KR20230008913A - 알펠리십을 포함하는 제약 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화합물 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 분산성 정제에 관한 것이다.

Description

알펠리십을 포함하는 제약 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING ALPELISIB}
본 발명은 화합물 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 신규 분산성 정제에 관한 것이다.
포스파티딜이노시톨 3-키나제 ("PI-3 키나제" 또는 "PI3K")는 세포-표면 수용체 하류의 핵심적인 신호 전달인자로, 그리고 세포 대사 및 생존의 핵심적인 조절인자로 기능하는 광범위하게 발현되는 지질 키나제 패밀리를 구성한다.
2종의 클래스 I PI3K 중, 클래스 IA PI3K는 p85α, p55α, p50α, p85β 또는 p55γ일 수 있는 조절 서브유닛과 구성적으로 결합되는 촉매촉진 p110 서브유닛 (α,β,δ 이소형)으로 구성되는 이종이량체이다. 이러한 촉매촉진 p110 서브유닛들 (α,β,δ 이소형)은 인간에서 3종의 유전자 (PIK3CA, PIK3CB 및 PIK3CD)에 의해 코딩된다. 클래스 IB PI3K는 p101 또는 p84 중 어느 하나인 2종의 조절 서브유닛 중 하나와 결합되는 촉매촉진 p110γ 서브유닛으로 구성되는 이종이량체인 1종의 패밀리 구성원을 가진다. p85/55/50 서브유닛의 조절 도메인은 활성화된 수용체 및 세포질 티로신 키나제상의 특정 서열 내용 중 포스포티로신 잔기에 결합함으로써 클래스 IA PI3K의 활성화 및 국소화를 초래하는 Src 상동성 (SH2) 도메인을 포함한다. 클래스 IB는 물론, 일부 상황에서의 p110β는 다양한 종류의 펩티드 및 비-펩티드 리간드들에 결합하는 G 단백질-커플링된 수용체에 의해 직접적으로 활성화된다 (문헌 [Stephens et al., Cell 89:105 (1997)]; [Katso et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17:615-675 (2001)]). 결과적으로, 생성되는 클래스 I PI3K의 인지질 생성물은 상류의 수용체를 증식, 생존, 화학주성, 세포 트래피킹(cellular trafficking), 운동, 대사, 염증 및 알레르기 반응, 전사 및 번역을 포함한 하류의 세포 활성과 연결한다 (문헌 [Cantley et al., Cell 64:281 (1991)]; [Escobedo and Williams, Nature 335:85 (1988)]; [Fantl et al., Cell 69:413 (1992)]).
PI3K의 탈조절(deregulation)은 인간의 암 및 증식성 질환과 연관되어 있는 가장 흔한 탈조절들 중 하나이다 (문헌 [Parsons et al., Nature 436:792 (2005)]; [Hennessey at el., Nature Rev. Drug Disc. 4:988-1004 (2005)]). 다양한 종양에서, 이노시톨 고리의 3' 위치에서 포스포이노시티드를 탈인산화하고 그렇게 함으로써 PI3K 활성을 길항하는 종양 억제인자 유전자 PTEN이 기능적으로 결실되어 있다. 수종의 인간 암에서, p110α 이소형의 유전자 (PIK3CA)가 증폭되며, 그 유전자 생성물의 단백질 발현 증가가 입증되어 있다. p85-p110 복합체를 상향-조절하는 작용을 하는 p85α의 돌연변이 및 전위가 인간 암에서 기술된 바 있다. 마지막으로, 결장직장암 중 32 %, 교모세포종 중 27 %, 위암 중 25 %, 간세포 암종 중 36 % 및 유방암 중 18-40 %를 포함한 매우 다양한 인간 암에서, 하류 신호전달 경로를 활성화하는 PIK3CA에서의 체세포 미스센스 돌연변이가 상당한 빈도로 기술된 바 있다.
(S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드)는 클래스 IA PI3K의 알파 (α)-이소형을 강력하고도 선택적으로 표적으로 하는 특정 2-카르복스아미드 시클로아미노 우레아 유도체 화합물이다. 이와 같은 화합물은 하기의 화학 구조를 가진다:
<화학식 I>
Figure pat00001
(이하 "화합물 I"). 화합물 I은 I상 임상 시험에서 PIK3CA 유전자에 변경을 보유하는 진행성 고형 악성종양이 있는 환자의 단일 작용제 치료에서 임상적 효능이 입증되어 있다. 2014년 3월 10일 현재, 고형 종양의 반응 평가 기준(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) (RECIST) 지침 버전 1.0 기준 (문헌 [Therasse P. et al., "New Guidelines to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumors", JNCI National Cancer Inst. (2000), 2(3): 205-216.])에 따라 정의하였을 때, 방사선학적 반응에 대하여 평가가능한 131명의 환자들 중, PIK3CA-변경 고형 종양을 가지는 15명의 환자가 화합물 I을 사용한 치료에 부분적인 반응을 나타내었으며, 68명의 환자가 안정 질환(stable disease)을 나타내었다. 또한, 화합물 I은 유방암, 두경부 암, 및 난소암과 같은 PIK3CA-돌연변이 또는 증폭된 종양 이종이식편 모델에서 생체내 용량-의존성 항종양 활성이 입증되어 있다. 현재, 화합물 I은 재발성 또는 전이성 두경부 편평 세포 암종 (NCT01602315)이 있는 환자의 치료에 대하여 세툭시맙과 조합하여 Ib/II상 임상 시험에서 평가중에 있다.
연령, 환자 상태, 투여 양식 및 질환의 유형에 따라, 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염은 성인 및 어린이에서 약 1 내지 6.5 mg/kg의 유효 하루 투약량으로 경구 투여된다. 70 kg 체중의 성인 환자에서, 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염은 약 70 mg 내지 455 mg의 하루 투약량으로 경구 투여된다. 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염은 현재 해당 환자가 삼키는 하나 이상의 고체 정제로서 하루에 1회 또는 2회 환자에게 경구 투여되고 있다. 이러한 투약 형태는 이와 같은 작용제의 효과적인 투여를 제공하며, 투여하기가 편리하고, 안정하다. 그러나, 소정 환자 군에 있어서, 고체 정제 형태 약제의 경구 투여는 바람직하지 않거나 비실용적이다. 특히, 어린이, 노인 환자, 그리고 두경부 암에 걸린 환자는 그와 같은 정제를 편리하게 삼키지 못할 수 있다. 이러한 환자들을 위해서는, 약제를 투여하기 위한 대안적인 투약 형태 또는 대안적인 방법을 제공하는 것이 통상적으로 바람직하거나 필요하다.
놀랍게도, 높은 약물 적재량 (예컨대 정제의 총 중량을 기준으로 약 5 중량% 내지 50 중량%, 바람직하게는 약 35 중량% 내지 45 중량%)을 가지며, 5분 이하, 바람직하게는 3분 이하 이내에 수성 매체 중에 분산되고, 710 ㎛의 공칭 메시 구경을 가지는 체 스크린을 통과할 수 있는 잘 섞인 분산액을 산출하는 본 발명의 신규 분산성 정제 형태로 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제제화될 수 있다는 것이 발견되었다. 이와 같은 신규 분산성 정제는 또한 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염이 약학적으로 활성인 화합물 I의 하루 투약량으로 삼킴에 어려움이 있는 환자에게 편리하고도 안전하게 투여되는 것을 가능케 한다.
[발명의 개요]
본 발명은 (a) 정제 총 중량 기준으로 약 5 중량% 내지 50 중량% 양의 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 정제 총 중량 기준으로 약 1 중량% 내지 25 중량% 총량의 적어도 1종의 붕해제, (c) 정제 총 중량 기준으로 약 1 중량% 내지 20 중량% 총량의 적어도 1종의 바인더, (d) 정제 총 중량 기준으로 약 1 중량% 내지 15 중량% 총량의 적어도 1종의 윤활제, 및 임의적으로 (e) 1종 이상의 추가적인 제약상 허용되는 부형제를 포함하며, 단 상기 추가적인 제약상 허용되는 부형제는 삼염기성 칼슘 포스페이트, 이염기성 무수 칼슘 포스페이트, 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물 또는 수크랄로스가 아닌 것인, 분산성 정제를 제공한다.
바람직하게는, 본 발명의 분산성 정제는 내부 상 및 외부 상을 가지는 과립상을 포함하며, 여기서 상기 내부 상은 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 적어도 1종의 붕해제, 적어도 1종의 바인더, 및 임의적으로 임의의 추가적인 부형제를 포함하고, 상기 외부 상은 적어도 1종의 붕해제, 적어도 1종의 윤활제, 및 임의적으로 임의의 추가적인 부형제를 포함하며, 단 내부 상 또는 외부 상 중 상기 추가적인 제약상 허용되는 부형제는 삼염기성 칼슘 포스페이트, 이염기성 무수 칼슘 포스페이트, 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물 또는 수크랄로스가 아니다.
일 실시양태에서, 본 발명은 (a) 정제 총 중량 기준으로 약 5 중량% 내지 50 중량% 양의 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 정제 총 중량 기준으로 약 2 중량% 내지 12 중량% 양의 소듐 스타치 글리콜레이트, (c) 정제 총 중량 기준으로 약 1 중량% 내지 10 중량% 양의 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스, 및 (d) 정제 총 중량 기준으로 약 1 중량% 내지 7 중량% 양의 소듐 스테아릴 푸마레이트, 그리고 임의적으로 (e) 1종 이상의 추가적인 제약상 허용되는 부형제를 포함하며, 단 상기 추가적인 제약상 허용되는 부형제는 삼염기성 칼슘 포스페이트, 이염기성 무수 칼슘 포스페이트, 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물 또는 수크랄로스가 아닌 것인, 분산성 정제에 관한 것이다.
일 실시양태에서, 본 발명은 (a) 정제 총 중량 기준으로 약 35 중량% 내지 45 중량% 양의 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 정제 총 중량 기준으로 약 5 중량% 내지 10 중량% 양의 소듐 스타치 글리콜레이트, (c) 정제 총 중량 기준으로 약 1 중량% 내지 3 중량% 양의 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스, 및 (d) 정제 총 중량 기준으로 약 3 중량% 내지 5 중량% 양의 소듐 스테아릴 푸마레이트, 그리고 임의적으로 (e) 1종 이상의 추가적인 제약상 허용되는 부형제를 포함하며, 단 상기 추가적인 제약상 허용되는 부형제는 삼염기성 칼슘 포스페이트, 이염기성 무수 칼슘 포스페이트, 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물 또는 수크랄로스가 아닌 것인, 분산성 정제에 관한 것이다.
일 실시양태에서, 본 발명의 분산성 정제는 (i) 상기 정제를 섭취가능 액체와 접촉시키는 단계, (ii) 정제를 섭취가능 액체에 분산시켜 예컨대 5분 이하, 바람직하게는 3분 이하 이내에 분산된 혼합물을 형성시키는 단계, 및 (iii) 분산된 혼합물을 섭취시키는 단계에 의해, 증식성 질환 (예컨대 암)에 걸린 어린이 또는 성인과 같은 환자에게 투여된다.
일 실시양태에서, 본 발명의 분산성 정제는 (i) 상기 정제를 섭취가능 액체와 접촉시키는 단계, (ii) 정제를 섭취가능 액체에 분산시켜 예컨대 5분 이하, 바람직하게는 3분 이하 이내에 분산된 혼합물을 형성시키는 단계, 및 (iii) 공급 튜브, 바람직하게는 위루 튜브(gastronomy tube) (G-튜브) 또는 PEG (경피 내시경 위루) 튜브를 사용하거나 그것을 통하여 상기 분산된 혼합물을 해당 환자에게 투여하는 단계에 의해, 그를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하며, 단 하기 단계 (a)(i.) 또는 (a)(ii.)에 따른 임의의 추가적인 제약상 허용되는 부형제가 삼염기성 칼슘 포스페이트, 이염기성 무수 칼슘 포스페이트, 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물 또는 수크랄로스가 아닌 것인, 본 발명 분산성 정제의 제조 방법에 관한 것이다:
(a) 하기에 의해 내부 상 및 외부 상을 가지는 과립상을 형성시키는 단계:
(i.) 정제 총 중량 기준으로 약 5 중량% 내지 50 중량% 양의 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 정제 총 중량 기준으로 약 1 중량% 내지 15 중량% 총량의 적어도 1종의 붕해제, 정제 총 중량 기준으로 약 1 중량% 내지 20 중량% 총량의 적어도 1종의 바인더, 및 임의적으로 임의의 추가적인 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 내부 상을 습윤 과립화하는 단계;
(ii.) 정제 총 중량 기준으로 약 1 중량% 내지 10 중량% 총량의 적어도 1종의 붕해제, 및 임의적으로 임의의 추가적인 제약상 허용되는 부형제를 단계 (a)(i.)에서 형성된 내부 상에 첨가하고, 혼합하는 단계; 및
(iii.) 정제 총 중량 기준으로 약 1 중량% 내지 15 중량% 총량의 적어도 1종의 윤활제를 단계 (a)(ii.)에서 형성된 혼합물에 첨가하고, 혼합하는 단계; 및
(b) 단계 (a)(iii.)에서 수득된 혼합물을 압축함으로써, 분산성 정제를 형성시키는 단계. 단계 (a)(ii) 및 (a)(iii)는 과립상의 외부 상을 형성시키는 것으로 이해된다. 일 실시양태에서, 상기 방법은 정제에 필름-코트를 적용하는 단계를 추가적으로 포함한다.
일 실시양태에서, 본 발명은 증식성 장애, 바람직하게는 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본 발명의 분산성 정제에 관한 것이다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명 분산성 정제의, 증식성 질환, 바람직하게는 암의 치료 또는 예방을 위한 용도에 관한 것이다.
일 실시양태에서, 본 발명은 본 발명 분산성 정제의, 증식성 질환, 바람직하게는 암의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
일 실시양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함께 포함하는 하나 이상의 본 발명 분산성 정제를 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 증식성 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
일 실시양태에서, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 분산성 정제, 및 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염의 하나 이상의 분산성 정제가 경구로 투여되는 것에 관한 인쇄된 지침을 포함하는 약제 패키지에 관한 것이다.
본 발명은 (a) 정제 총 중량 기준으로 약 5 중량% 내지 50 중량% 양의 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 정제 총 중량 기준으로 약 1 중량% 내지 25 중량% 총량의 적어도 1종의 붕해제, (c) 정제 총 중량 기준으로 약 1 중량% 내지 20 중량% 총량의 적어도 1종의 바인더, (d) 정제 총 중량 기준으로 약 1 중량% 내지 15 중량% 총량의 적어도 1종의 윤활제, 및 임의적으로 (e) 1종 이상의 추가적인 제약상 허용되는 부형제를 포함하며, 단 상기 추가적인 제약상 허용되는 부형제는 삼염기성 칼슘 포스페이트, 이염기성 무수 칼슘 포스페이트, 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물 또는 수크랄로스가 아닌 것인, 분산성 정제를 제공한다.
"분산성 정제"는 투여 전에 수성 매체, 예컨대 물, 소다수 또는 주스 (예컨대 채소 주스)에 분산되는 코팅되지 않거나 필름-코팅된 정제를 의미한다.
바람직하게는, 본 발명의 분산성 정제는 내부 상 및 외부 상을 가지는 과립상을 포함하며, 여기서 상기 내부 상은 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 적어도 1종의 붕해제, 적어도 1종의 바인더, 및 임의적으로 임의의 추가적인 부형제를 포함하고, 상기 외부 상은 적어도 1종의 붕해제, 적어도 1종의 윤활제, 및 임의적으로 임의의 추가적인 부형제를 포함하며, 단 내부 상 또는 외부 상 중 상기 추가적인 제약상 허용되는 부형제는 삼염기성 칼슘 포스페이트, 이염기성 무수 칼슘 포스페이트, 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물 또는 수크랄로스가 아니다.
본 발명은 활성 성분으로서 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 높은 약물 적재량을 가지는 분산성 정제를 제공한다. 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염은 분산성 정제 총 중량 기준으로 약 5 중량% 내지 50 중량%, 예컨대 약 10 중량% 내지 50 중량% 또는 20 중량% 내지 50 중량% 또는 30 중량% 내지 45 중량%, 바람직하게는 35 중량% 내지 45 중량%의 양으로 존재한다. 특히, 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염의 양은 분산성 정제 총 중량 기준으로 35 내지 45 중량%, 예컨대 약 36 중량% 내지 41 중량%의 범위일 수 있다.
하기에서는 본원에서 사용되는 소정의 용어들에 대해 기술한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어들은 본 발명이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 달리 상술되지 않는 한, 본 명세서에서는 하기의 일반적인 정의들이 적용될 것이다:
본원에서, "포함하는" 및 "포함한"이라는 용어는 달리 주지되지 않는 한 그의 개방-종료형(open-ended)이며 비-제한적인 의미로 사용된다.
본 발명을 기술하는 문맥 (특히 하기하는 청구항의 문맥)에서, 단수형 ("a" 및 "an" 및 "the"라는 용어) 및 유사 언급들은 본원에서 달리 표시되거나 문맥상 분명하게 부정되지 않는 한 단수 및 복수 모두를 포괄하는 것으로 해석되어야 한다. 화합물, 염 등에 복수의 형태가 사용되는 경우, 이는 단수의 화합물, 염 등도 의미하는 것으로 받아들여져야 한다.
본원에서, "제약상 허용되는"이라는 용어는 순수한 의학적 판단의 영역 내에서 합리적인 이익/위험 비에 부합하여 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 및 기타 문제가 되는 합병증 없이 대상체, 예컨대 포유동물 또는 인간의 조직과 접촉하는 데에 적합한 화합물, 물질, 부형제, 조성물 및/또는 투약 형태를 지칭하는 것으로 정의된다.
"하루 투약량"이라는 용어는 임의의 하루 또는 24시간 기간 이내에 특정 환자에게 투여되는 치료제의 총 투약량을 지칭한다.
본원에서, "유효량" 또는 "치료적 유효량"이라는 구는 그를 필요로 하는 대상체의 활성, 기능 및 반응에 있어서의 임상적으로 유의성 있는 결함을 적어도 약 15 %, 바람직하게는 적어도 50 %, 더욱 바람직하게는 적어도 90 % 감소시키며, 가장 바람직하게는 예방하는 데에 충분한 양을 의미하는 데에 사용된다. 대안적으로, 유효량 또는 치료적 유효량은 임상적으로 관찰가능한 질환 신호 및 증상의 관찰가능한 기준선 대비 개선을 제공하기에 충분한 양이다.
본원에서, "제약 조성물"이라는 용어는 대상체에게 영향을 주는 특정 질환 또는 이상을 예방하거나 치료하기 위하여 대상체, 예컨대 포유동물 또는 인간에게 투여될 적어도 1종의 활성 성분을 함유하는 혼합물 또는 용액을 지칭하는 것으로 정의된다.
"내부 상"은 활성 성분인 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 적어도 1종의 붕해제, 적어도 1종의 바인더, 및 임의적으로 1종 이상의 추가적인 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 과립상 또는 코어를 의미한다. 그것은 내재 상(internal phase)으로도 알려져 있다.
"외부 상"은 내부 상 (과립상)에 첨가되는 적어도 1종의 붕해제, 적어도 1종의 윤활제, 및 임의적으로 1종 이상의 추가적인 제약상 허용되는 부형제를 의미한다. 그것은 외재 상(external phase)으로도 알려져 있다.
"분산성 정제의 총 중량"은 내부 및 외부 상인 정제의 중량을 의미한다.
"약" 또는 "대략"이라는 용어는 주어진 값 또는 범위의 10 % 이내, 더욱 바람직하게는 5 % 이내라는 의미를 가질 수 있다.
"대상체"라는 용어는 동물을 지칭한다. 통상적으로, 상기 동물은 포유동물이다. 대상체는 또한 예를 들면 영장류 (예컨대 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 물고기, 새 등을 지칭한다. 소정 실시양태에서, 대상체는 영장류이다. 또 다른 실시양태에서, 대상체는 인간이다.
본 발명은 (a) 정제 총 중량 기준으로 약 5 중량% 내지 50 중량% 양의 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 정제 총 중량 기준으로 약 1 중량% 내지 25 중량% 총량의 적어도 1종의 붕해제, (c) 정제 총 중량 기준으로 약 1 중량% 내지 20 중량% 총량의 적어도 1종의 바인더, (d) 정제 총 중량 기준으로 약 1 중량% 내지 15 중량% 총량의 적어도 1종의 윤활제, 및 임의적으로 (e) 1종 이상의 추가적인 제약상 허용되는 부형제를 포함하며, 단 상기 추가적인 제약상 허용되는 부형제는 삼염기성 칼슘 포스페이트, 이염기성 무수 칼슘 포스페이트, 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물 또는 수크랄로스가 아닌 것인, 분산성 정제에 관한 것이다.
바람직하게는 본 발명의 분산성 정제는 내부 상 및 외부 상을 가지는 과립상을 포함하며, 여기서 상기 내부 상은 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 적어도 1종의 붕해제, 적어도 1종의 바인더, 및 임의적으로 임의의 추가적인 부형제를 포함하고, 상기 외부 상은 적어도 1종의 붕해제, 및 임의적으로 임의의 추가적인 부형제를 포함한다.
(S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) ("화합물 I")는 클래스 IA PI3K의 알파 (α)-이소형을 강력하고도 선택적으로 표적으로 하며 하기의 화학적 구조를 가지는 특정 2-카르복스아미드 시클로아미노 우레아 유도체 화합물이다:
<화학식 I>
Figure pat00002
화합물 I 및 그의 제약상 허용되는 염에 대해서는 그 전체가 참조로 포함되는 PCT 출원 제WO2010/029082호에 기술되어 있으며, 그의 제조 방법은 예를 들면 그 안의 실시예 15에 기술되어 있다. 바람직하게는, 화합물 I은 유리 염기 형태로 존재한다.
인간 성인 또는 어린이에서 화합물 I은 약 1 내지 6.5 mg/kg의 하루 유효 투여량으로 경구 투여될 수 있다. 화합물 I은 단일 투여분, 또는 하루 4회까지의 분할 투여분으로써 약 70 mg 내지 455 mg, 예컨대 약 200 내지 400 mg, 또는 약 240 mg 내지 400 mg, 또는 약 300 mg 내지 400 mg, 또는 약 350 mg 내지 400 mg의 하루 투약량으로 70 kg 체중의 인간 성인에게 경구 투여될 수 있다. 바람직하게는, 화합물 I은 약 350 mg 내지 약 400 mg의 하루 투약량으로 70 kg 체중의 인간 성인에게 투여된다.
본 발명은 활성 성분으로서 화합물 I을 포함하는, 높은 약물 적재량을 가지는 분산성 정제에 관한 것이다. 화합물 I은 분산성 정제 총 중량 기준으로 약 5 중량% 내지 50 중량%, 예컨대 약 10 중량% 내지 50 중량% 또는 약 20 중량% 내지 50 중량% 또는 약 30 중량% 내지 45 중량%, 바람직하게는 약 35 중량% 내지 45 중량%의 양으로 존재한다. 특히, 화합물 I의 양은 분산성 정제의 총 중량을 기준으로 약 35 내지 45 중량%, 예컨대 약 36 중량% 내지 41 중량% 범위일 수 있다.
본 발명의 분산성 정제에 적합한 붕해제에는 미세결정질 셀룰로스, 소듐 스타치 글리콜레이트, 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스, 소듐 크로스카르멜로스, 칼슘 크로스카르멜로스, 가교-결합된 폴리비닐피롤리돈 (예컨대 크로스포비돈(Crospovidone)® 또는 폴리플라스돈(Polyplasdone)® 또는 콜리돈(Kollidone)®CL이라는 상표명으로 시중에서 구입가능한 것들과 같은 것), 가교-결합된 알긴산, 알긴산나트륨, 알긴산칼륨, 겔란 검, 옥수수 전분, 예비젤라틴화 전분, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 글리신 및 이들의 임의 조합이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 소듐 스타치 글리콜레이트 또는 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스가 사용된다. 더욱 바람직하게는, 소듐 스타치 글리콜레이트 및 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스 둘 다가 사용된다.
본 발명의 분산성 정제에서, 붕해제는 정제 총 중량 기준으로 약 1 중량% 내지 25 중량%, 바람직하게는 약 2 중량% 내지 12 중량%, 예컨대 약 5 중량% 내지 12 중량%, 예컨대 약 5 중량% 내지 10 중량%의 총량으로 존재한다.
이에 따라, 상기 붕해제는 정제 총 중량 기준으로 약 2 중량% 내지 12 중량%, 바람직하게는 약 5 중량% 내지 10 중량%의 총량으로 존재하는 소듐 스타치 글리콜레이트일 수 있다. 붕해제는 또한 정제 총 중량 기준으로 약 5 중량% 내지 10 중량%의 총량으로 존재하는 소듐 스타치 글리콜레이트와 정제 총 중량 기준으로 약 2 중량% 내지 5 중량%의 총량으로 존재하는 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스의 혼합물일 수 있다.
일 실시양태에서, 붕해제는 정제 총 중량 기준으로 약 2 중량% 내지 12 중량%, 바람직하게는 약 5 중량% 내지 10 중량%의 총량으로 존재하는 소듐 스타치 글리콜레이트이다.
일 실시양태에서, 붕해제는 정제 총 중량 기준으로 약 5 중량% 내지 10 중량%의 총량으로 존재하는 소듐 스타치 글리콜레이트, 및 정제 총 중량 기준으로 약 2 중량% 내지 5 중량%의 총량으로 존재하는 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스로 구성된다.
본 발명의 분산성 정제에 적합한 바인더로는 미세결정질 셀룰로스, 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 전분 1500, 구아 검, 크산탄 검, 폴리비닐피롤리돈, 알긴산나트륨 및 이들의 임의 조합이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스가 사용된다.
본 발명의 분산성 정제에서, 바인더는 정제 총 중량 기준으로 약 1 중량% 내지 20 중량%, 바람직하게는 약 1 중량% 내지 10 중량%, 예컨대 약 2 중량% 내지 5 중량%, 예컨대 약 1 중량% 내지 3 중량%의 총량으로 존재한다.
바람직한 바인더는 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스이다. 존재할 경우, 그것은 정제 총 중량 기준으로 약 1 내지 10 중량%, 예컨대 약 2 내지 5 중량%, 예컨대 약 1 중량% 내지 3 중량%의 총량으로 존재한다.
일 실시양태에서, 바인더는 정제 총 중량 기준으로 약 1 내지 10 중량%, 예컨대 약 2 내지 5 중량%, 예컨대 약 1 중량% 내지 3 중량%의 총량으로 존재하는 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스이다.
본 발명의 분산성 정제에 적합한 윤활제에는 소듐 스테아릴 푸마레이트, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 수소화 피마자 오일, 칼슘 스테아레이트, 알루미늄 스테아레이트, PEG 4000-8000, 활석, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 디베헤네이트 (예컨대 가테포쎄(Gattefosse) 사에 의해 콤프리톨(Compritol)® 888 ATO라는 상표명으로 시중에서 구입가능), 글리세릴 팔미토-스테아르산 에스테르 (예컨대 가테포쎄 사에 의해 프레세롤(Precerol)®이라는 상표명으로 시중에서 구입가능), 수소화 면실 오일, 피마자 종자 오일, 및 이들의 임의 조합이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 소듐 스테아릴 푸마레이트가 사용된다.
본 발명의 분산성 정제에서, 윤활제는 정제 총 중량 기준으로 약 1 중량% 내지 약 15 중량%, 바람직하게는 약 1 중량% 내지 7 중량%, 예컨대 약 3 중량% 내지 6 중량%, 예컨대 약 3 중량% 내지 5 중량%의 총량으로 존재한다.
일 실시양태에서, 윤활제는 정제 총 중량 기준으로 약 1 중량% 내지 7 중량%, 예컨대 약 3 중량% 내지 6 중량%, 예컨대 약 3 중량% 내지 5 중량%의 총량으로 존재하는 소듐 스테아릴 푸마레이트이다.
본 발명의 분산성 정제는 임의적으로 1종 이상의 추가적인 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있는데, 단 상기 추가적인 제약상 허용되는 부형제는 삼염기성 칼슘 포스페이트, 이염기성 무수 칼슘 포스페이트, 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물 또는 수크랄로스가 아니다. 본 발명에서 추가적으로 사용될 수 있는 제약상 허용되는 부형제의 예에는 해당 희석제가 삼염기성 칼슘 포스페이트, 이염기성 무수 칼슘 포스페이트 또는 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물이 아님을 전제로 하는 1종 이상의 희석제; 활택제; 계면활성제; 해당 풍미 차단제가 수크랄로스가 아님을 전제로 하는 풍미 차단제; 또는 이들의 임의 조합이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
바람직하게는, 본 발명의 분산성 정제는 희석제인 추가적인 제약상 허용되는 부형제를 추가적으로 포함하는데, 단 상기 희석제는 삼염기성 칼슘 포스페이트, 이염기성 무수 칼슘 포스페이트 또는 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물이 아니다. 본 발명의 분산성 정제에 적합한 희석제에는 만니톨 (알파, 베타 및 델타 다형체 포함), 소르비톨, 말토덱스트린, 락토스 (예컨대 락토스 일수화물), 미세결정질 셀룰로스, 말티톨, 크실리톨, 전분 (예컨대 옥수수(corn), 메이즈(maize) 또는 쌀) 또는 이들의 임의 조합이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
바람직한 희석제는 만니톨 또는 미세결정질 셀룰로스, 또는 만니톨과 미세결정질 셀룰로스의 혼합물이다. 더욱 바람직하게는, 희석제는 만니톨의 델타 다형체 및/또는 미세결정질 셀룰로스이다.
희석제의 총량은 정제의 총 중량을 기준으로 약 20 중량% 내지 70 중량%, 특히 예컨대 약 30 중량% 내지 60 중량%, 예컨대 약 35 중량% 내지 55 중량%, 예컨대 약 45 중량% 내지 55 중량%, 예컨대 약 45 중량% 내지 50 중량% 범위일 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명의 분산성 정제는 희석제인 추가적인 제약상 허용되는 부형제를 포함하며, 단 상기 희석제가 삼염기성 칼슘 포스페이트, 이염기성 무수 칼슘 포스페이트 또는 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물이 아니다.
일 실시양태에서, 희석제는 만니톨 또는 미세결정질 셀룰로스이다. 바람직한 일 실시양태에서, 희석제는 만니톨 및 미세결정질 셀룰로스이다. 바람직한 일 실시양태에서, 희석제는 만니톨의 델타 다형체 및/또는 미세결정질 셀룰로스이다.
일 실시양태에서, 정제는 희석제인 추가적인 제약상 허용되는 부형제를 포함하며, 상기 희석제는 정제 총 중량 기준으로 약 30 중량% 내지 60 중량%, 예컨대 약 35 중량% 내지 55 중량%, 예컨대 약 45 중량% 내지 55 중량%, 예컨대 약 50 중량% 내지 55 중량% 범위의 총량으로 존재하는데, 여기서 상기 희석제는 만니톨 및 미세결정질 셀룰로스이다.
일 실시양태에서, 정제는 희석제인 추가적인 제약상 허용되는 부형제를 포함하며, 상기 희석제는 정제 총 중량 기준으로 약 30 중량% 내지 60 중량%, 예컨대 약 35 중량% 내지 55 중량%, 예컨대 약 45 중량% 내지 55 중량%, 예컨대 약 50 중량% 내지 55 중량% 범위의 총량으로 존재하는데, 여기서 상기 희석제는 정제 총 중량 기준으로 약 15 중량% 내지 20 중량% 범위의 총량으로 존재하는 만니톨, 및 정제 총 중량 기준으로 약 25 중량% 내지 35 중량% 범위의 총량으로 존재하는 미세결정질 셀룰로스이다.
본 발명의 분산성 정제는 활택제인 추가적인 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 본 발명의 분산성 정제에 적합한 활택제에는 실리카, 콜로이드성 실리카 (예컨대 무수 콜로이드성 실리카), 마그네슘 트리실리케이트, 분말화된 셀룰로스, 전분, 활석 및 이들의 임의 조합이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
활택제의 총량은 정제의 총 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 6 중량%, 특히 약 0.1 중량% 내지 4 중량%, 예컨대 약 0.1 중량% 내지 2.5 중량%, 예컨대 약 0.1 내지 1.0 중량% 범위일 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명의 분산성 정제는 활택제인 추가적인 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
일 실시양태에서, 정제는 활택제인 추가적인 제약상 허용되는 부형제를 포함하며, 활택제의 총량은 정제의 총 중량을 기준으로 약 0.1 중량% 내지 6 중량%, 특히 약 0.1 중량% 내지 4 중량%, 예컨대 약 0.1 중량% 내지 2.5 중량%, 예컨대 약 0.1 내지 1.0 중량% 범위일 수 있다.
본 발명의 분산성 정제는 계면활성제인 추가적인 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 본 발명의 분산성 정제에 적합한 계면활성제에는 소듐 라우릴 술페이트, 사차 암모늄 염, 폴리소르베이트, 소르비탄 에르테르, 폴록사머, 비타민 E 폴리에틸렌 글리콜 숙시네이트, 수크로스 팔미테이트, 도큐세이트 소듐, 레시틴 및 이들의 임의 조합이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
계면활성제의 총량은 정제의 총 중량을 기준으로 약 0.01 중량% 내지 4 중량%, 특히 약 0.05 중량% 내지 2.0 중량%, 예컨대 약 0.05 중량% 내지 1.0 중량% 범위일 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명의 분산성 정제는 계면활성제인 추가적인 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
일 실시양태에서, 본 발명의 분산성 정제는 계면활성제인 추가적인 제약상 허용되는 부형제를 포함하며, 계면활성제의 총량은 정제의 총 중량을 기준으로 약 0.01 중량% 내지 4 중량%, 특히 약 0.05 중량% 내지 2.0 중량%, 예컨대 약 0.05 중량% 내지 1.0 중량% 범위일 수 있다.
본 발명의 분산성 정제는 풍미-차단제인 추가적인 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있는데, 단 상기 추가적인 제약 작용제는 수크랄로스가 아니다. 풍미-차단제는 감미제, 향미제 또는 이들의 조합일 수 있다.
감미제는 락토스, 만니톨, 수크로스, 글루코스, 타우마틴, 네오탐, 타가토스, 아세술팜 칼륨, 사카린 소듐, 아스파탐, 트레할로스, 사카린 또는 이들의 조합에서 선택되는 당 또는 당 대체물일 수 있다.
향미제는 조성물의 풍미 또는 향기를 강화할 수 있는 물질이다. 적합한 향미제는 표준 참고 서적, 예를 들면 문헌 [Fenaroli's Handbook of Flavor Ingredients, 3rd edition (1995)]에서 선택될 수 있다. 본 발명의 분산성 정제에 적합한 향미제에는 (i.) 천연 또는 합성 작용제 또는 이들의 조합을 사용하여 모사될 수 있는 천연 향미제, 예컨대 아몬드, 아니스, 사과, 살구, 베르가못, 블랙베리, 블랙커런트, 블루베리, 카카오, 캐러멜, 체리, 신나몬, 크랜베리, 유칼립투스, 무화과, 생강, 포도, 레몬, 감초, 라임, 맥아, 당밀, 육두구, 복숭아, 배, 페퍼민트, 파인애플, 라즈베리, 장미, 스피어민트, 딸기, 탠저린, 차, 바닐라, 윈터그린 등, 및 (ii) 합성 향미제, 예컨대 투띠-프루띠 또는 버블검 향미가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 향미제는 단독으로, 또는 2종 이상의 조합으로써 사용될 수 있다.
본 발명의 기술, 및 관련 기술분야 통상 기술자의 경험 및 지식을 바탕으로 하면, 분산성 정제의 구체적인 원하는 특성과 관련된 관련 기술분야 통상의 기술자에 의해 본 발명에 따라, 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제가 선택되어 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 기술, 및 관련 기술분야 통상 기술자의 경험 및 지식을 바탕으로 하면, 분산성 정제의 구체적인 원하는 특성과 관련된 관련 기술분야 통상의 기술자에 의해, 본 발명의 분상성 정제 중 각 제약상 허용되는 부형제의 절대적인 양 및 다른 부형제에 대한 상대적인 양이 선택될 수 있다.
임의의 주어진 부형제가 1종을 초과하는 기능, 예컨대 붕해제, 윤활제, 바인더, 희석제, 활택제 및/또는 계면활성제로서 작용할 수 있다는 것은 알고 있을 것이다. 예를 들면, 바람직한 실시양태에서, 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스는 붕해제 및 바인더 양자로서 기능하고 있다.
본 발명의 분산성 정제는 코팅되지 않거나 필름-코팅될 수 있다. 적합한 필름 코팅에 대해서는 알려져 있으며, 시중에서 구입가능하거나, 또는 공지의 방법에 따라 제조될 수 있다. 통상적으로, 필름 코팅 물질은 친수성인 중합체 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스 및 히드록시프로필메틸셀룰로스 등이다. 필름 코팅 조성물 성분에는 통상적인 양의 가소제는 물론, 불투명화제 및 착색제가 포함될 수 있다. 통상적으로, 필름 코팅 물질은 전체 정제 중 약 1 중량% 내지 약 6 중량% 범위인 필름 코팅을 제공하도록 하는 양으로 적용된다. 컬러콘(Colorcon) Corp. 사에 의해 제조되는 세피필름(Sepifilm) 또는 오파드리(Opadry) 혼합물과 같은 건조 혼합물이 사용될 수 있다. 이러한 제품들은 필름 형성 중합체, 불투명화제, 착색제 및 가소제의 건조 사전-혼합물로 개별적으로 제조되고, 이는 수성 필름 코팅 현탁액으로 추가 처리된다.
필름 코팅은 물 및/또는 통상적인 유기 용매 (예컨대 메틸 알콜, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜), 케톤 (아세톤) 등을 사용하여 적합한 코팅 팬 또는 유동화 상 장치 내에서 통상적인 기술에 의해 적용될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명의 분산성 정제는 코팅되지 않는다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 (a) 정제 총 중량 기준으로 약 5 중량% 내지 50 중량% 양의 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 정제 총 중량 기준으로 약 2 중량% 내지 12 중량% 양의 소듐 스타치 글리콜레이트, (c) 정제 총 중량 기준으로 약 1 중량% 내지 10 중량% 양의 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스, 및 (d) 정제 총 중량 기준으로 약 1 중량% 내지 7 중량% 양의 소듐 스테아릴 푸마레이트, 그리고 임의적으로 (e) 1종 이상의 추가적인 제약상 허용되는 부형제를 포함하며, 단 상기 추가적인 제약상 허용되는 부형제는 삼염기성 칼슘 포스페이트, 이염기성 무수 칼슘 포스페이트, 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물 또는 수크랄로스가 아닌 것인, 분산성 정제에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 (a) 정제 총 중량 기준으로 약 35 중량% 내지 45 중량% 양의 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 정제 총 중량 기준으로 약 5 중량% 내지 10 중량% 양의 소듐 스타치 글리콜레이트, (c) 정제 총 중량 기준으로 약 1 중량% 내지 3 중량% 양의 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스, 및 (d) 정제 총 중량 기준으로 약 3 중량% 내지 5 중량% 양의 소듐 스테아릴 푸마레이트, 그리고 임의적으로 (e) 1종 이상의 추가적인 제약상 허용되는 부형제를 포함하며, 단 상기 추가적인 제약상 허용되는 부형제는 삼염기성 칼슘 포스페이트, 이염기성 무수 칼슘 포스페이트, 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물 또는 수크랄로스가 아닌 것인, 분산성 정제에 관한 것이다.
일 실시양태에서, 본 발명은 내부 상 및 외부 상을 가지는 과립상을 포함하며, 여기서 상기 내부 상은 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 적어도 1종의 붕해제, 적어도 1종의 바인더, 및 임의적으로 임의의 추가적인 부형제를 포함하고, 상기 외부 상은 적어도 1종의 붕해제, 적어도 1종의 윤활제, 및 임의적으로 임의의 추가적인 부형제를 포함하며, (a) 정제 총 중량 기준으로 약 5 중량% 내지 50 중량% 양의 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 정제 총 중량 기준으로 약 1 중량% 내지 25 중량% 총량의 적어도 1종의 붕해제, (c) 정제 총 중량 기준으로 약 1 중량% 내지 20 중량% 총량의 적어도 1종의 바인더, (d) 정제 총 중량 기준으로 약 1 중량% 내지 15 중량% 총량의 적어도 1종의 윤활제, 및 임의적으로 (e) 1종 이상의 추가적인 제약상 허용되는 부형제를 포함하고, 단 내부 상 또는 외부 상 중 상기 추가적인 제약상 허용되는 부형제는 삼염기성 칼슘 포스페이트, 이염기성 무수 칼슘 포스페이트, 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물 또는 수크랄로스가 아닌 것인, 분산성 정제에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 내부 상 및 외부 상을 가지는 과립상을 포함하며, 여기서 상기 내부 상은 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 적어도 1종의 붕해제인 소듐 스타치 글리콜레이트, 적어도 1종의 바인더인 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스, 및 임의적으로 임의의 추가적인 부형제를 포함하고, 상기 외부 상은 적어도 1종의 붕해제인 소듐 스타치 글리콜레이트, 적어도 1종의 윤활제인 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 임의적으로 임의의 추가적인 부형제를 포함하며, (a) 정제 총 중량 기준으로 약 5 중량% 내지 50 중량% 양의 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 정제 총 중량 기준으로 약 2 중량% 내지 12 중량% 양의 소듐 스타치 글리콜레이트, (c) 정제 총 중량 기준으로 약 1 중량% 내지 10 중량% 양의 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스, 및 (d) 정제 총 중량 기준으로 약 1 중량% 내지 7 중량% 양의 소듐 스테아릴 푸마레이트, 그리고 임의적으로 (e) 1종 이상의 추가적인 제약상 허용되는 부형제를 포함하고, 단 내부 상 또는 외부 상 중 상기 추가적인 제약상 허용되는 부형제는 삼염기성 칼슘 포스페이트, 이염기성 무수 칼슘 포스페이트, 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물 또는 수크랄로스가 아닌 것인, 분산성 정제에 관한 것이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 내부 상 및 외부 상을 가지는 과립상을 포함하며, 여기서 상기 내부 상은 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 적어도 1종의 붕해제인 소듐 스타치 글리콜레이트, 적어도 1종의 바인더인 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스, 및 임의적으로 임의의 추가적인 부형제를 포함하고, 상기 외부 상은 적어도 1종의 붕해제인 소듐 스타치 글리콜레이트, 적어도 1종의 윤활제인 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 임의적으로 임의의 추가적인 부형제를 포함하며, (a) 정제 총 중량 기준으로 약 35 중량% 내지 45 중량% 양의 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 정제 총 중량 기준으로 약 5 중량% 내지 10 중량% 양의 소듐 스타치 글리콜레이트, (c) 정제 총 중량 기준으로 약 1 중량% 내지 3 중량% 양의 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스, 및 (d) 정제 총 중량 기준으로 약 3 중량% 내지 5 중량% 양의 소듐 스테아릴 푸마레이트, 그리고 임의적으로 (e) 1종 이상의 추가적인 제약상 허용되는 부형제를 포함하고, 단 내부 상 또는 외부 상 중 상기 추가적인 제약상 허용되는 부형제는 삼염기성 칼슘 포스페이트, 이염기성 무수 칼슘 포스페이트, 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물 또는 수크랄로스가 아닌 것인, 분산성 정제에 관한 것이다.
본 발명에 따라서, 본 발명의 분산성 정제는 물, 소다 또는 주스 (예컨대 과실 또는 채소 주스)와 같은 수성 매체 중에서 빠른 붕해를 나타낸다. 빠른 붕해는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 알려져 있는 표준 시험에서 관찰될 수 있다. 붕해 시간은 바람직하게는 모두 그 전체가 참조로 포함되는 문헌 [European Pharmacopoeia, Eighth edition, Supplement 8.2, page 285-287, Section 2.9.1 (January 2014)]와 함께 문헌 [European Pharmacopoeia Eighth edition, Supplement 8.2, page 811 (January 2014)]에 기술되어 있는 분산성 정제의 표준 시험에 따라 측정된다. "붕해 시간"은 붕해 시간 장치 내의 실온에서 분산성 정제가 물에 붕해되는 데에 필요한 시간을 의미한다. 문헌 [European Pharmacopoeia (January 2014)]의 이와 같은 시험은 15 내지 25 ℃의 물에서 정제의 붕해 시간을 조사한다.
붕해의 속도 및 완료는 시각적으로 관찰될 수 있다. 시험 장치 스크린상에 잔류물이 남아있지 않거나, 또는 시험 장치 스크린상에 남아있는 잔류물이 존재하더라도 그것이 분명하게 견고한 코어를 가지지 않는 연질의 물질로 구성되거나 불용성 코팅의 단편들만이 스크린상에 남아있는 경우, 붕해는 달성된 것으로 간주된다.
15 내지 25 ℃의 온도로 물에서 상기 시험에 따라 측정하였을 때, 본 발명의 정제는 바람직하게는 5분 이하, 바람직하게는 3분 이하의 붕해 시간을 가진다. 더욱 바람직하게는, 붕해 시간은 90초 이하이다.
바람직하게는, 본 발명의 분산성 정제는 상기 정제가 물, 소다 또는 주스 (예컨대 과실 또는 채소 주스)와 같은 수성 매체 중에 완전히 분산된 후 710 ㎛의 공칭 메시 구경을 가지는 체 스크린을 통과하는 잘 섞인 분산액을 생성시킨다. 이와 같은 분산액의 미세성은 그 전체가 참조로 포함되는 문헌 [European Pharmacopoeia Eighth edition, Supplement 8.2, page 811 (January 2014)]에 기술되어 있는 분산성 정제의 표준 시험에 따라 측정될 수 있다.
본 발명에 따라, 본 발명의 분산성 정제는 대상체에의 투여 전에 비제한적으로 물, 소다 및 주스 (예컨대 과실 주스 또는 채소 주스)를 포함한 섭취가능 액체 중에 분산된다. 바람직하게는, 상기 섭취가능 액체는 물이다. 생성되는 분산된 정제는 경구 섭취에 의해, 또는 공급 튜브, 바람직하게는 위루 튜브 (G-튜브) 또는 PEG (경피 내시경 위루) 튜브를 통한 투여에 의해 대상체 또는 환자에게 투여될 수 있다.
일 측면에서, 본 발명의 분산성 정제는 (i) 상기 정제를 섭취가능 액체와 접촉시키는 단계, (ii) 정제를 섭취가능 액체에 분산시켜 예컨대 5분 이하, 바람직하게는 3분 이하 이내에 분산된 혼합물을 형성시키는 단계, 및 (iii) 분산된 혼합물을 섭취시키는 단계에 의해, 증식성 질환 (예컨대 암)에 걸린 어린이 또는 성인과 같은 환자에게 투여된다.
일 실시양태에서, 본 발명은 (i) 정제를 섭취가능 액체와 접촉시키는 단계, (ii) 정제를 섭취가능 액체에 분산시켜 예컨대 5분 이하, 바람직하게는 3분 이하 이내에 분산된 혼합물을 형성시키는 단계, 및 (iii) 분산된 혼합물을 섭취시키는 단계를 포함하는, 그를 필요로 하는 환자에 대한 본 발명 분산성 정제의 투여 방법에 관한 것이다.
일 실시양태에서, 본 발명은 (i) 정제를 섭취가능 액체와 접촉시키고, (ii) 정제를 섭취가능 액체에 분산시켜 예컨대 5분 이하, 바람직하게는 3분 이하 이내에 분산된 혼합물을 형성시킨 후, (iii) 분산된 혼합물을 섭취할 것을 그를 필요로 하는 대상체에게 지시하는 것을 포함하는, 그를 필요로 하는 환자에 대한 본 발명 분산성 정제의 투여 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 분산성 정제는 (i) 상기 정제를 섭취가능 액체와 접촉시키는 단계, (ii) 정제를 섭취가능 액체에 분산시켜 예컨대 5분 이하, 바람직하게는 3분 이하 이내에 분산된 혼합물을 형성시키는 단계, 및 (iii) 공급 튜브, 바람직하게는 위루 튜브 (G-튜브) 또는 PEG (경피 내시경 위루) 튜브를 사용하거나 그것을 통하여 상기 분산된 혼합물을 해당 환자에게 투여하는 단계에 의해, 그를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다.
일 실시양태에서, 본 발명은 (i) 상기 정제를 섭취가능 액체와 접촉시키는 단계, (ii) 정제를 섭취가능 액체에 분산시켜 예컨대 5분 이하, 바람직하게는 3분 이하 이내에 분산된 혼합물을 형성시키는 단계, 및 (iii) 공급 튜브, 바람직하게는 위루 튜브 (G-튜브) 또는 PEG 튜브를 사용하거나 그것을 통하여 상기 분산된 혼합물을 해당 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 환자에 대한 본 발명 분산성 정제의 투여 방법에 관한 것이다.
본 발명의 분산성 정제는 교반하면서 예를 들면 20 내지 50 ml의 물에 분산될 수 있다.
본 발명에 따라, 놀랍게도, 화합물 I의 높은 약물 적재량 (예컨대 정제의 총 중량을 기준으로 약 5 중량% 내지 50 중량%, 바람직하게는 약 35 중량% 내지 45 중량%)을 가지며 5분 이하, 바람직하게는 3분 이하 이내의 물, 소다 및 주스 (예컨대 과실 또는 채소 주스)와 같은 수성 매체에서의 분산성을 가지는 본 발명의 분산성 정제가 습윤 과립화 후 이어지는 압축법에 의해 수득될 수 있다는 것이 발견되었다.
통상적으로, 습윤 과립화는 분산성 정제를 제조하는 데에는 바람직하지 않다. 습윤-과립화는 활성 성분 입자들의 응집을 증가시키고, 최종 정제의 붕해 시간을 증가시키는데, 이는 환자 순응도, 또는 분산성 정제에 3분 이하의 붕해 시간을 요구하는 문헌 [European Pharmacopoeia]와 부합하지 않는다. 놀랍게도, 정제 총 중량 기준으로 약 1 중량% 내지 25 중량% 총량의 붕해제, 정제 총 중량 기준으로 약 1 중량% 내지 20 중량% 총량의 바인더, 및 정제 총 중량 기준으로 약 1 중량% 내지 15 중량% 총량의 윤활제와 함께인 화합물 I의 특이적인 사용이 높은 약물 적재량 (예컨대 정제의 총 중량을 기준으로 약 5 중량% 내지 50 중량%, 바람직하게는 약 35 중량% 내지 45 중량%)을 가지며, 5분 이하, 바람직하게는 3분 이하 이내에 수성 매체에 분산되는 안정한 조성물을 산출한다는 것이 발견되었다. 또한, 놀랍게도, 전기한 물리적 및 화학적 특성들, 그리고 적합한 안정성을 달성하기 위해서는, 화합물 I이 삼염기성 칼슘 포스페이트, 이염기성 무수 칼슘 포스페이트, 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물 또는 수크랄로스를 포함하지 않는 분산성 정제로 제조되어야 한다는 것이 발견되었다.
일 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하며, 단 하기 단계 (a)(i.) 또는 (a)(ii.)에 따른 임의의 추가적인 제약상 허용되는 부형제가 삼염기성 칼슘 포스페이트, 이염기성 무수 칼슘 포스페이트, 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물 또는 수크랄로스가 아닌 것인, 본 발명 분산성 정제의 제조 방법에 관한 것이다:
(a) 하기에 의해 내부 상 및 외부 상을 가지는 과립상을 형성시키는 단계:
(i.) 정제 총 중량 기준으로 약 5 중량% 내지 50 중량% 양의 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 정제 총 중량 기준으로 약 1 중량% 내지 15 중량% 총량의 적어도 1종의 붕해제, 정제 총 중량 기준으로 약 1 중량% 내지 20 중량% 총량의 적어도 1종의 바인더, 및 임의적으로 임의의 추가적인 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 내부 상을 습윤 과립화하는 단계;
(ii.) 정제 총 중량 기준으로 약 1 중량% 내지 10 중량% 총량의 적어도 1종의 붕해제, 및 임의적으로 임의의 추가적인 제약상 허용되는 부형제를 단계 (a)(i.)에서 형성된 내부 상에 첨가하고, 혼합하는 단계; 및
(iii.) 정제 총 중량 기준으로 약 1 중량% 내지 15 중량% 총량의 적어도 1종의 윤활제를 단계 (a)(ii.)에서 형성된 혼합물에 첨가하고, 혼합하는 단계; 및
(b) 단계 (a)(iii.)에서 수득된 혼합물을 압축함으로써, 분산성 정제를 형성시키는 단계. 단계 (a)(ii) 및 (a)(iii)는 과립상의 외부 상을 형성시키는 것으로 이해된다.
임의적으로, 필름-코트가 정제에 적용될 수도 있다. 일 실시양태에서, 상기 방법은 정제에 필름-코트를 적용하는 단계를 추가적으로 포함한다.
사용될 수 있는 절차는 통상적이거나, 또는 관련 기술분야에 알려져 있거나, 또는 예컨대 문헌 [L. Lachman et al. The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3rd Ed., 1986]; [H. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie, Thieme, 1991], [Hagers, Handbuch der Pharmazeutischen Praxis, 4th Ed. (Springer Verlag, 1971)], 및 문헌 [Remington’s pharmaceutical Sciences, 13th Ed. (Mack Publ., Co., 1970)] 또는 그 후의 판에 기술되어 있는 것들과 같은 절차를 바탕으로 할 수 있다.
일 실시양태에서, 상기한 방법은 희석제인 단계 (a)(i.)에서의 1종 이상의 추가적인 제약상 허용되는 부형제를 포함하는데, 단 희석제가 삼염기성 칼슘 포스페이트, 이염기성 무수 칼슘 포스페이트 또는 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물이 아니다. 바람직하게는, 상기 희석제는 만니톨 또는 미세결정질 셀룰로스이다. 더욱 바람직하게는, 상기 희석제는 만니톨 및 미세결정질 셀룰로스이다.
일 실시양태에서, 상기한 방법은 희석제인 단계 (a)(ii.)에서의 1종 이상의 추가적인 제약상 허용되는 부형제를 포함하는데, 단 희석제가 삼염기성 칼슘 포스페이트, 이염기성 무수 칼슘 포스페이트 또는 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물이 아니다. 바람직하게는, 상기 희석제는 만니톨 또는 미세결정질 셀룰로스이다. 더욱 바람직하게는, 상기 희석제는 만니톨 및 미세결정질 셀룰로스이다.
일 실시양태에서, 상기한 방법은 희석제인 단계 (a)(i.) 및 단계 (a)(ii.)에서의 1종 이상의 추가적인 제약상 허용되는 부형제를 포함하는데, 단 희석제가 삼염기성 칼슘 포스페이트, 이염기성 무수 칼슘 포스페이트 또는 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물이 아니다. 바람직하게는, 상기 희석제는 만니톨 또는 미세결정질 셀룰로스이다. 바람직하게는, 상기 희석제는 만니톨 및 미세결정질 셀룰로스이다. 더욱 바람직하게는, 단계 (a)(i.)에서의 상기 희석제는 만니톨 및 미세결정질 셀룰로스이며, 단계 (a)(ii.)에서의 상기 희석제는 미세결정질 셀룰로스이다.
일 실시양태에서, 단계 (a)(i.)에서의 희석제는 정제 총 중량 기준으로 약 15 중량% 내지 20 중량%의 총량으로 존재하는 만니톨 및 정제 총 중량 기준으로 약 15 중량% 내지 20 중량%의 양으로 존재하는 미세결정질 셀룰로스이며, 단계 (a)(ii.)에서의 희석제는 정제 총 중량 기준으로 약 10 중량% 내지 15 중량%의 양으로 존재하는 미세결정질 셀룰로스이다.
일 실시양태에서, 본 발명은 하기를 포함하며, 단 하기 단계 (a)(i.) 또는 (a)(ii.)에 따른 희석제가 삼염기성 칼슘 포스페이트, 이염기성 무수 칼슘 포스페이트 또는 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물이 아닌 것인, 본 발명 분산성 정제의 제조 방법에 관한 것이다:
(a) 하기에 의해 내부 상 및 외부 상을 가지는 과립상을 형성시키는 단계:
(i.) 정제 총 중량 기준으로 약 5 중량% 내지 50 중량% 양의 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 정제 총 중량 기준으로 약 1 중량% 내지 7 중량% 총량의 소듐 스타치 글리콜레이트, 정제 총 중량 기준으로 약 1 중량% 내지 10 중량% 총량의 저치환 히드록시프로필 셀룰로스, 및 적어도 1종의 희석제를 포함하는 내부 상을 습윤 과립화하는 단계;
(ii.) 정제 총 중량 기준으로 약 1 중량% 내지 5 중량% 총량의 소듐 스타치 글리콜레이트, 및 적어도 1종의 희석제를 단계 (a)(i.)에서 형성된 내부 상에 첨가하고, 혼합하는 단계; 및
(iii.) 정제 총 중량 기준으로 약 1 중량% 내지 7 중량% 총량의 소듐 스테아릴 푸마레이트를 단계 (a)(ii.)에서 형성된 혼합물에 첨가하고, 혼합하는 단계; 및
(b) 단계 (a)(iii.)에서 수득된 혼합물을 압축함으로써, 분산성 정제를 형성시키는 단계.
바람직하게는, 단계 (a)(i.)에서의 상기 희석제는 만니톨 및 미세결정질 셀룰로스이며, 단계 (a)(ii.)에서의 상기 희석제는 미세결정질 셀룰로스이다.
일 실시양태에서, 단계 (a)(i.)에서의 희석제는 정제 총 중량 기준으로 약 15 중량% 내지 20 중량%의 총량으로 존재하는 만니톨 및 정제 총 중량 기준으로 약 15 중량% 내지 20 중량%의 양으로 존재하는 미세결정질 셀룰로스이며, 단계 (a)(ii.)에서의 희석제는 정제 총 중량 기준으로 약 10 중량% 내지 15 중량%의 양으로 존재하는 미세결정질 셀룰로스이다.
일 실시양태에서, 상기 방법은 정제에 필름-코트를 적용하는 단계를 추가적으로 포함한다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 하기를 포함하며, 단 하기 단계 (a)(i.), (a)(vi.)에 따른 해당 추가적인 제약상 허용되는 부형제가 삼염기성 칼슘 포스페이트, 이염기성 무수 칼슘 포스페이트, 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물 또는 수크랄로스가 아닌 것인, 본 발명 분산성 정제의 제조 방법에 관한 것이다:
(a) 하기에 의해 내부 상 및 외부 상을 가지는 과립상을 형성시키는 단계:
(i.) 고-전단 과립화기에서, 정제 총 중량 기준으로 약 5 중량% 내지 50 중량% 양의 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염, 정제 총 중량 기준으로 약 1 중량% 내지 15 중량% 총량의 적어도 1종의 붕해제, 및 임의적으로 임의의 추가적인 제약상 허용되는 부형제를 혼합하는 단계,
(ii.) 적어도 1종의 바인더를 포함하는 용액을 단계 (a)(i.)의 혼합물에 첨가하고, 고-전단 과립화기에서 혼합물을 습윤화 및 반죽에 적용하는 단계로, 상기 바인더가 정제 총 중량 기준으로 약 1 중량% 내지 20 중량%의 총량으로 단계 (a)(i.)의 혼합물에 첨가되는 단계,
(iii.) 스크리닝 분쇄기에서 단계 (a)(ii.)의 상기 혼합물을 습윤 체질하는 단계,
(iv.) 유동화 상 건조기에서 단계 (a)(iii.)의 생성 혼합물을 건조하는 단계,
(v.) 진동 막대가 구비된 스크리닝 분쇄기에서 단계 (a)(iv.)의 생성 건조 혼합물을 스크리닝하는 단계,
(vi.) 정제 총 중량 기준으로 약 1 중량% 내지 5 중량% 양의 적어도 1종의 붕해제, 정제 총 중량 기준으로 약 1 중량% 내지 7 중량% 양의 적어도 1종의 윤활제, 및 임의적으로 임의의 추가적인 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 체질된 부형제를 단계 (v.)의 생성 혼합물에 첨가하고, 확산 혼합 (전도)으로 혼합하는 단계, 및
(b) 통상적인 정제화 프레스, 바람직하게는 회전 정제화 프레스를 사용한 압축에 의해 단계 (vi.)로부터의 혼합물을 정제화하는 단계.
일 실시양태에서, 단계 (a)(i.)는 정제 총 중량 기준으로 약 15 중량% 내지 20 중량%의 총량으로 존재하는 만니톨, 및 정제 총 중량 기준으로 약 15 중량% 내지 20 중량%의 양으로 존재하는 미세결정질 셀룰로스로 구성되는 희석제인 1종 이상의 추가적인 제약상 허용되는 부형제를 포함하며, 단계 (a)(i.)는 정제 총 중량 기준으로 약 10 중량% 내지 15 중량%의 양으로 존재하는 희석제 미세결정질 셀룰로스인 1종 이상의 추가적인 제약상 허용되는 부형제를 포함한다.
일 측면에서, 본 발명은 상기한 방법에 의해 제조되거나 수득되는 분산성 정제에 관한 것이다. 바람직하게는, 분산성 정제는 코팅되지 않는다.
물리적 및 화학적 안정성은 통상적인 방식으로 시험될 수 있는데, 예를 들면 분산성 정제는 예컨대 실온 즉 25 ℃에서의 저장 및/또는 40 ℃에서의 저장 후, 그대로 용해도, 취성, 붕해 시간, 화합물 I 분해 생성물의 검정, 외관 및/또는 현미경법의 측정에 의해 시험될 수 있다.
분산성 정제는 형상이 가변적이어서, 예를 들면 원형, 난형, 직사각형, 원통형 또는 임의의 다른 적합한 형상일 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 상기한 방법에 의해 수득되는 분산성 정제는 원형 형상의 것이다. 분산성 정제의 가장자리는 사면화되거나(beveled) 또는 원형화될 수 있다. 더욱 바람직하게는, 분산성 정제는 사면화된 가장자리를 가지는 원형 형상 또는 난형 형상의 것이다. 분산성 정제는 새김눈이 있거나, 양각무늬가 있거나, 또는 새김이 있을 수 있다.
본 발명의 분산성 정제는 바람직하게는 원형 형상 또는 난형 형상의 양각무늬가 있고, 사면화된 가장자리가 있는 것이다.
본 발명의 분산성 정제는 개별적인 외관을 부여하여 그것을 즉시 인식가능하게 하기 위해 착색 및/또는 표시될 수 있다. 염료의 사용은 외관을 강화함은 물론, 분산성 정제를 식별하는 작용을 할 수 있다. 제약 조성물 또는 투약 형태에 사용하기에 적합한 염료에는 통상적으로 카로티노이드, 산화 철 또는 클로로필이 포함된다. 본 발명의 분산성 정제는 각인 코드를 사용하여 표시될 수 있다.
본 발명에 따른 정제의 경도 또는 분쇄에 대한 내성은 표준 시험에 의해 측정될 수 있다. 크라에머(Kraemer)® 3S 정제 시험 장치와 같은 장치가 사용될 수 있다. 이와 같은 시험은 정제의 분쇄에 대한 내성을 측정하는데, 분쇄에 의해 그것을 붕괴시키는 데에 필요한 힘으로 측정된다.
본 발명 정제의 경도는 정제의 중량 및 직경, 그리고 압축력에 따라 달라진다. 활성 성분으로서 약 50 mg의 화합물 I을 포함하며 약 7 mm의 직경을 가지는 정제의 경우, 경도는 바람직하게는 약 25 N 내지 75 N, 바람직하게는 약 35 N 내지 65 N, 가장 바람직하게는 약 50 N으로써, 약 5 내지 11 kN의 압축력을 적용하는 것에 의해 달성될 수 있다. 활성 성분으로서 약 200 mg의 화합물 I을 포함하며 약 6.3 mm의 직경을 가지는 정제의 경우, 경도는 바람직하게는 약 120 N 내지 180 N, 바람직하게는 약 130 N 내지 170 N, 가장 바람직하게는 약 150 N으로써, 약 12 내지 20 kN의 압축력을 적용하는 것에 의해 달성될 수 있다. 다른 정제 중량 및 직경의 경우, 바람직한 경도는 변한다.
이에 따라, 본 발명 분산성 정제의 유리한 특성은 해당 정제의 경도 및 붕해 시간으로 입증될 수 있다. 따라서, 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 50 mg의 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 5 내지 11 kN의 힘을 사용하여 7 mm 직경 다이 및 표준 원형 펀치로 압축하는 경우 25 내지 75 N의 경도 및 3분 이하의 붕해 시간을 가지는 상기에서 정의된 바와 같은 분산성 정제를 포함한다. 따라서, 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 200 mg의 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하며, 12 내지 20 kN의 힘을 사용하여 16.0×6.3 mm 다이 및 표준 난형 펀치로 압축하는 경우 120 내지 180 N의 경도 및 3분 이하의 붕해 시간을 가지는 상기에서 정의된 바와 같은 분산성 정제를 포함한다.
본 발명의 상기 설명은 기술된 제약 조성물로부터 제조되는 구체적인 정제의 특성 관점에서 분산성 정제를 정의하고 있다. 그러나, 어떠한 방식으로도 본 발명이 그에 의해 그와 같은 중량, 직경 또는 경도를 가지는 정제로, 또는 그와 같은 압축력의 사용과 연관되어 있는 제조 방법으로만 제한되지는 않는다는 것은 분명하다. 논의된 바와 같이, 정의는 오히려 형성되는 정제의 유리한 본질적 특성들에 우수한 경도 정도와 조합된 빠른 붕해 시간이 포함되어 있다는 것을 분명하게 하기 위하여 제시된 것이다.
본 발명의 분산성 정제는 증식성 장애, 바람직하게는 암의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명의 분산성 정제는 예를 들면 육종, 폐암, 기관지암, 전립선암, 유방암 (산발성 유방암 및 코우덴병의 유병자 포함), 췌장암, 위장관암, 결장암, 직장암, 결장 암종, 결장직장 선종, 갑상선암, 간암, 간내 담관암, 간세포암, 부신암, 외과위암, 위암, 신경교종, 교모세포종, 자궁내막암, 흑색종, 신장암, 신우암, 방광암, 자궁체암, 자궁경부암, 질암, 난소암, 다발성 골수종, 식도암, 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 림프구성 백혈병, 골수양 백혈병, 뇌암, 구강 및 인두 암, 후두암, 소장암, 비-호지킨성 림프종, 흑색종, 융모 결장 선종, 신생물, 상피 특징의 신생물, 림프종, 유선 암종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 광선 각화증, 두경부 암, 진성 적혈구증가증, 본태성 고혈소판증, 골수 화생을 동반한 골수섬유증, 및 발덴스트롬병을 포함한 암의 치료 또는 예방에 특히 유용하다. 바람직하게는, 본 발명의 분산성 정제는 증식성 질환의 치료에 사용된다.
PI3K의 알파-서브유닛에 의해 매개되는 증식성 질환에는 PI3K 알파의 과발현 또는 증폭, PIK3CA의 체세포 돌연변이, 또는 PTEN의 생식선 돌연변이 또는 체세포 돌연변이, 또는 p85-p110 복합체를 상향-조절하는 작용을 하는 p85α의 돌연변이 또는 전위를 나타내는 것들이 포함될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 상기 암은 PI3K의 알파 이소형에 의해 매개되는 종양 및/또는 암성 성장이다.
일 실시양태에서, 상기 증식성 질환은 폐암, 기관지암, 전립선암, 유방암 (산발성 유방암 및 코우덴병의 유병자 포함), 결장암, 직장암, 결장 암종, 결장직장 선종, 췌장암, 위장관암, 간세포암, 외과위암, 위암, 난소암, 편평 세포 암종, 및 두경부 암에서 선택되는 암이다.
바람직한 실시양태에서, 증식성 질환은 두경부 암이다.
바람직한 실시양태에서, 증식성 질환은 유방암이다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 분산성 정제는 증식성 장애, 바람직하게는 암의 치료에 사용된다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 본 발명 분산성 정제의, 증식성 질환, 바람직하게는 암의 치료 또는 예방을 위한 용도에 관한 것이다. 상기에서 제시된 실시양태들 각각이 여기에 참조로써 개재된다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함께 포함하는 하나 이상의 본 발명 분산성 정제를 그를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 증식성 질환의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 상기에서 제시된 실시양태들 각각이 여기에 참조로써 개재된다. 바람직하게는, 본 발명의 상기 분산성 정제를 필요로 하는 대상체 또는 환자는 증식성 장애, 바람직하게는 암에 걸린 대상체 또는 환자이다.
본 발명 분산성 정제의 활성 및 특징들은 표준 임상 시험 및/또는 동물 시험에서 나타날 수 있다.
연령, 환자 상태, 투여 양식 및 질환 유형에 따라, 화합물 I은 성인 또는 어린이에서 약 1 내지 6.5 mg/kg의 하루 유효 투약량으로 경구 투여된다. 70 kg 체중의 성인 환자에서, 화합물 I은 약 70 mg 내지 455 mg의 하루 투약량으로 경구 투여된다. 임의의 특정 환자에 대한 구체적인 투여 수준이 연령, 체중, 일반적 건강, 1종 이상 활성 약물과의 약물 조합, 질환의 유형 및 중증도를 포함한 다양한 인자들에 따라 달라지게 된다는 것은 이해될 것이다. 본 발명의 교시에 따라, 관련 기술분야의 통상의 기술자라면, 특정 환자의 치료를 위한 적정한 투여 수준을 선택하는 경험 및 기술을 가지게 될 것이다.
일 측면에서, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 분산성 정제, 및 화합물 I 또는 그의 제약상 허용되는 염의 하나 이상의 분산성 정제가 경구로 투여되는 것에 관한 인쇄된 지침을 포함하는 약제 패키지에 관한 것이다.
[실시예]
하기의 실시예로써 상기한 본 발명을 예시하는 바이나, 어떠한 방식으로도 본 발명의 영역을 제한하고자 하는 것은 아니다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 해당하는 것으로 알려져 있는 다른 시험 모델들 역시 청구 발명의 유익한 효과들을 측정할 수 있다.
실시예 1: 분산성 정제 제제 (3분 미만의 붕해 시간을 가지는 50 mg 분산성 정제)
<표>
Figure pat00003
(i.) 50.00 mg의 화합물 I, 23.00 mg의 미세결정질 셀룰로스 (아비셀(Avicel) PH101), 23.00 mg의 만니톨, 3.0 mg의 소듐 스타치 글리콜레이트, 및 3.00 mg의 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스를 포함하는 내부 상을 습윤 과립화한 다음, (ii) 생성 혼합물을 체질된 4.06 mg의 소듐 스타치 글리콜레이트 및 15.86 mg의 미세결정질 셀룰로스 (아비셀 PH102)와 블렌딩한 다음, 생성 혼합물을 체질된 5.08 mg의 소듐 스테아릴 푸마레이트와 블렌딩하여 외부 상을 형성시키는 것에 의해, 내부 상 및 외부 상을 가지는 과립상을 형성시킴으로써, 정제를 제조하였다.
상기 단계 (ii)에서 수득된 혼합물을 정제화함으로써, 정제를 수득하였다. 상기 단계 (ii)에서 수득된 조성물을 페테(Fette)® 102i 회전 정제 프레스에서 약 5 내지 11 kN (바람직하게는 약 8 kN)의 압축력을 사용하여 7 mm 직경 다이 및 표준 원형 펀치로 압축하였다.
생성 정제는 하기의 특성들을 가졌다:
<표>
Figure pat00004
실시예 2: 분산성 정제 제제 (3분 미만의 붕해 시간을 가지는 200 mg 분산성 정제)
<표>
Figure pat00005
(i.) 200.00 mg의 화합물 I, 92.00 mg의 미세결정질 셀룰로스 (아비셀 PH101), 92.00 mg의 만니톨, 12.00 mg의 소듐 스타치 글리콜레이트, 및 12.00 mg의 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스를 포함하는 내부 상을 습윤 과립화한 다음, (ii) 생성 혼합물을 체질된 16.24 mg의 소듐 스타치 글리콜레이트 및 63.44 mg의 미세결정질 셀룰로스 (아비셀 PH102)와 블렌딩한 다음, 생성 혼합물을 체질된 20.32 mg의 소듐 스테아릴 푸마레이트와 블렌딩하여 외부 상을 형성시키는 것에 의해, 내부 상 및 외부 상을 가지는 과립상을 형성시킴으로써, 정제를 제조하였다.
상기 단계 (ii)에서 수득된 혼합물을 정제화함으로써, 정제를 수득하였다. 상기 단계 (ii)에서 수득된 조성물을 페테® 102i 회전 정제 프레스에서 약 12 내지 20 kN (바람직하게는 약 16 kN)의 압축력을 사용하여 16.0×6.3 mm 다이 및 표준 난형 펀치로 압축하였다.
생성 정제는
하기의 특성들을 가졌다:
<표>
Figure pat00006
실시예 3: 붕해 시간의 예
하기 표는 실시예 1 또는 실시예 2에 따라 제제화된 정제의 분으로 나타낸 붕해 시간의 예를 제공한다:
<표>
Figure pat00007
상기 시험에서는, 액체 매체 중에 위치시켰을 때 정제가 5분 미만 이내에 붕해되는지 여부를 확인하기 위하여, 실시예 1 또는 실시예 2에 따라 제제화된 열거된 정제들을 평가하였다. 정제의 붕해 시간은 그 전체가 참조로 포함되는 문헌 [European Pharmacopoeia, Eighth edition, Supplement 8.2, page 285-287, Section 2.9.1 (January 2014)]에 제시되어 있는 절차에 따라 평가하였다. 이와 같은 실험에서, 디스크는 사용하지 않았다.
완전한 붕해는 시험 장치 스크린상에 남아 있는 불용성 코팅의 단편을 제외한 임의의 정제 잔류물이 분명하게 견고한 코어를 가지지 않는 연질의 물질인 상태로 정의된다.
이와 같은 시험에는, 바스켓-래크(basket-rack) 조립체가 사용된다. 바스켓-래크 조립체는, 플레이트의 중심으로부터 등거리이며 서로 동일하게 이격되어 있는 6개의 홀드(hold)가 구비된 2개의 플레이트에 의해 유지되는 6개의 개방-단부형 투명 튜브 (각각 대략 77.5±2.5 mm 길이이며, 대략 21.85±1.15 mm의 직경을 가지고, 벽체가 대략 1.9±0.9 mm 두께임)로 구성되었다. 아래 플레이트의 저부 표면에는 2.0±0.2 mm 메시 구경 및 0.615±0.045 mm의 와이어 직경을 가지는 평활 정사각형 짜임새를 가지는 직조 스테인리스강 와이어 직물이 부착되어 있다. 장치 부분은 조립되어, 2개 플레이트를 통과하는 3개의 볼트에 의해 견고하게 유지된다. 바스켓-래크 조립체를 그의 축상 지점을 사용하여 상승 및 하강 장치에 현수하였다. 바스켓-래크 조립체의 설계는 유리 튜브의 세부사항 및 스크린 메시 크기가 유지된다는 전제하에 가변적일 수 있는 것으로 이해된다.
붕해 시험에서는, 바스켓-래크 조립체의 6개 튜브 각각에 하나의 정제를 위치시켰다. 침지 유체로서 실온 (대략 15 내지 25 ℃)의 정제수를 사용하여 장치를 가동하였다. 액체로부터 바스켓을 상승시킴으로써, 붕해 수준 및 속도에 대하여 정제를 평가하였다. 상기에서 제공된 결과들은 붕해 시험의 6개 정제 중 하나의 정제로부터의 최대 붕해 시간을 반영한다.

Claims (14)

  1. (a) 정제 총 중량 기준으로 5 중량% 내지 50 중량% 양의 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 제약상 허용되는 염, (b) 정제 총 중량 기준으로 1 중량% 내지 25 중량% 총량의 적어도 1종의 붕해제, (c) 정제 총 중량 기준으로 1 중량% 내지 20 중량% 총량의 적어도 1종의 바인더, (d) 정제 총 중량 기준으로 1 중량% 내지 15 중량% 총량의 적어도 1종의 윤활제, 및 (e) 1종 이상의 추가적인 제약상 허용되는 부형제를 포함하며, 단 상기 추가적인 제약상 허용되는 부형제는 삼염기성 칼슘 포스페이트, 이염기성 무수 칼슘 포스페이트, 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물 또는 수크랄로스가 아닌 것인, 분산성 정제.
  2. 내부 상 및 외부 상을 갖는 과립상을 포함하는 분산성 정제로서,
    내부 상은 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 적어도 1종의 붕해제, 적어도 1종의 바인더 및 임의의 추가적인 부형제를 포함하고, 외부 상은 적어도 1종의 붕해제, 적어도 1종의 윤활제 및 임의의 추가적인 부형제를 포함하며, 단 내부 상 또는 외부 상 중 상기 추가적인 제약상 허용되는 부형제는 삼염기성 칼슘 포스페이트, 이염기성 무수 칼슘 포스페이트, 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물 또는 수크랄로스가 아닌 것인, 분산성 정제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 붕해제가 미세결정질 셀룰로스, 소듐 스타치 글리콜레이트, 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스, 소듐 크로스카르멜로스, 칼슘 크로스카르멜로스, 가교-결합된 폴리비닐피롤리돈, 가교-결합된 알긴산, 알긴산나트륨, 알긴산칼륨, 겔란 검, 옥수수 전분, 예비젤라틴화 전분, 카르복시메틸셀룰로스 소듐, 글리신 및 이들의 임의 조합으로부터 선택되는 것인, 분산성 정제.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 붕해제가 정제 총 중량 기준으로 1 중량% 내지 25 중량%, 2 중량% 내지 12 중량%, 5 중량% 내지 12 중량% 또는 5 중량% 내지 10 중량%의 총량으로 존재하는 것인, 분산성 정제.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 바인더가 미세결정질 셀룰로스, 저-치환 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 히드록시메틸셀룰로스, 히드록시에틸 셀룰로스, 전분 1500, 구아 검, 크산탄 검, 폴리비닐피롤리돈, 알긴산나트륨 및 이들의 임의 조합으로부터 선택되는 것인, 분산성 정제.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 바인더가 정제 총 중량 기준으로 1 중량% 내지 20 중량%, 1 중량% 내지 10 중량%, 2 중량% 내지 5 중량% 또는 1 중량% 내지 3 중량%의 총량으로 존재하는 것인, 분산성 정제.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 윤활제가 소듐 스테아릴 푸마레이트, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 수소화 피마자 오일, 칼슘 스테아레이트, 알루미늄 스테아레이트, PEG 4000-8000, 활석, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 디베헤네이트, 글리세릴 팔미토-스테아르산 에스테르, 수소화 면실 오일, 피마자 종자 오일 및 이들의 임의 조합으로부터 선택되는 것인, 분산성 정제.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 윤활제가 정제 총 중량 기준으로 1 중량% 내지 15 중량%, 1 중량% 내지 7 중량%, 3 중량% 내지 6 중량% 또는 3 중량% 내지 5 중량%의 총량으로 존재하는 것인, 분산성 정제.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 분산성 정제가 희석제인 추가적인 제약상 허용되는 부형제를 추가로 포함하며, 단 희석제는 삼염기성 칼슘 포스페이트, 이염기성 무수 칼슘 포스페이트 또는 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물이 아닌 것인, 분산성 정제.
  10. 제9항에 있어서, 희석제가 만니톨(알파, 베타 및 델타 다형체 포함), 소르비톨, 말로덱스트린, 락토스, 락토스 일수화물, 미세결정질 셀룰로스, 말티톨, 크실리톨, 전분, 옥수수 전분, 메이즈(maize) 전분, 쌀 전분 또는 이들의 임의 조합으로부터 선택되는 것인, 분산성 정제.
  11. 제10항에 있어서, 희석제의 총량이 정제 총 중량 기준으로 20 중량% 내지 70 중량%, 30 중량% 내지 60 중량%, 35 중량% 내지 55 중량%, 45 중량% 내지 55 중량% 또는 45 중량% 내지 50 중량%의 범위인 것인, 분산성 정제.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 15 내지 25 ℃ 온도의 물에서 측정할 때, 정제가 5분 이하 또는 3분 이하의 붕해 시간을 갖는 것인, 분산성 정제.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 증식성 질환 또는 암의 치료나 예방에 사용하기 위한, 분산성 정제.
  14. (a) 하기에 의해 내부 상 및 외부 상을 가지는 과립상을 형성시키는 단계:
    (i.) 정제 총 중량 기준으로 5 중량% 내지 50 중량% 양의 (S)-피롤리딘-1,2-디카르복실산 2-아미드 1-({4-메틸-5-[2-(2,2,2-트리플루오로-1,1-디메틸-에틸)-피리딘-4-일]-티아졸-2-일}-아미드) 또는 그의 제약상 허용되는 염, 정제 총 중량 기준으로 1 중량% 내지 15 중량% 총량의 적어도 1종의 붕해제, 정제 총 중량 기준으로 1 중량% 내지 20 중량% 총량의 적어도 1종의 바인더 및 임의의 추가적인 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 내부 상을 습윤 과립화하는 단계;
    (ii.) 정제 총 중량 기준으로 1 중량% 내지 10 중량% 총량의 적어도 1종의 붕해제 및 임의의 추가적인 제약상 허용되는 부형제를 단계 (a)(i.)에서 형성된 내부 상에 첨가하고, 혼합하는 단계; 및
    (iii.) 정제 총 중량 기준으로 1 중량% 내지 15 중량% 총량의 적어도 1종의 윤활제를 단계 (a)(ii.)에서 형성된 혼합물에 첨가하고, 혼합하는 단계; 및
    (b) 단계 (a)(iii.)에서 수득된 혼합물을 압축함으로써 분산성 정제를 형성시키는 단계
    를 포함하며, 단 단계 (a)(i.) 또는 (a)(ii.)에 따른 임의의 추가적인 제약상 허용되는 부형제가 삼염기성 칼슘 포스페이트, 이염기성 무수 칼슘 포스페이트, 이염기성 칼슘 포스페이트 이수화물 또는 수크랄로스가 아닌 것인, 제1항 또는 제2항의 분산성 정제 제조 방법.
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