ng/mL, 약 15 ng/mL, 약 16 ng/mL, 약 17 ng/mL, 약 17 ng/mL, 약 18 ng/mL, 약 19 ng/mL, 약 20 ng/mL, 약 21 ng/mL, 약 22 ng/mL, 약 23 ng/mL, 약 24 ng/mL, 내지 약 25 ng/mL 포함 (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함))은 본 개시내용의 약 24 mg 졸미트립탄 조성물을 투여함으로써 제공된다. 본 방법의 실시양태에서, 약 25 ng/mL 내지 약 60 ng/mL의 혈장 수준은 약 48 mg의 졸미트립탄을 투여함으로써 제공된다. 본 방법의 실시양태에서, 약 25 ng/mL 내지 약 50 ng/mL의 혈장 수준은 약 48 mg의 졸미트립탄을 투여함으로써 제공된다. 본 방법의 실시양태에서, 약 25 ng/mL 내지 약 45 ng/mL의 혈장 수준 (약 25 ng/mL, 약 26 ng/mL, 약 27 g/mL, 약 28 ng/mL, 약 29 ng/mL, 약 30 ng/mL, 약 31 ng/mL, 약 32 ng/mL, 약 33 ng/mL, 약 33 ng/mL, 약 34 ng/mL, 약 35 ng/mL, 약 36 ng/mL, 약 37 ng/mL, 약 38 ng/mL, 약 39 ng/mL, 약 40 ng/mL, 약 41 ng/mL, 약 42 ng/mL, 약 43 ng/mL, 약 44 ng/mL, 약 45 ng/mL 포함 (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함))은 본 개시내용의 약 48 mg 졸미트립탄 조성물을 투여함으로써 제공된다. 본 방법의 실시양태에서, 약 40 ng/mL 내지 약 65 ng/mL의 혈장 수준 (약 40 ng/mL, 약 41 ng/mL, 약 42 ng/mL 약 43 ng/mL, 약 44 ng/mL, 약 45 ng/mL, 약 46 ng/mL, 약 47 ng/mL, 약 48 ng/mL, 약 49 ng/mL, 약 50 ng/mL, 약 51 ng/mL, 약 52 ng/mL, 약 53 ng/mL, 약 54 ng/mL, 약 55 ng/mL, 약 56 ng/mL, 약 57 ng/mL, 약 58 ng/mL, 약 59 ng/mL, 내지 약 60 ng/mL 포함 (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함))은 본 개시내용의 약 72 mg 졸미트립탄 조성물을 투여함으로써 제공된다.
일부 실시양태에서, 이를 필요로 하는 환자에게 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회 기준으로 경구 투여될 때 본 개시내용의 졸미트립탄 조성물은 약 1 ng/mL 내지 약 100 ng/mL (약 1 ng/mL, 약 2 ng/mL, 약 3 ng/ml, 약 5 ng/mL, 약 10 ng/mL, 약 11 ng/mL, 약 12 ng/mL, 약 13 ng/mL, 약 14 ng/mL, 약 15 ng/mL, 약 16 ng/mL, 약 17 ng/mL, 약 18 ng/mL, 약 19 ng/mL, 약 20 ng/mL, 약 21 ng/mL, 약 22 ng/mL, 약 23 ng/mL, 약 24 ng/mL, 약 25 ng/mL, 약 26 ng/mL, 약 27 ng/mL, 약 28 ng/mL, 약 29 ng/mL, 약 30 ng/mL, 약 31 ng/mL, 약 32 ng/mL, 약 33 ng/mL, 약 34 ng/mL, 약 35 ng/mL, 약 36 ng/mL, 약 37 ng/mL, 약 37 ng/mL, 약 38 ng/mL, 약 29 ng/mL, 약 40 ng/mL, 약 41 ng/mL, 약 42 ng/mL, 약 43 ng/mL, 약 44 ng/mL, 약 45 ng/mL, 약 46 ng/mL, 약 47 ng/mL, 약 48 ng/mL, 약 49 ng/mL, 약 50 ng/mL, 약 51 ng/mL, 약 52 ng/mL, 약 53 ng/mL, 약 54 ng/mL, 약 55 ng/mL, 약 56 ng/mL, 약 57 ng/mL, 약 58 ng/mL, 약 59 ng/mL, 약 60 ng/mL, 약 61 ng/mL, 약 62 ng/mL, 약 63 ng/mL, 약 64 ng/mL, 약 65 ng/mL, 약 66 ng/mL, 약 67 ng/mL, 약 68 ng/mL, 약 69 ng/mL, 약 70 ng/mL, 약 71 ng/mL, 약 72 ng/mL, 약 73 ng/mL, 약 74 ng/mL, 약 75 ng/mL, 약 76 ng/mL, 약 77 ng/mL, 약 78 ng/mL, 약 80 ng/mL, 약 81 ng/mL, 약 82 ng/mL, 약 83 ng/mL, 약 84 ng/mL, 약 85 ng/mL, 약 86 ng/mL, 약 87 ng/mL, 약 88 ng/mL, 약 89 ng/mL, 약 90 ng/mL, 약 91 ng/mL, 약 92 ng/mL, 약 93 ng/mL, 약 94 ng/mL, 약 95 ng/mL, 약 96 ng/mL, 약 97 ng/mL, 약 98 ng/mL, 약 99 ng/mL, 및 약 100 ng/mL 포함 (그 사이의 모든 범위 포함)) 범위의 혈장 수준 (예를 들어, 졸미트립탄 조성물의 단일 용량 후)을 제공한다. 실시양태에서, 이를 필요로 하는 환자에게 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회 기준으로 경구 투여될 때 본 개시내용의 졸미트립탄 조성물은 약 40 ng/mL 내지 약 60 ng/mL 범위의 혈장 수준을 제공한다. 실시양태에서, 이를 필요로 하는 환자에게 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회 기준으로 경구 투여될 때 본 개시내용의 졸미트립탄 조성물은 약 40 ng/mL 내지 약 50 ng/mL 범위의 혈장 수준을 제공한다.
일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 치료적 유효 정상 상태 혈장 수준은 약 7.5 mg 내지 150 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 용량을 제공하기 위해 본 개시내용의 하나 이상의 조성물을 투여함으로써 제공된다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 치료적 유효 정상 상태 혈장 수준은 약 7.5 mg 내지 약 90 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 본 개시내용의 조성물을 1일 1회 투여함으로써 제공된다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 치료적 유효 정상 상태 혈장 수준은 약 12 mg 내지 약 72 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 본 개시내용의 조성물을 1일 1회 투여함으로써 제공된다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 치료적 유효 정상 상태 혈장 수준은 약 7.5 mg 내지 약 50 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 본 개시내용의 조성물을 1일 1회 투여함으로써 제공된다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 치료적 유효 정상 상태 혈장 수준은 약 2.5 mg 내지 약 50 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 본 개시내용의 조성물을 1일 1회 투여함으로써 제공된다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 치료적 유효 정상 상태 혈장 수준은 약 2.5 mg 내지 약 50 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 본 개시내용의 조성물을 1일 2회 투여함으로써 제공된다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 치료적 유효 정상 상태 혈장 수준은 약 2.5 mg 내지 약 50 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 본 개시내용의 조성물을 1일 3회 투여함으로써 제공된다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 치료적 유효 정상 상태 혈장 수준은 약 10 mg 내지 약 30 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 본 개시내용의 조성물을 1일 1회 투여함으로써 제공된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 조성물의 투여는 하나 이상의 통계적으로 유의한 치료 효과와 상관관계가 있는 졸미트립탄의 CSF 수준을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 의해 제공되는 졸미트립탄의 치료적 유효 CSF 수준은 약 0.05 ng/mL 내지 약 2 ng/ mL (약 0.05 ng/mL, 약 0.075 ng/mL, 약 0.1 ng/mL, 약 0.125 ng/mL, 약 0.15 ng/mL, 약 0.175 ng/mL, 약 0.2 ng/mL, 약 0.25 ng/mL, 약 0.3 ng/mL, 약 0.35 ng/mL, 약 0.4 ng/mL, 약 0.45 ng/mL, 약 0.5 ng/mL, 약 0.55 ng/mL, 약 0.6 ng/mL, 약 0.65 ng/mL, 약 0.7 ng/mL, 약 0.75 ng/mL, 약 0.8 ng/mL, 약 0.85 ng/mL, 약 0.9 ng/mL, 약 0.95 ng/mL, 약 1 ng/mL, 약 1.1 ng/mL, 약 1.15 ng/mL, 약 1.2 ng/mL, 약 1.25 ng/mL, 약 1.3 ng/mL, 약 1.35 ng/mL, 약 1.4 ng/mL, 약 1.45 ng/mL, 약 1.5 ng/mL, 약 1.55 ng/mL, 약 1.6 ng/mL, 약 1.65 ng/mL, 약 1.7 ng/mL, 약 1.75 ng/mL, 약 1.8 ng/mL, 약 1.85 ng/mL, 약 1.9 ng/mL, 약 1.95 ng/mL, 및 약 2 ng/mL 포함 (그 사이의 모든 값 및 범위 포함))의 범위이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 의해 제공되는 졸미트립탄의 치료적 유효 CSF 수준은 약 0.078 ng/mL 내지 약 1.24 ng/ mL의 범위이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 의해 제공되는 졸미트립탄의 치료적 유효 CSF 수준은 약 0.103 ng/mL 내지 약 0.93 ng/ mL의 범위이다.
일부 실시양태에서, 본 조성물은 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회 기준으로 투여될 때 하나 이상의 통계적으로 유의한 치료 효과와 상관관계가 있는 졸미트립탄의 평균 정상 상태 AUC 0-24h (ng*hr/mL로 표현됨) 수준을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 조성물은 이를 필요로 하는 환자에게 경구 투여 후 적어도 약 1시간 (약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 약 12시간, 약 13시간, 약 14시간, 약 15시간, 약 16시간, 약 17시간, 약 18시간, 약 19시간, 약 20시간, 약 21시간, 약 22시간, 약 23시간, 약 24시간, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 8일, 약 9일, 약 10일, 약 11일, 약 12일, 약 13일, 약 14일, 약 15일, 약 16일, 약 17일, 약 18일, 약 19일, 약 20일, 약 21일, 약 22일, 약 23일, 약 24일, 약 25일, 약 26일, 약 27일, 약 28일, 약 29일, 약 30일 및 약 31일 또는 그 이상 포함 (그 사이의 모든 값 및 범위 포함)) 동안 통계적으로 유의한 효과를 제공하는 졸미트립탄의 평균 정상 상태 AUC 0-24h 수준을 제공한다. 실시양태에서, 본 조성물은 이를 필요로 하는 환자에게 경구 투여 후 적어도 약 1시간, 적어도 약 2시간, 적어도 약 3시간, 적어도 약 4시간, 적어도 약 5시간, 적어도 약 6시간, 적어도 약 7시간, 적어도 약 8시간, 적어도 약 9시간, 적어도 약 10시간, 적어도 약 11시간, 적어도 약 12시간, 적어도 약 13시간, 적어도 약 14시간, 적어도 약 15시간, 적어도 약 16시간, 적어도 약 17시간, 적어도 약 18시간, 적어도 약 19시간, 적어도 약 20시간, 적어도 약 21시간, 적어도 약 22시간, 적어도 약 23시간, 적어도 약 24시간, 적어도 약 1일, 적어도 약 2일, 적어도 약 3일, 적어도 약 4일, 적어도 약 5일, 적어도 약 6일, 적어도 약 7일, 적어도 약 8일, 적어도 약 9일, 적어도 약 10일, 적어도 약 11일, 적어도 약 12일, 적어도 약 13일, 적어도 약 14일, 적어도 약 15일, 적어도 약 16일, 적어도 약 17일, 적어도 약 18일, 적어도 약 19일, 적어도 약 20일, 적어도 약 21일, 적어도 약 22일, 적어도 약 23일, 적어도 약 24일, 적어도 약 25일, 적어도 약 26일, 적어도 약 27일, 적어도 약 28일, 적어도 약 29일, 적어도 약 30일, 또는 적어도 약 31일 또는 그 이상 동안 통계적으로 유의한 효과를 제공하는 졸미트립탄의 평균 정상 상태 AUC 0-24h 수준을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 조성물은 이를 필요로 하는 환자에게 경구 투여 후 적어도 약 12시간 동안 통계적으로 유의한 효과를 제공하는 졸미트립탄의 평균 정상 상태 AUC 0-24h 수준을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 조성물은 이를 필요로 하는 환자에게 투여 후 약 또는 적어도 약 1-24시간 (약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 약 12시간, 약 13시간, 약 14시간, 약 15시간, 약 16시간, 약 17시간, 약 18시간, 약 19시간, 약 20시간, 약 21시간, 약 22시간, 약 23시간 및 약 24시간 포함)의 기간 동안 통계적으로 유의한 효과를 제공하는 졸미트립탄의 평균 정상 상태 AUC 0-24h 수준을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 조성물은 이를 필요로 하는 환자에게 투여 후 약 12시간 내지 약 24시간의 기간 동안 통계적으로 유의한 효과를 제공하는 졸미트립탄의 평균 정상 상태 AUC 0-24h 수준을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 조성물은 적어도 약 1시간, 적어도 약 2시간, 적어도 약 3시간, 적어도 약 4시간, 적어도 약 5시간, 적어도 약 6시간, 적어도 약 7시간, 적어도 약 8시간, 적어도 약 9시간, 적어도 약 10시간, 적어도 약 11시간, 적어도 약 12시간, 적어도 약 13시간, 적어도 약 14시간, 적어도 약 15시간, 적어도 약 16시간, 적어도 약 17시간, 적어도 약 18시간, 적어도 약 19시간, 적어도 약 20시간, 적어도 약 21시간, 적어도 약 22시간, 적어도 약 23시간 또는 적어도 약 24시간의 기간 동안 통계적으로 유의한 효과를 제공하는 졸미트립탄의 평균 정상 상태 AUC 0-24h 수준을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 조성물은 이를 필요로 하는 환자에게 투여 후 약 1일 내지 약 1개월 (적어도 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 8일, 약 9일, 약 10일, 약 11일, 약 12일, 약 13일, 약 14일, 약 15일, 약 16일, 약 17일, 약 18일, 약 19일, 약 20일, 약 21일, 약 22일, 약 23일, 약 24일, 약 25일, 약 26일, 약 27일, 약 28일, 약 29일, 약 30일, 약 31일, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주 및 약 5주 포함)의 기간 동안 통계적으로 유의한 효과를 제공하는 졸미트립탄의 평균 정상 상태 AUC 0-24h 수준을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 졸미트립탄 조성물에 의해 제공되는 졸미트립탄의 치료적 유효 평균 정상 상태 AUC 0-24h 수준은 약 15 ng*hr/mL 내지 약 1150 ng*hr/mL (약 15 ng*hr/mL, 20 ng*hr/mL, 25 ng*hr/mL, 30 ng*hr/mL, 35 ng*hr/mL, 40 ng*hr/mL, 50 ng*hr/mL, 100 ng*hr/mL, 150 ng*hr/mL, 200 ng*hr/mL, 250 ng*hr/mL, 300 ng*hr/mL, 약 400 ng*hr/mL, 약 500 ng*hr/mL, 약 600 ng*hr/mL, 약 700 ng*hr/mL, 약 800 ng*hr/mL, 약 900 ng*hr/mL, 약 1000 ng*hr/mL, 약 1100 ng*hr/mL, 및 약 1150 ng*hr/mL 포함 (그 사이의 모든 범위 및 값 포함))의 범위이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 졸미트립탄 조성물에 의해 제공되는 졸미트립탄의 치료적 유효 평균 정상 상태 AUC 0-24h 수준은 약 40 ng*hr/mL 내지 약 110 ng*hr/mL (약 40 ng*hr/mL, 약 50 ng*hr/mL, 약 60 ng*hr/mL, 약 70 ng*hr/mL, 약 80 ng*hr/mL, 약 90 ng*hr/mL, 약 100 ng*hr/mL, 및 약 110 ng*hr/mL 포함 (그 사이의 모든 범위 및 값 포함))의 범위이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 졸미트립탄 조성물에 의해 제공되는 졸미트립탄의 치료적 유효 평균 정상 상태 AUC 0-24h 수준은 약 150 ng*hr/mL 내지 약 450 ng*hr/mL (약 150 ng*hr/mL, 약 175 ng*hr/mL, 약 200 ng*hr/mL, 약 225 ng*hr/mL, 약 250 ng*hr/mL, 약 275 ng*hr/mL, 약 300 ng*hr/mL, 약 325 ng*hr/mL, 약 350 ng*hr/mL, 약 375 ng*hr/mL, 약 400 ng*hr/mL, 약 425 ng*hr/mL, 및 약 450 ng*hr/mL 포함 (그 사이의 모든 범위 및 값 포함))의 범위이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 졸미트립탄 조성물에 의해 제공되는 졸미트립탄의 치료적 유효 평균 정상 상태 AUC 0-24h 수준은 약 600 ng*hr/mL 내지 약 1150 ng*hr/mL (약 600 ng*hr/mL, 약 650 ng*hr/mL, 약 700 ng*hr/mL, 약 750 ng*hr/mL, 약 800 ng*hr/mL, 약 850 ng*hr/mL, 약 900 ng*hr/mL, 약 950 ng*hr/mL, 약 1000 ng*hr/mL, 약 1050 ng*hr/mL, 약 1100 ng*hr/mL, 및 약 1150 ng*hr/mL 포함 (그 사이의 모든 범위 및 값 포함))의 범위이다.
일부 실시양태에서, 본 조성물은 조성물의 단일 투여 후 약 20 ng·h/mL 내지 약 1200 ng·h/mL (약 20 ng·h/mL, 약 30 ng·h/mL, 약 40 ng·h/mL, 약 50 ng·h/mL, 약 60 ng·h/mL, 약 70 ng·h/mL, 약 80 ng·h/mL, 약 90 ng·h/mL, 약 100 ng·h/mL, 약 110 ng·h/mL, 약 120 ng·h/mL, 약 130 ng·h/mL, 약 140 ng·h/mL, 약 150 ng·h/mL, 약 160 ng·h/mL, 약 170 ng·h/mL, 약 180 ng·h/mL, 약 190 ng·h/mL, 약 200 ng·h/mL, 약 210 ng·h/mL, 약 220 ng·h/mL, 약 230 ng·h/mL, 약 240 ng·h/mL, 약 250 ng·h/mL, 약 260 ng·h/mL, 약 270 ng·h/mL, 약 280 ng·h/mL, 약 290 ng·h/mL, 약 300 ng·h/mL, 약 310 ng·h/mL, 약 320 ng·h/mL, 약 330 ng·h/mL, 약 340 ng·h/mL, 약 350 ng·h/mL, 약 360 ng·h/mL, 약 370 ng·h/mL, 약 380 ng·h/mL, 약 390 ng·h/mL, 약 400 ng·h/mL, 약 410 ng·h/mL, 약 420 ng·h/mL, 약 430 ng·h/mL, 약 440 ng·h/mL, 약 450 ng·h/mL, 약 460 ng·h/mL, 약 470 ng·h/mL, 약 480 ng·h/mL, 약 490 ng·h/mL, 약 500 ng·h/mL, 약 510 ng·h/mL, 약 520 ng·h/mL, 약 530 ng·h/mL, 약 540 ng·h/mL, 약 550 ng·h/mL, 약 560 ng·h/mL, 약 570 ng·h/mL, 약 580 ng·h/mL, 약 590 ng·h/mL, 약 600 ng·h/mL, 약 610 ng·h/mL, 약 620 ng·h/mL, 약 630 ng·h/mL, 약 640 ng·h/mL, 약 650 ng·h/mL, 약 660 ng·h/mL, 약 670 ng·h/mL, 약 680 ng·h/mL, 약 690 ng·h/mL, 약 700 ng·h/mL, 약 710 ng·h/mL, 약 720 ng·h/mL, 약 730 ng·h/mL, 약 740 ng·h/mL, 약 750 ng·h/mL, 약 760 ng·h/mL, 약 770 ng·h/mL, 약 780 ng·h/mL, 약 790 ng·h/mL, 약 800 ng·h/mL, 약 810 ng·h/mL, 약 820 ng·h/mL, 약 830 ng·h/mL, 약 840 ng·h/mL, 약 850 ng·h/mL, 약 860 ng·h/mL, 약 870 ng·h/mL, 약 890 ng·h/mL, 약 900 ng·h/mL, 약 910 ng·h/mL, 약 920 ng·h/mL, 약 930 ng·h/mL, 약 940 ng·h/mL, 약 950 ng·h/mL, 약 960 ng·h/mL, 약 970 ng·h/mL, 약 980 ng·h/mL, 약 990 ng·h/mL, 약 1000 ng·h/mL, 약 1010 ng·h/mL, 약 1020 ng·h/mL, 약 1030 ng·h/mL, 약 1040 ng·h/mL, 약 1050 ng·h/mL, 약 1060 ng·h/mL, 약 1070 ng·h/mL, 약 1080 ng·h/mL, 약 1090 ng·h/mL, 약 1100 ng·h/mL, 약 1110 ng·h/mL, 약 1120 ng·h/mL, 약 1130 ng·h/mL, 약 1140 ng·h/mL, 약 1150 ng·h/mL, 약 1160 ng·h/mL, 약 1170 ng·h/mL, 약 1180 ng·h/mL, 약 1190 ng·h/mL, 약 1200 ng·h/mL 포함 (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함))의 AUC 0-24h (ng*hr/mL로 표현됨)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 조성물은 조성물의 단일 투여 후 약 20 ng·h/mL 내지 약 500 ng·h/mL의 AUC 0-24h를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 조성물은 조성물의 단일 투여 후 약 80 ng·h/mL 내지 약 750 ng·h/mL의 AUC 0-24h를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 조성물은 조성물의 단일 투여 후 약 50 ng·h/mL 내지 약 250 ng·h/mL의 AUC 0-24h를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 조성물은 조성물의 단일 투여 후 약 40 ng·h/mL 내지 약 300 ng·h/mL, 또는 약 150 ng·h/mL 내지 약 250 ng·h/mL, 또는 약 50 ng·h/mL 내지 약 150 ng·h/mL의 AUC 0-24h를 제공한다. 실시양태에서, 본 조성물은 조성물의 단일 투여 후 약 20 ng·h/mL 내지 약 500 ng·h/mL의 AUC 0-24h (ng*hr/mL로 표현됨)를 제공한다. 실시양태에서, 본 조성물은 포만 상태에서 투여된다. 실시양태에서, 조성물은 공복 상태에서 투여된다.
일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 치료적 유효 평균 정상 상태 AUC 0-24h 수준은 약 7.5 mg 내지 약 150 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 용량을 제공하기 위해 본 개시내용의 하나 이상의 조성물을 투여함으로써 제공된다. 일부 추가 실시양태에서, 졸미트립탄의 치료적 유효 평균 정상 상태 AUC 0-24h 수준은 약 7.5 mg 내지 약 150 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 본 개시내용의 조성물을 1일 1회 투여함으로써 제공된다. 다른 추가 실시양태에서, 졸미트립탄의 치료적 유효 평균 정상 상태 AUC 0-24h 수준은 약 3.75 mg 내지 약 75 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 본 개시내용의 조성물을 1일 2회 투여함으로써 제공된다. 다른 추가 실시양태에서, 졸미트립탄의 치료적 유효 평균 정상 상태 AUC 0-24h 수준은 약 2.5 mg 내지 약 50 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 본 개시내용의 조성물을 1일 3회 투여함으로써 제공된다.
일부 실시양태에서, 본 조성물은 조성물의 단일 투여 후 약 20 ng·h/mL 내지 약 1200 ng·h/mL (약 20 ng·h/mL, 약 30 ng·h/mL, 약 40 ng·h/mL, 약 50 ng·h/mL, 약 60 ng·h/mL, 약 70 ng·h/mL, 약 80 ng·h/mL, 약 90 ng·h/mL, 약 100 ng·h/mL, 약 110 ng·h/mL, 약 120 ng·h/mL, 약 130 ng·h/mL, 약 140 ng·h/mL, 약 150 ng·h/mL, 약 160 ng·h/mL, 약 170 ng·h/mL, 약 180 ng·h/mL, 약 190 ng·h/mL, 약 200 ng·h/mL, 약 210 ng·h/mL, 약 220 ng·h/mL, 약 230 ng·h/mL, 약 240 ng·h/mL, 약 250 ng·h/mL, 약 260 ng·h/mL, 약 270 ng·h/mL, 약 280 ng·h/mL, 약 290 ng·h/mL, 약 300 ng·h/mL, 약 310 ng·h/mL, 약 320 ng·h/mL, 약 330 ng·h/mL, 약 340 ng·h/mL, 약 350 ng·h/mL, 약 360 ng·h/mL, 약 370 ng·h/mL, 약 380 ng·h/mL, 약 390 ng·h/mL, 약 400 ng·h/mL, 약 410 ng·h/mL, 약 420 ng·h/mL, 약 430 ng·h/mL, 약 440 ng·h/mL, 약 450 ng·h/mL, 약 460 ng·h/mL, 약 470 ng·h/mL, 약 480 ng·h/mL, 약 490 ng·h/mL, 약 500 ng·h/mL, 약 510 ng·h/mL, 약 520 ng·h/mL, 약 530 ng·h/mL, 약 540 ng·h/mL, 약 550 ng·h/mL, 약 560 ng·h/mL, 약 570 ng·h/mL, 약 580 ng·h/mL, 약 590 ng·h/mL, 약 600 ng·h/mL, 약 610 ng·h/mL, 약 620 ng·h/mL, 약 630 ng·h/mL, 약 640 ng·h/mL, 약 650 ng·h/mL, 약 660 ng·h/mL, 약 670 ng·h/mL, 약 680 ng·h/mL, 약 690 ng·h/mL, 약 700 ng·h/mL, 약 710 ng·h/mL, 약 720 ng·h/mL, 약 730 ng·h/mL, 약 740 ng·h/mL, 약 750 ng·h/mL, 약 760 ng·h/mL, 약 770 ng·h/mL, 약 780 ng·h/mL, 약 790 ng·h/mL, 약 800 ng·h/mL, 약 810 ng·h/mL, 약 820 ng·h/mL, 약 830 ng·h/mL, 약 840 ng·h/mL, 약 850 ng·h/mL, 약 860 ng·h/mL, 약 870 ng·h/mL, 약 880 ng·h/mL, 약 890 ng·h/mL, 약 900 ng·h/mL, 약 910 ng·h/mL, 약 920 ng·h/mL, 약 930 ng·h/mL, 약 940 ng·h/mL, 약 950 ng·h/mL, 약 960 ng·h/mL, 약 970 ng·h/mL, 약 980 ng·h/mL, 약 990 ng·h/mL, 약 1000 ng·h/mL, 약 1010 ng·h/mL, 약 1020 ng·h/mL, 약 1030 ng·h/mL, 약 1040 ng·h/mL, 약 1050 ng·h/mL, 약 1060 ng·h/mL, 약 1070 ng·h/mL, 약 1080 ng·h/mL, 약 1090 ng·h/mL, 약 1100 ng·h/mL, 약 1110 ng·h/mL, 약 1120 ng·h/mL, 약 1130 ng·h/mL, 약 1140 ng·h/mL, 약 1150 ng·h/mL, 약 1160 ng·h/mL, 약 1170 ng·h/mL, 약 1180 ng·h/mL, 약 1190 ng·h/mL, 내지 약 1200 ng·h/mL 포함 (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함))의 AUClast (ng·hr/mL로 표현됨)를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 조성물은 조성물의 단일 투여 후 약 50 ng·h/mL 내지 약 250 ng·h/mL의 AUClast를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 조성물은 조성물의 단일 투여 후 약 40 ng·h/mL 내지 약 300 ng·h/mL, 또는 약 150 ng·h/mL 내지 약 250 ng·h/mL, 또는 약 50 ng·h/mL 내지 약 150 ng·h/mL의 AUClast를 제공한다. 실시양태에서, 본 조성물은 조성물의 단일 투여 후 약 20 ng·h/mL 내지 약 500 ng·h/mL의 AUClast (ng*hr/mL로 표현됨)를 제공한다. 실시양태에서, 본 조성물은 포만 상태에서 투여된다. 실시양태에서, 조성물은 공복 상태에서 투여된다.
일부 실시양태에서, 본 조성물은 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회 기준으로 투여될 때 하나 이상의 통계적으로 유의한 치료 효과와 상관관계가 있는 졸미트립탄의 정상 상태 혈장 Cmax 수준을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 졸미트립탄 조성물에 의해 제공되는 졸미트립탄의 치료적 유효 정상 상태 혈장 Cmax 수준은 약 0.05 ng/mL 내지 약 100 ng/mL (약 0.5 ng/mL, 약 1 ng/mL, 약 1.5 ng/mL, 약 2 ng/mL, 약 2.5 ng/mL, 약 3 ng/mL, 4 ng/mL, 5 ng/mL, 6 ng/mL, 7 ng/mL, 8 ng/mL, 9 ng/mL, 약 10 ng/mL, 약 15 ng/mL, 약 20 ng/mL, 약 25 ng/mL, 약 30 ng/mL, 약 35 ng/mL, 약 40 ng/mL, 약 45 ng/mL, 약 50 ng/mL, 약 55 ng/mL, 약 60 ng/mL 약 65 ng/mL, 약 70 ng/mL, 약 75 ng/mL, 약 80 ng/mL, 약 85 ng/mL, 약 90 ng/mL, 약 95 ng/ml, 및 약 100 ng/mL 포함 (그 사이의 모든 값 및 범위 포함))의 범위이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 졸미트립탄 조성물에 의해 제공되는 졸미트립탄의 치료적 유효 정상 상태 혈장 Cmax 수준은 약 3 ng/mL 내지 약 85 ng/mL의 범위이다. 실시양태에서, 본 조성물은 포만 상태에서 투여된다. 실시양태에서, 조성물은 공복 상태에서 투여된다.
일부 실시양태에서, 본 조성물은 조성물의 단일 투여 후 약 1 ng/mL 내지 약 100 ng/mL (약 1 ng/mL, 약 2 ng/mL, 약 3 ng/mL, 약 4 ng/mL, 약 5 ng/mL, 약 6 ng/mL, 약 7 ng/mL, 약 8 ng/mL, 약 9 ng/mL, 약 10 ng/mL, 약 11 ng/mL, 약 12 ng/mL, 약 13 ng/mL, 약 14 ng/mL, 약 15 ng/mL, 약 16 ng/mL, 약 17 ng/mL, 약 18 ng/mL, 약 19 ng/mL, 약 20 ng/mL, 약 21 ng/mL, 약 22 ng/mL, 약 23 ng/mL, 약 24 ng/mL, 약 25 ng/mL, 약 26 ng/mL, 약 27 ng/mL, 약 28 ng/mL, 약 29 ng/mL, 약 30 ng/mL, 약 31 ng/mL, 약 32 ng/mL, 약 33 ng/mL, 약 34 ng/mL, 약 35 ng/mL, 약 36 ng/mL, 약 37 ng/mL, 약 38 ng/mL, 약 39 ng/mL, 약 40 ng/mL, 41 ng/mL, 약 42 ng/mL, 약 43 ng/mL, 약 44 ng/mL, 약 45 ng/mL, 약 46 ng/mL, 약 47 ng/mL, 약 48 ng/mL, 약 49 ng/mL, 약 50 ng/mL, 약 51 ng/mL, 약 52 ng/mL, 약 53 ng/mL, 약 54 ng/mL, 약 55 ng/mL, 약 56 ng/mL, 약 57 ng/mL, 약 58 ng/mL, 약 59 ng/mL, 약 60 ng/mL, 약 61 ng/mL, 약 62 ng/mL, 약 63 ng/mL, 약 64 ng/mL, 약 65 ng/mL, 약 66 ng/mL, 약 67 ng/mL, 약 68 ng/mL, 약 69 ng/mL, 약 70 ng/mL, 약 71 ng/mL, 약 72 ng/mL, 약 73 ng/mL, 약 74 ng/mL, 약 75 ng/mL, 약 76 ng/mL, 약 77 ng/mL, 약 78 ng/mL, 약 79 ng/mL, 약 80 ng/mL, 약 81 ng/mL, 약 82 ng/mL, 약 83 ng/mL, 약 84 ng/mL, 약 85 ng/mL, 약 86 ng/mL, 약 87 ng/mL, 약 88 ng/mL, 약 89 ng/mL, 약 90 ng/mL, 약 91 ng/mL, 약 92 ng/mL, 약 93 ng/mL, 약 94 ng/mL, 약 95 ng/mL, 약 96 ng/mL, 약 97 ng/mL, 약 98 ng/mL, 약 99 ng/mL, 내지 약 100 ng/mL 포함 (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함))의 Cmax를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 조성물은 약 1 ng/mL 내지 약 80 ng/mL의 Cmax를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 조성물은 조성물의 단일 투여 후 약 3 ng/mL 내지 약 30 ng/mL의 Cmax를 제공한다. 실시양태에서, 본 조성물은 조성물의 단일 투여 후 약 5 ng/mL 내지 약 60 ng/mL의 Cmax를 제공한다. 실시양태에서, 본 조성물은 포만 상태에서 투여된다. 실시양태에서, 조성물은 공복 상태에서 투여된다.
일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 치료적 유효 정상 상태 혈장 Cmax 수준은 약 7.5 mg 내지 약 150 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 용량을 제공하기 위해 본 개시내용의 하나 이상의 조성물을 투여함으로써 제공된다. 일부 추가 실시양태에서, 졸미트립탄의 치료적 유효 정상 상태 혈장 Cmax 수준은 약 7.5 mg 내지 약 150 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 본 개시내용의 조성물을 1일 1회 투여함으로써 제공된다. 다른 추가 실시양태에서, 졸미트립탄의 치료적 유효 정상 상태 혈장 Cmax 수준은 약 3.75 mg 내지 75 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 본 개시내용의 조성물을 1일 2회 투여함으로써 제공된다. 다른 추가 실시양태에서, 졸미트립탄의 치료적 유효 정상 상태 혈장 Cmax 수준은 약 2.5 mg 내지 50 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 본 개시내용의 조성물을 1일 3회 투여함으로써 제공된다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄의 치료적 유효 정상 상태 혈장 Cmax 수준은 약 12 mg 내지 약 78 mg (약 12 mg, 약 24 mg, 약 36, mg, 약 48 mg, 내지 약 72 mg 포함 (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함))의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염의 1일 용량을 제공하기 위해 본 개시내용의 하나 이상의 조성물을 투여함으로써 제공된다.
일부 실시양태에서, 본 조성물은 조성물의 단일 투여 후 약 1시간 내지 약 24시간 (약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 약 10시간, 약 11시간, 약 12시간, 약 13시간, 약 14시간, 약 15시간, 약 16시간, 약 17시간, 약 18시간, 약 19시간, 약 20시간, 약 21시간, 약 22시간, 약 23시간, 내지 약 24시간 포함 (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함))의 t1/2를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 조성물은 조성물의 단일 투여 후 약 5시간 내지 약 18시간의 t1/2를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 조성물은 조성물의 단일 투여 후 약 8.5시간 내지 약 15시간의 혈장 반감기 (t1/2)를 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 조성물은 조성물의 단일 투여 후 약 1시간 내지 약 10시간 (약 1시간, 약 2시간, 약 3시간, 약 4시간, 약 5시간, 약 6시간, 약 7시간, 약 8시간, 약 9시간, 내지 약 10시간 포함 (그 사이의 모든 값 및 하위범위 포함))의 Tmax를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 조성물은 조성물의 단일 투여 후 약 2시간 내지 약 5시간의 Tmax를 제공한다.
본 개시내용의 적절한 제약 조성물은 대상체에게 조성물의 임의의 임상적으로 허용되는 투여 경로에 따라 투여될 수 있다. 조성물이 투여되는 방식은 부분적으로 원인 및/또는 위치에 따라 달라진다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 특정 투여 경로의 장점을 인식할 것이다. 방법은 원하는 생물학적 반응을 달성하기 위해 작용제 또는 화합물 (또는 작용제 또는 화합물을 포함하는 조성물)의 유효량, 예를 들어 치료될 상태의 증상, 예를 들어 자폐 스펙트럼 장애와 연관된 증상을 전체적으로 또는 부분적으로 경감, 호전 또는 예방하는데 유효한 양을 투여하는 것을 포함한다. 다양한 측면에서, 투여 경로는 전신, 예를 들어 경구 또는 주사에 의한 것이다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염은 경구, 비강, 경피, 폐, 흡입, 협측, 설하, 복강내, 피하, 근육내, 정맥내, 직장, 흉막내, 척수강내, 문맥내 또는 비경구 투여된다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄은 경구 투여된다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄은 비경구 투여된다.
ASD의 증상을 치료하는 방법
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 졸미트립탄 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 자폐 스펙트럼 장애 (ASD)와 연관된 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 ASD의 증상을 치료하는데 사용되는 단독 조성물로서 본 개시내용의 졸미트립탄 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 본 방법은 ASD의 증상을 치료하는데 사용되는 하나 이상의 활성 성분과 함께 본 개시내용의 졸미트립탄 조성물을 사용한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 졸미트립탄 조성물은 ASD를 치료하는데 사용되는 추가 활성 성분과 조합하여 투여되며, 예를 들어 공동-제형화되거나 별도로 투여된다.
ASD 증상의 비제한적인 예는 과민성, 의사소통의 어려움, 사회적 상호작용의 어려움, 강박적인 관심, 반복적 행동, 부적절한 사회적 상호작용, 불량한 눈맞춤, 강박적인 행동, 충동성, 반복적 움직임, 자해, 단어 또는 행동의 지속적인 반복, 학습 장애, 언어 지연, 제한된 수의 사물에 대한 강렬한 관심, 주의력 문제, 타인의 감정에 대한 의식 결여, 우울, 불안, 목소리의 변화, 소리에 대한 민감성 및 틱을 포함한다. 일부 실시양태에서, 필요로 하는 환자는 상기 치료 전과 비교하여 ASD와 연관된 과민성의 실질적인 감소를 경험한다. 일부 실시양태에서, 필요로 하는 환자는 상기 치료 전과 비교하여 사회성의 실질적인 개선을 경험한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 유효량의 본 개시내용의 졸미트립탄 조성물을 투여하는 것을 포함하는, ASD의 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄 조성물은 단일요법으로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄 조성물은 환자의 기존 요법 (예를 들어, 현재 표준 치료)에 대한 보조제로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄 조성물은 리스페리돈에 대한 보조제로서 투여된다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄 조성물은 아리피프라졸에 대한 보조제로서 투여된다.
실시양태에서, 본 개시내용은 유효량의 본 개시내용의 졸미트립탄 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 자폐와 연관된 과민성을 치료하는 방법을 제공한다. 실시양태에서, 본 개시내용은 유효량의 본 개시내용의 졸미트립탄 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 자폐와 연관된 공격성을 치료하는 방법을 제공한다. 실시양태에서, 본 개시내용은 유효량의 본 개시내용의 졸미트립탄 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 자폐와 연관된 기면성을 치료하는 방법을 제공한다. 실시양태에서, 본 개시내용은 사회화를 개선하기 위해 유효량의 본 개시내용의 졸미트립탄 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 자폐와 연관된 사회성 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 실시양태에서, 본 개시내용은 유효량의 본 개시내용의 졸미트립탄 조성물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 자폐와 연관된 사회적 결핍을 감소시키는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 바인랜드 적응성 행동 척도, ADOS-2, CGI-C 사회적 결핍 하위척도, 이상 행동 체크리스트, 자폐 치료 평가 체크리스트 (ATEC), 사회적 반응성 척도, 제2판 (SRS-2), 또는 이들의 임의의 조합에 따른 개선을 특징으로 하는 ASD의 증상의 실질적인 감소를 경험한다.
실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 치료 전과 비교하여 자폐 행동 목록 (ABI)-사회적 의사소통 도메인 스코어에 따른 개선을 특징으로 하는 ASD의 증상의 개선을 경험한다.
ABI-사회적 의사소통 도메인 스코어는 ASD로 진단된 대상체 (연령: 3세-성인기)의 행동을 보고하기 위한 62-항목 설문지이다. 이 도구는 ASD를 갖는 사람의 부모 또는 간병/연구 파트너에 의한 완료에 적합하다. 각 항목은 특정 행동의 품질 (전혀 도움이 없는 것부터) 또는 빈도 (전혀 그렇지 않은 것부터 매우 자주까지)를 평가한다. 사회적 의사소통 도메인 스코어는 사회적 의사소통 도메인의 스코어의 합계를 도메인의 항목 수로 나눈 값이다.
실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 치료 전과 비교하여 ABI-사회적 의사소통 도메인 스코어의 약 20% 개선, 약 25% 개선, 약 30% 개선, 약 35% 개선, 약 40% 개선, 약 45% 개선, 약 50% 개선, 약 55% 개선, 약 60% 개선, 약 65% 개선, 약 70% 개선, 약 80% 개선, 약 90% 개선 또는 약 95% 개선을 특징으로 하는 치료 전과 비교하여 ASD와 연관된 증상의 개선을 경험한다.
일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 치료 전과 비교하여 ABI-사회적 의사소통 도메인 스코어의 적어도 약 20% 개선, 적어도 약 25% 개선, 적어도 약 30% 개선, 적어도 약 35% 개선, 적어도 약 40% 개선, 적어도 약 45% 개선, 적어도 약 50% 개선, 적어도 약 55% 개선, 적어도 약 60% 개선, 적어도 약 65% 개선, 적어도 약 70% 개선, 적어도 약 80% 개선, 적어도 약 90% 개선 또는 적어도 약 95% 개선을 특징으로 하는 치료 전과 비교하여 ASD와 연관된 증상의 개선을 경험한다.
실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 치료 전과 비교하여 전반적 임상 인상 개선 (CGI-I) 스코어에 따른 개선을 특징으로 하는 ASD의 증상의 개선을 경험한다.
CGI-I 스코어는 조사관의 전반적 인상 반응을 포착하는데 사용되는 7점 척도에 기초한 단일-항목 기구이다. 조사관 또는 피지명자는 관찰된 개선을 1-7로 평가한다 (1 = 매우 많이 개선됨; 2 = 많이 개선됨; 3 = 최소한으로 개선됨; 4 = 변화 없음; 5 = 최소한으로 악화됨; 6 = 많이 악화됨; 7 = 매우 많이 악화됨).
실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 치료 전과 비교하여 ASD와 연관된 증상의 개선을 경험하고, 치료 후 약 1, 약 2, 약 3, 약 4 또는 약 5의 CGI-I 스코어를 갖는다. 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 ASD와 연관된 증상의 개선을 경험하고, 약 1, 약 2 또는 약 3의 CGI-I 스코어를 갖는다. 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 ASD와 연관된 증상의 개선을 경험하고, 약 1 또는 2의 CGI-I 스코어를 갖는다.
일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 치료 전과 비교하여 자폐 행동 목록-임상의 (ABI-C) 스코어에 따른 개선을 특징으로 하는 ASD와 연관된 증상의 개선을 경험한다.
ABI-임상의 (ABI-C)는 평가 전 일주일에 걸쳐 발생한 ASD를 갖는 사람의 행동에 대한 임상의 평가를 포착한다. 이는 핵심 및 연관 자폐 행동 도메인을 반영하는 14개 항목을 함유한다: 사회적 의사소통, 제한적 행동, 기분 및 불안, 자기 조절, 및 도전적 행동. 각 항목은 1 (없음; 존재하는 증상 없음) 내지 7 (매우 중증; 기능 또는 적응에 대한 지속적인 방해)의 7점 척도로 평가된다.
일부 실시양태에서, 환자는 치료 전과 비교하여 ABI-C 스코어의 약 20% 개선, 약 25% 개선, 약 30% 개선, 약 35% 개선, 약 40% 개선, 약 45% 개선, 약 50% 개선, 약 55% 개선, 약 60% 개선, 약 65% 개선, 약 70% 개선, 약 80% 개선, 약 90% 개선 또는 약 95% 개선을 특징으로 하는 치료 전과 비교하여 증상의 개선을 경험한다.
일부 실시양태에서, 환자는 치료 전과 비교하여 ABI-C 스코어의 적어도 약 20% 개선, 적어도 약 25% 개선, 적어도 약 30% 개선, 적어도 약 35% 개선, 적어도 약 40% 개선, 적어도 약 45% 개선, 적어도 약 50% 개선, 적어도 약 55% 개선, 적어도 약 60% 개선, 적어도 약 65% 개선, 적어도 약 70% 개선, 적어도 약 80% 개선, 적어도 약 90% 개선 또는 적어도 약 95% 개선을 특징으로 하는 치료 전과 비교하여 증상의 개선을 경험한다.
일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 치료 전과 비교하여 ABI 반복적/제한적 행동 도메인 스코어에 따른 개선을 특징으로 하는 ASD의 증상의 개선을 경험한다.
ABI-반복적/제한적 행동 도메인의 각 항목은 빈도에 의해 평가된다 (0=전혀 없음 내지 3=매우 종종). 도메인 스코어는 모든 도메인 항목 스코어의 합계를 도메인의 항목 수로 나눈 값이다.
일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 치료 전과 비교하여 ABI 도전적 행동 도메인 스코어에 따른 개선을 특징으로 하는 ASD의 증상의 개선을 경험한다.
ABI-도전적 행동 도메인의 각 항목은 빈도에 의해 평가된다 (0=전혀 없음 내지 3=매우 종종). 도메인 스코어는 모든 도메인 항목 스코어의 합계를 도메인의 항목 수로 나눈 값이다.
일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 치료 전과 비교하여 ABI-짧은 형태 (ABI-S) 스코어에 따른 개선을 특징으로 하는 ASD의 증상의 개선을 경험한다.
ABI-S는 ABI의 24-항목 짧은 버전이며, 5개 도메인 각각의 항목을 함유한다. 각 도메인에 대한 도메인 스코어는 모든 도메인 항목 스코어의 합계를 도메인의 항목 수로 나눈 값으로서 계산된다.
일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 치료 전과 비교하여 ABC-사회적 위축 (ABC-SW) 하위척도 스코어에 따른 개선을 특징으로 하는 ASD의 증상의 개선을 경험한다.
ABC-SW 하위척도는 0 (문제 없음) 내지 3 (문제 정도가 중증임)으로 평가된 ABC-2의 16개 항목으로 이루어진다.
일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 치료 전과 비교하여 바인랜드-3 (도메인 수준 버전) 스코어: 의사소통, 사회화 및 부적응 행동 도메인의 총합에 따른 개선을 특징으로 하는 ASD의 증상의 개선을 경험한다.
바인랜드-3 도메인 수준 버전은 5개 도메인을 함유한다. 각 항목에 대한 응답은 0 (전혀 그렇지 않음) 내지 2 (보통)로 평가된다.
바인랜드 적응성 행동 척도 (VABS), 제3판은 출생부터 성인기까지 개체의 개인적 및 사회적 기술을 평가하는데 사용되는 적응성 행동의 표준화된 척도이다. 개체는 교사 또는 간병인에 의해 VABS 척도에 대해 평가될 수 있다. VABS에 따라, 개체에는 VABS 적응성 행동 종합 스코어가 할당되며, 이는 해당 연령의 다른 사람들과 비교하여 개체의 기능을 측정한다. 개체에는 또한 개체의 적응성 행동 강점 및 약점을 평가하기 위해 의사소통, 일상 생활 기술, 사회화, 및 운동 기술의 도메인 스코어가 할당된다. 개체는 도메인 스코어 및 VABS 적응성 행동 종합 스코어 각각에서 20 내지 140의 스코어를 받는다. 20 내지 70의 스코어는 낮은 적응성 수준을 나타낸다. 71 내지 85의 스코어는 적당히 낮은 적응성 수준을 나타낸다. 86 내지 114의 스코어는 적당히 적절한 적응성 수준을 나타낸다. 115 내지 129의 스코어는 적당히 높은 적응성 수준을 나타낸다. 130 내지 140의 스코어는 높은 적응성 수준을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 치료 전과 비교하여 VABS 적응성 행동 종합 스코어의 적어도 1점 증가를 특징으로 하는 ASD와 연관된 증상의 감소를 경험한다. 일부 실시양태에서, VABS 적응성 행동 스코어의 증가는 상기 치료 전과 비교하여 약 1점, 약 2점, 약 3점, 약 4점, 약 5점, 약 6점, 약 7점, 약 8점, 약 9점, 약 10점, 약 11점, 약 12점, 약 13점, 약 14점, 약 15점, 약 16점, 약 17점, 약 18점, 약 19점, 약 20점, 약 21점, 약 22점, 약 23점, 약 24점, 약 25점, 약 26점, 약 27점, 약 28점, 약 29점, 약 30점, 약 31점, 약 32점, 약 33점, 약 34점, 약 35점, 약 36점, 약 37점, 약 38점, 약 39점, 약 40점, 약 41점, 약 42점, 약 43점, 약 44점, 약 45점, 약 46점, 약 47점, 약 48점, 약 49점, 약 50점, 약 51점, 약 52점, 약 53점, 약 54점, 약 55점, 약 56점, 약 57점, 약 58점, 약 59점, 약 60점, 약 61점, 약 62점, 약 63점, 약 64점, 약 65점, 약 66점, 약 67점, 약 68점, 약 69점, 또는 약 70점이다.
일부 실시양태에서, VABS 적응성 행동 종합 스코어의 증가는 상기 치료 전과 비교하여 적어도 약 1%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 또는 적어도 약 60%이다.
일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 치료 전과 비교하여 VABS 적응성 행동 사회화 도메인 스코어의 증가를 특징으로 하는 사회성의 증가를 경험한다. 일부 실시양태에서, VABS 적응성 행동 사회화 도메인 스코어의 증가는 상기 치료 전과 비교하여 약 1점, 약 2점, 약 3점, 약 4점, 약 5점, 약 6점, 약 7점, 약 8점, 약 9점, 약 10점, 약 11점, 약 12점, 약 13점, 약 14점, 약 15점, 약 16점, 약 17점, 약 18점, 약 19점, 약 20점, 약 21점, 약 22점, 약 23점, 약 24점, 약 25점, 약 26점, 약 27점, 약 28점, 약 29점, 약 30점, 약 31점, 약 32점, 약 33점, 약 34점, 약 35점, 약 36점, 약 37점, 약 38점, 약 39점, 약 40점, 약 41점, 약 42점, 약 43점, 약 44점, 약 45점, 약 46점, 약 47점, 약 48점, 약 49점, 약 50점, 약 51점, 약 52점, 약 53점, 약 54점, 약 55점, 약 56점, 약 57점, 약 58점, 약 59점, 약 60점, 약 61점, 약 62점, 약 63점, 약 64점, 약 65점, 약 66점, 약 67점, 약 68점, 약 69점, 또는 약 70점이다.
일부 실시양태에서, VABS 적응성 행동 사회화 도메인 스코어의 증가는 상기 치료 전과 비교하여 적어도 약 1%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 또는 적어도 약 60%이다. 일부 실시양태에서, 환자는 치료 후에 VABS의 사회화 도메인 스코어에 대한 적어도 10% 개선을 경험한다. 일부 실시양태에서, 환자는 치료 후에 VABS의 사회화 도메인 스코어에 대한 적어도 35% 개선을 경험한다.
일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 치료 전과 비교하여 VABS 적응성 행동 의사소통 도메인 스코어의 증가를 특징으로 하는 의사소통의 개선을 경험한다. 일부 실시양태에서, VABS 적응성 행동 의사소통 도메인의 증가는 치료 전과 비교하여 약 1점, 약 2점, 약 3점, 약 4점, 약 5점, 약 6점, 약 7점, 약 8점, 약 9점, 약 10점, 약 11점, 약 12점, 약 13점, 약 14점, 약 15점, 약 16점, 약 17점, 약 18점, 약 19점, 약 20점, 약 21점, 약 22점, 약 23점, 약 24점, 약 25점, 약 26점, 약 27점, 약 28점, 약 29점, 약 30점, 약 31점, 약 32점, 약 33점, 약 34점, 약 35점, 약 36점, 약 37점, 약 38점, 약 39점, 약 40점, 약 41점, 약 42점, 약 43점, 약 44점, 약 45점, 약 46점, 약 47점, 약 48점, 약 49점, 약 50점, 약 51점, 약 52점, 약 53점, 약 54점, 약 55점, 약 56점, 약 57점, 약 58점, 약 59점, 약 60점, 약 61점, 약 62점, 약 63점, 약 64점, 약 65점, 약 66점, 약 67점, 약 68점, 약 69점, 또는 약 70점이다.
일부 실시양태에서, VABS 적응성 행동 의사소통 도메인 스코어의 증가는 상기 치료 전과 비교하여 적어도 약 1%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 또는 적어도 약 60%이다.
자폐 진단 관찰 스케줄, 제2판 (ADOS-2)은 연령, 발달 수준 및 언어 능력에 걸쳐 ASD의 정확한 평가 및 진단을 허용하는 기구이다. ADOS-2는 두 가지 행동적 도메인: 사회적 영향 (SA) 및 제한적 및 반복적 행동 (RRB)을 포함하는 임상의-관리 관찰 평가이다. 개체는 5개의 ADOS-2 모듈 중 하나로 관리되며, 이는 개체의 표현 언어 수준 및 생활 연령에 기초하여 선택된다. 토들러 모듈은 지속적으로 문구 말하기를 사용하지 않는 12 내지 30개월 연령의 어린이를 위한 것이다. 모듈 1은 지속적으로 문구 말하기를 사용하지 않는 31개월 이상의 어린이를 위한 것이다. 모듈 2는 문구 말하기를 사용하지만 구두로 유창하지 않은 임의의 연령의 어린이를 위한 것이다. 모듈 3은 구두로 유창한 어린이 및 어린 청소년을 위한 것이다. 모듈 4는 구두로 유창한 나이든 청소년 및 성인을 위한 것이다. 개체에는 1 내지 10 범위의 ADOS-2 종합 총 스코어가 할당된다. ASD를 갖는 개체는 6 내지 10의 ADOS-2 종합 총 스코어를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 환자는 상기 치료 전과 비교하여 ADOS-2 종합 총 스코어의 적어도 1점 감소와 연관된 ASD와 연관된 증상의 감소를 경험한다. 일부 실시양태에서, 환자는 상기 치료 전과 비교하여 ADOS-2 종합 총 스코어에 대해 적어도 1점, 적어도 2점, 적어도 3점, 적어도 4점, 또는 적어도 5점의 감소를 특징으로 하는 ASD 증상의 개선을 경험한다.
일부 실시양태에서, 환자는 상기 치료 전과 비교하여 ADOS-2 종합 스코어의 적어도 약 5%, 또는 적어도 약 10%, 또는 적어도 약 15%, 또는 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 25%, 또는 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 35%, 또는 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 45%, 또는 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 55%, 또는 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 65%, 또는 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 75%, 또는 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 85%, 또는 적어도 약 90% 개선을 특징으로 하는 ASD 증상의 개선을 경험한다.
일부 실시양태에서, 환자는 상기 치료 전과 비교하여 ADOS-2 모듈 4 사회적 영향 스코어의 적어도 1점 감소를 특징으로 하는 ASD와 연관된 증상의 감소를 경험한다. 일부 실시양태에서, ADOS-2 모듈 4 사회적 영향 스코어의 감소는 사회성의 개선과 상관관계가 있다. 일부 실시양태에서, 사회성의 개선은 상기 치료 전과 비교하여 ADOS-2 모듈 4에 대한 사회적 영향 스코어의 적어도 1점, 또는 적어도 2점, 또는 적어도 3점, 또는 적어도 4점, 또는 적어도 5점, 또는 적어도 6점 감소를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 사회성의 개선은 상기 치료 전과 비교하여 ADOS-2 모듈 4에 대한 사회적 영향 척도의 적어도 10%, 또는 적어도 15%, 또는 적어도 20%, 또는 적어도 25%, 또는 적어도 30%, 또는 적어도 35%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 45%, 또는 적어도 50%, 또는 적어도 55% 감소를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 환자는 상기 치료 전과 비교하여 자폐 진단 관찰 스케줄 모듈 4에 대한 사회적 호혜성 스코어의 적어도 10% 감소를 특징으로 하는 사회성의 개선을 경험한다.
전반적 임상 인상-중증도 (CGI-S) 척도는 ASD 환자의 증상의 중증도를 평가하기 위해 임상의에 의해 사용된다. 개체에는 1 내지 7의 스코어가 할당된다. 1의 스코어는 정상 환자를 나타낸다. 7의 스코어는 ASD를 갖는 환자의 스코어를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 상기 치료 전과 비교하여 CGI-S 스코어의 적어도 1점 감소를 특징으로 하는 ASD와 연관된 증상의 감소를 경험한다. 일부 실시양태에서, 환자는 상기 치료 전과 비교하여 CGI-S 척도의 적어도 1점, 또는 적어도 2점, 또는 적어도 3점, 또는 적어도 4점, 또는 적어도 5점 감소를 경험한다.
일부 실시양태에서, 환자는 상기 치료 전과 비교하여 CGI-S 척도의 적어도 5%, 또는 적어도 10%, 또는 적어도 15%, 또는 적어도 20%, 또는 적어도 25%, 또는 적어도 30%, 또는 적어도 35%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 45%, 또는 적어도 50%, 또는 적어도 55%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 65%, 또는 적어도 70%, 또는 적어도 75%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 또는 적어도 90% 감소를 경험한다.
전반적 임상 인상-중증도 (CGI-C) 척도는 ASD 환자의 증상의 변화를 평가하기 위해 임상의에 의해 사용된다. 개체에는 1 (매우 많이 개선됨) 내지 7 (매우 많이 악화됨)의 스코어가 할당된다.
일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 CGI-C 척도의 적어도 1점 감소를 특징으로 하는 ASD와 연관된 증상의 감소를 경험한다. 일부 실시양태에서, 환자는 상기 치료 후에 ≤ 1, ≤ 2, ≤ 3 또는 ≤ 4의 CGI-C 스코어를 특징으로 하는 과민성의 개선을 경험한다. 일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 ≤ 3의 전반적 임상 인상-변화 (CGI-C) 스코어를 특징으로 하는 환자의 과민성의 개선. 일부 실시양태에서, 환자는 상기 치료 후에 ≤ 1, ≤ 2, ≤ 3 또는 ≤ 4의 CGI-C 스코어를 특징으로 하는 사회성의 개선을 경험한다. 일부 실시양태에서, 환자는 상기 치료 후에 ≤ 3의 CGI-C 스코어를 특징으로 하는 사회성의 개선을 경험한다.
자폐 행동 목록 (ABI) 사회적 결핍 하위척도는 ASD의 핵심 및 연관 증상의 변화를 평가하기 위해 사용되는 척도이다. 개체는 ABI-전체 (93개 항목) 또는 ABI-짧은 버전 (36개) 척도로 관리된다. 개체는 척도의 각 항목에 대해 0점 내지 6점으로 스코어링되며, 여기서 0은 증상의 부재이고 6은 최대 증상이다. 0의 스코어를 받은 개체는 증상을 나타내지 않는다. 6의 스코어로 할당된 개체는 중증 ASD 증상을 경험한다.
일부 실시양태에서, 환자는 적어도 1점의 ABI 스코어의 감소를 특징으로 하는 증상의 개선을 경험한다. 일부 실시양태에서, 환자는 상기 치료 전과 비교하여 적어도 1점, 또는 적어도 2점, 또는 적어도 3점, 또는 적어도 4점의 ABI 스코어의 감소를 특징으로 하는 증상의 개선을 경험한다.
일부 실시양태에서, 환자는 상기 치료 전과 비교하여 ABI 스코어의 적어도 5%, 또는 적어도 10%, 또는 적어도 15%, 또는 적어도 20%, 또는 적어도 25%, 또는 적어도 30%, 또는 적어도 35%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 45%, 또는 적어도 50%, 또는 적어도 55%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 65%, 또는 적어도 70%, 또는 적어도 75%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 95% 감소를 특징으로 하는 증상의 개선을 경험한다.
아동기 자폐 등급 척도 (CARS)는 ASD를 갖는 2세 이상의 어린이를 식별하는데 사용된다. CARS는 ASD와 연관된 행동을 평가하는 14개 도메인으로 이루어지며, 15번째 도메인은 자폐의 일반적인 인상을 평가한다. 각 도메인은 1 내지 4 범위의 척도로 스코어링되며; 더 높은 스코어는 더 높은 수준의 손상과 연관된다. 총 스코어는 최저 15에서 최고 60까지의 범위일 수 있으며; 30 미만의 스코어는 개체가 비-자폐 범위에 있음을 표시하고, 30 내지 36.5의 스코어는 경증 내지 중등도 자폐를 표시하고, 37 내지 60의 스코어는 중증 자폐를 표시한다.
일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 상기 치료 전과 비교하여 약 1점, 약 2점, 약 3점, 약 4점, 약 5점, 약 6점, 약 7점, 약 8점, 약 9점, 약 10점, 약 11점, 약 12점, 약 13점, 약 14점, 약 15점, 약 16점, 약 17점, 약 18점, 약 19점, 약 20점, 약 21점, 약 22점, 약 23점, 약 24점, 약 25점, 약 26점, 약 27점, 약 28점, 약 29점, 또는 약 30점의 CARS 총 스코어의 감소를 특징으로 하는 ASD와 연관된 증상의 감소를 경험한다.
일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 상기 치료 전과 비교하여 CARS 총 스코어의 적어도 5%, 또는 적어도 10%, 또는 적어도 15%, 또는 적어도 20%, 또는 적어도 25%, 또는 적어도 30%, 또는 적어도 35%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 45%, 또는 적어도 50%, 또는 적어도 55%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 65%, 또는 적어도 70%, 또는 적어도 75%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 95%의 감소를 특징으로 하는 ASD와 연관된 증상의 감소를 경험한다.
사회적 반응성 척도, 제2판 (SRS-2)은 ASD와 연관된 개인간 행동, 의사소통 및 반복적/고정관념 행동의 다양한 차원의 효율적인 정량적 측정을 수득하는데 사용된다. SRS-2에 따라, 개체에는 SRS-2에 기초하여 프록시 버전 총 t-스코어가 할당된다. 개체에는 65개 사회적 반응성 척도 질문에 대한 응답의 합계를 반영하는 프록시 버전 t-스코어가 할당되며, 이는 자폐 스펙트럼 전반에 걸친 사회적 기술의 중증도 지수로서 역할을 한다. 76 초과의 프록시 버전 t-스코어를 받은 개체는 ASD의 중증 임상적 진단을 받는다. 개체에 66 내지 75의 프록시 버전 t-스코어가 할당되는 경우, 이는 임상적으로 유의하고 일상적인 사회적 상호작용에 실질적인 간섭을 초래하는 상호 사회적 행동의 중등도 결핍과 연관된다. 개체에 60 내지 65의 프록시 버전 t-스코어가 할당되는 경우, 개체는 사회적 상호작용에서 경증 내지 중등도 결핍을 나타낸다. 환자가 59 이하의 프록시 버전 t-스코어를 나타내는 경우, 환자는 정상적인 사회적 상호작용을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 졸미트립탄 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하기 전에, 이를 필요로 하는 환자는 ≥ 66의 프록시 버전 총 t-스코어를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 환자는 상기 치료 전과 비교하여 적어도 1점, 또는 적어도 2점, 또는 적어도 3점, 또는 적어도 4점, 또는 적어도 5점, 또는 적어도 6점, 또는 적어도 7점, 또는 적어도 8점, 또는 적어도 9점, 또는 적어도 10점, 또는 적어도 11점, 또는 적어도 12점, 또는 적어도 13점, 또는 적어도 14점, 또는 적어도 15점, 또는 적어도 16점, 또는 적어도 17점, 또는 적어도 18점, 또는 적어도 20점, 또는 적어도 21점, 또는 적어도 22점, 또는 적어도 23점, 또는 적어도 24점, 또는 적어도 25점의 프록시 버전 총 t-스코어의 감소를 특징으로 하는 증상의 개선을 경험한다. 일부 실시양태에서, 환자는 상기 치료 전과 비교하여 적어도 5%, 또는 적어도 10%, 또는 적어도 15%, 또는 적어도 20%, 또는 적어도 25%, 또는 적어도 30%, 또는 적어도 35%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 45%, 또는 적어도 50%, 또는 적어도 55%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 65%, 또는 적어도 70%, 또는 적어도 75%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 95%의 SRS-2의 프록시 버전 총 t-스코어의 감소를 특징으로 하는 증상의 개선을 경험한다.
성인에 대한 사회적 반응성 척도 (SRS-A)는 성인기에서 사회적 반응성을 평가하기 위한 도구이다. SRS-A는 0에서 3까지 스코어링된 65개 항목을 함유한다. 개체가 0의 스코어를 받는 경우, 개체는 증상을 갖지 않는다. 개체가 3의 스코어를 받는 경우, 개체는 중증 증상을 갖는다. 67의 SRS-A 총 스코어는 개체가 ASD를 가짐을 표시한다. 최대 SRS-A 총 스코어는 195이다.
일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 상기 치료 전과 비교하여 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%의 SRS-A 스코어의 감소를 특징으로 하는 ASD와 연관된 증상의 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 상기 치료 전과 비교하여 SRS-A 스코어의 적어도 10% 감소를 특징으로 하는 ASD와 연관된 증상의 감소를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 사회성의 개선은 상기 치료 전과 비교하여 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 또는 약 50%의 SRS-A 스코어의 감소와 연관된다.
이상 행동 체크리스트 (ABC)는 5개의 하위척도에서 개체를 평가하기 위해 사용되는 행동 등급 척도이다: (1) 과민성, 동요 및 울음, (2) 기면성, 사회적 위축, (3) 고정관념 행동, (4) 과잉행동 및 불순응, 및 (5) 부적절한 말하기. 개체는 개체를 잘 아는 임의의 성인에 의해 ABC에 대해 평가될 수 있다. ABC는 5-하위척도를 평가하는데 사용되는 58-항목 설문지를 함유한다. 58-항목 설문지의 각 항목은 0 내지 3으로 평가된다. 0의 스코어는 증상의 부재를 의미한다. 3의 스코어는 개체가 높은 중증도의 증상을 경험함을 의미한다. 각 하위척도 내의 항목을 추가하여 하위척도 스코어를 수득한다. ABC의 가능한 하위척도 스코어는 0 내지 48의 범위이며, 더 높은 하위스코어는 행동적 손상을 표시한다.
일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 ABC 과민성 동요 및 울음 (ABC-I) 하위스코어의 적어도 1점 감소를 특징으로 하는 ASD와 연관된 증상의 감소를 경험한다. 일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 치료 전과 비교하여 ABC-I 의사소통 도메인 스코어의 감소를 특징으로 하는 과민성의 감소를 경험한다.
일부 실시양태에서, 환자는 치료 전에 ≥ 18의 ABC-I 스코어를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 상기 치료 전과 비교하여 ABC-I 도메인 스코어의 약 2점, 약 4점, 약 6점, 약 8점, 약 10점, 약 15점, 약 20점, 약 25점, 또는 약 30점 감소를 특징으로 하는 과민성의 감소를 경험한다. 일부 실시양태에서, ABC-I 도메인 스코어의 감소는 상기 치료 전과 비교하여 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 또는 약 95%이다. 일부 실시양태에서, ABC-I 도메인 스코어의 감소는 상기 치료 전과 비교하여 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 적어도 약 60%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75%, 적어도 약 80%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 또는 약 적어도 95%이다.
실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 과민성 하위척도의 25% 감소를 특징으로 하는 과민성의 감소를 경험하고, 여기서 환자는 CGI 개선 척도에 대해 많이 개선됨 또는 매우 많이 개선됨(즉, 각각 2 또는 1)으로서 평가된다.
일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 상기 치료 전과 비교하여 ABC-기면성 및 사회적 위축 (ABC-LSW) 하위스코어의 적어도 1점 감소를 특징으로 하는 ASD와 연관된 증상의 감소를 경험한다. 일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 치료 전과 비교하여 ABC-LSW 의사소통 도메인 스코어의 감소를 특징으로 하는 기면성 및 사회적 위축의 감소를 경험한다.
일부 실시양태에서, ABC-LSW 의사소통 도메인 스코어의 감소는 상기 치료 전과 비교하여 약 2점, 약 4점, 약 6점, 약 8점, 약 10점, 약 15점, 약 20점, 약 25점, 또는 약 30점이다.
일부 실시양태에서, ABC-LSW 의사소통 도메인 스코어의 감소는 상기 치료 전과 비교하여 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 또는 약 95%이다.
사회적 의사소통 설문지는 ASD를 갖는 환자를 스크리닝하기 위해 의사에 의해 사용되는 도구이다. 개체의 간병인은 구두 개체를 0 내지 39의 스코어로 또는 비-구두 개체를 0 내지 33의 척도로 평가한다. ASD를 갖는 개체는 15 초과의 사회적 의사소통 설문지를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 상기 치료 전과 비교하여 사회적 의사소통 설문지 척도의 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 감소를 특징으로 하는 ASD와 연관된 증상의 감소를 경험한다.
전반적 발달 장애 행동 목록 (PDDBI)은 ASD 치료의 효능을 평가하는데 사용된다. PDDBI는 문제 행동 및 적절한 사회적, 언어 및 학습/기억 능력 모두를 평가한다. PDDBI는 2개의 행동적 차원으로 나뉜다: (a) 접근-위축 문제, 부적응 행동 평가 및 (b) 사회적 의사소통 능숙도를 평가하는 수용성/표현적 사회적 의사소통 능력. 접근-위축 문제 차원은 감각적/지각적 접근 행동, 의식주의/연쇄 저항성 (RITUAL), 사회적 화용적 문제 (SOCPP), 의미론적/화용적 문제 (SEMPP), 각성 조절 문제 (AROUSE), 특정 공포 (FEARS), 및 공격성 (AGG) 도메인을 포함하는 행동적 도메인으로 추가로 나뉜다. 사회적 의사소통 능숙도를 평가하는 수용성/표현적 사회적 의사소통 능력 (REXSCA)은 사회적 접근 행동 (SOCAPP), 표현 언어 (EXPRESS), 및 학습 기억 및 수용성 언어 (LMRL) 도메인을 포함하는 행동적 도메인으로 추가로 나뉜다. 개체는 각 도메인에 대한 T 스코어 및 각 도메인의 스코어의 합계인 종합 스코어를 받는다. ASD를 갖는 개체에는 50 초과의 T 스코어가 할당된다.
일부 실시양태에서, 전반적 발달 장애 행동 목록 (PDDBI)은 본 개시내용의 방법에 의해 제공되는 ASD와 연관된 증상의 감소를 특징화하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 환자는 상기 치료 전에 50 초과의 T 스코어를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 상기 치료 전과 비교하여 약 5%, 또는 약 10%, 또는 약 15%, 또는 약 20%, 또는 약 25%, 또는 약 30%, 또는 약 35%, 또는 약 40%, 또는 약 45%, 또는 약 50%, 또는 약 55%, 또는 약 60%, 또는 약 65%, 또는 약 70%, 또는 약 75%, 또는 약 80%, 또는 약 85%, 또는 약 90%, 또는 약 95%만큼 PDDBI의 감소를 특징으로 하는 ASD와 연관된 증상의 감소를 경험한다.
ATEC는 ASD 치료의 효능을 평가하는데 사용되는 척도이다. ATEC는 부모, 교사 또는 보호자에 의해 완료되도록 설계된 한 페이지 양식이다. ATEC는 4개의 하위테스트: 말하기/언어 의사소통, 사회성, 감각적/인지적 의식, 및 건강/신체/행동으로 이루어진다. 개체에는 0에서 28까지의 말하기/언어 의사소통 하위테스트 등급이 할당된다. 개체에는 0에서 40까지의 사회성 하위테스트 등급이 할당된다. 개체에는 0에서 36까지의 감각적/인지적 의식 하위테스트 등급이 할당된다. 개체에는 0에서 75까지의 건강/신체/행동 하위테스트 등급이 할당된다. 개별 서브세트를 합산하여, 개체는 180점의 최대 스코어를 받을 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 치료 전과 비교하여 평균 ATEC 스코어의 감소를 특징으로 하는 ASD와 연관된 증상의 감소를 경험한다. 일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 상기 치료 전과 비교하여 말하기/언어 의사소통 하위테스트 등급의 감소를 특징으로 하는 말하기/ 언어 의사소통의 개선을 경험한다. 일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 상기 치료 전과 비교하여 사회성 하위테스트 등급의 감소를 특징으로 하는 사회성의 개선을 경험한다. 일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 상기 치료 전과 비교하여 감각적/인지적 의식 하위테스트 등급의 감소를 특징으로 하는 감각적/인지적 의식의 개선을 경험한다. 일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 상기 치료 전과 비교하여 건강/신체/행동 등급의 감소를 특징으로 하는 건강/신체/행동의 개선을 경험한다.
일부 실시양태에서, 환자는 상기 치료 전과 비교하여 적어도 1점, 또는 약 2점, 또는 약 3점, 또는 약 4점, 또는 약 5점, 또는 약 6점, 또는 약 7점, 또는 약 8점, 또는 약 9점, 또는 약 10점, 또는 약 11점, 또는 약 12점, 또는 약 13점, 또는 약 14점, 또는 약 15점, 또는 약 16점, 또는 약 17점, 또는 약 18점, 또는 약 19점, 또는 약 20점의 ATEC의 사회성 하위섹션의 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 환자는 상기 치료 전과 비교하여 적어도 1점의 ATEC의 사회성 하위섹션의 감소를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 환자는 상기 치료 전과 비교하여 적어도 5%, 또는 적어도 10%, 또는 적어도 15%, 또는 적어도 20%, 또는 적어도 25%, 또는 적어도 30%, 또는 적어도 35%, 또는 적어도 35%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 50%의 ATEC의 사회성 하위섹션의 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 환자는 상기 치료 전과 비교하여 적어도 10%의 ATEC의 사회성 하위섹션의 감소를 나타낸다.
목표/성과-기반 평가는 치료 유효량의 트립탄을 이를 필요로 하는 환자에게 투여한 후에 ASD와 연관된 증상의 감소를 측정하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 목표/성과-기반 평가는 사회적 자극의 시선 추적 (시선 추적), 부모 참여 등급 목록 (JERI), 및 놀더스 에토비전(Noldus Ethovision) 분석으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 사회적 자극의 시선 추적은 본 개시내용의 방법에 의해 제공되는 ASD와 연관된 증상의 감소를 특징화하는데 사용된다. ASD를 갖는 환자는 ASD가 없는 동료와 비교하여 유의하게 더 짧은 눈을 바라보는 지속기간 (눈맞춤)을 나타낸다. ASD를 갖는 환자는 자극이 더 빠르게 제시될수록 적절한 사회적 정보를 로케이팅 및 프로세싱하는데 더 많은 어려움을 갖는다.
PCIT는 성인이 이들의 양육 및 언어 능력을 개선하고 어린이가 감정을 더 잘 제어하는 방법을 학습하도록 돕기 위해 설계된 훈련 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 부모 자식 상호작용 태스크 (PCIT)는 간병인 및 ASD를 갖는 환자 사이의 관계를 개선하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, PCIT는 어린이 행동 이슈를 감소시키고 가족 내에서 의사소통 및 상호작용 기술을 증가시키는데 도움이 된다. 일부 실시양태에서, CPT에 참여하는 어린이는 더 큰 자부심을 개발하고, 더 적은 분노 및 좌절을 경험하고, 사회적, 조직적 및 놀이 기술의 개선을 보고, 더 안전함 및 더 차분함을 느끼고, 더 효과적으로 의사소통한다.
공동 참여 순위화 목록 (JERI)은 발달 장애 및 지연, 예컨대 ASD에 대한 초기 발명에 대한 표적을 측정하는데 사용되는 도구이다. JERI는 관련 개입 표적, 예컨대 비참여, 대상 참여, 공동 참여, 고정관념, 제한적 및 반복적 행동, 간병인에 대한 주의력, 의사소통 개시, 표현 언어 수준 및 사용, 스캐폴딩, 팔로잉-인(following-in), 간병인 영향, 유창함 및 연결성, 및 공유된 일상 및 의식을 측정하도록 개발된 18-항목 목록이다. JERI 척도로 평가된 개체는 JERI 목록의 각 항목에 대해 1 내지 7의 스코어를 받는다. 7의 스코어는 가장 많은 공동 참여를 갖는 개체에게 할당된다. 항목에 대한 1의 스코어는 공동 참여의 에피소드를 갖지 않는 개체에게 할당된다. 더 낮은 JERI 척도는 ASD와 상관관계가 있다.
일부 실시양태에서, ASD 증상의 감소는 본 개시내용의 방법에 의한 치료 전과 비교하여 JERI에 대한 더 낮은 스코어와 연관된다. 일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 치료 전과 비교하여 JERI 스코어의 감소를 특징으로 하는 ASD와 연관된 증상의 감소를 경험한다. 일부 실시양태에서, JERI 스코어는 치료 전과 비교하여 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 또는 약 70%만큼 감소된다.
오하이오 주립대학교 자폐 등급 척도 (OARS-5)는 사회적 상호작용의 지속적인 손상, 제한적인 관심/활동 및 행동의 반복, 및 사회적, 학문적 및 지역사회로부터의 지원 수준을 측정한다 (Hollway, J.A., Arnold, L.E., & Aman, M.G. (2017, September). OSU Autism Rating Scale - DSM-5 (OARS-5).). OARS-5는 3개의 유형의 요약 스코어를 제공하도록 개발되었다: (A) 임상 인터뷰에 기초한 자폐 증상 카운트 (OARS-5 총 스코어); (b) 임상 인터뷰로부터 파생된 자폐 증상의 중증도에 기초한 가중 평균 중증도 스코어; 및 (c) 중증도로 인해 필요한 지원 수준에 기초하여 0 내지 9 범위의 손상 지수. OARS-5 총 스코어는 OARS-5 사회적 결핍 하위척도 스코어 + OARS-5 제한된 패턴의 관심 하위척도 스코어와 동일하다.
OARS-5는 하기 하위척도를 포함한다:
· 섹션 A: 다중 환경에 걸친 사회적 상호작용의 지속적인 손상 (OARS-5 사회적 결핍 하위척도 스코어);
· 섹션 B: 제한된 관심/활동 및 반복적 행동 패턴 (OARS-5 제한된 패턴의 관심 하위척도 스코어) 및
· 섹션 C: 섹션 A (사회적 상호작용/의사소통) 및 B (제한적 및 반복적 행동)에 대한 지원 수준.
일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 치료 전과 비교하여 OARS-5 총 스코어의 감소를 특징으로 하는 ASD와 연관된 증상의 감소를 경험한다. 일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 치료 전과 비교하여 OARS-5 총 스코어의 약 1점, 약 2점, 약 3점, 또는 약 4점, 약 5점, 약 6점, 약 7점, 약 8점, 약 9점 또는 약 10점의 감소를 특징으로 하는 ASD와 연관된 증상의 감소를 경험한다.
일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 치료 전과 비교하여 OARS-5 사회적 결핍 하위척도 스코어의 감소를 특징으로 하는 ASD와 연관된 증상의 감소를 경험한다. 일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 치료 전과 비교하여 OARS-5 사회적 결핍 하위척도 스코어의 약 1점, 약 2점, 약 3점, 또는 약 4점, 약 5점, 약 6점, 약 7점, 약 8점 또는 약 9점의 감소를 특징으로 하는 ASD와 연관된 증상의 감소를 경험한다.
일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 치료 전과 비교하여 오하이오 주립대학교 자폐 전반적 임상 인상 (OSU 자폐 CGI) 총 스코어의 감소를 특징으로 하는 ASD와 연관된 증상의 감소를 경험한다. OSU 자폐 CGI-S 총 스코어는 OSU 자폐 CGI-중증도 척도 (OSU 자폐 CGI-S) 스코어 + OSU 자폐 CGI-개선 척도 (OSU 자폐 CGI-I) 스코어와 동일하다.
일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 치료 전과 비교하여 OSU 자폐 CGI 총 스코어의 약 1점, 약 2점, 약 3점, 또는 약 4점, 약 5점, 약 6점, 또는 약 7점의 감소를 특징으로 하는 ASD와 연관된 증상의 감소를 경험한다.
일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 치료 전과 비교하여 오하이오 주립대학교 자폐 전반적 임상 인상-개선 척도 (OSU 자폐 CGI-I) 스코어의 감소를 특징으로 하는 ASD와 연관된 증상의 감소를 경험한다. 일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 치료 전과 비교하여 OSU 자폐 CGI-I의 약 1점, 약 2점, 약 3점, 또는 약 4점, 약 5점, 약 6점, 또는 약 7점의 감소를 특징으로 하는 ASD와 연관된 증상의 감소를 경험한다.
일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 치료 전과 비교하여 오하이오 주립대학교 자폐 전반적 임상 인상-중증도 척도 (OSU 자폐 CGI-S) 스코어의 감소를 특징으로 하는 ASD와 연관된 증상의 감소를 경험한다. 일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 치료 전과 비교하여 OSU 자폐 CGI-S의 약 1점, 약 2점, 약 3점, 또는 약 4점, 약 5점, 약 6점, 또는 약 7점의 감소를 특징으로 하는 ASD와 연관된 증상의 감소를 경험한다.
환자 집단
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 ASD의 증상을 치료하는 방법을 제공하며, 방법은 유효량의 본 개시내용의 졸미트립탄 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
실시양태에서, 환자는 자폐 스펙트럼 장애 (ASD)를 갖는 청소년 또는 성인이다. 실시양태에서, 환자는 적어도 12세이다. 실시양태에서, 환자는 12-45세이다.
일부 실시양태에서, 이를 필요로 하는 환자는 DSM-5 진단 기준에 따라 ASD로 진단된 환자이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 따른 치료 전에, 이를 필요로 하는 ASD 환자는 ≥ 70의 웩슬러 약식 지능 척도 (WASI®)-II에 대한 전체 척도 IQ 스코어를 갖는다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 기존 ASD 치료를 사용한 치료에 대해 불응성인 ASD와 연관된 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, ASD와 연관된 증상은 아리피프라졸을 사용한 치료에 대해 불응성이다. 일부 실시양태에서, ASD와 연관된 증상은 리스페리돈을 사용한 치료에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 치료되는 ASD 환자는 비정형 감각 처리를 나타낸다. 감각 처리는 감각 정보를 등록, 처리 및 조직화하고 환경 요구에 대한 적절한 반응을 실행하는 능력을 지칭하며, 이는 자극에 대한 과민성 또는 저민감성으로 나타난다. 비정형 감각 처리를 필요로 하는 환자는 음식 또는 의약품의 색, 맛, 냄새 및/또는 질감에 대해 혐오감을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 비정형 감각 처리는 약제 복용에 대한 불순응으로 필요로 하는 환자에서 나타난다. 일부 실시양태에서, 치료되는 ASD 환자는 약제를 삼키는 것을 거부한다. 일부 실시양태에서, 상기 약제는 액체 제형 또는 환제이다.
일부 실시양태에서, 치료되는 ASD 환자는 유아이다. 일부 실시양태에서, 치료되는 ASD 환자는 어린이이다. 일부 실시양태에서, 치료되는 ASD 환자는 청소년이다. 일부 실시양태에서, 치료되는 ASD 환자는 성인이다. 일부 실시양태에서, 치료되는 ASD 환자는 노인 환자이다.
실시예
본 개시내용은 하기 실시예를 참조하여 추가로 예시된다. 그러나, 이들 실시예는 상기 기재된 실시양태와 같이 예시적인 것이며, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다는 점에 주목한다.
실시예 1. 졸미트립탄 투여의 모의 약동학
다양한 투여 요법을 사용한 졸미트립탄 인간 혈장 농도 시간 데이터의 정상 상태 모의를 비파라미터 중첩을 사용하여 수행하였다. 비파라미터 중첩에 대한 약동학 프로파일은 문헌 [Seaber et al., The absolute bioavailability and effect of food on the pharmacokinetics of zolmitriptan in healthy volunteers., Br J Clin Pharmacol. 1998 Nov;46(5):433-9 (Seaber)]에 기재된 건강한 남성 지원자에게 2.5 mg의 단일 경구 용량 후 중앙값 혈장 졸미트립탄 농도로부터 유도되었다. Cmax,ss 및 AUC0-24h,ss를 결정하기 위한 비구획 방법을 사용하여 정상 상태 모의 농도-시간 데이터를 분석하였다. Phoenix WinNonlin 버전 8.1 (서타라 인크.(Certara Inc.), 미국 뉴저지주 프린스턴)을 사용하여 약동학 파라미터 및 비파라미터 중첩을 계산하였다.
비파라미터 중첩의 접근법은 정상 상태에서 다중 투여 후 약물 농도를 예측하는데 사용되며 단일 용량 데이터를 설명하는 비구획 결과에 기초한다. 예측은 최종 제거 속도 상수로부터 유도된 축적 비율에 기초한다. 약물의 비파라미터 중첩에 대한 기본 가정은 평균 전신 청소율이 일정하고, 흡수 속도 및 정도가 각 용량마다 동일하고, 선형 약동학이 적용되며, 단일 용량 후 약물의 약동학이 후속 용량에 따라 변경되지 않는다는 것이다.
졸미트립탄의 인간 약동학 프로파일은 건강한 남성 지원자에게 2.5 mg의 단일 경구 용량 후 보고된 중앙값 혈장 농도로부터 유도되었다 (Seaber, 1998).
Figure pct00003
Figure pct00004
a: 문헌 [Seaber, 1998]에서 발췌
Cmax: 관찰된 최대 농도
Tmax: 최대 농도의 시간
AUClast: 0시간부터 마지막 측정가능한 농도의 시간까지의 농도-시간 곡선 아래 면적
AUCinf: 0시간부터 무한대까지의 농도-시간 곡선 아래 면적
T1/2: 최종 반감기
하기 표는 QD, BID 및 TID 경구 투여 요법에 따른 졸미트립탄의 모의 정상 상태 인간 혈장 약동학 파라미터를 보여준다.
<표 1>
Figure pct00005
QD: 1일 1회 용량
BID: 1일 2회 용량 (12시간 간격)
TID: 1일 3회 (8시간 간격)
AUC0-24h,ss: 정상 상태에서 0시간부터 24시간까지의 농도-시간 곡선 아래 면적
Cmax,ss: 정상 상태에서 관찰된 최대 농도
실시예 2. 공격성의 마우스 모델에서 졸미트립탄의 생체내 평가
설치류 거주자-침입자 검정 (RI)은 구역을 확립하고 방어하는데 있어서 나타나는 행동 패턴과 관련된 공격적 행동을 모니터링하는데 사용되었다 (Miczek et al., 1984). 이에 따라, RI 검정은 설치류 공격성에 대한 약물의 효과를 연구하기 위해 전임상적으로 사용되었다 (Miczek et al., 2001). RI 검정은 전형적으로 불쾌한 (거주자 동물) 행동 패턴의 해석 및 스코어링에 의존하며, 또한 방어적 (침입자 동물) 행동 패턴의 분석도 포함할 수 있다.
CD-1-C57BL/6 조합을 사용하여, 설치류 RI 검정을 사용하여 CD-1 마우스에서 공격적 행동에 대한 졸미트립탄 (10 mg/kg)의 효과를 평가하였다. 리스페리돈 (0.3 mg/kg)은 비교기 화합물로서 사용되었다. 공격 시간은 교차 설계로서 5분 기간에 걸쳐 측정되었다.
3 및 10 mg/kg (i.p.)으로 투여된 졸미트립탄은 성체 수컷 CD-1 마우스의 CSF에서 각각 5.40 ng/mL 및 34.42 ng/ml의 Cmax 값을 생성하였다. N-데스메틸 졸미트립탄 ("NDMZ", 인간에서 발견되는 졸미트립탄의 1차 대사물질임)은 3 및 10 mg/kg (i.p.)으로 투여된 수컷 CD-1 마우스에서 정량화 하한 미만이었다.
결과: 도 1 (및 아래 표 2)에 나타낸 바와 같이, 10 mg/kg의 졸미트립탄이 투여된 CD-1 마우스는 리스페리돈 (0.03 mg/kg) 및 비히클 대조군과 비교하여 공격 시간(들)의 더 큰 감소를 나타내었다.
<표 2>
Figure pct00006
실시예 3. ASD의 마우스 모델에서 졸미트립탄의 생체내 평가
발프로산-유도 자폐 스펙트럼 장애의 마우스 모델에서 졸미트립탄의 효과를 조사하였다 (Nicolini C et al., 2018 Exp. Neurol., 2018, 217-227; Bey A. L., and Jiang J. H, Current Protocols in Pharmacology, 01 Sep 2014, 66:5.66.1-26). 구체적으로, 배아 13일차에 이들의 임신한 모체에 500mg/kg의 i.p. 전달을 통해 발프로산 (VPA)에 이전에 노출된 수컷 c57/Bl6 마우스에서 사회성을 평가하였다.
이 연구에서, 졸미트립탄을 염수 중 10% (2-히드록시프로필)-β-시클로덱스트린에 용해하고, 마우스를 테스트 챔버에 넣기 15분 전에 복강내로 (i.p.) 투여하였다. 자동화 비디오 추적 시스템 (놀더스 에토비전 v14)을 사용하여 행동 녹화를 측정하고, 그래프패드 프리즘 소프트웨어 v8을 사용하여 분석하고 그래프로 작성하였다. 3-챔버 사회적 상호작용 검정에서 10분 기간 동안 사회성을 평가하였다. 소아 신규 C57/BL6 대 빈 상호작용 존 (EIZ) 앞의 사회적 상호작용 존 (SIZ)에서 소비된 시간 (초)을 사용하여 개별 마우스에 대한 사회성 스코어를 계산하였다. SIZ/EIZ 비율을 사용하여 사회성 지수를 계산하였다. (SIZ)/(SIZ+EIZ) *100을 사용하여 사회적 상호작용 선호도를 계산하였다. 사회적 상호작용 검정을 위해 최대 4개의 경기장의 동시 녹화를 수행하였다. 대응표본 및 독립표본 T 검정을 통계적 테스트로서 사용하였다.
10 mg/kg (i.p.)으로 투여된 졸미트립탄은 성체 수컷 c57/Bl6 마우스의 CSF에서 17.83 ng/ml의 Cmax 값 (투여 후 15분)을 생성하였다 (즉, Tg2576 배경 균주 및 VPA-처리에 사용된 균주). NDMZ는 10 mg/kg (i.p.)으로 투여된 수컷 c57/Bl6 마우스의 CSF에서 정량화 하한 미만이었다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 10 mg/kg (i.p.)으로 투여된 졸미트립탄은 이전에 발프로산 (VPA)에 노출된 성체 수컷 c57/Bl6 마우스에서 사회성 지수를 증가시켰다. 졸미트립탄 처리된 마우스의 사회성의 개선은 비히클 처리된 그룹과 비교하여 통계적으로 유의하였다.
실시예 4. 임상 시험
성인 건강한 지원자 대상체에서 다중 상승 용량 후 경구 졸미트립탄의 안전성, 내약성 및 약동학 반응의 조사를 수행하였다.
정제 또는 플라세보 정제 당 졸미트립탄 2.5 mg을 상향-적정 기간, 7일의 치료 기간, 및 하향-적정 기간 동안 1일 3회 (TID) 투여하였다. 용량 요법은 표 3에 도시되어 있다.
<표 3>
Figure pct00007
CSF에서 졸미트립탄의 농도를 결정하기 위해 각 대상체에 대해 요추 천자를 완료하였다. 코호트 1의 경우 치료 5일차에 및 코호트 2 및 3의 경우 치료 7일차에, 및 코호트 4 및 5의 경우 치료 8일차에 CSF 샘플을 수집하였다. CSF 수집은 아침 용량 후 2시간 (+/- 30분)이었다. 검증된 생분석 방법을 사용하여 CSF 농도를 측정하였다.
결과: 도 3에 나타낸 바와 같이, 인간에서 측정된 CSF 수준은 졸미트립탄: NDMZ = 1.0: 0.75의 비율로 존재한다. 전반적으로, 졸미트립탄은 모든 코호트에서 안전하고 내약성이 우수하였다.
실시예 5. 용량 연구
졸미트립탄 경구 용량 투여를 CSF 농도 (실시예 4, 즉, Cmax 달성된 CSF에 투여된 졸미트립탄 mg), ASD의 발프로에이트 마우스 모델로부터 결정된 유효 CSF 농도 (실시예 3) 및 종-특이적 결합 검정 데이터 (인간 및 마우스)와의 상관관계를 보여주는 인간 PK 연구를 사용하여 졸미트립탄으로 ASD의 증상을 치료하기 위한 유효 인간 용량을 추정하였다.
구체적으로, 5-HT1b 수용체 점유 및 효능 모델은 5-HT1b 수용체에서 졸미트립탄 및 NMDZ의 효력 및 인간 CSF에서 졸미트립탄: NDMZ의 비율을 측정하였다. 5-HT1b 수용체 효능 모델을 사용하여 CSF에서 졸미트립탄의 농도에 기초하여 졸미트립탄 및 NDMZ 둘 모두에 의한 5-HT1b 활성화 수준 (즉, 효능)을 예측하였다. 이 표적으로부터, 인간에서 유효 CSF 노출을 달성하는데 필요한 졸미트립탄 용량 범위를 계산하였다.
35S-GTPγS 결합 검정
이 연구에서 시험관내 결합 검정은 래트 및 인간 5-HT1B 수용체에 대한 졸미트립탄 및 그의 활성 대사물질 NDMZ의 친화성을 측정하기 위해 수행하였다.
졸미트립탄을 이중으로 10개의 농도에서 인간 5-HT1b (h5-HT1b) 수용체 또는 래트 재조합 5-HT1b (r5-HT1b) 수용체를 발현하는 세포에서 SPA-기반 35S-GTPγS 결합 검정에서 테스트하였다. EC50 값은 표 4에 나타내었다.
<표 4>
기능적 검정
Figure pct00008
졸미트립탄은 인간 5-HT1b 수용체보다 래트 5-HT1b 수용체에서 더 낮은 겉보기 친화성 (즉, EC50)을 나타내었다. 졸미트립탄의 경우, 종간 차이가 8.3배이다.
5-HT1b의 마우스 및 래트 오르토로그는 98% 동일하다. 이들은 오직 2개의 아미노산만 상이하며, 이들 둘 모두는 보존적 변화이며, 효능제 결합 포켓으로부터 제거된다 (즉, 세포내 루프 1의 마우스/래트 E152D 및 세포외 루프 2의 마우스/래트 M192V).
이 데이터에 기초하여, 졸미트립탄이 인간에서 치료 효과를 제공하는데 필요한 CSF 수준은 마우스에서 유사한 활성을 제공하는데 필요한 CSF 수준보다 약 8.3배 더 낮다.
CSF 값이 뇌에서 유리 약물 농도를 반영한다고 가정하면, 추정된 유효 Cmax CSF 값은 하기와 같이 표현될 수 있다:
CD-1 (마우스 공격성 모델, 실시예 2); 3 mg/Kg (i.p.); CSF Cmax = 18.8 nM 또는 EC36 (GTPgS에서 36% 활성).
c57/Bl6 (ASD 마우스 모델, 실시예 3); 10mg/Kg (i.p.); CSF Cmax = 62 nM EC65 (GTPgS에서 65% 활성).
방사성 리간드 결합 경쟁 검정
졸미트립탄 및 NDMZ (인간에서 졸미트립탄의 활성 대사물질)을 이중으로 10개의 농도에서 3H-5-CT 및 재조합 인간 5-HT1B 수용체를 사용한 방사성 리간드 결합 경쟁 검정을 사용하여 인간 5-HT1B 수용체에 대한 친화성에 대해 평가하였다. h5-HT1b 수용체에 대한 테스트 화합물의 친화성은 표 5에 나타내었다. Ki 값은 청-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식을 사용하여 IC50 값으로부터 유도하였다.
<표 5>
결합 검정
Figure pct00009
5-HT1b 수용체 점유 및 효능 모델
고전적 수용체 이론을 사용하여, 2개의 리간드 (즉, 실체)를 고려할 때 수용체 점유는 하기 관계를 사용하여 예측될 수 있다:
총 % 점유 = (A에 의한 점유 %) + {[100% - (A에 의한 점유 %)] x (B에 의한 점유 %)} (A 및 B 둘 모두의 고정 농도를 고려할 때)
인간에서 졸미트립탄: NDMZ의 비율이 인간 CSF에서 1.0: 0.75이고 (도 3) NDMZ가 졸미트립탄보다 2.83배 더 강력하다는 것을 감안할 때, 5-HT1b 점유 모델은 상기 총 % 점유 공식을 기준으로 사용하여 구축되었다. 모델은 졸미트립탄 및 NDMZ 둘 모두에 대한 클라크(Clark) 방정식 {효능 = [L]/([L] + Ki); [L] = 리간드 농도}에 의해 예측된 바와 같은 효능에 대한 점유를 치환함으로써 CSF에서 졸미트립탄의 농도에 기초하여 졸미트립탄 및 NDMZ 둘 모두에 의한 5-HT1b 활성화 수준 (즉, 효능)을 예측하도록 전환되었다:
총 % 효능 = {[졸미트립탄]/([졸미트립탄] + Ki,Z)} +
(100 - {[졸미트립탄]/([졸미트립탄] + Ki,Z)} x {[NDMZ]/([NDMZ] + Ki,N)}
인간 5-HT1b 수용체에 대한 GTPgS 검정 NMDZ의 2.83배 더 큰 친화성에서 졸미트립탄에 대한 측정된 EC50 값, 및 졸미트립탄: NDMZ = 1.0 : 0.75의 측정된 관계를 사용하여, 총 % 효능을 졸미트립탄 농도 범위에 대해 계산하였으며, 결과적으로 예측된 총 % 효능을 로지스틱 방정식으로 적합화하였다:
총 % 효능 =100/(1+10^((LogEC50-[졸미트립탄]))) 및 Log EC50은 -8.963인 것으로 계산된다. 졸미트립탄 및 NDMZ에 의한 5-HT1b의 50% 효능 (즉, EC50)을 유도하는 것으로 예측된 인간 CSF에서 졸미트립탄의 농도는 1.09 nM 또는 0.31 ng/ml이다.
50% 총 효능을 달성하는데 필요한 졸미트립탄의 농도는 강력한 대사물질의 조합된 효과로 인해 졸미트립탄 EC50의 3.7배이다.
졸미트립탄 인간 용량 범위 인간에서 예측된 유효 CSF 농도 범위를 달성하는데 필요한 용량은 표 6에 표시된 5-HT1b 활성 범위에 걸쳐 발생한다.
<표 6>
Figure pct00010
실시예 6. 졸미트립탄 정제의 제조
졸미트립탄 약물 성분을 제트-밀링하여 미분화된 약물 성분 건조 분말을 생산하였다.
즉시 방출 층 블렌드 배합: 미분화된 졸미트립탄 및 아래 표에 개시된 부형제를 칭량하고 블렌딩을 위해 체질하였다. 미분화된 졸미트립탄, 무수 락토스 (예컨대 듀라락(Duralac)® H), 미세결정질 셀룰로스 (예컨대 아비셀® PH102), 소듐 스타치 글리콜레이트 (예컨대 익스플로탭), 콜로이드성 이산화규소 (예컨대 캡-오-실(Cab-O-Sil)® M5P), 및 스테아르산마그네슘 (예컨대 하이퀄(Hyqual)® 식물성 공급원)을 확산 블렌더에서 혼합하고 블렌딩하였다. 블렌더를 배출하고, 후속 타정 작업을 위해 블렌드를 HDPE 통 내부의 폴리에틸렌 백에 실온에서 저장하였다.
연장-방출 층 블렌드 배합: 미분화된 졸미트립탄, 폴리에틸렌 옥시드 (예컨대 폴리옥스™ WSR-303 LEO) 및 아래 표에 개시된 다른 부형제를 칭량하고 블렌딩을 위해 체질하였다. 미분화된 졸미트립탄, 폴리에틸렌 옥시드 (예컨대 폴리옥스™ WSR-303 LEO), 미세결정질 셀룰로스 (예컨대 세올러스™ KG-802), 및 스테아르산마그네슘 (예컨대 하이퀄® 식물성 공급원)을 확산 블렌더에서 혼합하고 블렌딩하였다. 블렌더를 배출하고, 후속 타정 작업을 위해 블렌드를 HDPE 통 내부의 폴리에틸렌 백에 실온에서 저장하였다.
타정: ER 층 블렌드 및 IR 층 블렌드를 이중층 정제 프레스를 사용하여 압축하여 정제를 제조하였다.
<표 7>
졸미트립탄 3 mg IR/9 mg ER 경구 정제
Figure pct00011
<표 8>
졸미트립탄 6 mg IR/18 mg ER 경구 정제
Figure pct00012
실시예 7. 용출 측정
용출 테스트를 표 9에 기재된 바와 같이 수행하고, 파이온 레인보우(Pion Rainbow) 용출 모니터링 시스템을 사용하여 평가하였다. 파이온은 처음 1시간 동안 5분마다 정량을 위해 스펙트럼을 수집하고 이후 17시간 동안 20분마다 스펙트럼을 수집하도록 설정되었다.
<표 9>
용출 테스트 조건
Figure pct00013
도 4는 15 mg 졸미트립탄 연장 방출 정제 및 25 mg 졸미트립탄 즉시 방출/연장 방출 경구 이중층 정제 (10 mg IR 졸미트립탄/15 mg ER 졸미트립탄)에 대한 용출 프로파일의 비교를 제공한다. 도 4에 나타낸 바와 같이, IR 층으로부터의 거의 완전한 졸미트립탄 방출은 5분 시점에서 관찰된다. 이중층 정제의 ER 층에 남아있는 졸미트립탄 방출은 ER 층 단독 정제의 프로파일과 일치하였다.
실시예 6에 기재된 12 mg (3 mg IR/9 mg ER) 및 24 mg (6 mg IR/18 mg ER) 졸미트립탄 IR/ER 경구 이중층 정제에 대한 용출 곡선은 도 5에 나타내었다.
실시예 8. 공복 및 포만 조건 하에 졸미트립탄 IR/ ER 경구 이중층 정제에 대한 모의 약동학
즉시-방출 (IR) 및 연장-방출 (ER) 위체류 구성성분의 조합인 졸미트립탄 이중층 정제 제형의 개발을 촉진하기 위해 생리학적-기반 약동학 (PBPK) 모델링 및 모의를 적용하였다. 1일 1회 (QD) 경구 투여 시 졸미트립탄 12 mg (3 mg IR/9 mg ER) 및 24 mg (6 mg IR/18 mg ER) 정제에 대한 PK 프로파일은 정련된 PBPK GP 9.7 모델 및 시험관내 용출 데이터 (USP 장치 2, 50 RPM, 900 mL 01N HCl)를 입력으로서 사용하여 추정되었다. 2시간 및 8시간의 위체류 시간 (GRT)은 공복 및 포만 가벼운 식사 및 포만 무거운 식사 조건에 대해 각각 명시되었다. 상이한 식사 조건에서의 추정은 아래 표 10에서 비교된다.
<표 10>
공복 및 포만 조건 하에 졸미트립탄 12 mg (3mg IR/9 mg ER) 및 24 mg (6 mg IR/18 mg ER) 경구 정제에 대한 추정 약동학.
Figure pct00014
실시예 9. 공개-라벨 교차 상대적 생체이용률 약동학 연구
이 연구는 공복 및 포만 조건 하에 총 12명의 건강한 성인 지원자 대상체에서 실시예 6에 기재된 졸미트립탄 이중층 즉시-방출/연장-방출 위체류 24 mg 경구 정제 제형 (6 mg 즉시-방출/18 mg 연장-방출)을 평가한 공개-라벨 교차 상대적 생체이용률 약동학 연구였다. 모든 대상체는 6일차에 퇴원까지 연구 시설에 거주하였으며, 11일차 및 18일차에 전화 추적조사를 수행하였다. 투여 요법은 하기를 포함하였다:
1일차: 공복 조건 하에 아침에 졸미트립탄 즉시-방출 20mg
2일차: 공복 조건 하에 아침에 졸미트립탄 이중층 즉시-방출/연장-방출 위체류 24 mg 경구 정제 (6 mg IR/18 mg ER)
4일차: 포만 조건 하에 아침에 졸미트립탄 이중층 즉시-방출/연장-방출 위체류 24 mg 경구 정제 (6 mg IR/18 mg ER)
모든 대상체는 연구를 완료하였으며, 유해 사건으로 인해 연구 치료를 중단한 대상체는 없었다.
12명의 연구 대상체에 대한 예비 약동학 파라미터의 요약은 1일차 - 공복 상태에서 졸미트립탄 즉시-방출 투여, 2일차 - 공복 상태에서 24 mg 졸미트립탄 이중층 정제 투여, 및 4일차 - 포만 상태에서 졸미트립탄 이중층 즉시-방출/연장-방출 위체류 24 mg 경구 정제 투여에 대해 표 11에 표시되어 있다.
<표 11>
약동학 요약 데이터 연구
Figure pct00015
졸미트립탄에 대한 혈장 농도는 표 12에 요약되어 있다.
<표 12>
24 mg 졸미트립탄 이중층 정제의 투여 후 혈장 농도
Figure pct00016
<표 13>
24 mg 졸미트립탄 이중층 정제의 혈액 세로토닌 수준 연구
Figure pct00017
실시예 10. 다기관, 무작위화된, 이중-맹검, 플라세보-대조 연구
이 연구는 ASD를 갖는 대략 150명의 청소년 및 성인 대상체를 등록하는 2상, 다기관, 무작위화된, 이중-맹검, 플라세보-대조 연구이다. 연구의 1차 목적은 ASD를 갖는 환자에서 간병/연구 파트너-보고된 사회적 의사소통 결핍의 치료를 위해 플라세보와 비교하여 졸미트립탄 이중층 즉시-방출 (IR)/연장-방출 (ER, 위체류) 경구 정제 제형의 효능을 평가하는 것이다. 대상체는 졸미트립탄 이중층 즉시-방출 (IR)/연장-방출 (ER, 위체류) 경구 정제 제형: 플라세보의 1:1 비율로 치료를 연구하도록 무작위화된다.
용량/투여: 졸미트립탄 이중층 즉시-방출 (IR)/연장-방출 (ER, 위체류) 경구 정제 제형은 음식과 함께 아침에 1일 1회 경구 복용되고, 12 mg (3 mg IR/9 mg ER) 및 24 mg 정제 (6 mg IR/18 mg ER)의 두 가지 용량 세기의 정제로서 제공된다. 이 연구의 용량 수준은 12 mg이다 (하나의 12 mg으로서 제공됨).
연구 설계는 도 6에 나타내었다. 치료는 졸미트립탄 이중층 즉시-방출 (IR)/연장-방출 (ER, 위체류) 경구 정제 제형 또는 플라세보의 1일 1회 투여의 2주, 이어서 최대 허용가능한 내약 용량 (대상체 체중 기준)에 도달될 때까지 9-12일 용량-적정 단계로 시작된다. 예를 들어, 용량 증량은 하기와 같이 3일마다 발생한다: 12 mg (출발 용량), 24 mg, 48 mg, 72 mg, 또는 48 mg (스크리닝 체중 ≤55 kg인 경우 또는 여성이 경구 피임약을 복용하는 경우) 또는 72 mg (스크리닝 체중 >55 kg인 경우 및 여성이 경구 피임약을 복용하지 않는 경우)의 목표 용량 (초과하지 않음)에 도달하기 위한 일치하는 플라세보. 증량 용량을 용인할 수 없는 경우, 대상체는 해당 용량이 24 mg 또는 48 mg인 경우 마지막 내약 용량으로 감소시킬 수 있다.
용량 적정 동안 용인되는 최대 용량은 해당 대상체에 대한 유지 용량 (MD)이 될 것이며, 대상체는 12주 동안 이 용량을 유지한 후 하향 적정된다. 독립적 DSMC는 시험 진행을 모니터링하고 시험 대상체의 안전성이 훼손되지 않도록 보장한다.
졸미트립탄 이중층 즉시-방출 (IR)/연장-방출 (ER, 위체류) 경구 정제 제형은 최대 16주 동안 1일 1회 경구 복용되고, 12 mg (3 mg IR/9 mg ER) 및 24 mg 정제 (6 mg IR/18 mg ER)의 두 가지 용량 세기의 정제로서 제공된다. 이 연구의 용량 수준은 12 mg (하나의 12 mg 정제로서 제공됨), 24 mg (하나의 24 mg 정제), 48 mg (2개의 24 mg 정제), 및 72 mg (3개의 24 mg 정제)이다.
1차 결과 측정:
자폐 행동 목록 (ABI)-사회적 의사소통 도메인 스코어의 기준선으로부터의 변화 [시간 프레임: 기준선 최대 110일차]
ABI-사회적 의사소통 도메인 스코어의 기준선으로부터의 변화가 보고될 것이다. ABI는 ASD로 진단된 대상체 (연령: 3세-성인기)의 행동을 보고하기 위한 62-항목 설문지이다. 이 도구는 ASD를 갖는 사람의 부모 또는 간병/연구 파트너에 의한 완료에 적합하다. 각 항목은 특정 행동의 품질 (전혀 도움이 없는 것부터) 또는 빈도 (전혀 그렇지 않은 것부터 매우 자주까지)를 평가한다. 사회적 의사소통 도메인 스코어는 사회적 의사소통 도메인의 스코어의 합계를 도메인의 항목 수로 나눈 값이다.
2차 결과 측정:
전반적 임상 인상 개선 (CGI-I)의 기준선으로부터의 변화 [시간 프레임: 110일차]
CGI-I 스코어는 조사관의 전반적 인상 반응을 포착하기 위해 임상 시험에서 일상적으로 사용되는 7점 척도에 기초한 단일-항목 기구이다. 조사관 또는 피지명자는 관찰된 개선을 1 (매우 많이 개선됨) 내지 7 (매우 많이 악화됨)로 평가한다.
자폐 행동 목록-임상의 (ABI-C) 스코어의 기준선으로부터의 변화 [시간 프레임: 기준선 최대 110일차]
ABI-임상의 (ABI-C)는 평가 전 일주일에 걸쳐 발생한 ASD를 갖는 사람의 행동에 대한 임상의 평가를 포착한다. 이는 핵심 및 연관 자폐 행동 도메인을 반영하는 14개 항목을 함유한다: 사회적 의사소통, 제한적 행동, 기분 및 불안, 자기 조절, 및 도전적 행동. 각 항목은 1 (없음; 존재하는 증상 없음) 내지 7 (매우 중증; 기능 또는 적응에 대한 지속적인 방해)의 7점 척도로 평가된다.
이상 행동 체크리스트 2-과민성 (ABC-I) 하위척도 스코어의 기준선으로부터의 변화 [시간 프레임: 기준선 최대 110일차]
ABC는 5개 도메인 및 58개 항목을 사용한 부모- 또는 간병/연구 파트너-보고된 행동 등급 평가이며, 각각은 0 (문제 없음) 내지 3 (문제 정도가 중증임) 척도로 평가된다. 과민성 도메인은 15개 항목으로 이루어진다.
전반적 임상 인상 중증도 (CGI-S) 스코어의 기준선으로부터의 변화 [시간 프레임: 기준선 최대 110일차]
CGI-S는 참가자의 질병 중증도에 대한 임상의-평가자의 인상의 전반적 평가이다. 이는 1 (정상, 전혀 아프지 않음) 내지 7 (가장 극심하게 아픈 상태)의 척도로 평가된다.
ABI 반복적/제한적 행동 도메인 스코어의 기준선으로부터의 변화 [시간 프레임: 기준선 최대 110일차]
ABI-반복적/제한적 행동 도메인의 각 항목은 빈도에 의해 평가된다 (0=전혀 없음 내지 3=매우 종종). 도메인 스코어는 모든 도메인 항목 스코어의 합계를 도메인의 항목 수로 나눈 값이다.
ABI 기분 및 불안 도메인 스코어의 기준선으로부터의 변화 [시간 프레임: 기준선 최대 110일차]
ABI- 기분 및 불안 도메인의 각 항목은 빈도에 의해 평가된다 (0=전혀 없음 내지 3=매우 종종). 도메인 스코어는 모든 도메인 항목 스코어의 합계를 도메인의 항목 수로 나눈 값이다.
ABI 도전적 행동 도메인 스코어의 기준선으로부터의 변화 [시간 프레임: 기준선 최대 110일차]
ABI- 도전적 행동 도메인의 각 항목은 빈도에 의해 평가된다 (0=전혀 없음 내지 3=매우 종종). 도메인 스코어는 모든 도메인 항목 스코어의 합계를 도메인의 항목 수로 나눈 값이다.
ABI 자기-조절 도메인 스코어의 기준선으로부터의 변화 [시간 프레임: 기준선 최대 110일차]
ABI- 자기-조절 도메인의 각 항목은 빈도에 의해 평가된다 (0=전혀 없음 내지 3=매우 종종). 도메인 스코어는 모든 도메인 항목 스코어의 합계를 도메인의 항목 수로 나눈 값이다.
ABI-짧은 형태 (ABI-S) 스코어의 기준선으로부터의 변화 [시간 프레임: 기준선 최대 110일차]
ABI-S는 ABI의 24-항목 짧은 버전이며, 5개 도메인 각각의 항목을 함유한다. 각 도메인에 대한 도메인 스코어는 모든 도메인 항목 스코어의 합계를 도메인의 항목 수로 나눈 값으로서 계산된다.
ABC-사회적 위축 (ABC-SW) 하위척도 스코어의 기준선으로부터의 변화 [시간 프레임: 기준선 최대 110일차]
ABC-SW 하위척도는 0 (문제 없음) 내지 3 (문제 정도가 중증임)으로 평가된 ABC-2의 16개 항목으로 이루어진다.
사회적 반응성 척도 2 (SRS-2) 스코어의 기준선으로부터의 변화 [시간 프레임: 기준선 최대 110일차]
SRS-2는 5개 하위척도에 걸쳐 65개 항목으로 이루어진다. 응답은 1 (사실이 아님) 내지 4 (거의 항상 사실)의 범위이다.
바인랜드-3 (도메인 수준 버전) 스코어의 기준선으로부터의 변화: 의사소통, 사회화 및 부적응 행동 도메인의 총합 [시간 프레임: 기준선 최대 110일차]
바인랜드-3 도메인 수준 버전은 5개 도메인을 함유한다. 각 항목에 대한 응답은 0 (전혀 그렇지 않음) 내지 2 (보통)로 평가된다.
적격성 기준
12세 내지 45세 (어린이, 성인)
포함 기준:
스크리닝 당시 12세 내지 45세
18 내지 34 kg/m2 (포함)의 체질량지수 (BMI)를 가짐
증상에 대해 확실히 보고할 수 있는 지정된 간병/연구 파트너를 가짐
미국 정신의학회 (APA 2013) 진단 및 통계 매뉴얼, 제5판 (DSM-5) 및/또는 세계보건기구 (WHO) 국제 질병 분류 외부 10차 개정, 제2판 (ICD-10, WHO 2004)에 따라 자폐 스펙트럼 장애 (ASD)의 진단을 받았고, 진단은 이전 3년 이내에 수득된 자폐 진단 관찰 척도 (ADOS, Lord 1999; 또는 ADOS-2, Lord 2012) 또는 자폐증 진단 인터뷰-개정 (ADI-R, Lord 1994) 또는 스크리닝 시 수행된 ADOS-2로 확인되었다. 전체 척도 IQ (또는 동등한) ≥70 스코어.
스크리닝 시 이상 행동 체크리스트 2-사회적 위축 (ABC-SW) 하위척도 스코어 ≥11을 가짐.
정신활성 약제 및 보조 요법은 스크리닝 전 4주 동안 안정적이다.
연구 약제를 삼킬 수 있어야 한다.
성적으로 활동적인 남성 대상체 및 가임기 여성 대상체는 스크리닝 시점부터 연구 약물의 마지막 투여 후 30일까지 효과적인 피임법을 실천해야 한다. 효과적인 피임법은 콘돔 사용 (남성 및/또는 여성 유형), 호르몬 피임법 (여성) 또는 자궁내 장치 (IUD)로 정의되는 두 가지 피임 방법을 사용하는 것이다. 이는 양측 난관 결찰술, 양측 난소절제술 또는 자궁절제술에 의해 외과적으로 불임 처리된 대상체; 또는 이 연구에서 연구 대상체로서 성적 금욕을 실천한 대상체; 또는 동성 관계의 대상체에게는 적용되지 않는다.
배제 기준:
Rett 증후군 또는 어린이 붕괴성 장애를 가짐
임의의 다른 연구에 참여하였으며, 스크리닝 전 60일 이내에 임의의 다른 연구용 약제 (COVID-19 백신접종 제외) 또는 장치를 받은 적이 있음
현재 적절한 제어가 없는 간질 병력 또는 스크리닝 전 6개월 동안의 임의의 발작 병력
지난 12개월 동안 자살 생각 또는 행동의 병력 또는 C-SSRS 질문 4 및/또는 5에 대한 긍정적인 응답
수축기 혈압 ≥160 mmHg, 또는 확장기 혈압 ≥100, 또는 제어되지 않거나 중증 고혈압의 임상 병력
여성의 경우 임신 또는 수유 중인 경우
단일-맹검 기준선 (방문 2)의 2주 (또는 5개 반감기, 어느 것이든 더 긴 것) 이내에 하기 중 임의의 것을 수행함:
선택적 세로토닌 재흡수 억제제 (SSRI)
세로토닌-노르에피네프린 재흡수 억제제 (SNRI)
삼환계 항우울제 (TCA)
임의의 모노아민 옥시다제, 유형 A (MAO-A) 억제제
또 다른 5-HT1 효능제 또는 길항제 (예를 들어, 리스페리돈), 부분 효능제/길항제 (예를 들어, 아리피프라졸)
세인트 존스 워트를 포함한 임의의 에르고타민-함유 또는 에르고트-유형 약제 (예를 들어, 디히드로에르고타민 또는 메티세르지드)
시메티딘을 복용하고 있으며 스크리닝 동안 및 연구 종료까지 시메티딘 사용을 중단할 수 없음
관상동맥 질환, 관상동맥 경련, 프린츠메탈 협심증, 볼프-파킨슨-화이트 증후군, 말초 혈관 질환, 뇌졸중, 일과성 허혈 발작, 허혈성 장 질환, 또는 기타 유의한 심장 또는 뇌혈관 질환의 진단 또는 임상 병력을 가짐 3
기저부 및/또는 편마비 편두통을 포함하여 조짐이 있거나 없는 편두통의 진단 또는 이를 나타내는 임상 병력을 가짐
갈락토스 불내증 (즉, Lapp 락타아제 결핍 또는 글루코스-갈락토스 흡수 장애)의 병력을 가짐
임의의 다른 연구에 참여하였으며, 스크리닝 전 60일 이내에 임의의 다른 연구용 약제 (COVID-19 백신접종 제외) 또는 장치를 받은 적이 있거나, 조사관의 의견으로 이 연구의 평가 해석을 방해할 비-약제 연구에 참여하고 있다
지난 12개월 동안 자살 생각 또는 행동의 병력, 또는 스크리닝 또는 단일-맹검 기준선 (방문 2) 평가에서 C-SSRS 질문 4 및/또는 5 (현재 또는 마지막 6개월에 걸쳐)에 대한 긍정적인 반응, 및/또는 조사관의 의견으로 자살 행동에 대한 유의한 위험이 있는 경우
스크리닝 또는 단일-맹검 기준선 (방문 2) 수축기 혈압 ≥140 mmHg (성인의 경우) 또는 >135 mmHg (청소년의 경우), 또는 확장기 혈압 ≥90 mmHg (성인의 경우) 또는 > 85 mmHg (청소년의 경우) 또는 제어되지 않거나 중증 고혈압의 임상 병력을 갖는다. 보다 경증인 비정상 범위 (성인의 경우 SBP 140 - 159 mmHg, DBP 90 - 99 mmHg 및 청소년의 경우 SBP 135 - 140 mmHg, DBP 85 - 89 mmHg)의 자동화 또는 수동 혈압을 가진 대상체의 경우, 프로토콜은 절대적인 배제를 필요로 하지 않지만, 의료 모니터는 적격성을 결정하기 위해 대상체의 혈압 상태의 정확한 결정을 위해 추가 데이터 (가이드라인에 따라)를 필요로 할 것이다. 이들 경우에, 고혈압이 배제되거나 원인이 확인되어 적절하게 치료될 수 있는 경우, 의료 모니터가 검토하고 허가를 부여한 경우 대상체는 참여할 적격성이 있을 수 있다.
조사관의 임상 판단에서 스크리닝 또는 단일-맹검 기준선 (방문 2)에서 임상적으로 유의한 ECG 이상을 가짐
하기 스크리닝 실험실 결과 중 하나를 가짐: a. 혈소판 ≤75,000/mm3
b. 호중구, 절대, ≤1000/mm3
c. 정상의 상한의 > 2배인 알라닌 아미노트랜스퍼라제 (ALT) 또는 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 (AST) 및/또는 정상의 상한의 > 1배인 총 빌리루빈
d. 크레아티닌 ≥2 mg/dL 및/또는 eGFR <60 mL/분/1.73m2 (성인) 또는 <75mL/분/1.73m2 (청소년)
e. 비정상적인 유리 티록신 (T4)
실험실 테스트는 의료 모니터의 재량에 따라 스크리닝 동안 반복될 수 있다.
스크리닝 12개월 이내에 알콜 사용 또는 물질 사용 장애 (DSM-5 기준에 의해)의 병력을 갖거나, 스크리닝 시 남용 약물에 대해 양성 스크리닝 ((의학적 상태에 대한 현재 처방과 일치하지 않는 경우).
스크리닝 시 인간 면역결핍 바이러스 항체, 간염 B 표면 항원 또는 C형 간염 바이러스 항체에 대한 양성 스크리닝
여성의 경우 임신 또는 수유 중인 경우
조사관 또는 의료 모니터의 의견으로 대상체를 안전성/내약성 문제의 증가된 위험에 놓이게 하고/하거나 자발적인 동의를 얻는 것을 방해하고/하거나 연구의 1차 결과 측정의 해석을 혼란스럽게 만드는 정신분열증, 양극성 장애 또는 기타 의학적 또는 정신과적 상태와 일치하는 진단 또는 임상 병력
어떤 이유로든 연구 프로토콜을 준수할 의지가 없거나 준수할 수 없는 경우 (연구용 제품을 삼킬 수 없는 경우 포함).
핵심 평가 완료에 참여하는데 방해가 되는 유의한 시각, 청각 또는 운동 장애를 가짐.
조사관 또는 의료 모니터가 어떤 이유로든 연구에 부적절하다고 판단한 경우.
실시양태:
1. 자폐 스펙트럼 장애의 증상 또는 알츠하이머 환자의 공격성을 치료하기 위한 경구 조성물로서, 조성물은 약 7.5 mg 내지 약 90 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 조성물의 경구 투여는 적어도 8시간의 기간 동안 졸미트립탄의 치료적 유효 혈장 농도를 제공하는 것인 조성물.
1a. 치매 환자의 공격성의 증상을 치료하기 위한 경구 조성물로서, 조성물은 약 7.5 mg 내지 약 90 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 조성물의 경구 투여는 적어도 8시간의 기간 동안 졸미트립탄의 치료적 유효 혈장 농도를 제공하는 것인 조성물.
2. 청구항 1-1a에 있어서, 약 10 mg 내지 약 30 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물.
3. 청구항 1-2 중 어느 하나에 있어서, 즉시 방출 부분 및 연장 방출 부분을 포함하는 조성물.
4. 청구항 3에 있어서, 즉시 방출 부분이 조성물 중 총 졸미트립탄의 약 20-40 중량%를 함유하는 것인 조성물.
5. 청구항 3-4 중 어느 하나에 있어서, 연장 방출 부분이 조성물 중 총 졸미트립탄의 약 60-80 중량%를 함유하는 것인 조성물.
6. 청구항 3-5 중 어느 하나에 있어서, 즉시 방출 부분이 조성물 중 총 졸미트립탄의 약 25%를 함유하고, 연장 방출 부분이 조성물 중 총 졸미트립탄의 약 75%를 함유하는 것인 조성물.
7. 청구항 3-6 중 어느 하나에 있어서, 즉시 방출 부분이 약 1 mg 내지 약 10 mg의 졸미트립탄을 포함하는 것인 조성물.
8. 청구항 7에 있어서, 즉시 방출 부분이 약 3 mg의 졸미트립탄을 포함하는 것인 조성물.
9. 청구항 7에 있어서, 즉시 방출 부분이 약 6 mg의 졸미트립탄을 포함하는 것인 조성물.
10. 청구항 3-9 중 어느 하나에 있어서, 연장 방출 부분이 약 5 mg 내지 약 25 mg의 졸미트립탄을 포함하는 것인 조성물.
11. 청구항 10에 있어서, 연장 방출 부분이 9 mg의 졸미트립탄을 포함하는 것인 조성물.
12. 청구항 10에 있어서, 연장 방출 부분이 약 18 mg의 졸미트립탄을 포함하는 것인 조성물.
13. 청구항 1-12 중 어느 하나에 있어서, 조성물의 경구 투여가 조성물의 단일 투여 후 약 3 ng/mL 내지 약 30 ng/mL의 Cmax를 제공하는 것인 조성물.
14. 청구항 1-13 중 어느 하나에 있어서, 조성물의 경구 투여가 조성물의 단일 투여 후 적어도 8시간 동안 적어도 약 10 ng/mL의 혈장 농도를 제공하는 것인 조성물.
15. 청구항 1-14 중 어느 하나에 있어서, 조성물의 경구 투여가 조성물의 단일 투여 후 약 40 ng·h/mL 내지 약 300 ng·h/mL의 AUC0-24h를 제공하는 것인 조성물.
16. 청구항 1-15 중 어느 하나에 있어서, 조성물의 경구 투여가 조성물의 단일 투여 후 약 50 ng·h/mL 내지 약 250 ng·h/mL의 AUC0-24h를 제공하는 것인 조성물.
17. 청구항 1-15 중 어느 하나에 있어서, 조성물의 경구 투여가 조성물의 단일 투여 후 약 150 ng·h/mL 내지 약 250 ng·h/mL의 AUC0-24h를 제공하는 것인 조성물.
18. 청구항 1-15 중 어느 하나에 있어서, 조성물의 경구 투여가 조성물의 단일 투여 후 약 50 ng·h/mL 내지 약 150 ng·h/mL의 AUC0-24h를 제공하는 것인 조성물.
19. 청구항 1-18 중 어느 하나에 있어서, 조성물의 경구 투여가 조성물의 단일 투여 후 약 12시간의 기간 동안 졸미트립탄의 치료적 유효 혈장 농도를 제공하는 것인 조성물.
20. 청구항 1-19 중 어느 하나에 있어서, 조성물의 경구 투여가 조성물의 단일 투여 후 약 18시간의 기간 동안 졸미트립탄의 치료적 유효 혈장 농도를 제공하는 것인 조성물.
21. 청구항 1-20 중 어느 하나에 있어서, 조성물의 경구 투여가 조성물의 단일 투여 후 약 24시간의 기간 동안 졸미트립탄의 치료적 유효 혈장 농도를 제공하는 것인 조성물.
22. 청구항 1-21 중 어느 하나에 있어서, 다중미립자 제형인 조성물.
23. 청구항 3-21에 있어서, 연장 방출 부분이 연장 방출 코팅으로 코팅된 약물-함유 입자를 포함하는 것인 조성물.
24. 청구항 1-21 중 어느 하나에 있어서, 위체류 정제인 조성물.
25. 청구항 3-21 중 어느 하나에 있어서, 연장 방출 부분이 위체류층인 조성물.
26. 청구항 25에 있어서, 위체류층이 수팽윤성 중합체를 포함하는 것인 조성물.
27. 청구항 25에 있어서, 수팽윤성 중합체가 폴리알킬렌 옥시드, 셀룰로스 중합체 및 이의 유도체, 폴리사카라이드 및 이의 유도체, 키토산, 폴리(비닐 알콜), 크산탄 검, 말레산 무수물 공중합체, 폴리(비닐 피롤리돈), 전분 및 전분-기반 중합체; 말토덱스트린, 폴리(2-에틸-2-옥사졸린), 폴리(에틸렌이민), 폴리우레탄, 히드로겔, 가교 폴리아크릴산, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
28. 청구항 25에 있어서, 수팽윤성 중합체가 고분자량 폴리에틸렌 옥시드, 히드록시알킬 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 및 미세결정질 셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
29. 청구항 28에 있어서, 수팽윤성 중합체가 폴리에틸렌 옥시드인 조성물.
30. 청구항 26-29 중 어느 하나에 있어서, 약 35-55 중량%의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 조성물.
31. 청구항 24-30 중 어느 하나에 있어서, 경구 투여 후 적어도 2시간 동안 위체류되는 조성물.
32. 청구항 24-31 중 어느 하나에 있어서, 경구 투여 후 적어도 8시간 동안 위체류되는 조성물.
33. 변형 방출 프로파일을 제공하는 자폐 스펙트럼 장애의 증상 (또는 알츠하이머 환자의 공격성)을 치료하기 위한 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염의 경구 조성물로서,
37℃에서 900 mL의 0.1N HCl 중에서 미국 약전 장치 II (패들, 50 rpm에서)를 사용하여 용출 테스트될 때 하기 패턴에 실질적으로 상응하는 졸미트립탄 방출 프로파일을 나타내는 조성물:
약 15분 후 총 졸미트립탄의 약 20%-40%가 방출되고;
4시간 후 총 졸미트립탄의 약 40%-75%가 방출되고;
8시간 후 총 졸미트립탄의 약 75%-90%가 방출됨.
34. 청구항 33에 있어서, 총 졸미트립탄의 약 85%가 9-10시간 이내에 방출되는 것인 조성물.
35. 청구항 33-34 중 어느 하나에 있어서, 약 10 mg 내지 약 30 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물.
36. 청구항 33-35 중 어느 하나에 있어서, 즉시 방출 부분 및 연장 방출 부분을 포함하는 조성물.
37. 청구항 36에 있어서, 즉시 방출 부분이 조성물 중 총 졸미트립탄의 약 20-40 중량%를 함유하는 것인 조성물.
38. 청구항 36-37 중 어느 하나에 있어서, 연장 방출 부분이 조성물 중 총 졸미트립탄의 약 60-80 중량%를 함유하는 것인 조성물.
39. 청구항 36-38 중 어느 하나에 있어서, 즉시 방출 부분이 약 1 mg 내지 약 10 mg의 졸미트립탄을 포함하는 것인 조성물.
40. 청구항 36-39 중 어느 하나에 있어서, 연장 방출 부분이 약 5 mg 내지 약 25 mg의 졸미트립탄을 포함하는 것인 조성물.
41. 청구항 33-40 중 어느 하나에 있어서, 조성물의 경구 투여가 조성물의 단일 투여 후 약 3 ng/mL 내지 약 30 ng/mL의 Cmax를 제공하는 것인 조성물.
42. 청구항 33-40 중 어느 하나에 있어서, 조성물의 경구 투여가 조성물의 단일 투여 후 약 40 ng·h/mL 내지 약 300 ng·h/mL의 AUC0-24h를 제공하는 것인 조성물.
43. 청구항 33-42 중 어느 하나에 있어서, 위체류 정제인 조성물.
44. 청구항 33-43 중 어느 하나에 있어서, 연장 방출 부분이 위체류층인 조성물.
45. 청구항 44에 있어서, 위체류층이 수팽윤성 중합체를 포함하는 것인 조성물.
46. 청구항 45에 있어서, 수팽윤성 중합체가 폴리알킬렌 옥시드, 셀룰로스 중합체 및 이의 유도체, 폴리사카라이드 및 이의 유도체, 키토산, 폴리(비닐 알콜), 크산탄 검, 말레산 무수물 공중합체, 폴리(비닐 피롤리돈), 전분 및 전분-기반 중합체; 말토덱스트린, 폴리(2-에틸-2-옥사졸린), 폴리(에틸렌이민), 폴리우레탄, 히드로겔, 가교 폴리아크릴산, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
47. 청구항 45에 있어서, 수팽윤성 중합체가 고분자량 폴리에틸렌 옥시드, 히드록시알킬 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 및 미세결정질 셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
48. 청구항 45에 있어서, 수팽윤성 중합체가 폴리에틸렌 옥시드인 조성물.
49. 청구항 46-48 중 어느 하나에 있어서, 약 35-55 중량%의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 조성물.
50. 청구항 33-49 중 어느 하나에 있어서, 조성물의 경구 투여가 조성물의 단일 투여 후 약 12시간의 기간 동안 졸미트립탄의 치료적 유효 혈장 농도를 제공하는 것인 조성물.
51. 청구항 33-42 중 어느 하나에 있어서, 다중미립자 제형인 조성물.
52. 청구항 33-42에 있어서, 연장 방출 부분이 연장 방출 코팅으로 코팅된 약물-함유 입자를 포함하는 것인 조성물.
53. 자폐 스펙트럼 장애의 증상을 치료하기 위한 조성물로서, 조성물은 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 조성물의 경구 투여는 자폐 스펙트럼 장애의 증상을 치료하기 위해 약 40 ng·h/mL 내지 약 300 ng·h/mL의 AUC0-24h를 제공하는 것인 조성물.
54. 청구항 53에 있어서, 조성물의 경구 투여가 조성물의 단일 투여 후 약 40 ng·h/mL 내지 약 110 ng·h/mL의 AUC0-24h를 제공하는 것인 조성물.
55. 청구항 53에 있어서, 조성물의 경구 투여가 조성물의 단일 투여 후 약 150 ng·h/mL 내지 약 450 ng·h/mL의 AUC0-24h,ss를 제공하는 것인 조성물.
56. 청구항 53-55 중 어느 하나에 있어서, 조성물의 경구 투여가 조성물의 단일 투여 후 약 12시간의 기간 동안 졸미트립탄의 치료적 유효 혈장 농도를 제공하는 것인 조성물.
57. 자폐 스펙트럼 장애의 증상을 치료하는 방법으로서, 청구항 1-56 중 어느 하나의 조성물의 제약 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하는 방법.
58. 알츠하이머 환자의 공격성을 치료하기 위한 조성물로서, 조성물은 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 조성물의 경구 투여는 환자의 공격성을 치료하기 위해 약 40 ng·h/mL 내지 약 300 ng·h/mL의 AUC0-24h를 제공하는 것인 조성물.
59. 청구항 58에 있어서, 조성물의 경구 투여가 조성물의 단일 투여 후 약 40 ng·h/mL 내지 약 110 ng·h/mL의 AUC0-24h를 제공하는 것인 조성물.
60. 청구항 58에 있어서, 조성물의 경구 투여가 조성물의 단일 투여 후 약 150 ng·h/mL 내지 약 450 ng·h/mL의 AUC0-24h,ss를 제공하는 것인 조성물.
61. 청구항 58-60 중 어느 하나에 있어서, 조성물의 경구 투여가 조성물의 단일 투여 후 약 12시간의 기간 동안 졸미트립탄의 치료적 유효 혈장 농도를 제공하는 것인 조성물.
62. 알츠하이머 환자의 공격성을 치료하는 방법으로서, 청구항 1-56 중 어느 하나의 조성물의 제약 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하는 방법.
63. 치매 환자의 공격성을 치료하기 위한 조성물로서, 조성물은 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 조성물의 경구 투여는 환자의 공격성을 치료하기 위해 약 40 ng·h/mL 내지 약 300 ng·h/mL의 AUC0-24h를 제공하는 것인 조성물.
64. 청구항 63에 있어서, 조성물의 경구 투여가 조성물의 단일 투여 후 약 40 ng·h/mL 내지 약 110 ng·h/mL의 AUC0-24h를 제공하는 것인 조성물.
65. 청구항 63에 있어서, 조성물의 경구 투여가 조성물의 단일 투여 후 약 150 ng·h/mL 내지 약 450 ng·h/mL의 AUC0-24h,ss를 제공하는 것인 조성물.
66. 청구항 63-65 중 어느 하나에 있어서, 조성물의 경구 투여가 조성물의 단일 투여 후 약 12시간의 기간 동안 졸미트립탄의 치료적 유효 혈장 농도를 제공하는 것인 조성물.
67. 치매 환자의 공격성을 치료하는 방법으로서, 청구항 1-56 중 어느 하나의 조성물의 제약 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하는 방법.
참조에 의한 포함
본원에 인용된 모든 참고문헌, 기사, 간행물, 특허, 특허 공보 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 그 전문이 참조로 포함된다. 그러나, 본원에 인용된 임의의 참고문헌, 기사, 간행물, 특허, 특허 공보 및 특허 출원의 언급은 이들이 유효한 선행 기술을 구성하거나 전 세계 모든 국가의 공통적인 일반 지식의 일부를 형성한다는 승인 또는 임의의 형태의 제안이 아니며 그렇게 취급되어서도 안된다.

Claims (57)

  1. 자폐 스펙트럼 장애의 증상을 치료하기 위한 경구 조성물로서, 조성물은 약 7.5 mg 내지 약 90 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 조성물의 경구 투여는 적어도 8시간의 기간 동안 졸미트립탄의 치료적 유효 혈장 농도를 제공하는 것인 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 약 10 mg 내지 약 30 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 즉시 방출 부분 및 연장 방출 부분을 포함하는 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 즉시 방출 부분이 조성물 중 총 졸미트립탄의 약 20-40 중량%를 함유하는 것인 조성물.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서, 연장 방출 부분이 조성물 중 총 졸미트립탄의 약 60-80 중량%를 함유하는 것인 조성물.
  6. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 즉시 방출 부분이 조성물 중 총 졸미트립탄의 약 25%를 함유하고, 연장 방출 부분이 조성물 중 총 졸미트립탄의 약 75%를 함유하는 것인 조성물.
  7. 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 즉시 방출 부분이 약 1 mg 내지 약 10 mg의 졸미트립탄을 포함하는 것인 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 즉시 방출 부분이 약 3 mg의 졸미트립탄을 포함하는 것인 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 즉시 방출 부분이 약 6 mg의 졸미트립탄을 포함하는 것인 조성물.
  10. 제3항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 연장 방출 부분이 약 5 mg 내지 약 25 mg의 졸미트립탄을 포함하는 것인 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 연장 방출 부분이 9 mg의 졸미트립탄을 포함하는 것인 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 연장 방출 부분이 약 18 mg의 졸미트립탄을 포함하는 것인 조성물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 경구 투여가 조성물의 단일 투여 후 약 3 ng/mL 내지 약 30 ng/mL의 Cmax를 제공하는 것인 조성물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 경구 투여가 조성물의 단일 투여 후 적어도 8시간 동안 적어도 약 10 ng/mL의 혈장 농도를 제공하는 것인 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 경구 투여가 조성물의 단일 투여 후 약 40 ng·h/mL 내지 약 300 ng·h/mL의 AUC0-24h를 제공하는 것인 조성물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 경구 투여가 조성물의 단일 투여 후 약 50 ng·h/mL 내지 약 250 ng·h/mL의 AUC0-24h를 제공하는 것인 조성물.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 경구 투여가 조성물의 단일 투여 후 약 150 ng·h/mL 내지 약 250 ng·h/mL의 AUC0-24h를 제공하는 것인 조성물.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 경구 투여가 조성물의 단일 투여 후 약 50 ng·h/mL 내지 약 150 ng·h/mL의 AUC0-24h를 제공하는 것인 조성물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 경구 투여가 조성물의 단일 투여 후 약 12시간의 기간 동안 졸미트립탄의 치료적 유효 혈장 농도를 제공하는 것인 조성물.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 경구 투여가 조성물의 단일 투여 후 약 18시간의 기간 동안 졸미트립탄의 치료적 유효 혈장 농도를 제공하는 것인 조성물.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 경구 투여가 조성물의 단일 투여 후 약 24시간의 기간 동안 졸미트립탄의 치료적 유효 혈장 농도를 제공하는 것인 조성물.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 다중미립자 제형인 조성물.
  23. 제3항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 연장 방출 부분이 연장 방출 코팅으로 코팅된 약물-함유 입자를 포함하는 것인 조성물.
  24. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 위체류 정제인 조성물.
  25. 제3항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 연장 방출 부분이 위체류층인 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 위체류층이 수팽윤성 중합체를 포함하는 것인 조성물.
  27. 제25항에 있어서, 수팽윤성 중합체가 폴리알킬렌 옥시드, 셀룰로스 중합체 및 이의 유도체, 폴리사카라이드 및 이의 유도체, 키토산, 폴리(비닐 알콜), 크산탄 검, 말레산 무수물 공중합체, 폴리(비닐 피롤리돈), 전분 및 전분-기반 중합체; 말토덱스트린, 폴리(2-에틸-2-옥사졸린), 폴리(에틸렌이민), 폴리우레탄, 히드로겔, 가교 폴리아크릴산, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  28. 제25항에 있어서, 수팽윤성 중합체가 고분자량 폴리에틸렌 옥시드, 히드록시알킬 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 및 미세결정질 셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 수팽윤성 중합체가 폴리에틸렌 옥시드인 조성물.
  30. 제26항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 약 35-55 중량%의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 조성물.
  31. 제24항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여 후 적어도 2시간 동안 위체류되는 조성물.
  32. 제24항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여 후 적어도 8시간 동안 위체류되는 조성물.
  33. 변형 방출 프로파일을 제공하는 자폐 스펙트럼 장애의 증상을 치료하기 위한 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염의 경구 조성물로서,
    37℃에서 900 mL의 0.1N HCl 중에서 미국 약전 장치 II (패들, 50 rpm에서)를 사용하여 용출 테스트될 때 하기 패턴에 실질적으로 상응하는 졸미트립탄 방출 프로파일을 나타내는 조성물:
    약 15분 후 총 졸미트립탄의 약 20%-40%가 방출되고;
    4시간 후 총 졸미트립탄의 약 40%-75%가 방출되고;
    8시간 후 총 졸미트립탄의 약 75%-90%가 방출됨.
  34. 제33항에 있어서, 총 졸미트립탄의 약 85%가 9-10시간 이내에 방출되는 것인 조성물.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 약 10 mg 내지 약 30 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 조성물.
  36. 제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 즉시 방출 부분 및 연장 방출 부분을 포함하는 조성물.
  37. 제36항에 있어서, 즉시 방출 부분이 조성물 중 총 졸미트립탄의 약 20-40 중량%를 함유하는 것인 조성물.
  38. 제36항 또는 제37항에 있어서, 연장 방출 부분이 조성물 중 총 졸미트립탄의 약 60-80 중량%를 함유하는 것인 조성물.
  39. 제36항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 즉시 방출 부분이 약 1 mg 내지 약 10 mg의 졸미트립탄을 포함하는 것인 조성물.
  40. 제36항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 연장 방출 부분이 약 5 mg 내지 약 25 mg의 졸미트립탄을 포함하는 것인 조성물.
  41. 제33항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 경구 투여가 조성물의 단일 투여 후 약 3 ng/mL 내지 약 30 ng/mL의 Cmax를 제공하는 것인 조성물.
  42. 제33항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 경구 투여가 조성물의 단일 투여 후 약 40 ng·h/mL 내지 약 300 ng·h/mL의 AUC0-24h를 제공하는 것인 조성물.
  43. 제33항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 위체류 정제인 조성물.
  44. 제33항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 연장 방출 부분이 위체류층인 조성물.
  45. 제44항에 있어서, 위체류층이 수팽윤성 중합체를 포함하는 것인 조성물.
  46. 제45항에 있어서, 수팽윤성 중합체가 폴리알킬렌 옥시드, 셀룰로스 중합체 및 이의 유도체, 폴리사카라이드 및 이의 유도체, 키토산, 폴리(비닐 알콜), 크산탄 검, 말레산 무수물 공중합체, 폴리(비닐 피롤리돈), 전분 및 전분-기반 중합체; 말토덱스트린, 폴리(2-에틸-2-옥사졸린), 폴리(에틸렌이민), 폴리우레탄, 히드로겔, 가교 폴리아크릴산, 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  47. 제45항에 있어서, 수팽윤성 중합체가 고분자량 폴리에틸렌 옥시드, 히드록시알킬 셀룰로스, 히드록시메틸 셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 및 미세결정질 셀룰로스로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  48. 제45항에 있어서, 수팽윤성 중합체가 폴리에틸렌 옥시드인 조성물.
  49. 제46항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 약 35-55 중량%의 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 조성물.
  50. 제33항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 경구 투여가 조성물의 단일 투여 후 약 12시간의 기간 동안 졸미트립탄의 치료적 유효 혈장 농도를 제공하는 것인 조성물.
  51. 제33항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 다중미립자 제형인 조성물.
  52. 제33항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 연장 방출 부분이 연장 방출 코팅으로 코팅된 약물-함유 입자를 포함하는 것인 조성물.
  53. 자폐 스펙트럼 장애의 증상을 치료하기 위한 조성물로서, 조성물은 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하고, 조성물의 경구 투여는 자폐 스펙트럼 장애의 증상을 치료하기 위해 약 40 ng·h/mL 내지 약 300 ng·h/mL의 AUC0-24h를 제공하는 것인 조성물.
  54. 제53항에 있어서, 조성물의 경구 투여가 조성물의 단일 투여 후 약 40 ng·h/mL 내지 약 110 ng·h/mL의 AUC0-24h를 제공하는 것인 조성물.
  55. 제53항에 있어서, 조성물의 경구 투여가 조성물의 단일 투여 후 약 150 ng·h/mL 내지 약 450 ng·h/mL의 AUC0-24h,ss를 제공하는 것인 조성물.
  56. 제53항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물의 경구 투여가 조성물의 단일 투여 후 약 12시간의 기간 동안 졸미트립탄의 치료적 유효 혈장 농도를 제공하는 것인 조성물.
  57. 자폐 스펙트럼 장애의 증상을 치료하는 방법으로서, 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항의 조성물의 제약 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 경구 투여하는 것을 포함하는 방법.
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