ES2967976T3 - Compuestos dirigidos a receptor de serotonina - Google Patents

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Abstract

Esta invención se refiere, en parte, a composiciones y métodos que son útiles para, entre otras cosas, el tratamiento de diversas enfermedades, incluidas aquellas relacionadas con la unión a un receptor de serotonina. Las composiciones incluyen derivados quirales de tetrahidronaftalen-2-amina. Por consiguiente, la presente invención proporciona composiciones y métodos que agonizan o antagonizan uno o más receptores de serotonina y que encuentran uso en el tratamiento de diversas enfermedades o trastornos neuropsiquiátricos que incluyen, entre otros, el trastorno del espectro autista (TEA) o síntomas asociados. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos dirigidos a receptor de serotonina
Campo de la invención
La presente divulgación se refiere, en parte, a composiciones o compuestos para su uso en el tratamiento de diversas enfermedades, incluyendo las vinculadas a la unión a receptor de serotonina, incluyendo, por ejemplo, enfermedades o trastornos neurosiquiátricos.
Antecedentes
Muchas líneas de evidencia convergentes apuntan a un papel directo o modulador prominente para el sistema de serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) en una diversidad de enfermedades o trastornos neurosiquiátricos. Por ejemplo, los niveles de 5-HT en sangre y el genotipo de transportador de 5-HT están correlacionados con la presencia de estereotipo, un comportamiento motor incontrolado, rígido y repetitivo, de bajo orden (por ejemplo, agitación de las manos y balanceo del cuerpo) que se considera un marcador de diagnóstico robusto del trastorno de espectro autista (TEA) en niños. Además, la reducción de 5-HT inducida por la dieta (por ejemplo, mediante el agotamiento de su precursor de aminoácido de triptófano) en personas con TEA aumenta los estereotipos.
En algunos ensayos clínicos para TEA, los inhibidores selectivos de recaptación de serotonina (ISRS) mostraron efectos positivos sobre los estereotipos y las compulsiones. No obstante, los efectos de ISRS fueron variados y, en algunos casos, empeoraron los estereotipos de ISRS. Los efectos secundarios de tratamiento con ISRS también son muy frecuentes, potencialmente como resultado del enfoque de escopeta, es decir, elevación no discriminante de los niveles de 5-HT que podrían tener interacciones no terapéuticas en múltiples receptores de 5-HT.
Sigue habiendo una demanda de agentes que puedan modular receptores de serotonina (receptores de 5-hidroxitriptamina o receptores de 5-HT) para el tratamiento de enfermedades o trastornos neurosiquiátricos, por ejemplo, dirigiéndose a receptores de 5-HT específicos.
El documento WO 2008/095689 va destinado a compuestos de tetrahidro-naftaleno sustituidos con heterociclilo y al uso de los mismos en el tratamiento de enfermedades mediadas por afinidad del receptor 5-HT<7>.
El documento WO 2008/116663 también va destinado a compuestos de tetrahidro-naftalen-amina sustituidos con heterociclilo y a su uso como medicamentos para el tratamiento de personas o animales.
El documento WO 96/34849 va destinado a amino-tetralinas que portan sustituyentes de fenilo en el anillo aromático para su uso en el tratamiento de epilepsia, apoplejía y traumatismo cerebral o espinal.
Compendio
La invención se define por medio de las reivindicaciones. Cualquier materia objeto que se encuentre fuera del alcance de las reivindicaciones se proporciona únicamente con fines informativos.
Por consiguiente, la presente divulgación proporciona composiciones que agonizan o antagonizan uno o más receptores de serotonina y que son para su uso en el tratamiento de diversas enfermedades o trastornos neurosiquiátricos que incluyen, sin limitación, trastorno de espectro autista (TEA) o síntomas asociados. En una realización de la presente divulgación, la divulgación proporciona una composición farmacéutica, que comprende al menos un 70% de agonista parcial doble enantioméricamente puro en los receptores de serotonina 5-HT<7>y 5-HT-<ia>, presentando el agonista parcial doble la estructura de la Fórmula (I):
o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de R1 y R2 es independientemente alquilo o hidrógeno, o R1 y R2 se juntan para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido; cada uno de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, y R10 es independientemente hidrógeno, hidroxi, acilo, aciloxi, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, alcoxicarbonilo, ciano, trifluorometoxi, nitro, amino y amido, y en la que cualesquiera dos grupos R adyacentes se pueden unir opcionalmente para formar un sistema de anillo carbocílico o heterocíclico; y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una realización de la presente divulgación, la divulgación proporciona un compuesto que tiene la estructura de uno de:
En algunas realizaciones, la composición comprende al menos aproximadamente un 70%, o al menos aproximadamente un 80%, o al menos aproximadamente un 85%, o al menos aproximadamente un 90%, o al menos aproximadamente un 95%, o al menos aproximadamente un 97%, o al menos aproximadamente un 99% de un enantiómero individual doble. En diversas realizaciones, al menos aproximadamente un 85%, o al menos aproximadamente un 90%, o al menos aproximadamente un 95%, o al menos aproximadamente un 97%, o al menos aproximadamente un 99% de un enantiómero individual doble. En algunas realizaciones, el enantiómero individual doble tiene propiedades funcionales (por ejemplo, selectividad de receptor de serotonina y/o afinidad del receptor) que no se encuentran en un enantiómero correspondiente. Por consiguiente, en algunas realizaciones, la divulgación no contempla racematos o mezclas racémicas.
En algunas realizaciones, el agonista parcial doble se une selectivamente al receptor de serotonina 5-HT7 y/o receptor de serotonina HT<ia>con una afinidad de unión (Ki) menor que aproximadamente 100 nM, o menor que aproximadamente 50 nM, o menor que aproximadamente 25 nM, o menor que aproximadamente 20 nM, o menor que aproximadamente 10 nM, o menor que aproximadamente 5 nM, o menor que aproximadamente 2 nM, o menor que aproximadamente 1 nM. En algunas realizaciones, el agonista parcial doble proporciona la unión estereoselectiva a uno o más de los receptores de serotonina 5 -HT7 y 5-HT-<ia>, por ejemplo proporcionando al menos aproximadamente 10 veces, o al menos aproximadamente 20 veces, o al menos aproximadamente 30 veces, o al menos aproximadamente 40 veces, o al menos aproximadamente 50 veces, o al menos aproximadamente 75 veces, o al menos aproximadamente 100 veces más afinidad que uno o más de los receptores de serotonina 5-HT<2>A y 5-HT<2>C. Además, en algunas realizaciones, el agonista parcial doble no se une a uno o más de receptor H1 de histamina, receptores D2 de dopamina y receptores a 1A y a 1B adrenérgicos a niveles fisiológicamente relevantes. Como se describe en la presente memoria, el perfil de unión a receptor (agonista) de los compuestos de la divulgación proporciona un potencial único para el tratamiento de síntomas, tales como, a modo no limitante, los estereotipos.
En diversas realizaciones, la cantidad terapéuticamente eficaz de la composición es menor que aproximadamente 100 mg, o menor que aproximadamente 90 mg, o menor que aproximadamente 80 mg, o menor que aproximadamente 70 mg, o menor que aproximadamente 60 mg, o menor que aproximadamente 50 mg, o menor que aproximadamente 40 mg, o menor que aproximadamente 30 mg, o menor que aproximadamente 25 mg, o menor que aproximadamente 20 mg, o menor que aproximadamente 15 mg. Como se describe en la presente memoria con respecto a los modelos de ratón, en determinadas realizaciones los compuestos de la divulgación se eliminan rápidamente de la periferia pero se acumulan en el cerebro. Junto con la afinidad relativamente baja de estos compuestos por los receptores 5-HT<7>y 5-HT<ia>, los compuestos proporcionan eficacia terapéutica a dosis relativamente bajas.
En diversas realizaciones de la presente divulgación, las composiciones farmacéuticas de la divulgación se formulan para su uso como de acción prolongada o liberación retardada. En algunas realizaciones de la presente divulgación, la formulación resulta adecuada para su uso como administración oral y/o administración transmucosal (por ejemplo, una cápsula, comprimido, parche o pastilla).
En diversas realizaciones de la presente divulgación, el agonista parcial doble para su uso como se describe en la presente memoria se acumula en el cerebro y una formulación para su uso como se describe en la presente memoria de tal manera suministra una cantidad fisiológica de agonista parcial doble al cerebro humano durante al menos aproximadamente 6 horas, o al menos aproximadamente 9 horas, o al menos aproximadamente 12 horas, o al menos aproximadamente 15 horas, o al menos aproximadamente 18 horas, o al menos aproximadamente 21 horas, o al menos aproximadamente 24 horas.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica o un compuesto como se ha descrito anteriormente, para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno neurosiquiátrico que incluye, a modo de ejemplo no limitante, autismo, ansiedad, depresión, trastornos obsesivo-compulsivos, esquizofrenia, suicidio, migraña, emesis, alcoholismo y trastornos neurodegenerativos, mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto o composición descrito en la presente memoria. En diversas realizaciones de la presente divulgación, la composición farmacéutica o el compuesto como se ha descrito anteriormente pertenece al uso en el tratamiento del trastorno del espectro autista (TEA); síndrome de Asperger, síndrome del cromosoma X frágil (FXS), síndrome de Prader-Willi, síndrome de Rett, síndrome de Tourette, trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos psicóticos, adicción a psicoestimulantes y ansiedad generalizada.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, la presente divulgación proporciona una composición o compuesto farmacéutico como el anterior para su uso en el tratamiento de trastorno de espectro autista (TEA).
Breve descripción de las figuras
La Figura 1A muestra 5-FPT. 5-FPT racémico (también conocido como o-F-PAT) se resolvió en enantiómeros ópticos (+) y (-). También en la Figura 1A, 5-CIPT racémico (también conocido como o-CI-5-PAT) se resolvió en enantiómeros ópticos (+) y (-). La Figura 1B muestra células HEK293 que expresan de manera estable una elevada densidad de receptores 5-HT7a humanos.
La Figura 2A muestra los efectos agonistas parciales de 5-HT<7>de (+)-o-F-PAT (segunda curva desde la parte inferior), con respecto a AS-19 (control positivo, un potente agonista en el receptor 5-HT7, curva superior) así como (+)-o-CI-PAT (segunda curva desde la parte superior). La curva inferior es un control negativo del compuesto de 4-PAT. Los resultados representativos del ensayo funcional muestran la media ± SEM de los puntos de datos de concentración. La Figura 2B muestra la afinidad de unión de (+)-o-F-PAT en receptores 5-HT2A (Figura 2B-1), 5-HT<2>B (Figura 2B-2) y 5-HT<2>C (Figura 2b-3).
La Figura 3 muestra los efectos agonistas parciales de 5-HT1A de (+)-5-FPT, con respecto a 5-CT. Los resultados representativos del ensayo funcional muestran la media ± SEM de los puntos de datos de concentración.
Las Figuras 4A-4C muestran que los efectos de 5-FPT son estereoespecíficos. Con respecto al enantiómero (-), el enantiómero (+) tiene una afinidad mayor en los receptores 5-HT<7>(Figura 4A) y receptores 5-HT-<ia>(véase Tabla 1), una potencia mayor para activar los receptores 5-HT<7>(Figura 4B) y una potencial mayor para reducir (±)-2,5-dimetoxi-4-yodoanfetamina (DOI) (1 mg/kg)-HTR inducida (respuesta de contracción de cabeza), (Figura 4C). La barra izquierda incluye datos mostrados en la Figura 7 con fines de comparación. Obsérvese, para la unión de competición mostrada en la Figura 4A, se usaron 2,37 nM (calculados) [<3>H]5-CT para marcar receptores 5-HT<7>, y suKdse ajustó en 0,7 nM. Los datos se expresan como media ± SEM.
La Figura 5 muestra que (+)-5-FPT (1 y 3 mg/kg) elimina de forma dependiente de la dosis el salto estereotípico idiopático en ratones C58/J. Los gráficos de barras muestran media ± SEM.
La Figura 6A muestra que (+)-5-FPT (5,6 mg/kg) reduce significativamente las rotaciones estereotipadas producidas por MK-801 (0,3 mg/kg) en ratones C57BI/6J. Figura 6B: (+)-5-FPT, bloques de 5,6 mg/kg MK-801 (0,3 mg/kg), pero no hiperlocomoción de anfetamina (AMP, 3 mg/kg) durante una sesión de 30 minutos. A pesar de aumentar significativamente la locomoción, AMP no causa un comportamiento rotacional estereotípico. Los gráficos de barras muestran media ± SEM.
La Figura 7 muestra que (+)-5-FPT bloquea de forma dependiente de la dosis HTR inducida por DOI en ratones C57BI/6J. En comparación, AS-19 (10 mg/kg) atenuó HTR y DPAT (0,5 mg/kg) atenuó de forma estereoselectiva HTR. Los gráficos de barras muestran media ± SEM.
La Figura 8 muestra que (+)-5-FPT no altera el comportamiento locomotor. Los datos proceden de ensayos estereotípicos que utilizan ratones C58/J (izquierda) y C57BI/6J (derecha). Las dosis de (+)-5-FPT fueron 1, 3 y 5,6 mg/kg. Los gráficos de barras muestran media ± SEM.
La Figura 9 muestra que (+)-5-FPT, 5,6 mg/kg aumenta las interacciones sociales con compañeros de camada tratados con vehículo, mientras que posteriormente disminuye la captación. Se muestra el número medio (SEM) de interacciones sociales a través de seis sesiones de observación de un minuto, y el número medio (SEM) de sesiones (de seis) en las que los ratones mostraron captación. Los datos proceden de ratones C57BI/6J.
La Figura 10 muestra que la evolución temporal de (+)-5-FPT (5,6 mg/kg). 5-FPT retiene la eficacia para bloquear DOI (1 mg/kg) HTR cuando se administra 120 min, pero no 180 min antes del ensayo. Los datos proceden de ratones C57BI/6J. Las dos barras de la izquierda incluyen datos mostrados en la Figura 7 con fines de comparación. Los gráficos de barras muestran media ± SEM.
La Figura 11 muestra que (+)-5-FPT es oralmente activo. La administración por sonda oral de 3 mg/kg (+)-5-FPT 10 min antes de la administración subcutánea de 1 mg/kg de DOI atenúa HTR en ratones C57BI/6J. Los gráficos de barras muestran media ± SEM.
La Figura 12 muestra diversos compuestos de 5-PAT sintetizados y sus afinidades en los tipos de receptor de serotonina, 5-HT<1>A, 5-HT<2>A, 5-HT<2>B, 5-HT<2>C y 5-HT<7>. También se incluyen afinidades en el receptor H1 de histamina.
La Figura 13 (para referencia) muestra la afinidad de unión del compuesto 7I (en el eje X llamado "TOMCAT" es decir, trans-4-(3'-clorofenil)-6-metoxi-W,W-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-amina), un compuesto de la serie 4-PAT, en receptores 5-HT<2>A, 5-HT<2>B y 5-HT<2>c .También se incluye su afinidad en el receptor H1 de histamina.
Descripción detallada
La invención se define por medio de las reivindicaciones adjuntas. Cualquier realización que no se encuentre dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas no forma parte de la invención.
La presente divulgación se basa, en parte, en el descubrimiento de compuestos novedosos que modulan estero selectivamente receptores de serotonina específicos y, a su vez, son útiles en el tratamiento de estereotipos y trastornos que se caracterizan por estos síntomas. Se informó que los compuestos relacionados no garantizaban la resolución quiral a la luz de las pobres propiedades de unión a receptor (H1) (véase,p. ej.Ghoneim, Bioorg & Med. Chem., 14 (2006): 6640).
En algunas realizaciones de la presente divulgación, la divulgación proporciona una composición farmacéutica, que comprende al menos un 70% de agonista parcial doble enantioméricamente puro en los receptores 5-HT<7>y 5-HT<1>A de serotonina, el agonista parcial doble tiene la estructura de la Fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de R<1>, R<2>, R<4>, R<5>, R<6>, R<10>es hidrógeno o un diluyente como se ha definido con anterioridad.
En una realización, al menos uno de R<3>, R<4>, R<5>, R<6>y R<7>no es hidrógeno. En algunas realizaciones, en el caso de un anillo de naftilo, una sustitución de halo puede estar en la posición 5, 6 o 7 del anillo de naftilo (donde la posición de unión al núcleo de los compuestos está en la posición 1 u 8 del anillo de naftilo). En algunas realizaciones de la presente divulgación, solo R<3>es un sustituyente distinto de H.
En algunas realizaciones, los compuestos orto-sustituidos (por ejemplo, halo) son agonistas parciales dobles, por ejemplo en los receptores de serotonina 5-HT<7>y 5-HT<1>a, mejores que los compuestos metasustituidos (por ejemplo, halo).
En algunas realizaciones, uno cualquiera de R<6>y R<7>, R<5>y R<6>, R<4>y R<5>, y R<3>y R<4>forman un anillo fenilo, que está sustituido o no. En diversas realizaciones, si se produce un anillo naftilo, hay sustitución con un halo, opcionalmente seleccionado entre flúor y cloro y opcionalmente en una o más de las posiciones 5, 6 o 7 del anillo naftilo (donde la posición de unión al núcleo de los compuestos está en la posición 1 u 8 del anillo naftilo).
En diversas realizaciones, el anillo fenilo o naftilo no está sustituido.
En diversas realizaciones, existe un sistema de anillo heterocíclico o hidrocarburo opcionalmente sustituido, por ejemplo, un anillo fenilo o un anillo naftilo conectado a la posición 5 del núcleo bicíclico de Fórmula I (el núcleo es la parte superior de la estructura, es decir, el resto tetrahidronaftilo que porta los sustituyentes R<8>, -R<10>siendo los sustituyentes de grupo amino R<1>y R<2>). En algunas realizaciones, estos anillos de naftilo están sustituidos con un halo, opcionalmente seleccionado entre flúor y cloro. En algunas realizaciones, la sustitución de halo está en la posición 5, 6 o 7 del anillo naftilo. En algunas realizaciones, en caso de un anillo de naftilo, la sustitución de halo está en la posición 7 del anillo de naftilo (donde la posición de unión al núcleo de los compuestos está en la posición 1 u 8 del anillo de naftilo).
En diversas realizaciones, el número total de átomos que comprenden los sustituyentes R<3>a R<7>es al menos aproximadamente 5, y no más de aproximadamente 20 átomos, sin incluir átomos de hidrógeno (por ejemplo de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos que no son hidrógeno, o de aproximadamente 5 a aproximadamente 15 átomos que no son hidrógeno, o de aproximadamente 10 a aproximadamente 15 átomos que no son hidrógeno). En algunas realizaciones, la composición no es un sustrato (a niveles fisiológicos) para una o más formas de P450. Por ejemplo, sin pretender quedar ligado a teoría alguna, un mayor número de átomos que no son hidrógeno que comprenden los sustituyentes R<3>a R<7>pueden evitar el metabolismo asociado a P450 (dicho metabolismo puede estar, sin pretender quedar ligado a teoría alguna, mediado por oxidación). Por ejemplo, en algunas realizaciones, la composición no es un sustrato (a niveles fisiológicos) para una o más familias de P450 (por ejemplo, CYP1, CYP2, CYP3, CYP4, CYP5, CYP7, CYP8, CYP11, CYP17, CYP19, CYP20, CYP21, CYP24, CYP26, CYP27, CYP39, CYP46, y CYP51). En algunas realizaciones, la composición no es un sustrato para uno o más de CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4.
En estas realizaciones, el compuesto es adecuado para evitar la reducción mediada por P450 en un efecto farmacológico.
En algunas realizaciones, R<8>y R<9>o R<9>y R<10>forman un anillo fenilo, que está sustituido o no sustituido.
En algunas realizaciones, el agonista parcial doble es
En algunas realizaciones, el agonista parcial doble es el enantiomero (+) del compuesto anterior.
En algunas realizaciones, el agonista parcial doble es
En algunas realizaciones, el agonista parcial doble es el enantiómero (-) del compuesto anterior.
En algunas realizaciones, la composición de la presente divulgación comprende al menos aproximadamente un 70%, o al menos aproximadamente un 80%, o al menos aproximadamente un 85%, o al menos aproximadamente un 90%, o al menos aproximadamente un 95%, o al menos aproximadamente un 97%, o al menos aproximadamente un 99% de un enantiómero individual doble. En diversas realizaciones, al menos aproximadamente un 85%, o al menos aproximadamente un 90%, o al menos aproximadamente un 95%, o al menos aproximadamente un 97%, o al menos aproximadamente un 99% de un enantiómero individual doble. No obstante, en determinadas realizaciones, tales como con sustituyentes orto (por ejemplo, flúor o cloro), se pueden emplear racematos en conexión con la divulgación.
En algunas realizaciones, las composiciones de la presente divulgación comprenden menos que aproximadamente un 30%, o menos que aproximadamente un 20%, o menos que aproximadamente un 15%, o menos que aproximadamente un 10%, o menos que aproximadamente un 5%, o menos que aproximadamente un 3%, o menos que aproximadamente un 1% de un enantiómero individual doble.
En algunas realizaciones, los presentes compuestos y composiciones están sustancialmente en forma de un enantiómero individual doble y esencialmente exentos de enantiómero correspondiente.
En algunas realizaciones, el enantiómero individual doble tiene propiedades funcionales (por ejemplo, selectividad de receptor de serotonina) que no se encuentran en un enantiómero correspondiente. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el enantiómero (+) tiene propiedades de modulación de receptor de serotonina que no se encuentran en el enantiómero (-) correspondiente (por ejemplo, el enantiómero (-) no se une a uno o más receptores de serotonina a niveles fisiológicos). A modo de ejemplo adicional, en algunas realizaciones, el enantiómero (-) tiene propiedades de modulación de receptor de serotonina que no se encuentran en el enantiómero (+) correspondiente (por ejemplo, el enantiómero (+) no se une a uno o más receptores de serotonina a niveles fisiológicos). Dicha estereoselectividad, en algunas modalidades, también se aplica a (R)-y (S)- y d- y I-. Por consiguiente, en algunas realizaciones, la divulgación no contempla racematos o mezclas racémicas. En algunas realizaciones, los presentes compuestos y composiciones encuentran uso como fármacos enantiopuros.
En diversas realizaciones, la presente divulgación requiere la separación de un racemato en sus componentes, los enantiómeros puros, es decir resolución quiral. Las técnicas para conseguir compuestos sustancial y enantioméricamente puros son conocidas e incluyen, a modo de ejemplo no limitante, cristalización, cromatografía (por ejemplo. HPLC) y resolución enzimática. Diversas técnicas para resolución quiral se encuentran disponibles en Proter Pure Appl Chem 63 (8): 1119-1122. En diversas realizaciones, la medición de la relación eudísmica puede ayudar a determinar las propiedades finales de la composición. Por ejemplo, un enantiómero es el eutómero mientras que el otro enantiómero es el distómero y la comparación de dos puede implicar el cociente de actividad o mediciones de unión (por ejemplo. CE50 o IC50).
En realizaciones adicionales, los presentes compuestos y composiciones son fármacos enantiopuros. No obstante, en los casos en los que los enantiómeros correspondientes proporcionan propiedades diferentes pero deseables (por ejemplo, modulación fisiológicamente relevante en diferentes receptores de serotonina), dichos enantiómeros se pueden combinar como una composición de combinación de cantidades conocidas.
En diversas realizaciones, los presentes compuestos o composiciones modulan uno o más receptores de serotonina, también conocidos como receptores de 5-hidroxitriptamina o receptores de 5-HT. Por ejemplo, se pueden modular uno o más de los receptores 5-HTi (por ejemplo, uno o más de los receptores 5-HT<ia>, 5-HT-<ib>, 5-HT<1>C, 5-HT-<id>, 5-HT-<ie>, 5-HT1F); 5-HT2 (por ejemplo uno o más de los receptores 5-HT<2>A, 5-HT<2>B, 5-HT2C); receptores 5-HT3; receptores 5-HT4; receptores 5-HT5 (por ejemplo receptores 5-HT<5a>); receptores 5-HT<6>; y receptores 5-HT7.
En diversas realizaciones, los presentes compuestos o composiciones pueden ser agonista completo, agonista parcial, antagonista, agonista inverso, etc. en uno o más receptores descritos en la presente memoria (por ejemplo, uno o más receptores de serotonina). En algunas realizaciones, la divulgación proporciona agonistas parciales en uno o más receptores descritos en la presente memoria (por ejemplo, uno o más receptores de serotonina) de manera específica. En algunas realizaciones, los presentes compuestos o composiciones no son agonistas completos en uno o más receptores descritos en la presente memoria (por ejemplo uno o más receptores de serotonina). En algunas realizaciones, dicho agonismo parcial puede proporcionar un nivel débil y constante de actividad en el receptor, en comparación con un agonista completo. Además, sin pretender quedar ligado a teoría alguna, dicho agonismo parcial puede evitar mecanismos reguladores adaptativos que se pueden desarrollar después de la exposición repetida a agonistas o antagonistas completos potentes. Además, en realizaciones relacionadas con la modulación de receptor de serotonina, el agonismo parcial de los presentes compuestos o composiciones puede reducir o eliminar el riesgo de síndrome de serotonina (por ejemplo, fiebre, arritmia cardíaca, convulsiones, pérdida de conciencia). Por ejemplo, se sabe que algunos agonistas de 5-HTi (por ejemplo, triptanos) causan el síndrome de serotonina. Se piensa que el agonismo parcial evita este efecto secundario perjudicial.
En diversas realizaciones, el agonista parcial doble se une a uno o más de receptor de serotonina 5-HT7 y receptor 5-HT<ia>a niveles fisiológicamente relevantes. En diversas realizaciones, el agonista parcial doble se une al receptor de serotonina 5-HT7 con una afinidad de unión (Ki) menor que aproximadamente 100 nM, o menor que aproximadamente 50 nM, o menor que aproximadamente 25 nM, o menor que aproximadamente 20 nM, o menor que aproximadamente 10 nM, o menor que aproximadamente 5 nM, o menor que aproximadamente 2 nM, o menor que aproximadamente 1 nM. En diversas realizaciones, el agonista parcial doble se une al receptor de serotonina 5-HT<7>con una afinidad de unión (Ki) de aproximadamente 100 nM, o aproximadamente 90 nM, o aproximadamente 80 nM, o aproximadamente 75 nM, o aproximadamente 70 nM, o aproximadamente 60 nM, o aproximadamente 50 nM, o aproximadamente 40 nM, o aproximadamente 30 nM, o aproximadamente 25 nM, o aproximadamente 20 nM, o aproximadamente 10 nM, o aproximadamente 5 nM, o aproximadamente 4 nM, aproximadamente 3 nM, aproximadamente 2 nM, aproximadamente 1 nM. En diversas realizaciones, el agonista parcial doble se une al receptor de serotonina 5-HT<ia>con una afinidad de unión (Ki) menor que aproximadamente 100 nM, o menor que aproximadamente 50 nM, o menor que aproximadamente 25 nM, o menor que aproximadamente 20 nM, o menor que aproximadamente 10 nM, o menor que aproximadamente 5 nM, o menor que aproximadamente 2 nM, o menor que aproximadamente 1 nM. En diversas realizaciones, el agonista parcial doble se une al receptor de serotonina 5-HT<ia>con una afinidad de unión (Ki) de aproximadamente 100 nM, o aproximadamente 90 nM, o aproximadamente 80 nM, o aproximadamente 75 nM, o aproximadamente 70 nM, o aproximadamente 60 nM, o aproximadamente 50 nM, o aproximadamente 40 nM, o aproximadamente 30 nM, o aproximadamente 25 nM, o aproximadamente 20 nM, o aproximadamente 10 nM, o aproximadamente 5 nM, o aproximadamente 4 nM, aproximadamente 3 nM, aproximadamente 2 nM, aproximadamente 1 nM.
En diversas realizaciones, el agonista parcial doble no se une a uno o más de los receptores de serotonina 5-HT2A y 5-HT<2>C a niveles fisiológicamente relevantes. En diversas realizaciones, el agonista parcial doble se une a uno o más de los receptores 5-HT<2>A y 5-HT<2>C de serotonina con una afinidad mayor que aproximadamente 300 nM, o mayor que aproximadamente 400 nM, o mayor que aproximadamente 500 nM, o mayor que aproximadamente 750 nM, o mayor que aproximadamente 1 pM. En algunas realizaciones, el agonista parcial doble se une a uno o más de los receptores de serotonina 5-HT<2>A y 5-HT<2>C con una afinidad de aproximadamente 10 pM, o aproximadamente 5 pM, o aproximadamente 1 pM, o aproximadamente 900 nM, o aproximadamente 800 nM, o aproximadamente 750 nM, o aproximadamente 700 nM, o aproximadamente 600 nM, o aproximadamente 500 nM, o aproximadamente 400 nM, o aproximadamente 250 nM.
Por consiguiente, en algunas realizaciones, el presente agonista parcial doble se une selectivamente a receptores de serotonina 5-HT7 y 5-HT<ia>sobre otros receptores de serotonina. En algunas realizaciones, el agonista parcial doble proporciona la unión a uno o más de los receptores de serotonina 5 -HT7 y 5-HT<i a>, con una afinidad de al menos aproximadamente 10 veces, o al menos aproximadamente 20 veces, o al menos aproximadamente 30 veces, o al menos aproximadamente 40 veces, o al menos aproximadamente 50 veces, o al menos aproximadamente 75 veces, o al menos aproximadamente 100 veces mayor que uno o más de los receptores de serotonina 5-HT<2>A y 5-HT<2>C. En diversas realizaciones, el agonista parcial doble se une a uno o más de los receptores de serotonina 5-HT<7>y 5-HT-<ia>con una afinidad aproximadamente 10 veces, o 20 veces, o 25 veces, o 30 veces, o 40 veces, o 50 veces, o 60 veces, o 70 veces, o 75 veces, o 80 veces, o 90 veces, o 100 veces mayor que uno o más de los receptores de serotonina 5-HT<2>A y 5-HT<2>C.
En algunas realizaciones, la unión selectiva a determinados receptores de serotonina con respecto a otros receptores de serotonina (por ejemplo, una preferencia por receptores 5-HT<7>y 5-HT<ia>) está mediada por enantiómeros. Es decir, en algunas realizaciones, un enantiómero de un compuesto muestra la unión de manera selectiva mientras que el otro no lo hace. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el agonista parcial doble se une a uno o más de los receptores de serotonina 5-HT<7>y 5-HT<1>A con una afinidad al menos aproximadamente 10 veces, o al menos aproximadamente 20 veces, o al menos aproximadamente 30 veces, o al menos aproximadamente 40 veces, o al menos aproximadamente 50 veces, o al menos aproximadamente 75 veces, o al menos aproximadamente 100 veces mayor que un enantiómero correspondiente. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el agonista parcial doble se une a uno o más de los receptores de serotonina 5-HT<7>y 5-HT<1>A con una afinidad aproximadamente 10 veces, o aproximadamente 20 veces, o aproximadamente 30 veces, o aproximadamente 40 veces, o aproximadamente 50 veces, o aproximadamente 75 veces, o aproximadamente 100 veces mayor que el enantiómero correspondiente.
En diversas realizaciones, el agonista parcial doble no se une a uno o más de receptor H1 de histamina, receptores D2 de dopamina y receptores a1A y a1B adrenérgicos a niveles fisiológicamente relevantes.
En diversas realizaciones, el agonista parcial doble se une a uno o más de receptor H1 de histamina, D2 de dopamina, y receptores a1A y a1B adrenérgicos con una afinidad mayor que aproximadamente 500 nM, o mayor que aproximadamente 750 nM, o mayor que aproximadamente 1 pM. En diversas realizaciones, el agonista parcial doble se une a uno o más de receptor H1 de histamina, D2 de dopamina, y receptores a 1A y a1B adrenérgicos con una afinidad de 10 pM, o aproximadamente 5 pM, o aproximadamente 1 pM, o aproximadamente 900 nM, o aproximadamente 800 nM, o aproximadamente 750 nM, o aproximadamente 700 nM, o aproximadamente 600 nM, o aproximadamente 500 nM, o aproximadamente 400 nM, o aproximadamente 250 nM.
Por consiguiente, en algunas realizaciones, el presente agonista parcial doble se une selectivamente a receptores de serotonina 5-HT<7>y 5-HT<1>A con respecto a uno o más de los receptores de histamina H1, D2 de dopamina, y receptores adrenérgicos a1A y a 1B. En algunas realizaciones, el agonista parcial doble proporciona la unión a uno o más de receptores de serotonina 5-HT<7>y 5-HT<ia>, con una afinidad al menos aproximadamente 10 veces, o al menos aproximadamente 20 veces, o al menos aproximadamente 30 veces, o al menos aproximadamente 40 veces, o al menos aproximadamente 50 veces, o al menos aproximadamente 75 veces, o al menos aproximadamente 100 veces mayor que uno o más de receptor H1 de histamina, D2 de dopamina y receptores adrenérgicos a1A y a1B. En diversas realizaciones, el agonista parcial doble se une a uno o más de receptores de serotonina 5-HT<7>y 5-HT<1>A con una afinidad aproximadamente 10 veces, o 20 veces, o 25 veces, o 30 veces, o 40 veces, o 50 veces, o 60 veces, o 70 veces, o 75 veces, o 80 veces, o 90 veces, o 100 veces mayor que uno o más de receptor H1 de histamina, D2 de dopamina y receptores adrenérgicos a 1<a>y a<1>B.
En diversas realizaciones de la presente divulgación, la presente divulgación se refiere a un compuesto o composición farmacéutica que comprende al menos un 70% de agonista parcial doble enantioméricamente puro en los receptores de serotonina 5-HT7 y 5-HT1A de la estructura representada por la Fórmula (Ib):
o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de R1 y R2 es independientemente hidrógeno o alquilo; y cada uno de R3, R8, R9, y R10 se define como anteriormente para la Fórmula I.
En algunas realizaciones, el compuesto o composición farmacéutica es el enantiómero (+). En algunas realizaciones, el compuesto o composición farmacéutica es el enantiómero (-).
En algunas realizaciones, tanto R1 como R2 son metilo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula Ib es sustancialmente el enantiómero (+). En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula Ib está sustancialmente desprovisto del enantiómero (+). En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula Ib es sustancialmente el enantiómero (-). En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula Ib está sustancialmente desprovisto del enantiómero (-).
En algunas realizaciones, el compuesto es:
En algunas realizaciones, el agonista parcial doble es el enantiómero (+) del compuesto anterior.
En diversas realizaciones de la presente divulgación, la presente divulgación se refiere a un compuesto o composición farmacéutica de la estructura representada por la Fórmula (Ic):
o sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que cada uno de R1- R12 se define como anteriormente para la Fórmula I.
En algunas realizaciones, tanto R1 como R2 son metilo.
En algunas realizaciones, uno o más R6, R7, R8 y R9 es halo.
En algunas realizaciones, uno o más de R6, R7, R8 y R9 es un compuesto seleccionado entre fluoro, cloro, bromo y yodo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula Ic es enantioméricamente puro. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula Ic es sustancialmente el enantiómero (+). En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula Ic está sustancialmente desprovisto de enantiómero (+). En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula Ic es sustancialmente el enantiómero (-). En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula Ic está sustancialmente desprovisto de enantiómero (-).
En algunas realizaciones, el compuesto es:
En algunas realizaciones, el agonista parcial doble es el enantiómero (-) del compuesto anterior.
En diversas realizaciones, los compuestos pueden ser uno cualquiera de:
En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones de la presente divulgación pueden adoptar la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. La sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable se forma a partir de un ácido farmacéuticamente aceptable, así como se conoce en la técnica. Dichas sales incluyen las sales de adición farmacéuticamente aceptables enumeradas, por ejemplo, en Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2-19 (1977) y The Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection, and Use. P. H. Stahl y C. G. Wermuth (eds.), Verlag, Zurich (Suiza) 2002
En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones de la presente divulgación se pueden administrar a un sujeto como un componente de una composición que comprende un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. Opcionalmente, dichas composiciones pueden comprender una cantidad adecuada de un excipiente farmacéuticamente aceptable con el fin de proporcionar la forma necesaria de administración adecuada.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden ser líquidos tales como agua y aceites, incluyendo los de petróleo, animales, vegetales o los de origen sintético, tales como aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo y similares. Los excipientes farmacéuticos pueden ser, por ejemplo, una disolución salina, goma acacia, gelatina, pasta de almidón, talco, queratina, sílice coloidal, urea y similares. Además, se pueden usar agentes auxiliares, estabilizadores, espesantes, lubricantes y colorantes. En una realización de la presente divulgación, los excipientes farmacéuticamente aceptables son estériles cuando se administran a un sujeto. También se pueden emplear como excipientes líquidos disoluciones salinas y disoluciones acuosas de dextrosa y glicerol. Los excipientes farmacéuticamente aceptables también incluyen almidón, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato sódico, monoestearato de glicerol, talco, cloruro sódico, leche desnatada en polvo, glicerol, propileno, glicol, agua, etanol y similares. Cualquier agente descrito en la presente memoria puede también comprender cantidades menores de agentes humectantes y emulsionantes o agentes reguladores del pH.
Los compuestos y composiciones de la presente divulgación pueden estar presentes en diversas formulaciones. Cualquier compuesto y composición (y/o agentes adicionales) descritos en la presente memoria puede adoptar la forma de disoluciones, suspensiones, emulsión, gotas, comprimidos, píldoras, gránulos, cápsulas, cápsulas que contienen líquidos, polvos, formulaciones de liberación retardada o cualquier otra forma adecuada para su uso. En una forma de realización de la presente divulgación, la composición está en forma de cápsula (véase, por ejemplo, la patente de Estados Unidos No. 5,698,155). Otros ejemplos de excipientes farmacéuticos aceptables se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676 (Alfonso R. Gennaro eds., 19a ed. 1995).
Cuando sea necesario, las composiciones también pueden incluir un agente solubilizante. Además, los compuestos y las composiciones se pueden administrar con un vehículo o dispositivo de administración adecuado como se conoce en la técnica. Las terapias de combinación descritas en la presente memoria se pueden administrar conjuntamente en un único vehículo de administración o dispositivo de administración.
Las formulaciones que comprenden los compuestos y las composiciones de la presente divulgación se pueden presentar de manera conveniente en formas de dosificación unitaria y se pueden preparar por medio de cualesquiera de los métodos conocidos en la técnica farmacéutica. En general, dichos métodos incluyen la etapa de asociar los agentes terapéuticos con un vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando de manera uniforme y cercana el agente terapéutico con un vehículo líquido, un vehículo sólido finamente dividido o ambos y luego, si fuera necesario, conformando el producto para dar lugar a formas de dosificación de la formulación deseada (por ejemplo, granulación húmeda o seca, mezclas en polvo, etc., seguido de formación de comprimidos con métodos convencionales conocidos en la técnica).
También se pueden usar otras vías de administración, tales como, por ejemplo: intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural, oral, sublingual, intranasal, intracerebral, intravaginal, transdérmica, rectal, mediante inhalación, o por vía tópica, en particular a los oídos, nariz, ojos o piel.
En algunas realizaciones, la administración se realiza de forma oral. En algunas realizaciones, la administración se realiza por medio de absorción a través de revestimientos epiteliales o mucocutáneos (por ejemplo, mucosa oral). Se conocen diversos sistemas de administración, por ejemplo, encapsulado en liposomas, micropartículas, microcápsulas, cápsulas, etc., que se pueden usar para la administración. En diversas modalidades, los compuestos y composiciones de la presente descripción se formulan para resultar adecuados para administración oral. En diversas realizaciones, los compuestos y composiciones de la presente descripción se formulan para resultar adecuados para administración transmucosal (véase por ejemplo. Matheeshet al. Expert Opin Drug Deliv. 2012 Jun; 9(6):629-47).
Las composiciones o compuestos para administración oral pueden estar, por ejemplo, en forma de comprimidos, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, gránulos, polvos, emulsiones, cápsulas, jarabes o elixires. En algunas realizaciones, los compuestos y composiciones de la presente divulgación están en forma de cápsula, comprimido, parche o pastilla. Las composiciones administradas por vía oral pueden comprender uno o más agentes, por ejemplo, agentes edulcorantes tales como fructosa, aspartamo o sacarina; agentes aromatizantes tales como menta, aceite de gaulteria o cereza; agentes colorantes y agentes conservantes, para producir una composición farmacéuticamente grata al paladar. Asimismo, cuando están en forma de comprimido o píldora, las composiciones se pueden revestir para retardar su desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal, proporcionando de este modo una acción retardada durante un periodo de tiempo prolongado. Las membranas selectivamente permeables que rodean un vehículo osmóticamente activo que transporta cualquier compuesto o composición descritos en la presente memoria también resultan apropiadas para composiciones destinadas a administración oral. En estas últimas plataformas, el fluido procedente del ambiente que rodea a la cápsula es impregnado por el compuesto transportador, que se hincha para desplazar el agente o la composición de agente a través de una abertura. Estas plataformas de administración pueden proporcionar un perfil de administración de orden esencialmente cero, al contrario que los perfiles marcados de las formulaciones de liberación inmediata. Un material retardador, tal como monoestearato de glicerol o estearato de glicerol, también puede resultar de utilidad. Las composiciones orales pueden incluir excipientes convencionales tales como manitol, lactosa, almidón, estearato de magnesio, sacarina sódica, celulosa y carbonato de magnesio. En una realización de la presente divulgación, los excipientes son de calidad farmacéutica. Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión tales como, por ejemplo, alcoholes isostearílicos etoxilados, ésteres de sorbitán y sorbitol de polioxietileno, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto, etc. y mezclas de los mismos.
En diversas realizaciones, los compuestos y composiciones de la presente divulgación, o formulaciones de los mismos, se acumulan sustancialmente en el cerebro. En diversas realizaciones, los compuestos y composiciones, o formulaciones de los mismos, suministran una cantidad fisiológica de agonista parcial doble al cerebro durante al menos aproximadamente 6 horas, o al menos aproximadamente 9 horas, o al menos aproximadamente 12 horas, o al menos aproximadamente 15 horas, o al menos aproximadamente 18 horas, o al menos aproximadamente 21 horas, o al menos aproximadamente 24 horas. En diversas realizaciones, los compuestos y composiciones, o formulaciones de los mismos, suministran una cantidad fisiológica de agonista parcial doble al cerebro durante aproximadamente 6 horas, o aproximadamente 9 horas, o aproximadamente 12 horas, o aproximadamente 15 horas, o aproximadamente 18 horas, o aproximadamente 21 horas, o aproximadamente 24 horas. En algunas realizaciones, la duración de la actividad es mayor para los compuestos y composiciones de la presente divulgación en los que el número total de átomos que comprenden los sustituyentes R3 a R7 son al menos aproximadamente 5, y no más de aproximadamente 20 átomos, sin incluir átomos de hidrógeno (por ejemplo, entre aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos no de hidrógeno, o entre aproximadamente 5 a aproximadamente 15 átomos no de hidrógeno, o entre aproximadamente 10 a aproximadamente 15 átomos no de hidrógeno). En algunas realizaciones, la duración de la actividad es más larga para los compuestos y composiciones de la presente divulgación que no se metabolizan de forma sustancial, por ejemplo, a través de P450 y cualquier subtipo o miembro de la familia de los mismos.
En algunas realizaciones, cuando se administra por vía oral a un mamífero, la dosis unitaria de cualquier compuesto o composición de la descripción en la presente memoria es menor que aproximadamente 100 mg, o menor que aproximadamente 90 mg, o menor que aproximadamente 80 mg, o menor que aproximadamente 70 mg, o menor que aproximadamente 60 mg, o menor que aproximadamente 50 mg, o menor que aproximadamente 40 mg, o menor que aproximadamente 30 mg, o menor que aproximadamente 25 mg, o menor que aproximadamente 20 mg, o menor que aproximadamente 15 mg. En algunas realizaciones, cuando se administra oralmente a un mamífero, la dosificación unitaria de cualquier compuesto o composición de la descripción en la presente memoria es de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg, o de aproximadamente 10 a aproximadamente 90 mg, o de aproximadamente 10 a aproximadamente 80 mg, o de aproximadamente 10 a aproximadamente 70 mg, o de aproximadamente 10 a aproximadamente 60 mg, o de aproximadamente 10 a aproximadamente 50 mg, o de aproximadamente 10 a aproximadamente 40 mg, o de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 mg, o de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 mg, o de aproximadamente 10 a aproximadamente 15 mg. En algunas realizaciones, cuando se administra por vía oral a un mamífero, la dosis unitaria de cualquier compuesto o composición de la descripción en la presente memoria es de aproximadamente 5 mg, o de aproximadamente 7,5 mg, o de aproximadamente 10 mg, o de aproximadamente 12,5 mg, o de aproximadamente 15 mg, o de aproximadamente 17,5 mg, o de aproximadamente 20 mg, o de aproximadamente 22,5 mg, o de aproximadamente 25 mg, o de aproximadamente 30 mg, o de aproximadamente 40 mg, o de aproximadamente 50 mg.
Aunque la dosis de los compuestos o composiciones de la presente divulgación se proporciona anteriormente, en general, las dosis de agentes terapéuticos adicionales que son útiles son conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, las dosis se pueden determinar con referencia a Physicians' Desk Reference, 66a edición, PDR Network; edición de 2012 (27 de diciembre de 2011). En algunas realizaciones de la presente divulgación, la presente divulgación permite al paciente recibir dosis que exceden las determinadas con referencia Physicians' Desk Reference.
Cualquier compuesto o composición (y/o agentes terapéuticos adicionales) descritos en la presente memoria se puede administrar por medios de liberación controlada o de liberación retardada o por medio de dispositivos de administración que son bien conocidos por los expertos en la técnica. Los ejemplos incluyen, sin limitación, los descritos en las patentes de Estados Unidos Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,5 95; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; y 5,733,556. Dichas formas de dosificación pueden resultar útiles para proporcionar la liberación controlada o retardada de uno o más principios activos usando, por ejemplo, hidropropilmetilcelulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, revestimientos de multicapa, micropartículas, liposomas, microesferas o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada o retardada apropiadas conocidas por los expertos en la materia, incluyendo las descritas en la presente memoria, están seleccionadas fácilmente para su uso con los principios activos de los agentes descritos en la presente memoria. De este modo, la invención proporciona formas de dosificación unitaria únicas apropiadas para administración oral tales como, pero sin limitación, comprimidos, cápsulas, cápsulas de gelatina y comprimidos oblongos que están adaptadas para su liberación controlada o retardada.
La liberación controlada o retardada de un principio activo se puede estimular mediante diversas condiciones, que incluyen, pero sin limitación, cambios de pH, cambios de temperatura, estimulación mediante una longitud de onda adecuada de la luz, concentración o disponibilidad de enzimas, concentración o disponibilidad de agua u otras condiciones fisiológicas u otros compuestos.
En realización de la presente divulgación, se pueden usar materiales poliméricos (véase Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), CRC Pres., Boca Raton, Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball (eds.), Wiley, Nueva York (1984); Ranger and Peppas, 1983, J. Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61; véase también Levy et al., 1985, Science 228:190; Durand et al., 1989, Ann. Neurol. 25:351; Howard et al., 1989, J. Neurosurg. 71:105).
La administración de cualesquiera compuestos o composiciones (y/o agentes adicionales) descritos en la presente memoria puede, independientemente, ser de una a cuatro veces al día. La administración se puede hacer durante una duración de un día o un mes, dos meses, tres meses, seis meses, un año, dos años, tres años e incluso durante toda la vida del sujeto. La administración crónica a largo plazo está indicada en muchos casos. La dosificación se puede administrar como dosis única o dividida en múltiples dosis. En general, la dosificación deseada se debería administrar a intervalos establecidos durante un periodo prolongado, normalmente al menos a lo largo de varias semanas o varios meses, aunque pueden ser necesarios periodos de administración más largos de varios meses o años o más.
Los presentes compuestos y composiciones también encuentran uso en diversos métodos terapéuticos.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, la presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica o compuesto como se ha descrito anteriormente para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno neurosiquiátrico.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, la enfermedad o trastorno neurosiquiátrico es uno o más de TEA (incluyendo autismo), ansiedad, depresión, trastornos obsesivo-compulsivos, esquizofrenia, suicidio, migraña, emesis, alcoholismo y trastornos neurodegenerativos.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, la enfermedad o trastorno neurosiquiátrico es uno o más de trastorno de espectro autista (TEA); síndrome de Asperger, síndrome del cromosoma X frágil (FXS), síndrome de Prader-Willi, síndrome de Rett, síndrome de Tourette, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (TDAH), trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos sicóticos, adicción a psicoestimulantes y ansiedad generalizada.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, la enfermedad o trastorno neurosiquiátrico es un trastorno neurosiquiátrico que está asociado a una función alterada de dopamina e incluye, por ejemplo, trastornos de movimiento, tales como, corea de Huntington, síndrome de movimiento periódico de extremidades, síndrome de piernas inquietas (acatesia), síndrome de Tourrette, síndrome de Sundowner, esquizofrenia, enfermedad de Pick, síndrome de Punch ebrio, parálisis subnuclear progresiva, síndrome de Korsakow (Korsakoff), esclerosis múltiple o enfermedad de Parkinson; trastornos de movimiento inducido por medicamentos, tales como Parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome maligno, distonía aguda, ictus, ataque trans isquémico, disquinesia tardía o atrofia multisistémica (Parkinson plus); trastornos alimentarios, tales como anorexia, caquexia o anorexia nerviosa; y trastornos cognitivos, tales como enfermedad de Alzheimer o demencia, por ejemplo, seudodemencia, demencia hidrocefálica, demencia subcortical o demencia debida a corea de Huntington o enfermedad de Parkinson; trastornos siquiátricos caracterizados por ansiedad tales como trastorno de pánico, agorafobia, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno por estrés postraumático, trastorno por estrés agudo, trastorno de ansiedad generalizada y trastornos de ansiedad debidos a otros trastornos médicos, tales como depresión.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el diagnóstico y/o eficacia de fármacos para cualquiera de estos trastornos se evalúa con referencia a Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5a edición (DSM-5).
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el uso como se describe en la presente memoria comprende una reducción de la frecuencia de uno o más de los comportamientos estereotípicos, autolesivos, compulsiones y tics.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica o un compuesto como se describe en la presente memoria para su uso en el tratamiento de uno o más TEA. Los trastornos de espectro autista son un grupo de enfermedades caracterizadas por diversos grados de deterioro en las habilidades de comunicación, interacciones sociales y patrones de comportamiento restringidos, repetitivos y estereotipados. La diferencia en las enfermedades depende del tiempo de aparición, la velocidad de desarrollo de los síntomas, la gravedad y la naturaleza exacta de los mismos. Estos trastornos varían desde deterioro leve a severo e incluyen enfermedades tales como autismo, síndrome de Asperger, PDD-NOS, trastorno de Rett, trastorno desintegrativo infantil, trastorno de comunicación semántica, discapacidades de aprendizaje no verbal, autismo de alto funcionamiento, hiperlexia y algunos aspectos del trastorno de hiperactividad con déficit de atención.
En diversas realizaciones de la presente divulgación, el presente uso como se describe en la presente memoria puede ser útil en el tratamiento de uno o más síntomas o características de TEA, que incluyen, a modo de ejemplo no limitante, movimientos estereotipados, retirada social y apartamiento de mirada que incluye una incapacidad para hacer contacto visual, comportamientos y obsesiones repetitivos, ansiedad, déficit de atención, hiperactividad, depresión, personalidad solitaria e incapacidad para entender los sentimientos. Los pacientes afectados con TEA pueden tener una aversión al afecto físico o contacto, ignorar la comunicación de los demás, o si están socialmente comprometidos, demostrar una marcada incapacidad para comunicarse o relacionarse con los demás. Las dificultades de comunicación se pueden manifestar en forma de voz monótona, incapacidad para controlar el volumen de su voz, ecolalia o incapacidad total para hablar. Los individuos con trastornos de espectro autista también pueden sufrir dificultades visuales, dificultades de comprensión, sensibilidad a sonido y luz y retraso mental.
La eficacia de las composiciones para su uso en estas y afecciones relacionadas se puede demostrar de forma rutinaria según una diversidad de métodos, incluyendo, por ejemplo, mediante la medición de marcadores tales como los medidos en la lista de verificación de autismo en niños pequeños (CHAT), lista de verificación modificada para el autismo en niños pequeños (M-CHAT), herramienta de detección de autismo en niños de dos años (STAT), cuestionario de comunicación social (SCQ), cuestionario de detección de espectro autista (ASSQ), escala australiana para síndrome de Asperger, ensayo de síndrome de Asperger infantil (CAST), diagnóstico de autismo revisado por entrevista (ADl-R), programa de observación de diagnóstico de autismo (ADOS-G), escala de valoración de autismo infantil (CARS), evaluación auditiva, escala de TEPT administrado, inventario de personalidad de Eysenck, escala de ansiedad de Hamilton, o en diversos modelos animales tales como el ensayo de Vogel bien conocido (conflicto de rata sedienta) o ensayo de laberinto elevado plus. Cantidades efectivas de los presentes compuestos y composiciones (y, opcionalmente, un agente terapéutico adicional) previenen, disminuyen la gravedad de, o retrasan el inicio o la duración de, uno o más de los trastornos de espectro autista anteriores o trastornos relacionados de los síntomas de dichos trastornos en el paciente. Además, DSM-5, por ejemplo, la sección titulada "ASD and Social Communication Disorder", y la International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems-10a revisión (ICD-10) se pueden usar como clasificaciones de diagnóstico para TEA. En algunas modalidades, el estereotipo resulta útil como diagnóstico para TEA, incluso en niños con autismo.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, los presentes compuestos y composiciones, o formulaciones de los mismos, se combinan con o comprenden además uno o más agentes terapéuticos adicionales. En algunas realizaciones de la presente divulgación, se proporciona una composición farmacéutica o compuesto como se describe en la presente memoria para su uso en el tratamiento de cualquiera de las enfermedades o trastornos descritos en la presente memoria mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto o composición presente y un agente terapéutico adicional. En algunas realizaciones de la presente divulgación, se proporciona una composición farmacéutica o compuesto como se describe en la presente memoria para su uso en el tratamiento de cualquiera de las enfermedades o trastornos descritos en la presente memoria, mediante la administración de una cantidad eficaz de compuesto o composición presente a un paciente que experimenta un tratamiento con agente terapéutico adicional. En algunas realizaciones de la presente divulgación, el compuesto de composición de la presente divulgación se formula conjuntamente con uno o más agentes terapéuticos adicionales. En diversas modalidades de la presente descripción, los presentes compuestos y composiciones y el agente terapéutico adicional tienen un efecto sinérgico y/o permiten una reducción de la dosis efectiva de uno o ambos de los presentes compuestos y composiciones y el agente terapéutico adicional.
En algunas realizaciones de la presente divulgación que incluyen, a modo no limitante, para su uso en el tratamiento de TEA, el agente terapéutico adicional es uno o más de un inhibidor de la recaptación de serotonina, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina que incluyen, pero sin limitación, fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, clomipramina; medicamentos antisicóticos que incluyen, pero sin limitación, haloperidol, tioridazina, flufenazina, clorpromazina, risperidona, olanzapina, ziprasidona; anticonvulsivos, que incluyen, pero sin limitación, carbamazepina, lamotrigina, topiramato, ácido valproico, medicamentos estimulantes que incluyen, pero sin limitación, metilfenidato, agonistas a2-adrenérgicos, amantadina, y clonidina; antidepresivos que incluyen, pero sin limitación, naltrexona, litio, y benzodiazepinas; antivíricos que incluyen, pero sin limitación, valtrex; secretina; axiolíticos que incluyen, pero sin limitación, buspirona; agentes de inmunoterapia, anestésicos, y agentes hipnóticos o relajantes musculares. Los agentes terapéuticos adyuvantes adicionales incluyen vitaminas que incluyen, pero sin limitación, vitaminas B (por ejemplo. B6, B12, tiamina), vitamina A y ácidos grasos esenciales. Los agentes terapéuticos adicionales también pueden incluir melatonina, ácidos grasos omega-3, medicamentos relacionados con el receptor de glutamato y oxitocina. Las terapias adicionales también pueden incluir modificación conductual (incluyendo, sin limitación, el Modelo de Lovas basado en el Análisis de Comportamiento Aplicado (ABA) y el Modelo de Denver de Inicio Temprano, así como tiempo de piso, Terapia de Respuesta Pivotante y Terapia de Comportamiento Verbal) y cambios en la dieta tales como una dieta exenta de gluten-caseína.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, el sujeto de la presente divulgación no experimenta un tratamiento de TEA con risperidona o aripiprazol, ya que dichos agentes pueden empeorar los estereotipos.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, la presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica o un compuesto como se describe en la presente memoria para su uso en el tratamiento de esteretipos. En diversas modalidades de la presente divulgación, el presente uso pertenece al tratamiento de comportamientos estereotípicos o estereotipos. En diversas modalidades de la presente divulgación, el presente uso pertenece al tratamiento de comportamientos repetitivos restringidos (RRB). Los comportamientos estereotípicos pueden ser verbales o no verbales, orientados a motores finos o gruesos, así como simples o complejos. Adicionalmente, pueden ocurrir con o sin objetos. Algunas formas implican manías motoras estereotipadas y repetitivas o uso del lenguaje. Los ejemplos comunes de estereotipo son aleteo de manos, balanceo corporal, caminar de los pies, girar objetos, olfatear, ecolalia inmediata y retardada, y recorrer objetos a través de la visión periférica. Otras formas implican comportamientos más complejos, tales como patrones restringidos y estereotipados de interés o demanda de uniformidad. Estas formas pueden implicar una fijación persistente en partes de objetos o una adherencia inflexible a rutinas o rituales específicos no funcionales. Por ejemplo, un niño que adopta un comportamiento estereotípico puede atender solo a partes específicas de objetos (por ejemplo, ruedas de coche, ojos de muñeca). Alternativamente, un niño puede insistir en jugar con sus juguetes de manera muy específica (por ejemplo, alineando bloques en filas idénticas de forma repetida). En diversas modalidades, el presente uso trata cualquiera de estos comportamientos estereotípicos. Otras características del estereotipo se describen en Cunningham et al., Res Autism Spectr Disord. 2008; 2(3): 469-479.
Los comportamientos estereotípicos adicionales que se tratan incluyen los siguientes. Los comportamientos estereotípicos de la cara incluyen muecas, movimiento de labios o lengua, apertura de la boca, estiramiento de la boca, lamidos, tabaquismo, ruido por soplido y succión de objetos. Los comportamientos estereotípicos de cabeza y cuello incluyen inclinación de la cabeza, temblor, cabeceo, giro del cabello, golpeteo de cabeza, estiramiento de cuello, rechinado de dientes, medo de cabello, meneo de lengua, mordeduras de fondo y extensión de cuello. Los comportamientos estereotípicos de tronco incluyen balanceo del cuerpo, giro y giro o rotación de todo el cuerpo. Los comportamientos estereotípicos de hombro incluyen terminar, rascarse; arquear la espalda; y encogerse de hombros. Los comportamientos estereotípicos de brazo/pierna incluyen aleteo del brazo, movimientos repetitivos bilaterales que implican brazos y manos tales como cruzar los brazos en el pecho, estampar los pies, golpear los pies, y caminar del talón y los dedos del pie. Los comportamientos estereotípicos de mano/dedo incluyen aleteo de la mano, bofetada, mordedura de uñas, ondulación de dedos, sacudimiento, golpeteo, agitación, aplauso, apertura-cierre, rotación o giro de la mano o dedos, chupado del pulgar, señalamiento, dedos en abanico, aleteo de los dedos frente a la cara, estiramiento de la piel, rascado de sí mismo, y colocación de objetos. Los comportamientos estereotípicos de mano/dedo con objeto incluyen sacudir, golpear, golpear, girar un objeto, golpear lápices, tocar, frotar, ordenar de forma repetida, colocar juguetes en patrones, añadir objetos a una línea y manipular objetos. Los comportamientos estereotípicos de la marcha incluyen caminar, saltar, correr, saltar y girar. Las conductas estereotipadas autodirigidas incluyen cubrir las orejas, hablar, oler, frotarse los ojos, golpearse la barbilla, abofetearse a sí mismo o a un objeto o superficie, tocar los genitales y automutilarse. Los comportamientos estereotípicos visuales incluyen comportamientos explicativos visuales atípicos tales como mirar fijamente un objeto o los dedos fuera de la esquina de los ojos, cierre de párpados y ojos entrecerrados. Los comportamientos estereotípicos de la voz y el habla incluyen vocalización, tarareo, cacareo de la lengua, palabras/frases ecolálicas y decir o preguntar.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, los comportamientos estereotípicos se tratan en el contexto de TEA (que incluye autismo, síndrome de Asperger, trastorno de Rett, trastorno desintegrativo infantil, y trastorno de desarrollo penetrante, no especificado de otra manera (PDD-NOS). No obstante, en diversas realizaciones de la presente divulgación, el presente uso también se refiere al tratamiento de comportamientos estereotípicos en el contexto de otras enfermedades, incluyendo, a modo de ejemplo, otras discapacidades sensoriales, intelectuales o de desarrollo tales como retraso mental y retraso del desarrollo o síndromes de privación sensorial tales como síndrome de Smith-Magenis y síndrome de Cri-du-Chat. Además, el comportamiento motor repetitivo, incluyendo comportamientos estereotípicos y restrictivos de orden superior (por ejemplo, compulsiones), también se observa en otros trastornos de neurodesarrollo y neurosiquiátricos, tales como síndrome de X frágil (FXS, estereotipo), síndrome de Prader-Willi (comportamientos autolesivos [SIB] y compulsiones), síndrome de Rett (estereotipo, compulsiones, SIB), síndrome de Tourette (tics, SIB, compulsiones), trastorno de hiperactividad con déficit de atención, trastorno obsesivo-compulsivo, trastornos sicóticos, adicción a sicoestimulantes y ansiedad generalizada (por ejemplo, acatisia), con muchos casos de comorbilidad.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, incluyendo, por ejemplo, para su uso en el tratamiento de estereotipos, el presente uso puede incluir un agente terapéutico adicional que es un agente antisicótico, incluyendo, a modo de ejemplo, haloperidol y risperidona (véase, por ejemplo, Malone et al. CNS Drugs.
2005;19(11):923-34). También se pueden usar risperidona y pentoxifilina, solas o en combinación. Agentes terapéuticos adicionales incluyen inhibidores de recaptación de serotonina (SRIs) tales como fluvoxamina e inhibidores de recaptación de serotonina no específicos de clomipramina y divalproex.
Los estereotipos se pueden evaluar usando, por ejemplo, el cuestionario de 43 puntos de Escala de Comportamiento Repetitivo Revisada (RBS-R) (Bodfish et al., 2000 J Autism Dev Disord. 2000; 30(3):237-43) y/o Escala de Conducta Repetitiva y Restringida (RRB) (Bourreau et al., Eur Child Adolesc Psychiatry.
2009;18(11):675-82.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, la presente divulgación se refiere a una composición farmacéutica o compuesto como se describe en la presente memoria para su uso en la modulación selectiva de receptores de serotonina 5-HT7 y 5-HT-<ia>, que comprende poner en contacto una célula con un compuesto o composición descritos en la presente memoria, en el que la modulación es antagonismo parcial.
En algunas realizaciones de la presente divulgación, la presente divulgación se refiere a un método de síntesis de un compuesto que es estereoselectivo para uno o más receptores de serotonina. En algunas realizaciones, se proporciona la síntesis de diversos compuestos de 5-PAT usando el Esquema 1 a continuación.
Los compuestos y composiciones que comprenden al menos un 70% de agonista parcial doble enantioméricamente puro en los receptores de serotonina 5-HT7 y 5-HT-<ia>de la presente divulgación se pueden proporcionar como estuches que pueden simplificar la administración de cualquier agente descrito en la presente memoria. Un estuche ilustrativo de la divulgación comprende cualquier composición descrita en la presente memoria en forma de dosificación unitaria. En una realización de la presente divulgación, la forma de dosificación unitaria es un recipiente, que contiene cualquier compuesto o agente descrito en la presente memoria y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. El estuche puede contener además una etiqueta o instrucciones impresas que informen sobre el uso de cualquier agente descrito en la presente memoria. El estuche también puede incluir un espéculo de párpados, un anestésico tópico y un agente limpiador para la localización de la administración. El estuche también puede comprender uno o más agentes adicionales descritos en la presente memoria. En una realización de la presente divulgación, el estuche comprende un recipiente que contiene una cantidad eficaz de una composición de la divulgación y una cantidad eficaz de otra composición, como las descritas en la presente memoria.
A modo de referencia, la presente divulgación proporciona un compuesto o composición farmacéutica de la estructura representada por la Fórmula I Ia:
o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es H, CI o Br, R<6>es OCH3 u OH, y R7 es H o Cl. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula II es el enantiómero (+). En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula II es el enantiómero (-). En diversas realizaciones, el compuesto de Fórmula II está en la configuración (+)-cis, (+)-trans, (-)-cis o (-)-trans. En una realización, el compuesto de Fórmula II está en la configuración (-)-trans.
Los compuestos ilustrativos de la Fórmula II se enumeran en la Tabla 5 siguiente:
Tabla 5
A modo de referencia, la presente divulgación proporciona un compuesto o composición farmacéutica de la estructura representada por la Fórmula I Ia:
o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, las posiciones 2' y 6' de R' son independientemente F, Cl, Br o I. En otras realizaciones, las posiciones 3' y 5' de R' son independientemente F, Cl, Br o I. En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula IIa es el enantiómero (+). En algunas realizaciones, el compuesto es un compuesto de Fórmula IIa es el enantiómero (-). En diversas realizaciones, el compuesto de Fórmula IIa está en la configuración (+)-cis, (+)-trans, (-)-cis o (-)-trans.
Las enfermedades o trastornos adicionales que se pueden tratar usando una composición farmacéutica o compuesto de la divulgación incluyen los descritos en el documento WO 2010/129048.
Definiciones
El término "acilo" significa ambos sustituyentes de la fórmula Rx-C(O)-, en la que Rx es alquilo, heteroalquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo.
El término "alquilo" significa tanto "alquilos no sustituidos" como "alquilos sustituidos", este último se refiere a restos alquilo que tienen uno o más sustituyentes que reemplazan un hidrógeno en uno o más carbonos de la estructura de hidrocarburo. Dichos sustituyentes pueden también incluir, por ejemplo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquil amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o un resto aromático o heteroaromático. Los expertos en la técnica comprenderán que los restos sustituidos en la cadena de hidrocarburo pueden estar en sí mismos sustituidos, si corresponde. Los cicloalquilos pueden estar además sustituidos, por ejemplo, con los sustituyentes descritos con anterioridad. Un resto "alquilarilo" es un alquilo sustituido con un arilo (por ejemplo, fenilmetilo (bencilo). El término "alquilo" también incluye grupos alifáticos insaturados análogos en longitud y posible sustitución a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un enlace doble o triple respectivamente. En algunas realizaciones, el grupo alquilo puede tener de 1 a 12 átomos de carbono, por ejemplo, aproximadamente 1 átomo de carbono, o aproximadamente 2 átomos de carbono, o aproximadamente 3 átomos de carbono, o aproximadamente 4 átomos de carbono, o aproximadamente 5 átomos de carbono, o aproximadamente 6 átomos de carbono, o aproximadamente 7 átomos de carbono, o aproximadamente 8 átomos de carbono, o aproximadamente 9 átomos de carbono, o aproximadamente 10 átomos de carbono, o aproximadamente 11 átomos de carbono, o aproximadamente 12 átomos de carbono. Los grupos alquilo ilustrativos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, isobutilo, butilo terciario, pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, septilo, octilo, nonilo y decilo.
Los términos "alcoxialquilo", "poliaminoalquilo" y "tioalcoxialquilo" se refieren a grupos alquilo, como se ha descrito anteriormente, que además incluyen átomos de oxígeno, nitrógeno o azufre que sustituyen a uno o más carbonos de la cadena principal de hidrocarburo, por ejemplo, oxígeno, nitrógeno o átomos de azufre. Los sustituyentes alcoxi ilustrativos incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, ciclopropiloxi y ciclohexiloxi. En algunas realizaciones, alcoxi es un alcoxi inferior (que contiene de uno a seis átomos de carbono). El sustituyente alcoxi está opcionalmente sustituido.
Los términos "alquenilo" y "alquinilo" hacen referencia a grupos alifáticos insaturados análogos en longitud y posible sustitución a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un enlace doble o triple respectivamente. En algunas realizaciones, el grupo "alquenilo" o "alquinilo" puede tener de 2 a 12 átomos de carbono, por ejemplo, aproximadamente 2 átomos de carbono, o aproximadamente 3 átomos de carbono, o aproximadamente 4 átomos de carbono, o aproximadamente 5 átomos de carbono, o aproximadamente 6 átomos de carbono, o aproximadamente 7 átomos de carbono, o aproximadamente 8 átomos de carbono, o aproximadamente 9 átomos de carbono, o aproximadamente 10 átomos de carbono, o aproximadamente 11 átomos de carbono, o aproximadamente 12 átomos de carbono.
Los sustituyentes amino o "amina" incluyen los de fórmula -N(Rb)2, en la que Rb es hidrógeno, alquilo, (halo)alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, arilo, aralquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, u otro sustituyente descrito en la presente memoria. Cuando -N(Rb)<2>tiene dos sustituyentes Rb distintos de hidrógeno, se pueden combinar con el átomo de nitrógeno para formar un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros. Por ejemplo, se pretende que -N(Rb)<2>incluya, por ejemplo, pirrolidinilo y morfolinilo.
Los sustituyentes amida o "amido" incluyen los de la fórmula -C(O)N(Ry)2 o -NHC(O)Ry, en las que Ry está seleccionado entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, carbociclilalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, u otro sustituyente descrito en la presente memoria. Ry de -N(Ry)2 de la amida se puede tomar opcionalmente junto con el nitrógeno al que está unido para formar un anillo de 4, 5, 6 o 7 miembros.
El término "arilo" como se usa en la presente memoria, hace referencia a grupos arilo, que incluyen grupos aromáticos de anillo individual de 5 y 6 miembros que pueden incluir de cero a cuatro heteroátomos, por ejemplo, benceno, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, benzoxazol, benzotiazol, triazol, tetrazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina y pirimidina, y similares. Los grupos arilo también incluyen grupos aromáticos condensados policíclicos tales como naftilo, quinolilo, indolilo y similares. También se puede hacer referencia grupos que tienen heteroátomos en la estructura de anillo como "heterociclos de arilo", "heteroarilos" o "heteroaromáticos". El anillo aromático puede estar sustituido en una o más posiciones de anillo con dichos sustituyentes como se ha descrito anteriormente, por ejemplo, halógeno, hidroxilo, alcoxi, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquil amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o un resto aromático o heteroaromático. Los grupos arilo también pueden estar condensados o pueden formar puente con anillos alicíclicos o heterocíclicos que no sean aromáticos para formar un policíclo (por ejemplo, tetralina).
Los términos "halógeno" y "halo" designan flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "heteroarilo" significa un heterociclilo aromático que contiene típicamente de 5 a 18 átomos de anillo. Un heteroarilo puede ser un anillo individual o dos o más anillos condensados. Los ejemplos no limitantes de heteroarilos de cinco miembros incluyen imidazolilo; furanilo; tiofenilo (o tienilo o tiofuranilo); pirazolilo; oxazolilo; isoxazolilo; tiazolilo; 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5- y 1,3,4-oxadiazolilo; e isotiazolilo. Los ejemplos no limitantes de heteroarilos de seis miembros incluyen piridinilo; pirazinilo; pirimidinilo; piridazinilo; y 1,3,5-, 1,2,4- y 1,2,3-triazinilo. Los ejemplos no limitantes de heteroarilos de anillo condensado de 6/5 miembros incluyen benzotiofuranilo, isobenzotiofuranilo, benzisoxazolilo, benzoxazolilo, purinilo y antranililo. Los ejemplos no limitantes de heteroarilos de anillo condensado de 6/6 miembros incluyen quinolinilo; isoquinolinilo; y benzoxazinilo (incluyendo cinolinilo y quinazolinilo).
Los términos "heterocíclico" o "heterociclo" o "heterociclilo" se refieren a un sistema de anillo saturado (por ejemplo, "heterocicloalquilo"), parcialmente insaturado (por ejemplo, "heterocicloalquenilo" o "heterocicloalquinilo") o completamente insaturado (por ejemplo, "heteroarilo") que contiene típicamente de 3 a 18 átomos de anillo, en el que al menos uno de los átomos de anillo es un heteroátomo (es decir, nitrógeno, oxígeno o azufre) de manera que los átomos de anillo restantes están seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en carbono, nitrógeno, oxígeno y azufre. El grupo heterociclilo se puede unir al resto molecular parental a través de cualquier átomo de carbono o nitrógeno sustituible en el grupo, siempre que se produzca una molécula estable. El heterociclilo puede ser, sin limitación, un anillo individual, que típicamente contiene de 3 a 14 átomos de anillo, de 3 a 8 átomos de anillo, de 3 a 6 átomos de anillo, o de 5 a 6 átomos de anillo. Los ejemplos no limitantes de heterociclos de anillo individual incluyen furanilo, dihidrofuranilo, pirrolilo, isopirrolilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, imidazolilo, isoimidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolilo, pirazlinilo, pirazolidinilo, triazolilo, tetrazolilo, ditiolilo, oxatiolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiazolinilo, isotiazolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, tiodiazolilo, oxatiazolilo, oxadiazolilo, piranilo, dihidropiranilo, piridinilo, piperidinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piperazinilo, triazinilo, isoxazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, oxatiazinilo, oxadiazinilo, morfolinilo, azepinilo, oxepinilo, tiepinilo o diazapinilo. El heterociclilo también puede incluir, sin limitación, dos o más anillos condensados entre sí, tales como, por ejemplo, antraceno, naftiridinilo, tiazolpirimidinilo, tienopirimidinilo, pirimidopirimidinilo o piridopirimidinilo. El heterociclilo puede comprender uno o más átomos de azufre como miembros de anillo; y en algunos casos, el(los) átomo(s) de azufre se oxida a SO u SO2. El heteroátomo(s) de nitrógeno del heterociclilo puede o no estar cuaternizado, y puede o no estar oxidado a N-óxido. Además, el(los) heteroátomo(s) de nitrógeno puede presentar o no protección de N.
El término "heteroátomo", tal como se usa en la presente memoria, significa un átomo de cualquier elemento que no sea carbono o hidrógeno. Los heteroátomos preferidos son nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo.
El término "hidroxilo" significa -OH.
La expresión "opcionalmente sustituido" pretende abarcar grupos que no están sustituidos o están sustituidos por otros que no sean hidrógeno en una o más posiciones disponibles, típicamente 1, 2, 3, 4 o 5 posiciones, por uno o más grupos adecuados (que pueden ser iguales o diferentes). Dichos sustituyentes opcionales incluyen, los sustituyentes del grupo descritos anteriormente y por ejemplo, hidroxi, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, alcoxi C1-C8, éter de alquilo C2-C8, alcanona C1-C8, alquil C1-C8 tio, amino, mono o di(alquil C1-C8)amino, haloalquilo C1-C8, haloalcoxi C1-C8, alcanoílo C1-C8, alcanoiloxi C2-C<8>, alcoxicaronilo C1-C8, -COOH, -CONH2, mono o di-(alquil C1-C8)aminocarbonilo, -SO2NH2 y/o mono y di(alquil C1-C8)sulfonamido, así como también grupos carbocílicos y heterocíclicos. La sustitución opcional también se indica por medio de la frase "sustituido con de 0 a X sustituyentes", en la que X es el número máximo de posibles sustituyentes. Determinados grupos opcionalmente sustituidos están sustituidos con 0 a 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente (es decir, no están sustituidos o están sustituidos con hasta el número máximo de sustituyentes mencionado).
"Sustituido" significa que tiene sustituyentes que reemplazan un átomo e incluye uno o más de halo, acilo, aciloxi, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, alcoxi, alcoxicarbonilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, hidroxi, ciano, trifluorometilo, trifluorometoxi, nitro y trimetilsilanilo, éter, éster, sulfuro, disulfuro, sulfonilo, sulfinilo, sulfonamidilo, sulfonato, sulfoxilo, éster fosfato, fosfina, éster borato, carbonilo, carboxilato, carbamato, amina, imida y quinidina. Dichos sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, halógeno, hidroxilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, alcoxicarboniloxi, ariloxicarboniloxi, carboxilato, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquiltiocarbonilo, alcoxilo, fosfato, fosfonato, fosfinato, ciano, amino (incluyendo alquil amino, dialquilamino, arilamino, diarilamino y alquilarilamino), acilamino (incluyendo alquilcarbonilamino, arilcarbonilamino, carbamoílo y ureido), amidino, imino, sulfhidrilo, alquiltio, ariltio, tiocarboxilato, sulfatos, sulfonato, sulfamoílo, sulfonamido, nitro, trifluorometilo, ciano, azido, heterociclilo, alquilarilo, o un resto aromático o heteroaromático.
El término "sulfhidrilo" o "tiol" significa -SH.
El término "tratar" o "tratamiento" significa cualquier grado de reducción de los síntomas o causa de enfermedad o afección médica. El término "prevenir" o "prevención" significa cualquier grado de evitar la aparición o adquisición de una enfermedad o afección médica.
Como se usa en la presente memoria, "que consiste esencialmente en" permite la inclusión de materiales o etapas que no afectan materialmente a las características básicas y novedosas de la reivindicación. Cualquier mención en la presente memoria al término "comprender" se puede intercambiar por "consistir esencialmente en" o "consistir en".
La presente divulgación se ilustra de forma adicional por medio de los ejemplos. Los ejemplos que no se encuentren dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas no forman parte de la invención.
Ejemplos sintéticos 5-PAT
Ejemplo 1: Síntesis de 5-PAT
La síntesis de los compuestos descritos en la presente memoria se muestra en el Esquema 1, que implica 6 etapas. En resumen, se redujo 5-Br-tetralona (1), obtenida haciendo reaccionar 1-tetralona con bromo/AlCl<3>, para proporcionar el alcohol correspondiente (2) que se trató con pTSA para obtener la olefina (3) para obtener el epóxido (4), que se trató con pTSA para obtener el intermedio clave 5-Br-2-tetralona (5). 5-Br-2-tetralona se puede hacer reaccionar con una amplia diversidad de derivados (6) de ácido borónicos disponibles a nivel comercial. Estos organoboros, cuando se usan en la reacción de acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura, permiten la síntesis de los compuestos descritos en la presente memoria. De este modo, en el Esquema 1, se hizo reaccionar 5-bromo-2-tetralona (5) con tetraquis trifenilfosfina Pd [0], se desgasificó la mezcla y se añadió ácido 2'-F- o 2'-Cl-fenilborónico. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 3 h y después se enfrió a temperatura ambiente antes de añadir H2O2 para inactivar el exceso de ácido borónico con el fin de obtener las 5-(2'-F- o 2'-Cl)-fenil-2-tetralonas (7). La aminación reductora con dimetilamina proporcionó racematos de 5-(2'[o]-F o CI)-fenil-2-dimetilaminotetralina (8), resueltos por medio de HPLC de fase estacionaria quiral basada en polisacárido (CSP) para obtener 25 mg cada uno (2R) y (2S)-o-F-PAT y -o-CI-5-PAT. Otros compuestos sintetizados en la presente memoria implican el presente proceso general.
Se sintetizó el siguiente compuesto, o-F-5-PAT (5-(2'-fluorofenil)-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-amina):
Caracterización de o-F-5-PAT como sal de HCl: RMN 1H (500 MHz, CDCla): 812,82 (a, 1H), 7,36-7,31 (m, 1H), 7,23-7,15 (m, 4H), 7,11-7,07 (m, 2H), 3,56-3,47 (m, 1H), 3,38-3,33 (m, 1H), 3,20 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 2,84-2,74 (a, 7H), 2,65-2,56 (m, 1H), 2,38 (dd, J = 11,0, 5,0 Hz, 1H), 1,90-1,76 (m, 1H). P.F.: 232-235 °C HPLC (s-prep): solv. sys = EtOH: hexano (10:90) 0,1% de dietilamina (modificador) 0,1% de ácido trifluoroacético (modificador); caudal = 2,0 mL/min. (+)- (25)-o-F-5-PAT: t = 24,2 min [a]22D = (+) 5,65° (c 0,32, CH2Cb ). (-)-(2R)-o-F-5-PAT: t = 26,5 min. [a]<25>D= (-) 5,45° (c 0,22, CH2 Cb ).
(Para referencia) Se sintetizó el siguiente compuesto, o-CI-5-PAT (5-(2'-fluorofenil)-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-amina):
Caracterización de o-CI-5-PAT como sal de HCl: RMN 1H: 8 12,56 (a, 1H), 7,44-7,38 (m, 1H), 7,30-7,27 (m, 2H), 7,21-7,18 (dt, J = 7,0, 2,5 Hz, 1H), 7,15-7,10 (m, 2H), 6,99 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,52-3,44 (m, 1H), 3,38-3,33 (m, 1H), 3,18 (t, J = 13,5 Hz, 1H), 2,78-2,83 (m, 6H), 2,72-2,45 (m, 2H), 2,34 (dd, J = 9,5, 2,0 Hz, 1H), 1,88 1,79 (m, 1H). P.F.: 228-230 °C. HPLC (mismas condiciones): (+)-(25)-o-CI-5-PAT: t = 22,4 min [a]25D = (+) 6,53° (c 0,196, CH2CI2). (-)(2R)-o-CI-5-PAT: t = 25,3 min [a]21D = (-) 6,80° (c 0,42, CH2CI2).
(Para referencia) Se sintetizó 5-(2-furanil)-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-amina:
Se obtuvo 5-(2-furanil)-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-amina a partir de la correspondiente 2-tetralona (0,32 mmol) en forma de aceite amarillo, rendimiento: 61% (0,046 g);RMN<1>H (500 MHz, CDCI3): S<h>1,83-1,91 (m, 1H), 2,56-2,59 (m, 1H) 2,85 (bs, 6H), 2,97-3,04 (m, 1H), 3,14-3,22 (m, 2H), 3,35 (dd, J= 15,0, 3,0 Hz, 1H), 3,48-3,56 (m, 1H), 6,47-6,51 (m, 2H), 7,10 (d, 7,5 Hz, 1H), 7,23 (t, 7,5 Hz), 7,5-7,54 (m, 2H).
Se sintetizó 5-naftil-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-amina:
Se obtuvo 5-naftil-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-amina a partir de la correspondiente 2-tetralona (0,49 mmol) en forma de aceite amarillo, rendimiento: 71% (0,1 g); Rm N<1>H (500 MHz, CDCb ): S<h>1,55-1,63 (m, 1H), 1,98-2,07 (m, 1H), 2,32-2,41 (m, 1H), 2,49-2,52 (m, 1H), 2,58 (bs, 6H), 2,97-3,06 (m, 2H), 3,17-3,23 (m, 1H), 7,12 (dd, J= 7,5, 6,5 Hz, 1H), 7,21-7,23 (m, 1H), 7,25-7,28 (m, 2H), 7,31 (dd J= 6,0, 1,0 Hz, 1H), 7,34 7,4 (m, 1H), 7,44-7,54 (m, 2H), 7,89 (dd, J= 18,0, 8,5 Hz, 2H); HPLC (s-prep): disolv. sis: MeOH: EtOH (85:15) 0,1% DEA (Modificador), 0,1% TfA (Modificador); caudal = 2,0 mL/min; t1 = 16,15 min, t2 =21,05 min.
Se sintetizó 5-fenil-N,N-dimetil-7,8-dimetioxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-amina:
Se obtuvo 5-fenil-N,N-dimetil-7,8-dimetioxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-amina a partir de la correspondiente 2-tetralona (0,76 mmol) como rendimiento sólido incoloro: 49% (0,115 g); RMN 1H (500 MHz, CDCl3): S<h>1,64 1,71 (m, 1H), 2,23 (d, J=11,5 Hz, 1H), 2,69-2,72 (m, 2H), 2,83-2,87 (bs, 7H), 3,36 (dd, J=16, 5 Hz, 1H), 3,44 3,50 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 6,73 (s, 1H), 7,23-7,26 (m, 2H), 7,32-7,36 (m, 1H), 7,38-7,41 (m, 2H); HPLC (s-prep): disolv. sis: MeOH: EtOH (85:15) 0,1% TEA (Modificador), 0,1% TFA (Modificador); caudal = 2,0 mL/min; h = 20,86 min, t2 = 24,65 min.
(Para referencia) Se sintetizó 5-(ciclopentil)-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-amina:
Se obtuvo 5-(cidopentil)-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-amina a partir de la correspondiente 2-tetralona (0,16 mmol) en forma de aceite incoloro, rendimiento: 10% (0,004 g); RMN 1H (500 MHz, CDCI3): 1,5 1,59 (m, 2H), 1,66-1,73 (m, 2H), 1,79-1,84 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,43-2,47 (m, 1H), 2,85 (bs, 7H), 3,03 3,14 (m, 2H), 3,16-3,21 (m, 2H), 3,42-3,49 (m, 1H), 6,96 (d, J= 7 Hz, 1H), 7,14-7,19 (m, 2H).
Se sintetizó 5-(isoquinolin-5-il)-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-amina:
Se obtuvo 5-(isoquinolin-5-il)-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-amina a partir de la correspondiente 2-tetralona (0,16 mmol) en forma de aceite rojo oscuro, rendimiento: N/A a partir de material de partida bruto (0,031 g); RMN 1H (500 MHz, CDCla): 1,53-1,61 (m, 1H), 1,99-2,05(m, 1H), 2,31-2,39 (m, 1H), 2,47 (bs, 6H), 2,81 (bs, 1H), 2,94-3,03 (m, 1H), 3,18 (d, J= 15,5 Hz, 1H), 7,1-7,15 (m, 1H), 7,28-7,3 (m, 2H), 7,31-7,53 (m, 1H), 7,63-7,66 (m, 2H), 8,05-8,08 (m, 1H), 8,4 (d, J= 19,5 Hz, 1H), 9,29 (s, 1H).
Además, los derivados de ácido borónico del Diagrama 1 están disponibles para sintetizar los correspondientes análogos de PAT 5-sustituido, según el Esquema 1. De este modo, se proponen análogos con sustituciones múltiples al resto de 5-fenilo, como se enumera en Restos de Unión a Hidrógeno y Halógeno el Diagrama 1. De este modo, los análogos racémicos se sintetizan y separan para producir análogos de (+)- y (-)-5 (2R)-5-PAT y/o análogos de (2R) y (2S)-5-PAT.
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Se sintetizan 5-PATs adicionales con sustituciones en restos 5-fenilo más tetrahidronaftilo (Esquema 2 y Diagrama 2). Estos compuestos portan sustituciones en las posiciones 6, 7 y/o 8 del resto tetrahidronaftilo del esqueleto molecular de 5-PAT. El Esquema 2 muestra los materiales de partida de ácido fenilbutírico (1) disponibles comercialmente con sustituyentes OCH3 en las posiciones indicadas (R1-5), que experimentan reacción con Br2 seguida de ciclado con poli(ácido fosfórico) (PPP) para obtener las 5-Br-1-tetralonas (3), seguido de isomerización a las olefinas (4) para obtener el intermedio clave 5-Br-2-tetralonas (5), que se puede derivatizar adicionalmente en el resto 5-fenilo a través de la reacción de acoplamiento de Suzuki del Esquema 1. La Tabla 2 resume los 5-PATs que se van a obtener con sustituciones tanto en los restos de tetrahidronaftilo (posiciones 6, 7, 8) como de 5-fenilo. Dichos compuestos se resuelven de forma quiral.
Se sintetizan nuevos análogos de 5-sustituida-2-dimetilaminotetralina (Diagrama 1). Una tercera serie de análogos sustituye el resto C(5)-fenilo con restos de cicloalquilo, aromáticos o heteroaromáticos. Con este fin, los ácidos borónicos enumerados en el Diagrama 1 con restos hidrófobos o aromáticos se hacen reaccionar con el intermedio clave 5-Br-2-tetralona (5), según el Esquema 1. Dichos compuestos se resuelven de forma quiral.
Ejemplos biológicos 5-PAT
Ejemplo 2: (+)-5-FPT es un agonista parcial de 5-HT<7>y 5-HT<ia>de alta afinidad estereoselectivo
Se desarrollaron compuestos novedosos de fenil-2-dimetilaminotetralina 5-sustituida para dirigirse a receptores de 5-HT<7>, por ejemplo, 5-o-F-PAT y 5-o-CI-PAT (Figura 1A).
Se generaron células HEK293 que expresaban de forma estable receptores 5-HT7 humanos para evaluar la farmacología 5-HT7 de los enantiómeros 5-FPT. Se evaluó la densidad del sitio de unión al receptor en el clon con la unión específica más alta ("CHTR7beta") con la unión de saturación de [<3>H]5-CT, que reveló una densidad media (SEM) del sitio de unión al receptor, B<max>, de 7,7 (0,4) pmol/mg de proteína (Figura 1B). A dicha densidad de receptor 5-HT7 tan elevada, no cabe esperar que el agonista parcial de 5-HT7 aparezca como agonista completo, porque la reserva del receptor no constituye un problema. Además, se evaluó la farmacología de 5-FPT en células HEK293 que sobreexpresaban de forma transitoria receptores 5-HT humanos relevantes (5-HT<ia>, 2<a>, 2<b>, 2c), y potenciales "dianas", incluyendo los receptores de dopamina D2, adrenérgicos a iA ,iB e histamina Hi . En particular, D2 puede mostrar una elevada afinidad por el esqueleto de 2-aminotetralina, dependiendo del patrón de sustitución y la estereoquímica, y los receptores a i y Hi son objetivos externos comunes de los antipsicóticos utilizados para tratar la irritabilidad de TEA. También se llevaron a cabo estudios usando células HEK293 que expresaban de forma transitoria los receptores 5-HT<2>A y 5-HT<2>C de ratón, dada su relevancia para los estudios de traducción.
Como se muestra en la Tabla i, 5-FPT demostró una afinidad estereoselectiva elevada en receptores 5-HT7, siendo el (+)-enantiómero (K = 5,8) aproximadamente 80 veces más potente que el (-)-enantiómero (K = 460 nM). (+)-5-FPT se comportó como agonista parcial de 5-HT7 con respecto a la formación de señal de Gs-cAMP (CE50 = 34 nM, E<max>vs AS-i9 = 33%) y el (-)-enantiómero también demostró agonismo parcial (CE50 = 378 nM, E<max>vs AS-i9 = 29%) con cinética similar, aunque con aproximadamente i i veces menos potencia que el isómero (+) (Figuras 2A-2B y i i , Tabla 2). Además, los estudios farmacológicos in vitro con 5-FPT revelaron que el enantiómero (+) también tenía propiedades agonistas parciales de elevada afinidad en receptores 5-Ht<ia>(K= 22, CE50 = 40 nM, E<max>vs 5-CT = 48%) (Tablas i y 2, Figura 3). (-)-5-FPT, no obstante, no tuvo afinidad apreciable por los receptores 5-HT<i a>. La sorprendente afinidad elevada estereoselectiva de (+) con respecto a (-)-5-FPT en los receptores 5-HT7 y 5-HT<ia>indicó estudios de traducción posteriores para evaluar la eficacia para modular el estereotipo en ratones que se deben centrar en el (+)-enantiómero (véase Figura 4C).
Con respecto a la actividad en otros receptores de 5-HT, como se muestra en la Tabla i, la afinidad (+)-5-FPT en los receptores de 5-HT<2>A fue muy baja y fue un agonista parcial de muy baja potencia (Tabla 2, Figura 2B). En contraste con los receptores 5-HT2A, (+)-5-FPT se unió con afinidad apreciable a receptores 5-HT<2>B (K = 60 nM) y 5-HT<2>C (K/=269 nM). En los ensayos funcionales, (+)-5-FPT estaba desprovisto de actividad de 5-HT2B hasta i00 pM, lo que sugiere antagonismo neutro (Tabla 2, Figura 2B). Se observa que la actividad agonista de 5-HT<2>B es insostenible con respecto al desarrollo de fármacos, porque puede conducir a valvulopatía cardíaca. El antagonismo de 5-HT<2>B, por otra parte, está resultando útil para tratar déficits de atención en personas con FXS, como se ilustra mediante la eficacia del antagonista de 5-HT<2>B, metadoxina, en ensayos clínicos de adultos con trastorno de hiperactividad con déficit de atención. En los receptores 5-HT2C, (+)-5-FPT fue un agonista de eficacia casi completa (Tabla 2, Figura 2B), con potencia modesta (CE50 = 230 nM), coherente con su afinidad. En el receptor 5-HT<2>A de ratón, (+)-5-FPT tenía una afinidad muy baja (K=632 nM), similar al receptor humano, sin embargo, su afinidad en el receptor 5-HT<2>C de ratón (K=644 nM) fue casi 2,5 veces mayor que en el receptor humano.
De manera inesperada, se observó que en los receptores 5-HT<2>A de ratón y humano, el enantiómero (-)-5-FPT tenía una afinidad ~ 4 y 8 veces mayor, respectivamente, que (+)-5-FPT (Tabla i). En ensayos funcionales, (-)-5-FPT era un agonista de 5-HT7 y 5-HT<2>C de baja potencia, pero no activaba receptores de 5-HT<2>A o 5-HT<2>B hasta i00 pM. Ninguno de los enantiómeros de 5-FPT tenía afinidad apreciable en los receptores ADRA<ia>, ADRA<i b>, Hi y D2 (es decir. K > i pM).
Tabla i. Valores de afinidad expresados como media (SEM)KinM obtenidos a partir de al menos tres experimentos independientes. Todos los receptores eran humanos, excepto m=ratón. 5-HT<2c>=5-HT<2c>-<ini>, m5-HT<2>C=m5-HT2<c>-<vn v>, 5-HT<7>=5-HT<7>a.
5-HT7 5-HT<ia>5-HT2A 5-HT2B 5-HT2C a<ia>a<ib>Hi D2 m5- m5-HT2A HT2C (+)-5- 5,8(0,7) 22(2,5) 886(64) 60(9) 269(i8) > i0 > i0 >i >i 632(43) 644(92) FPT pM pM pM pM
(-)-5- 460(53) > i pM i 19(22) 684 (i3 i) > i pM > i0 > i0 >i >i i 47(i 4) > i pM FPT pM pM pM pM
Tabla 2. Actividad funcional de (+)-5-FPT en receptores 5-HT7, 5-HT<ia>y 5-HT2 humanos. Los datos se expresan como media (SEM) CE50, nM y E<max>,% de respuesta máxima, con respecto a AS-19 (5-HT7), 5-CT (5-HT<i a>) y 5-HT (5-HT2). Inactivo=sin activación hasta 100 pM._________________________________________________
5-HT7 5-HT<1>A 5-HT<2>A 5-HT2B 5-HT2C (+)-5-FPT CE50 34(13) 40(15) 3526(826) Inactivo 230(69)
33(11)% 48(10)% 39(4)% Inactivo 87(13)96 E<max>
Ejemplo 3: (+)-5-FPT Estereotipo Motor con Atenuaciones que no Afecta a la Locomoción.
Se sometió a ensayo (+)-5-FPT en tres modelos heterogéneos de estereotipo, cada uno con diferentes escalas de validez: 1) saltos estereotípicos idiopáticos en ratones C58/J; 2) (±)-2,5-dimetoxi-4-yodoanfetamina (DOI)-excitación estereotipada de cabeza; 3) y (5R,10S)-(+)-5-metil-10,11-dihidro-5H-dibenzo[a,d]cicloten-5,10-imina (MK-801) provocó rotaciones estereotipadas en ratones C57BI/6J. También se sometió a ensayo la eficacia de (+)-5-FPT para atenuar la hiperlocomoción provocada por d-anfetamina (AMP) en ratones C57BI/6J para evaluar la utilidad farmacológica potencial para el abuso de sicoestimulantes. Los ratones C58/J desarrollan saltos repetitivos y estereotípicos de forma natural cuando se alojan en condiciones de laboratorio convencionales, y este comportamiento se ha usado como modelo de estereotipo sensible al tratamiento farmacológico. Como se muestra en la Figura 5, (+)-5-FPT eliminó de manera potente el salto estereotípico en ratones C58/J de modo dependiente de la dosis, sin alterar el comportamiento locomotor (véase Figura 8). El (+)-5-FPT mostró mayor eficacia en este modelo que el modulador alostérico negativo de mGluR5 recientemente presentado, GRN-529, que estaba en desarrollo para tratar TEA.
Respecto a la neurotransmisión de glutamato en estereotipo, el antagonista de receptor de NMDA, MK-801, provoca de manera característica rotaciones estereotípicas que parecen imitar el estereotipo monogenético observado en ratones Fmr1 KO. Además, las mutaciones y autoanticuerpos del receptor de glutamato de NMDA que disminuyen su función están ligados causalmente a TEA, discapacidades intelectuales y síntomas siquiátricos en humanos. Como se muestra en la Figura 6A, (+)-5-FPT (5,6 mg/kg) redujo de manera significativa las rotaciones estereotípicas en ratones C57BI/6J tratados con MK-801. Obsérvese que ni (+)-5-FPT ni AMP provocaron un comportamiento rotacional estereotípico (Figura 6A). Adicionalmente, (+)-5-FPT (5,6 mg/kg) disminuyó de manera significativa la hiperlocomoción provocada por MK-801, pero no redujo la hiperlocomoción provocada por AMP (Figura 6B). Es importante destacar que, por sí solo, (+)-5-FPT tampoco alteró la locomoción en ratones C57BI/6J (Figura 6B y Figura 8).
La HTR inducida por DOI es un modelo conductual de activación cortical de 5-HT<2>A, y también tiene validez facial para tics estereotipados. El receptor 5-HT<2>A es un receptor 5-HT predominante en la corteza, y sirve a importantes funciones de modulación de excitación en las neuronas GABA y piramidal de glutamato. La función del receptor 5-HT<2>A en las neuronas corticales se ve alterada en ratones Fmr1 KO, y la función 5-HT<2>A también se ve alterada en personas con TEA y síndrome de Tourette. Además, los antagonistas de 5-HT<2>A tales como cetanserina (versión sometida a valoración usada en este caso como radiomarcador de 5-HT<2a>) tratan los tics de síndrome de Tourette, y cuando se infunden en núcleos subtalámicos, reducen los estereotipos en ratas, sirviendo de soporte a HTR inducida por DOI como un modelo de estereotipo y/o tics. También es relevante buspirona de agonista parcial de receptor 5-HT<1>A, en ensayos clínicos para tratar niños con TEA, que tiene afinidad clínicamente germinal (K ~ 140 nM) en receptores 5-HT<2>A. Como se muestra en la Figura 7, (+)-5-FPT atenuó de forma dependiente de la dosis la h Tr inducida por DOI, observándose efectos atenuantes significativos con cada dosis. En particular, DOI tiene afinidad tenue en los receptores 5-HT<1>A y 5-HT7 (Ki > 1 uM, las observaciones no presentadas de los inventores), y (+)-5-FPT tiene actividad tenue en los receptores 5-HT<2>A, que median la HTR inducida por el DOI en ratones C57BI/6J, lo que sugiere que el efecto de (+)-5-FPT no se debió a la competencia con DOI por los sitios de receptor, sino que modulaba indirectamente la actividad del receptor 5-HT<2>A inducida por DOI para afectar al comportamiento. De manera importante, aunque (+)-5-FPT mostró una tenue actividad agonista parcial en células HEK que sobreexpresaban receptores 5-HT2A humanos, no provocó una HTR por sí sola (Tabla 3). Para apoyar de manera adicional la afirmación de que (+)-5-FPT reducía DOI HTR a través de mecanismos de receptor distintos de 5-HT<2>A, también se llevaron a cabo ensayos de (-)-5-FPT, AS-19, (+)-DPAT y (-)-DPAT en el presente ensayo. El enantiómero (-)-5-FPT que tiene las mismas propiedades fisicoquímicas que (+)-5-FPT, pero sustancialmente mayor afinidad en receptores de 5-HT<2>A humanos y de ratón, con función antagonista neutra, fue sustancialmente menos eficaz que (+)-5-FPT a la dosis de 5,6 mg/kg para reducir HTR (véase Figura 4C). Además, AS-19 y ambos enantiómeros de DPAT, todos los cuales tienen afinidad débil en receptores 5-HT<2>A, 5-HT<2>B y 5-HT<2>C, pero, afinidad clínicamente relevante en receptores 5-HT7 y 5-HT<1>A, suprimieron el DOI<h>T<r>(Figura 7). Notablemente, (+)-DPAT, un agonista completo de 5-HT<1>A provocó hipolocomoción severa y síndrome de serotonina obvio en el presente ensayo, mientras que ni (-)-DPAT, un agonista parcial de 5-HT<1>A, ni AS-19 afectaron al comportamiento locomotor o provocaron síndrome de serotonina obvio (datos no mostrados). En general, los resultados de los inventores respaldan las afirmaciones anteriores de que DPAT, mediante activación de 5-HT<1>A, suprime HTR de DOI, y también sugieren que la activación del receptor 5-HT7 puede contribuir adicionalmente al efecto, que se puede traducir como supresión de comportamientos estereotipados. Además, con respecto a los agonistas completos, los agonistas parciales de 5-HT1A parece que se traducen con menos efectos adversos, tales como comportamientos asociados a síndrome serotoninérgico (véase más adelante).
Ejemplo 4: (+)-5-FPT aumenta las interacciones sociales y no provoca síntomas del síndrome de serotonina.
Como se muestra en la Figura 9, (+)-5-FPT (5,6 mg/kg) aumentó significativamente el número de interacciones sociales iniciadas en ratones C57BI/6J, al tiempo que también disminuyó la captación. Además, como se muestra en la Tabla 3, (+)-5-FPT, a la dosis más alta eficaz sometida a ensayo desde el punto de vista de comportamiento (5,6 mg/kg), no dio como resultado síntomas de síndrome serotoninérgico, incluyendo cuerpo plano, pisada de las patas delanteras, paso lunar, piloerección, cola de Straub o temblor, pero sí disminuyó significativamente la crianza, lo que sugiere la activación de 5-HT-<ia>. Cabe destacar que, después de que se completara el ensayo de comportamiento, los evaluadores con anonimato clasificaron a los ratones en dos grupos basándose en el número de crías e iniciaron interacciones sociales, y los dos grupos diferenciaron el vehículo de los ratones tratados con (+)-5-FPT con una precisión de un 100%.
Tratamiento Cuerpo Banda de Tejido de HTR (n) Paso Piloerección Crías Cola de Temblor plano Avance cabeza lunar (n) Straub Vehículo 0(0) 0(0) 0(0) 1,1(0,5) 0,1(0,1) 0(0) 27(5) 0(0) 0(0) (+)-5-FPT,
0(0) 0(0) 0(0) 0(0) 0,3(0,2) 0(0) 9(3)* 0(0) 0(0) 5,6 mg/kg ;Tabla 3. Ensayo para el síndrome serotoninérgico. Se muestra el número medio (SEM) de sesiones, de un total de seis sesiones de observación de un minuto, en las que los ratones mostraron el comportamiento (puntuación/6 posible), excepto para (n) = media del número total de respuestas a través de las seis sesiones. ;;Ejemplo 5: (+)-5-FPT es oralmente activo y atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica ;;Como se muestra en las Figuras 10 y 11, respectivamente, (+)-5-FPT atenuó significativamente HTR de DOI después de la administración subcutánea y oral. Además, (+)-5-FPT atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica, como se pone de manifiesto por la detección de los niveles de |jg, 30, 60 y 90 minutos después de la administración sistémica (Tabla 4). Notablemente, los niveles de (+)-5-FPT fueron sustancialmente más bajos en plasma en relación con el tejido cerebral tan solo 30 min después de la administración, lo que indica que (+)-5-FPT se elimina rápidamente en la periferia. Mientras tanto, los efectos atenuantes de (+)-5-FPT (5,6 mg/kg) sobre HTR de DOI permanecieron significativos hasta 2 horas después de la administración; a las 3 horas después de la administración, (+)-5-FPT no bloqueó HTR de DOI. ;;Dada la escasa afinidad de (+)-5-FPT en los receptores D2, y las observaciones de que (+)-5-FPT (5,6 mg/kg) no disminuyó significativamente la hiperlocomoción provocada por anfetamina, y sin pretender quedar ligado a teoría alguna, (+)-5-FPT puede no estar funcionando directamente a través de mecanismos dopaminérgicos. Debido a la elevada afinidad de (+)-5-FPT en los receptores 5-HT<1>A y 5-HT<7>, y debido a que (+)-5-FPT afectó considerablemente el comportamiento provocado por MK-801 y DOl, sin pretender quedar ligado a teoría alguna, (+)-5-FPT puede funcionar in vivo a través de mecanismos de agonismo parcial de 5-HT<1>A y 5-HT7 que regula la formación de señales del receptor glutamatérico y/o el receptor 5-HT2. ;; ;;; Ejemplo 6: Estudio de la actividad de 5-PAT en receptores de serotonina. ;;La Figura 12 muestra diversos compuestos de 5-PAT sintetizados y sus afinidades en los tipos de receptor de serotonina, 5-HT<1>A, 5-HT<2>A, 5-HT<2>B, 5-HT<2>C y 5-HT7. También se incluyen afinidades en el receptor H1 de histamina. ;;En la Figura 12, "+" y "-" indican enantiómeros. Además, los compuestos se definen en referencia a las siguientes estructuras generales: ; ;;; en las que, cuando R es un anillo fenilo no sustituido, el compuesto es "5-PAT". Los sustituyentes del anillo fenilo se indican por las designaciones orto ("o"), meta ("m") y para ("p"). La designación "di" significa dos sustituyentes. Además, R son también anillos distintos de fenilo, como se indica en la Figura 12 (por ejemplo, isoquinolina, naftaleno, 2' furanilo (para referencia), ciclopentilo (para referencia), etc.). ;;Ejemplos sintéticos de 4-PAT ;;Ejemplo de Referencia 7: síntesis de 4-PAT ;;La síntesis de compuestos de Fórmula IIa como se describe en la presente memoria se muestra en el Esquema 1. Generalmente, la reacción de estireno 2-, 3-, 4-, 2,6- o 3,5-sustituido con TFAA proporciona acetato de fenilo de tetralen-2-ol que se reduce a tetral-2-ol, seguido de tosilación e inversión de SN2 con dimetilamina. Los racematos cis/trans se separan por cromatografía en columna y la resolución del enantiómero se realiza mediante HPLC en fase quiral estacionaria (CSP). ;;; ;;; En la etapa a, se hizo reaccionar ácido fenil acético (3 eq.) con TFAA (3 eq.) a 0 °C-temperatura ambiente durante 24 horas o durante 0,5 horas durante 2'a-b. En la etapa b, se añadió NaBH4/MeOH a 50 °C durante 15 horas. En la etapa c, se añadió TsCI/piridina a temperatura ambiente durante 20 horas. En la etapa d, se añadió NMe2 acuoso, se selló el tubo y se dejó a 80 °C durante 24 horas. ;;La síntesis de compuestos de Fórmula II como se describe en la presente memoria se muestra en los Esquemas 2 y 3 (véase la Tabla 5 anterior para la denominación de los compuestos). ;;El Esquema 2 muestra la ruta sintética para obtener 4-aril-W,W-dimetil-6,7-tetrahidronaftaleno-2-aminas sustituidas (7a-I). Ya sea, ácido (2a) 4-metoxifenil acético o ácido (2b) 2-(3-cloro-4-metoxifenil) acético, se hizo reaccionar con estireno 3'-halogenado mediante una reacción de carbonil-eno mediada por anhídrido trifluoroacético en cascada (TFAA) seguido de ciclado Friedel-Craft en tándem y procedimiento de O-acilación para proporcionar fenilacetatos de 4-(3'-Cl o Br-fenil)-6-metoxi-7-(H o CI)-3,4-dihidronaftaleno-2-ilo, 3a-c. Los fenilacetatos (3a-c) se redujeron para producir cis-tetraloles (4a-c) como los productos principales (>97%), como se deduce de los espectros de RMN de 1H y TLC y, de este modo, la reacción se podría considerar estereoespecífica. La asignación de la geometría cis y trans se basó en la comparación de los datos de RMN 1H. Específicamente, para el isómero trans, el espectro de protón C(4) apareció como un triplete debido a un mayor desblindaje en comparación con el isómero cis, en el que, el espectro de protón C(4) apareció como un doble doblete. Sin la eliminación de trazas de diastereómeros trans, se usaron cis-tetraloles predominantes (4a-c) en las reacciones posteriores. Un lote de tetraloles 4a se sometió a desbromación para proporcionar 5a. Se prepararon trans-tetraloles (6a-b) a partir de 5a o 4b usando condiciones de reacción de Mitsunobu. La tosilación de tetraloles (4a-c, 5a, 6a-b) transcurrió de forma suave y los tosilatos se trataron inmediatamente con dimetilamina acuosa en un tubo sellado para proporcionar tetrahidronaftalen-2-dimetilaminas cis o trans racémicas (7a-I). En todos los casos, la dimetilaminotetralina bruta se recogió como un único diastereómero cis-o trans- confirmado mediante comparación de las señales características de RMN 1H (por ejemplo., 7a: protón H-48 = 4,49, bs; 7c: protón H-4 = 4,17, dd). Se usó un sistema de HPLC de preparación de fase estacionaria quiral basado en polisacárido para separar los enantiómeros (+) y (-) (7a-I). En estudios previos, la configuración absoluta del compuesto relacionado se determinó por medio de cristalografía de rayos X para tener la configuración absoluta (2S,4R).En el presente estudio, los análogos (-)-trans (7b, f, j, l, n) tuvieron un tiempo de elución quiral más prolongado en comparación con sus isómeros (+)-trans correspondientes. ;; ;;; El Esquema 3 describe la preparación de la (+) o (-)-trans-4-fenil-W, W,-dimetil-6-hidroxi-7-clorotetrahidronaftaleno-2-amina (7m o 7n). El análogo 7a o 7b obtenido previamente se hizo reaccionar con una disolución acuosa de hidrobromuro al 48%, a temperatura de reflujo, durante 3 horas, respectivamente, seguido de purificación por cromatografía en columna. Se asignó la configuración absoluta de 7m como (2R, 4S) y 7n como (2S, 4R). ;; ;;; Preparación de ácido 2-(3-cloro-4-metoxifenil)acético (2b). Se añadió oxona (3,7 g, 6,0 mmol) a una disolución de ácido 4-metoxifenil acético 2a (1 g, 6,0 mmol) en 10 mL de acetona. La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 15 min y después se añadió NaCl acuoso (1,4 g en 10 mL). La agitación continuó durante otras 6 h y a continuación se evaporó la mezcla a vacío. El residuo resultante se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica separada con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó por medio de recristalización (tolueno: hexano = 1:9) y se recogió en forma de sólido de color blanco de tipo aguja (rendimiento de un 50%). RMN<1>H (400 MHz, CDCI3): 87,3 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,13 (dd,J= 8,0, 2,0 Hz, 1H) 6,88 (d,J= 8,8 Hz, 1H) 3,89 (s, 3H), 3,57 (s, 2H). RMN<13>C (100 MHz, CDCla) 839,7, 56,1, 112,1, 122,4, 126,1, 128,7, 131,1, 154,3, 177,7. ;;Procedimiento general para la preparación de enol-éster 3a-c. Se disolvió ácido 4-metoxifenil acético (2a) o ácido 2-(3-cloro-4-metoxifenil)acético (2b) (9 mmol) en anhídrido trifluoroacético (TFAA) (9,5 mmol) a temperatura ambiente bajo N2 atm para generar el anhídrido mixto, que se transfirió posteriormente usando una aguja de doble extremo a otro matraz que contenía el estireno 3'-halogenado apropiado (3 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente, luego se inactivó con agua desionizada y se extrajo con acetato de etilo. Las disoluciones orgánicas combinadas se lavaron con disolución de NaHCO<3>, se secaron sobre Na<2>SO<4>, se filtraron y a continuación se concentraron a presión reducida. Los productos brutos se purificaron por medio de cromatografía en columna (hexano: acetato de etilo = 20:1) para proporcionar el producto en forma de aceites espesos incoloros. Los rendimientos se calcularon basándose en el estireno usado en la reacción. ;;2-(3-cloro-4-metoxifenil)acetato de 4-(3'-bromofenil)-7-cloro-6-metoxi-3,4-dihidronaftalen-2-ilo (3a). Se preparó 3a a partir de 2b y 3'-bromoestireno en forma de aceite incoloro. Rendimiento: 70%; RMN<1>H (400 MHz, CDCI3): 8 7,30-7,25 (m, 3H), 7,16-7,15 (m, 1H), 7,07-7,05 (d,J= 8,6 Hz, 1H), 6,94-6,91 (m, 2H) 6,76-6,740 (dd,J= 8,3 Hz, 2,8 Hz, 1H), 6,40-6,39 (d,J=2,4 Hz, 1H) 6,31 (s, 1H), 4,3-4,27 (t, J= 8,9 Hz, 1H), 3,84 (s,3H), 3,73 (s,3H), 3,70 (s, 2H), 2,79-2,77 (m, 2H). ;;2-(3-cloro-4-metoxifenil)acetato de 4-(3'-clorofenil)-6-metoxi-3,4-dihidronaftalen-2-ilo (3b). Se preparó 3b a partir de 2b y 3'-cloroestireno en forma de aceite incoloro. Rendimiento: 65%; RMN<1>H (400 MHz, CDCl<3>): 8 7,29-7,24 (m, 3H), 7,15-7,14 (m, 1H), 7,06-7,04 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 6,92-6,91 (m, 2H) 6,76-6,74 (dd, J= 8,0 Hz, 2,7 Hz, 1H), 6,40-6,39 (d, J= 2,4 Hz, 1H), 6,29 (s, 1H), 4,3-4,27 (t, J= 9,1 Hz, 1H), 3,84 (s,3H), 3,73 (s,3H), 3,69 (s, 2H), 2,74-2,70 (m, 2H). ;;2-(4-metoxifenil)acetato de 4-(3'-clorofenil)-6-metoxi-3,4-dihidronaftalen-2-ilo (3c). Se preparó 3c a partir de 2a y 3'-cloroestireno en forma de un aceite incoloro. Rendimiento: 73%; RMN<1>H (400 MHz, CDCl<3>): 87,30-6,34 (m, 11H), 6,25 (s, 1H), 4,24 (t,J= 8,8 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 2,65 (m, 2H). ;;Procedimiento general para la preparación de cis-tetraloles sustituidos (4a-c). Se disolvió el éster enólico 3a-c (4,7 mmol) en MeOH (35 mL) y la disolución se enfrió a 0 °C, seguido de adición durante 5 min de NaBH<4>(16 mmol). La reacción se mantuvo a 0 °C durante otros 30 min, después se dejó calentar la mezcla hasta temperatura ambiente, antes de calentarla y agitarla a 55 °C durante 10 h. La reacción se inactivó con agua (25 mL), se extrajo con CH2Cl2 y se secó sobre Na<2>SO<4>. Los productos brutos se purificaron usando cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH: CH2Cl2 = 1:50). ;;Cis-4-(3'-Bromofenil)-7-cloro-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol (4a). Se preparó 4a a partir de 3a en forma de un aceite espeso. Rendimiento: 70%; RMN<1>H (400 MHz, C<d>C|<3>): 87,29-7,0 (m, 5H), 6,24 (s, 1H), 4.13- 4,08 (m, 2H, H-2 y H-4), 3,69 (s, 3H), 3,13 (dd, J = 16,4, 4,8 Hz, 1H), 2,75 (dd, J = 16,2, 6,2 Hz, 1H), 2,24 2,17 (m, 1H), 1,78 (dd, J = 23,8, 12,2 Hz, 1H). ;;Cis-7-Cloro-4-(3'-clorofenil)-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol (4b). Se preparó 4b a partir de 3b en forma de un aceite espeso. Rendimiento: 72%; RMN<1>H (400 MHz, CDCla): 87,28-7,01 (m, 5H), 6,27 (s, 1H), 4,16 4,07 (m, 2H, H-2 y H-4), 3,62 (s, 3H), 3,08 (dd, J = 16,4, 4,2 Hz, 1H), 2,79 (dd, J = 16,5, 6,0 Hz, 1H), 2,38 (m, 1H), 1,8 (dd, J = 23,6, 12,2 Hz, 1H). ;;Cis-4-(3-clorofenil)-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol (4c). Se preparó 4c a partir de 3c en forma de un aceite espeso. Rendimiento: 75%; RMN<1>H (400 MHz, CDCI3): 87,3-7,1 (m, 4H), 6,73 (m, 1H), 6,26 (s, 1H), 4.14- 4,07 (m, 2H, H-2 y H-4), 3,67 (s, 3H), 3,13 (dd, J = 17,3, 5,2 Hz, 1H), 2,82 (dd, J = 17,1, 7,6, 1H) 2,37 (m, 1H), 1,83 (dd, J = 22,8, 11,9 Hz, 1H). ;;Cis-7-cIoro-6-metoxi-4-feniI-1,2,3,4-tetrahidronaftaIen-2-oI (5a). Se añadió paladio/carbón vegetal (5,1 mg) o acetato de paladio y trietilamina (80 ul) a una disolución de 4a (0,46 mmol) disuelta en MeOH (5 mL). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente en un globo de hidrógeno durante 2 h. Después de filtrar, se evaporó el disolvente a vacío. El compuesto 5a se obtuvo en forma de un aceite. Rendimiento: 98%; RMN<1>H (400 MHz, CDCI3): 87,40-6,82 (m, 6H), 6,21 (s, 1H), 4,2-4,02 (m, 2H), 3,6 (s, 3H), 3,14-3,04 (dd,J= 16,4, 4,8 Hz, 1H), 2,82-2,77 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 1,8 (q,J= 23,4, 11,8 Hz, 1H). ;;Procedimiento general para la preparación de trans-tetraloles sustituidos (6a-b). Se añadieron trifenilfosfina (3,8 mmol) y ácido benzoico (3,8 mmol) una disolución de cis-2-tetraIoI 5a o 4b (1,9 mmol) disuelta en THF seco (25 mL). A continuación, se añadió gota a gota azodicarboxilato de diisopropilo (DIAD) (3,8 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, a continuación se retiraron los disolventes a presión reducida. El producto bruto se purificó por medio de cromatografía en columna de gel de sílice (tolueno) y después se mezcló con etanol (45 mL) y disolución de NaOH (1 N en metanol, 3,6 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Después de la evaporación del disolvente a vacío, el producto bruto se purificó por medio de cromatografía en columna de gel de sílice (CH2Cb: MeOH = 97:3). ;;Trans-7-Cloro-6-metoxi-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol (6a). Se preparó 6a a partir de 5a en forma de un aceite incoloro espeso. Rendimiento: 35%; RMN 1H (400 MHz, CDCb): 87,35-7,02 (m, 6H), 6,41 (s, 1H), 4,3 (t, J = 7,2 Hz. 1H), 4,28-4,15 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 3,14-3,10 (m, 1H), 2,79-2,72 (m, 1H), 2,21-2,17 (m, 1H), 2,04 1,98 (m, 1H). ;;Trans-7-Cloro-4-(3-clorofenil)-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol (6b). Se preparó 6b a partir de 4b en forma de un aceite grueso incoloro. Rendimiento 42%; RMN 1H (400 Mh z , CDCl3): 87,4-7,0 (m, 5H), 6,41 (s, 1H), 4,3 (m, 1H, H-4), 4,21 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 3,23-3,12 (m, 1H), 2,91-2,69 (m, 1H), 2,21-2,17 (m, 1H), 2,04 1,98 (m, 1H). ;;Procedimiento general para la preparación de N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-aminas sustituidas 7a-I: Se disolvió 2-tetralol 4a-c, 5a o 6a-b (1,0 mmol) en piridina (7 mL) y se añadió lentamente cloruro de ptoluenosulfonilo (2,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, luego se vertió en agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y el producto bruto se purificó por medio de cromatografía en columna de gel de sílice (hexano: acetato de etilo = 9:1). Inmediatamente, el producto intermedio tosilado se transfirió a un matraz de pared gruesa y se mezcló con dimetilamina (40% en H2O, 4 mL) y se selló. La mezcla se agitó a 80 °C durante la noche. Después de enfriar, la mezcla de reacción se extrajo con CH2Cl2 y el producto bruto se lavó con agua y se secó sobre Na2SO4. El producto bruto se purificó por medio de cromatografía en columna de gel de sílice (MeOH: CH2Cl2 = 1:19) para proporcionar N,N,-dimetiltetrahidronaftaleno-2-amina racémica (7a-I) que se resolvió usando HPLC preparativa de fase estacionaria quiral semipreparativa (basada en polisacárido), con una combinación de disolventes y modificador único para cada análogo (detallado a continuación) para eluir el enantiómero (+) y (-) en el tiempo de retención t1 a t2, respectivamente. Los eluyentes que contenían el producto deseado (+) o (-)-N,N-dimetiltetrahidronaftaleno-2-amina (7a-I) se combinaron y concentraron a presión reducida para proporcionar un aceite incoloro. El aceite se repartió entre CH2Cl2 y agua (se añadió H2O en primer lugar), se extrajo con CH2Cl2, se secó sobre Na2SO4, y se evaporó el disolventea vacíopara permitir la obtención del producto 7a-I para caracterización espectral. La base libre 7a-I se disolvió en éter/acetato de etilo a través del cual se hizo pasar gas HCl para obtener la sal de HCl para su uso en estudios farmacológicos. ;;Trans-4-Fenil-6-metoxi-7-cloro-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-amina (7a-b). Se preparó 7a-b a partir de 5a en forma de un sólido higroscópico. Rendimiento: 37%; RMN 1H (400<m>H<z>, CDCb): 87,32-7,14 (m, 4H), 6,93 (d,J= 7,8 Hz, 2H), 6,54 (s, 1H), 4,49 (bs, 1H, H-4), 3,76 (s, 3H), 3,27-3,21 (m, 1H), 3,08-2,98 (m, 2H), 2,72 (s, 6H), 2,41-2,30 (m, 2H). RMN 13C (100 MHz, CDCb): 829,3, 31,8, 42,2, 43,7, 56,1, 58,0, 112,9, 121,8, 125,6, 127,1, 128,1, 128,5, 128,8, 130,6, 135,2, 143,9, 154,0, 162,6. HRMS: Calcd. para C^H23ClNO: 316,1468, 318,1439 [M+H]+; encontrado: 316,1463, 318,1440; patrón isotópico confirmado. HPLC (s-prep): disolv. sis = EtOH: hexano (8:92) 0,1% de dietilamina (modificador) 0,1% de ácido trifluoroacético (modificador); caudal = 4 mL/min. 7a [a]25D = (+) 42° (c 1,0, CH2Cb),ti= 13,06 min. 7b [a]25D = (-) 46° (c 1,0, CH2Cl2),t2= 14,6 min. ;;Cis-4-fenil-6-metoxi-7-cloro-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-amina (7c-d). Se preparó 7c-d a partir de 6a en forma de un sólido higroscópico. Rendimiento 29%;RMN 1H (400 MHz, CDCb):87,36-7,15 (m, 6H), 6,28 (s, 1H), 4,17 (dd,J= 12,0, 4,8 Hz, 1H, H-4), 3,59 (s, 3H), 3,19-3,07 (m, 2H), 2,85 (s, 6H), 2,52 (dd,J= 8,0, 2,0 Hz, 1H), 2,32 (t,J= 7,6 Hz, 1H), 1,92 (dd,J= 24,0, 12,0 Hz, 1H). RMN 13C (100 MHz, CDCb): 834,3, 39,2, 40,3, 46,0, 56,0, 61,1, 112,6, 121,3, 124,9, 127,4, 128,5, 129,0, 130,4, 137,5, 143,8, 153,8, 162,7. 163,1. HRMS Calcd. para C^H23ClNO: 316,1463, 318,1439 [M+H]+; Encontrado 316,1468, 318,1440; patrón isotópico confirmado. HPLC (s-prep): disolv. sis = EtOH: hexano (8:92) 0,1% de dietilamina (modificador) 0,1% de ácido trifluoroacético (modificador); caudal = 4 mL/min. 7c [a]25D = (+) 111° (c 1,0, CH2Cb),ti= 12,8 min. 7d [a]25D = (-) 98° (c 1,0, CH2Cl2),t2= 14,6 min. ;;Trans-4-(3'-clorofenil)-6-metoxi-7-cloro-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-amina (7e-f). Se preparó 7e-f a partir de 4b en forma de un sólido higroscópico. Rendimiento: 41%;RMN 1H (400 MHz, CDCb): 87,38-7,20 (m, 3H), 6,92 (s, 1H), 6,85-6,73 (m, 1H), 6,54 (s, 1H), 4,42 (bs, 1H, H-4), 3,79 (s, 3H), 3,34-3,21 (m, 2H), 3,10-2,98 (m, 1H), 2,75 (s, 6H), 2,40-2,35 (m, 2H). RMN 13C (100 MHz, CDCb): 829,1,31,8, 42,2, 43,4, 56,2, 57,9, 112,8, 122,1, 125,5, 126,4, 127,4, 128,2, 130,1, 130,7, 134,3, 134,8, 146,0, 154,1. HRMS Calcd. para C1gH22CbNO: 350,1078, 352,1049 [M+H]+; Encontrado: 350,1073, 352,1047; patrón isotópico confirmado. HPLC (s-prep): disolv. sis = EtOH: hexano (8:92) 0,1% de dietilamina (modificador) 0,1% de ácido trifluoroacético (modificador); caudal = 4 mL/min. 7e [a]25D = (+) 14° (c 1,0, CH2Cl2),ti= 12,2 min. 7f [a]25D = (-) 14° (c 1,0, CH2Cl2),t2= 14,8 min. ;;Trans-4-(3'-clorofenil)-6-metoxi-7-cloro-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-amina (7g-h). Se preparó 7g-h a partir de 6b en forma de un sólido higroscópico. Rendimiento: 34%; RMN 1H (400 MHz, CDCb): 87,31-7,05 (m, 5H), 6,26 (s, 1H), 4,15 (dd,J= 12,0, 4,5 Hz, 1H, H-4), 3,76-3,63 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,17-2,99 (m, 2H), 2,85 (s, 6H), 2,54-2,50 m, 1H), 1,89 (dd,J= 24,0, 12,0 Hz, 1H). RMN de 13C (100 MHz, CDCb): 828,7, 29,7, 34.4, 45,7 , 56,1,60,9, 112,4, 121,7, 125,0, 126,8, 127,7, 128,5, 130,3, 130,6, 134,8, 136,7, 146,0, 154,0. HRMS Caled. para C19H22CI2NO: 350,1073, 352,1049 [M+H]+; Encontrado: 350,1073, 352,1047; patrón isotópico confirmado. HPLC (s-prep): disolv. sis = EtOH: hexano (8:92) 0,1% de dietilamina (modificador) 0,1% de ácido trifluoroacético (modificador); caudal = 4 mL/min. 7g [a]25D = (+) 282° (c 1,0, CH2CI2),ti= 19,4 min. 7h [a]25D = (-) 272° (c 1,0, CH<2>Cl<2>),t2= 12,7 min. ;;Trans-4-(3'-bromonil)-6-metoxi-7-cloro-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-amina (7i-j). Se preparó 7i-j a partir de 4a en forma de un sólido higroscópico. Rendimiento: 33%;RMN<1>H (400 MHz, CüC b ): 87,39 (t,J= 7,4 Hz, 1H), 7,26 (d,J= 4,7 Hz, 1H), 7,19 (t,J= 7,4 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,87 (d,J= 7,9 Hz, 1H), 6,50 (s, 1H), 4,45-4,38 (bs, 1H, H-4), 3,78(s, 3H), 3,29-3,23 (m, 2H), 3,09-3,02 (m, 3H), 2,76 (s, 6H), 2,38-2,34 (m, 2H). RMN<13>C (100 MHz, CDCb ): 829,1, 31,8, 42,3, 43,4, 56,2, 57,9, 112,8, 122,2, 123,1, 125,5, 126,9, 130,3, 130,8, 131,1, 134,3, 146,3, 154,2, 162,7. HRMS Calcd. para C<19>H<22>BrClNO: 394,0573, 396,0553 [M+H]+, Encontrado 394,0578, 396,0560; patrón isotópico confirmado. HPLC (s-prep): disolv. sis = EtOH: hexano (8:92) 0,1% de dietilamina (modificador) 0,1% de ácido trifluoroacético (modificador); caudal = 4 mL/min. 7i [a]25D = (+) 14° (c 1,0, CH<2>Cl<2>),t i= 13,1 min. 7j [a]25D= (-) 14° (c 1,0, CH<2>Ch ),t2= 14,6 min. ;;Trans-4-(3'-clorofenil)-6-metoxi-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-amina (7k-I).7k-I Preparado a partir de 4a en forma de sólidos higroscópicos. Rendimiento total: 38%.RMN<1>H (400 M<h z>, CDCl<3>): 87,26 (d,J= 1,6 Hz, 1H), 7,21-7,15 (m, 1H), 7,10 (d,J= 8,4 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,91 (dd,J= 8,0, 2,0 Hz,1H), 6,78 (dd,J= 8,0, 2,4 Hz, 1H), 6,44 (d,J= 2,0 Hz, 1H), 4,32 (t,J= 4,8 Hz, 1H, H-4), 3,69 (s, 3H), 3,01 (dd,J= 16,0, 5,0 Hz, 1H), 2,85-2,79 (m, 1H), 2,69, (m, 1H), 2,34 (s, 6H), 2,16-2,11 (m, 2H). RMN<13>C (100 MHz, CDCla): 831,1,34,4, 41.5, 44,0, 55,2, 56,6, 113,4, 114,3, 126,4, 126,8, 127,8, 128,7, 129,5, 130,3, 134,1, 137,7, 148,4, 157,9. HRMS m/z Calcd para C<19>H<23>ClNO 316,1468, 318,1439 [M+H]+, Encontrado 316,4163, 318,1440, patrón isotópico confirmado. HPLC (s-prep): disolv. sis = EtOH: hexano (8:92) 0,1% de dietilamina (modificador) 0,1% de ácido trifluoroacético (modificador); caudal = 4 mL/min. 7k. [a]25D = (+) 12° (c 1,0, CH2Cb ), t= 12,7 min. ;7l [a]25D = (-) 10° (c 1,0, CH<2>Cl<2>). t= 14,5 min. ;;Trans-4-fenil-6-hidroxi-7-cloro-N,N-dimetil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-amina (7m-n). Se disolvió 7a o 7b enantioméricamente puro (0,16 mmol) en disolución de HBr (48% en agua, 3 mL) y se sometió a reflujo durante 4 h. Después de enfriar, la mezcla de reacción se inactivó mediante disolución saturada de NaHCO<3>, se extrajo con CH2Cl2 y la fase orgánica se secó sobre MgSO<4>anhidro y se filtró. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por medio de cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano: metanol = 95: 5) para obtener la base libre racémica 7m-n. PF: 155-158 °C. RMN<1>H (400 MHz, CD3OD): 87,29 (t,J= 7,2 Hz, 2H), 7,23-7,17 (m, 2H), 7,04 (d,J= 7,2 Hz, 2H), 6,51 (s, 1H), 4,39 (t,J= 4,4 Hz, 1H), 3,27-3,19 (m, 1H), 3,15 (dd,J= 16,5, 5,0 Hz, 1H), 2,93 (dd,J= 15,6, 10,4 Hz, 1H), 2,64 (s, 6H), 2,312,24 (m, 2H). RMN<13>C (CD3OD): 8 153,0, 146,6, 137,9, 131,3, 129,6, 129,5, 127,6, 127,2, 120,7, 118,3, 58,4, 44,7, 40,8, 34,1, 30,1. HRMS: Calcd para C1sH21ClNO: 302,1312, 302,1282 [M+H]+; Encontrado: 302,1311, 302,1372; patrón isotópico confirmado 7m: [a]25D = 31,6(c1,2, MeOH). 7n: [a]25D = -30,0 (c 1,2, MeOH). Se obtuvieron las sales de HCl 7n y 7m para estudios farmacológicos haciendo pasar gas HCl a través de una disolución etérea de la base libre. ;;Ejemplos biológicos 4-PAT ;;Ejemplo de referencia 8: Afinidad de unión de los compuestos ;;Se llevaron a cabo ensayos de unión competitiva de radiorreceptores para evaluar las afinidades de unión de los compuestos de referencia de la divulgación. Se llevaron a cabo ensayos de unión por desplazamiento competitivo de radioligando en placas de 96 pocillos, usando 3-5 |jg de proteína de muestras de membrana por pocillo. Cada punto de concentración en los experimentos de unión se llevó a cabo por triplicado de muestras, y cada experimento se llevó a cabo un mínimo de tres veces. La concentración final de los radioligandos en las mezclas de ensayo fue~Kdconcentración, es decir, 2,0 nM [<3>H]cetanserina (5-HT2A), 1,95 nM [3H]mesulergina (5-HT2B), 1,4 nM [<3>H]mesulergina (5-HT2C), o 1,0 nM [<3>H]mepiramina (H1).]. Se determinó la unión inespecífica en presencia de mianserina 10 jM para los tres receptores 5-HT2 o triprolidina 10 jM para los receptores H1. Se incubaron mezclas de ensayos de unión a radiorreceptores durante 1,0 hora a 37 °C, con terminación por medio de filtración rápida a través de filtros Whatman GF/B usando un dispositivo de recogida de células de 96 pocillos (Tomtec, Hamden, CT), que se lavaron posteriormente cinco veces con Tris-HCl 50 mM a temperatura ambiente. Los filtros que contenían radioligando [<3>H] unido se secaron, se colocaron en viales que contenían 2 mL de cóctel de centelleo (ScintiVerse), se dejó equilibrar durante la noche, y después se contaron para centelleo inducido por<3>H usando un contador Beckman-Coulter LS6500. ;;Se evaluaron las respuestas funcionales del análogo 7I y 5-HT (agonista de control positivo, datos no mostrados) midiendo la hidrólisis de inositol fosfato mediada por el receptor 5-HT2 y H1. En resumen, las células HEK293 transfectadas de manera transitoria se marcaron con 1 jC i/m L de [3H]mioinositol y se sembraron en placas de 48 pocillos. Las células se trataron con compuestos de ensayo durante 30 minutos. La reacción se detuvo mediante adición de ácido fórmico 50 mM. Se usaron columnas de intercambio aniónico (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA) para unir y recoger fosfatos de [3H]inositol. A continuación se midieron centelleos inducidos por 3H. Cada experimento incluyó un mínimo de mediciones por triplicado para cada concentración del compuesto de ensayo, y cada experimento se llevó a cabo un mínimo de tres veces. ;;Los datos de unión a competición se analizaron usando algoritmos de ajuste de curva de regresión no lineal en GraphPad Prism, 6 para Windows (San Diego, CA). No se calcularon las pendientes de colina ya que únicamente se usaron ocho puntos de datos para trazar los gráficos, de este modo, se usó el algoritmo para la determinación de ajuste de un sitio Ki en el que la pendiente de colina se ajustó a 1,0; solo se incluyeron en los análisis datos de ajuste de curva con R<2>> 0,9. La afinidad de ligando se expresó como una aproximación de los valores deKpor medio de conversión del valor de IC50 usando la ecuación de Cheng-PrusoffKi= IC50/IL/Kden la que L fue la concentración de radioligando. ;;La Tabla 6 resume los resultados de los experimentos de unión a radiorreceptores. Para los análogos 7a-d, que tienen sustituciones de 6-metoxi y 7-cloro en el resto tetrahidronaftilo de PAT, la estereoselectividad para la unión fue (-)-trans > (+)-trans > (-)-cis > (+)-cis). La adición de los restos de unión de hidrógeno y halógeno, 6-metoxi y 7-cloro, respectivamente, en los análogos 7b-d contribuyó a interacciones de unión mejoradas a través de receptores 5-HT2. 7a ([+]-trans enantiómero) mostró una afinidad relativamente escasa por 5-HT2A; el resto 6-metoxi no tiene el mismo potencial de unión a hidrógeno que el resto 6-hidroxi de 7m ([+]-transenantiómero) para una interacción fuerte con el residuo 5-HT2A S5.46. ;;Tabla 6 ;; ;;; Con respecto a la afinidad por el receptor H1, el isómero (+)-cis 7c tenía una afinidad aproximadamente 10 veces menor que el análogo del compuesto relacionado correspondiente (+)-cis-PAT 1c (con referencia a la Fórmula II, confirmación (+)-cis y cada uno de R<6>, R7, y R3' es hidrógeno), que se determinó que tenía la configuración absoluta (2R,4R). Tomados conjuntamente, y sin pretender quedar ligado a teoría alguna, los resultados de afinidad para 7a-d sugieren la unión en ambas cavidades de receptor 5-HT2 y Hi , y que la afinidad elevada observada para el análogo (-)-trans-7b en comparación con el análogo (-)-trans-lb (con referencia a la Fórmula II, cada uno de R<6>, R7, y R3' es hidrógeno) probablemente se puede atribuir a la presencia de los restos 6-OCH3 y 7-CI que son el resultado de interacciones de unión adicionales de hidrógeno y halógeno con los aminoácidos de cavidad de unión. ;;Los análogos 7e-h retienen los restos 6-OCH3 y 7-CI presentes en 7a-d y también incluyen un resto Cl adicional en la posición 3' ( meta) del resto C(4)-fenilo. La preferencia estereoquímica para la unión del enantiómero (-)-trans (7f) con respecto al enantiómero (+)-trans- (7e) se mantuvo a través de receptores similares a los análogos la-b y 7a-b, excepto, en el receptor 5-HT2C donde el enantiómero (+)-7e tenía una afinidad inusualmente elevada, este no fue el caso cuando la posición 3' se sustituyó con bromo como en los análogos 7i-j. La sustitución de 3'-Br en lugar de 3'-CI comprometió la afinidad en los receptores 5-HT2C y H1. Los análogos cis 7c-d tenían una afinidad significativamente menor a través de los receptores en comparación con los correspondientes análogos trans 7a-b. ;;En comparación con los análogos 7a-b, la afinidad de los correspondientes análogos trans 7e-f y 7i-j se redujo en los receptores de histamina H1. En comparación con el análogo 7f (-)-trans correspondiente que incluye el resto 7-CI, la eliminación del resto 7-CI, como en el enantiómero 7I (-)-trans, dio como resultado una reducción aún mayor de la afinidad en los receptores H1, sin cambiar las afinidades en los receptores 5-HT2; la afinidad del enantiómero 7k (+)-trans se redujo en todos los receptores. ;;Se llevaron a cabo ensayos funcionales para el compuesto 7I basándose en la observación de que el compuesto 7I tiene alta afinidad en receptores 5-HT2 con selectividad sobre H1. Como se muestra en la Figura 13 y la Tabla 7, el compuesto 7I activó exclusivamente receptores 5-HT2C. La potencia agonista de 7I (CE50 = 19 ± 1 nM) fue la misma que 1b (20 ± 2 nM). 7I no activó receptores 5-HT2A humanos a concentraciones de hasta 10 pM (Figura 13). En los receptores 5-HT2B y H1, el compuesto 7I era un agonista inverso con un valor medio (± S.E.M.) IC50 de 51 (6,1) y 48 (4,5) nM, respectivamente. ;;Tabla 7 ;; ;;; Estos resultados indican que la combinación de sustituciones de 6-OCH3 y 7-CI con respecto al resto tetrahidronaftilo de (-)- trans-PAT solo tuvo efectos modestos sobre la afinidad de unión de 5-HT2 y H1, en relación con PAT no sustituido (por ejemplo, 1b y 7b, Tabla 5), pero, cuando un grupo cloro también se sustituyó en la posición 3'(meta) del resto fenilo C(4), la afinidad con los receptores de 5-HT2 se incrementó significativamente mientras que la afinidad H1 se redujo significativamente (7f, Tabla 6). Por tanto, se puede alcanzar de forma clara la reducción o eliminación de la actividad mediada por el receptor H1 que se ha asociado a los efectos de ganancia de peso entre los fármacos antisicóticos que se dirigen a los receptores 5-HT2A como parte de su mecanismo de acción. Mientras tanto, el análogo 7I, que no incluye el resto 7-CI pero es por lo demás el mismo que 7f, tiene una afinidad H1 incluso menor que 7f al tiempo que mantiene una afinidad robusta del receptor 5-HT2. Las diferencias en la acomodación estérica de la cavidad de unión se revelaron por medio del correspondiente análogo 7j de 3'(meta)-bromo que, en comparación con 7f, mantuvo la afinidad en los receptores 5-HT2A y 5-HT2B, pero comprometió la afinidad en los receptores 5-HT2C y H1 (Tabla 6). ;;El nuevo compuesto de tipo PAT, 7I, mejoró la afinidad en los receptores 5-HT2, pero redujo > 40 veces la afinidad en los receptores H1 en comparación con el PAT no sustituido (7b). Además, 7I activó exclusivamente receptores 5-HT2C. Mostró agonismo inverso en la formación de señales de 5-HT2B e histamina H1 en humanos y no activó receptores de 5-HT2A, incluso a 10 p M. Es digno de mención que 7I como agonista inverso en receptores 5-HT2B humanos elimina la posibilidad de valvulopatía cardíaca mediada por 5-HT2B, y puede mejorar la cognición. Adicionalmente, dado que 7I no activa los receptores 5-HT2A, la preocupación de efectos alucinógenos queda aplacada. Este perfil farmacológico de 7I lo distingue de todos los otros agonistas selectivos de 5-HT2C no similares a PAT notificados, es decir, lorcaserina, Ro60-0175, mCPP, etc., todos los cuales también activan receptores de 5-HT2A y 5-HT2B. ;;Ejemplo de referencia 9: Eficacia in vivo de los compuestos en el tratamiento de trastorno neurosiquiátrico ;Los estudios in vivo de los compuestos de Fórmula II y Fórmula IIa se llevan a cabo en ratones mediante el examen de una inversión del aumento de la actividad conductual inducido por MK-801. También se llevan a cabo estudios adicionales para examinar la eficacia de estos compuestos en la inversión de la alteración de atención y memoria de trabajo y los aumentos de impulsividad producida por MK-801. ;;Se sabe que la administración de antagonista de N-metil-D-aspartato glutamatérgico (NMDA) MK-801 a ratones induce déficits de atención, acción impulsiva y altera la memoria de trabajo. Los ratones C57BI/6J se tratan con MK-801. Un subgrupo de ratones se pretrata con compuestos de Fórmula II y Fórmula IIa. Los ratones de control se tratan previamente con disolución salina. Estos estudios indican que los ratones pretratados con los compuestos de referencia de la divulgación atenuaron la hiperactividad inducida por MK-801. ;;Específicamente, se establece un procedimiento de "observación-respuesta" en el que la atención se mide directamente como respuesta de operador. Los ratones obtienen refuerzos respondiendo a una palanca en condiciones de programa mixto (las condiciones de estímulo no indican si hay alimento disponible o no). Al llevar a cabo una "respuesta de observación" en una segunda palanca, las condiciones de estímulo cambian a un programa múltiple en el que se señala la disponibilidad de alimento. Este procedimiento permite al animal responder de manera que pueda entrar en contacto con las contingencias conductuales relevantes y responder más eficazmente (que es una definición de asistencia o atención). En estas condiciones, la administración de los compuestos de Fórmula II y Fórmula IIa aumenta selectivamente la observación sin alterar drásticamente las tasas de respuesta en otras condiciones (por ejemplo., ninguna alteración en la tasa de respuesta para alimentos durante el programa múltiple). Este aumento selectivo en la atención indica además que el procedimiento de respuesta de observación es sensible a los efectos de mejora de atención de los compuestos de referencia de la divulgación. ;;Los efectos de los compuestos sobre la impulsividad se evalúan mediante un procedimiento de discriminación visual. Los ratones son entrenados para responder a una de dos palancas, siendo la palanca correcta señalizada por un destello de luz de 1 segundo sobre la palanca. Las presentaciones de estímulo tienen lugar en promedio cada 5 segundos. Las respuestas que se producen antes de la presentación del destello de luz se consideran respuestas impulsivas y dan como resultado un tiempo de espera de 5 segundos. Los ratones tratados con MK-801 exhiben un aumento de impulsividad, mientras que el pretratamiento con compuestos de referencia de Fórmula II y Fórmula IIa revierte este aumento en la impulsividad. *

Claims (10)

  1. REIVINDICACIONES 1. Una composición farmacéutica que comprende al menos un 70% de agonista parcial doble enantioméricamente puro en los receptores de serotonina 5-HT7 y 5-HT<ia>, teniendo el agonista parcial doble la estructura de Fórmula (I):
    o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: cada uno de R1 y R2 es independientemente hidrógeno o alquilo, o R1 y R2 se unen para formar un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido; cada uno de R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 y R10 es independientemente hidrógeno, hidroxi, acilo, aciloxi, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquiniulo, heteroalquinilo, alcoxicarbonilo, ciano, trifluorometoxi, nitro, amino y amido, y en el que cualesquiera dos grupos R adyacentes se pueden juntar de manera opcional para formar un sistema de anillo carbocíclico o heterocíclico; y un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
  2. 2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que la composición comprende al menos un 80%, o al menos un 85%, o al menos un 90%, o al menos un 95%, o al menos un 97%, o al menos un 99% de un único enantiómero.
  3. 3. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el agonista parcial doble se une al receptor de serotonina 5-HT7 y/o al receptor 5-HT1A con una afinidad de unión (Ki) de menor que 100 nM, o menor que 50 nM, o menor que 25 nM, o menor que 20 nM, o menor que 10 nM, o menor que 5 nM, o menor que 2 nM, o menor que 1 nM.
  4. 4. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que tanto R1 como R2 son metilo; o en la que al menos uno de R3, R4, R5, R6 y R7 no es H
  5. 5. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que únicamente R3 es un sustituyente diferente de H, o en la que R8 y R9 forman un anillo fenilo, que está sustituido o no; o en la que uno cualquiera de R6 y R7, R5 y R6, R4 y R5, y R3 y R4 forman un anillo fenilo, que está sustituido, tal como con un halo, tal como fluoro o cloro, o no está sustituido, o en la que el número total de átomos que comprenden los sustituyentes R3 a R7 es al menos aproximadamente 5, y no más que aproximadamente 20 átomos diferentes de hidrógeno; o en la que el número total de átomos que comprenden los sustituyentes R3 a R7 es al menos aproximadamente 5, y no más que aproximadamente 20 átomos diferentes de hidrógeno y el agonista parcial doble no es un sustrato fisiológicamente relevante para una o más formas de P450, seleccionadas entre CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4.
  6. 6. La composición farmacéutica de las reivindicaciones 1-3, en la que el agonista parcial doble tiene la estructura representada por la Fórmula (Ib):
    o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: cada uno de R1 y R2 es independientemente hidrógeno o alquilo; y cada uno de R3, R8, R9 y R10 es independientemente hidrógeno, hidroxi, acilo, aciloxi, alquilo, heteroalquilo, alquenilo, heteroalquenilo, alquinilo, heteroalquinilo, alcoxicarbonilo, ciano, trifluorometoxi, nitro, amino y amido.
  7. 7. La composición farmacéutica de la reivindicación 6, en la que tanto R1 como R2 son metilo.
  8. 8. Un compuesto que tiene la estructura de uno de:
    y.
  9. 9. La composición farmacéutica o compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno neurosiquiátrico.
  10. 10. La composición farmacéutica o compuesto para su uso de la reivindicación 9, en el que la enfermedad o trastorno neurosiquiátrico es uno o más de autismo, ansiedad, depresión, trastornos obsesivo-compulsivos, esquizofrenia, suicidio, migraña, emesis, alcoholismo y trastornos neurodegenerativos, trastorno del espectro autista (TEA); síndrome de Asperger, síndrome del X frágil (FXS), síndrome de Prader-Willi, síndrome de Rett, síndrome de Tourette, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), trastorno obsesivocompulsivo, trastornos sicóticos, adicción a psicoestimulantes y ansiedad generalizada.
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