RU2527328C2 - Твердые композиции, содержащие 5-аминолевулиновую кислоту - Google Patents
Твердые композиции, содержащие 5-аминолевулиновую кислоту Download PDFInfo
- Publication number
- RU2527328C2 RU2527328C2 RU2011150920/15A RU2011150920A RU2527328C2 RU 2527328 C2 RU2527328 C2 RU 2527328C2 RU 2011150920/15 A RU2011150920/15 A RU 2011150920/15A RU 2011150920 A RU2011150920 A RU 2011150920A RU 2527328 C2 RU2527328 C2 RU 2527328C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- solid
- pharmaceutical product
- ala
- triglycerides
- solid pharmaceutical
- Prior art date
Links
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 103
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 88
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 title claims abstract description 30
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 150
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims abstract description 134
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims abstract description 134
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims abstract description 75
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims abstract description 60
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 58
- -1 5-ALA ester Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims abstract description 26
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 18
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 60
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 32
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 30
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 30
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 30
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 28
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 24
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 20
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 20
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 claims description 17
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 15
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N tripalmitin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 13
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 claims description 13
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims description 12
- DUXYWXYOBMKGIN-UHFFFAOYSA-N trimyristoyl-sn-glycerol Natural products CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCC DUXYWXYOBMKGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 11
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 11
- VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N trioctanoin Chemical compound CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC VLPFTAMPNXLGLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 claims description 9
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 claims description 9
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 9
- LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N tricaprin Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCC LADGBHLMCUINGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 claims description 8
- 229940121343 tricaprilin Drugs 0.000 claims description 8
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 7
- 229960001947 tripalmitin Drugs 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000006994 Precancerous Conditions Diseases 0.000 claims description 6
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 claims description 6
- 230000035515 penetration Effects 0.000 claims description 6
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 claims description 5
- MAYCICSNZYXLHB-UHFFFAOYSA-N tricaproin Chemical compound CCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCC)COC(=O)CCCCC MAYCICSNZYXLHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PJHKBYALYHRYSK-UHFFFAOYSA-N triheptanoin Chemical compound CCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCC)COC(=O)CCCCCC PJHKBYALYHRYSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940078561 triheptanoin Drugs 0.000 claims description 5
- 229940113164 trimyristin Drugs 0.000 claims description 5
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 4
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 claims description 4
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 claims description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 4
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 claims description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 3
- HBOQXIRUPVQLKX-UHFFFAOYSA-N 2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propyl octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC HBOQXIRUPVQLKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 abstract description 26
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 91
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 29
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 23
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 22
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 22
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 21
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 19
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 18
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 18
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 17
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 13
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 13
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 13
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 12
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 description 12
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 12
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 11
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 11
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 8
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 7
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 6
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 6
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 6
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000012875 nonionic emulsifier Substances 0.000 description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 5
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 5
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 5
- DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N dibutyl phthalate Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC DOIRQSBPFJWKBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 5
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- ILBBNQMSDGAAPF-UHFFFAOYSA-N 1-(6-hydroxy-6-methylcyclohexa-2,4-dien-1-yl)propan-1-one Chemical compound CCC(=O)C1C=CC=CC1(C)O ILBBNQMSDGAAPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 4
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 4
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 4
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 4
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 4
- 230000002186 photoactivation Effects 0.000 description 4
- 238000002428 photodynamic therapy Methods 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 4
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BPIUIOXAFBGMNB-UHFFFAOYSA-N 1-hexoxyhexane Chemical compound CCCCCCOCCCCCC BPIUIOXAFBGMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 3
- HDIFHQMREAYYJW-XGXNLDPDSA-N Glyceryl Ricinoleate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO HDIFHQMREAYYJW-XGXNLDPDSA-N 0.000 description 3
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 3
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 3
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 229940116338 glyceryl ricinoleate Drugs 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N indium-111 Chemical compound [111In] APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N 0.000 description 3
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 3
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000002165 photosensitisation Effects 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 3
- VDPRSOCKHVPZRS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-decylsulfanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCSCCN1CCCC1=O VDPRSOCKHVPZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- ASKIVFGGGGIGKH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl 16-methylheptadecanoate Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ASKIVFGGGGIGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002528 4-isopropyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 2
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 2
- 239000012874 anionic emulsifier Substances 0.000 description 2
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002052 colonoscopy Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 229960002380 dibutyl phthalate Drugs 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZYXPFZBAZTOCH-UHFFFAOYSA-N hexyl 5-amino-4-oxopentanoate;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCCCCCOC(=O)CCC(=O)CN LZYXPFZBAZTOCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000003346 palm kernel oil Substances 0.000 description 2
- 235000019865 palm kernel oil Nutrition 0.000 description 2
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 2
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N (2-nonanoyloxy-3-octadeca-9,12-dienoyloxypropoxy)-[2-(trimethylazaniumyl)ethyl]phosphinate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OC(COP([O-])(=O)CC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIPZQCDLAFBSX-CMPLNLGQSA-N (4ar,9br)-8-methyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound C1CNC[C@H]2C3=CC(C)=CC=C3N[C@@H]21 XYIPZQCDLAFBSX-CMPLNLGQSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 description 1
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfinyldecane Chemical compound CCCCCCCCCCS(C)=O NZJXADCEESMBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 1
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- NKEQOUMMGPBKMM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-2-[2-(2-hydroxy-3-octadecanoyloxypropoxy)-2-oxoethyl]butanedioic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O NKEQOUMMGPBKMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006179 2-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006284 3-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006180 3-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000084 Abdominal pain lower Diseases 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N Alophen Chemical compound C1=CC(OC(=O)C)=CC=C1C(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(OC(C)=O)C=C1 KHOITXIGCFIULA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003143 Eudragit® FS 30 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 241000243251 Hydra Species 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VQENOYXMFIFHCY-UHFFFAOYSA-N Monoglyceride citrate Chemical compound OCC(O)COC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O VQENOYXMFIFHCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N N-benzoyl-Ferrioxamine B Chemical compound CC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCNC(=O)CCC(=O)N(O)CCCCCN UBQYURCVBFRUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical group C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 235000019484 Rapeseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000907903 Shorea Species 0.000 description 1
- 239000000589 Siderophore Substances 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-octadecanoyloxyoxolan-2-yl]-2-octadecanoyloxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- XCUWYAXORBFGQH-UHFFFAOYSA-N acetic acid;cyclohexane-1,1,2-triamine Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.NC1CCCCC1(N)N XCUWYAXORBFGQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 210000001815 ascending colon Anatomy 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 229960000503 bisacodyl Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008140 bowel preparation solution Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000958 deferoxamine Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000013325 dietary fiber Nutrition 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 1
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000005672 electromagnetic field Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002587 enol group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- PCBUDPJHXWGSIZ-UHFFFAOYSA-N ethene technetium Chemical group [Tc].C=C.C=C PCBUDPJHXWGSIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 1
- 229940074047 glyceryl cocoate Drugs 0.000 description 1
- 229940074052 glyceryl isostearate Drugs 0.000 description 1
- 125000003827 glycol group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 235000019866 hydrogenated palm kernel oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008173 hydrogenated soybean oil Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229940055742 indium-111 Drugs 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940074928 isopropyl myristate Drugs 0.000 description 1
- 229940119170 jojoba wax Drugs 0.000 description 1
- 229940049918 linoleate Drugs 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000020888 liquid diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Chemical class 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- YUUAYBAIHCDHHD-UHFFFAOYSA-N methyl 5-aminolevulinate Chemical compound COC(=O)CCC(=O)CN YUUAYBAIHCDHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 229940030786 moviprep Drugs 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950006327 napsilate Drugs 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940098695 palmitic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000010665 pine oil Substances 0.000 description 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229940100528 polyoxyl 8 stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 150000004032 porphyrins Chemical class 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 235000021391 short chain fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004666 short chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001589 sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 229960004129 sorbitan tristearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229920000428 triblock copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940093609 tricaprylin Drugs 0.000 description 1
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N triolein Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000004417 unsaturated alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
- A61K41/0061—5-aminolevulinic acid-based PDT: 5-ALA-PDT involving porphyrins or precursors of protoporphyrins generated in vivo from 5-ALA
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
- A61K49/0036—Porphyrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0009—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy involving or responsive to electricity, magnetism or acoustic waves; Galenical aspects of sonophoresis, iontophoresis, electroporation or electroosmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к фармацевтике и касается твердого фармацевтического продукта, твердой композиции для применения в способах фотодинамической диагностики раковых, предраковых и нераковых состояний в нижней части желудочно-кишечной системы. Твердая фармацевтическая композиция и фармацевтический продукт содержат активный ингредиент, который представляет собой 5-аминолевулиновую кислоту (5-ALA), или сложный эфир 5-ALA, или их фармацевтически приемлемые соли, а также один или более триглицеридов и один или более неионных эмульгаторов и дополнительно одно или более кишечнорастворимое покрытие. Кроме того, изобретение относится к способу фотодинамической диагностики раковых, предраковых и нераковых состояний нижней части желудочно-кишечного тракта, в которых применяются эти твердые фармацевтические композиции и фармацевтические продукты. Группа изобретений обеспечивает эффективную концентрацию 5-ALA в нижней части желудочно-кишечного тракта, гомогенное распределение 5-ALA, удобство в применении. 3 н. и 14. з.п. ф-лы, 3 пр., 9 ил.
Description
Данное изобретение относится к твердым композициям и твердым фармацевтическим продуктам для применения в способах фотодинамической диагностики раковых, предраковых и нераковых состояний в нижней части желудочно-кишечной системы. Твердые фармацевтические композиции и фармацевтические продукты содержат активный ингредиент, который представляет собой 5-аминолевулиновую кислоту (5-ALA), или предшественник, или производное 5-ALA, или их фармацевтически приемлемые соли. Кроме того, данное изобретение относится к способам фотодинамической диагностики раковых, предраковых и нераковых состояний нижней части желудочно-кишечной тракта, в которых применяют твердые фармацевтические композиции и фармацевтические продукты.
Фотодинамическая диагностика (PDD) представляет собой относительно новый метод диагностики предраковых патологических изменений, раковых и нераковых заболеваний. PDD включает введение фотосенсибилизатора или его предшественника в интересующую область. Фотосенсибилизатор или его предшественник поступает в клетки, где предшественник фотосенсибилизатора превращается в фотосенсибилизатор. При воздействии света на интересующую область фотосенсибилизатор возбуждается и демонстрирует в ответ флуоресценцию, которую детектируют. Фотосенсибилизатор накапливается преимущественно в метаболически активной ткани, такой как воспаленная или неопластическая ткань; поэтому такую ткань можно отличить от здоровой ткани. Механизмы еще не полностью понятны, но исследования позволяют предположить, что накопление происходит не в результате избирательного поглощения раковыми клетками. Скорее, уровни поглощения аналогичны во всех типах клеток, но процессы превращения и удаления из организма отличаются в метаболически активных клетках, таких как неопластическая ткань, что приводит к градиенту концентрации между, например, воспаленной/неопластической и нормальной тканью.
Некоторые фотосенсибилизаторы и предшественники фотосенсибилизаторов известны и описаны в литературе. 5-Аминолевулиновая кислота (5-ALA) и некоторые ее производные, например сложные эфиры 5-ALA, являются предшественниками фотосенсибилизаторов и после попадания клетки превращаются в фотопорфирины, такие как фотопорфирин IX (PpIX). В настоящее время один фармацевтический продукт, Hexvix®, разработанный Photocure ASA (Oslo, Norway), который содержит гексиловый эфир 5-ALA, клинически применяется для PDD рака мочевого пузыря и предраковых патологических изменений. В способе PDD Hexvix помещают в мочевой пузырь в форме водного раствора, который свежеприготовлен на месте из лиофилизированного порошка гексилового эфира 5-ALA и среды для растворения. Это связано с ограниченной стабильностью 5-ALA и сложных эфиров 5-ALA в водной среде, что ограничивает срок хранения водосодержащих фармацевтических продуктов, в которых они присутствуют.
Был принят ряд разных стратегий в попытке преодолеть эту проблему. Например, Metvix® от Galderma S. А, эмульсию масло-в-воде (крем) для фотодинамического лечения актинического кератоза и базальноклеточной карциномы хранят в холодных условиях. Levulan Kerastick, разработанный DUSA Pharmaceuticals, продукт для фотодинамического лечения заболеваний кожи, который содержит 5-ALA, продают в виде 2-камерной системы, содержащей одну камеру с лиофилизированной 5-ALA, и раствор 5-ALA готовят из 2-камерной системы непосредственно перед применением.
Такие подходы, однако, имеют недостатки. Например, не всегда удобно перевозить и хранить лекарственные средства в холодных условиях. Кроме того, обычно также предпочтительно получать фармацевтические композиции в готовой к применению форме, которая является наиболее удобной для практикующих врачей и персонала. Получение готовых к применению форм также делает возможными получить композиции с достоверной и точной концентрацией. Это особенно важно в лечении и диагностике большинства заболеваний, включая раковые, где может быть необходимо вводить правильную и эффективную дозировку терапевтического или диагностического средства.
В US 2003/125388 описан альтернативный подход к получению стабильных композиций 5-ALA, где 5-ALA или ее производное растворяют или диспергируют в неводной жидкости, имеющей диэлектрическую постоянную менее 80 при 25°С, и где указанные жидкости стабилизируют 5-ALA или ее производное. Выдвинута гипотеза о том, что использование неводной жидкости облегчает образование енольной формы 5-ALA, что затем препятствует ее разрушению. Однако данные по стабильности не показаны. Примеры подходящих неводных жидкостей, упомянутых в US 2003/125388, включают глицерин и его сложные моно-, ди- и триэфиры с C1-C20карбоновыми кислотами, пропиленгликоль, спирты, простые эфиры, сложные эфиры, поли(алкиленгликоли), фосфолипиды, DMSO (диметилсульфоксид), N-винилпирролидон и N,N-диметилацетамид. Такая композиция может являться частью набора для терапевтического или диагностического применения. Другой частью набора является композиция, содержащая воду. В этом случае две части набора смешивают перед применением. Следовательно, подход в US 2003/125388 имеет тот же самым недостаток, что и Levulan Kerastick®, заключающийся в том, что, как правило, нежелательно получать фармацевтические средства в форме, которая требует приготовления врачом фармацевтического продукта, который вводят фактически.
Нижняя часть желудочно-кишечного тракта, в частности толстая кишка и прямая кишка, могут быть ассоциированы с рядом серьезных и опасных для жизни заболеваний, таких как колит, колоректальный рак, болезнь Крона, синдром раздраженного кишечника и различные местные инфекции. Потенциально наиболее серьезным из них является колоректальный рак. Современные диагностические способы для колоректального рака включают мониторинг клинических симптомов, таких как кровь в стуле, боли внизу живота или потери веса, колоноскопию и способы визуализации на основе рентгеновских лучей. Прогноз для пациентов с колоректальным раком зависит, как и для большинства других форм рака, от стадии заболевания на момент диагностики и особенно от того, развился ли у пациента отдаленный метастаз. В клиническом применении сегодня имеется несколько терапевтических лекарственных средств для лечения колоректального рака, однако, современные лекарственные средства имеют свои клинические ограничения и остается медицинская потребность в дополнительных терапевтических режимах и альтернативных методах ранней диагностики.
В B. Mayinger et al. Endoscopy 40, 106-109, 2008 описано клиническое исследование по обнаружению предзлокачественных состояний в толстой кишке с помощью флуоресцентной эндоскопии, используя клизмы, содержащие гексиловый эфир 5-ALA, растворенный в стерильном фосфатно-солевом буферном растворе. Авторами показано, что при использовании PDD обнаруживается на 28% больше полипов, чем при использовании эндоскопической визуализации посредством белого света.
В E. Endlicher et al. Gastrointestinal Endoscopy 60 (3), 449-454, 2004 использовали 5-ALA и различные сложные эфиры 5-ALA, а именно метиловый эфир, бензиловый эфир и гексиловый эфир, для обнаружения диспластических патологических изменений при помощи флуоресценции в моделях хронического колита у крыс. 5-ALA и сложноэфирные производные 5-ALA представляли собой стерильные растворы, которые вводили в виде местных зондов. Чувствительность и специфичность в этих экспериментах зависела от выбора эфира. Например, с гексиловым эфиром 5-ALA чувствительность составляла 60% при специфичности 51%.
Вышеупомянутые клизмы и вводимые местно зонды имеют некоторые недостатки при использовании для диагностики состояний в нижней части желудочно-кишечной системы. Они относятся к их стабильности при хранении и форме введения. Как местное введение зондов, так и введение клизм требует присутствия медицинского персонала, такого как медицинские сестры и/или врачи, во время введения, а в случае с клизмой также во время инкубации. Кроме того, применение 5-ALA и сложного эфира 5-ALA в качестве предшественников в PDD требует их превращения в фотосенсибилизатор, то есть фотопорфирины, что не является мгновенным процессом. Поэтому существует задержка в форме инкубационного периода между введением такого предшественника и возбуждением светом и, следовательно, диагностикой. Для получения наилучших диагностических результатов клизму или местно вводимый зонд следует приводить в контакт со стенками толстой кишки во время такого инкубационного периода, и для некоторых пациентов может быть невозможным удержать клизму внутри толстой кишки в течение такого периода.
Следовательно, существует необходимость в альтернативных композициях 5-ALA и сложных эфиров 5-ALA и, следовательно, фармацевтических продуктах, содержащих 5-ALA и сложный эфир 5-ALA для применения в PDD нижней части желудочно-кишечной тракта, в частности толстой и прямой кишки.
В WO 2009/074811 авторами изобретения описаны твердые фармацевтические продукты для применения в PDD нижней части желудочно-кишечного тракта, в частности толстой и прямой кишки. Указанные твердые фармацевтические продукты могут быть предназначены для перорального введения или находиться в форме суппозитория. Пероральные твердые фармацевтические продукты могут находиться в форме капсул, пеллет, порошков, таблеток, гранул, пилюль или минитаблеток, где указанные минитаблетки, порошки, гранулы или пеллеты также могут быть представлены в капсуле или спрессованными в таблетку.
В настоящее время авторы изобретения неожиданно обнаружили новые и альтернативные твердые композиции, содержащие 5-ALA или ее производное (например, эфир ALA), для применения в PDD нижней части желудочно-кишечной тракта, в частности толстой и прямой кишки.
Новые твердые композиции обладают стабильностью при комнатной температуре, являются - по сравнению с клизмой и местными зондами - более удобными в обращении для медицинского персонала и обеспечивают больше удобства пациентам. Кроме того, их можно легко доставлять к нижней части желудочно-кишечной системы, особенно к самой нижней части тонкой кишки, ко всей толстой и прямой кишке. Поэтому они преодолевают вышеуказанные недостатки известного уровня техники и способны обеспечивать эффективную концентрацию 5-ALA или ее производных в предполагаемом месте, то есть в нижней части желудочно-кишечной тракта, и, что важно, также могут обеспечивать по существу гомогенное (то есть однородное) распределение 5-ALA или ее производного (например, эфира ALA) в указанном предполагаемом месте.
Таким образом, как видно из первого аспекта, в изобретении предлагается твердый фармацевтический продукт для применения в фотодинамической диагностике раковых, предраковых и нераковых состояний в нижней части желудочно-кишечной тракта, содержащий
а) активный ингредиент, выбранный из 5-ALA, предшественника 5-ALA или производного 5-ALA и их фармацевтически приемлемых солей;
б) один или более чем один триглицерид и
в) один или более чем один эмульгатор.
Термин "твердый" относится к физическому состоянию фармацевтического продукта, то есть в виде твердого вещества, а не жидкости или газа. Вследствие этого жидкости, дисперсии и растворы не охвачены этим термином. Кроме того, ни одно из полутвердых веществ, таких как гели, мази, пасты и кремы, не охвачено этим термином. Типичные примеры твердых фармацевтических продуктов, которые охвачены изобретением, включают капсулы, таблетки, пеллеты, гранулы, порошки и суппозитории.
Термин "фармацевтический продукт" относится к объекту, который действительно вводят субъекту, например человеку или животному, не являющемуся человеком.
Термин "предраковое состояние" означает заболевание, синдром или показатель, которые, если их оставить без лечения, могут привести к раку. Оно представляет собой генерализованное состояние, ассоциированное со значительно повышенным риском рака. Предраковое состояние может, например, проявляться в виде экстенсивной/ненормальной пролиферации клеток, например гиперплазии и неоплазии.
Термин "нераковое состояние" включает болезненные состояния, такие как колит, болезнь Крона, синдром раздраженного кишечника и другие вирусные, бактериальные или грибковые инфекции или воспаление, локализованное в нижней части желудочно-кишечного тракта.
Термин "активный ингредиент" означает 5-ALA и ее фармацевтически приемлемые соли, предшественники 5-ALA и их фармацевтически приемлемые соли, и производные 5-ALA и их фармацевтически приемлемые соли.
Термин "5-ALA" означает 5-аминолевулиновую кислоту, то есть 5-амино-4-оксо-пентановую кислоту.
Термин "предшественник 5-ALA" означает соединения, которые метаболически превращаются в 5-ALA и таким образом являются по существу эквивалентными ей. Таким образом, термин "предшественник 5-ALA" охватывает биологические предшественники фотопорфирина в метаболическом пути биосинтеза гема.
Термин "производное 5-ALA" включает химически модифицированную 5-ALA, например сложные эфиры.
Термин "фармацевтически приемлемая соль" означает соль, которая подходит для использования в твердом фармацевтическом продукте и которая удовлетворяет требованиям, относящимся, например, к безопасности, биодоступности и переносимости (смотри, например, P. Н. Stahl et al. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts, Publisher Helvetica Chimica Acta, Zurich, 2002).
Фармацевтические продукты по изобретению являются твердыми при введении субъекту, например человеку или животному, не являющемуся человеком. Предпочтительные твердые фармацевтические продукты по изобретению являются твердыми при температуре по меньшей мере 18°С, более предпочтительно при температуре по меньшей мере 25°С, еще более предпочтительно при температуре по меньшей мере 30°С.
Если твердый фармацевтический продукт находится не в форме суппозитория, такие твердые фармацевтические продукты являются наиболее предпочтительно твердыми при температуре по меньшей мере 40°С.
Если твердый фармацевтический продукт находится в форме суппозитория, такие твердые фармацевтические продукты по изобретению являются наиболее предпочтительно твердыми при комнатной температуре и плавятся/растворяются при температуре тела субъекта, то есть человека или животного, не являющегося человеком, которому его вводят.
В предпочтительном воплощении твердые фармацевтические продукты согласно изобретению предназначены для применения в фотодинамической диагностике раковых и предраковых состояний в нижней части желудочно-кишечного тракта, предпочтительно в толстой кишке и прямой кишке.
Применение 5-ALA и ее производных, например сложных эфиров 5-ALA, в PDT и PDD хорошо известно в научной и патентной литературе, смотри, например, WO 96/28412, WO 2006/051269, WO 2005/092838, WO 03/011265, WO 02/09690, WO 02/10120, WO 2003/041673 и US 6034267, содержание которых включено в данное описание изобретения посредством ссылки. Все такие производные 5-ALA и их фармацевтически приемлемые соли подходят для применения в способах, описанных в данном описании изобретения.
Синтез 5-ALA известен в данной области техники. Кроме того, 5-ALA и ее фармацевтически приемлемые соли имеются в продаже, например у Sigma Aidrich.
Производные 5-ALA, полезные в соответствии с изобретением, могут представлять собой любое производное 5-ALA, способное образовать фотопорфирины, например PpIX или производные PpIX in vivo. Обычно такие производные являются предшественником PpIX или производного PpIX, например сложного эфира PpIX, в пути биосинтеза гема, и которые вследствие этого способны индуцировать накопление PpIX после введения in vivo. Подходящие предшественники PpIX или производные PpIX включают пролекарства 5-ALA, которые могут быть способны образовывать 5-ALA in vivo в качестве промежуточного соединения в биосинтезе PpIX или которые можно превращать, например ферментативно, в порфирины без образования 5-ALA в качестве промежуточного соединения. Сложные эфиры 5-ALA и ее фармацевтически приемлемые соли, описанные в данном описании изобретения, входят в число предпочтительных соединений для применения в изобретении, описанных в данном описании изобретения.
Эфиры 5-ALA, которые являются, возможно, N-замещенными, являются предпочтительными для применения в изобретении. Те соединения, в которых 5-аминогруппа является незамещенной, то есть сложные эфиры 5-ALA, являются особенно предпочтительными. Такие соединения обычно известны и описаны в литературе; смотри, например, WO 96/28412 и WO 02/10120, Photocure ASA, содержания которых включены в данное описание изобретения посредством ссылки.
Сложные эфиры 5-ALA с замещенными или незамещенными алканолами, то есть сложные эфиры алкилов и сложные эфиры замещенных алкилов, и их фармацевтический приемлемые соли являются особенно предпочтительными производными 5-ALA для применения в изобретении. Примеры таких соединений включают соединения общей формулы I и их фармацевтически приемлемые соли:
где
R1 представляет собой замещенную или незамещенную алкильную группу и
R2 каждый независимо представляет собой атом водорода или группу R1.
При использовании в данном описании изобретения термин "алкил", если не указано иное, включает любую длинно- или короткоцепочечную, циклическую, прямую или разветвленную, насыщенную или ненасыщенную алифатическую углеводородную группу. Ненасыщенные алкильные группы могут быть моно- или полиненасыщенными и включают как алкенильные, так и алкинильные группы. Если не указано иное, такие алкильные группы могут содержать вплоть до 40 атомов углерода. Однако предпочтительными являются алкильные группы, содержащие вплоть до 30 атомов углерода, предпочтительно вплоть до 10, особенно предпочтительно вплоть до 8, особенно предпочтительно вплоть до 6 атомов углерода.
В соединениях формулы I группы R1 представляют собой замещенные или незамещенные алкильные группы. Если R1 представляет собой замещенную алкильную группу, один или более чем один заместитель или присоединены к алкильной группе и/или прерывают алкильную группу. Подходящие заместители, которые присоединены к алкильной группе, выбраны из гидрокси, алкокси, ацилокси, алкоксикарбонилокси, амино, арила, нитро, оксо, фтора, -SR3, и , где R3 представляет собой атом водорода или C1-6алкильную группу. Подходящие заместители, которые прерывают алкильную группу, выбраны из -О-, -NR3-, -S- или -PR3.
В предпочтительном воплощении R1 представляет собой алкильную группу, замещенную одним или более арильными заместителями, то есть арильными группами, предпочтительно замещенную одной арильной группой.
При использовании в данном описание изобретения термин "арильная группа" означает ароматическую группу, которая может содержать или может не содержать гетероатомы, такие как азот, кислород или сера. Арильные группы, которые не содержат гетероатомы, являются предпочтительными. Предпочтительные арильные группы содержат вплоть до 20 атомов углерода, более предпочтительно вплоть до 12 атомов углерода, например 10 или 6 атомов углерода. Предпочтительными воплощениями арильных групп являются фенил и нафтил, особенно фенил. Кроме того, арильная группа возможно может быть замещена одним или более, более предпочтительно одним или двумя заместителями. Предпочтительно арильная группа замещена в мета- или пара-положении, наиболее предпочтительно в пара-положении.
Подходящие заместители включают галогеноалкил, например трифторметил, алкокси, предпочтительно алкоксигруппы, содержащий от 1 до 6 атомов углерода, галогено, например йодо, бромо, хлоро или фторо, предпочтительно хлоро и фторо, нитро и C1-6алкил, предпочтительно С1-4алкил. Предпочтительные С1-6алкильные группы включают метил, изопропил и трет-бутил, особенно метил. Особенно предпочтительными арильными заместителями являются хлор и нитро. Однако еще более предпочтительно арильная группа является незамещенной.
Предпочтительно такие арил-замещенные группы R1 представляют собой бензил, 4-изопропилбензил, 4-метилбензил, 2-метилбензил, 3-метилбензил, 4-[трет-бутил]бензил, 4-[трифторметил]бензил, 4-метоксибензил, 3,4-[ди-хлор]бензил, 4-хлорбензил, 4-фторбензил, 2-фторбензил, 3-фторбензил, 2,3,4,5,6-пентафторбензил, 3-нитробензил, 4-нитробензил, 2-фенилэтил, 4-фенилбутил, 3-пиридинил-метил, 4-дифенил-метил и бензил-5-[(1-ацетилоксиэтокси)-карбонил]. Более предпочтительно такие группы R1 представляют собой бензил, 4-изопропилбензил, 4-метилбензил-4-нитробензил и 4-хлорбензил. Наиболее предпочтительным является бензил.
Если R1 представляет собой замещенную алкильную группу, один или более оксо-заместителей являются предпочтительными. Предпочтительно такие группы представляют собой прямоцепочечные С4-12алкильные группы, которые замещены одной или более оксогруппами, предпочтительно одной-пятью оксогруппами. Оксогруппы предпочтительно присутствуют в замещенной алкильной группе в чередующемся порядке, что приводит к коротким полиэтиленгликолевым заместителям. Предпочтительные примеры таких групп включают 3,6-диокса-1-октил и 3,6,9-триокса-1-децил.
Если R1 представляет собой незамещенную алкильную группу, то R1 группы, которые представляют собой насыщенные прямоцепочечные или разветвленные алкильные группы, являются предпочтительными. Если R1 представляет собой насыщенную прямоцепочечную алкильную группу, то предпочтительной является прямоцепочечная С1-10алкильная группа. Типичные примеры подходящих прямоцепочечных алкильных групп включают метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил и н-октил. Особенно предпочтительной является прямоцепочечная С1-6алкильная группа, наиболее предпочтительными являются метил и н-гексил. Если R1 представляет собой насыщенную разветвленную алкильную группу, такие разветвленные алкильные группы предпочтительно состоят из основной цепи из 4-8, предпочтительно 5-8 расположенных на прямой цепи атомов углерода, и указанная основная цепь разветвлена одной или более C1-6алкильными группами, предпочтительно С1-2алкильными группами. Примеры таких насыщенных разветвленных алкильных групп включают 2-метилпентил, 4-метилпентил, 1-этилбутил и 3,3-диметил-1-бутил.
В соединениях формулы I каждый R2 независимо представляет собой атом водорода или группу R1. Особенно предпочтительными для применения в изобретении являются те соединения формулы I, в которых по меньшей мере один R2 представляет собой атом водорода. В особенно предпочтительных соединениях каждый R2 представляет собой атом водорода.
Предпочтительно соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли используют в твердом фармацевтическом продукте по изобретению, где R1 представляет собой метил или гексил, более предпочтительно н-гексил, и оба R2 представляют собой водород, то есть метиловый эфир 5-ALA, гексиловый эфир 5-ALA и их фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно соли HCl. Предпочтительным соединением для применения в твердом фармацевтическом продукте по изобретению является гексиловый эфир 5-ALA и его фармацевтически приемлемые соли, предпочтительно соль HCl или соли сульфоновой кислоты или соли сульфоновокислого производного.
Сложные эфиры 5-ALA и их фармацевтически приемлемые соли для применения в изобретении могут быть получены любым общепринятым способом, доступным в данной области техники, например, как описано в WO 96/28412 и WO 02/10120. Кратко, сложные эфиры 5-ALA можно получать посредством взаимодействия 5-ALA с подходящим спиртом в присутствии катализатора, например кислоты. Фармацевтически приемлемые соли сложных эфиров 5-ALA можно получать, как описано выше, путем взаимодействия фармацевтически приемлемой соли 5-ALA, например хлорида 5-ALA, с подходящим спиртом. Альтернативно, соединения для применения в изобретении, такие как метиловый эфир 5-ALA или гексиловый эфир 5-ALA, могут быть в продаже, например у Photocure ASA, Норвегия.
Сложные эфиры 5-ALA для применения в изобретении могут находиться в форме свободного амина, например -NH2, -NHR2 или -NR2R2, или предпочтительно в форме фармацевтически приемлемой соли. Такие соли предпочтительно представляют собой соли присоединения кислот с фармацевтически приемлемыми органическими или неорганическими кислотами. Подходящие кислоты включают, например, соляную, азотную, бромистоводородную, фосфорную, серную, сульфоновую кислоты и производные сульфоновой кислоты, последние описаны в WO2005/092838, Photocure ASA, полное содержание которой включено в данное описание изобретения посредством ссылки. Предпочтительная кислота представляет собой соляную кислоту, HCl, сульфоновую кислоту и производные сульфоновой кислоты. Способы получения солей являются общепринятыми в данной области техники.
Таким образом, предпочтительное воплощение изобретения представляет собой твердый фармацевтический продукт для применения в фотодинамической диагностике раковых, предраковых и нераковых состояний в нижней части желудочно-кишечной тракта, содержащий
а) производное 5-ALA или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно сложный эфир 5-ALA или его фармацевтически приемлемую соль;
б) один или более чем один триглицерид и
в) один или более чем один эмульгатор.
В предпочтительном воплощении указанный сложный эфир 5-ALA представляет собой соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, где R1 представляет собой незамещенную алкильную группу, предпочтительно незамещенную насыщенную прямоцепочечную или разветвленную алкильную группу, более предпочтительно незамещенную насыщенную прямоцепочечную С1-10алкильную группу. Более предпочтительно указанный сложный эфир 5-ALA представляет собой гексиловый эфир 5-ALA и в еще одном предпочтительном воплощении, указанная фармацевтически приемлемая соль гексилового эфира 5-ALA представляет собой соль HCl или соль сульфоновой кислоты или соль производного сульфоновой кислоты, такую как мезилат, тозилат или напсилат.
Соединения, описанные выше в данном описании изобретения, можно использовать для изготовления твердого фармацевтического продукта по изобретению любым общепринятым способом. Желательная концентрация 5-ALA, или производного 5-ALA, или предшественника 5-ALA в фармацевтических продуктах по изобретению варьируется в зависимости от нескольких факторов, включая природу соединения, природу и форму продукта, в которой оно присутствует, предполагаемого способа введения и субъекта, то есть человека или животного, не являющегося человеком, подлежащего лечению. Однако, как правило, концентрация 5-ALA, или производного 5-ALA, или предшественника 5-ALA или их фармацевтически приемлемых солей удобно находится в диапазоне от 1 до 50%, предпочтительно от 1 до 40%, например от 2 до 35%, более предпочтительно от 5 до 30% масс, от общей массы суммы ингредиентов (а) плюс (б) плюс (в).
Твердые фармацевтические продукты согласно изобретению содержат один или более чем один триглицерид, то есть триацилглицерин. Триглицерид состоит из одной молекулы глицерина и 3 молекул жирной кислоты. 3 жирные кислоты могут представлять собой одинаковые или разные жирные кислоты.
Триглицериды могут быть твердыми или жидкими при комнатной температуре, то есть при температурах от примерно 18°С до примерно 25°С. Твердые триглицериды обычно называют жирами, в то время как жидкие триглицериды обычно называют маслом. Если используют твердые триглицериды, то указанные твердые триглицериды предпочтительно имеют точку плавления, ниже или равную температуре тела человека или животного, не являющегося человеком, которому вводят твердый фармацевтический продукт. В предпочтительном воплощении твердый фармацевтический продукт вводят человеку, и точка плавления твердого триглицерида, содержащегося в указанном фармацевтическом продукте, составляет примерно 26-37°С.
Триглицериды могут быть синтетическими, полусинтетическими или животного и/или растительного происхождения. Триглицериды могут быть чистыми/выделенными триглицеридами или частью смеси, такой как смесь триглицеридов, моноглицеридов и/или диглицеридов и/или свободных жирных кислот и/или неомыляемых липидов. Такие смеси обычно образуют пищевые масла животного и/или растительного происхождения. Если триглицериды являются частью смеси, они предпочтительно составляют большую часть указанной смеси. В дальнейшем такие смеси также называются "триглицеридами".
Так как триглицериды используют в фармацевтическом продукте согласно изобретению, который применяют для человека или животного, не являющегося человеком, они должны быть фармацевтической квалификации и удовлетворять требованиям и стандартам для таких продуктов в отношении физиологической приемлемости, переносимости и безопасности.
Кроме того, триглицериды должны быть инертными соединениями, то есть соединениями, которые не взаимодействуют с активным ингредиентом (а) или которые не способствуют разрушению активного ингредиента.
Термин "один или более триглицеридов" означает, что твердый фармацевтический продукт согласно изобретению содержит один триглицерид или несколько разных триглицеридов. В качестве примера, твердый фармацевтический продукт может содержать трикаприлин (триглицерид каприловой кислоты) или трикаприлин и каприловый/каприновый триглицерид. Кроме того, в качестве примера, твердый фармацевтический продукт может содержать соевое масло, которое представляет собой смесь триглицеридов альфа-линоленовой кислоты, линолевой кислоты, олеиновой кислоты, стеариновой кислоты и пальмитиновой кислоты.
Предпочтительные триглицериды выбирают из пищевых масел животного и/или растительного происхождения и/или их фракций, таких как соевое масло, пальмовое масло, пальмоядровое масло, кукурузное масло, оливковое масло, миндальное масло, сафлоровое масло, арахисовое масло, кокосовое масло, подсолнечное масло, касторовое масло, сосновое масло, масло жожоба, какао масло и пальмовый олеин. Дополнительными примерами предпочтительных триглицеридов являются масло иллипе, масло масляного дерева, масло какао, масла кокум, масла шореи и другие натуральные масла или их фракции. Другие примеры предпочтительных триглицеридов включают гидрогенизированные или частично гидрогенизированные триглицериды, выбранные из частично или полностью гидрогенизированнго соевого масла, рапсового масла, хлопкового масла, подсолнечного масла, кокосового масла и их фракций. Триглицериды также могут быть синтетическими или полусинтетическими триглицеридами, такими как среднецепочечные триглицериды (МСТ).
В предпочтительном воплощении триглицерид представляет собой триглицерид глицерина и 3 одинаковых или разных жирных С2-С22кислоты, более предпочтительно 3 одинаковых или разных жирных С4-С18кислоты, еще более предпочтительно 3 одинаковых или разных жирных С6-С18кислоты и наиболее предпочтительно 3 одинаковых или разных жирных С6-С12кислот. В более предпочтительном воплощении триглицерид представляет собой триглицерид глицерина и 3 одинаковых жирных С2-С22кислоты, более предпочтительно 3 одинаковых жирных С4-С18кислоты, еще более предпочтительно 3 одинаковых жирных С6-С18кислоты и наиболее предпочтительно 3 одинаковых жирных С6-С12кислоты.
Наиболее предпочтительные твердые триглицериды представляют собой масло какао, сало, твердый жир, гидрогенизированные кокосовые глицериды, гидрогенизированное пальмовое масло, тристеарин, трипальмитин и тримиристин. Такие твердые триглицериды являются особенно предпочтительными, если твердый фармацевтический продукт представляет собой суппозиторий. Для суппозиториев предпочтительными являются гидрогенизированные кокосовые глицериды, возможно смешанные с глицерилрицинолеатом, например продающиеся под названием "Witepsol®" и "Massa Estarinum®", более предпочтительны гидрогенизированные кокосовые глицериды с низким гидроксильным числом и точкой плавления от 31°С до 38°С, то есть Witepsol Н 32, Witepsol Н 35, Witepsol Н 37 и Massa Estarinum® 299.
Наиболее предпочтительные жидкие триглицериды представляют собой трикаприлин, трикапроин, тригептаноин, каприловый/каприновый триглицерид, каприловый/каприновый/линолевый триглицерид и каприловый/каприновый/янтарный триглицерид, некоторые из этих жидких триглицеридов продаются под названием "Miglyol®", например Miglyol 812, представляющий собой каприловый/каприновый триглицерид, Miglyol 818, представляющий собой каприловый/каприновый/линолевый триглицерид, и Miglyol 808, представляющий собой трикаприлин. Производителем таких триглицеридов является, например, Sasol, Witten, Germany.
В общем случае количество триглицерида в фармацевтическом продукте по изобретению составляет от 50 до 90%, более предпочтительно от 60 до 80% масс. от общей массы суммы ингредиентов (а) плюс (б) плюс (в).
Триглицериды, и в изобретении, можно получать, используя стандартные процессы и методики, хорошо известные в данной области техники, и, как правило, они имеются в продаже у различных производителей, таких как Sasol, Croda, Cognis, Gattefosse и другие.
Твердые фармацевтические продукты согласно изобретению содержат один или более чем один эмульгатор.
Эмульгатор, также известный как сурфактант, поверхностно-активное вещество или эмульгирующее вещество, представляет собой вещество, которое стабилизирует эмульсию. Для получения эмульсий, которые можно применять в фармацевтическом продукте, используют широкий ассортимент эмульгаторов.
Термин "один или более чем один эмульгатор" означает, что твердый фармацевтический продукт согласно изобретению содержит один эмульгатор или несколько разных эмульгаторов.
Эмульгатор, используемый в твердом фармацевтическом продукте по изобретению, может быть твердым или жидким при комнатной температуре, то есть при температурах от примерно 18°С до примерно 25°С.
В предпочтительном воплощении эмульгаторы представляют собой неионные эмульгаторы.
Предпочтительные неионные эмульгаторы выбирают из группы короткоцепочечных неполных глицеридов, то есть сложных эфиров глицерина с короткоцепочечными жирными кислотами, где только часть имеющихся гидроксильных групп является этерифицированной, то есть моно- или диглицеридов или смесей моно- и диглицеридов. Предпочтительные неполные глицериды представляют собой моно- или диглицериды или смеси моно- и диглицеридов жирных С6-С10кислот.
Другие предпочтительные неионные эмульгаторы представляют собой сложные эфиры глицерина с жирными кислотами и альфа-гидроксикислотами, например глицерилстеарата цитрат, глицерилцитрат/лактат/олеат/линолеат, глицерилкокоат/цитрат/лактат и глицерилизостеарат.
Другие предпочтительные неионные эмульгаторы представляют собой жирные спирты и/или этоксилированные жирные спирты, такие как цетостеариловый спирт или цетомакрогол.
Другие предпочтительные неионные эмульгаторы представляют собой этоксилированные жирные кислоты, такие как этоксилированное касторовое масло.
Другие предпочтительные неионные эмульгаторы представляют собой неэтоксилированные и этоксилированные сложные эфиры сорбитана и жирных кислот, продающиеся под названием "Span" и "Tween", то есть полисорбаты, предпочтительно (полиоксиэтилен)сорбитанмонолаурат, (полиоксиэтилен)сорбитанмонопальмитат, (полиоксиэтилен)сорбитанмоностеарат, (полиоксиэтилен)сорбитанмоноолеат, (полиоксиэтилен)сорбитантристеарат или (полиоксиэтилен)сорбитантриолеат.
Другие предпочтительные неионные эмульгаторы представляют собой лецитины, например лецитин яичного желтка или соевый лецитин, или фосфолипиды, полученные из лецитина, предпочтительно фосфатидилхолин.
Другие предпочтительные неионные эмульгаторы представляют собой соединения на основе полиэтиленгликоля, такие как полиэтиленгликоль-400-моностеарат.
Другие предпочтительные неионные эмульгаторы представляют собой этоксилированные глицериды, такие как этоксилированный каприлокапроилглицерид или продукты, полученные при взаимодействии полиэтиленгликоля и натуральных или гидрогенизированных масел, таких как пальмоядровое масло, гидрогенизированное пальмоядровое масло, касторовое масло, гидрогенизированное касторовое масло, миндальное масло, масло из абрикосовых косточек и подобные.
Эти последние неионные эмульгаторы являются более предпочтительными, и предпочтительные примеры представляют собой лауроил-макрогол-32-глицерид, Gelucire® 44/14 (Gattefosse); стеароилмакроголглицерид, Gelucire® 50/13 (Gattefosse); PEG-50 касторовое масло, Emalex С-50 (Nihon Emulsion); Eumulgin® HRE 40 (Cognis); PEG-45 гидрогенизированное касторовое масло, PEG-8 каприловые/каприновые глицериды, Labrasol® (Gattefosse); либо сами по себе, либо в смеси с другими эмульгаторами. В предпочтительном воплощении некоторые Gelucires смешивают, например Gelucire® 44/14, смешивают с Gelucire® 50/02 (насыщенные полигликолизированные глицериды), или Gelucire® 33/01 (глицериновые эфиры насыщенных жирных С8-С18кислот).
Еще одни более предпочтительные неионные эмульгаторы представляют собой полоксамеры, то есть триблок-сополимеры, состоящие из центральной гидрофобной цепи полиоксипропилена с расположенными по обе стороны двумя гидрофильными цепями полиоксиэтилена. Полоксамеры также известны под товарным знаком Pluronics®. Наиболее предпочтительными полоксамерами являются те, которые представляют собой жидкости и имеют pH ниже 7, предпочтительно ниже 6, такие как Pluronic® L43, HLB 7-12 и Pluronic® L44, HLB 12-18, либо сами по себе, либо в смеси с другими эмульгаторами, предпочтительно другими полоксамерами, такими как Pluronic® F68.
Если активный ингредиент (а) представляет собой C1-С10алкиловый эфир 5-ALA или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно используют неионные эмульгаторы с высокими значениями гидрофильно-липофильного баланса (значения HLB), еще более предпочтительно со значением HLB по меньшей мере 7, предпочтительно со значением HLB по меньшей мере 12, более предпочтительно со значением HLB примерно 12-18. Если используют более одного эмульгатора, также можно использовать эмульгатор со значением HLB ниже 7 или выше 18, при условии, что полученная смесь эмульгаторов имеет значение HLB по меньшей мере 7 и предпочтительно значение HLB примерно 12-18.
Как правило, эмульгатор присутствует в твердом фармацевтическом продукте в количестве, необходимом, чтобы способствовать однородному распределению фармацевтического продукта на участке применения, например в толстой кишке и прямой кишке. Подходящим образом количество эмульгатора выбирают, принимая во внимание количество триглицеридов. Предпочтительно эмульгатор присутствует в фармацевтическом продукте по изобретению в количестве от примерно 0,5 до 50%, предпочтительно от 1 до 35%, более предпочтительно от 2 до 30% мас. от общей массы твердого фармацевтического продукта.
Эмульгаторы, применяемые в изобретении, можно получать, используя стандартные способы и методики, хорошо известные в данной области техники, хотя многие имеются в продаже у различных производителей, таких как Sasol, Croda, Cognis, Gattefosse, American Lecitin Company, BASF, Cytec и другие.
Твердый фармацевтический продукт также содержит
г) возможно один или более мукоадгезивов
д) возможно один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, отличных от б) и в);
е) возможно один или более проникающих через поверхность агентов и
ж) возможно один или более хелатирующих агентов.
Твердый фармацевтический продукт согласно изобретению возможно содержит один или более мукоадгезивов, то есть один мукоадгезив или несколько разных мукоадгезивов.
Термин "мукоадгезив" означает соединение, которое проявляет сродство к поверхности слизистой оболочки, то есть прилипает к такой поверхности вследствие образования связей, которые, как правило, являются нековалентными по природе, или связыванием, не зависимо от того, происходит взаимодействие со слизистой и/или нижерасположенными клетками. В контексте изобретения поверхность слизистой оболочки представляет собой поверхность слизистой оболочки нижней части желудочно-кишечной тракта, в частности слизистую оболочку толстой кишки и прямой кишки.
Мукоадгезив, который, возможно, присутствует в твердом фармацевтическом продукте по изобретению, является предпочтительно мукоадгезивом, который не разлагается или не метаболизируется бактериальными и небактериальными ферментами, присутствующими в нижней части желудочно-кишечного тракта, в частности в толстой кишке и прямой кишке.
Мукоадгезивы, которые можно использовать в твердых фармацевтических продуктах по изобретению, могут представлять собой натуральные или синтетические соединения, полианионные, поликатионные или нейтральные, водорастворимые или неводорастворимые, но предпочтительно являются крупными, например имеющими молекулярную массу от 500 кДа до 3000 кДа, например от 1000 кДа до 2000 кДа, не растворимыми в воде, сшитыми, например содержащими от 0,05% до 2% мас. сшивающего агента от всего полимера, до какой-либо гидратации, набухающими в воде полимерами, способными к образованию водородных связей. Предпочтительно такие мукоадгезивные соединения обладают мукоадгезивной силой более 100, особенно предпочтительно более 120, особенно более 150, выраженной в виде процента по отношению к стандарту in vitro, при оценке методом из Smart et al., 1984, J. Pharm. Pharmacol., 36, pp. 295-299.
Предпочтительные мукоадгезивы выбирают из полисахаридов, предпочтительно декстрана, пектина, амилопектина или агара; камедей, предпочтительно гуаровой камеди или камеди плодов рожкового дерева; солей альгиновой кислоты, предпочтительно альгината натрия или альгината магния; полиакриловой кислоты) и сшитых или несшитых сополимеров полиакриловой кислоты) и производных полиакриловой кислоты), таких как соли и сложные эфиры, такие как, например, карбомер (карбопол).
При наличии, мукоадгезивы могут быть удобно представлены в диапазоне концентраций от 0,05 до 50%, предпочтительно от 0,1 до 25%, например от 0,2 до 10% мас. от общей массы твердого фармацевтического продукта согласно изобретению.
Твердый фармацевтический продукт согласно изобретению возможно содержит один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, отличных от эксципиентов (б), (в) и возможного эксципиента (г). Такие возможные один или более фармацевтически приемлемые эксципиенты могут быть выбраны из группы антиадгезивов, наполнителей, связующих веществ, ароматизаторов, красителей, усилителей запаха, скользящих веществ, смазывающих веществ, разрыхлителей, растворителей или консервантов. Специалист может выбрать подходящие эксципиенты, исходя из, например, выбранного пути введения. Эксципиенты, которые можно использовать в фармацевтических продуктах, описанных в данном описании изобретения, перечислены в различных руководствах (например, D.E.Bugay and W.P.Findlay (Eds) Pharmaceutical excipients (Marcel Dekker, New York, 1999), E-M Hoepfner, A.Reng and P.C.Schmidt (Eds) Fiedler Encyclopedia of Excipients for Pharmaceuticals, Cosmetics and Related Areas (Edition Cantor, Munich, 2002) и H.P.Fielder (Ed) Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete (Edition Cantor Aulendorf, 1989)).
Если твердый фармацевтический продукт согласно изобретению возможно содержит один или более фармацевтически приемлемых растворителей, такие растворители могут представлять собой свободную жирную кислоту, свободный жирный спирт, водный раствор, например буфер или воду. Однако предпочтительно, чтобы твердый фармацевтический продукт согласно изобретению не содержал никакой воды, то есть был несодержащим воды. Под "несодержащим воды" подразумевается, что в твердый фармацевтический продукт не добавляют воду и что любое измеримое содержание воды в продукте обусловлено водой, возможно содержащейся в каком-либо из ингредиентов а)-ж).
Твердый фармацевтический продукт по изобретению возможно содержит один или более агентов, способствующих проникновению через поверхность. Полезным эффектом таких агентов может быть усиление фотосенсибилизирующего эффекта 5-ALA, производного 5-ALA или предшественника 5-ALA, присутствующих в фармацевтических продуктах по изобретению.
Следовательно, агенты, способствующие проникновению через поверхность, особенно диалкилсульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (DMSO), могут быть включены в продукты. Агент, способствующий проникновению через поверхность, может представлять собой любой из агентов, способствующих проникновению через кожу, описанных в фармацевтической литературе, например хелатообразователи (например, EDTA (этилендиаминтетрауксусная кислота)), поверхностно-активные вещества (например, додецилсульфат натрия), вещества, не являющиеся поверхностно-активными, соли желчных кислот (натрия дезоксихолат) и жирные кислоты (например, олеиновую кислоту). Примеры подходящих агентов, способствующих проникновению через поверхность, включают изопропанол, 1-[2-(децилтио)этил]-азациклопентан-2-он (НРЕ-101 имеющийся в продаже у Hisamitsu), DMSO и другие диалкилсульфоксиды, в частности н-децилметилсульфоксид (NDMS), диметилсульфацетамид, диметилформамид (DMFA), диметилацетамид, изопропилмиристат, олеиловый спирт и олеиновую кислоту, различные производные пирролидона (Woodford et al., J. Toxicol. Cut. & Ocular Toxicology, 1986, 5: 167-177) и Azone® (Stoughton et al., Drug Dpv. Ind. Pharm. 1983, 9: 725-744) или их смеси.
Использование гликолей, таких как пропиленгликоль, в качестве проникающих через поверхность вспомогательных агентов не рекомендуется, так как это может способствовать разрушению активного ингредиента (а) в твердом фармацевтическом продукте согласно изобретению.
Агент, способствующий проникновению через поверхность, может быть удобно представлен в диапазоне концентраций от 0,2 до 50% мас. от общей массы фармацевтического продукта, в котором он присутствует, например от примерно 0,5 до 5% мас. от общей массы твердого фармацевтического продукта, в котором он присутствует.
Твердый фармацевтический продукт согласно изобретению возможно содержит один или более хелатирующих агентов. Такие агенты также могут оказывать благоприятный эффект в усилении фотосенсибилизирующего эффекта 5-ALA, производного 5-ALA или предшественника 5-ALA, присутствующих в фармацевтических продуктах по изобретению.
Хелатирующие агенты можно, например, включать для усиления накопления PpIX, так как хелатирование железа хелатирующим агентом предотвращает его включение в PpIX с образованием тема под действием фермента феррохелатазы, что приводит к накоплению PpIX. Фотосенсибилизирующий эффект вследствие этого усиливается.
Подходящие хелатирующие агенты, которые можно включать в твердый фармацевтический продукт, представляют собой аминополикарбоновые кислоты, такие как любые из хелатирующих агентов, описаны в литературе для детоксикации металлов или для хелатирования ионов парамагнитных металлов в контрастных агентах для магнитно-резонансной визуализации. Конкретно могут быть упомянуты EDTA, CDTA (циклогексантриаминтетрауксусная кислота), DTPA и DOTA и их хорошо известные производные и аналоги. EDTA и DTPA являются особенно предпочтительными. Другими подходящими хелатирующими агентами являются десферриоксамин и сидерофоры, и их можно использовать сами по себе или в сочетании с аминополикарбоновокислыми хелатирующими агентами, такими как EDTA.
Некоторые из вышеупомянутых хелатирующих агентов также демонстрируют свойства агентов, способствующих проникновению через поверхность, например EDTA.
При наличии, хелатирующий агент можно удобно использовать в концентрации от 0,01 до 12%, например от 0,1 до 10% мас., от общей массы твердого фармацевтического продукта.
Твердые фармацевтические продукты согласно изобретению предназначены или для перорального, или для ректального введения, предпочтительно для перорального введения.
Для ректального введения (ректальное внедрение) твердый фармацевтический продукт согласно изобретению предпочтительно представлен в форме суппозитория.
Предпочтительно твердый фармацевтический продукт согласно изобретению, который представлен в форме суппозитория (в дальнейшем называемый "суппозиторием по изобретению"), содержит в качестве одного или более триглицеридов б) один или более твердых триглицеридов, имеющих точку плавления ниже или равной температуре тела человека или животного, не являющегося человеком, которому вводят суппозиторий. В предпочтительном воплощении суппозиторий вводят человеку, и точка плавления указанных одного или более твердых триглицеридов составляет примерно от 26°С и до 37°С. Такими предпочтительными твердыми триглицеридами являются какао масло, сало, твердый жир, гидрогенизированные кокосовые глицериды, более предпочтительно гидрогенизированные кокосовые глицериды, например продаваемые под названием "Witepsol®" и "Massa Estarinum®" (например от Sasol), еще более предпочтительно гидрогенизированные кокосовые глицериды с низким гидроксильным числом и точкой плавления от 31°С и до 38°С, то есть Witepsol® Н 32, Witepsol® Н 35, Witepsol® Н 37 и Massa Estarinum® 299. Твердые триглицериды, которые имеют точку плавления выше температуры тела, например гидрогенизированное пальмовое масло, тристеарин, трипальмитин или тримиристин, можно использовать в смеси с жидкими или твердыми триглицеридами, до тех пор, пока точка плавления указанной смеси не составит примерно от 26°С и до 37°С.
Предпочтительно твердый фармацевтический продукт согласно изобретению, который представлен в форме суппозитория (в дальнейшем называемый "суппозиторием по изобретению"), содержит в качестве одного или более эмульгаторов лецитин, фосфатидилхолин, полоксамеры, этоксилированные жирные спирты или продукты, полученные при взаимодействии полиэтиленгликоля и натуральных или гидрогенизированных масел.
Суппозиторий может быть приготовлен любым общепринятым способом, например посредством прямого прессования соединений а)-в) и возможно г)-з), посредством прессования после гранулирования или посредством формования, например посредством плавления одного или более твердых триглицеридов, смешивания их с активным ингредиентом, одним или более эмульгаторами и возможно другими соединениями и наливания смеси в литейные формы, где она охлаждается и затвердевает.
Если твердый фармацевтический продукт находится в форме суппозитория для ректального введения, необходимо, чтобы активный ингредиент высвобождался из суппозитория при температуре тела субъекта, например человека или животного, не являющегося человеком, которому вводят суппозиторий, или немного более низкой температуре. Таким образом, предпочтительные твердые фармацевтические продукты, которые находятся в форме суппозитория, являются твердыми при температуре ниже температуры тела субъекта, которому их вводят, к тому же они являются твердыми при температуре по меньшей мере 30°С и плавятся при более высоких температурах, например в диапазоне от 31°С до примерно 42°С. Если субъект представляет собой человека, они предпочтительно плавятся в диапазоне от примерно 31°С до примерно 37°С.
Для перорального введения твердый фармацевтический продукт согласно изобретению представлен в обычной твердой форме, например в порошке, грануле, пеллете, таблетке или капсуле, где указанные капсулы содержат ингредиенты (а)-(в) и возможно ингредиенты (г)-(ж) в форме порошка, гранул, пеллет, минитаблеток или в виде полутвердого вещества или жидкости.
В одном предпочтительном воплощении твердый фармацевтический продукт согласно изобретению, который представлен в форме капсулы, содержит в качестве одного или более триглицеридов б) один или более жидких триглицеридов, предпочтительно выбранных из триглицеридов глицерина и 3 одинаковых или разных жирных С2-С22кислот, более предпочтительно 3 одинаковых или разных жирных С4-С18кислот, еще более предпочтительно 3 одинаковых или разных жирных С6-С18кислот и наиболее предпочтительно 3 одинаковых или разных жирных С6-С12кислот, более предпочтительно трикаприлина, трикапроина, тригептаноина, каприлового/капринового триглицерида, каприлового/капринового/линолевого триглицерида и наиболее предпочтительно каприлового/капринового триглицерида. Для изготовления твердого фармацевтического продукта, то есть для заполнения капсулы, один или более чем один жидкий триглицерид можно смешивать с активным ингредиентом вместе с одним или более эмульгаторами и возможно другими соединениями (в)-(ж). Предпочтительные эмульгаторы представляют собой лецитины, фосфатидилхолин, этоксилированные глицериды, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат, диоктил натрия сульфосукцинат, лаурилсульфат натрия, полоксамеры и продукты, полученные при взаимодействии полиэтиленгликоля и натуральных или гидрогенизированных масел.
В другом предпочтительном воплощении твердый фармацевтический продукт согласно изобретению, который представлен в форме капсулы, содержит в качестве одного или более триглицеридов б) один или более твердых триглицеридов, имеющих точку плавления, ниже или равную температуре тела человека или животного, не являющегося человеком, которому вводят капсулу. В предпочтительном воплощении капсулу вводят человеку, и точка плавления указанных одного или более твердых триглицеридов находится между примерно 26°С и 37°С. Предпочтительно такие твердые триглицериды представляют собой масло какао, сало, твердый жир, гидрогенизированные кокосовые глицериды, гидрогенизированное пальмовое масло, тристеарин, трипальмитин или тримиристин, более предпочтительно гидрогенизированные кокосовые глицериды, возможно смешанные с глицерилрицинолеатом, например продающиеся под названием "Witepsol®" и "Massa Estarinum®", еще более предпочтительно гидрогенизированные кокосовые глицериды с низким гидроксильным числом и точкой плавления между 31°C и 38°С, то есть Witepsol® Н 32, Witepsol® Н 35, Witepsol® Н 37 и Massa Estarinum® 299. Для изготовления твердого фармацевтического продукта, то есть для заполнения капсулы, можно расплавить один или более твердых триглицеридов и смешать активный ингредиент с расплавленными триглицеридами, вместе с одним или более эмульгаторами и возможно другими соединениями (в)-(ж). Предпочтительные эмульгаторы выбирают из лецитинов, фосфатидилхолина, этоксилированных глицеридов, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеата, диоктилсульфосукцината натрия, лаурилсульфата натрия, полоксамеров и продуктов, полученных при взаимодействии полиэтиленгликоля и натуральных или гидрогенизированных масел.
В еще одном предпочтительном воплощении твердый фармацевтический продукт согласно изобретению, который представлен в форме капсулы, содержит несколько триглицеридов (б), которые представляют собой жидкости и твердые вещества, например один твердый триглицерид и один жидкий триглицерид. Твердые триглицериды имеют точку плавления, ниже или равную температуре тела человека или животного, не являющегося человеком, которому вводят капсулу. В предпочтительном воплощении капсулу вводят человеку, и точка плавления указанных твердых триглицеридов находится между примерно 26°С и 37°С. Предпочтительные жидкие триглицериды выбирают из триглицеридов глицерина и 3 одинаковых или разных жирных С2-С22кислот, более предпочтительно 3 одинаковых или разных жирных С4-С18кислот, еще более предпочтительно 3 одинаковых или разных жирных С6-С18кислот и наиболее предпочтительно 3 одинаковых или разных жирных С6-С12кислот, более предпочтительно трикаприлина, трикапроина, тригептаноина, каприлового/капринового триглицерида, каприлового/капринового/линолевого триглицерида и наиболее предпочтительно каприлового/капринового триглицерида. Предпочтительные твердые триглицериды представляют собой масло какао, сало, твердый жир, гидрогенизированные кокосовые глицериды, гидрогенизированное пальмовое масло, тристеарин, трипальмитин или тримиристин, более предпочтительно гидрогенизированные кокосовые глицериды, возможно смешанные с глицерилрицинолеатом, например продающиеся под названием "Witepsol®" и "Massa Estarinum®", еще более предпочтительно гидрогенизированные кокосовые глицериды с низким гидроксильным числом и точкой плавления между 31°C и 38°С, то есть Witepsol® Н 32, Witepsol® Н 35, Witepsol® Н 37 и Massa Estarinum® 299. Для изготовления твердого фармацевтического продукта, то есть для заполнения капсулы, один или более твердых триглицеридов могут быть расплавлены и смешаны с одним или более жидкими триглицеридами, активным ингредиентом, одним или более эмульгаторами и возможными другими соединениями (г)-(ж). Предпочтительные эмульгаторы выбирают из лецитинов, фосфатидилхолина, этоксилированных глицеридов, полиоксиэтиленсорбитанмоноолеата, диоктилсульфосукцината натрия и лаурилсульфата натрия, полоксамеров, продуктов, полученных при взаимодействии полиэтиленгликоля и натуральных или гидрогенизированных масел и этоксилированных жирных спиртов.
В более предпочтительном воплощении твердый фармацевтический продукт согласно изобретению, который представлен в форме капсулы, содержит жидкие триглицериды (б), выбранные из триглицеридов глицерина и 3 одинаковых или разных жирных С2-С22кислот, более предпочтительно 3 одинаковых или разных жирных С4-С18кислот, еще более предпочтительно 3 одинаковых или разных жирных С6-С18кислот и наиболее предпочтительно 3 одинаковых или разных жирных С6-С12кислот, более предпочтительно трикаприлина, трикапроина, тригептаноина, каприлового/капринового триглицерида, каприлового/капринового/линолевого триглицерида и наиболее предпочтительно каприлового/капринового триглицерида и неионного эмульгатора, где эмульгатор предпочтительно представляет собой полоксамер или продукт, полученный при взаимодействии полиэтиленгликоля и натуральных или гидрогенизированных масел, более предпочтительно Pluronic® L43, Pluronic® L44, лауроил-макрогол-32-глицерида, Gelucire® 44/14 (Gattefosse); или стеароилмакроголглицерид, Gelucire® 50/13 (Gattefosse). Для изготовления твердого фармацевтического продукта, то есть для заполнения капсулы, один или более твердых триглицеридов могут быть расплавлены и смешаны с одним или более жидкими триглицеридами, активным ингредиентом, одним или более эмульгаторами и возможно другими соединениями (г)-(ж). Альтернативно, жидкому триглицериду, эмульгатору и возможным другим соединениям (г)-(ж) можно придавать форму пеллет, минитаблеток или гранул, и можно добавлять эксципиенты, известные в данной области техники, для образования таких пеллет, минитаблеток или гранул, такие как усилители вязкости или наполнители. Затем сформированными таким образом пеллетами, минитаблетками или гранулами заполняют капсулу.
Если для перорального введения твердый фармацевтический продукт согласно изобретению представлен в форме порошка, гранул, таблеток, пеллет, капсул или минитаблеток, указанные продукты содержат в качестве одного или более триглицеридов твердые и/или жидкие триглицериды. Таблетки, порошок, гранулы, пеллеты или минитаблетки могут быть приготовлены любым общепринятым способом. Предпочтительно таблетки и минитаблетки готовят посредством прямого прессования соединений (а)-(в) и возможно (г)-(ж) или посредством прессования после гранулирования.
Так как пероральный твердый фармацевтический продукт предназначен для применения в фотодинамическом лечении или диагностике раковых, предраковых и нераковых состояний в нижней части желудочно-кишечной системы, этот фармацевтический продукт необходимо доставить в нижнюю часть желудочно-кишечной системы неповрежденным, то есть без преждевременного высвобождения активного ингредиента. Чтобы осуществить успешную доставку в нижнюю часть желудочно-кишечного тракта, активный ингредиент необходимо защитить от абсорбции в и/или среды верхней части желудочно-кишечной тракта, например желудка, и верхней части тонкой кишки, и затем высвободить в нижней части желудочно-кишечного тракта, то есть в нижней части тонкой кишки и слепой кишки. Преимуществом является то, что активный ингредиент по существу гомогенно (то есть однородно) распределяется по всей нижней части желудочно-кишечной тракта. Для этого требуется высвобождение активного ингредиента в нижней части желудочно-кишечной тракта, то есть в нижнем конце тонкой кишки и слепой кишки, а также распределение/распространение активного ингредиента из места высвобождения в более отдаленные части толстой кишки и прямой кишки. Это может достигаться посредством отсроченного высвобождения, то есть высвобождение активного ингредиента начинается в нижнем конце тонкой кишки и слепой кишки и является отсроченным, а не скачкообразным, так чтобы фармацевтический продукт мог передвигаться внутри толстой кишки с постепенно высвобождающимся активным ингредиентом. В другом воплощении это можно осуществить путем применения двух или более пероральных твердых фармацевтических продуктов согласно изобретению с разными профилями высвобождения или одного перорального твердого фармацевтического продукта, например капсулы, содержащей, например, минитаблетки, пеллеты или гранулы с разными профилями высвобождения.
Существуют различные способы и системы для пероральной доставки в толстую кишку фармацевтических активных ингредиентов, которые основаны на том, что пероральный фармацевтический продукт содержит один или более фармацевтических эксципиентов, обеспечивающих регулируемое высвобождение активного ингредиента, и/или при помощи покрытия перорального фармацевтического продукта оболочкой, обеспечивающей такое регулируемое по времени высвобождение.
Управляемые давлением среды системы используют увеличение давления люминального содержимого для осуществления высвобождения активного ингредиента. В одном воплощении активный ингредиент диспергируют в расплавленном твердом триглицериде (основа суппозитория), который плавится при температуре тела, вместе с одним или более эмульгаторами, и смесь охлаждают, так чтобы получить твердый фармацевтический продукт согласно изобретению. Твердый фармацевтический продукт покрывают этилцеллюлозой. После того как продукт проглочен, температура тела отвечает за плавление основы суппозитория, что увеличивает объем внутри оболочки так, что образуется баллон из этилцеллюлозы, заполненный жидкостью. Такой баллон способен сохраняться неповрежденным в тонкой кишке, но будет разрываться под воздействием более интенсивных сокращений и люминального содержимого с более высокой вязкостью, с которыми он встретится в толстой кишке.
Регулируемые по времени системы (системы пульсирующего высвобождения) основаны на принципе задерживания времени высвобождения лекарственного средства, пока система проходит от рта до толстой кишки. Системы пульсирующего высвобождения готовят в виде препаратов так, чтобы они переносили запаздывание во времени заранее определенной продолжительности с отсутствием высвобождения, с последующим быстрым и полным высвобождением, или отсроченное высвобождение загруженного(ых) лекарственного(ых) средства(в). Время задержки 5 часов обычно считается достаточным, так как прохождение тонкой кишки составляет примерно 3-4 часа, что является относительно постоянным и почти не затрагивается природой введенной композиции. В одном воплощении пероральный твердый фармацевтический продукт покрывают липидными преградами, такими как карнаубский воск и/или пчелиный воск, наряду с поверхностно-активными веществами, такими как полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат. Когда продукт контактирует с водной средой, оболочка эмульгируется или разрушается после времени задержки, зависящего от толщины оболочки. Время задержки такой системы не зависит от желудочно-кишечной подвижности, рН, фермента и времени пребывания в желудке. В другом воплощении фармацевтический продукт (жидкость или твердое вещество) загружают в нерастворимый корпус тела капсулы, который плотно закрывают пробкой набухающего гидрогеля. При контакте с желудочно-кишечной жидкостью пробка набухает, выталкиваясь из капсулы после времени задержки, которое регулируют положением и размерами пробки. Материал пробки может быть изготовлен из (1) набухающих веществ, покрытых нерастворимым, но проницаемым полимером, например полиметакрилатов; (2) эрозионно сжимаемого полимера, такого как НРМС (гидроксипропилметилцеллюлозы), поливиниловый спирт, полиэтиленоксид; (3) застывшего расплавленного полимера, такого как глицерилмоноолеат или ферментативно регулируемого эродируемого полимера, такого как пектин. В предпочтительном воплощении и для учета переменного времени пребывания в желудке капсулу покрывают кишечнорастворимой оболочкой.
Доставка, реагирующая на бактерии, основана на ферментативной активности бактерий в нижней части желудочно-кишечной тракта, особенно в толстой кишке, где количество бактерий приблизительно в 10 миллионов раз выше, чем в проксимальном желудочно-кишечном тракте. Лекарственное средство, которое доставляют в толстую кишку, готовят в виде соединения или матрицы, которая разрушается ферментами, продуцируемыми и выделяемыми бактериями толстой кишки. В одном воплощении твердый фармацевтический продукт согласно изобретению покрывают природным полисахаридом, предпочтительно амилозой. В стекловидном состоянии амилоза обладает хорошими пленкообразующими свойствами и устойчива к разрушению панкреатическими ферментами в тонком кишечнике. В комбинации с нерастворимыми в воде полимерами, которые уменьшают набухание и высвобождение активного ингредиента гидрофильной амилозы, например этилцеллюлозы, пленочную оболочку можно легко наносить на твердый фармацевтический продукт, изготовленный в виде таблеток или пеллет, или в виде жидкости, или пеллет, или гранул, и загруженного в капсулы.
Для регулируемого высвобождения активного ингредиента перорального твердого фармацевтического продукта по изобретению предпочтительными являются системы, зависящие от рН. pH тонкого кишечника увеличивается аборально, и чувствительные к pH фармацевтически приемлемые эксципиенты и оболочки с порогом растворения в диапазоне от pH 6,5 до pH 7,5 (дистальная часть тонкого кишечника, то есть конец подвздошной кишки) являются подходящими для рН-регулируемого высвобождения лекарственных средств, которые подлежат доставке в нижнюю часть кишечного тракта, например в толстую кишку. pH в конце подвздошной кишки примерно на 1-2 единицы pH выше, чем в слепой кишке, и чувствительные к pH фармацевтически приемлемые эксципиенты и оболочки начинают дестабилизироваться и разрушаться в области конца подвздошной кишки/слепой кишки. В предпочтительном воплощении пероральный твердый фармацевтический продукт согласно изобретению представляет собой пероральный твердый фармацевтический продукт, который обеспечивает pH-регулируемое высвобождение активного ингредиента (а) в диапазоне от pH 6,5 до pH 7,5. Для достижения этого твердый фармацевтический продукт предпочтительно покрывают одной или более кишечнорастворимыми оболочками. Типичные примеры веществ, подходящих для применения в качестве таких оболочек, включают ацетилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, сополимеры метакриловой кислоты и сложных эфиров метакриловой кислоты и поливинилацетофталат. Другие подходящие оболочки включают фталат ацетилцеллюлозы (САР), этилцеллюлозу, дибутилфталат и диэтилфталат. В предпочтительном воплощении кишечнорастворимая оболочка представляет собой кишечнорастворимую оболочку, содержащую анионные полимеры метакриловой кислоты и метакрилата (Eudragit®). Марки полимера Eudragit®, которые способны обеспечить замедленное высвобождение, также являются особенно подходящим для использования в качестве покрывающих веществ. Они основаны на сополимерах акрилата и метакрилатов с четвертичными аммониевыми группами в качестве функциональных групп, а также этилакрилат/метилметакрилат сополимеров с нейтральной эфирной группой. Такие полимеры являются нерастворимыми и проницаемыми и их профили высвобождения можно изменять, варьируя соотношения при смешивании и/или толщину оболочки. Подходящие полимеры Eudragit® включают Eudragit® S- и L-типов. В более предпочтительном воплощении твердый фармацевтический продукт покрывают первой и второй кишечнорастворимой оболочкой, где для указанной первой кишечнорастворимой оболочки используют вещества, выбранные из ацетилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, поливинилацтофталата, фталата ацетилцеллюлозы (САР), этилцеллюлозы, дибутилфталата и диэтилфталата, и где указанная вторая оболочка состоит из анионных полимеров метакриловой кислоты и метакрилата.
Как упоминалось ранее, желательно добиться высокой и по существу гомогенной (то есть однородной) концентрации активного ингредиента в нижней части желудочно-кишечной системы. Желательного однородного покрытия можно добиться, регулируя времени и места высвобождения активного ингредиента в толстой кишке и выбирая подходящую комбинацию триглицерид/эмульгатор.
Подходящими для применения в этом отношении являются лекарственные формы или схемы приема, которые включают большое количество отдельных доз, например фармацевтический продукт по изобретению в форме таблеток, капсул или смеси пеллет, которые способны высвобождать активный ингредиент с разными скоростями и/или в разные интервалы времени после введения. Отдельные дозы могут содержаться в одной лекарственной форме, например большое количество наночастиц, микрочастиц, пеллет, крошечных пилюль, гранул или минитаблеток могут быть представлены в одной таблетке или капсуле, где отдельные частицы, пеллеты, пилюли, гранулы или минитаблетки способны обеспечивать разные профили высвобождения активного ингредиента. Они, как правило, называются "многочастичными системами". Альтернативно, дозировка может содержать одну или более, предпочтительно несколько, однодозовых форм, например одну или более таблеток или капсул, предназначенных для раздельного или одновременного введения, где отдельные однодозовые формы отличаются своими профилями высвобождения. При осмотре пациента может быть предусмотрено, что будет введено две или более разных дозы (например, капсулы или таблетки), содержащих активный ингредиент, которые имеют разные профили высвобождения. Например, при использовании трех разных капсул можно выбрать целью начало, середину и конец толстой кишки. Вследствие перистальтического движения толстой кишки разные дозы передвигаются дальше вниз толстой кишки, посредством этого обеспечивая лучшее и более однородное распределение активного ингредиента. В случае, когда режим дозирования содержит более одной однократной стандартной дозы, разные стандартные дозы можно вводить в одно и то же время или через разные временные интервалы.
Желательным профилем высвобождения может быть профиль замедленного высвобождения, и такие разные профили высвобождения - или из отдельных частиц, например пеллет, в одной лекарственной форме или из большого количества одноразовых лекарственных форм - можно получить любым из способов, описанных ранее, например, изменяя природу, композицию и/или концентрацию триглицеридов, эмульгаторов и возможно фармацевтически приемлемых эксципиентов, или обеспечивая подходящую оболочку. Когда используют оболочку, природу покрывающего вещества, его толщину и/или концентрацию компонентов в оболочке можно варьировать при необходимости с получением желательного отсроченного профиля высвобождения. Когда используют то же самое покрывающее вещество для покрытия большого количества пеллет, таблеток или капсул, изменения профиля высвобождения можно добиваться посредством постепенного увеличения концентрации покрывающего агента, используемого для покрытия отдельных доз, что приводит к изменению толщины оболочки и, таким образом, к изменению профиля высвобождения. Когда покрытыми пеллетами или гранулами заполняют капсулу или их прессуют вместе с образованием таблетки, композиция считается многочастичной лекарственной формой. При этом таблетки или капсулы, содержащие покрытые пеллеты или гранулы, могут быть дополнительно покрыты, например, подходящей кишечнорастворимой оболочкой, которая может быть такой же или отличаться от используемой для покрытия пеллет и гранул.
Альтернативно, комбинацию композиций с быстрым и медленным высвобождением можно использовать для получения желательного профиля высвобождения. Подходящая схема приема может, например, включать введение большого количества капсул или таблеток, содержащих агенты с разным высвобождением.
Пероральные дозированные композиции, описанные в данном описании изобретения, могут, например, быть представлены в упаковке, которая содержит большое количество отдельных доз, имеющих разные профили высвобождения. Для облегчения применения отдельные дозы (например капсулы) можно маркировать, окрашивая в разные цвета. Такие упаковки также образуют часть изобретения.
Преимуществом твердых фармацевтических продуктов по изобретению является то, что они стабильны. В частности, активный ингредиент, присутствующий в фармацевтических продуктах по изобретению, не склонен к разрушению и/или разложению. В результате фармацевтические продукты можно хранить, например, при комнатных температуре и влажности, в течение по меньшей мере 6 месяцев, более предпочтительно по меньшей мере 12 месяцев, еще более предпочтительно по меньшей мере 24 месяцев или более, например вплоть до 36 месяцев.
Твердые фармацевтические продукты по настоящему изобретению вводят перорально или путем введения в прямую кишку. Предпочтительный путь введения будет зависеть от ряда факторов, включая серьезность и природу ракового, предракового поражения или неракового состояния, подлежащего диагностированию, его локализации и природы активного ингредиента.
Фотодинамическую диагностику раковых, предраковых и нераковых состояний в нижней части желудочно-кишечной системы обычно выполняют посредством эндоскопического исследования нижней части желудочно-кишечного тракта, то есть толстой кишки и дистальной части тонкого кишечника, с помощью фотокамеры на гибкой трубке, вводимой через анальное отверстие человека или животного, не являющегося человеком, подвергающегося эндоскопическому исследованию. Кроме диагностики, это также обеспечивает возможность биопсии или удаления подозрительных патологических изменений или полипов.
Толстый кишечник не должен содержать твердое вещество во время PDD для правильного его выполнения. От одних до трех суток может потребоваться субъекту, записанному на PDD, а именно животному, не являющемуся человеком, или человеку, то есть пациенту, для соблюдения диеты с низким содержанием пищевых волокон или только абсолютно жидкой диеты. За сутки до PDD кишечник нуждается в очистке, процедуре, которую обычно называют подготовкой кишечника к операции или подготовкой кишечника. Различные агенты для подготовки кишечника имеются в продаже в форме раствора или таблетки. Таблетки для подготовки кишечника содержат соединения, такие как бисакодил, и растворы для подготовки кишечника содержат соединения, такие как фосфат натрия или полиэтиленгликоль и электролиты. В стандартном режиме для колоноскопии количество раствора, подлежащего выпиванию для подготовки кишечника, составляет примерно 4 литра.
В день PDD и предпочтительно за 4-12 часов до эндоскопического исследования принимают пероральный твердый фармацевтический продукт согласно изобретению согласно предписанной схеме приема, например в однократной дозе из одной единицы или однократной дозе из нескольких единиц или многократным приемом. Пациентам можно позволить пить жидкость. Если твердый фармацевтический продукт представляет собой суппозиторий, то суппозиторий помещают на участок исследования. В случае исследования всей нижней части желудочно-кишечной тракта суппозиторий помещают в дистальную часть толстого кишечника, например в слепую кишку.
Период времени между введением и эндоскопическим исследованием, включая фотоактивацию, то есть воздействие света на участок исследования, будет зависеть от природы фармацевтического продукта, его формы и природы активного ингредиента. Как правило, необходимо, чтобы активный ингредиент в указанном фармацевтическом продукте превращался в фотосенсибилизатор и достигал эффективной концентрации в ткани на участке исследования до фотоактивации.
В предпочтительном воплощении и чтобы способствовать распределению активного ингредиента в фармацевтическом продукте во всей нижней части желудочно-кишечного тракта, пациенту назначают "бустер" жидкости, предпочтительно раствора для подготовки кишечника. Величина бустера обычно составляет от 250 и до 750 мл, предпочтительно примерно 500 мл, и бустер выпивают в течение от примерно 15 мин до 90 мин, предпочтительно в течение от примерно 30 до 60 мин после приема фармацевтического продукта согласно изобретению. В другом воплощении второй бустер жидкости, предпочтительно раствора для подготовки кишечника, может быть назначен пациенту примерно через 120-150 мин после приема фармацевтического продукта. Однородному распределению активного ингредиента может, кроме того, способствовать передвижение пациента или переворачивание с одной стороны на другую, например, полежав 10 мин на правой стороне, перевернуться на спину и, полежав 10 мин на спине, перевернуться на левую сторону и полежать 10 мин на левой стороне.
Во время эндоскопического исследования на область, подлежащую исследованию, воздействуют светом, который является подходящим для фотоактивации, то есть для достижения желательного фотодинамического эффекта. На области, подлежащие исследованию, воздействуют синим светом обычно в диапазоне от 380 до 450 нм. В общем случае используют облучение с уровнем дозы от 10 до 100 Джоулей/см2 с интенсивностью 20-200 милливатт/см2 при использовании лазера или с дозой 10-100 Дж/см2 с интенсивностью 50-150 милливатт/см2 при использовании лампы. Излучаемую флуоресценцию (635 нм) затем используют для избирательного обнаружения пораженной раковой ткани или предраковых патологических изменений или других нераковых состояний, подобных воспалениям. Подходящие эндоскопы, то есть колоноскопы, представляют собой колоноскопы из известного уровня техники, которые адаптируют, чтобы сделать возможной эмиссию такого синего света в дополнение к белому свету, например путем оснащения внутренним фильтром, который пропускает в основном синее освещение. Ножная педаль делает возможным удобное переключение между белым и синим светом. Источник света может представлять собой лазер или лампу. Для визуализации флуоресценции колоноскопы могут быть оборудованы встроенным фильтром, который блокирует большую часть отраженного синего света. Камеру, подобную модифицированной камере с устройством преобразования цвета в электрический заряд (CCD), можно использовать для записи изображений нижней части желудочно-кишечного тракта, и стандартный цветной монитор можно использовать для демонстрации изображений нижней части желудочно-кишечного тракта. Облучение предпочтительно выполняют в течение от 5 до 30 минут. Можно использовать однократное облучение или, альтернативно, дробную дозу света, когда дозу света доставляют несколькими фракциями, например можно использовать от нескольких минут до нескольких часов между облучениями. Также можно применять многократные облучения. Область исследования также можно исследовать, применяя белый свет, например до, во время или после облучения синим светом. Полипы, раковую ткань или предраковые патологические изменения, идентифицированные по их флуоресценции, можно удалять во время облучения или при белом свете.
Во втором аспекте изобретения предлагается применение:
а) активного ингредиента, выбранного из 5-ALA, предшественника 5-ALA или производного 5-ALA и их фармацевтически приемлемых солей;
б) одного или более триглицеридов и
в) одного или более эмульгаторов
в изготовлении твердой композиции или твердого фармацевтического продукта для применения в фотодинамической диагностике раковых, предраковых и нераковых состояний в нижней части желудочно-кишечного тракта.
В предпочтительном воплощении изобретения предлагается применение:
а) активного ингредиента, выбранного из 5-ALA, предшественника 5-ALA или производного 5-ALA и их фармацевтически приемлемых солей;
б) одного или более триглицеридов и
в) одного или более эмульгаторов
в изготовлении твердой композиции или твердого фармацевтического продукта для применения в фотодинамической диагностике раковых и предраковых состояний в нижней части желудочно-кишечного тракта, предпочтительно в толстой кишке и прямой кишке.
Кроме того, в еще одном аспекте изобретения предлагается способ фотодинамической диагностики раковых, предраковых и нераковых состояний в нижней части желудочно-кишечного тракта, где указанный способ включает следующие стадии:
(а) введение субъекту, например человеку или животному, не являющемуся человеком, твердого фармацевтического продукта или твердой композиции, как определено в данном описании изобретения;
(б) ожидание в течение периода времени, необходимого для превращения активного ингредиента в указанном фармацевтическом продукте в фотосенсибилизатор и достижения эффективной концентрации в ткани в нужном участке в нижней части желудочно-кишечного тракта;
(в) фотоактивирование фотосенсибилизатора и
(г) обнаружение флуоресценции указанного фотосенсибилизатора, указывающей на раковые, предраковые и нераковые состояния.
Твердые фармацевтические являются новыми, и поэтому в еще одном аспекте изобретения предлагается твердая композиция, содержащая:
а) активный ингредиент, выбранный из 5-ALA, предшественника 5-ALA или производного 5-ALA и их фармацевтически приемлемых солей;
б) одного или более триглицеридов и
в) одного или более эмульгаторов.
Предпочтительные воплощения твердых композиций идентичны предпочтительным воплощениями твердых фармацевтических продуктов для применения в фотодинамической диагностике раковых, предраковых и нераковых состояний в нижней части желудочно-кишечного тракта, описанных выше, то есть предпочтительным соединениям (а), (б) и (в) и их предпочтительным комбинациям, также описанным выше.
В еще одном предпочтительном воплощении твердая композиция состоит из:
а) активного ингредиента, выбранного из 5-ALA, предшественника 5-ALA или производного 5-ALA и их фармацевтически приемлемых солей;
б) одного или более триглицеридов и
в) одного или более эмульгаторов.
В предпочтительном воплощении указанная твердая композиция находится в форме суппозитория.
Предпочтительно твердые композиции согласно изобретению представляют собой композиции, где активный ингредиент является производным 5-ALA, предпочтительно сложным эфиром 5-ALA или их фармацевтически приемлемой солью, один или более триглицеридов представляют собой твердый триглицерид, выбранный из масла какао, сала, твердого жира, гидрогенизированных кокосовых глицеридов, гидрогенизированного пальмового масла, тристеарина, трипальмитина и тримиристина, или жидкий триглицерид, выбранный из триглицеридов глицерина и 3 одинаковых или разных жирных С2-С22кислот, более предпочтительно 3 одинаковых или разных жирных С4-С18кислот, еще более предпочтительно 3 одинаковых или разных жирных С6-С18кислот и наиболее предпочтительно 3 одинаковых или разных жирных С6-С12кислот, в частности трикаприлина, трикапроина, тригептаноина, каприлового/капринового триглицерида, каприлового/капринового/линолевого триглицерида и каприлового/капринового/янтарного триглицерида, и один или более эмульгаторов представляют собой неионный эмульгатор, полученный при взаимодействии полиэтиленгликоля и натурального или гидрогенизированного масла.
Предпочтительные твердые композиции не содержат воду.
В одном предпочтительном воплощении твердые композиции содержат жидкую, полутвердую или твердую смесь соединений (а)-(в), загруженную в твердую капсулу, предпочтительно в капсулу, которую покрывают одной или более кишечнорастворимыми оболочками, и более предпочтительно, которую покрывают одной или более кишечнорастворимыми оболочками, которые обеспечивают pH-регулируемое высвобождение активного ингредиента (а) в диапазоне от pH 6,5 до pH 7,5.
В еще одном аспекте изобретения предлагается капсула, содержащая жидкую, полутвердую или твердую смесь соединений (а)-(в). Предпочтительно указанную капсулу покрывают одной или более кишечнорастворимыми оболочками и более предпочтительно покрывают одной или более кишечнорастворимыми оболочками, которые обеспечивают pH-регулируемое высвобождение активного ингредиента (а) в диапазоне от pH 6,5 до pH 7,5. В предпочтительном воплощении изобретения предлагается капсула, содержащая жидкую, полутвердую или твердую смесь, состоящую из соединений (а)-(в). Предпочтительно указанную капсулу покрывают одной или более кишечнорастворимыми оболочками и более предпочтительно покрывают одной или более кишечнорастворимыми оболочками, которые обеспечивают pH-регулируемое высвобождение активного ингредиента (а) в диапазоне от pH 6,5 до pH 7,5.
В другом аспекте изобретения предлагаются твердые композиции или капсулы, как описано выше, для применения в качестве лекарственного средства. В предпочтительном воплощении в изобретении предлагаются твердые композиции, как описано выше, для применения в качестве лекарственного средства.
В еще одном аспекте изобретения предлагаются твердые композиции, капсулы или суппозитории, как описано выше, для применения в фотодинамической диагностике раковых, предраковых и нераковых состояний в нижней части желудочно-кишечной системы. В предпочтительном воплощении в изобретении предлагаются твердые композиции, как описано выше, для применения в фотодинамической диагностике раковых, предраковых и нераковых состояний в нижней части желудочно-кишечной системы.
Описание графических материалов
На Фиг.1а показано гамма-сцинтиграфическое изображение желудочно-кишечного тракта шести субъектов, которым вводили капсулу Enterion™, содержащую меченный 111In-изотопом водный раствор, полученное через 2 часа после активации. Капсулу активировали для высвобождения ее содержимого в конце подвздошной кишки/слепой кишки.
На Фиг.1б показано гамма-сцинтиграфическое изображение желудочно-кишечного тракта шести субъектов, описанных выше, полученное через 6 часов после активации.
На Фиг.1в показано гамма-сцинтиграфическое изображение желудочно-кишечного тракта шести субъектов, описанных выше, полученное через 12 часов после активации.
На Фиг.2а показано гамма-сцинтиграфическое изображение желудочно-кишечного тракта четырех субъектов, которым вводили капсулу Enterion™, содержащую меченную 111In-радиоизотопом композицию, состоящую из 100 мг HAL HCl в 200 мг Miglyol® 812 и 100 мг Gelucire® 44/14, полученное через 2 часа после активации. Капсулу активировали для высвобождения ее содержимого в конце подвздошной кишки/слепой кишки.
На Фиг.2б показано гамма-сцинтиграфическое изображение желудочно-кишечного тракта четырех субъектов, описанных выше, полученное через 6 часов после активации.
На Фиг.2в показано гамма-сцинтиграфическое изображение желудочно-кишечного тракта четырех субъектов, описанных выше, полученное через 12 часов после активации.
На Фиг.3а показано гамма-сцинтиграфическое изображение желудочно-кишечного тракта шести субъектов, которым вводили покрытую кишечнорастворимой оболочкой капсулу, содержащую меченную 111In-радиоизотопом композицию, состоящую из 100 мг HAL HCl в 200 мг Miglyol® 812 и 100 мг Gelucire® 44/14, полученное через 2 часа после активации. Капсула распадалась при рН>6,5.
На Фиг.3б показано гамма-сцинтиграфическое изображение желудочно-кишечного тракта субъектов, описанных выше, полученное через 6 часов после активации.
На Фиг.3в показано гамма-сцинтиграфическое изображение желудочно-кишечного тракта четырех субъектов, описанных выше, полученное через 12 часов после активации.
Изобретение проиллюстрировано следующими примерами.
Пример 1: Твердая композиция согласно изобретению
Покрытые оболочкой капсулы, содержащие н-гексиловый эфир гидрохлорида аминолевулиновой кислоты (HAL) (HAL HCl) (Photocure ASA, Norway) получали смешиванием соединений, перечисленных в колонке "композиция капсулы", при температурах выше их точек плавления. Смеси наливали в белые капсулы из НРМС (гидроксипропилметилцеллюлоза) и наносили полосу смеси НРМС (3,1 мг), геллановой камеди (0,015 мг) и тринатрия цитрата (0,05 мг) в воде. Капсулы покрывали влагоустойчивой оболочкой (6,3 мг/см2), Opadry АМВ), затем кишечнорастворимой оболочкой (8 мг/см2 со смесью 80% Eudragit® L 30 D-55 и 20% Eudragit® FS 30 D, оба диспергированы в воде) с получением чувствительной к pH пленки, которая распадается при pH 6,5 и выше.
Капсула | A | B | C | D | E | F | G | H |
Композиция капсулы (мг) | ||||||||
HAL HCl | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 | 100 |
Miglyol® 812 | 300 | 292 | 200 | 260 | 200 | 260 | 200 | 100 |
Натрия докузат | - | 8 | 100 | - | - | - | - | - |
Pluronic® L44 | - | - | - | 40 | 100 | - | - | - |
Gelucire® 44/14 | - | - | - | - | - | 40 | 100 | 200 |
Все капсулы содержали Miglyol 812 в качестве триглицерида, капсула А представляет собой твердый фармацевтический продукт вне объема изобретения, так как она не содержит эмульгатор. Капсулы В и С могут содержать анионный эмульгатор, капсулы D-H содержат неионный эмульгатор.
Пример 2: Растворение HAL
Капсулы А-Н, изготовленные согласно Примеру 1, использовали в исследовании растворения in vitro. Для имитирования условий в желудке человека, капсулы сначала погружали в 500 мл среды для растворения (1) из 0,1 М HCl с температурой 37°С на 1 ч. Затем капсулы вынимали из этой среды и погружали в 500 мл среды для растворения (2) из водного фосфатного буфера с pH 6,5 и с температурой 37°С для имитирования состояния в конце подвздошной кишки человека, то есть водной среды и рН. Во время того и другого погружений использовали аппарат для выполнения растворения согласно "USP 711", оборудованный лопастями и грузилом. Капсулу помещали на грузило и погружали в среду для растворения. Выбирали скорость вращения 75 об/мин. 2 мл образцы среды для растворения отбирали вручную в 5, 15, 30, 60, 120 и 180 мин. Образцы фильтровали (40 мкм HDPE фильтры) и содержание HAL определяли посредством ВЭЖХ. Содержание HAL в образцах рассчитывали путем сравнения со стандартной кривой. Анализировали высвобождение HAL из шести капсул А-Н и в таблицах ниже отражено среднее высвобождение.
Результаты:
Не наблюдалось высвобождение HAL в среде для растворения (1).
Наблюдалось высвобождение HAL в среде для растворения (2) следующим образом:
Высвобождение HAL (% от номинальной дозы) | ||||||||
Время (мин) | А | В | С | D | Е | F | G | Н |
5 | 0,0 | 0,3 | 0,3 | 0,4 | 5,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 |
15 | 0,0 | 5,7 | 14,5 | 1,7 | 86,4 | 50,2 | 82,4 | 34,8 |
30 | 4,8 | 14,6 | 30,5 | 16,4 | 98,5 | 96,4 | 103,6 | 98,3 |
60 | 38,6 | 35,0 | 41,9 | 53,7 | 99,2 | 100,2 | 104,8 | 99,2 |
120 | 61,4 | 45,7 | 49,8 | 66,4 | 99,3 | 100,3 | 100,2 | 98,8 |
180 | 59,2 | 47,8 | 54,4 | 66,0 | 98,9 | 100,3 | 99,3 | 99,1 |
Содержимое всех капсул немедленно высвобождалось в среду для растворения (2).
После высвобождения содержимого капсулы А в среду для растворения, наблюдалось неустойчивое высвобождение HAL из композиции с высокими уровнями изменчивости. Высвободившаяся композиция плавала на поверхности среды для растворения.
Композиции капсул В и С не демонстрировали улучшенного профиля высвобождения HAL по сравнению с композицией капсулы А. Как и капсула А, они демонстрировали профиль высвобождения, состоящий из равномерного увеличения высвобождения HAL в течение первых 120 мин с последующим плато концентрации HAL в течение оставшихся 60 минут. Через 180 мин на поверхности среды для растворения присутствовали масляные капли. Очевидно, что присутствие анионного эмульгатора, докузата натрия, в концентрации 2% и 25% не способствовало распространению/растворению HAL в водной среде для растворения.
Композиция капсулы D демонстрировала немного большее высвобождение HAL из препарата. Однако через 180 мин на поверхности среды для растворения присутствовали масляные капли. Очевидно, что присутствие неионного эмульгатора Pluronic® L44 в концентрации 10% в некоторой степени способствовало распространению/растворению HAL в водной среде для растворения.
Композиция капсулы Е демонстрировала явно отличающийся профиль высвобождения HAL с полным высвобождением через 30 мин и примерно с 80% высвобождением через 15 мин. На поверхности среды для растворения не наблюдалось масляных капель. Очевидно, что присутствие неионного эмульгатора Pluronic® L44 в концентрации 25% значительно способствовало распространению/растворению HAL в водной среде для растворения.
Композиция всех капсул от F до Н демонстрировали полное высвобождения HAL в течение 30 мин. Визуальные наблюдения позволяют предположить, что при высвобождении образовывалась эмульсия, которая затем сливалась в масляный слой на поверхности среды для растворения. Результаты испытания подтвердили, что такого эффекта достаточно для того, чтобы обеспечить возможность растворения HAL в среде для растворения. Очевидно, что присутствие неионного эмульгатора Gelucire® 44/14 в концентрации 10%, 25% и 50% значительно способствовало распространению/растворению HAL в водной среде для растворения. Кроме того, результаты показывают, что при концентрации Gelucire® 44/14 выше 25% не происходит увеличения растворения HAL. Также, увеличенное количество HAL высвобождалось из композиции в течение 15 минут в присутствии 25% Gelucire® 44/14, затем в присутствии 10% Gelucire® 44/14 (82,4% против 50,2%). Это указывает на то, что количество эмульгатора не только влияет на растворение HAL в водной фазе, но также влияет на скорость высвобождения HAL из композиции.
Пример 3: Высвобождение HAL HCl in vivo
Гамма-сцинтиграфическое исследование выполняли на здоровых мужчинах-волонтерах для оценки желудочно-кишечного транзита покрытой кишечнорастворимой оболочкой капсулы, то есть твердого фармацевтического продукта согласно изобретению, чтобы определить участок высвобождения композиции из указанной покрытой кишечнорастворимой оболочкой капсулы и распределение HAL HCl в пустом, то есть очищенном, толстом кишечнике.
Гамма-сцинтиграфическое изображение позволяет оценить физическую целостность твердого фармацевтического продукта согласно изобретению, по мере того как он проходит через желудочно-кишечный тракт. Можно получать подробную информацию о времени и анатомической локализации разрушения продукта. Для гамма-сцинтиграфического исследования использовали капсулу для сайт-специфической доставки Enterion™, которая обеспечивает доставку лекарственного средства в намеченную область желудочно-кишечного тракта. Капсула имеет длину 35 мм и диаметр 10-12 мм и способна доставлять растворы, суспензии или порошки в конкретные участки. Локализацию капсулы в желудочно-кишечном тракте определяют, используя гамма-сцинтиграфию. Капсула содержит камеру для лекарственного средства, в которую загружают оцениваемую композицию. Капсулы активируют и композиция высвобождается с использованием электромагнитного поля низкой напряженности, генерируемого устройством для активации. Активацию капсулы подтверждают посредством сигнала, который испускается из капсулы, когда происходит активация, и передается обратно в устройство для активации. Индий-111 используют в качестве маркера в капсуле, чтобы обеспечить слежение за капсулой на протяжении всего желудочно-кишечного тракта. Водорастворимый радиоактивный маркер, технеций-диэтилентриаминпентауксусная кислота 99mTc-DTPA, смешивают с водой, которую берут с капсулой для получения визуального (сцинтиграфического) подтверждения желудочно-кишечной анатомии субъекта.
Все субъекты подвергались очищению кишечника: вводили MoviPrep® вечером перед дозированием для очистки кишечника до дозирования следующим утром.
Контрольная группа:
Группа из 6 субъектов получала лечение А, водную композицию, меченную радиоизотопом не более 1 МБк 111In-DTPA (композиция А), доставляемую посредством капсулы Enterion™ в конец подвздошной кишки/слепой кишки, где высвобождалось ее содержимое. Капсулу Enterion™ доставляли суммарно с 500 мл воды, меченной радиоизотопом не более 4 МБк 99mTc-DTPA. Воду, меченную 99mTc, принимали внутрь 2 аликвотами по 250 мл; первую аликвоту - во время введения капсулы и вторую - после выхода капсулы из желудка. Выполняли гамма-сцинтиграфию и определяли степень распространения композиции А по всему толстому кишечнику. Через 1 час после активации распространение было ограниченным и локализовывалось в слепой кишке и восходящей ободочной кишке. Максимальное распространение, то есть распространение по всему толстому кишечнику, наблюдалось в среднем через 7 часов после активации. На Фиг.1а-в показано распространение в 2, 6 и 12 часов после активации.
Распространение композиции А принимали за "наилучшую ситуацию ", оно представляет собой распространение относительно гидрофильного соединения (111In-DTPA), приготовленного в виде препарата в водном растворе, в водной среде (толстой кишке) и, таким образом, будет похоже на распространение в водной среде (толстой кишке) относительно гидрофильного соединения HAL HCl, приготовленного в виде препарата в водном растворе.
Лечебная группа 1:
Группа из 4 субъектов получала лечение В, композицию 100 мг HAL HCl в 200 мг Miglyol® 812 и 100 мг Gelucire® 44/14, меченную радиоизотопом не более 1 МБк 111In-DTPA (композиция В), доставляемую посредством капсулы Enterion™ в конец подвздошной кишки/слепой кишки, где высвобождалось ее содержимое. Капсулу Enterion™ доставляли с помощью 500 мл воды, меченной радиоизотопом не более 4 МБк 99mTc-DTPA. Воду, меченную 99mTc, принимали внутрь 2 аликвотами по 250 мл; первую аликвоту во время введения капсулы и вторую после выхода капсулы из желудка. Выполняли гамма-сцинтиграфию и определяли степень распространения композиции В по всему толстому кишечнику. Через 1 час после активации поступление композиции в толстую кишку происходило только у 1 субъекта. Максимальное распространение, то есть распространение по всему толстому кишечнику, наблюдалось в среднем через 10 часов после активации. Обнаружено, что распространение композиции В было подобно распространению композиции А, то есть таким же, как распространение воды, смотри Фиг.2а-в, на которых показано распространение в 2, 6 и 12 часов после активации.
Лечебная группа 2:
Группа из 6 субъектов получала лечение С, композицию 100 мг HAL HCl в 200 мг Miglyol® 812 и 100 мг Gelucire® 44/14, меченную радиоизотопом не более 1 МБк 111In-DTPA (композиция С), доставляемую посредством покрытой кишечнорастворимой оболочкой капсулы, как описано в Примере 1. Покрытую кишечнорастворимой оболочкой капсулу доставляли с помощью 500 мл воды, меченной радиоизотопом не более 4 МБк 99mTc-DTPA. Воду, меченную 99mTc, принимали внутрь 2 аликвотами по 250 мл; первую аликвоту во время введения капсулы и вторую после выхода капсулы из желудка. Выполняли гамма-сцинтиграфию и определяли степень распространения композиции С по всему толстому кишечнику. Обнаружили, что распространения композиции С было подобным распространению композиции А, то есть таким же, как распространение воды, смотри Фиг.3а-в, на которых показано распространение в 2, 6 и 12 часов после высвобождения.
Claims (17)
1. Твердый фармацевтический продукт для перорального применения в фотодинамической диагностике раковых, предраковых или нераковых состояний в нижней части желудочно-кишечного тракта, где указанные нераковые состояния выбраны из колита, болезни Крона, синдрома раздраженного кишечника и других вирусных, бактериальных или грибковых инфекций или воспаления, и где указанный продукт содержит:
а) активный ингредиент, выбранный из 5-ALA (5-аминолевулиновая кислота), сложного эфира 5-ALA или его фармацевтически приемлемой соли;
б) один или более триглицеридов и
в) один или более неионных эмульгаторов;
где указанный фармацевтический продукт дополнительно содержит одно или более чем одно кишечнорастворимое покрытие и обеспечивает pH-регулируемое высвобождение активного ингредиента (а) в диапазоне от pH 6,5 до pH 7,5.
а) активный ингредиент, выбранный из 5-ALA (5-аминолевулиновая кислота), сложного эфира 5-ALA или его фармацевтически приемлемой соли;
б) один или более триглицеридов и
в) один или более неионных эмульгаторов;
где указанный фармацевтический продукт дополнительно содержит одно или более чем одно кишечнорастворимое покрытие и обеспечивает pH-регулируемое высвобождение активного ингредиента (а) в диапазоне от pH 6,5 до pH 7,5.
2. Твердый фармацевтический продукт по п.1, где указанный активный ингредиент представляет собой сложный эфир 5-ALA или его фармацевтически приемлемую соль.
4. Твердый фармацевтический продукт по п.3, где R1 представляет собой прямоцепочечную C1-C6 алкильную группу.
5. Твердый фармацевтический продукт по п.4, где R1 представляет собой н-гексил.
6. Твердый фармацевтический продукт по п.1, где один или более триглицеридов представляют собой триглицериды глицерина и 3 одинаковых или разных жирных С2-С22кислоты, более предпочтительно 3 одинаковых или разных жирных С4-С18кислоты, еще более предпочтительно 3 одинаковых или разных жирных С6-С18кислоты и наиболее предпочтительно 3 одинаковых или разных жирных С6-С12кислоты.
7. Твердый фармацевтический продукт по п.1, где один или более триглицеридов представляют собой твердые триглицериды, выбранные из масла какао, сала, твердого жира, гидрогенизированных глицеридов кокосового масла, гидрогенизированного пальмового масла, тристеарина, трипальмитина и тримиристина, или жидкие триглицериды, выбранные из трикаприлина, трикапроина, тригептаноина, каприлового/капринового триглицерида, каприлового/капринового/линолеинового триглицерида.
8. Твердый фармацевтический продукт по п.1, где один или более неионных эмульгаторов представляют собой неионный эмульгатор, полученный при взаимодействии полиэтиленгликоля и натурального или гидрогенизированного масла.
9. Твердый фармацевтический продукт по п.1, дополнительно содержащий одно или более из следующего:
г) один или более мукоадгезивов;
д) один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, отличных от (б), (в) и (г);
е) один или более агентов для проникновения через поверхность и
ж) один или более хелатирующих агентов.
г) один или более мукоадгезивов;
д) один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов, отличных от (б), (в) и (г);
е) один или более агентов для проникновения через поверхность и
ж) один или более хелатирующих агентов.
10. Твердый фармацевтический продукт по любому из пп.1-9, который не содержит воду.
11. Твердая композиция, подходящая для перорального применения в фотодинамической диагностике рака, предраковых состояний или нераковых состояний в нижней части желудочно-кишечного тракта, где указанные нераковые состояния выбраны из колита, болезни Крона, синдрома раздраженного кишечника и других вирусных, бактериальных или грибковых инфекций или воспаления, содержащая:
а) активный ингредиент, выбранный из 5-ALA, сложного эфира 5-ALA или его фармацевтически приемлемой соли;
б) один или более триглицеридов и
в) один или более неионных эмульгаторов;
и где указанная композиция дополнительно содержит одно или более чем одно кишечнорастворимое покрытие и обеспечивает pH-регулируемое высвобождение активного ингредиента (а) в диапазоне от pH 6,5 до pH 7,5.
а) активный ингредиент, выбранный из 5-ALA, сложного эфира 5-ALA или его фармацевтически приемлемой соли;
б) один или более триглицеридов и
в) один или более неионных эмульгаторов;
и где указанная композиция дополнительно содержит одно или более чем одно кишечнорастворимое покрытие и обеспечивает pH-регулируемое высвобождение активного ингредиента (а) в диапазоне от pH 6,5 до pH 7,5.
12. Твердая композиция по п.11, где активный ингредиент представляет собой сложный эфир 5-ALA или его фармацевтически приемлемую соль; один или более триглицеридов представляют собой твердые триглицериды, выбранные из масла какао, сала, твердого жира, гидрогенизированных глицеридов кокосового масла, гидрогенизированного пальмового масла, тристеарина, трипальмитина и тримиристина, или жидких триглицеридов, выбранных из триглицеридов глицерина и 3 одинаковых или разных жирных С2-С22кислот, более предпочтительно 3 одинаковых или разных жирных С4-С18кислот, еще более предпочтительно 3 одинаковых или разных жирных С6-С18кислот и наиболее предпочтительно 3 одинаковых или разных жирных С6-С12кислот, и один или более эмульгаторов представляют собой неионные эмульгаторы, полученные при взаимодействии полиэтиленгликоля и натурального или гидрогенизированного масла.
14. Твердая композиция по п.13, где R1 представляет собой прямоцепочечную С1-С6 алкильную группу.
15. Твердая композиция по п.14, где R1 представляет собой н-гексил.
16. Твердая композиция по любому из пп.11-15 для применения в качестве лекарственного средства.
17. Способ фотодинамической диагностики раковых, предраковых или нераковых состояний в нижней части желудочно-кишечного тракта, где указанные нераковые состояния выбраны из колита, болезни Крона, синдрома раздраженного кишечника и других вирусных, бактериальных или грибковых инфекций или воспаления, и где указанный способ включает следующие стадии:
(а) введения субъекту, например человеку или животному, не являющемуся человеком, твердого фармацевтического продукта по любому из пп.1-10 или твердой композиции по любому из пп.11-15;
(б) ожидания в течение периода времени, необходимого для того, чтобы активный ингредиент в указанном фармацевтическом продукте или в указанной композиции превратился в фотосенсибилизатор и достиг эффективной концентрации в ткани в желательном участке в нижней части желудочно-кишечного тракта;
(в) фотоактивирования фотосенсибилизатора и
(г) обнаружения флуоресценции указанного фотосенсибилизатора, указывающей на раковые, предраковые или нераковые состояния.
(а) введения субъекту, например человеку или животному, не являющемуся человеком, твердого фармацевтического продукта по любому из пп.1-10 или твердой композиции по любому из пп.11-15;
(б) ожидания в течение периода времени, необходимого для того, чтобы активный ингредиент в указанном фармацевтическом продукте или в указанной композиции превратился в фотосенсибилизатор и достиг эффективной концентрации в ткани в желательном участке в нижней части желудочно-кишечного тракта;
(в) фотоактивирования фотосенсибилизатора и
(г) обнаружения флуоресценции указанного фотосенсибилизатора, указывающей на раковые, предраковые или нераковые состояния.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP09251538 | 2009-06-11 | ||
EP09251538.6 | 2009-06-11 | ||
PCT/EP2010/003531 WO2010142456A1 (en) | 2009-06-11 | 2010-06-11 | Solid compositions comprising 5-aminolevulinic acid |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2011150920A RU2011150920A (ru) | 2013-07-20 |
RU2527328C2 true RU2527328C2 (ru) | 2014-08-27 |
Family
ID=42628133
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011150920/15A RU2527328C2 (ru) | 2009-06-11 | 2010-06-11 | Твердые композиции, содержащие 5-аминолевулиновую кислоту |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20120134921A1 (ru) |
EP (1) | EP2440188A1 (ru) |
JP (1) | JP2012529451A (ru) |
KR (1) | KR20140014401A (ru) |
CN (1) | CN102802612A (ru) |
AU (1) | AU2010257752B2 (ru) |
BR (1) | BRPI1011650A2 (ru) |
CA (1) | CA2763837A1 (ru) |
CL (1) | CL2011003115A1 (ru) |
CO (1) | CO6480960A2 (ru) |
CR (1) | CR20110649A (ru) |
MX (1) | MX2011013069A (ru) |
NZ (1) | NZ596946A (ru) |
PE (1) | PE20120858A1 (ru) |
RU (1) | RU2527328C2 (ru) |
SG (1) | SG176687A1 (ru) |
WO (1) | WO2010142456A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201108850B (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2760132C1 (ru) * | 2017-12-01 | 2021-11-22 | ЭсБиАй ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ КО., ЛТД. | Фармацевтическая композиция для усиления противоопухолевого эффекта ингибитора иммунной контрольной точки |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8992954B2 (en) * | 2010-03-01 | 2015-03-31 | Photocure Asa | Compositions comprising a derivative of 5-aminolevulinic acid |
DE102012105512A1 (de) * | 2012-06-25 | 2014-04-24 | Hennig Arzneimittel Gmbh & Co. Kg | Arzneiform zur verlängerten Freisetzung von Wirkstoffen |
US20140067024A1 (en) | 2012-08-30 | 2014-03-06 | Photocure Asa | Dual panel photodynamic therapy lamp |
GB201221123D0 (en) | 2012-11-23 | 2013-01-09 | Photocure As | Device for photodynamic treatment |
RU2015143129A (ru) * | 2013-03-12 | 2017-04-17 | Эпплайд Байорисерч, Инк. | Хелатирующий суппозиторий для улучшенной доставки лекарственных средств |
EP3181125A4 (en) * | 2014-07-31 | 2018-01-17 | Capsugel Belgium NV | Capsule formulation |
JP6588193B2 (ja) * | 2014-07-31 | 2019-10-09 | カプスゲル・ベルギウム・ナムローゼ・フェンノートシャップCapsugel Belgium NV | カプセル製剤 |
US11623008B2 (en) * | 2014-08-20 | 2023-04-11 | Professional Compounding Centers Of America | Excipient compositions for mucoadhesive pharmaceutical compositions including a synergistic combination of amylopectin, pullulan, hyaluronic acid, and xyloglucan |
US9956426B2 (en) | 2015-02-26 | 2018-05-01 | Amol Punjabi | Upconverting nanoparticles |
WO2017103285A1 (en) * | 2015-12-17 | 2017-06-22 | Photocure Asa | Method of photodynamic therapy (pdt) for bladder cancer |
CN105481946B (zh) * | 2015-12-18 | 2019-05-21 | 浙江工商大学 | 5-氨基酮戊酸与3-羟基吡啶-4-酮的缀合物及其制备法和用途 |
GB201522398D0 (en) | 2015-12-18 | 2016-02-03 | Photocure As | Device for photodynamic therapy |
US10744212B2 (en) | 2016-03-14 | 2020-08-18 | General Electric Company | Topical application of nerve labeling dyes for image-guided surgery |
GB2546128A (en) * | 2016-09-28 | 2017-07-12 | Photocure Asa | Pharamaceutical compositions comprising hexaminolevulinic acid and methods of using the same |
KR102665545B1 (ko) | 2017-04-17 | 2024-05-13 | 더 유니버서티 오브 시카고 | 인간 건강에의 적용 및 질환의 치료를 위한 장으로의 단쇄 지방산의 전달을 위한 중합체 재료 |
CN107434753A (zh) * | 2017-07-26 | 2017-12-05 | 南京大学 | 5‑氨基乙酰丙酸及其衍生物的泡腾片及其制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002010120A1 (en) * | 2000-07-27 | 2002-02-07 | Photocure Asa | Esters of 5-aminolevulinic acid as photosensitizing agents in photochemotherapy |
WO2002009690A2 (en) * | 2000-07-27 | 2002-02-07 | Photocure Asa | Pharmaceutical composition comprising a photochemotherapeutic agent and a mucoadhesive agent |
US20030115388A1 (en) * | 2001-11-20 | 2003-06-19 | Carry Computer Eng., Inc. | Combined flash memory drive structure |
US7264629B2 (en) * | 2001-11-09 | 2007-09-04 | Qlt, Inc. | Photodynamic therapy for the treatment of hair loss |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3181062B2 (ja) * | 1991-01-31 | 2001-07-03 | 帝國製薬株式会社 | 下部消化管崩壊経口製剤 |
NZ303251A (en) * | 1995-03-10 | 2000-10-27 | Photocure Asa | Use of esters of 5-aminolevulinic acid as photosensitising agents in photochemotherapy |
US6492420B2 (en) * | 1995-03-10 | 2002-12-10 | Photocure As | Esters of 5-aminolevulinic acid as photosensitizing agents in photochemotherapy |
ATE462417T1 (de) * | 1998-08-13 | 2010-04-15 | Cima Labs Inc | Microemulsionen als feste dosisformen zur oralen verabreichung |
ATE314091T1 (de) * | 1999-06-09 | 2006-01-15 | Mochida Pharm Co Ltd | System für wirkstofffreisetzung im unteren verdauungstrakt |
DE10003620A1 (de) * | 2000-01-28 | 2001-08-02 | Asat Ag Applied Science & Tech | 5-Aminolävulinsäure-Formulierung in nichtwässrigen Lösungsmitteln |
US8101209B2 (en) * | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
DE102005019628A1 (de) * | 2005-04-26 | 2006-11-09 | Technische Universität Braunschweig | Formulierung zur dermalen Anwendung |
GB0609809D0 (en) * | 2006-05-17 | 2006-06-28 | Photocure Asa | Product |
GB0724279D0 (en) * | 2007-12-12 | 2008-01-23 | Photocure Asa | Use |
-
2010
- 2010-06-11 CN CN2010800256075A patent/CN102802612A/zh active Pending
- 2010-06-11 SG SG2011090040A patent/SG176687A1/en unknown
- 2010-06-11 JP JP2012514392A patent/JP2012529451A/ja not_active Ceased
- 2010-06-11 AU AU2010257752A patent/AU2010257752B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-06-11 PE PE2011002072A patent/PE20120858A1/es not_active Application Discontinuation
- 2010-06-11 EP EP10725043A patent/EP2440188A1/en not_active Withdrawn
- 2010-06-11 WO PCT/EP2010/003531 patent/WO2010142456A1/en active Application Filing
- 2010-06-11 MX MX2011013069A patent/MX2011013069A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-06-11 KR KR1020117030694A patent/KR20140014401A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-06-11 NZ NZ596946A patent/NZ596946A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-06-11 CA CA2763837A patent/CA2763837A1/en not_active Abandoned
- 2010-06-11 US US13/377,692 patent/US20120134921A1/en not_active Abandoned
- 2010-06-11 BR BRPI1011650A patent/BRPI1011650A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-06-11 RU RU2011150920/15A patent/RU2527328C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-12-01 ZA ZA2011/08850A patent/ZA201108850B/en unknown
- 2011-12-05 CR CR20110649A patent/CR20110649A/es unknown
- 2011-12-07 CL CL2011003115A patent/CL2011003115A1/es unknown
- 2011-12-27 CO CO11179486A patent/CO6480960A2/es not_active Application Discontinuation
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002010120A1 (en) * | 2000-07-27 | 2002-02-07 | Photocure Asa | Esters of 5-aminolevulinic acid as photosensitizing agents in photochemotherapy |
WO2002009690A2 (en) * | 2000-07-27 | 2002-02-07 | Photocure Asa | Pharmaceutical composition comprising a photochemotherapeutic agent and a mucoadhesive agent |
US7264629B2 (en) * | 2001-11-09 | 2007-09-04 | Qlt, Inc. | Photodynamic therapy for the treatment of hair loss |
US20030115388A1 (en) * | 2001-11-20 | 2003-06-19 | Carry Computer Eng., Inc. | Combined flash memory drive structure |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2760132C1 (ru) * | 2017-12-01 | 2021-11-22 | ЭсБиАй ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ КО., ЛТД. | Фармацевтическая композиция для усиления противоопухолевого эффекта ингибитора иммунной контрольной точки |
US11266619B2 (en) | 2017-12-01 | 2022-03-08 | Sbi Pharmaceuticals Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for enhancing antitumor effect by immune checkpoint inhibitor |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ZA201108850B (en) | 2013-02-27 |
CR20110649A (es) | 2012-03-22 |
RU2011150920A (ru) | 2013-07-20 |
MX2011013069A (es) | 2012-02-01 |
NZ596946A (en) | 2014-07-25 |
JP2012529451A (ja) | 2012-11-22 |
AU2010257752B2 (en) | 2015-04-09 |
CL2011003115A1 (es) | 2012-06-22 |
BRPI1011650A2 (pt) | 2016-03-22 |
KR20140014401A (ko) | 2014-02-06 |
AU2010257752A1 (en) | 2012-01-12 |
EP2440188A1 (en) | 2012-04-18 |
US20120134921A1 (en) | 2012-05-31 |
WO2010142456A1 (en) | 2010-12-16 |
CA2763837A1 (en) | 2010-12-16 |
CN102802612A (zh) | 2012-11-28 |
PE20120858A1 (es) | 2012-08-01 |
SG176687A1 (en) | 2012-01-30 |
CO6480960A2 (es) | 2012-07-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2527328C2 (ru) | Твердые композиции, содержащие 5-аминолевулиновую кислоту | |
JP5863735B2 (ja) | 使用 | |
US9326964B2 (en) | Semi-solid compositions and pharmaceutical products | |
RU2561034C2 (ru) | Твердая композиция для перорального введения красителей и их диагностическое применение | |
KR20110104523A (ko) | 관장 제제 및 그것의 용도 | |
CN110772647B (zh) | 一种包载含碘造影用药物的胶囊及其制备方法 | |
EP2585111A1 (en) | Hyperosmotic preparations comprising 5 -amino levulinic acid or derivative as photosensitizing agent | |
KR20150068412A (ko) | 내시경 진단용 염료를 함유하는 고체 경구용 조성물 | |
AU2014200004B2 (en) | Use of 5-aminolevulinic acid and derivatives in a solid form for photodynamic treatment and diagnosis | |
GB2546128A (en) | Pharamaceutical compositions comprising hexaminolevulinic acid and methods of using the same | |
GB2546356A (en) | Solid products and their use |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150612 |