KR20220122602A - 자폐 스펙트럼 장애의 증상을 치료하는 방법 - Google Patents
자폐 스펙트럼 장애의 증상을 치료하는 방법 Download PDFInfo
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Abstract
치료 유효량의 트립탄을 투여함으로써 자폐 스펙트럼 장애 (ASD)와 연관된 증상을 치료하는 방법이 본원에 제공된다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 10월 23일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/925,023 및 2020년 4월 17일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 63/011,715를 우선권 주장하며, 이들의 내용은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
자폐 스펙트럼 장애 (ASD)는 언어 및 사회적 상호작용의 고정관념 행동 및 결핍을 특징으로 하는 심각한 신경발달 장애이다. 보고된 자폐 발병률은 2014년 현재 미국에서 59명 출생 중 1명으로 빠르게 증가하였으며 (https://www.cdc.gov/mmwr/volumes/67/ss/ss6706a1.htm), 이는 향후 수십 년 동안 상당한 의학적 및 사회적 부담을 나타낸다. 현재까지, 자폐 스펙트럼 장애의 핵심 증상을 감소시키거나 제거하기 위한 FDA-승인 치료법은 없다. 증가된 과민성 및 감소된 사회성을 포함하는 자폐 스펙트럼 장애와 연관된 증상의 중증도 및 발병률을 치료 및 감소시키는 방법이 관련 기술분야에 필요하다.
요약
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 트립탄을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 자폐 스펙트럼 장애 (ASD)와 연관된 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, ASD와 연관된 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 수마트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, ASD와 연관된 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 트립탄을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, ASD와 연관된 증상을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 치료 후에 환자는 상기 치료 전과 비교하여 사회성의 실질적인 개선을 경험한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 트립탄을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, ASD와 연관된 증상을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 치료 후에 환자는 상기 치료 전과 비교하여 ASD와 연관된 과민성의 실질적인 감소를 경험한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 트립탄을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 자폐 스펙트럼 장애 (ASD)와 연관된 공격성을 치료하는 방법을 제공하며, 여기서 상기 치료 후에 환자는 상기 치료 전과 비교하여 ASD와 연관된 공격성의 실질적인 감소를 경험한다.
도 1은 거주자 BALB/c 마우스를 비히클 대조군으로 처리한 후 3 또는 10 mg/kg 졸미트립탄으로 처리한 교차 거주자-침입자 (RI) 연구로부터 BALB/c 거주자 마우스 케이지에서의 공격 빈도를 보여준다.
도 2는 거주자 BALB/c 마우스를 비히클 대조군으로 처리한 후 3 또는 10 mg/kg 졸미트립탄으로 처리한 교차 거주자-침입자 (RI) 연구로부터 BALB/c 거주자 마우스 케이지에서의 공격 시간 (초)을 보여준다.
도 3은 거주자 CD-1 마우스를 비히클 대조군, 10 mg/kg 졸미트립탄 또는 0.03 mg/kg 리스페리돈으로 처리한 교차 거주자-침입자 (RI) 연구로부터 성체 수컷 CD-1 마우스의 공격 시간 (초)을 보여준다. 공격 시간은 교차 설계로서 5분 기간에 걸쳐 측정되었다. 데이터는 평균 ± 평균의 표준 오차로 표현된다.
도 4는 비히클 대조군 또는 10 mg/kg 졸미트립탄으로 처리된 마우스에서 자폐 스펙트럼 장애의 발프로산 (VPA)-유도 c57/Bl6 마우스 모델에서의 사회성 지수를 보여준다.
도 5는 인간 대상체에게 5 mg, 10 mg, 20 mg 및 30 mg 용량의 경구 투여 후 졸미트립탄 및 그의 대사물질 N-데스메틸 졸미트립탄 (NDMZ)의 평균 CSF 수준을 보여준다.
도 2는 거주자 BALB/c 마우스를 비히클 대조군으로 처리한 후 3 또는 10 mg/kg 졸미트립탄으로 처리한 교차 거주자-침입자 (RI) 연구로부터 BALB/c 거주자 마우스 케이지에서의 공격 시간 (초)을 보여준다.
도 3은 거주자 CD-1 마우스를 비히클 대조군, 10 mg/kg 졸미트립탄 또는 0.03 mg/kg 리스페리돈으로 처리한 교차 거주자-침입자 (RI) 연구로부터 성체 수컷 CD-1 마우스의 공격 시간 (초)을 보여준다. 공격 시간은 교차 설계로서 5분 기간에 걸쳐 측정되었다. 데이터는 평균 ± 평균의 표준 오차로 표현된다.
도 4는 비히클 대조군 또는 10 mg/kg 졸미트립탄으로 처리된 마우스에서 자폐 스펙트럼 장애의 발프로산 (VPA)-유도 c57/Bl6 마우스 모델에서의 사회성 지수를 보여준다.
도 5는 인간 대상체에게 5 mg, 10 mg, 20 mg 및 30 mg 용량의 경구 투여 후 졸미트립탄 및 그의 대사물질 N-데스메틸 졸미트립탄 (NDMZ)의 평균 CSF 수준을 보여준다.
정의
본 개시내용 전반에 걸쳐, 다양한 특허, 특허 출원 및 간행물 (비특허 간행물 포함)이 참조된다. 이들 특허, 특허 출원 및 간행물의 개시내용은 본 개시일을 기준으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 최신 기술을 보다 완전하게 설명하기 위해 모든 목적을 위해 그 전문이 본 개시내용에 참조로 포함된다. 인용된 특허, 특허 출원 및 간행물과 본 개시내용 사이에 임의의 불일치가 있는 경우 본 개시내용이 우선할 것이다.
편의를 위해, 명세서, 실시예 및 청구범위에서 사용된 특정 용어가 여기에 수집된다. 달리 정의되지 않는 한, 본 개시내용에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 개시내용이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다.
용어 "약"은 수치 값 바로 앞에 있을 때, 범위 (예를 들어, 해당 값의 플러스 또는 마이너스 10%)를 의미한다. 예를 들어, 본 개시내용의 문맥이 달리 표시하지 않는 한 또는 이러한 해석과 불일치하지 않는 한, "약 50"은 45 내지 55를 의미할 수 있고, "약 25,000"은 22,500 내지 27,500 등을 의미할 수 있다. 예를 들어, 수치 값, 예컨대 "약 49, 약 50, 약 55, …"의 목록에서, "약 50"은 선행 값과 후속 값 사이의 간격(들)의 절반 미만으로 연장하는 범위, 예를 들어 49.5 초과 내지 52.5 미만을 의미한다. 더욱이, 문구 "약 값보다 작은" 또는 "약 값보다 큰"은 본원에 제공된 용어 "약"의 정의를 고려하여 이해되어야 한다. 유사하게, 용어 "약"은 일련의 수치 값 또는 값의 범위 앞에 있을 때 (예를 들어, "약 10, 20, 30" 또는 "약 10-30"), 각각 일련의 모든 값 또는 범위의 종점을 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "투여하다", "투여하는" 또는 "투여"는 화합물 또는 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르 또는 화합물 또는 화합물의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 포함하는 조성물을 환자에게 직접 투여하는 것을 지칭한다.
용어 "유효량" 및 "치료 유효량"은 본 개시내용에서 상호교환가능하게 사용되며, 환자에게 투여될 때 의도된 결과를 수행할 수 있는 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 에스테르의 양을 지칭한다. 예를 들어, 트립탄의 유효량은 환자에서 ASD의 적어도 하나의 증상을 감소시키는데 필요한 양, 예를 들어 환자에서 ASD와 연관된 과민성을 개선하거나, ASD와 연관된 공격성을 감소시키거나, 사회성을 증가시키는데 필요한 양이다. "유효량" 또는 "치료 유효량"을 구성하는 실제 양은 투여되는 트립탄, 장애의 중증도, 환자의 크기 및 건강, 및 투여 경로를 포함하나 이에 제한되지는 않는 수많은 상태에 따라 달라질 것이다. 숙련된 의사는 본원에 기재되고 의학 분야에 공지된 바와 같은 방법을 사용하여 적절한 양을 쉽게 결정할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은 문구 "제약상 허용되는"은 건전한 의학적 판단의 범위 내에서 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "염"은 유리 산의 알칼리 금속 염을 형성하고 유리 염기의 부가 염을 형성하기 위해 일반적으로 사용되는 제약상 허용되는 염을 포함한다. 염의 성질은 제약상 허용된다면 중요하지 않다. 용어 "염"은 또한 부가 염의 용매화물, 예컨대 수화물, 뿐만 아니라 부가 염의 다형체를 포함한다. 적합한 제약상 허용되는 산 부가 염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 수 있다. 이러한 무기산의 예는 염산, 브로민화수소산, 아이오딘화수소산, 질산, 탄산, 황산 및 인산이다. 적절한 유기산은 지방족, 지환족, 방향족, 아릴지방족 및 헤테로시클릴 함유 카르복실산 및 술폰산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 글리콜산, 글루콘산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 말레산, 푸마르산, 피루브산, 아스파르트산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 메실산, 스테아르산, 살리실산, p-히드록시벤조산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산 (파모산), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 판토텐산, 톨루엔술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 술파닐산, 시클로헥실아미노술폰산, 알겐산, 3-히드록시부티르산, 갈락타르산 및 갈락투론산으로부터 선택될 수 있다.
환자와 관련하여 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "치료"는 환자의 장애의 적어도 하나의 증상을 개선하는 것을 지칭한다. 치료는 장애를 개선하거나 적어도 부분적으로 호전시킬 수 있다. 예를 들어, 환자의 자폐 스펙트럼 장애는 방법이 환자에서 ASD의 적어도 하나의 증상, 예를 들어 과민성, 공격성, 또는 감소된 사회성을 감소시킬 때 치료된다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "치료 효과"는 방법 및/또는 조성물에 의해 제공되는 원하는 또는 유익한 효과를 지칭한다. 예를 들어, 자폐 스펙트럼 장애를 치료하는 방법은 방법이 환자에서 ASD의 적어도 하나의 증상을 개선할 때, 치료 효과, 예를 들어 ASD와 연관된 과민성의 개선, ASD와 연관된 공격성의 개선, 또는 증가된 사회성을 제공한다.
발명의 상세한 설명
자폐 스펙트럼 장애 (ASD)는 사회적 상호작용 및 의사소통의 손상, 제한된 관심 및 반복적 행동을 특징으로 하는 신경발달 장애이다. 자폐 스펙트럼에 속한 개체는 경증에서 중증에 이르기까지 광범위하게 다양한 정도 및 유형의 손상을 경험한다. 조기 검출 및 개입이 이익을 최대화하고 증상의 중증도를 감소시키기 위해 권장되지만, 임의의 연령의 개체는 증상을 감소시키고 기술 및 능력을 증가시킬 수 있는 개입 및 요법으로부터 이익을 받을 수 있다. 본원에 기재된 방법에 적절한 대상체는 제한 없이, 자폐 스펙트럼 장애를 갖는 것으로 진단되거나 갖는 것으로 의심되는 인간을 포함한다.
한 측면에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 트립탄을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 ASD의 하나 이상의 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 트립탄을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써, 아스퍼거 장애 또는 상세불명의 전반적 발달 장애 (PDD-NOS)로부터 선택된 상태의 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 트립탄을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 ASD와 연관된 하나 이상의 증상을 개선하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 치료 전과 비교하여 사회성의 개선을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 치료 전과 비교하여 ASD와 연관된 과민성의 감소를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 치료 전과 비교하여 ASD와 연관된 공격성의 감소를 제공한다.
트립탄
본 방법에서 사용된 바와 같은 트립탄은 트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체와 조합함으로써 제약 조성물의 일부를 형성할 수 있다. 추가적으로, 조성물은 아주반트, 부형제, 희석제, 방출-변형제 및 안정화제로 이루어진 군으로부터 선택된 첨가제를 포함할 수 있다. 조성물은 즉시 방출 제형, 지연 방출 제형, 지속 방출 제형 또는 연장 방출 제형일 수 있다.
트립탄은 세로토닌 수용체 아형-선택적 약물 부류에 속한다. 트립탄은 세로토닌 (5-HT) 시스템에 속하는 5-HT1B, 5-HT1D 및 5-HT1F 수용체에 대한 선택적 활성을 갖는다. 트립탄은 동맥 평활근에서 5-HT1B에 대한 작용에 의해 매개되는 혈관수축 특성을 나타낸다. 트립탄에 의한 혈관수축은 중대뇌 혈관의 혈류 속도의 용량-의존적 증가를 유발한다. 트립탄은 말초 통각수용기의 비정상적인 활성화를 억제하는 것으로 생각된다. 트립탄은 통각수용기의 활성화를 억제하고 물질 P 및 칼시토닌 유전자 관련 펩티드 (CGRP)를 포함하는 혈관활성 펩티드의 말초 방출을 방지함으로써 혈장 단백질 혈관외유출 (PPE)을 감소시키는 것으로 추정된다. 트립탄 결합 부위는 또한 중추 신경계 내에 존재한다. 그러므로, 트립탄이 중추 신경계에 영향을 미칠 가능성이 있다. 이 개시 시점에서, 트립탄은 편두통 치료에 FDA 승인을 받았다.
세로토닌 시스템은 비정상적인 혈액 5-HT 수준이 50년 이상 전에 장애의 첫 번째 바이오마커로서 발견되었기 때문에 자폐의 병태생리에 연루되어 있다 (Schain et al. J Pediatr. 1961 Mar;58:315-20). 뇌에서 5-HT의 주요 공급원은 피질, 편도체, 시상하부를 가로질러 광범위하게 투영되는 중간뇌 배측 봉선핵 (DRN), 및 감정 처리 및 사회적 행동과 연관된 다른 피질하 구조에서 기원한다. DRN으로부터의 치밀한 세로토닌성 투영은 행동적 작용의 선택에 앞서 동기적 신호의 통합자로서 작용하는 잘 보존된 기저 전뇌 구조인 측좌핵 (NAc)을 자극한다 (Kravitz et al. Physiology (Bethesda). 2012 Jun;27(3):167-77.). 사회적 상호작용의 문맥에서, NAc 보상 프로세싱은 사회적 접근 대 사회적 회피 행동의 선택을 지배하는 것으로 생각된다 (Pfaff. Trends Neurosci. 2019 Jul;42(7):448-457.). 전임상 연구로부터의 증거는 사회적 행동 및 사회적 보상에서 5-HT 신호전달을 위한 중요한 역할을 뒷받침한다 (Kane et al. PLoS One. 2012;7(11):e48975.; Challis et al. J Neurosci. 2013 Aug 28;33(35):13978-88, 13988a.; Li et al. Nat Commun. 2016 Jan 28;7:10503.). 더욱이, NAc의 보상의 비정상적인 프로세싱이 ASD를 갖는 어린이의 fMRI 이미징 연구에서 관찰되었다 (Clements et al. JAMA Psychiatry. 2018 Aug 1;75(8):797-808. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2018.1100.).
인간 뇌 내에서, 5-HT1B는 NAc에서 고도로 발현된다 (Garcia-Alloza et al. Neuropsychologia. 2005;43(3):442-9.; Varnas et al. Hum Brain Mapp. 2004 Jul;22(3):246-60.; Varnas et al. Synapse. 56: 21-8.). 이는 신경전달물질 방출을 억압하는 기능을 하는 축삭 말단에 편재화된 억제성 G 단백질 커플링된 수용체이다 (Sari. Neurosci Biobehav Rev. 2004 Oct;28(6):565-82.). 5-HT1B는 자가수용체로서 5-HT의 방출을 억제하지만, 또한 이종수용체 글루타메이트, GABA, 도파민 및 아세틸콜린을 포함하는 다른 신경전달물질의 방출을 억제하는 중요한 역할을 한다 (Boscher et al. (1994) Neuroscience 58:167-182.). 본 개시내용에 따라, 본원에 기재된 트립탄의 5-HT1B 효능작용은 ASD의 행동 증상을 조정한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 제형 및 방법에서 사용된 트립탄은 수마트립탄, 졸미트립탄, 나라트립탄, 리자트립탄, 알모트립탄, 프로바트립탄, 엘레트립탄, 도니트립탄, 아비트립탄, 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 제형 및 방법에서 사용된 트립탄은 수마트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 제형 및 방법에서 사용된 트립탄은 수마트립탄 히드로클로라이드이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 제형 및 방법에서 사용된 트립탄은 수마트립탄 숙시네이트이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 치료 유효량의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 치료 유효량의 나라트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 그의 제약상 허용되는 염은 나라트립탄 히드로클로라이드이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 치료 유효량의 리자트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 그의 제약상 허용되는 염은 리자트립탄 벤조에이트이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 치료 유효량의 알모트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 치료 유효량의 프로바트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 치료 유효량의 엘레트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 그의 제약상 허용되는 염은 엘레트립탄 히드로브로마이드이다.
제형
본 개시내용의 방법은 적합한 양의 트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 단위 투여 형태, 예컨대 정제, 캡슐, 환제, 분말, 과립, 멸균 비경구 용액 또는 현탁액, 흡입가능한 건조 분말, 분산액, 용액 또는 현탁액, 및 경구 용액 또는 현탁액, 및 오일-물 에멀젼으로 환자, 예를 들어 인간 및 동물에게 투여하기 위한 다양한 제약 조성물을 사용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 경구 투여용으로 제조된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 하나 이상의 트립탄 및 제약상 허용되는 담체를 조합함으로써 제형화된다. 이러한 특정 담체는 제약 조성물이 대상체에 의한 경구 섭취를 위해 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제형화되는 것을 가능하게 한다. 적합한 부형제는 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함하는 당류; 셀룰로스 제제, 예컨대, 예를 들어, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 이러한 혼합물은 임의로 분쇄되고, 보조제가 임의로 첨가된다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 정제 또는 당의정 코어를 수득하기 위해 형성된다. 특정 실시양태에서, 붕해제 (예를 들어, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 한천, 또는 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨)가 첨가된다.
본 개시내용에서 사용하기에 적합한 수성 담체는 물, 에탄올, 알콜성/수용액, 글리세롤, 염수 및 완충 매질을 포함하는 에멀젼 또는 현탁액을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 경구 담체는 엘릭시르, 시럽, 캡슐, 정제 등일 수 있다.
본 개시내용에서 사용하기에 적합한 액체 담체는 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽 및 엘릭시르를 제조하는데 사용될 수 있다. 트립탄은 제약상 허용되는 액체 담체, 예컨대 물, 유기 용매, 둘 모두의 혼합물 또는 제약상 허용되는 오일 또는 지방에 용해 또는 현탁될 수 있다. 액체 담체는 기타 적합한 제약 첨가제, 예컨대 가용화제, 유화제, 완충제, 보존제, 감미제, 향미제, 현탁제, 증점제, 착색제, 점도 조절제, 안정화제 또는 삼투-조절제를 함유할 수 있다.
본 출원에서 사용하기에 적합한 액체 담체는 물 (상기와 같은 첨가제, 예를 들어 셀룰로스 유도체, 바람직하게는 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스 용액을 부분적으로 함유함), 알콜 (1가 알콜 및 다가 알콜, 예를 들어 글리콜 포함) 및 이들의 유도체, 및 오일 (예를 들어, 분획화된 코코넛 오일 및 아라키스 오일)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 주사 (예를 들어, 정맥내, 피하, 근육내 등)에 의한 투여용으로 제조된다. 이러한 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 담체를 포함하고, 수용액, 예컨대 물 또는 생리학적으로 적합한 완충액, 예컨대 행크스 용액, 링거 용액, 또는 생리식염수 완충액으로 제형화된다. 특정 실시양태에서, 다른 성분이 포함된다 (예를 들어, 용해성을 돕거나 보존제로서 역할을 하는 성분). 특정 실시양태에서, 주사가능한 현탁액은 적절한 액체 담체, 현탁제 등을 사용하여 제조된다. 주사용 특정 제약 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들어 앰플 또는 다중-용량 용기로 제공된다. 주사용 특정 제약 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중 현탁액, 용액 또는 에멀젼이고, 제형화 작용제, 예컨대 현탁제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다. 주사용 제약 조성물에서 사용하기에 적합한 특정 용매는 친유성 용매 및 지방 오일, 예컨대 참기름, 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드, 및 리포솜을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 성분, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 이러한 현탁액은 또한 적합한 안정화제 또는 제약 작용제의 용해성을 증가시켜 고도로 농축된 용액의 제조를 허용하는 작용제를 함유할 수 있다.
멸균 주사가능한 제제는 또한 무독성 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄-디올 중 용액일 수 있거나, 동결건조된 분말로서 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용될 수 있다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 블랜드 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산도 마찬가지로 주사제의 제조에 사용될 수 있다. 정맥내 투여용 제형은 멸균 등장성 수성 완충액 중 용액을 포함할 수 있다. 필요한 경우, 제형은 또한 주사 부위의 통증을 완화하기 위해 가용화제 및 국소 마취제를 포함할 수 있다. 일반적으로, 성분은 별도로 또는 활성제의 양을 표시하는 기밀하게 밀봉된 용기, 예컨대 앰플 또는 사셰에 단위 투여 형태, 예를 들어 건조 동결건조 분말 또는 무수 농축물로서 함께 혼합되어 공급된다. 화합물이 주입에 의해 투여되는 경우, 멸균 제약 등급의 물, 염수 또는 덱스트로스/물을 함유하는 주입 병과 함께 제형에 분배될 수 있다. 화합물이 주사에 의해 투여되는 경우, 투여 전에 성분을 혼합할 수 있도록 주사용 멸균수 또는 염수의 앰플이 제공될 수 있다.
적합한 제형은 항산화제, 완충제, 정균제, 살균 항생제 및 제형을 의도된 수용자의 체액과 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 데포 제제로서 제형화된다. 특정 이러한 데포 제제는 전형적으로 비-데포 제제보다 더 오래 작용한다. 특정 실시양태에서, 이러한 제제는 이식 (예를 들어 피하 또는 근육내)에 의해 또는 근육내 주사에 의해 투여된다. 특정 실시양태에서, 데포 제제는 적합한 중합체성 또는 소수성 물질 (예를 들어 허용가능한 오일 중 에멀젼) 또는 이온 교환 수지를 사용하여, 또는 난용성 유도체로서, 예를 들어 난용성 염으로서 제조된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 비강내 투여용으로 제조된다.
투여 및 투약
본 개시내용은 유효량의 트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 자폐 스펙트럼 장애 (ASD)와 연관된 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 유효량은 ASD와 연관된 하나 이상의 증상을 제거하거나 유의하게 감소시키거나 이러한 증상을 경감시키기에 충분한 양이다 (예를 들어, 치료 전에 존재하는 증상과 비교하여 증상, 예컨대 과민성, 공격성을 감소시키거나 사회성을 개선함). 일부 실시양태에서, 유효량은 치료 전과 비교하여 ASD와 연관된 과민성을 제거하거나 유의하게 감소시키기에 충분한 양이다. 일부 실시양태에서, 유효량은 치료 전과 비교하여 사회성을 제거하거나 유의하게 개선하기에 충분한 양이다.
ASD를 갖는 환자에서 자폐 증상의 감소는 다양한 방법에 의해 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여량 요법의 유효성은 OSU 자폐 등급 척도 (OARS-5), 바인랜드 적응성 행동 척도, ADOS-2, CGI-S 및 CGI-C 사회적 결핍 하위척도, 자폐 행동 목록, 및 아동기 자폐 등급 척도, 사회적 반응성 척도, 이상 행동 체크리스트, 사회적 발달 장애 행동 목록, 상위 3개 간병인 우려, 자폐 행동 목록, 및 자폐 치료 평가 체크리스트 (ATEC), 사회적 반응성 척도, 제2판 (SRS-2), 또는 이들의 임의의 조합에 따른 평가에 의해 결정될 수 있다.
본 개시내용의 일부 실시양태에 따라, 트립탄의 투여 빈도 및 투여 당 용량 양은 ASD와 연관된 하나 이상의 증상의 치료를 위한 치료 효과를 제공하도록 선택된다.
일부 실시양태에서, 트립탄의 투여 빈도 및 투여 당 용량 양은 ASD와 연관된 과민성 증상의 치료를 위한 치료 효과를 제공하도록 선택된다.
일부 실시양태에서, 트립탄의 투여 빈도 및 투여 당 용량 양은 ASD와 연관된 공격성 증상의 치료를 위한 치료 효과를 제공하도록 선택된다.
일부 실시양태에서, 트립탄의 투여 빈도 및 투여 당 용량 양은 ASD와 연관된 사회성 증상의 치료를 위한 치료 효과를 제공하도록 선택된다.
일부 실시양태에서, 자폐와 연관된 증상을 치료하기 위한 본 개시내용의 방법은 치료 유효량의 수마트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 약 1 mg 내지 약 200 mg (약 1.0 mg, 약 1.5 mg, 약 2.0 mg, 약 2.5 mg, 약 3.0 mg, 약 3.5 mg, 약 4.0 mg, 약 4.5 mg, 약 5.0 mg, 약 5.5 mg, 약 6.0 mg, 약 6.5 mg, 약 7.0 mg, 약 7.5 mg, 약 8.0 mg, 약 8.5 mg, 약 9.0 mg, 약 9.5 mg, 약 10.0 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 22 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 및 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110.0 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg, 약 150 mg, 약 155 mg, 약 160 mg, 약 165 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 약 185 mg, 약 190 mg, 약 195 mg, 및 약 200 mg 포함 (그 사이의 모든 값 및 범위 포함))의 수마트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약 25 mg 내지 약 200 mg의 수마트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 25 mg 내지 약 100 mg의 수마트립탄 또는 제약상 허용되는 염이 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 약 1.0 mg, 약 1.5 mg, 약 2.0 mg, 약 2.5 mg, 약 3.0 mg, 약 3.5 mg, 약 4.0 mg, 약 4.5 mg, 약 5.0 mg, 약 5.5 mg, 약 6.0 mg, 약 6.5 mg, 약 7.0 mg, 약 7.5 mg, 약 8.0 mg, 약 8.5 mg, 약 9.0 mg, 약 9.5 mg, 약 10.0 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 22 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110.0 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg, 약 150 mg, 약 155 mg, 약 160 mg, 약 165 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 약 185 mg, 약 190 mg, 약 195 mg, 또는 약 200 mg의 수마트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약 3 mg의 수마트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 6 mg의 수마트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 5 mg의 수마트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 10 mg의 수마트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 20 mg의 수마트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 수마트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 수마트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 수마트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 3회 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 3 mg의 수마트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 3 mg의 수마트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 3 mg의 수마트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 3 mg의 수마트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 4회 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 6 mg의 수마트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 6 mg의 수마트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 2회 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 5 mg의 수마트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 5 mg의 수마트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 2회 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 10 mg의 수마트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 10 mg의 수마트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 10 mg의 수마트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 3회 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 20 mg의 수마트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 20 mg의 수마트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 20 mg의 수마트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 3회 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 22 mg의 수마트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 22 mg의 수마트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 22 mg의 수마트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 3회 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 25 mg의 수마트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 25 mg의 수마트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 25 mg의 수마트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 3회 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 50 mg의 수마트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 50 mg의 수마트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 50 mg의 수마트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 3회 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 100 mg의 수마트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 100 mg의 수마트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 100 mg의 수마트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 3회 투여된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 하나 이상의 통계적으로 유의한 치료 효과와 상관관계가 있는 수마트립탄의 혈장 수준 (예를 들어, 평균 정상 상태 혈장 수준)을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 의해 제공되는 수마트립탄의 치료적 유효 혈장 수준은 약 10 ng/mL 내지 약 300 ng/ml (약 10 ng/ml, 약 20 ng/ml, 약 30 ng/ml, 약 40 ng/ml, 약 50 ng/ml, 약 60 ng/ml, 약 70 ng/ml, 약 80 ng/ml, 약 90 ng/ml, 약 100 ng/ml, 약 110 ng/ml, 약 120 ng/ml, 약 130 ng/ml, 약 140 ng/ml, 약 150 ng/ml, 약 160 ng/ml, 약 170 ng/ml, 약 180 ng/ml, 약 190 ng/ml, 약 200 ng/ml, 약 210 ng/ml, 약 220 ng/ml, 약 230 ng/ml, 약 240 ng/ml, 약 250 ng/ml, 약 260 ng/ml, 약 270 ng/ml, 약 280 ng/ml, 약 290 ng/ml, 및 약 300 ng/ml 포함 (그 사이의 모든 값 및 범위 포함))의 범위이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 약 10 ng/mL 내지 약 150 ng/ml (약 10 ng/ml, 약 20 ng/ml, 약 30 ng/ml, 약 40 ng/ml, 약 50 ng/ml, 약 60 ng/ml, 약 70 ng/ml, 약 80 ng/ml, 약 90 ng/ml, 약 100 ng/ml, 약 110 ng/ml, 약 120 ng/ml, 약 130 ng/ml, 약 140 ng/ml, 및 약 150 ng/ml 포함 (그 사이의 모든 값 및 범위 포함))의 수마트립탄의 혈장 Cmax를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 약 10 ng/mL 내지 약 100 ng/mL의 수마트립탄의 혈장 Cmax를 제공한다.
일부 실시양태에서, 자폐와 연관된 증상을 치료하기 위한 본 개시내용의 방법은 치료 유효량의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 약 1.0 mg 내지 약 50 mg (약 1.0 mg, 약 1.25, 약 1.5 mg, 약 1.75 mg, 약 2.0 mg, 약 2.25 mg, 약 2.5 mg, 약 3.0 mg, 약 3.5 mg, 약 4.0 mg, 약 4.5 mg, 약 5.0 mg, 약 5.5 mg, 약 6.0 mg, 약 6.5 mg, 약 7.0 mg, 약 7.5 mg, 약 8.0 mg, 약 8.5 mg, 약 9.0 mg, 약 9.5 mg, 약 10.0 mg, 약 10.5 mg, 약 11.0 mg, 약 11.5 mg, 약 12.0 mg, 약 12.5 mg, 약 13.0 mg, 약 13.5 mg, 약 14.0 mg, 약 14.5 mg, 약 15.0 mg, 약 15.5 mg, 약 16.0 mg, 약 16.5 mg, 약 17.0 mg, 약 17.5 mg, 약 18.0 mg, 약 18.5 mg, 약 19.0 mg, 약 19.5 mg, 약 20.0 mg, 약 20.5 mg, 약 21.0 mg, 약 21.5 mg, 약 22.0 mg, 약 22.5 mg, 약 23.0 mg, 약 23.5 mg, 약 24.0 mg, 약 24.5 mg, 약 25.0 mg, 약 25.5 mg, 약 26.0 mg, 약 26.5 mg, 약 27.0 mg, 약 27.5 mg, 약 28.0 mg, 약 28.5 mg, 약 29.0 mg, 약 29.5 mg, 약 30.0 mg, 약 30.5 mg, 약 31 mg, 약 31.5 mg, 약 32 mg, 약 32.5 mg, 약 33 mg, 약 33.5 mg, 약 34 mg, 약 34.5 mg, 약 35 mg, 약 35.5 mg, 약 36 mg, 약 36.5 mg, 약 37 mg, 약 37.5 mg, 약 38 mg, 약 38.5 mg, 약 39 mg, 약 39.5 mg, 약 40 mg, 약 40.5 mg, 약 41 mg, 약 41.5 mg, 약 42 mg, 약 42.5 mg, 약 43 mg, 약 43.5 mg, 약 44 mg, 약 44.5 mg, 약 45.0 mg, 약 45.5 mg, 약 46 mg, 약 46.5 mg, 약 47 mg, 약 47.5 mg, 약 48 mg, 약 48.5 mg, 약 49.0 mg, 약 49.5 mg, 및 약 50mg 포함 (그 사이의 모든 값 및 범위 포함))의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약 1.25 mg 내지 약 35 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 1.7 mg 내지 약 30 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 약 1.0 mg, 약 1.25 mg, 약 1.5 mg, 약 1.75 mg, 약 2.0 mg, 약 2.25 mg, 약 2.5 mg, 약 3.0 mg, 약 3.5 mg, 약 4.0 mg, 약 4.5 mg, 약 5.0 mg, 약 5.5 mg, 약 6.0 mg, 약 6.5 mg, 약 7.0 mg, 약 7.5 mg, 약 8.0 mg, 약 8.5 mg, 약 9.0 mg, 약 9.5 mg, 약 10.0 mg, 약 10.5 mg, 약 11.0 mg, 약 11.5 mg, 약 12.0 mg, 약 12.5 mg, 약 13.0 mg, 약 13.5 mg, 약 14.0 mg, 약 14.5 mg, 약 15.0 mg, 약 15.5 mg, 약 16.0 mg, 약 16.5 mg, 약 17.0 mg, 약 17.5 mg, 약 18.0 mg, 약 18.5 mg, 약 19.0 mg, 약 19.5 mg, 약 20.0 mg, 약 20.5 mg, 약 21.0 mg, 약 21.5 mg, 약 22.0 mg, 약 22.5 mg, 약 23.0 mg, 약 23.5 mg, 약 24.0 mg, 약 24.5 mg, 약 25.0 mg, 약 25.5 mg, 약 26.0 mg, 약 26.5 mg, 약 27.0 mg, 약 27.5 mg, 약 28.0 mg, 약 28.5 mg, 약 29.0 mg, 약 29.5 mg, 약 30.0 mg, 약 30.5 mg, 약 31 mg, 약 31.5 mg, 약 32 mg, 약 32.5 mg, 약 33 mg, 약 33.5 mg, 약 34 mg, 약 34.5 mg, 약 35 mg, 약 35.5 mg, 약 36 mg, 약 36.5 mg, 약 37 mg, 약 37.5 mg, 약 38 mg, 약 38.5 mg, 약 39 mg, 약 39.5 mg, 약 40 mg, 약 40.5 mg, 약 41 mg, 약 41.5 mg, 약 42 mg, 약 42.5 mg, 약 43 mg, 약 43.5 mg, 약 44 mg, 약 44.5 mg, 약 45.0 mg, 약 45.5 mg, 약 46 mg, 약 46.5 mg, 약 47 mg, 약 47.5 mg, 약 48 mg, 약 48.5 mg, 약 49.0 mg, 약 49.5 mg, 또는 약 50mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약 2.0 mg 내지 약 15 mg (약 1.0 mg, 약 1.5 mg, 약 2.0 mg, 약 2.5 mg, 약 3.0 mg, 약 3.5 mg, 약 4.0 mg, 약 4.5 mg, 약 5.0 mg, 약 5.5 mg, 약 6.0 mg, 약 6.5 mg, 약 7.0 mg, 약 7.5 mg, 약 8.0 mg, 약 8.5 mg, 약 9.0 mg, 약 9.5 mg, 약 10.0 mg, 약 10.5 mg, 약 11 mg, 약 11.5 mg, 약 12 mg, 약 12.5 mg, 약 13 mg, 약 13.5 mg, 약 14 mg, 약 14.5 mg, 및 약 15 mg 포함 (그 사이의 모든 값 및 범위 포함))의 졸미트립탄 또는 제약상 허용되는 염이 환자에게 1일 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 2.0 mg 내지 약 10 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 환자에게 1일 3회 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 1.25 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 2.5 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 5 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 7.5 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 10 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 15 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 20 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 25 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 30 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 35 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 40 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 45 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 50 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염은 이를 필요로 하는 환자에게 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염은 이를 필요로 하는 환자에게 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염은 이를 필요로 하는 환자에게 1일 3회 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 1.25 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 1.25 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 1.25 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 1.25 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 4회 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 2.5 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 2.5 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 2.5 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 3회 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 5 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 5 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 5 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 3회 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 7.5 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 7.5 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 7.5 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 3회 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 10 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 10 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 10 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 3회 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 15 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 15 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 15 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 3회 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 20 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 20 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 20 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 3회 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 25 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 25 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 25 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 3회 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 30 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 30 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 30 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 3회 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 35 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 35 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 35 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 3회 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 40 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 40 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 40 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 3회 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 45 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 45 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 45 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 3회 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 50 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 50 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 50 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 3회 투여된다.
일부 실시양태에서, 자폐와 연관된 증상을 치료하기 위한 본 개시내용의 방법은 환자에서 정상 상태가 달성될 때까지 적어도 약 1주 동안 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량을 적정하는 단계를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 적정은 환자에서 정상 상태가 달성될 때까지 약 2주 동안 수행된다. 일부 실시양태에서, 적정은 환자에서 정상 상태가 달성될 때까지 약 7일 내지 약 30일 동안 수행된다. 일부 실시양태에서, 적정은 환자에서 정상 상태가 달성될 때까지 약 12일 내지 약 20일 동안 수행된다.
일부 실시양태에서, 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염의 상승 용량이 환자에서 정상 상태가 달성될 때까지 적정 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염의 상승 용량이 환자에서 약 5 mg, 약 7.5 mg, 약 10.0 mg, 약 12.5 mg, 또는 약 15 mg의 유효량이 달성될 때까지 적정 동안 투여된다.
일부 실시양태에서, 적정은 1일 3회 투여되는 약 2.5 mg의 용량으로 개시된다. 일부 실시양태에서, 적정은 1일 3회 투여되는 약 5 mg의 용량으로 개시된다.
일부 실시양태에서, 자폐와 연관된 증상을 치료하기 위한 본 개시내용의 방법은 1일 3회 투여되는 약 2.5 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량으로 개시하는 단계 및 1일 3회 투여되는 약 5 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량으로 적정하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 자폐와 연관된 증상을 치료하기 위한 본 개시내용의 방법은 1일 3회 약 5 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량으로 개시하는 단계 및 1일 3회 투여되는 약 7.5 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량으로 적정하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 자폐와 연관된 증상을 치료하기 위한 본 개시내용의 방법은 1일 3회 약 5 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량으로 개시하는 단계 및 1일 3회 투여되는 약 10 mg의 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량으로 적정하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 하나 이상의 통계적으로 유의한 치료 효과와 상관관계가 있는 졸미트립탄의 CSF 수준을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 의해 제공되는 졸미트립탄의 치료적 유효 CSF 수준은 약 0.05 ng/mL 내지 약 2 ng/ mL (약 0.05 ng/mL, 약 0.075 ng/mL, 약 0.1 ng/mL, 약 0.125 ng/mL, 약 0.15 ng/mL, 약 0.175 ng/mL, 약 0.2 ng/mL, 약 0.25 ng/mL, 약 0.3 ng/mL, 약 0.35 ng/mL, 약 0.4 ng/mL, 약 0.45 ng/mL, 약 0.5 ng/mL, 약 0.55 ng/mL, 약 0.6 ng/mL, 약 0.65 ng/mL, 약 0.7 ng/mL, 약 0.75 ng/mL, 약 0.8 ng/mL, 약 0.85 ng/mL, 약 0.9 ng/mL, 약 0.95 ng/mL, 약 1 ng/mL, 약 1.1 ng/mL, 약 1.15 ng/mL, 약 1.2 ng/mL, 약 1.25 ng/mL, 약 1.3 ng/mL, 약 1.35 ng/mL, 약 1.4 ng/mL, 약 1.45 ng/mL, 약 1.5 ng/mL, 약 1.55 ng/mL, 약 1.6 ng/mL, 약 1.65 ng/mL, 약 1.7 ng/mL, 약 1.75 ng/mL, 약 1.8 ng/mL, 약 1.85 ng/mL, 약 1.9 ng/mL, 약 1.95 ng/mL, 및 약 2 ng/mL 포함 (그 사이의 모든 값 및 범위 포함))의 범위이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 의해 제공되는 졸미트립탄의 치료적 유효 CSF 수준은 약 0.078 ng/mL 내지 약 1.24 ng/ mL의 범위이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 의해 제공되는 졸미트립탄의 치료적 유효 CSF 수준은 약 0.103 ng/mL 내지 약 0.93 ng/ mL의 범위이다.
일부 실시양태에서, 자폐와 연관된 증상을 치료하기 위한 본 개시내용의 방법은 나라트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 약 0.5 mg 내지 약 20 mg (약 0.5 mg, 약 1.0 mg, 약 1.5 mg, 약 2.0 mg, 약 2.5 mg, 약 3.0 mg, 약 3.5 mg, 약 4.0 mg, 약 4.5 mg, 약 5.0 mg, 약 5.5 mg, 약 6.0 mg, 약 6.5 mg, 약 7.0 mg, 약 7.5 mg, 약 8.0 mg, 약 8.5 mg, 약 9.0 mg, 약 9.5 mg, 약 10.0 mg, 약 10.5 mg, 약 11.0 mg, 약 11.5 mg, 약 12.0 mg, 약 12.5 mg, 약 13.0 mg, 약 13.5 mg, 약 14.0 mg, 약 14.5 mg, 약 15.0 mg, 약 15.5 mg, 약 16.0 mg, 약 16.5 mg, 약 17.0 mg, 약 17.5 mg, 약 18.0 mg, 약 18.5 mg, 약 19.0 mg, 약 19.5 mg, 및 약 20.0 mg 포함 (그 사이의 모든 값 및 범위 포함))의 나라트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약 0.5 mg 내지 약 9 mg의 나라트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 1 mg 내지 약 5 mg의 나라트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 약 1.0 mg, 약 1.5 mg, 약 2.0 mg, 약 2.5 mg, 약 3.0 mg, 약 3.5 mg, 약 4.0 mg, 약 4.5 mg, 약 5.0 mg, 약 5.5 mg, 약 6.0 mg, 약 6.5 mg, 약 7.0 mg, 약 7.5 mg, 약 8.0 mg, 약 8.5 mg, 약 9.0 mg, 약 9.5 mg, 약 10.0 mg, 약 10.5 mg, 약 11.0 mg, 약 11.5 mg, 약 12.0 mg, 약 12.5 mg, 약 13.0 mg, 약 13.5 mg, 약 14.0 mg, 약 14.5 mg, 약 15.0 mg, 약 15.5 mg, 약 16.0 mg, 약 16.5 mg, 약 17.0 mg, 약 17.5 mg, 약 18.0 mg, 약 18.5 mg, 약 19.0 mg, 약 19.5 mg, 또는 약 20.0 mg의 나라트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약 1 mg의 나라트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 2.5 mg의 나라트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 나라트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염은 이를 필요로 하는 환자에게 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 나라트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염은 이를 필요로 하는 환자에게 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 나라트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염은 이를 필요로 하는 환자에게 1일 3회 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 1 mg의 나라트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 1 mg의 나라트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 1 mg의 나라트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 1 mg의 나라트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 4회 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 2.5 mg의 나라트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 2.5 mg의 나라트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 2회 투여된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 하나 이상의 통계적으로 유의한 치료 효과와 상관관계가 있는 나라트립탄의 혈장 수준 (예를 들어, 평균 정상 상태 혈장 수준)을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 의해 제공되는 나라트립탄의 치료적 유효 혈장 수준은 약 5 ng/mL 내지 약 300 ng/ml (약 5 ng/mL, 약 10 ng/ml, 약 20 ng/ml, 약 30 ng/ml, 약 40 ng/ml, 약 50 ng/ml, 약 60 ng/ml, 약 70 ng/ml, 약 80 ng/ml, 약 90 ng/ml, 약 100 ng/ml, 약 110 ng/ml, 약 120 ng/ml, 약 130 ng/ml, 약 140 ng/ml, 약 150 ng/ml, 약 160 ng/ml, 약 170 ng/ml, 약 180 ng/ml, 약 190 ng/ml, 약 200 ng/ml, 약 210 ng/ml, 약 220 ng/ml, 약 230 ng/ml, 약 240 ng/ml, 약 250 ng/ml, 약 260 ng/ml, 약 270 ng/ml, 약 280 ng/ml, 약 290 ng/ml, 및 약 300 ng/ml 포함 (그 사이의 모든 값 및 범위 포함))의 범위이다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 의해 제공되는 나라트립탄의 치료적 유효 혈장 수준은 약 10 ng/mL 내지 약 300 ng/ml의 범위이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 약 5 ng/mL 내지 약 300 ng/ml (약 5 ng/mL, 10 ng/ml, 약 20 ng/ml, 약 30 ng/ml, 약 40 ng/ml, 약 50 ng/ml, 약 60 ng/ml, 약 70 ng/ml, 약 80 ng/ml, 약 90 ng/ml, 약 100 ng/ml, 약 110 ng/ml, 약 120 ng/ml, 약 130 ng/ml, 약 140 ng/ml, 약 150 ng/ml, 약 160 ng/ml, 약 170 ng/ml, 약 180 ng/ml, 약 190 ng/ml, 약 200 ng/ml, 약 210 ng/ml, 약 220 ng/ml, 약 230 ng/ml, 약 240 ng/ml, 약 250 ng/ml, 약 260 ng/ml, 약 270 ng/ml, 약 280 ng/ml, 약 290 ng/ml, 및 약 300 ng/ml 포함 (그 사이의 모든 값 및 범위 포함))의 나라트립탄의 혈장 Cmax를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 약 12 ng/mL의 나라트립탄의 혈장 Cmax를 제공한다.
일부 실시양태에서, 자폐와 연관된 증상을 치료하기 위한 본 개시내용의 방법은 치료 유효량의 리자트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 약 1 mg 내지 약 200 mg (약 1.0 mg, 약 1.5 mg, 약 2.0 mg, 약 2.5 mg, 약 3.0 mg, 약 3.5 mg, 약 4.0 mg, 약 4.5 mg, 약 5.0 mg, 약 5.5 mg, 약 6.0 mg, 약 6.5 mg, 약 7.0 mg, 약 7.5 mg, 약 8.0 mg, 약 8.5 mg, 약 9.0 mg, 약 9.5 mg, 약 10.0 mg, 약 10.5 mg, 약 11.0 mg, 약 11.5 mg, 약 12.0 mg, 약 12.5 mg, 약 13.0 mg, 약 13.5 mg, 약 14.0 mg, 약 14.5 mg, 약 15.0 mg, 약 15.5 mg, 약 16.0 mg, 약 16.5 mg, 약 17.0 mg, 약 17.5 mg, 약 18.0 mg, 약 18.5 mg, 약 19.0 mg, 약 19.5 mg, 약 20.0 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg, 약 150 mg, 약 155 mg, 약 160 mg, 약 165 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 약 185 mg, 약 190 mg, 약 195 mg, 및 약 200 mg 포함 (그 사이의 모든 값 및 범위 포함))의 리자트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약 11 mg 내지 약 200 mg의 리자트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 5 mg 내지 약 30 mg의 리자트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 5 mg 내지 약 10 mg의 리자트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 약 1.0 mg, 약 1.5 mg, 약 2.0 mg, 약 2.5 mg, 약 3.0 mg, 약 3.5 mg, 약 4.0 mg, 약 4.5 mg, 약 5.0 mg, 약 5.5 mg, 약 6.0 mg, 약 6.5 mg, 약 7.0 mg, 약 7.5 mg, 약 8.0 mg, 약 8.5 mg, 약 9.0 mg, 약 9.5 mg, 약 10.0 mg, 약 10.5 mg, 약 11.0 mg, 약 11.5 mg, 약 12.0 mg, 약 12.5 mg, 약 13.0 mg, 약 13.5 mg, 약 14.0 mg, 약 14.5 mg, 약 15.0 mg, 약 15.5 mg, 약 16.0 mg, 약 16.5 mg, 약 17.0 mg, 약 17.5 mg, 약 18.0 mg, 약 18.5 mg, 약 19.0 mg, 약 19.5 mg, 약 20.0 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg, 약 150 mg, 약 155 mg, 약 160 mg, 약 165 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 약 185 mg, 약 190 mg, 약 195 mg, 또는 약 200 mg의 리자트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약 5 mg의 리자트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 10.0 mg의 리자트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 리자트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염은 이를 필요로 하는 환자에게 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 리자트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염은 이를 필요로 하는 환자에게 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 리자트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염은 이를 필요로 하는 환자에게 1일 3회 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 5 mg의 리자트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 5 mg의 리자트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 5 mg의 리자트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 5 mg의 리자트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 4회 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 10 mg의 리자트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 10 mg의 리자트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 10 mg의 리자트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 10 mg의 리자트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 4회 투여된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 하나 이상의 통계적으로 유의한 치료 효과와 상관관계가 있는 리자트립탄의 혈장 수준 (예를 들어, 평균 정상 상태 혈장 수준)을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 의해 제공되는 리자트립탄의 치료적 유효 혈장 수준은 약 5 ng/mL 내지 약 300 ng/ml (약 5 ng/mL, 약 10 ng/ml, 약 20 ng/ml, 약 30 ng/ml, 약 40 ng/ml, 약 50 ng/ml, 약 60 ng/ml, 약 70 ng/ml, 약 80 ng/ml, 약 90 ng/ml, 약 100 ng/ml, 약 110 ng/ml, 약 120 ng/ml, 약 130 ng/ml, 약 140 ng/ml, 약 150 ng/ml, 약 160 ng/ml, 약 170 ng/ml, 약 180 ng/ml, 약 190 ng/ml, 약 200 ng/ml, 약 210 ng/ml, 약 220 ng/ml, 약 230 ng/ml, 약 240 ng/ml, 약 250 ng/ml, 약 260 ng/ml, 약 270 ng/ml, 약 280 ng/ml, 약 290 ng/ml, 및 약 300 ng/ml 포함 (그 사이의 모든 값 및 범위 포함))의 범위이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 약 5 ng/mL 내지 약 300 ng/ml (약 5 ng/mL, 10 ng/ml, 약 20 ng/ml, 약 30 ng/ml, 약 40 ng/ml, 약 50 ng/ml, 약 60 ng/ml, 약 70 ng/ml, 약 80 ng/ml, 약 90 ng/ml, 약 100 ng/ml, 약 110 ng/ml, 약 120 ng/ml, 약 130 ng/ml, 약 140 ng/ml, 약 150 ng/ml, 약 160 ng/ml, 약 170 ng/ml, 약 180 ng/ml, 약 190 ng/ml, 약 200 ng/ml, 약 210 ng/ml, 약 220 ng/ml, 약 230 ng/ml, 약 240 ng/ml, 약 250 ng/ml, 약 260 ng/ml, 약 270 ng/ml, 약 280 ng/ml, 약 290 ng/ml, 및 약 300 ng/ml 포함 (그 사이의 모든 값 및 범위 포함))의 리자트립탄의 혈장 Cmax를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 약 5 ng/mL 내지 약 50 ng/ml의 리자트립탄의 Cmax를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 약 6 ng/mL, 약 13 ng/mL, 약 29 ng/mL, 또는 약 44.8 ng/mL의 리자트립탄의 Cmax를 제공한다.
일부 실시양태에서, 자폐와 연관된 증상을 치료하기 위한 본 개시내용의 방법은 치료 유효량의 알모트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 약 5.0 mg 내지 약 30.0 mg (약 5.0 mg, 약 5.25 mg, 약 5.5 mg, 약 5.75 mg, 약 6.0 mg, 약 6.25 mg, 약 6.5 mg, 약 6.75 mg, 약 7.0 mg, 약 7.5 mg, 약 8.0 mg, 약 8.5 mg, 약 9.0 mg, 약 9.5 mg, 약 10.0 mg, 약 10.5 mg, 약 11 mg, 약 11.5 mg, 약 12 mg, 약 12.5 mg, 약 13 mg, 약 13.5 mg, 약 14 mg, 약 14.5 mg, 및 약 15 mg, 약 15.5 mg, 약 15.75 mg, 약 16.0 mg, 약 16.25 mg, 약 16.5 mg, 약 16.75 mg, 약 17.0 mg, 약 17.5 mg, 약 18.0 mg, 약 18.5 mg, 약 19.0 mg, 약 19.5 mg, 약 20.0 mg, 약 20.5 mg 약 21 mg, 약 21.5 mg, 약 22 mg, 약 22.5 mg, 약 23 mg, 약 23.5 mg, 약 24 mg, 약 24.5 mg, 약 25 mg, 약 25.5 mg, 약 26 mg, 약 26.5 mg, 약 27 mg, 약 27.5 mg, 약 28 mg, 약 28.5 mg, 약 29 mg, 약 29.5 mg, 및 약 30 mg 포함 (그 사이의 모든 값 및 범위 포함))의 알모트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약 6 내지 약 25 mg의 알모트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 약 5.0 mg, 약 5.25 mg, 약 5.5 mg, 약 5.75 mg, 약 6.0 mg, 약 6.25 mg, 약 6.5 mg, 약 6.75 mg, 약 7.0 mg, 약 7.5 mg, 약 8.0 mg, 약 8.5 mg, 약 9.0 mg, 약 9.5 mg, 약 10.0 mg, 약 10.5 mg, 약 11 mg, 약 11.5 mg, 약 12 mg, 약 12.5 mg, 약 13 mg, 약 13.5 mg, 약 14 mg, 약 14.5 mg, 약 15 mg, 약 15.5 mg, 약 15.75 mg, 약 16.0 mg, 약 16.25 mg, 약 16.5 mg, 약 16.75 mg, 약 17.0 mg, 약 17.5 mg, 약 18.0 mg, 약 18.5 mg, 약 19.0 mg, 약 19.5 mg, 약 20.0 mg, 약 20.5 mg 약 21 mg, 약 21.5 mg, 약 22 mg, 약 22.5 mg, 약 23 mg, 약 23.5 mg, 약 24 mg, 약 24.5 mg, 약 25 mg, 약 25.5 mg, 약 26 mg, 약 26.5 mg, 약 27 mg, 약 27.5 mg, 약 28 mg, 약 28.5 mg, 약 29 mg, 약 29.5 mg, 및 약 30 mg의 알모트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약 6.25 mg의 알모트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 12.5 mg의 알모트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 알모트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염은 이를 필요로 하는 환자에게 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서 알모트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염은 이를 필요로 하는 환자에게 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알모트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염은 이를 필요로 하는 환자에게 1일 3회 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 6.25 mg의 알모트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 6.25 mg의 알모트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 6.25 mg의 알모트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 6.25 mg의 알모트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 4회 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 12.5 mg의 알모트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 12.5 mg의 알모트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 12.5 mg의 알모트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 12.5 mg의 알모트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 4회 투여된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 하나 이상의 통계적으로 유의한 치료 효과와 상관관계가 있는 알모트립탄의 혈장 수준 (예를 들어, 평균 정상 상태 혈장 수준)을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 의해 제공되는 알모트립탄의 치료적 유효 혈장 수준은 약 20 내지 약 600 ng/ml (약 20 ng/ml, 약 30 ng/ml, 약 40 ng/ml, 약 50 ng/ml, 약 60 ng/ml, 약 70 ng/ml, 약 80 ng/ml, 약 90 ng/ml, 약 100 ng/ml, 약 110 ng/ml, 약 120 ng/ml, 약 130 ng/ml, 약 140 ng/ml, 약 150 ng/ml, 약 160 ng/ml, 약 170 ng/ml, 약 180 ng/ml, 약 190 ng/ml, 약 200 ng/ml, 약 210 ng/ml, 약 220 ng/ml, 약 230 ng/ml, 약 240 ng/ml, 약 250 ng/ml, 약 260 ng/ml, 약 270 ng/ml, 약 280 ng/ml, 약 290 ng/ml, 약 300 ng/ml, 약 310 ng/ml, 약 320 ng/ml, 약 330 ng/ml, 약 340 ng/ml, 약 350 ng/ml, 약 360 ng/ml, 약 370 ng/ml, 약 380 ng/ml, 약 390 ng/ml, 약 400 ng/ml, 약 410 ng/ml, 약 420 ng/ml, 약 430 ng/ml, 약 440 ng/ml, 약 450 ng/ml, 약 460 ng/ml, 약 470 ng/ml, 약 480 ng/ml, 약 490 ng/ml, 약 500 ng/ml, 약 510 ng/ml, 약 520 ng/ml, 약 530 ng/ml, 약 540 ng/ml, 약 550 ng/ml, 약 560 ng/ml, 약 570 ng/ml, 약 580 ng/ml, 약 590 ng/ml, 및 약 600 ng/mL 포함 (그 사이의 모든 값 및 범위 포함))의 범위이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 약 20 ng/mL 내지 약 600 ng/mL (약 20 ng/ml, 약 30 ng/ml, 약 40 ng/ml, 약 50 ng/ml, 약 60 ng/ml, 약 70 ng/ml, 약 80 ng/ml, 약 90 ng/ml, 약 100 ng/ml, 약 110 ng/ml, 약 120 ng/ml, 약 130 ng/ml, 약 140 ng/ml, 약 150 ng/ml, 약 160 ng/ml, 약 170 ng/ml, 약 180 ng/ml, 약 190 ng/ml, 약 200 ng/ml, 약 210 ng/ml, 약 220 ng/ml, 약 230 ng/ml, 약 240 ng/ml, 약 250 ng/ml, 약 260 ng/ml, 약 270 ng/ml, 약 280 ng/ml, 약 290 ng/ml, 약 300 ng/ml, 약 310 ng/ml, 약 320 ng/ml, 약 330 ng/ml, 약 340 ng/ml, 약 350 ng/ml, 약 360 ng/ml, 약 370 ng/ml, 약 380 ng/ml, 약 390 ng/ml, 약 400 ng/ml, 약 410 ng/ml, 약 420 ng/ml, 약 430 ng/ml, 약 440 ng/ml, 약 450 ng/ml, 약 460 ng/ml, 약 470 ng/ml, 약 480 ng/ml, 약 490 ng/ml, 약 500 ng/ml, 약 510 ng/ml, 약 520 ng/ml, 약 530 ng/ml, 약 540 ng/ml, 약 550 ng/ml, 약 560 ng/ml, 약 570 ng/ml, 약 580 ng/ml, 약 590 ng/ml, 및 약 600 ng/mL 포함 (그 사이의 모든 값 및 범위 포함))의 알모트립탄의 혈장 Cmax를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 약 52 ng/mL 내지 약 55 ng/mL의 알모트립탄의 혈장 Cmax를 제공한다.
일부 실시양태에서, 자폐와 연관된 증상을 치료하기 위한 본 개시내용의 방법은 치료 유효량의 프로바트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 약 1.0 mg 내지 약 200 mg (약 1.0 mg, 약 1.5 mg, 약 2.0 mg, 약 2.5 mg, 약 3.0 mg, 약 3.5 mg, 약 4.0 mg, 약 4.5 mg, 약 5.0 mg, 약 5.5 mg, 약 6.0 mg, 약 6.5 mg, 약 7.0 mg, 약 7.5 mg, 약 8.0 mg, 약 8.5 mg, 약 9.0 mg, 약 9.5 mg, 약 10.0 mg, 약 10.5 mg, 약 11.0 mg, 약 11.5 mg, 약 12.0 mg, 약 12.5 mg, 약 13.0 mg, 약 13.5 mg, 약 14.0 mg, 약 14.5 mg, 약 15.0 mg, 약 15.5 mg, 약 16.0 mg, 약 16.5 mg, 약 17.0 mg, 약 17.5 mg, 약 18.0 mg, 약 18.5 mg, 약 19.0 mg, 약 19.5 mg, 약 20.0 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg, 약 150 mg, 약 155 mg, 약 160 mg, 약 165 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 약 185 mg, 약 190 mg, 약 195 mg, 및 약 200 mg 포함 (그 사이의 모든 값 및 범위 포함))의 프로바트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약 11 mg 내지 약 193 mg의 프로바트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 2 mg 내지 약 7.5 mg의 프로바트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 약 1.0 mg, 약 1.5 mg, 약 2.0 mg, 약 2.5 mg, 약 3.0 mg, 약 3.5 mg, 약 4.0 mg, 약 4.5 mg, 약 5.0 mg, 약 5.5 mg, 약 6.0 mg, 약 6.5 mg, 약 7.0 mg, 약 7.5 mg, 약 8.0 mg, 약 8.5 mg, 약 9.0 mg, 약 9.5 mg, 약 10.0 mg, 약 10.5 mg, 약 11.0 mg, 약 11.5 mg, 약 12.0 mg, 약 12.5 mg, 약 13.0 mg, 약 13.5 mg, 약 14.0 mg, 약 14.5 mg, 약 15.0 mg, 약 15.5 mg, 약 16.0 mg, 약 16.5 mg, 약 17.0 mg, 약 17.5 mg, 약 18.0 mg, 약 18.5 mg, 약 19.0 mg, 약 19.5 mg, 약 20.0 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg, 약 150 mg, 약 155 mg, 약 160 mg, 약 165 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 약 185 mg, 약 190 mg, 약 195 mg, 또는 약 200 mg의 프로바트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약 2.5 mg의 프로바트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 프로바트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염은 이를 필요로 하는 환자에게 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 프로바트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염은 이를 필요로 하는 환자에게 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 프로바트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염은 이를 필요로 하는 환자에게 1일 3회 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 2.5 mg의 프로바트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 2.5 mg의 프로바트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 2.5 mg의 프로바트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 2.5 mg의 프로바트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 4회 투여된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 하나 이상의 통계적으로 유의한 치료 효과와 상관관계가 있는 프로바트립탄의 혈장 수준 (예를 들어, 평균 정상 상태 혈장 수준)을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 의해 제공되는 프로바트립탄의 치료적 유효 혈장 수준은 약 2 ng/mL 내지 약 60 ng/ml (약 2 ng/ml, 약 2.5 ng/mL, 약 3 ng/ml, 약 3.5 ng/mL, 약 4 ng/ml, 약 4.5 ng/mL, 약 5 ng/ml, 약 6 ng/ml, 약 7 ng/ml, 약 8 ng/ml, 약 9 ng/ml, 약 10 ng/ml, 약 15 ng/ml, 20 ng/ml, 약 25 ng/ml, 약 30 ng/ml, 약 35 ng/ml, 약 40 ng/ml, 약 45 ng/ml, 약 50 ng/ml, 약 55 ng/ml, 및 약 60 ng/mL 포함 (그 사이의 모든 값 및 범위 포함))의 범위이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 약 2 ng/mL 내지 약 60 ng/ml (약 2 ng/ml, 약 2.5 ng/mL, 약 3 ng/ml, 약 3.5 ng/mL, 약 4 ng/ml, 약 4.5 ng/mL, 약 5 ng/ml, 약 6 ng/ml, 약 7 ng/ml, 약 8 ng/ml, 약 9 ng/ml, 약 10 ng/ml, 약 15 ng/ml, 20 ng/ml, 약 25 ng/ml, 약 30 ng/ml, 약 35 ng/ml, 약 40 ng/ml, 약 45 ng/ml, 약 50 ng/ml, 약 55 ng/ml, 및 약 60 ng/mL 포함 (그 사이의 모든 값 및 범위 포함))의 프로바트립탄의 혈장 Cmax를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 약 2.5 ng/mL의 프로바트립탄의 혈장 Cmax를 제공한다.
일부 실시양태에서, 자폐와 연관된 증상을 치료하기 위한 본 개시내용의 방법은 치료 유효량의 엘레트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 약 10 mg 내지 약 250 mg (약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg, 약 150 mg, 약 155 mg, 약 160 mg, 약 165 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 약 185 mg, 약 190 mg, 약 195 mg, 약 200 mg, 약 205 mg, 약 210 mg, 약 215 mg, 약 220 mg, 약 225 mg, 약 230 mg, 약 235 mg, 약 240 mg, 및 약 250 mg 포함 (그 사이의 모든 값 및 범위 포함))의 엘레트립탄을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약 13 mg 내지 약 235 mg의 엘레트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 20 mg 내지 약 40 mg의 엘레트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 20 mg 내지 약 80 mg의 엘레트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 약 10 mg, 약 15 mg, 약 20 mg, 약 25 mg, 약 30 mg, 약 35 mg, 약 40 mg, 약 45 mg, 약 50 mg, 약 55 mg, 약 60 mg, 약 65 mg, 약 70 mg, 약 75 mg, 약 80 mg, 약 85 mg, 약 90 mg, 약 95 mg, 약 100 mg, 약 105 mg, 약 110 mg, 약 115 mg, 약 120 mg, 약 125 mg, 약 130 mg, 약 135 mg, 약 140 mg, 약 145 mg, 약 150 mg, 약 155 mg, 약 160 mg, 약 165 mg, 약 170 mg, 약 175 mg, 약 180 mg, 약 185 mg, 약 190 mg, 약 195 mg, 약 200 mg, 약 205 mg, 약 210 mg, 약 215 mg, 약 220 mg, 약 225 mg, 약 230 mg, 약 235 mg, 약 240 mg, 또는 약 250 mg의 엘레트립탄 또는 제약상 허용되는 염을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약 20 mg의 엘레트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 40 mg의 엘레트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 이를 필요로 하는 환자에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 엘레트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염은 이를 필요로 하는 환자에게 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 엘레트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염은 이를 필요로 하는 환자에게 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 엘레트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염은 이를 필요로 하는 환자에게 1일 3회 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 20 mg의 엘레트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 20 mg의 엘레트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 20 mg의 엘레트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 20 mg의 엘레트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 4회 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 40 mg의 엘레트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 40 mg의 엘레트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 40 mg의 엘레트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 40 mg의 엘레트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염이 1일 4회 투여된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 하나 이상의 통계적으로 유의한 치료 효과와 상관관계가 있는 엘레트립탄의 혈장 수준 (예를 들어, 평균 정상 상태 혈장 수준)을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 의해 제공되는 엘레트립탄의 치료적 유효 혈장 수준은 약 40 ng/mL 내지 약 1200 ng/ml (약 40 ng/ml, 약 60 ng/mL, 약 80 ng/ml, 약 100 ng/ml, 약 120 ng/ml, 약 140 ng/ml, 약 160 ng/ml, 약 180 ng/ml, 약 200 ng/ml, 약 220 ng/ml, 약 240 ng/ml, 약 260 ng/ml, 약 280 ng/ml, 약 300 ng/ml, 약 320 ng/ml, 약 340 ng/ml, 약 360 ng/ml, 약 380 ng/ml, 약 400 ng/ml, 약 420 ng/ml, 약 440 ng/ml, 약 460 ng/ml, 약 480 ng/ml, 약 500 ng/ml, 약 520 ng/ml, 약 540 ng/ml, 약 560 ng/ml, 약 580 ng/ml, 약 600 ng/mL, 약 620 ng/ml, 약 640 ng/ml, 약 660 ng/ml, 약 680 ng/ml, 약 700 ng/ml, 약 720 ng/ml, 약 740 ng/ml, 약 760 ng/ml, 약 780 ng/ml, 약 800 ng/ml, 약 820 ng/ml, 약 840 ng/ml, 약 860 ng/ml, 약 880 ng/ml, 약 900 ng/ml, 약 920 ng/ml, 약 940 ng/ml, 약 960 ng/ml, 약 980 ng/ml, 약 1000 ng/ml, 약 1050 ng/mL, 약 1100 ng/ml, 약 1150 ng/mL, 및 약 1200 ng/mL 포함 (그 사이의 모든 값 및 범위 포함))의 범위이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 약 40 ng/mL 내지 약 1200 ng/ml (약 40 ng/ml, 약 60 ng/mL, 약 80 ng/ml, 약 100 ng/ml, 약 120 ng/ml, 약 140 ng/ml, 약 160 ng/ml, 약 180 ng/ml, 약 200 ng/ml, 약 220 ng/ml, 약 240 ng/ml, 약 260 ng/ml, 약 280 ng/ml, 약 300 ng/ml, 약 320 ng/ml, 약 340 ng/ml, 약 360 ng/ml, 약 380 ng/ml, 약 400 ng/ml, 약 420 ng/ml, 약 440 ng/ml, 약 460 ng/ml, 약 480 ng/ml, 약 500 ng/ml, 약 520 ng/ml, 약 540 ng/ml, 약 560 ng/ml, 약 580 ng/ml, 약 600 ng/mL, 약 620 ng/ml, 약 640 ng/ml, 약 660 ng/ml, 약 680 ng/ml, 약 700 ng/ml, 약 720 ng/ml, 약 740 ng/ml, 약 760 ng/ml, 약 780 ng/ml, 약 800 ng/ml, 약 820 ng/ml, 약 840 ng/ml, 약 860 ng/ml, 약 880 ng/ml, 약 900 ng/ml, 약 920 ng/ml, 약 940 ng/ml, 약 960 ng/ml, 약 980 ng/ml, 약 1000 ng/ml, 약 1050 ng/mL, 약 1100 ng/ml, 약 1150 ng/mL, 및 약 1200 ng/mL 포함 (그 사이의 모든 값 및 범위 포함))의 엘레트립탄의 혈장 Cmax를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 약 45 ng/mL 내지 약 210 ng/mL의 엘레트립탄의 혈장 Cmax를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법은 약 46.5 ng/mL, 약 94.5 ng/mL, 또는 약 200 ng/mL의 엘레트립탄의 혈장 Cmax를 제공한다.
일부 실시양태에서, 트립탄은 1일 1회 이상 투여된다. 일부 실시양태에서, 트립탄은 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 트립탄은 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, 트립탄은 1일 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 트립탄은 1일 3회 초과 투여된다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 트립탄을 투여하는 것을 포함하는, 자폐와 연관된 과민성을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 유효량의 트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 자폐와 연관된 공격성을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 유효량의 트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 자폐와 연관된 기면성을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 사회화를 개선하기 위해 유효량의 트립탄을 투여하는 것을 포함하는, 자폐와 연관된 사회성 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 개시내용은 유효량의 트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 자폐와 연관된 사회적 결핍을 감소시키는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 치료 후에 환자는 상기 치료 전과 비교하여 ASD와 연관된 증상 (예를 들어, 사회적 증상, 공격성 또는 과민성)의 실질적인 감소를 경험한다. ASD 증상의 비제한적인 예는 과민성, 의사소통의 어려움, 사회적 상호작용의 어려움, 강박적인 관심, 반복적 행동, 부적절한 사회적 상호작용, 불량한 눈맞춤, 강박적인 행동, 충동성, 반복적 움직임, 자해, 단어 또는 행동의 지속적인 반복, 학습 장애, 언어 지연, 제한된 수의 사물에 대한 강렬한 관심, 주의력 문제, 타인의 감정에 대한 의식 결여, 우울, 불안, 목소리의 변화, 소리에 대한 민감성 및 틱을 포함한다. 일부 실시양태에서, 필요로 하는 환자는 상기 치료 전과 비교하여 ASD와 연관된 과민성의 실질적인 감소를 경험한다. 일부 실시양태에서, 필요로 하는 환자는 상기 치료 전과 비교하여 사회성의 실질적인 개선을 경험한다. 일부 실시양태에서, 필요로 하는 환자는 상기 치료 전과 비교하여 ASD와 연관된 공격성의 실질적인 감소를 경험한다.
바인랜드 적응성 행동 척도 (VABS), 제3판은 출생부터 성인기까지 개체의 개인적 및 사회적 기술을 평가하는데 사용되는 적응성 행동의 표준화된 척도이다. 개체는 교사 또는 간병인에 의해 VABS 척도에 대해 평가될 수 있다. VABS에 따라, 개체에는 VABS 적응성 행동 종합 스코어가 할당되며, 이는 해당 연령의 다른 사람들과 비교하여 개체의 기능을 측정한다. 개체에는 또한 개체의 적응성 행동 강점 및 약점을 평가하기 위해 의사소통, 일상 생활 기술, 사회화, 및 운동 기술의 도메인 스코어가 할당된다. 개체는 도메인 스코어 및 VABS 적응성 행동 종합 스코어 각각에서 20 내지 140의 스코어를 받는다. 20 내지 70의 스코어는 낮은 적응성 수준을 나타낸다. 71 내지 85의 스코어는 적당히 낮은 적응성 수준을 나타낸다. 86 내지 114의 스코어는 적당히 적절한 적응성 수준을 나타낸다. 115 내지 129의 스코어는 적당히 높은 적응성 수준을 나타낸다. 130 내지 140의 스코어는 높은 적응성 수준을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 치료 전과 비교하여 VABS 적응성 행동 종합 스코어의 적어도 1점 증가를 특징으로 하는 ASD와 연관된 증상의 감소를 경험한다. 일부 실시양태에서, VABS 적응성 행동 스코어의 증가는 상기 치료 전과 비교하여 약 1점, 약 2점, 약 3점, 약 4점, 약 5점, 약 6점, 약 7점, 약 8점, 약 9점, 약 10점, 약 11점, 약 12점, 약 13점, 약 14점, 약 15점, 약 16점, 약 17점, 약 18점, 약 19점, 약 20점, 약 21점, 약 22점, 약 23점, 약 24점, 약 25점, 약 26점, 약 27점, 약 28점, 약 29점, 약 30점, 약 31점, 약 32점, 약 33점, 약 34점, 약 35점, 약 36점, 약 37점, 약 38점, 약 39점, 약 40점, 약 41점, 약 42점, 약 43점, 약 44점, 약 45점, 약 46점, 약 47점, 약 48점, 약 49점, 약 50점, 약 51점, 약 52점, 약 53점, 약 54점, 약 55점, 약 56점, 약 57점, 약 58점, 약 59점, 약 60점, 약 61점, 약 62점, 약 63점, 약 64점, 약 65점, 약 66점, 약 67점, 약 68점, 약 69점, 또는 약 70점이다.
일부 실시양태에서, VABS 적응성 행동 종합 스코어의 증가는 상기 치료 전과 비교하여 적어도 약 1%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 또는 적어도 약 60%이다.
일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 치료 전과 비교하여 VABS 적응성 행동 사회화 도메인 스코어의 증가를 특징으로 하는 사회성의 증가를 경험한다. 일부 실시양태에서, VABS 적응성 행동 사회화 도메인 스코어의 증가는 상기 치료 전과 비교하여 약 1점, 약 2점, 약 3점, 약 4점, 약 5점, 약 6점, 약 7점, 약 8점, 약 9점, 약 10점, 약 11점, 약 12점, 약 13점, 약 14점, 약 15점, 약 16점, 약 17점, 약 18점, 약 19점, 약 20점, 약 21점, 약 22점, 약 23점, 약 24점, 약 25점, 약 26점, 약 27점, 약 28점, 약 29점, 약 30점, 약 31점, 약 32점, 약 33점, 약 34점, 약 35점, 약 36점, 약 37점, 약 38점, 약 39점, 약 40점, 약 41점, 약 42점, 약 43점, 약 44점, 약 45점, 약 46점, 약 47점, 약 48점, 약 49점, 약 50점, 약 51점, 약 52점, 약 53점, 약 54점, 약 55점, 약 56점, 약 57점, 약 58점, 약 59점, 약 60점, 약 61점, 약 62점, 약 63점, 약 64점, 약 65점, 약 66점, 약 67점, 약 68점, 약 69점, 또는 약 70점이다.
일부 실시양태에서, VABS 적응성 행동 사회화 도메인 스코어의 증가는 상기 치료 전과 비교하여 적어도 약 1%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 또는 적어도 약 60%이다. 일부 실시양태에서, 환자는 치료 후에 VABS의 사회화 도메인 스코어에 대한 적어도 10% 개선을 경험한다. 일부 실시양태에서, 환자는 치료 후에 VABS의 사회화 도메인 스코어에 대한 적어도 35% 개선을 경험한다.
일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 치료 전과 비교하여 VABS 적응성 행동 의사소통 도메인 스코어의 증가를 특징으로 하는 의사소통의 개선을 경험한다. 일부 실시양태에서, VABS 적응성 행동 의사소통 도메인의 증가는 치료 전과 비교하여 약 1점, 약 2점, 약 3점, 약 4점, 약 5점, 약 6점, 약 7점, 약 8점, 약 9점, 약 10점, 약 11점, 약 12점, 약 13점, 약 14점, 약 15점, 약 16점, 약 17점, 약 18점, 약 19점, 약 20점, 약 21점, 약 22점, 약 23점, 약 24점, 약 25점, 약 26점, 약 27점, 약 28점, 약 29점, 약 30점, 약 31점, 약 32점, 약 33점, 약 34점, 약 35점, 약 36점, 약 37점, 약 38점, 약 39점, 약 40점, 약 41점, 약 42점, 약 43점, 약 44점, 약 45점, 약 46점, 약 47점, 약 48점, 약 49점, 약 50점, 약 51점, 약 52점, 약 53점, 약 54점, 약 55점, 약 56점, 약 57점, 약 58점, 약 59점, 약 60점, 약 61점, 약 62점, 약 63점, 약 64점, 약 65점, 약 66점, 약 67점, 약 68점, 약 69점, 또는 약 70점이다.
일부 실시양태에서, VABS 적응성 행동 의사소통 도메인 스코어의 증가는 상기 치료 전과 비교하여 적어도 약 1%, 적어도 약 5%, 적어도 약 10%, 적어도 약 15%, 적어도 약 20%, 적어도 약 25%, 적어도 약 30%, 적어도 약 35%, 적어도 약 40%, 적어도 약 45%, 적어도 약 50%, 적어도 약 55%, 또는 적어도 약 60%이다.
자폐 진단 관찰 스케줄, 제2판 (ADOS-2)은 연령, 발달 수준 및 언어 능력에 걸쳐 ASD의 정확한 평가 및 진단을 허용하는 기기이다. ADOS-2는 두 가지 행동적 도메인: 사회적 영향 (SA) 및 제한적 및 반복적 행동 (RRB)을 포함하는 임상의-관리 관찰 평가이다. 개체는 5개의 ADOS-2 모듈 중 하나로 관리되며, 이는 개체의 표현 언어 수준 및 생활 연령에 기초하여 선택된다. 토들러 모듈은 지속적으로 문구 말하기를 사용하지 않는 12 내지 30개월 연령의 어린이를 위한 것이다. 모듈 1은 지속적으로 문구 말하기를 사용하지 않는 31개월 이상의 어린이를 위한 것이다. 모듈 2는 문구 말하기를 사용하지만 구두로 유창하지 않은 임의의 연령의 어린이를 위한 것이다. 모듈 3은 구두로 유창한 어린이 및 어린 청소년을 위한 것이다. 모듈 4는 구두로 유창한 나이든 청소년 및 성인을 위한 것이다. 개체에는 1 내지 10 범위의 ADOS-2 종합 총 스코어가 할당된다. ASD를 갖는 개체는 6 내지 10의 ADOS-2 종합 총 스코어를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 환자는 상기 치료 전과 비교하여 ADOS-2 종합 총 스코어의 적어도 1점 감소와 연관된 ASD와 연관된 증상의 감소를 경험한다. 일부 실시양태에서, 환자는 상기 치료 전과 비교하여 ADOS-2 종합 총 스코어에 대해 적어도 1점, 적어도 2점, 적어도 3점, 적어도 4점, 또는 적어도 5점의 감소를 특징으로 하는 ASD 증상의 개선을 경험한다.
일부 실시양태에서, 환자는 상기 치료 전과 비교하여 ADOS-2 종합 스코어의 적어도 약 5%, 또는 적어도 약 10%, 또는 적어도 약 15%, 또는 적어도 약 20%, 또는 적어도 약 25%, 또는 적어도 약 30%, 또는 적어도 약 35%, 또는 적어도 약 40%, 또는 적어도 약 45%, 또는 적어도 약 50%, 또는 적어도 약 55%, 또는 적어도 약 60%, 또는 적어도 약 65%, 또는 적어도 약 70%, 또는 적어도 약 75%, 또는 적어도 약 80%, 또는 적어도 약 85%, 또는 적어도 약 90% 개선을 특징으로 하는 ASD 증상의 개선을 경험한다.
일부 실시양태에서, 환자는 상기 치료 전과 비교하여 ADOS-2 모듈 4 사회적 영향 스코어의 적어도 1점 감소를 특징으로 하는 ASD와 연관된 증상의 감소를 경험한다. 일부 실시양태에서, ADOS-2 모듈 4 사회적 영향 스코어의 감소는 사회성의 개선과 상관관계가 있다. 일부 실시양태에서, 사회성의 개선은 상기 치료 전과 비교하여 ADOS-2 모듈 4에 대한 사회적 영향 스코어의 적어도 1점, 또는 적어도 2점, 또는 적어도 3점, 또는 적어도 4점, 또는 적어도 5점, 또는 적어도 6점 감소를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 사회성의 개선은 상기 치료 전과 비교하여 ADOS-2 모듈 4에 대한 사회적 영향 척도의 적어도 10%, 또는 적어도 15%, 또는 적어도 20%, 또는 적어도 25%, 또는 적어도 30%, 또는 적어도 35%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 45%, 또는 적어도 50%, 또는 적어도 55% 감소를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 환자는 상기 치료 전과 비교하여 자폐 진단 관찰 스케줄 모듈 4에 대한 사회적 호혜성 스코어의 적어도 10% 감소를 특징으로 하는 사회성의 개선을 경험한다.
전반적 임상 인상-중증도 (CGI-S) 척도는 ASD 환자의 증상의 중증도를 평가하기 위해 임상의에 의해 사용된다. 개체에는 1 내지 7의 스코어가 할당된다. 1의 스코어는 정상 환자를 나타낸다. 7의 스코어는 ASD를 갖는 환자의 스코어를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 상기 치료 전과 비교하여 CGI-S 스코어의 적어도 1점 감소를 특징으로 하는 ASD와 연관된 증상의 감소를 경험한다. 일부 실시양태에서, 환자는 상기 치료 전과 비교하여 CGI-S 척도의 적어도 1점, 또는 적어도 2점, 또는 적어도 3점, 또는 적어도 4점, 또는 적어도 5점 감소를 경험한다.
일부 실시양태에서, 환자는 상기 치료 전과 비교하여 CGI-S 척도의 적어도 5%, 또는 적어도 10%, 또는 적어도 15%, 또는 적어도 20%, 또는 적어도 25%, 또는 적어도 30%, 또는 적어도 35%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 45%, 또는 적어도 50%, 또는 적어도 55%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 65%, 또는 적어도 70%, 또는 적어도 75%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 또는 적어도 90% 감소를 경험한다.
전반적 임상 인상-중증도 (CGI-C) 척도는 ASD 환자의 증상의 변화를 평가하기 위해 임상의에 의해 사용된다. 개체에는 1 (매우 많이 개선됨) 내지 7 (매우 많이 약화됨)의 스코어가 할당된다.
일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 CGI-C 척도의 적어도 1점 감소를 특징으로 하는 ASD와 연관된 증상의 감소를 경험한다. 일부 실시양태에서, 환자는 상기 치료 후에 ≤ 1, ≤ 2, ≤ 3 또는 ≤ 4의 CGI-C 스코어를 특징으로 하는 과민성의 개선을 경험한다. 일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 ≤ 3의 전반적 임상 인상-변화 (CGI-C) 스코어를 특징으로 하는 환자의 과민성의 개선. 일부 실시양태에서, 환자는 상기 치료 후에 ≤ 1, ≤ 2, ≤ 3 또는 ≤ 4의 CGI-C 스코어를 특징으로 하는 사회성의 개선을 경험한다. 일부 실시양태에서, 환자는 상기 치료 후에 ≤ 3의 CGI-C 스코어를 특징으로 하는 사회성의 개선을 경험한다.
자폐 행동 목록 (ABI) 사회적 결핍 하위척도는 ASD의 핵심 및 연관 증상의 변화를 평가하기 위해 사용되는 척도이다. 개체는 ABI-전체 (93개 항목) 또는 ABI-짧은 버전 (36개) 척도로 관리된다. 개체는 척도의 각 항목에 대해 0점 내지 6점으로 스코어링되며, 여기서 0은 증상의 부재이고 6은 최대 증상이다. 0의 스코어를 받은 개체는 증상을 나타내지 않는다. 6의 스코어로 할당된 개체는 중증 ASD 증상을 경험한다.
일부 실시양태에서, 환자는 적어도 1점의 ABI 스코어의 감소를 특징으로 하는 증상의 개선을 경험한다. 일부 실시양태에서, 환자는 상기 치료 전과 비교하여 적어도 1점, 또는 적어도 2점, 또는 적어도 3점, 또는 적어도 4점의 ABI 스코어의 감소를 특징으로 하는 증상의 개선을 경험한다.
일부 실시양태에서, 환자는 상기 치료 전과 비교하여 ABI 스코어의 적어도 5%, 또는 적어도 10%, 또는 적어도 15%, 또는 적어도 20%, 또는 적어도 25%, 또는 적어도 30%, 또는 적어도 35%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 45%, 또는 적어도 50%, 또는 적어도 55%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 65%, 또는 적어도 70%, 또는 적어도 75%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 95% 감소를 특징으로 하는 증상의 개선을 경험한다.
아동기 자폐 등급 척도 (CARS)는 ASD를 갖는 2세 이상의 어린이를 식별하는데 사용된다. CARS는 ASD와 연관된 행동을 평가하는 14개 도메인으로 이루어지며, 15번째 도메인은 자폐의 일반적인 인상을 평가한다. 각 도메인은 1 내지 4 범위의 척도로 스코어링되며; 더 높은 스코어는 더 높은 수준의 손상과 연관된다. 총 스코어는 최저 15에서 최고 60까지의 범위일 수 있으며; 30 미만의 스코어는 개체가 비-자폐 범위에 있음을 표시하고, 30 내지 36.5의 스코어는 경증 내지 중등도 자폐를 표시하고, 37 내지 60의 스코어는 중증 자폐를 표시한다.
일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 상기 치료 전과 비교하여 약 1점, 약 2점, 약 3점, 약 4점, 약 5점, 약 6점, 약 7점, 약 8점, 약 9점, 약 10점, 약 11점, 약 12점, 약 13점, 약 14점, 약 15점, 약 16점, 약 17점, 약 18점, 약 19점, 약 20점, 약 21점, 약 22점, 약 23점, 약 24점, 약 25점, 약 26점, 약 27점, 약 28점, 약 29점, 또는 약 30점의 CARS 총 스코어의 감소를 특징으로 하는 ASD와 연관된 증상의 감소를 경험한다.
일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 상기 치료 전과 비교하여 CARS 총 스코어의 적어도 5%, 또는 적어도 10%, 또는 적어도 15%, 또는 적어도 20%, 또는 적어도 25%, 또는 적어도 30%, 또는 적어도 35%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 45%, 또는 적어도 50%, 또는 적어도 55%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 65%, 또는 적어도 70%, 또는 적어도 75%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 95%의 감소를 특징으로 하는 ASD와 연관된 증상의 감소를 경험한다.
사회적 반응성 척도, 제2판 (SRS-2)은 ASD와 연관된 개인간 행동, 의사소통 및 반복적/고정관념 행동의 다양한 차원의 효율적인 정량적 측정을 수득하는데 사용된다. SRS-2에 따라, 개체에는 SRS-2에 기초하여 프록시 버전 총 t-스코어가 할당된다. 개체에는 65개 사회적 반응성 척도 질문에 대한 응답의 합계를 반영하는 프록시 버전 t-스코어가 할당되며, 이는 자폐 스펙트럼 전반에 걸친 사회적 기술의 중증도 지수로서 역할을 한다. 76 초과의 프록시 버전 t-스코어를 받은 개체는 ASD의 중증 임상적 진단을 받는다. 개체에 66 내지 75의 프록시 버전 t-스코어가 할당되는 경우, 이는 임상적으로 유의하고 일상적인 사회적 상호작용에 실질적인 간섭을 초래하는 상호 사회적 행동의 중등도 결핍과 연관된다. 개체에 60 내지 65의 프록시 버전 t-스코어가 할당되는 경우, 개체는 사회적 상호작용에서 경증 내지 중등도 결핍을 나타낸다. 환자가 59 이하의 프록시 버전 t-스코어를 나타내는 경우, 환자는 정상적인 사회적 상호작용을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 치료 유효량의 트립탄을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하기 전에, 이를 필요로 하는 환자는 ≥ 66의 프록시 버전 총 t-스코어를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 환자는 상기 치료 전과 비교하여 적어도 1점, 또는 적어도 2점, 또는 적어도 3점, 또는 적어도 4점, 또는 적어도 5점, 또는 적어도 6점, 또는 적어도 7점, 또는 적어도 8점, 또는 적어도 9점, 또는 적어도 10점, 또는 적어도 11점, 또는 적어도 12점, 또는 적어도 13점, 또는 적어도 14점, 또는 적어도 15점, 또는 적어도 16점, 또는 적어도 17점, 또는 적어도 18점, 또는 적어도 20점, 또는 적어도 21점, 또는 적어도 22점, 또는 적어도 23점, 또는 적어도 24점, 또는 적어도 25점의 프록시 버전 총 t-스코어의 감소를 특징으로 하는 증상의 개선을 경험한다.
일부 실시양태에서, 환자는 상기 치료 전과 비교하여 적어도 5%, 또는 적어도 10%, 또는 적어도 15%, 또는 적어도 20%, 또는 적어도 25%, 또는 적어도 30%, 또는 적어도 35%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 45%, 또는 적어도 50%, 또는 적어도 55%, 또는 적어도 60%, 또는 적어도 65%, 또는 적어도 70%, 또는 적어도 75%, 또는 적어도 80%, 또는 적어도 85%, 또는 적어도 90%, 또는 적어도 95%의 SRS-2의 프록시 버전 총 t-스코어의 감소를 특징으로 하는 증상의 개선을 경험한다.
성인에 대한 사회적 반응성 척도 (SRS-A)는 성인기에서 사회적 반응성을 평가하기 위한 도구이다. SRS-A는 0에서 3까지 스코어링된 65개 항목을 함유한다. 개체가 0의 스코어를 받는 경우, 개체는 증상을 갖지 않는다. 개체가 3의 스코어를 받는 경우, 개체는 중증 증상을 갖는다. 67의 SRS-A 총 스코어는 개체가 ASD를 가짐을 표시한다. 최대 SRS-A 총 스코어는 195이다.
일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 치료 전과 비교하여 SRS-A 스코어의 적어도 1점 감소를 특징으로 하는 ASD와 연관된 증상의 감소를 경험한다. 일부 실시양태에서, 환자는 SRS-A 스코어의 적어도 1점 감소를 특징으로 하는 사회성의 개선을 경험한다. 일부 실시양태에서, 환자의 SRS-A 스코어는 상기 치료 후에 약 1점, 또는 약 5점, 또는 약 10점, 또는 약 15점, 또는 약 20점, 또는 약 25점, 또는 약 30점, 또는 약 35점만큼 감소한다.
일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 상기 치료 전과 비교하여 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%의 SRS-A 스코어의 감소를 특징으로 하는 ASD와 연관된 증상의 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 상기 치료 전과 비교하여 SRS-A 스코어의 적어도 10% 감소를 특징으로 하는 ASD와 연관된 증상의 감소를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 사회성의 개선은 상기 치료 전과 비교하여 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 또는 약 50%의 SRS-A 스코어의 감소와 연관된다.
이상 행동 체크리스트 (ABC)는 5개의 하위척도에서 개체를 평가하기 위해 사용되는 행동 등급 척도이다: (1) 과민성, 동요 및 울음, (2) 기면성, 사회적 위축, (3) 고정관념 행동, (4) 과잉행동 및 불순응, 및 (5) 부적절한 말하기. 개체는 개체를 잘 아는 임의의 성인에 의해 ABC에 대해 평가될 수 있다. ABC는 5-하위척도를 평가하는데 사용되는 58-항목 설문지를 함유한다. 58-항목 설문지의 각 항목은 0 내지 3으로 평가된다. 0의 스코어는 증상의 부재를 의미한다. 3의 스코어는 개체가 높은 중증도의 증상을 경험함을 의미한다. 각 하위척도 내의 항목을 추가하여 하위척도 스코어를 수득한다. ABC의 가능한 하위척도 스코어는 0 내지 48의 범위이며, 더 높은 하위스코어는 행동적 손상을 표시한다.
일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 ABC 과민성 동요 및 울음 (ABC-I) 하위스코어의 적어도 1점 감소를 특징으로 하는 ASD와 연관된 증상의 감소를 경험한다. 일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 치료 전과 비교하여 ABC-I 의사소통 도메인 스코어의 감소를 특징으로 하는 과민성의 감소를 경험한다.
일부 실시양태에서, 환자는 치료 전에 ≥ 18의 ABC-I 스코어를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 상기 치료 전과 비교하여 ABC-I 도메인 스코어의 약 2점, 약 4점, 약 6점, 약 8점, 약 10점, 약 15점, 약 20점, 약 25점, 또는 약 30점 감소를 특징으로 하는 과민성의 감소를 경험한다. 일부 실시양태에서, ABC-I 도메인 스코어의 감소는 상기 치료 전과 비교하여 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 또는 약 95%이다.
일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 상기 치료 전과 비교하여 ABC-기면성 및 사회적 위축 (ABC-LSW) 하위스코어의 적어도 1점 감소를 특징으로 하는 ASD와 연관된 증상의 감소를 경험한다. 일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 치료 전과 비교하여 ABC-LSW 의사소통 도메인 스코어의 감소를 특징으로 하는 기면성 및 사회적 위축의 감소를 경험한다.
일부 실시양태에서, ABC-LSW 의사소통 도메인 스코어의 감소는 상기 치료 전과 비교하여 약 2점, 약 4점, 약 6점, 약 8점, 약 10점, 약 15점, 약 20점, 약 25점, 또는 약 30점이다.
일부 실시양태에서, ABC-LSW 의사소통 도메인 스코어의 감소는 상기 치료 전과 비교하여 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 또는 약 95%이다.
사회적 의사소통 설문지는 ASD를 갖는 환자를 스크리닝하기 위해 의사에 의해 사용되는 도구이다. 개체의 간병인은 구두 개체를 0 내지 39의 스코어로 또는 비-구두 개체를 0 내지 33의 척도로 평가한다. ASD를 갖는 개체는 15 초과의 사회적 의사소통 설문지를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 상기 치료 전과 비교하여 사회적 의사소통 설문지 척도의 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95% 감소를 특징으로 하는 ASD와 연관된 증상의 감소를 경험한다.
전반적 발달 장애 행동 목록 (PDDBI)은 ASD 치료의 효능을 평가하는데 사용된다. PDDBI는 문제 행동 및 적절한 사회적, 언어 및 학습/기억 능력을 평가한다. PDDBI는 2개의 행동적 차원으로 나뉜다: (a) 접근-위축 문제, 부적응 행동 평가 및 (b) 사회적 의사소통 능숙도를 평가하는 수용성/표현적 사회적 의사소통 능력. 접근-위축 문제 차원은 감각적/지각적 접근 행동, 의식주의/연쇄 저항성 (RITUAL), 사회적 화용적 문제 (SOCPP), 의미론적/화용적 문제 (SEMPP), 각성 조절 문제 (AROUSE), 특정 공포 (FEARS), 및 공격성 (AGG) 도메인을 포함하는 행동적 도메인으로 추가로 나뉜다. 사회적 의사소통 능숙도를 평가하는 수용성/표현적 사회적 의사소통 능력 (REXSCA)은 사회적 접근 행동 (SOCAPP), 표현 언어 (EXPRESS), 및 학습 기억 및 수용성 언어 (LMRL) 도메인을 포함하는 행동적 도메인으로 추가로 나뉜다. 개체는 각 도메인에 대한 T 스코어 및 각 도메인의 스코어의 합계인 종합 스코어를 받는다. ASD를 갖는 개체에는 50 초과의 T 스코어가 할당된다.
일부 실시양태에서, 전반적 발달 장애 행동 목록 (PDDBI)은 본 개시내용의 방법에 의해 제공되는 ASD와 연관된 증상의 감소를 특징화하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 환자는 상기 치료 전에 50 초과의 T 스코어를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 상기 치료 전과 비교하여 약 5%, 또는 약 10%, 또는 약 15%, 또는 약 20%, 또는 약 25%, 또는 약 30%, 또는 약 35%, 또는 약 40%, 또는 약 45%, 또는 약 50%, 또는 약 55%, 또는 약 60%, 또는 약 65%, 또는 약 70%, 또는 약 75%, 또는 약 80%, 또는 약 85%, 또는 약 90%, 또는 약 95%만큼 PDDBI의 감소를 특징으로 하는 ASD와 연관된 증상의 감소를 경험한다.
ATEC는 ASD 치료의 효능을 평가하는데 사용되는 척도이다. ATEC는 부모, 교사 또는 보호자에 의해 완료되도록 설계된 한 페이지 양식이다. ATEC는 4개의 하위테스트: 말하기/언어 의사소통, 사회성, 감각적/인지적 의식, 및 건강/신체/행동으로 이루어진다. 개체에는 0에서 28까지의 말하기/언어 의사소통 하위테스트 등급이 할당된다. 개체에는 0에서 40까지의 사회성 하위테스트 등급이 할당된다. 개체에는 0에서 36까지의 감각적/인지적 의식 하위테스트 등급이 할당된다. 개체에는 0에서 75까지의 건강/신체/행동 하위테스트 등급이 할당된다. 개별 서브세트를 합산하여, 개체는 180점의 최대 스코어를 받을 수 있다.
일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 치료 전과 비교하여 평균 ATEC 스코어의 감소를 특징으로 하는 ASD와 연관된 증상의 감소를 경험한다. 일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 상기 치료 전과 비교하여 말하기/언어 의사소통 하위테스트 등급의 감소를 특징으로 하는 말하기/ 언어 의사소통의 개선을 경험한다. 일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 상기 치료 전과 비교하여 사회성 하위테스트 등급의 감소를 특징으로 하는 사회성의 개선을 경험한다. 일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 상기 치료 전과 비교하여 감각적/인지적 의식 하위테스트 등급의 감소를 특징으로 하는 감각적/인지적 의식의 개선을 경험한다. 일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 상기 치료 전과 비교하여 건강/신체/행동 등급의 감소를 특징으로 하는 건강/신체/행동의 개선을 경험한다.
일부 실시양태에서, 환자는 상기 치료 전과 비교하여 적어도 1점, 또는 약 2점, 또는 약 3점, 또는 약 4점, 또는 약 5점, 또는 약 6점, 또는 약 7점, 또는 약 8점, 또는 약 9점, 또는 약 10점, 또는 약 11점, 또는 약 12점, 또는 약 13점, 또는 약 14점, 또는 약 15점, 또는 약 16점, 또는 약 17점, 또는 약 18점, 또는 약 19점, 또는 약 20점의 ATEC의 사회성 하위섹션의 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 환자는 상기 치료 전과 비교하여 적어도 1점의 ATEC의 사회성 하위섹션의 감소를 나타낸다.
일부 실시양태에서, 환자는 상기 치료 전과 비교하여 적어도 5%, 또는 적어도 10%, 또는 적어도 15%, 또는 적어도 20%, 또는 적어도 25%, 또는 적어도 30%, 또는 적어도 35%, 또는 적어도 35%, 또는 적어도 40%, 또는 적어도 50%의 ATEC의 사회성 하위섹션의 감소를 나타낸다. 일부 실시양태에서, 환자는 상기 치료 전과 비교하여 적어도 10%의 ATEC의 사회성 하위섹션의 감소를 나타낸다.
목표/성과-기반 평가는 치료 유효량의 트립탄을 이를 필요로 하는 환자에게 투여한 후에 ASD와 연관된 증상의 감소를 측정하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 목표/성과-기반 평가는 사회적 자극의 시선 추적 (시선 추적), 부모 참여 등급 목록 (JERI), 및 놀더스 에토비전(Noldus Ethovision) 분석으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 사회적 자극의 시선 추적은 본 개시내용의 방법에 의해 제공되는 ASD와 연관된 증상의 감소를 특징화하는데 사용된다. ASD를 갖는 환자는 ASD가 없는 동료와 비교하여 유의하게 더 짧은 눈을 바라보는 지속기간 (눈맞춤)을 나타낸다. ASD를 갖는 환자는 자극이 더 빠르게 제시될수록 적절한 사회적 정보를 로케이팅 및 프로세싱하는데 더 많은 어려움을 갖는다.
PCIT는 성인이 이들의 양육 및 언어 능력을 개선하고 어린이가 감정을 더 잘 제어하는 방법을 학습하도록 돕기 위해 설계된 훈련 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 부모 자식 상호작용 태스크 (PCIT)는 간병인 및 ASD를 갖는 환자 사이의 관계를 개선하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, PCIT는 어린이 행동 이슈를 감소시키고 가족 내에서 의사소통 및 상호작용 기술을 증가시키는데 도움이 된다. 일부 실시양태에서, CPT에 참여하는 어린이는 더 큰 자부심을 개발하고, 더 적은 분노 및 좌절을 경험하고, 사회적, 조직적 및 놀이 기술의 개선을 보고, 더 안전함 및 더 차분함을 느끼고, 더 효과적으로 의사소통한다.
공동 참여 순위화 목록 (JERI)은 발달 장애 및 지연, 예컨대 ASD에 대한 초기 발명에 대한 표적을 측정하는데 사용되는 도구이다. JERI는 관련 개입 표적, 예컨대 비참여, 대상 참여, 공동 참여, 고정관념, 제한적 및 반복적 행동, 간병인에 대한 주의력, 의사소통 개시, 표현 언어 수준 및 사용, 스캐폴딩, 팔로잉-인(following-in), 간병인 영향, 유창함 및 연결성, 및 공유된 일상 및 의식을 측정하도록 개발된 18-항목 목록이다. JERI 척도로 평가된 개체는 JERI 목록의 각 항목에 대해 1 내지 7의 스코어를 받는다. 7의 스코어는 가장 많은 공동 참여를 갖는 개체에게 할당된다. 항목에 대한 1의 스코어는 공동 참여의 에피소드를 갖지 않는 개체에게 할당된다. 더 낮은 JERI 척도는 ASD와 상관관계가 있다.
일부 실시양태에서, ASD 증상의 감소는 본 개시내용의 방법에 의한 치료 전과 비교하여 JERI에 대한 더 낮은 스코어와 연관된다. 일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 치료 전과 비교하여 JERI 스코어의 감소를 특징으로 하는 ASD와 연관된 증상의 감소를 경험한다. 일부 실시양태에서, JERI 스코어는 치료 전과 비교하여 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 또는 약 70%만큼 감소된다.
오하이오 주립대학교 자폐 등급 척도 (OARS-5)는 사회적 상호작용의 지속적인 손상, 제한적인 관심/활동 및 행동의 반복, 및 사회적, 학문적 및 지역사회로부터의 지원 수준을 측정한다 (Hollway, J.A., Arnold, L.E., & Aman, M.G. (2017, September). OSU Autism Rating Scale - DSM-5 (OARS-5).). OARS-5는 3개의 유형의 요약 스코어를 제공하도록 개발되었다: (A) 임상 인터뷰에 기초한 자폐 증상 카운트 (OARS-5 총 스코어); (b) 임상 인터뷰로부터 파생된 자폐 증상의 중증도에 기초한 가중 평균 중증도 스코어; 및 (c) 중증도로 인해 필요한 지원 수준에 기초하여 0 내지 9 범위의 손상 지수. OARS-5 총 스코어는 OARS-5 사회적 결핍 하위척도 스코어 + OARS-5 제한된 패턴의 관심 하위척도 스코어와 동일하다.
OARS-5는 하기 하위척도를 포함한다:
· 섹션 A: 다중 환경에 걸친 사회적 상호작용의 지속적인 손상 (OARS-5 사회적 결핍 하위척도 스코어);
· 섹션 B: 제한된 관심/활동 및 반복적 행동 패턴 (OARS-5 제한된 패턴의 관심 하위척도 스코어) 및
· 섹션 C: 섹션 A (사회적 상호작용/의사소통) 및 B (제한적 및 반복적 행동)에 대한 지원 수준.
일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 치료 전과 비교하여 OARS-5 총 스코어의 감소를 특징으로 하는 ASD와 연관된 증상의 감소를 경험한다. 일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 치료 전과 비교하여 OARS-5 총 스코어의 약 1점, 약 2점, 약 3점, 또는 약 4점, 약 5점, 약 6점, 약 7점, 약 8점, 약 9점 또는 약 10점의 감소를 특징으로 하는 ASD와 연관된 증상의 감소를 경험한다.
일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 치료 전과 비교하여 OARS-5 사회적 결핍 하위척도 스코어의 감소를 특징으로 하는 ASD와 연관된 증상의 감소를 경험한다. 일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 치료 전과 비교하여 OARS-5 사회적 결핍 하위척도 스코어의 약 1점, 약 2점, 약 3점, 또는 약 4점, 약 5점, 약 6점, 약 7점, 약 8점 또는 약 9점의 감소를 특징으로 하는 ASD와 연관된 증상의 감소를 경험한다.
일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 치료 전과 비교하여 오하이오 주립대학교 자폐 전반적 임상 인상 (OSU 자폐 CGI) 총 스코어의 감소를 특징으로 하는 ASD와 연관된 증상의 감소를 경험한다. OSU 자폐 CGI-S 총 스코어는 OSU 자폐 CGI-중증도 척도 (OSU 자폐 CGI-S) 스코어 + OSU 자폐 CGI-개선 척도 (OSU 자폐 CGI-I) 스코어와 동일하다.
일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 치료 전과 비교하여 OSU 자폐 CGI 총 스코어의 약 1점, 약 2점, 약 3점, 또는 약 4점, 약 5점, 약 6점, 또는 약 7점의 감소를 특징으로 하는 ASD와 연관된 증상의 감소를 경험한다.
일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 치료 전과 비교하여 오하이오 주립대학교 자폐 전반적 임상 인상-개선 척도 (OSU 자폐 CGI-I) 스코어의 감소를 특징으로 하는 ASD와 연관된 증상의 감소를 경험한다. 일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 치료 전과 비교하여 OSU 자폐 CGI-I의 약 1점, 약 2점, 약 3점, 또는 약 4점, 약 5점, 약 6점, 또는 약 7점의 감소를 특징으로 하는 ASD와 연관된 증상의 감소를 경험한다.
일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 치료 전과 비교하여 오하이오 주립대학교 자폐 전반적 임상 인상-중증도 척도 (OSU 자폐 CGI-S) 스코어의 감소를 특징으로 하는 ASD와 연관된 증상의 감소를 경험한다. 일부 실시양태에서, 상기 치료 후에 환자는 치료 전과 비교하여 OSU 자폐 CGI-S의 약 1점, 약 2점, 약 3점, 또는 약 4점, 약 5점, 약 6점, 또는 약 7점의 감소를 특징으로 하는 ASD와 연관된 증상의 감소를 경험한다.
환자 집단
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 치료 유효량의 트립탄을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 자폐 스펙트럼 장애 (ASD)와 연관된 증상을 치료하는 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, ASD에 대한 치료를 필요로 하는 환자는 DSM-5 진단 기준에 따라 ASD로 진단된 환자이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 방법에 따른 치료 전에, 이를 필요로 하는 ASD 환자는 ≥ 70의 웩슬러 약식 지능 척도 (WASI®)-II에 대한 전체 척도 IQ 스코어를 갖는다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용은 기존 ASD 치료를 사용한 치료에 대해 불응성인 ASD와 연관된 증상을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, ASD와 연관된 증상은 아리피프라졸을 사용한 치료에 대해 불응성이다. 일부 실시양태에서, ASD와 연관된 증상은 리스페리돈을 사용한 치료에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 치료되는 ASD 환자는 비정형 감각 처리를 나타낸다. 감각 처리는 감각 정보를 등록, 처리 및 조직화하고 환경 요구에 대한 적절한 반응을 실행하는 능력을 지칭하며, 이는 자극에 대한 과민성 또는 저민감성으로 나타난다. 비정형 감각 처리를 필요로 하는 환자는 음식 또는 의약품의 색, 맛, 냄새 및/또는 질감에 대해 혐오감을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 비정형 감각 처리는 약제 복용에 대한 불순응으로 필요로 하는 환자에서 나타난다. 일부 실시양태에서, 치료되는 ASD 환자는 약제를 삼키는 것을 거부한다. 일부 실시양태에서, 상기 약제는 액체 제형 또는 환제이다.
일부 실시양태에서, 치료되는 ASD 환자는 유아이다. 일부 실시양태에서, 치료되는 ASD 환자는 어린이이다. 일부 실시양태에서, 치료되는 ASD 환자는 청소년이다. 일부 실시양태에서, 치료되는 ASD 환자는 성인이다. 일부 실시양태에서, 치료되는 ASD 환자는 노인 환자이다.
실시예
본 개시내용은 하기 실시예를 참조하여 추가로 예시된다. 그러나, 이들 실시예는 상기 기재된 실시양태와 같이 예시적인 것이며, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다는 점에 주목한다.
일반적인 프로토콜
마우스 약동학 실험에서, 졸미트립탄에 대한 혈장 Cmax는 측정된 제1 시점에 발생하였다 (즉, Tmax @ 15분). 나라트립탄, 리자트립탄, 프로바트립탄 및 엘레트립탄의 IP 주사에 대한 Tmax는 또한 15분에 발생하였다 (즉, 해당 연구에서 측정된 제1 시점).
실시예 1.
공격적 행동에 대한 졸미트립탄의 효과를 마우스 모델에서 조사하였다.
설치류 거주자-침입자 검정 (RI)은 구역을 확립하고 방어하는데 있어서 나타나는 행동 패턴과 관련된 공격적 행동을 모니터링하는데 사용되었다 (Miczek et al., 1984). 이에 따라, RI 검정은 설치류 공격성에 대한 약물의 효과를 연구하기 위해 전임상적으로 사용되었다 (Miczek et al., 2001). RI 검정은 전형적으로 불쾌한 (거주자 동물) 행동 패턴의 해석 및 스코어링에 의존하며, 또한 방어적 (침입자 동물) 행동 패턴의 분석도 포함할 수 있다.
5분 상호작용 동안 적어도 8주령의 "거주자" 수컷 BALB/c 마우스의 홈 케이지에 도입된 미숙한, 미투여, 연령-매치된 "침입자" C57BL/6 마우스를 사용하여 공격적 행동을 평가하였다. 거주자 마우스는 공격적 행동을 테스트하기 전에 1주 동안 격리되었지만, 침입자는 연구 전반에 걸쳐 그룹 수용되었다 (케이지 당 4마리). 모든 마우스에게 음식 및 물을 임의로 제공하였다.
1주 격리 기간 후, 약물 효과를 평가하기 전에 안정적인 기준선을 달성하기 위해 최대 2주 동안 매일 (월요일-금요일) 전면부 카메라를 사용하여 공격적 행동을 기록하였다. 거주자에 의한 총 개시된 공격 수 및 해당 공격의 누적 지속기간을 스코어링하기 위해 보리스(Borris) 오픈 소스 이벤트 로깅 소프트웨어를 사용하여 상호작용을 스코어링하였다. 60초보다 더 오래 지속되는 단일 싸움 시합을 중단시키고, 침입자를 거주자 케이지로부터 후속적으로 제거하였다. 또한, 침입자가 공격적 행동을 보일 경우, 녹화를 중단하고, 침입자를 거주자 케이지로부터 제거하였다.
BALB/c-C57BL/6 RI 조합을 사용하여 공격성에 대한 3 및 10 mg/kg 졸미트립탄의 효과를 평가하였다. 거주자 마우스를 연속 2일 동안 비히클로 처리한 후, 2개의 아암 (3 및 10mg/kg) 교차 연구를 위해 저울로 칭량하였다. 3일차에 (n=10) 마우스를 3mg/kg으로 처리하고, n=10 마우스는 10mg/kg의 졸미트립탄을 받았다. 연속 4일차 및 5일차는 비히클 처리 후 6일차에 최종 교차 처리일이었다. 전처리 시간은 15분이었고, 약물은 복강내 (i.p.) 주사를 통해 전달되었다.
결과: 도 1 및 도 2에 나타낸 바와 같이, BALB/c 마우스는 졸미트립탄 처리로 공격 횟수 및 공격 시간의 감소를 나타내었다. 교차 연구의 완료 후 졸미트립탄 처리를 사용한 공격 행동의 감소의 유의한 용량 의존적 효과가 발견되었다 (p<0.05, 대응표본 t-검정). 추가적으로, 3 및 10 mg/kg의 졸미트립탄 용량은 처리된 마우스에서 정상적인 이동성 활동에 영향을 미치지 않았다.
실시예 2
CD-1-C57BL/6 조합을 사용하여, 설치류 RI 검정을 사용하여 CD-1 마우스에서 공격적 행동에 대한 졸미트립탄 (10 mg/kg)의 효과를 평가하였으며, 이는 실시예 1에 기재된 프로토콜을 사용하여 수행하였다. 리스페리돈 (0.3 mg/kg)은 비교기 화합물로서 사용되었다. 공격 시간은 교차 설계로서 5분 기간에 걸쳐 측정되었다.
3 및 10 mg/kg (i.p.)으로 투여된 졸미트립탄은 성체 수컷 CD-1 마우스의 CSF에서 각각 5.40 및 34.42 ng/ml의 Cmax 값을 생성하였다. N-데스메틸 졸미트립탄 ("NDMZ", 인간에서 발견되는 졸미트립탄의 1차 대사물질임)은 3 및 10 mg/kg (i.p.)으로 투여된 수컷 CD-1 마우스에서 정량화 하한 미만이었다.
결과: 도 3 (및 아래 표)에 나타낸 바와 같이, 10 mg/kg의 졸미트립탄이 투여된 CD-1 마우스는 리스페리돈 (0.03 mg/kg) 및 비히클 대조군과 비교하여 공격 시간(들)의 더 큰 감소를 나타내었다.
실시예 3.
발프로산-유도 자폐 스펙트럼 장애의 마우스 모델에서 졸미트립탄의 효과를 조사하였다 (Nicolini C et al., 2018 Exp. Neurol., 2018, 217-227; Bey A. L., and Jiang J. H, Current Protocols in Pharmacology, 01 Sep 2014, 66:5.66.1-26). 구체적으로, 배아 13일차에 이들의 임신한 모체에 500mg/kg의 i.p. 전달을 통해 발프로산 (VPA)에 이전에 노출된 수컷 c57/Bl6 마우스에서 사회성을 평가하였다.
이 연구에서, 졸미트립탄을 염수 중 10% (2-히드록시프로필)-β-시클로덱스트린에 용해하고, 마우스를 테스트 챔버에 넣기 15분 전에 복강내로 (i.p.) 투여하였다. 자동화 비디오 추적 시스템 (놀더스 에토비전 v14)을 사용하여 행동 녹화를 측정하고, 그래프패드 프리즘 소프트웨어 v8을 사용하여 분석하고 그래프로 작성하였다. 3-챔버 사회적 상호작용 검정에서 10분 기간 동안 사회성을 평가하였다. 소아 신규 C57/BL6 대 빈 상호작용 존 (EIZ) 앞의 사회적 상호작용 존 (SIZ)에서 소비된 시간 (초)을 사용하여 개별 마우스에 대한 사회성 스코어를 계산하였다. SIZ/EIZ 비율을 사용하여 사회성 지수를 계산하였다. (SIZ)/(SIZ+EIZ) *100을 사용하여 사회적 상호작용 선호도를 계산하였다. 사회적 상호작용 검정을 위해 최대 4개의 경기장의 동시 녹화를 수행하였다. 대응표본 및 독립표본 T 검정을 통계적 테스트로서 사용하였다.
10 mg/kg (i.p.)으로 투여된 졸미트립탄은 성체 수컷 c57/Bl6 마우스의 CSF에서 17.83 ng/ml의 Cmax 값 (투여 후 15분)을 생성하였다 (즉, Tg2576 배경 균주 및 VPA-처리에 사용된 균주). NDMZ는 10 mg/kg (i.p.)으로 투여된 수컷 c57/Bl6 마우스의 CSF에서 정량화 하한 미만이었다.
도 4에 나타낸 바와 같이, 10 mg/kg (i.p.)으로 투여된 졸미트립탄은 이전에 발프로산 (VPA)에 노출된 성체 수컷 c57/Bl6 마우스에서 사회성 지수를 증가시켰다. 졸미트립탄 처리된 마우스의 사회성의 개선은 비히클 처리된 그룹과 비교하여 통계적으로 유의하였다.
실시예 4
성인 건강한 지원자 대상체에서 다중 상승 용량 후 경구 졸미트립탄의 안전성, 내약성 및 약동학 반응의 조사를 수행하였다.
정제 또는 플라세보 정제 당 졸미트립탄 2.5 mg을 상향-적정 기간, 7일의 치료 기간, 및 하향-적정 기간 동안 1일 3회 (TID) 투여하였다. 용량 요법은 표 1에 도시되어 있다.
<표 1>
CSF에서 졸미트립탄의 농도를 결정하기 위해 각 대상체에 대해 요추 천자를 완료하였다. 코호트 1의 경우 치료 5일차에 및 코호트 2 및 3의 경우 치료 7일차에, 및 코호트 4 및 5의 경우 치료 8일차에 CSF 샘플을 수집하였다. CSF 수집은 아침 용량 후 2시간 (+/- 30분)이었다. 검증된 생분석 방법을 사용하여 CSF 농도를 측정하였다.
결과: 도 5에 나타낸 바와 같이, 인간에서 측정된 CSF 수준은 졸미트립탄: NDMZ = 1.0: 0.75의 비율로 존재한다. 전반적으로, 졸미트립탄은 모든 코호트에서 안전하고 내약성이 우수하였다.
실시예 5.
졸미트립탄 경구 용량 투여를 CSF 농도 (실시예 4, 즉, Cmax 달성된 CSF에 투여된 졸미트립탄 mg), ASD의 발프로에이트 마우스 모델로부터 결정된 유효 CSF 농도 (실시예 3) 및 종-특이적 결합 검정 데이터 (인간 및 마우스)와의 상관관계를 보여주는 인간 PK 연구를 사용하여 졸미트립탄으로 ASD의 증상을 치료하기 위한 유효 인간 용량을 추정하였다.
구체적으로, 5-HT1b 수용체 점유 및 효능 모델은 5-HT1b 수용체에서 졸미트립탄 및 NMDZ의 효력 및 인간 CSF에서 졸미트립탄: NDMZ의 비율을 측정하였다. 5-HT1b 수용체 효능 모델을 사용하여 CSF에서 졸미트립탄의 농도에 기초하여 졸미트립탄 및 NDMZ 둘 모두에 의한 5-HT1b 활성화 수준 (즉, 효능)을 예측하였다 (표 5, 컬럼 2). 이 표적으로부터, 인간에서 유효 CSF 노출을 달성하는데 필요한 졸미트립탄 용량 범위를 계산하였다 (표 5, 컬럼 3). 관련 기술분야의 통상의 기술자는 유사한 방법을 적용하여 본원에 기재된 트립탄으로 ASD 증상을 치료하기 위한 유효 용량을 결정할 수 있다.
35S-GTPγS 결합 검정
이 연구에서 시험관내 결합 검정은 래트 및 인간 5-HT1B 수용체에 대한 졸미트립탄, 그의 활성 대사물질 NDMZ, 엘레트립탄, 나라트립탄 및 리자트립탄의 친화성을 측정하기 위해 수행하였다.
졸미트립탄, 엘레트립탄, 나라트립탄 및 리자트립탄을 이중으로 10개의 농도에서 인간 5-HT1b (h5-HT1b) 수용체 또는 래트 재조합 5-HT1b (r5-HT1b) 수용체를 발현하는 세포에서 SPA-기반 35S-GTPγS 결합 검정에서 테스트하였다. EC50 값은 표 2에 나타내었다.
<표 2>
기능적 검정
모든 트립탄은 인간 5-HT1b 수용체보다 래트 5-HT1b 수용체에서 더 낮은 겉보기 친화성 (즉, EC50)을 나타내었다. 졸미트립탄의 경우, 종간 차이가 8.3배이다.
5-HT1b의 마우스 및 래트 오르토로그는 98% 동일하다. 이들은 오직 2개의 아미노산만 상이하며, 이들 둘 모두는 보존적 변화이며, 효능제 결합 포켓으로부터 제거된다 (즉, 세포내 루프 1의 마우스/래트 E152D 및 세포외 루프 2의 마우스/래트 M192V).
이 데이터에 기초하여, 졸미트립탄이 인간에서 치료 효과를 제공하는데 필요한 CSF 수준은 마우스에서 유사한 활성을 제공하는데 필요한 CSF 수준보다 약 8.3배 더 낮다.
CSF 값이 뇌에서 유리 약물 농도를 반영한다고 가정하면, 추정된 유효 Cmax CSF 값은 하기와 같이 표현될 수 있다:
CD-1 (마우스 공격성 모델, 실시예 2); 3 mg/Kg (i.p.); CSF Cmax = 18.8 nM 또는 EC36 (GTPgS에서 36% 활성)
c57/Bl6 (ASD 마우스 모델, 실시예 3); 10mg/Kg (i.p.); CSF Cmax = 62 nM EC65 (GTPgS에서 65% 활성)
방사성 리간드 결합 경쟁 검정
졸미트립탄, NDMZ (인간에서 졸미트립탄의 활성 대사물질), 엘레트립탄, 나라트립탄, 리자트립탄 및 프로바트립탄을 이중으로 10개의 농도에서 3H-5-CT 및 재조합 인간 5-HT1B 수용체를 사용한 방사성 리간드 결합 경쟁 검정을 사용하여 인간 5-HT1B 수용체에 대한 친화성에 대해 평가하였다. h5-HT1b 수용체에 대한 테스트 화합물의 친화성은 표 3에 나타내었다. Ki 값은 청-프루소프(Cheng-Prusoff) 방정식을 사용하여 IC50 값으로부터 유도하였다.
<표 3>
결합 검정
5-HT1b 수용체 점유 및 효능 모델
고전적 수용체 이론을 사용하여, 2개의 리간드 (즉, 실체)를 고려할 때 수용체 점유는 하기 관계를 사용하여 예측될 수 있다:
총 % 점유 = (A에 의한 점유 %) + {[100% - (A에 의한 점유 %)] x (B에 의한 점유 %)} (A 및 B 둘 모두의 고정 농도를 고려할 때)
인간에서 졸미트립탄: NDMZ의 비율이 인간 CSF에서 1.0: 0.75이고 (도 5) NDMZ가 졸미트립탄보다 2.83배 더 강력하다는 것을 감안할 때, 5-HT1b 점유 모델은 상기 총 % 점유 공식을 기준으로 사용하여 구축되었다. 모델은 졸미트립탄 및 NDMZ 둘 모두에 대한 클라크(Clark) 방정식 {효능 = [L]/([L] + Ki); [L] = 리간드 농도}에 의해 예측된 바와 같은 효능에 대한 점유를 치환함으로써 CSF에서 졸미트립탄의 농도에 기초하여 졸미트립탄 및 NDMZ 둘 모두에 의한 5-HT1b 활성화 수준 (즉, 효능)을 예측하도록 전환되었다:
총 % 효능 = {[졸미트립탄]/([졸미트립탄] + Ki,Z)} +
(100 - {[졸미트립탄]/([졸미트립탄] + Ki,Z)} x {[NDMZ]/([NDMZ] + Ki,N)}
인간 5-HT1b 수용체에 대한 GTPgS 검정 NMDZ의 2.83배 더 큰 친화성에서 졸미트립탄에 대한 측정된 EC50 값, 및 졸미트립탄: NDMZ = 1.0 : 0.75의 측정된 관계를 사용하여, 총 % 효능을 졸미트립탄 농도 범위에 대해 계산하였으며, 결과적으로 예측된 총 % 효능을 로지스틱 방정식으로 적합화하였다:
총 % 효능 =100/(1+10^((LogEC50-[졸미트립탄]))) 및 Log EC50은 -8.963인 것으로 계산된다. 졸미트립탄 및 NDMZ에 의한 5-HT1b의 50% 효능 (즉, EC50)을 유도하는 것으로 예측된 인간 CSF에서 졸미트립탄의 농도는 1.09 nM 또는 0.31 ng/ml이다.
50% 총 효능을 달성하는데 필요한 졸미트립탄의 농도는 강력한 대사물질의 조합된 효과로 인해 졸미트립탄 EC50의 3.7배이다.
졸미트립탄 인간 용량 범위 인간에서 예측된 유효 CSF 농도 범위를 달성하는데 필요한 용량은 표 4에 표시된 5-HT1b 활성 범위에 걸쳐 발생한다.
<표 4>
다른 트립탄에 대한 용량 예측
인간에서 졸미트립탄 노출에 대한 CSF: 혈장 비율은 3.0%이다 (마우스에서 0.76%에 비해). 다른 트립탄이 이러한 종-특이적 편향을 나타낸다는 증거는 없다.
용량 예측은 졸미트립탄 값과 관련시킴으로써 다른 트립탄 및 마우스 CSF Cmax의 각각의 5-HT1b EC50에 기초하여 이루어질 수 있다 (표 3 & 5). 다른 트립탄은 졸미트립탄과 같은 강력한 활성 대사물질 (즉 NMDZ)을 생성하는 것으로 생각되지 않지만, 다른 트립탄에 대한 임의의 잠재적 활성 대사물질의 기여는 졸미트립탄에 대해 본원에 개시된 것과 유사한 5-HT1b 수용체 점유 및 효능 모델을 사용하여 유도될 수 있다.
<표 5>
참조에 의한 포함
본원에 인용된 모든 참고문헌, 기사, 간행물, 특허, 특허 공보 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 그 전문이 참조로 포함된다. 그러나, 본원에 인용된 임의의 참고문헌, 기사, 간행물, 특허, 특허 공보 및 특허 출원의 언급은 이들이 유효한 선행 기술을 구성하거나 전 세계 모든 국가의 공통적인 일반 지식의 일부를 형성한다는 승인 또는 임의의 형태의 제안이 아니며 그렇게 취급되어서도 안된다.
실시양태
1. 치료 유효량의 트립탄을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 자폐 스펙트럼 장애 (ASD)와 연관된 증상을 치료하는 방법.
2. 실시양태 1에 있어서, 상기 치료 전에 환자가 DSM-5 진단 기준을 사용하여 ASD로 진단되는 것인 방법.
3. 실시양태 1-2 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료 전에 환자의 이상 행동 체크리스트 과민성 하위척도 (ABC-I) 스코어가 ≥ 18인 방법.
4. 실시양태 1-3 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료 전에 환자의 사회적 반응성 척도, 제2판 (SRS-2), 프록시 버전 총 t-스코어가 ≥ 66인 방법.
5. 실시양태 1-4 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료 전에 웩슬러 약식 지능 척도 (WASI®)-II에 대한 환자의 전체 척도 IQ 스코어가 ≥ 70인 방법.
6. 실시양태 1-5 중 어느 하나에 있어서, 치료 전에 환자가 중증 과민성 및/또는 공격성을 갖는 것인 방법.
7. 실시양태 1-6 중 어느 하나에 있어서, 치료 전에 환자가 중등도 과민성 및/또는 공격성을 갖는 것인 방법.
8. 실시양태 1-7 중 어느 하나에 있어서, 치료 전에 환자가 중등도 기면성 및/또는 사회적 결핍을 갖는 것인 방법.
9. 실시양태 1-8 중 어느 하나에 있어서, 환자의 증상이 아리피프라졸 및 리스페리돈을 사용한 치료에 대해 불응성인 방법.
10. 실시양태 1-9 중 어느 하나에 있어서, 환자가 청소년인 방법.
11. 실시양태 1-9 중 어느 하나에 있어서, 환자가 어린이인 방법.
12. 실시양태 1-9 중 어느 하나에 있어서, 환자가 성인인 방법.
13. 실시양태 1-12 중 어느 하나에 있어서, 트립탄이 수마트립탄, 졸미트립탄, 나라트립탄, 리자트립탄, 알모트립탄, 프로바트립탄, 엘레트립탄, 도니트립탄 및 아비트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
14. 실시양태 1-13 중 어느 하나에 있어서, 트립탄이 경구로 투여되는 것인 방법.
15. 실시양태 1-13 중 어느 하나에 있어서, 트립탄이 비강내로 투여되는 것인 방법.
16. 실시양태 1-13 중 어느 하나에 있어서, 트립탄이 피하로 투여되는 것인 방법.
17. 실시양태 1-16 중 어느 하나에 있어서, 트립탄이 1일 1회 투여되는 것인 방법.
18. 실시양태 1-16 중 어느 하나에 있어서, 트립탄이 1일 2회 투여되는 것인 방법.
19. 실시양태 1-16 중 어느 하나에 있어서, 트립탄이 1일 3회 투여되는 것인 방법.
20. 실시양태 1-19 중 어느 하나에 있어서, 트립탄이 수마트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
21. 실시양태 1-20 중 어느 하나에 있어서, 트립탄이 수마트립탄 히드로클로라이드인 방법.
22. 실시양태 1-20 중 어느 하나에 있어서, 트립탄이 수마트립탄 숙시네이트인 방법.
23. 실시양태 1-16 및 20-22 중 어느 하나에 있어서, 약 3 mg의 수마트립탄이 1일 1회 투여되는 것인 방법.
24. 실시양태 1-16 및 20-22 중 어느 하나에 있어서, 약 3 mg의 수마트립탄이 1일 2회 투여되는 것인 방법.
25. 실시양태 1-16 및 20-22 중 어느 하나에 있어서, 약 3 mg의 수마트립탄이 1일 3회 투여되는 것인 방법.
26. 실시양태 1-16 및 20-22 중 어느 하나에 있어서, 약 3 mg의 수마트립탄이 1일 4회 투여되는 것인 방법.
27. 실시양태 1-16 및 20-22 중 어느 하나에 있어서, 약 6 mg의 수마트립탄이 1일 1회 투여되는 것인 방법.
28. 실시양태 1-16 및 20-22 중 어느 하나에 있어서, 약 6 mg의 수마트립탄이 1일 2회 투여되는 것인 방법.
29. 실시양태 1-16 및 20-22 중 어느 하나에 있어서, 약 5 mg의 수마트립탄이 1일 1회 투여되는 것인 방법.
30. 실시양태 1-16 및 20-22 중 어느 하나에 있어서, 약 5 mg의 수마트립탄이 1일 2회 투여되는 것인 방법.
31. 실시양태 1-16 및 20-22 중 어느 하나에 있어서, 약 10 mg의 수마트립탄이 1일 1회 투여되는 것인 방법.
32. 실시양태 1-16 및 20-22 중 어느 하나에 있어서, 약 10 mg의 수마트립탄이 1일 2회 투여되는 것인 방법.
33. 실시양태 1-16 및 20-22 중 어느 하나에 있어서, 약 10 mg의 수마트립탄이 1일 3회 투여되는 것인 방법.
34. 실시양태 1-16 및 20-22 중 어느 하나에 있어서, 약 20 mg의 수마트립탄이 1일 1회 투여되는 것인 방법.
35. 실시양태 1-16 및 20-22 중 어느 하나에 있어서, 약 20 mg의 수마트립탄이 1일 2회 투여되는 것인 방법.
36. 실시양태 1-16 및 20-22 중 어느 하나에 있어서, 약 22 mg의 수마트립탄이 1일 1회 투여되는 것인 방법.
37. 실시양태 1-16 및 20-22 중 어느 하나에 있어서, 약 22 mg의 수마트립탄이 1일 2회 투여되는 것인 방법.
38. 실시양태 1-16 및 20-22 중 어느 하나에 있어서, 약 25 mg의 수마트립탄이 1일 1회 투여되는 것인 방법.
39. 실시양태 1-16 및 20-22 중 어느 하나에 있어서, 약 25 mg의 수마트립탄이 1일 2회 투여되는 것인 방법.
40. 실시양태 1-16 및 20-22 중 어느 하나에 있어서, 약 50 mg의 수마트립탄이 1일 1회 투여되는 것인 방법.
41. 실시양태 1-16 및 20-22 중 어느 하나에 있어서, 약 50 mg의 수마트립탄이 1일 2회 투여되는 것인 방법.
42. 실시양태 1-16 및 20-22 중 어느 하나에 있어서, 약 100 mg의 수마트립탄이 1일 1회 투여되는 것인 방법.
43. 실시양태 1-16 및 20-22 중 어느 하나에 있어서, 약 100 mg의 수마트립탄이 1일 2회 투여되는 것인 방법.
44. 실시양태 1-19 중 어느 하나에 있어서, 트립탄이 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
45. 실시양태 1-16 및 44 중 어느 하나에 있어서, 약 1.25 mg의 졸미트립탄이 1일 1회 투여되는 것인 방법.
46. 실시양태 1-16 및 44 중 어느 하나에 있어서, 약 1.25 mg의 졸미트립탄이 1일 2회 투여되는 것인 방법.
47. 실시양태 1-16 및 44 중 어느 하나에 있어서, 약 1.25 mg의 졸미트립탄이 1일 3회 투여되는 것인 방법.
48. 실시양태 1-16 및 44 중 어느 하나에 있어서, 약 2.5 mg의 졸미트립탄이 1일 1회 투여되는 것인 방법.
49. 실시양태 1-16 및 44 중 어느 하나에 있어서, 약 2.5 mg의 졸미트립탄이 1일 2회 투여되는 것인 방법.
50. 실시양태 1-16 및 44 중 어느 하나에 있어서, 약 2.5 mg의 졸미트립탄이 1일 3회 투여되는 것인 방법.
51. 실시양태 1-16 및 44 중 어느 하나에 있어서, 약 5 mg의 졸미트립탄이 1일 1회 투여되는 것인 방법.
52. 실시양태 1-16 및 44 중 어느 하나에 있어서, 약 5 mg의 졸미트립탄이 1일 2회 투여되는 것인 방법.
53. 실시양태 1-16 및 44 중 어느 하나에 있어서, 약 5 mg의 졸미트립탄이 1일 3회 투여되는 것인 방법.
54. 실시양태 1-16 및 44 중 어느 하나에 있어서, 약 7.5 mg의 졸미트립탄이 1일 1회 투여되는 것인 방법.
55. 실시양태 1-16 및 44 중 어느 하나에 있어서, 약 7.5 mg의 졸미트립탄이 1일 2회 투여되는 것인 방법.
56. 실시양태 1-16 및 44 중 어느 하나에 있어서, 약 7.5 mg의 졸미트립탄이 1일 3회 투여되는 것인 방법.
57. 실시양태 1-16 및 44 중 어느 하나에 있어서, 약 10 mg의 졸미트립탄이 1일 1회 투여되는 것인 방법.
58. 실시양태 1-16 및 44 중 어느 하나에 있어서, 약 10 mg의 졸미트립탄이 1일 2회 투여되는 것인 방법.
59. 실시양태 1-16 및 44 중 어느 하나에 있어서, 약 10 mg의 졸미트립탄이 1일 3회 투여되는 것인 방법.
59a. 실시양태 1-16 및 44 중 어느 하나에 있어서, 약 12.5 mg의 졸미트립탄이 1일 1회 투여되는 것인 방법.
59b. 실시양태 1-16 및 44 중 어느 하나에 있어서, 약 12.5 mg의 졸미트립탄이 1일 2회 투여되는 것인 방법.
59c. 실시양태 1-16 및 44 중 어느 하나에 있어서, 약 12.5 mg의 졸미트립탄이 1일 3회 투여되는 것인 방법.
59d. 실시양태 1-16 및 44 중 어느 하나에 있어서, 약 15 mg의 졸미트립탄이 1일 1회 투여되는 것인 방법.
59e. 실시양태 1-16 및 44 중 어느 하나에 있어서, 약 15 mg의 졸미트립탄이 1일 2회 투여되는 것인 방법.
59f. 실시양태 1-16 및 44 중 어느 하나에 있어서, 약 15 mg의 졸미트립탄이 1일 3회 투여되는 것인 방법.
59g. 실시양태 1-16 및 44 중 어느 하나에 있어서, 약 17.5 mg의 졸미트립탄이 1일 1회 투여되는 것인 방법.
59h. 실시양태 1-16 및 44 중 어느 하나에 있어서, 약 17.5 mg의 졸미트립탄이 1일 2회 투여되는 것인 방법.
59i. 실시양태 1-16 및 44 중 어느 하나에 있어서, 약 17.5 mg의 졸미트립탄이 1일 3회 투여되는 것인 방법.
59j. 실시양태 1-16 및 44 중 어느 하나에 있어서, 약 20 mg의 졸미트립탄이 1일 1회 투여되는 것인 방법.
59k. 실시양태 1-16 및 44 중 어느 하나에 있어서, 약 20 mg의 졸미트립탄이 1일 2회 투여되는 것인 방법.
59l. 실시양태 1-16 및 44 중 어느 하나에 있어서, 약 20 mg의 졸미트립탄이 1일 3회 투여되는 것인 방법.
59m. 실시양태 1-16 및 44 중 어느 하나에 있어서, 약 25 mg의 졸미트립탄이 1일 1회 투여되는 것인 방법.
59n. 실시양태 1-16 및 44 중 어느 하나에 있어서, 약 25 mg의 졸미트립탄이 1일 2회 투여되는 것인 방법.
59o. 실시양태 1-16 및 44 중 어느 하나에 있어서, 약 25 mg의 졸미트립탄이 1일 3회 투여되는 것인 방법.
59p. 실시양태 1-16 및 44 중 어느 하나에 있어서, 약 30 mg의 졸미트립탄이 1일 1회 투여되는 것인 방법.
59q. 실시양태 1-16 및 44 중 어느 하나에 있어서, 약 30 mg의 졸미트립탄이 1일 2회 투여되는 것인 방법.
59r. 실시양태 1-16 및 44 중 어느 하나에 있어서, 약 30 mg의 졸미트립탄이 1일 3회 투여되는 것인 방법.
59s. 실시양태 1-16 및 44 중 어느 하나에 있어서, 약 35 mg의 졸미트립탄이 1일 1회 투여되는 것인 방법.
59t. 실시양태 1-16 및 44 중 어느 하나에 있어서, 약 35 mg의 졸미트립탄이 1일 2회 투여되는 것인 방법.
59u. 실시양태 1-16 및 44 중 어느 하나에 있어서, 약 35 mg의 졸미트립탄이 1일 3회 투여되는 것인 방법.
59v. 실시양태 1-16 및 44 중 어느 하나에 있어서, 약 40 mg의 졸미트립탄이 1일 1회 투여되는 것인 방법.
59w. 실시양태 1-16 및 44 중 어느 하나에 있어서, 약 40 mg의 졸미트립탄이 1일 2회 투여되는 것인 방법.
59x. 실시양태 1-16 및 44 중 어느 하나에 있어서, 약 40 mg의 졸미트립탄이 1일 3회 투여되는 것인 방법.
59y. 실시양태 1-16 및 44 중 어느 하나에 있어서, 약 45 mg의 졸미트립탄이 1일 1회 투여되는 것인 방법.
59z. 실시양태 1-16 및 44 중 어느 하나에 있어서, 약 45 mg의 졸미트립탄이 1일 2회 투여되는 것인 방법.
59a'. 실시양태 1-16 및 44 중 어느 하나에 있어서, 약 45 mg의 졸미트립탄이 1일 3회 투여되는 것인 방법.
60. 실시양태 1-19 중 어느 하나에 있어서, 트립탄이 나라트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
61. 실시양태 1-19 및 60 중 어느 하나에 있어서, 트립탄이 나라트립탄 히드로클로라이드인 방법.
62. 실시양태 1-16 및 60-61 중 어느 하나에 있어서, 약 1 mg의 나라트립탄이 1일 1회 투여되는 것인 방법.
63. 실시양태 1-16 및 60-62 중 어느 하나에 있어서, 약 1 mg의 나라트립탄이 1일 2회 투여되는 것인 방법.
64. 실시양태 1-16 및 60-62 중 어느 하나에 있어서, 약 2.5 mg의 나라트립탄이 1일 1회 투여되는 것인 방법.
65. 실시양태 1-16 및 60-62 중 어느 하나에 있어서, 약 2.5 mg의 나라트립탄이 1일 2회 투여되는 것인 방법.
66. 실시양태 1-19 중 어느 하나에 있어서, 트립탄이 리자트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
67. 실시양태 1-19 및 66 중 어느 하나에 있어서, 트립탄이 리자트립탄 벤조에이트인 방법.
68. 실시양태 1-16 및 66-67 중 어느 하나에 있어서, 약 5 mg의 리자트립탄이 1일 1회 투여되는 것인 방법.
69. 실시양태 1-16 및 66-67 중 어느 하나에 있어서, 약 5 mg의 리자트립탄이 1일 2회 투여되는 것인 방법.
70. 실시양태 1-16 및 66-67 중 어느 하나에 있어서, 약 10 mg의 리자트립탄이 1일 1회 투여되는 것인 방법.
71. 실시양태 1-16 및 66-67 중 어느 하나에 있어서, 약 10 mg의 리자트립탄이 1일 2회 투여되는 것인 방법.
72. 실시양태 1-16 및 66-67 중 어느 하나에 있어서, 약 10 mg의 리자트립탄이 1일 3회 투여되는 것인 방법.
73. 실시양태 1-19 중 어느 하나에 있어서, 트립탄이 알모트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
74. 실시양태 1-19 및 73 중 어느 하나에 있어서, 트립탄이 알모트립탄 말레이트인 방법.
75. 실시양태 1-16 및 73-74 중 어느 하나에 있어서, 약 6.25 mg의 알모트립탄이 1일 1회 투여되는 것인 방법.
76. 실시양태 1-16 및 73-74 중 어느 하나에 있어서, 약 6.25 mg의 알모트립탄이 1일 2회 투여되는 것인 방법.
77. 실시양태 1-16 및 73-74 중 어느 하나에 있어서, 약 12.5 mg의 알모트립탄이 1일 1회 투여되는 것인 방법.
78. 실시양태 1-16 및 73-74 중 어느 하나에 있어서, 약 12.5 mg의 알모트립탄이 1일 2회 투여되는 것인 방법.
79. 실시양태 1-19 중 어느 하나에 있어서, 트립탄이 프로바트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
80. 실시양태 1-19 및 79 중 어느 하나에 있어서, 트립탄이 프로바트립탄 숙시네이트인 방법.
81. 실시양태 1-16 및 79-80 중 어느 하나에 있어서, 약 2.5 mg의 프로바트립탄이 1일 1회 투여되는 것인 방법.
82. 실시양태 1-16 및 79-80 중 어느 하나에 있어서, 약 2.5 mg의 프로바트립탄이 1일 2회 투여되는 것인 방법.
83. 실시양태 1-16 및 79-80 중 어느 하나에 있어서, 약 2.5 mg의 프로바트립탄이 1일 3회 투여되는 것인 방법.
84. 실시양태 1-19 중 어느 하나에 있어서, 트립탄이 엘레트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
85. 실시양태 1-19 및 84 중 어느 하나에 있어서, 트립탄이 엘레트립탄 히드로브로마이드인 방법.
86. 실시양태 1-16 및 84-85 중 어느 하나에 있어서, 약 20 mg의 엘레트립탄이 1일 1회 투여되는 것인 방법.
87. 실시양태 1-16 및 84-85 중 어느 하나에 있어서, 약 20 mg의 엘레트립탄이 1일 2회 투여되는 것인 방법.
88. 실시양태 1-16 및 84-85 중 어느 하나에 있어서, 약 40 mg의 엘레트립탄이 1일 1회 투여되는 것인 방법.
89. 실시양태 1-16 및 84-85 중 어느 하나에 있어서, 약 40 mg의 엘레트립탄이 1일 2회 투여되는 것인 방법.
90. 실시양태 1-89 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료 후에 환자가 상기 치료 전과 비교하여 ASD와 연관된 증상의 실질적인 감소를 경험하는 것인 방법.
91. 실시양태 1-90 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료 후에 환자가 상기 치료 전과 비교하여 사회성의 실질적인 개선을 경험하는 것인 방법.
92. 실시양태 1-91 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료 후에 환자가 치료 전과 비교하여 자폐 치료 평가 체크리스트 (ATEC)의 사회성 하위섹션의 적어도 1점 감소를 특징으로 하는 사회성의 개선을 경험하는 것인 방법.
93. 실시양태 1-92 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료 후에 환자가 치료 전과 비교하여 ATEC의 사회성 하위섹션의 적어도 10% 감소를 특징으로 하는 사회성의 개선을 경험하는 것인 방법.
94. 실시양태 1-93 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료 후에 환자가 치료 전과 비교하여 자폐 진단 관찰 스케줄 모듈 4에 대한 사회적 호혜성 스코어의 적어도 1점 감소를 특징으로 하는 사회성의 개선을 경험하는 것인 방법.
95. 실시양태 1-94 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료 후에 환자가 치료 전과 비교하여 자폐 진단 관찰 스케줄 모듈 4에 대한 사회적 호혜성 스코어의 적어도 10% 감소를 특징으로 하는 사회성의 개선을 경험하는 것인 방법.
96. 실시양태 1-95 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료 후에 환자가 치료 전과 비교하여 사회적 반응성 척도 (SRS-A) 스코어의 적어도 1점 감소를 특징으로 하는 사회성의 개선을 경험하는 것인 방법.
97. 실시양태 1-96 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료 후에 환자가 치료 전과 비교하여 SRS-A 스코어의 적어도 10% 감소를 특징으로 하는 사회성의 개선을 경험하는 것인 방법.
98. 실시양태 1-97 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료 후에 환자가 ≤ 3의 전반적 임상 인상-변화 (CGI-C) 스코어를 특징으로 하는 ASD와 연관된 사회성의 개선을 경험하는 것인 방법.
99. 실시양태 1-98 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료 후에 환자가 상기 치료 전과 비교하여 ASD와 연관된 과민성의 실질적인 감소를 경험하는 것인 방법.
100. 실시양태 1-99 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료 후에 환자가 치료 전과 비교하여 ABC-I 스코어의 적어도 1점 감소를 특징으로 하는 ASD와 연관된 과민성의 개선을 경험하는 것인 방법.
101. 실시양태 1-100 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료 후에 환자가 치료 전과 비교하여 ABC-I 스코어의 적어도 10% 감소를 특징으로 하는 ASD와 연관된 과민성의 개선을 경험하는 것인 방법.
102. 실시양태 1-101 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료 후에 환자가 치료 전과 비교하여 ABC-I 스코어의 적어도 35% 감소를 특징으로 하는 ASD와 연관된 과민성의 개선을 경험하는 것인 방법.
103. 실시양태 1-102 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료 후에 환자가 ≤ 3의 전반적 임상 인상-변화 (CGI-C) 스코어를 특징으로 하는 ASD와 연관된 과민성의 개선을 경험하는 것인 방법.
104. 실시양태 1-103 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료 후에 환자가 치료 전과 비교하여 바인랜드 3 적응성 행동 척도의 사회화 도메인 스코어의 적어도 10% 개선을 특징으로 하는 ASD 증상의 개선을 경험하는 것인 방법.
105. 실시양태 1-104 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료 후에 환자가 치료 전과 비교하여 바인랜드 3 적응성 행동 척도의 사회화 도메인 스코어의 적어도 35% 개선을 특징으로 하는 ASD 증상의 개선을 경험하는 것인 방법.
106. 실시양태 1-105 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료 후에 환자가 치료 전과 비교하여 바인랜드 3 적응성 행동 척도의 의사소통 도메인 스코어의 적어도 10% 개선을 특징으로 하는 ASD 증상의 개선을 경험하는 것인 방법.
107. 실시양태 1-106 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료 후에 환자가 치료 전과 비교하여 바인랜드 3 적응성 행동 척도의 의사소통 도메인 스코어의 적어도 35% 개선을 특징으로 하는 ASD 증상의 개선을 경험하는 것인 방법.
108. 실시양태 1-107 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료 후에 환자가 치료 전과 비교하여 자폐 진단 관찰 스케줄, 제2판 (ADOS-2) 종합 총 스코어의 적어도 1점 개선을 특징으로 하는 ASD 증상의 개선을 경험하는 것인 방법.
109. 실시양태 1-108 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료 후에 환자가 치료 전과 비교하여 OARS-5 총 스코어의 적어도 1점 감소를 특징으로 하는 ASD 증상의 개선을 경험하는 것인 방법.
110. 실시양태 1-109 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료 후에 환자가 치료 전과 비교하여 OARS-5 사회적 결핍 하위척도 스코어의 적어도 1점 감소를 특징으로 하는 ASD 증상의 개선을 경험하는 것인 방법.
111. 실시양태 1-110 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료 후에 환자가 치료 전과 비교하여 OSU 자폐 CGI 총 스코어의 적어도 1점 감소를 특징으로 하는 ASD 증상의 개선을 경험하는 것인 방법.
112. 실시양태 1-111 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료 후에 환자가 치료 전과 비교하여 OSU 자폐 CGI-I 스코어의 적어도 1점 감소를 특징으로 하는 ASD 증상의 개선을 경험하는 것인 방법.
113. 실시양태 1-111 중 어느 하나에 있어서, 상기 치료 후에 환자가 치료 전과 비교하여 OSU 자폐 CGI-S 스코어의 적어도 1점 감소를 특징으로 하는 ASD 증상의 개선을 경험하는 것인 방법.
Claims (32)
- 치료 유효량의 트립탄을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 자폐 스펙트럼 장애 (ASD)와 연관된 증상을 치료하는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 치료 전에 환자가 DSM-5 진단 기준을 사용하여 ASD로 진단되는 것인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 치료 전에 환자의 이상 행동 체크리스트 과민성 하위척도 (ABC-I) 스코어가 ≥ 18인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 전에 환자의 사회적 반응성 척도, 제2판 (SRS-2), 프록시 버전 총 t-스코어가 ≥ 66인 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 전에 웩슬러 약식 지능 척도 (WASI®)-II에 대한 환자의 전체 척도 IQ 스코어가 ≥ 70인 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 전에 환자가 중증 과민성 및/또는 공격성을 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 전에 환자가 중등도 과민성 및/또는 공격성을 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 전에 환자가 중등도 기면성 및/또는 사회적 결핍을 갖는 것인 방법.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 환자의 증상이 아리피프라졸 및 리스페리돈을 사용한 치료에 대해 불응성인 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 청소년인 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 어린이인 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 성인인 방법.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 트립탄이 수마트립탄, 졸미트립탄, 나라트립탄, 리자트립탄, 알모트립탄, 프로바트립탄, 엘레트립탄, 도니트립탄 및 아비트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 트립탄이 졸미트립탄 또는 그의 제약상 허용되는 염인 방법.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 후에 환자가 상기 치료 전과 비교하여 ASD와 연관된 증상의 실질적인 감소를 경험하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 후에 환자가 상기 치료 전과 비교하여 사회성의 실질적인 개선을 경험하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 후에 환자가 치료 전과 비교하여 ATEC의 사회성 하위섹션의 적어도 10% 감소를 특징으로 하는 사회성의 개선을 경험하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 후에 환자가 치료 전과 비교하여 자폐 진단 관찰 스케줄 모듈 4에 대한 사회적 호혜성 스코어의 적어도 10% 감소를 특징으로 하는 사회성의 개선을 경험하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 후에 환자가 치료 전과 비교하여 SRS-A 스코어의 적어도 10% 감소를 특징으로 하는 사회성의 개선을 경험하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 후에 환자가 ≤ 3의 전반적 임상 인상-변화 (CGI-C) 스코어를 특징으로 하는 ASD와 연관된 사회성의 개선을 경험하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 후에 환자가 상기 치료 전과 비교하여 ASD와 연관된 과민성의 실질적인 감소를 경험하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 후에 환자가 치료 전과 비교하여 ABC-I 스코어의 적어도 10% 감소를 특징으로 하는 ASD와 연관된 과민성의 개선을 경험하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 후에 환자가 치료 전과 비교하여 ABC-I 스코어의 적어도 35% 감소를 특징으로 하는 ASD와 연관된 과민성의 개선을 경험하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 후에 환자가 ≤ 3의 전반적 임상 인상-변화 (CGI-C) 스코어를 특징으로 하는 ASD와 연관된 과민성의 개선을 경험하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 후에 환자가 치료 전과 비교하여 바인랜드 3 적응성 행동 척도의 사회화 도메인 스코어의 적어도 10% 개선을 특징으로 하는 ASD 증상의 개선을 경험하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 후에 환자가 치료 전과 비교하여 바인랜드 3 적응성 행동 척도의 의사소통 도메인 스코어의 적어도 10% 개선을 특징으로 하는 ASD 증상의 개선을 경험하는 것인 방법.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 치료 후에 환자가 치료 전과 비교하여 자폐 진단 관찰 스케줄, 제2판 (ADOS-2) 종합 총 스코어의 적어도 1점 개선을 특징으로 하는 ASD 증상의 개선을 경험하는 것인 방법.
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