CN102802612A - 含有5-氨基酮戊酸的固态组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于下半部胃肠系统的癌症、癌前病变和非癌病变的光动力诊断方法中的固态组合物及固态药物制品。该固态药物组合物及药物制品含有活性成分，所述活性成分为5-氨基酮戊酸(5-ALA)或5-ALA的前体或衍生物或其可药用盐。本发明还涉及光动力诊断下胃肠道的癌症、癌前病变及非癌病变的方法，其中使用了该固态药物组合物及药物制品。
Description
技术领域
本发明涉及用于下半部胃肠系统的癌症、癌前病变及非癌病变的光动力诊断方法的固态组合物及固态药物制品。该固态药物组合物及药物制品含有活性成份，所述活性成分为5-氨基酮戊酸(5-ALA)或5-ALA的前体或衍生物或其可药用盐。本发明还涉及下胃肠道的癌症、癌前病变及非癌病变的光动力诊断方法，其中使用了该固态药物组合物及药物制品。
背景技术
光动力诊断(PDD)是一种相对较新的用于诊断癌前病变、癌症和非癌病变的技术。PDD涉及到将光敏剂或其前体施用于治疗位置。该光敏剂或其前体被细胞吸收，在这里光敏剂的前体被转化为光敏剂。当治疗位置接触到光线时，该光敏剂被激发并相应地发出被检测的荧光。光敏剂优先在代谢旺盛的组织中聚集，如炎症或肿瘤组织；因此该类组织会从健康组织中区分开。这其中的机理还未能完全解释清楚，但研究表明聚集并不是基于癌细胞的选择性摄取。事实上，所有类型的细胞摄取量都相似，但代谢旺盛的细胞(如肿瘤组织)中的转化和消失过程同其他细胞不一样，从而导致形成了例如炎症或肿瘤组织同普通组织间的浓度梯度。
目前几种已知并在文献中描述过的光敏剂包括5-氨基酮戊酸(5-ALA)和其特定衍生物，如5-氨基酮戊酸酯，它们都是光敏剂的前体并都可被转化为原卟啉，例如卟啉IX(PpIX)。目前，一种含有5-ALA己酯的药物制品，由光治疗ASA(Oslo，Norway)开发的
已被临床用于光动力诊断膀胱癌及癌前病变。在PDD过程中，Hexvix以水溶液的形式被施用于膀胱，该溶液通过5-ALA己酯的冻干粉末及溶剂现场制备。这是基于5-ALA和5-ALA酯在水溶液中的不稳定性，该不稳定性也限制了它们所在的含水药物制品的保质期。
人们采用了一系列不同的策略试图克服这一问题。例如Galderma S.A的
一种用于光动力治疗光化性角化病和基底细胞癌的水包油型乳胶(乳霜)，是储存在低温下的。由DUSA药业开发的Levulan
一种含有5-ALA、用于光动力治疗皮肤疾病的产品，以2室制剂方式出售，其中一室含有冻干的5-ALA，而5-ALA溶液是在使用前由该2室制剂现场制备。
然而，这些方法具有缺点。例如，不总能方便地在冷藏条件下运输和贮存药品。此外，还通常优选提供即用型药物组合物，因为这对于职业医生最为方便。供应即用型还能以可靠且准确的浓度制备组合物。这对于包括癌症在内的大多数疾病的治疗和诊断非常重要，其中服用正确剂量的治疗剂非常关键。
US 2003/125388描述了提供稳定5-ALA制剂的可选方法，其中将5-ALA或其衍生物溶解或分散在作为稳定剂的非水性液体中，其中所述非水性液体在25℃具有小于80的介电常数。设想非水性液体的应用有利于形成烯醇形式的5-ALA，从而阻止其降解。但目前还没有任何稳定性数据。US2003/125388中提出适合的非水性液体的实例包括甘油及其C1-C20羰基酸的单、双和三酯，聚丙二醇，醇，酮，酯，聚(烷撑二醇)，磷脂、DMSO、N-乙烯吡咯烷酮和N，N-二甲基乙酰胺。此组合物可组成用于治疗或诊断引用的试剂盒的一部分。试剂盒的其他部分是包含水的组合物。在这种情况下，在使用前将试剂盒的两部分混合。因此，US 2003/125388中的方法具有与Levulan
相同的缺点，即通常不期望提供需要由职业医生配制实际施用的药物产品的药物剂型。
下胃肠道，特别是结肠和直肠，可能发生一系列严重并威胁生命的疾病，如结肠炎，大肠癌，克罗恩病，肠易激病及各种局部感染。其中大肠癌可能是它们中最严重的疾病。目前大肠癌的诊断方法包括监测临床症状如便血、下腹部疼痛或体重减轻，内窥镜以及基于X射线的成像方法。大肠癌病人的预后同多数其它形式癌症一样取决于诊断时的疾病阶段，特别是病人是否已发生转移。现今有几种治疗药物临床应用于大肠癌的治疗，但是现有药物都有它们的临床局限性，因此目前仍有早期诊断治疗制度和替代方法的医学需求。
B.Mayinger et al.在Endoscopy 40，106-109，2008种描述了一项使用荧光内镜检测结肠的癌前病变的临床研究，这里他们将5-ALA己酯溶于无菌磷酸盐缓冲溶液中作为灌肠剂。作者显示使用PDD可以比使用白光内镜成像多检测到28％的息肉。
E.Endlicher et al.在Gastrointestinal Endoscopy 60(3)，449-454，2004种将5-ALA及各种5-ALA酯如甲酯、苄酯和己酯应用于在患有慢性结肠炎的老鼠模型中利用荧光检测非典型增生病变。该5-ALA及5-ALA酯衍生物是无菌溶液并作为现场探测剂使用。该实验的灵敏性及特异性取决于所用的酯类。例如5-ALA己酯的灵敏性是60％而特异性为51％。
上述灌肠剂和现场使用的探测剂在用于诊断下胃肠系统的病变时有几项缺点。这涉及到它们的保质期稳定性及施用方式。现场施用探测剂和灌肠剂的施用都要求卫生工作人员如护士和/或医生在施用及(例如灌肠)培养期时在场。而当5-ALA和5-ALA酯作为前体应用于PDD时需要被转换为光敏剂也就是原卟啉，这并不是一个快速过程。因此在该前体的施用和光活化进而诊断的过程中间会有以培养期形式存在的延迟。为了得到最好的诊断结果，该灌肠剂或现场施用探测剂需要在培养期内与结肠壁接触，而对于一些患者来说不太可能在这一期间内将灌肠剂保持在他们的结肠内。
因此目前仍有用于光动力诊断下胃肠道，特别是结肠和直肠，的5-ALA和5-ALA酯及含有5-ALA和5-ALA酯的可药用盐的替代组合物的需求。
WO 2009/074811中描述了用于光动力诊断下胃肠道，特别是结肠和直肠的固态药物制品。所述固态药物制品可以是口服或栓剂的形式。口服固态药物制品可以是胶囊剂、小丸、散剂、片剂、粒剂、丸剂或迷你片剂的形式，所述迷你片剂、散剂、粒剂或小丸可以进一步被装于胶囊内或压缩为片剂。
发明内容
我们已惊人发现用于下半部胃肠道，特别是结肠和直肠的PDD的含有5-ALA或其衍生物(如ALA酯)的新型替代固态组合物。
该新型固态制品在室温下稳定，相对于灌肠剂和局部探针，更便于卫生工作人员操作，为患者提供了更多的方便。它们也可很容易地传送至下半部胃肠系统，特别是小肠最下部及整个结肠和直肠。因此，该类制品克服了现有技术的上述缺点，并可以在治疗位置，即下胃肠道部分，提供有效浓度的5-ALA或其衍生物，这至关重要，还可在上述治疗位置提供基本均匀(即均一)分布的5-ALA或其衍生物(例如ALA酯)。
因而，一方面，本发明提供了一种用于下胃肠道中癌症、癌前病变及非癌病变的光动力诊断的固态药物制品，它含有：
a)活性成分，选自5-ALA，5-ALA的前体或5-ALA的衍生物及其可药用盐；
b)一种或多种甘油三酯；和
c)一种或多种乳化剂。
术语“固态”是指该药物制品的物理状态，即不是液态或气态而是固态。因此液体、分散体和溶液不包括于该术语中。另外，半固体如凝胶、乳膏、糊剂和霜剂也不包含于该术语中。本发明所述的该固态药物制品的代表性实例包括胶囊剂、片剂、小丸、粒剂、散剂和栓剂。
术语“药物制品”是指实际给药至受试者，如人类或非人类动物的实体。
术语“癌前病变”是指如若不治疗会转化为癌症的疾病、综合征或症状。它是可以与显著增加的癌症风险相关的广义状态。癌前病变可以通过例如细胞的广泛/异常增殖来显示，如增生和肿瘤。
术语“非癌病变”包括如结肠炎、克罗恩氏病、肠易激病等病症及其他病毒、细菌或真菌感染或下胃肠道的炎症。
术语“活性成分”是指5-ALA及其可药用的盐、5-ALA的前体及其可药用的盐以及5-ALA的衍生物及其可药用的盐。
术语“5-ALA”是指5-氨基酮戊酸，即5-氨基-4-氧代戊酸。
术语“5-ALA的前体”是指可以被代谢转换为5-ALA的化合物，因此与其本质相同。因此术语“5-ALA的前体”包括在血红素生物合成代谢途径中的原卟啉的生物学前体。
术语“5-ALA的衍生物”包括化学改性过的5-ALA，例如酯。
术语“可药用的盐”是指适宜用于固态药物制品并满足相关要求如安全性、生物利用度和耐受性的盐(参见，例如P.H.Stahl et al.(eds)Handbook ofPharmacéutical Salts，Publisher Helvetica Chimica Acta，Surich，2002)。
本发明中的药物制品在给药于对象如人类或非人类动物时为固体。本发明中优选的固态药物制品在至少18℃的温度下，更优选至少25℃的温度下，进一步更优选至少30℃的温度下为固体。
如果上述固态药物制品不是以栓剂的形式存在，本发明中的该固态药物制品最优选在至少40℃的温度下为固体。
如果固态药物制品是以栓剂的形式存在，本发明中的该固态药物制品最优选在室温下为固体并在其施用对象如人类或非人类动物的体温下熔化/溶解。
在优选实施方式中，本发明中的固态药物制品用于下胃肠道，优选结肠和直肠中的癌症和癌前病变的光动力诊断。
将5-ALA及其衍生物，如5-ALA酯用于PDT和PDD在科学和专利文献中已知，实例如，WO 96/28412，WO 2006/051269，WO 2005/092838，WO 03/011265，WO 02/09690，WO 02/10120，WO 2003/041673和US 6,034,267，其内容通过引用合并于此。所有该5-ALA衍生物及其可药用盐适用于此处所述方法。
5-ALA的合成在该技术领域中是已知的。而且5-ALA及其可药用的盐可以商购，例如从SigmaAldrich公司商购。
根据本发明有用的5-ALA衍生物可以是能在活体内形成原卟啉，如PpIX或PpIX衍生物的任何5-ALA衍生物。通常，这些衍生物在血红素的生物合成途径中将是PpIX或PpIX衍生物(例如PpIX酯)的前体，因此它们在活体给药后能促使PpIX聚集。PpIX或PpIX衍生物的适宜前体包括5-ALA药物前体，它能在活体内形成5-ALA作为PpIX生物合成的中间体，或者它能转变(例如酶解)成卟啉而不形成5-ALA作为中间体。5-ALA酯和其可药用盐都是用于此处所述发明的优选化合物。
优选N-取代或未取代的5-ALA的酯用于本发明。特别优选那些5-氨基未被取代的化合物(即5-ALA酯)。这类化合物通常是已知的并在文献中有说明，例如，参见光治疗ASA的WO96/28412和WO02/10120，其内容通过引用合并于此。
具有取代或未取代的烷醇的5-ALA的酯，即烷基酯和取代烷基酯，及其可药用的盐是特别优选用于本发明的5-ALA衍生物。这些化合物的实例包括通式I的那些化合物及其可药用的盐：
R2 2N-CH2COCH2-CH2CO-OR1 (I)
其中
R1代表取代或未取代的烷基；且各个R2独立地表示氢原子或R1基。
如此处所用，除非另作说明，术语“烷基”包括任何长链或短链、环状、直链或支链的饱和或不饱和脂族烃基。不饱和烷基可以是单不饱和或多不饱和，并包括烯基和炔基。除非另作说明，这些烷基可包含至多40个碳原子，但优选包含至多30个碳原子，优选至多10个碳原子，更优选至多8个碳原子，特别优选至多6个碳原子。
在通式I的化合物中，R1基是取代或未取代的烷基。如果R1是取代的烷基，一个或多个取代基可以连接在烷基上和/或中断该烷基。连接到烷基的适宜取代基选自羟基、烷氧基、酰氧基、烷氧羰基氧基(alkoxycarbonyloxy)、氨基、芳香基、硝基、氧代、氟代、-SR3、-NR3 2和-PR3 2，其中R3是氢原子或C1-6的烷基。中断上述烷基的适宜取代基选自-O-、-NR3-、-S-或-PR3-。
在优选的实施方式中，R1是被一个或多个芳香取代基，即芳基取代的烷基，优选被一个芳基取代。
如此处所用，术语“芳基”是指含有或不含有例如氮、氧或硫等杂原子的芳族基团。优选不含杂原子的芳基。优选的芳基包含至多20个碳原子，更优选至多12个碳原子，例如10个或6个碳原子。芳基的优选实施方式是苯基和萘基，特别是苯基。另外，芳基可选择地由一个或多个，更优选一个或两个取代基取代。优选的芳基是间位或对位取代，最优选为对位取代。适宜的取代基包括卤代烷基，例如三氟甲基、烷氧基，优选包含1到6个碳原子的烷氧基，卤代，例如碘代、溴代、氯代或氟代，优选氯代和氟代，硝基和C1-6烷基，优选C1-4烷基。优选的C1-6烷基基团包括甲基、异丙基和叔丁基，特别是甲基。特别优选的芳基取代基是氯代和硝基。但更优选未取代的芳基。
优选的这种芳基取代的R1基为苄基、4-异丙基苄基、4-甲基苄基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-叔丁基苄基、4-三氟甲基苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二氯代苄基、4-氯代苄基、4-氟代苄基、2-氟代苄基、3-氟代苄基、2，3，4，5，6-五氟代苄基、3-硝基苄基、4-硝基苄基、2-苯乙基、4-苯丁基、3-吡啶基甲基、4-二苯基甲基和苄基-5-[(1-乙酰氧基乙氧基)-羰基]。更优选的这种R1基为苄基，4-异丙基苄基，4-甲基苄基，4-硝基苄基和4-氯代苄基。最优选为苄基。
如果R1是取代的烷基，则优选一个或多个含氧取代基。优选这些基团为被一个或多个含氧基团，优选一至五个含氧基团取代的直链C4-12烷基。上述含氧基团优选在取代的烷基中以交替顺序存在，即产生短链的聚乙二醇取代基。优选的该基团实例包括3，6-二氧杂-1-辛基和3，6，9-三氧杂-1-癸基。
如果R1是未取代的烷基，优选R1基是饱和直链或支链烷基。如果R1是饱和直链烷基，优选C1-10直链烷基。适宜的直链烷基的代表性实例包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基和正辛基。特别优选C1-6直链烷基，最特别优选甲基和正己基。如果R1是饱和支链烷基，该支链烷基优选由4至8个直链碳原子，优选5至8个直链碳原子的直链组成，且上述主链包含一个或多个C1-6烷基，优选C1-2烷基的支链。该饱和支链烷基实例包括2-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、3，3-二甲基-1-丁基。
在通式I的化合物中，各个R2独立表示氢原子或R1基。特别优选用于本发明的是那些至少一个R2表示氢原子的那些通式I的化合物。在特别优选的化合物中，每个R2都表示氢原子。
通式I的化合物及其可药用的盐优选用于本发明的固态药物制品中，其中R1是甲基或己基，更优选正己基，且两个R2都表示氢，即5-ALA甲酯，5-ALA己酯及其可药用的盐，优选盐酸盐。用于本发明药物制品的优选化合物是5-ALA己酯及其可药用的盐，优选盐酸盐或磺酸盐或磺酸衍生物盐。
用于本发明的5-ALA酯及其可药用的盐可用本领域可用的任意常规方法制备，如WO 96/28412和WO 02/10120中所述的。简单来讲，5-ALA酯可以通过让5-ALA与适宜的醇类在催化剂，例如酸的作用存在下反应制备得到。5-ALA酯的可药用的盐可以通过上述5-ALA的可药用的盐的反应制备得到，如5-ALA盐酸盐与适宜的醇类反应。或者，用于本发明中的化合物，如5-ALA甲酯或5-ALA己酯可以商购，例如从挪威光治疗ASA公司商购。
用于本发明的5-ALA酯可以是自由胺的形式，如-NH2，-NHR2或-NR2R2，或优选可药用的盐的形式。该盐类优选通过为与加入可药用的有机或无机酸制备的酸加成盐。适宜的酸包括，例如，盐酸、硝酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、磺酸和磺酸衍生物，后一种如光治疗ASA的WO 2005/092838中所述，其内容通过引用合并于此。优选的酸为氢氯化物酸、HCl、磺酸和磺酸衍生物。用于盐形成的方法是本领域的常规方法。
另外，本发明的优选实施方式是用于下胃肠道中的癌症、癌前病变和非癌病变的光动力诊断的固态药物制品，所述固态药物制品包含：
a)5-ALA的衍生物或其可药用的盐，优选5-ALA酯或其可药用的盐；
b)一种或多种甘油三酯；和
c)一种或多种乳化剂。
在优选实施方式中，上述5-ALA酯是通式I的化合物或其可药用盐，其中R1表示未取代的烷基，优选未取代的饱和直链或支链烷基，更优选未取代的饱和直链C1-10烷基。更优选上述5-ALA酯是5-ALA己酯，且在更优选的实施方式中，上述5-ALA己酯的可药用的盐是盐酸盐或磺酸盐或磺酸衍生盐，例如甲磺酸、对甲苯磺酸或萘磺酸(napsylate)。
上述化合物可以任何常规方式用于制备本发明的固态药物制品。本发明的药物制品中的5-ALA或5-ALA的衍生物或5-ALA的前体的所需浓度取决于若干因素，包括化合物的性质、包含该化合物的制品的性质及形式，以及希望的给药模式和要治疗的对象，即人类或非人类动物。然而，通常5-ALA或5-ALA的衍生物或5-ALA的前体或其可药用的盐的浓度可以为成分a)+b)+c)的总重量的1～50wt％的范围内，优选1～40wt％，如2～35wt％，更优选5～30wt％。
本发明的固态药物制品含有一种或多种甘油三酯(即三酰甘油)。甘油三酯由一个甘油分子和三个脂肪酸分子构成。这三个脂肪酸分子可以是相同或不同的脂肪酸。
该甘油三酯在室温下，即约18℃到约25℃的温度下，可以是固态或液态。固态甘油三酯通常被定义为脂肪，液态甘油三酯通常被定义为油。如果使用固态甘油三酯，所述固态甘油三酯的熔点优选低于或等于施用该固态药物制品的人类或非人类动物的体温。在优选实施方式中，该固态药物制品给药于人类，且所述药物制品中含有的固态甘油三酯的熔点在约26℃到37℃之间。
甘油三酯可以是合成的、半合成的或具有由动物或植物提取的源。甘油三酯可以是提纯/分离出的的甘油三酯或是混合物的一部分，例如甘油三酯、单甘油酯和/或甘油二酯和/或自由脂肪酸和/或未皂化脂的混合物。这些混合物通常可以从由在动物和/或植物而来来源的食用油中提取发现。如果甘油三酯属于混合物的一部分，那么它们他们最好是优选构成上述混合物的主要成分部分。后下文中，上述混合物也被统称为“甘油三酯”。
由于甘油三酯是被用于本发明中的药物制品中，并用于人类或非人类动物，因此它们需要达到医药级纯度用级别并满足这些产品的生理可接受性、耐受性、安全性的要求和标准。
上述甘油三酯应该是化合物，即不与活性成分a)反应的化合物或不促使活性成分分解的化合物。
术语“一种或多种甘油三酯”是指本发明的半固体药物制品含有一种甘油三酯或几种不同的甘油三酯。例如，上述半固体药物制品可能会含有三辛酸甘油酯(辛酸甘油三酯)或三辛精和辛酸/癸酸甘油三酯。另外，例如半固体药物制品可含有大豆油，它是α-亚麻酸、亚麻酸、油酸、硬脂酸和棕榈酸的甘油三酯的混合物。
优选的液体甘油三酯可选自动物和/或植物来源的可食用油和/或其级分，如大豆油、棕榈油、棕榈仁油、玉米油、橄榄油、杏仁油、红花油、花生油、椰子油、葵花籽油、蓖麻油、松油、荷荷芭油(jojoba oil)、可可脂及棕榈脂。其它优选的甘油三酯实例是雾冰草脂、牛油果脂、可可脂、烛果油、婆罗双树脂(sal butter)和其它天然油或其级分。其它优选的甘油三酯的实例包括部分或全部氢化的甘油三酯，选自部分或全部氢化的大豆油、菜籽油、棉籽油、葵花籽油、椰子油及其级分。该甘油三酯还可以是合成或半合成的甘油三酯，例如中链甘油三酯(MCT)。
在优选的实施方式中，上述甘油三酯是甘油与三个相同或不同的C2-C22脂肪酸的甘油三酯，优选与三个相同或不同的C4-C18脂肪酸的甘油三酯，更优选与三个相同或不同的C6-C18脂肪酸的甘油三酯且最优选与三个相同或不同的C6-C12脂肪酸的甘油三酯。在更优选的实施方式中，上述甘油三酯是甘油与三个相同的C2-C22脂肪酸的甘油三酯，更优选与三个相同的C4-C18脂肪酸的甘油三酯，进一步更优选与三个相同的C6-C18脂肪酸的甘油三酯，最优选与三个相同的C6-C12脂肪酸的甘油三酯。
最优选的固态甘油三酯是可可脂、牛脂、硬脂、氢化椰油甘油酯(hydrogenatedcoco-glyceride)、氢化棕榈油、三硬脂精、三棕榈精和三肉豆蔻精。如果固态药物制品是栓剂，则特别优选该固态甘油三酯。对栓剂来说，优选氢化椰油甘油酯，可选地与甘油蓖麻醇酸酯混合，如以和“Massa”为名出售的产品；更优选那些具有低羟值且熔点在31℃和38℃之间的氢化椰油甘油酯，即Witepsol H 32，Witepsol H 35，Witepsol H 37和Massa299。
最优选的液态甘油三酯是三辛精、三己精、三庚精、辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸/亚油酸甘油三酯和辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯；部分该甘油三酯以
为名出售，例如，Miglyol 812是辛酸/癸酸甘油三酯，Miglyol 808是辛酸/癸酸/亚油酸甘油三酯，而Miglyol 808是三辛精。生产这些甘油三酯的厂家例如为德国维腾Sasol。
通常，本发明中的药物制品中甘油三酯的含量为成分a)+b)+c)之和的总重量的50～90wt％，更优选60～80wt％。
用于本发明中的甘油三酯可通过本领域已知的标准方法和流程制备，但很多可以从不同厂家商购，例如Salsol，Croda，Gattefossé等。
本发明中的固态药物制品含有一种或多种乳化剂。
乳化剂也叫表面活性剂、表面活性材料或乳化剂，它是能稳定乳液的物质。制药行业中使用多种乳化剂来制备乳液。
术语“一种或多种乳化剂”是指本发明中的固态药物制品含有一种乳化剂或几种不同的乳化剂。
用于本发明中的固态药物制品中的乳化剂在室温，即约18℃到约25℃的温度下为固态或液态。
在优选实施方式中，乳化剂是非离子型乳化剂。
优选的非离子乳化剂选自短链的部分甘油酯的组，即甘油与短链脂肪酸的酯；从而只有一部分含有的羟基被酯化，即C6-C10脂肪酸的单甘酯或甘油二酯或单甘酯和甘油二酯的混合物。
其它优选的非离子乳化剂为甘油与脂肪酸和α-羟基酸的酯，例如硬脂酸柠檬酸甘油酯、柠檬酸/乳酸/油酸/亚油酸甘油酯、椰油酸/柠檬酸/乳酸甘油酯和异硬脂酸甘油酯。
其它优选的非离子型乳化剂为脂肪醇和/或乙氧基化的脂肪醇，如十八十六醇(cetostearyl alcohol)或西托马哥(cetomacrogol)。
其它优选的非离子型乳化剂为乙氧基化的脂肪酸，如乙氧基化的蓖麻油。
其它优选的非离子型乳化剂为山梨醇与脂肪酸的非乙氧基化的或乙氧基化的酯，以“Span”和“Tween”为名出售，即聚山梨醇酯，优选(聚氧乙烯)失水山梨糖醇单月桂酸酯、(聚氧乙烯)失水山梨糖醇单棕榈酸酯、(聚氧乙烯)失水山梨糖醇单硬脂酸酯、(聚氧乙烯)失水山梨糖醇单油酸酯、(聚氧乙烯)失水山梨糖醇三硬脂酸酯或(聚氧乙烯)失水山梨糖醇三油酸酯。
其它优选的非离子型乳化剂是卵磷脂，如蛋黄卵磷脂或大豆卵磷脂或从卵磷脂中衍生的磷脂，优选磷脂酰胆碱。
其它优选的非离子型乳化剂是聚乙二醇类的化合物，如聚乙二醇400单硬脂酸酯。
其它优选的非离子乳化剂是乙氧基化的甘油酯，如乙氧基化辛酰基己酸甘油酯，或由聚乙二醇与天然或氢化的油类，如棕榈仁油、氢化棕榈仁油、蓖麻油、氢化蓖麻油、杏仁油、杏桃仁油及相似物反应得到的产物。
更优选之后的这些的非离子型乳化剂，且优选的实例为：月桂酰聚乙二醇-32甘油酯，
44/14(Gattefossé)；硬脂酰聚乙二醇甘油酯，
50/13(Gattefossé)；PEG-50蓖麻油，Emalex C-50(Nihon Emulsion)；
HRE40(Cognis)；PEG-45氢化蓖麻油，PEG-8辛酸/癸酸甘油酯，Labrasol(Gattefossé)；可以为一种或与其他乳化剂的混合物。在优选实施方式中，混合几种Gelucires，如
44/14与
50/02(饱和聚乙二醇化的甘油酯)，或33/01(C8-C18饱和脂肪酸的甘油酯)。
其它更优选的非离子乳化剂是泊洛沙姆，即由聚氧丙烯疏水性中间链，两边为两个亲水性聚氧乙烯链组成的三嵌段共聚物。泊洛沙姆还已知为商品名最优选的泊洛沙姆是pH低于7的液体，优选pH低于6，如
L43，HLB 7～12或
L44，HLB 12～18，其中的一种或与其它乳化剂的混合物，优选与其它泊洛沙姆如
F68的混合物。
如果活性成分a)是5-ALA的C1-C10烷基酯或其可药用盐，则优选使用具有高亲水-亲油平衡值(HLB值)的非离子乳化剂，优选HLB值不低于7，更优选HLB值不低于12，特别优选HLB值在约12～18。如果使用多于一种乳化剂，HLB值低于7或高于18的乳化剂也可以使用，前提是所得乳化剂混合物的HLB值不低于7，优选HLB值为约12～18。
一般来讲，半固体药物制品中的乳化剂含量为使得该半固体药物制品在施用部位，如结肠和直肠中均匀分布所需的量。乳化剂的适宜用量取决于甘油三酯的用量。乳化剂在本发明中的药物制品中的含量优选为固态药物制品的总重量的约0.5～50wt％，优选1～35wt％，更优选2～30wt％。
本发明中使用的乳化剂可以通过本领域已知的标准方式和流程制备，但多数可由不同厂家商购，如Sasol，Croda，Cognis，Gattefossé，American LecithinCompany，BASF，Cytec等。
该固态药物制品还含有：
d)可选的一种或多种粘附剂；
e)可选的除了b)和c)之外的一种或多种可药用的赋形剂；
f)可选的一种或多种表面渗透剂；和
g)可选的一种或多种螯合剂。
本发明中的固态药物制品可选地含有一种或多种粘附剂，即一种粘附剂或几种不同的粘附剂。
术语“粘附剂”是指对黏膜表面具有亲和力的物质，即通过形成键粘附在表面上，该键通常为非共价键，且与黏膜和/或底层细胞作用形成。在本发明文中，黏膜表面是指下胃肠道的黏膜表面，特别是结肠和直肠的黏膜。
优选的可选存在于本发明中的固态药物制品的粘附剂是不会被降解或被下胃肠道，特别是结肠和直肠的细菌和非细菌酶代谢掉的粘附剂。
可用于本发明的固态药物制品中的粘附剂可以是天然或合成的化合物，为多阴离子、多阳离子或中性，水溶性或非水溶性；但优选大分子(如分子量为500kDa到3000kDa，如1000kDa到2000kDa)，非水溶性交联的(如含有以聚合物在任何水合前的总重计0.05～2wt％的交联剂)，能形成氢键的可水溶胀的聚合物。优选的这种粘附剂化合物具有大于100的粘附力，特别优选大于120，尤其优选大于150，这里的百分点是相对于活体外标准，根据Smart et al.，1984，J.Pharm.Pharmacol.，36，pp 295-299中的方法估算。
优选的粘附剂化合物选自多糖，优选葡聚糖、果胶、支链淀粉或琼脂；胶类，优先为瓜儿豆胶或刺槐豆胶；褐藻酸盐，优选褐藻酸钠或褐藻酸镁；聚丙烯酸，和聚丙烯酸与聚丙烯酸的衍生物如盐和酯如卡波姆(卡波普)的交联或非交联共聚物。
当加入后，粘附剂的浓度可适宜在以其所在的固态药物制品的总重计的0.05～50wt％的范围内，优选0.1～25wt％，如0.2～10wt％。
本发明中的固态药物制品可选地含有一种或多种与赋形剂b)、c)和可选的赋形剂d)不同的可药用赋形剂。这些可选的一种或多种可药用赋形剂可选自防粘附剂、填充剂、粘结剂、色素、气味增强剂、助流剂、润滑剂、崩解剂、扩散剂、溶剂或防腐剂的组。技术人员可以根据如所选给药方式等选择合适的赋形剂。可用于文中所述药物制品的普通赋形剂列举在多种手册中(如D.E.Bugayand W.P.Findlay(Eds)Pharmaceutical excipients(Marcel Dekker，New York，1999)，E-M Hoepfner，A.Reng and P.C.Schmidt(Eds)Fiedler Encyclopedia of Excipientsfor Pharmaceuticals，Cosmetics and Related Areas(Edition Cantor，Munich，2002)and H.P.Fielder(Ed)Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik undangrenezende Gebiete(Edition Cantor Aulendorf，1989))。
如果本发明中的固态药物制品可选地含有一种或多种可药用溶剂，那么这种溶剂可以是自由脂肪酸、自由脂肪醇、水溶液如缓冲溶液或水。但优选本发明的固态药物制品不含任何水，即无水。所谓无水是指该固态药物制品中没有加入水，而任何该药物制品中可检测到的水是来自于成份a)～g)中任意一种可能含有的水。
本发明中的固态药物制品可选地含有一种或多种表面渗透助剂。这种助剂可以在增强5-ALA、5-ALA的衍生物或5-ALA的前体的光敏性上具有有益作用。
因此，在该制品中可包含表面渗透助剂，尤其是二烷基亚砜如二甲亚砜(DMSO)。这种表面渗透助剂可以是药学文献中描述过的任何表皮渗透助剂，如螯合剂(如EDTA)，表面活性剂(如十二烷基硫酸钠)，非表面活性剂，胆盐(脱氧胆酸钠)，脂肪酸(如油酸)。适宜的表面渗透助剂的实例包括异丙醇、1-(2-癸硫代乙基)氮杂环戊-2-酮(Hisamitsu的HPE-101)、DMSO和其他二烷基亚砜，特别是正癸基甲基亚砜(NDMS)、二甲基磺胺醋酰、二甲基甲酰胺(DMFA)、二甲基乙酰胺、肉豆蔻酸异丙酯、油醇和油酸、各种吡咯烷酮的衍生物(Woodford et al.，J.Toxicol.Cut. & Ocular Toxicology，1986，5：167-177)和
(Stoughton et al.，Drug Dpv.Ind.Pharm.1983，9：725-744)或其混合物。
二醇，如丙二醇，不推荐作为表面渗透助剂使用，因为它会导致本发明的固态药物制品中的活性成分a)分解。
该表面渗透助剂的浓度适宜为其所在的药物制品的总重量的0.2～50wt％的范围内，如为其所在的药物制品的总重量的0.5～5wt％的范围内。
本发明的固态药物制品可选地含有一种或多种螯合剂。这些螯合剂也在增强本发明的药物制品中含有的5-ALA、5-ALA的衍生物或5-ALA的前体的光敏性上具有积极作用。
举例来说，可包含螯合剂以促进PpIX的聚集，因为铁与螯合剂的螯合防止其在酶亚铁螯合酶的作用下与PpIX结合形成血红素，因此促进了PpIX的积聚，进而增强了光敏作用。
适合加入固态药物制品中的螯合剂包括氨基多元羧酸，如在关于防止金属氧化螯合剂或核磁共振成像造影剂中的顺磁性金属离子螯合的文献中描述的任何螯合剂。特别提到的是EDTA，CDTA(环己烷三胺四乙酸)，DTPA和DOTA及其已知衍生物和类似物。特别优选EDTA和DTPA。其余适宜的螯合剂是去铁胺和铁载体，而它们既可以单独使用也可以与氨基多元羧酸螯合剂如EDTA结合使用。
部分上述螯合剂也同时具有表面渗透助剂的性能，如EDTA。
如果加入，螯合剂的使用浓度可适宜为固态药物制品的总重量的0.01～12wt％，如0.1～10wt％。
本发明中的固态药物制品既可用于口服或用于直肠给药，优选用于口服给药。
用于直肠给药(直肠插入)，本发明中的固态药物制品优选以栓剂形式提供。
优选地，以栓剂形式提供的本发明中的固态药物制品(此后述为“本发明中的栓剂”)含有作为一种或多种甘油三酯b)的熔点低于或等于被给药该栓剂的人类或非人类动物体温的一种或多种固态甘油三酯。在优选实施方式中，上述栓剂施用于人体且所述一种或多种固态甘油三酯的熔点在约26℃到37℃间。优选的该固态甘油三酯为可可脂、牛脂、硬脂、氢化椰油甘油酯，更优选氢化椰油甘油酯，如以
和“Massa
”(如来自Sasol)为名出售的产品，特别更优选具有低羟值且熔点在31℃到38℃间的氢化椰油甘油酯，即
H 32，
H 35，
H 37和Massa
299。熔点高于体温的固态甘油三酯，如氢化棕榈油、三硬脂精、三棕榈精或三豆蔻精，可以与液态或固态甘油三酯的混合物使用，只要该混合物的熔点在约26℃到37℃间。
优选地，以栓剂形式提供的本发明中的固态药物制品(此后述为“本发明中的栓剂”)含有一种或多种乳化剂卵磷脂、磷脂酰胆碱、泊洛沙姆、乙氧基化的脂肪醇或由聚乙二醇与天然油或氢化油反应得到的产物。
该栓剂可通过任何常规方法制备，如直接压制化合物a)～c)及可选的化合物d)～h)、在造粒之后压制或模制，如将该一种或多种固态甘油三酯熔化，将其与活性成分、一种或多种乳化剂及可选的其他化合物混合并将该混合物倒入铸型模具中冷却和硬化。
如果固态药物制品是用于直肠给药的栓剂，那么活性成分则需要在温度等于或略低于栓剂施用对象，如人类或非人类动物的体温时从栓剂中释放。因此优选的栓剂形式的固态药物制品在低于施用对象体温的温度下为固体，更优选在至少30℃下为固体且在较高温度下，如在31℃到约42℃的范围内熔化。如果施用对象为人类，则优选在约31℃到约37℃的范围内熔化的固态药物制品。
用于口服给药的本发明中的固态药物制品以传统固体形式提供，如散剂、粒剂、小丸、片剂或胶囊，此处所述胶囊含有散剂、粒剂、小丸、迷你片剂或半固态或液态形式的成分a)～c)及可选的成分d)～g)。
在一个优选实施方式中，以胶囊形式提供的本发明的固态药物制品所含有的一种或多种甘油三酯b)为一种或多种液态甘油三酯，优选选自甘油与三个相同或不同的C2-C22脂肪酸的甘油三酯，更优选与三个相同或不同的C4-C18脂肪酸的甘油三酯，进一步优选与三个相同或不同的C6-C18脂肪酸的甘油三酯，而最优选与三个相同或不同的C6-C12脂肪酸的甘油三酯，更优选三辛精、三己精、三庚精、辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸/亚油酸甘油三酯，而最优选辛酸/癸酸甘油三酯。为了制备固态药物制品，即为了填充胶囊，该一种或多种液态甘油三酯可以与活性成分、一种或多种乳化剂及可选的其它化合物d)～g)一起混合。优选的乳化剂为卵磷脂、磷脂酰胆碱、乙氧基化的甘油酯、聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯(polyoxyethylene sorbitan monooleate)、磺基琥珀酸钠二辛酯、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆及由聚乙二醇和天然油或氢化油反应得到的产物。
在另一个优选实施方式中，以胶囊形式提供的本发明的固态药物制品所含有的一种或多种甘油三酯b)为一种或多种固态甘油三酯，其熔点低于或等于该胶囊剂所给药的人类或非人类动物的体温。在优选实施方式中，该胶囊剂被给药于人体，且所述一种或多种固态甘油三酯的熔点在约26℃到37℃之间。优选的该固态甘油三酯为可可脂、牛脂、硬脂、氢化椰油甘油酯、氢化棕榈油、三硬脂精、三棕榈精或三豆蔻精，更优选可选地与甘油蓖麻醇酸酯混合的氢化椰油甘油酯，如以
和“Massa
”为名出售的产品，更优选具有低羟值及熔点在31℃到38℃之间的氢化椰油甘油酯，即
H 32，H 35，H 37和Massa
299。为了制备固态药物制品，即为了填充胶囊，该一种或多种固态甘油三酯可以被熔化并将熔化的甘油三酯与活性成分以及一种或多种乳化剂及可选的其他化合物d)～g)混合在一起。优选的乳化剂选自卵磷脂、磷脂酰胆碱、乙氧基化的甘油酯、聚乙氧基山梨醇酐单油酸酯、磺基琥珀酸钠二辛酯、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆及由聚乙二醇和天然油或氢化油反应得到的产物。
在另一个优选实施方式中，以胶囊形式提供的本发明的固态药物制品含有的几种甘油三酯b)为液态和固态，如一种固态甘油三酯和一种液态甘油三酯。该固态甘油三酯的熔点低于或等于该胶囊给药于的人类或非人类动物的体温。该胶囊剂优选施用于人类且上述固态甘油三酯的熔点在约26℃到37℃之间。优选的液态甘油三酯选自甘油与三个相同或不同的C2-C22脂肪酸的甘油三酯，更优选与三个相同或不同的C4-C18脂肪酸的甘油三酯，进一步优选与三个相同或不同的C6-C18脂肪酸的甘油三酯，而最优选与三个相同或不同的C6-C12脂肪酸的甘油三酯，更优选三辛精、三己精、三庚精、辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸/亚油酸甘油三酯，而最优选辛酸/癸酸甘油三酯。优选的固态甘油三酯为可可脂、牛脂、硬脂、氢化椰油甘油酯、氢化棕榈油、三硬脂精、三棕榈精或三豆蔻精，更优选可选地与甘油蓖麻醇酸酯混合的氢化椰油甘油酯，如以和“Massa”为名出售的产品，更优选具有低羟值及熔点在31℃到38℃之间的氢化椰油甘油酯，即
H 32，
H 35，
H 37和Massa
299。为了制备该固态药物制品，即为了填充胶囊，一种或多种固态甘油三酯可以被熔化并与一种或多种液态甘油三酯、活性成分、一种或多种乳化剂和可选的其它化合物d)～g)混合。优选的乳化剂选自卵磷脂、磷脂酰胆碱、乙氧基化的甘油酯、聚乙氧基山梨醇酐单油酸酯、磺基琥珀酸钠二辛酯、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆及由聚乙二醇和天然油或氢化油及乙氧基化脂肪醇反应得到的产物。
在更优选的实施方式中，以胶囊形式提供的本发明的固态药物制品含有液态甘油三酯b)和非离子型乳化剂，该液态甘油三酯选自甘油与三个相同或不同的C2-C22脂肪酸的甘油三酯，更优选与三个相同或不同的C4-C18脂肪酸的甘油三酯，进一步优选与三个相同或不同的C6-C18脂肪酸的甘油三酯，而最优选与三个相同或不同的C6-C12脂肪酸的甘油三酯，更优选三辛精、三己精、三庚精、辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸/亚油酸甘油三酯，而最优选辛酸/癸酸甘油三酯；该乳化剂优选泊洛沙姆或由聚乙二醇与天然油或氢化油反应得到的产物，更优选
L43，
L44，聚乙二醇32月桂酸甘油酯，
44/14(Gattefosse)；或聚乙二醇硬脂酸甘油酯，
50/13(Gattefosse)。为了制备该固态药物制品，即为了填充胶囊，该一种或多种固态甘油三酯可以被熔化并与一种或多种液态甘油三酯、活性成分、一种或多种乳化剂及可选的其它化合物d)～g)混合。或者，该液态甘油三酯、乳化剂和可选的其它化合物d)～g)可形成为小丸、迷你片剂或粒剂，并加入可用于形成该类小丸、迷你片剂或粒剂的该领域中已知的赋形剂如粘度增强剂或填充剂等。之后将所形成的小丸、迷你片剂或粒剂填充到胶囊中。
如果用于口服给药，则本发明中的固态药物制品以散剂、粒剂、片剂、小丸、胶囊剂或迷你片剂的形式提供，上述产品含有的一种或多种甘油三酯为固态和/或液态甘油三酯。片剂、散剂、粒剂、小丸或迷你片剂可以通过任何常规方法制备。片剂和迷你片剂优选通过直接压制化合物a)～c)和可选性d)～g)制备，或通过在造粒后压制制备。
由于该口服固态药物制品是用于下半部胃肠系统的癌症、癌前病变和非癌病变的光动力治疗或诊断，该药物制品需要到达下胃肠系统，也就是说活性成分不能被过早释放。为了被成功的输送到下胃肠道，该活性成分需要被保护以免被吸收和/或受到上消化道环境如胃和小肠上部的影响，之后在下胃肠道，即小肠尾端和盲肠被释放。活性成分在整个下胃肠道的均匀(即均一)分布是一项优点。这既需要活性成分被释放于下胃肠道，即小肠尾端和盲肠，也需要该活性成分从释放位置分布/扩散到结肠和直肠的较远端。这可以通过延缓释放达到，即令活性成分在小肠尾端和盲肠开始释放，该释放被延缓而不是中断，以便活性成分可以在药物制品通过结肠时被缓慢释放。在另一实施方式中，这也可以通过使用两种或更多种具有不同释放曲线(profile)的本发明中的口服固态药物制品来实现，或者使用一种含有具有不同释放曲线的迷你片剂、小丸或粒剂等的口服固态药物制品如胶囊剂。
目前有多种已知用于药物活性成分的口服结肠给药的方法和系统，它们是基于含有一种或多种控制活性成分的释放的药物赋形剂的口服式药物制品和/或使用可提供这种时控释放的包衣包裹口服药物制品。
压力控制系统利用了腔内容物(luminal content)内的增压来影响活性成分的释放。在一个实施方式中，活性成分与一种或多种乳化剂一起分散于可在体温下熔解的熔化的固态甘油三酯中(栓剂基质)，该混合物被冷却以形成本发明中的固态药物制品。该固态药物制品以乙基纤维素为包衣。当该药物被吞服后，体温使栓剂基质熔化进而使得包衣内体积增加，因此充满液体的乙基纤维素形成气球。该气球可以在小肠内保持完整，但当在结肠内遇到更强烈的收缩作用和更高粘度的腔内容物时会破裂。
时控系统(脉冲释放系统)是基于将药物释放时间延迟直到该系统由口腔转移到结肠的原理。脉冲释放系统被设计为可以在一个特定时间段的滞后时间内药物不会被释放，而之后所装载药物则被快速完全释放或延缓释放。通常认为足够的滞后时间是5小时，因为小肠传输是约3～4小时，该时间会保持相对恒定且不受所施用药物的性质影响。在一个实施方式中，口服式固态药物制品包覆有脂质屏障如巴西棕榈蜡和/或蜂蜡，以及表面活性剂如聚氧乙烯山梨糖醇单油酸酯。当该药品接触到水介质时其包衣会在一定滞后时间后乳化或被侵蚀，滞后时间取决于包衣的厚度。该系统的滞后时间不受消化道蠕动、pH、酶和胃停留时间的影响。在另一个实施方式中，将药物制品(液态或固态)填充于用可溶胀的水凝胶塞密封的不溶性胶囊体外壳中。在接触到消化道液体后，该胶塞会溶胀并在滞后时间后将其自身推出胶囊，这取决于胶塞的位置和尺寸。该胶塞可由以下材料制成：(i)包覆有不溶但可透过的聚合物的可溶胀材料，如聚甲基丙烯酸酯；(ii)可被侵蚀的压制过的聚合物，如HPMC，聚乙烯醇，聚环氧乙烷；(iii)凝结熔化了的聚合物如甘油单油酸酯或由酶控制的可被侵蚀的聚合物如果胶。在优选实施方式中，为了适应不同胃停留时间，该胶囊包覆有肠溶包衣。
细菌响应输送(bacteria responsive delivery)是基于下胃肠道，特别是结肠内细菌的酶活性，其中细菌数量为近端胃肠道内的约一千万倍。被输送到结肠的药物由可以被结肠细菌所产生和分泌的酶降解的化合物或基质确定(formulate)。在一个实施方式中，本发明中的固态药物制品的包衣是天然多糖，优选直链淀粉。直链淀粉在玻璃态下具有良好的成膜性能且不会被小肠内的胰腺酶降解。当与可减少亲水性直链淀粉的溶胀和其活性成分的释放的非水溶性聚合物，如乙基纤维素结合使用时，该膜状包衣可被用于制成片剂或小丸或填充有液体或小丸或粒剂的胶囊剂的固态药物制品中。
pH依赖系统优选用于本发明中的口服固态药物制品活性成分的控释。小肠内pH值会离口地增加(increase aborally)，因此对pH敏感且溶解阀值在pH 6.5到pH 7.5的范围内(远端小肠，即回肠末端)的可药用赋形剂和包衣可适用于希望被输送于下肠道如结肠的药物的pH值控释中。回肠末端的pH值比盲肠内的高约1至2个pH单位，而对pH敏感的可药用赋形剂和包衣在回肠末端/盲肠区域内开始不稳定并分解。在优选实施方式中，本发明中的口服式固态药物制品是一种提供活性成分a)在pH 6.5到pH 7.5的范围内进行pH值控释的口服式固态药物制品。该固态药物制品优选包覆有一种或多种肠溶包衣以达到此目的。适宜用于该包衣的材料的代表性实例包括醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯及聚乙酰基邻苯二甲酸乙烯酯(polyvinylacetophthalate)的共聚物。其他适宜的包衣包括邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)，乙基纤维素，邻苯二甲酸二丁酯和邻苯二甲酸二乙酯。在优选的实施方式中，肠溶包衣是含有甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯
的阴离子聚合物的肠溶包衣。能缓释的
聚合物也特别适合用作包衣材料。它们是基于以季铵基作为官能团的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物，和具有中性酯基的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。该聚合物具有不溶性和可渗透性，且其释放曲线可通过不同混合比例和/或包衣厚度改变。适宜的
聚合物包括
S型和L型。在更优选的实施方式中，该固态药物制品具有第一层和第二层肠溶包衣，其中使用选自醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙酰基邻苯二甲酸乙烯酯、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、乙基纤维素、邻苯二甲酸二丁酯和邻苯二甲酸二乙酯的所述第一层肠溶包衣材料，而其中所述第二层包衣由甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的阴离子聚合物组成。
如上所述，人们希望使活性成分在下胃肠系统中达到一个较高的且基本均匀(即均一)的浓度。这种所希望的均匀覆盖可通过控制活性成分在结肠中释放的时间和位置并选择适宜的甘油三酯/乳化剂的组合来达到。
适宜用于该目的是以下剂型或给药方案，其包括多个单位剂量，如本发明中以片剂、胶囊或小丸混合物形式的药物制品，这些制品形式在给药后可以以不同速度和/或在不同时间间隔内释放活性成分。该单位剂量可包含在单次剂型中，如大量纳米颗粒、微粒子、小丸、小片剂、粒剂或迷你片剂都可被装于单个片剂或胶囊中，其中每个微粒、小丸、片剂、粒剂或迷你片剂都可提供不同的活性成分释放曲线。这通常被叫做“多颗粒体系”。另一方面，该剂量可以含有一个或多个单次剂型，优选数个，如一种或多种可分别或同时给药的片剂或胶囊剂，其中每个单次剂型都具有不同的释放曲线。在检测患者时，可以设想给药了两个或更多个含有活性成分的不同剂型(如胶囊剂或片剂)，它们具有不同的释放曲线。例如，当使用三种不同胶囊时，可使其分别定位于结肠的始端、中部和尾端。该不同剂型会随着结肠的蠕动进一步向结肠下部移动，进而保证了活性成分更好和更均匀的分布。对于包含多于一个单次单位剂量的给药方案来说，其不同单位剂量可以被同时或在不同时间间隔内给药。
目标释放曲线可以是延迟释放曲线，而无论是一个单次剂型中每个粒剂如小丸的还是多个单次剂型的这种不同释放曲线都可以通过上述任何一种方法达到，例如改变甘油三酯、乳化剂和可选的可药用赋形剂的性质、组成和/或浓度，或使用适宜的包衣。当使用包衣时，该包衣材料的性质、厚度和/或包衣中成分的浓度都可按需求改变以得到希望的延迟释放曲线。当使用相同的包衣材料包裹小丸、片剂或胶囊剂时，可以通过逐步增加用来包裹药剂的包衣剂浓度来改变包衣的厚度进而导致释放曲线的变化来得到不同的释放曲线。当带有包衣的小丸或粒剂被填充于胶囊中或被压制在一起形成片剂时，该制剂被认为是多粒剂剂型。这里，该含有带有包衣的小丸或粒剂的片剂或胶囊剂可以再被例如适宜的肠溶包衣包覆，该包衣可以与小丸和粒剂的包衣相同或不同。
或者，快速释放和缓慢释放的剂型的组合可以被用于提供所需释放曲线。例如，适宜的给药方案可以包含几种含有不同释放剂的胶囊剂或片剂的给药。
举例来说，此处所述口服剂量制剂可以包括具有不同释放曲线的多个单位剂量的包装提供。为了便于使用，上述单位剂量(如胶囊)可以使用不同颜色进行颜色编码。该包装也属于本发明的一部分。
本发明中的固态药物制品的优点是它们很稳定。特别是本发明中的药物制品中含有的活性成分不易降解和/或分解。因此该药物制品可以在例如室温和环境湿度下储存至少六个月，更优选至少12个月，进一步更优选至少24个月或更久，如至多36个月。
本发明中的固态药物制品可以口服给药或从直肠中插入给药。优选的给药方式取决于一系列因素，包括所诊断的癌症、癌前病变或非癌病变的严重性和性质、其所在位置以及活性成分的性质。
下半部胃肠系统的癌症、癌前病变和肺癌病症的光动力诊断通常通过下胃肠道，即结肠和远端小肠的内窥镜检测来实施，此时一个装在软管上的摄像头会穿过进行内窥镜检测的人类或非人类动物对象的肛门。除了诊断，它也为活检或摘除可疑病变或息肉提供了选择。
为了使PDD正常进行，结肠内不能有固体物质。预订了PDD的对象，即非人类动物或人类即患者，在一到三天的时间内被要求只能允许进食低纤维或流体食物。在PDD的前一天需要对肠道进行清理，也就是通常所说的肠道准备程序(bowel prep)。目前有几种溶液形式或片剂形式的肠道准备剂。肠道准备片剂含有化合物如比沙可啶，而肠道准备溶液含有化合物如磷酸钠或聚乙二醇和电解质。在内窥镜检查的标准方案中，所摄取的肠道准备溶液的量为约4升。
在PDD检查的当天，优选在内窥镜检查前4～12小时，将本发明中的口服固体药物制品根据规定的给药方案给药，如一个单位的单次剂量或数个单位的单次剂量或多次剂量。患者可允许进食流体。如果该固态药物制品是栓剂，则该栓剂被放置于检查位置。如果是进行全部下胃肠道的检测，则栓剂被放置于远端结肠，如盲肠。
给药与包括光活化，即令检查位置曝光的内窥镜检查之间的时间段取决于药物制品的性质、形式和活性成分的性质。通常需要在光活化前将所述药物制品中的活性成分转化为光敏剂并在检查位置达到一个有效组织浓度。
在优选实施方式中，患者会被施用液体，优选肠道准备溶液，作为“助推液体(booster)”，以利于药物制品中的活性成分分布在整个下胃肠道中。助推液体的用量通常在250ml到750ml之间，优选约500ml，且助推液体在施用了本发明中的药物制品后约15分钟到90分钟内施用，优选约30到60分钟。在另一实施方式中，第二批助推液体，优选肠道准备溶液，可以在施用药物制品后约120分钟到150分钟时对患者施用。为了进一步促进活性成分的均匀分布，可以令患者走动或从一边翻到另一边，如向右躺十分钟，翻身后仰卧十分钟，翻身后向左躺十分钟。
在内窥镜检查中，检测部位在适合光活化的光线下曝光，即达到所需光动力效果。检测部位通常在波长在380-450nm的范围内的蓝光下曝光。照射通常以以下剂量进行，当使用激光时所用的辐射剂量水平为10到100J/cm2而强度为20～200mW/cm2，或当使用灯光时所用剂量为10～100J/cm2而强度为50～150mW/cm2。然后，用发出的荧光(635nm)选择性检测感染的癌变组织或癌前病变或非癌病症如炎症。适宜的内窥镜，即结肠镜，是最先进的结肠镜，其被设计为除了白光外还可以发射上述蓝光，如通过装配主要通过蓝光的内部滤镜装置。脚踏开关可实现白光和蓝光之间的便利转换。光源可以是激光器或灯。内窥镜可以装有可阻挡大部分被反射的蓝光的集成滤镜以显示荧光。摄像头，如改装的彩色电荷耦合元件(CCD)摄像头，可用于捕捉下胃肠道内成像，而常规彩色显示器可用于显示下胃肠道内成像。优选进行辐射5到30分钟。可以使用单一辐射，或使用分光剂量，其中该分光剂量以许多部分输送，如辐射间隔几分钟到几小时。多重辐射也可以使用。检测部位可以在蓝光辐射之前、之中或之后进一步通过白光来检测。通过荧光检测到的息肉、癌变组织或癌前病变可以在辐射中或在白光下被移除。
第二方面，本发明提供了以下成分在生产用来光动力诊断下胃肠道的癌症、癌前病变和非癌病变的固态组合物或固态药物制品中的应用：
a)活性成分，所述活性成分选自5-ALA、5-ALA的前体或5-ALA的衍生物及其可药用盐；
b)一种或多种甘油三酯；和
c)一种或多种乳化剂。
在优选实施方式中，本发明提供了以下成分在生产用来光动力诊断下胃肠道，特别是结肠和直肠的癌症、癌前病变的固态组合物或固态药物制品中的应用：
a)活性成分，所述活性成分选自5-ALA的前体或5-ALA的衍生物及其可药用盐；
b)一种或多种甘油三酯；和
c)一种或多种乳化剂。
另一方面，本发明提供了一种用于光动力诊断下胃肠道的癌症、癌前病变和非癌病变的方法，所述方法含有以下步骤：
(a)将此处所述固态药物制品或固态组合物给药于受试者，如人类或非人类动物；
(b)等待一段时间，以使得所述药物制品中的活性成分转化为光敏剂并在下胃肠道内的目标位置达到有效的组织浓度；
(c)光活化上述光敏剂；和
(d)检测由上述光敏剂发出的指示癌症、癌前病变和非癌病变的荧光。
该固态药物制品是新型的，因此在另一方面，本发明提供了一种固态组合物，其含有：
a)活性成分，选自5-ALA，5-ALA的前体或5-ALA的衍生物及其可药用盐；
b)一种或多种甘油三酯；和
c)一种或多种乳化剂。
所述固态组合物的优选实施方式与之前所述的用于光动力诊断下胃肠道内的癌症、癌前病变和非癌病变的固态药物制品的优选实施方式相同，即之前所述优选的化合物a)、b)和c)及其优选组合。
在另一个优选实施方式中，所述固态组合物由以下成分组成：
a)活性成分，选自5-ALA，5-ALA的前体或5-ALA的衍生物及其可药用盐；
b)一种或多种甘油三酯；和
c)一种或多种乳化剂。
在优选实施方式中，上述固态组合物为栓剂的形式。
在本发明中优选的固态组合物中，其中活性成分为5-ALA的衍生物，优选5-ALA酯或其可药用盐，一种或多种甘油三酯为固态甘油三酯或液态甘油三酯，所述固态甘油三酯选自可可脂、牛脂、硬脂、氢化椰油甘油酯、氢化棕榈油、三硬脂精、三棕榈精和三肉豆蔻精，所述液态甘油三酯选自甘油与三个相同或不同的C2-C22脂肪酸的甘油三酯，更优选甘油与三个相同或不同的C4-C18脂肪酸的甘油三酯，特别更优选甘油与三个相同或不同的C6-C18脂肪酸的甘油三酯，最优选甘油与三个相同或不同的C6-C12脂肪酸的甘油三酯，特别是三辛精、三己精、三庚精、辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸/亚油酸甘油三酯和辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酯；且所述一种或多种乳化剂为由聚乙二醇和天然油或氢化油反应得到的非离子型乳化剂。
优选的固态组合物是无水的。
在一个优选实施方式中，所述固态组合物包括填充于固态胶囊中的化合物a)～c)的液态、半固态或固态混合物，优选填充于包覆有一种或多种肠溶包衣的所述胶囊中，而更优选填充于包覆有可以在pH 6.5到pH 7.5的范围内提供活性成分a)的pH值控释的一种或多种肠溶包衣的所述胶囊中。
另一方面，本发明提供了一种包含化合物a)～c)的液态、半固态或固态混合物的胶囊。优选所述胶囊被一种或多种肠溶包衣包覆，而更优选被包覆于可以在pH 6.5到pH 7.5的范围内提供活性成分a)的pH值控释的一种或多种肠溶包衣中。
另一方面，本发明提供了一种含有化合物a)-c)的液态、半固态或固态混合物的胶囊剂。优选的所述胶囊剂被一种或多种肠溶包衣包覆，更优选被一种或多种可以在pH 6.5到pH 7.5的范围内提供活性成分a)的pH控释的肠溶包衣。在优选实施方式中，本发明提供了一种含有由化合物a)～c)组成的液态、半固态或固态混合物的胶囊。优选所述胶囊被一种或多种肠溶包衣包覆，更优选被一种或多种可以在pH 6.5到pH 7.5的范围内提供活性成分a)的pH值控释的肠溶包衣。
另一方面，本发明提供了用作药品的上述固态组合物或胶囊。在优选实施方式中，本发明提供了用作药品的上述固态组合物。
另一方面，本发明提供了用于光动力诊断下半部胃肠系统的癌症、癌前病变和非癌病变的如前所述的固态组合物、胶囊或栓剂。在优选实施方式中，本发明提供了用于光动力诊断下半部胃肠系统的癌症、癌前病变和非癌病变的如前所述的固态组合物。
附图说明
图1a显示了6位服用了含有用11In放射性标记的水溶液的EnterionTM胶囊的对象在活发两小时后的胃肠道γ扫描图像。使胶囊活化以在回肠/盲肠末端释放其内容物。
图1b显示了上述6位对象在活化六小时后的胃肠道γ扫描图像。
图1c显示了上述6位对象在活化12小时后的胃肠道γ扫描图像。
图2a显示了4位服用了含有用11In放射性标记的组合物的EnterionTM胶囊的对象在活化两小时后的胃肠道γ扫描图像，该组合物由在200mg
812中的100mg HAL HCl和100mg
44/14组成。使胶囊活化以在回肠/盲肠末端释放其内容物。
图2b显示了上述4位对象在活化六小时后的胃肠道γ扫描图像。
图2c显示了上述4位对象在活化12小时后的胃肠道γ扫描图像。
图3a显示了6位服用了含有用11In放射性标记的组合物的肠溶包衣胶囊的对象在释放两小时后的胃肠道γ扫描图像，该组合物由在200mg
812中的100mg HAL HCl和100mg
44/14组成。胶囊在pH≥6.5时被分解。
图3b显示了上述6位对象在活化六小时后的胃肠道γ扫描图像。
图3c显示了上述6位对象在活化12小时后的胃肠道γ扫描图像。
具体实施方式
下文将通过实例进一步描述本发明：
实施例1：本发明中的固态组合物
含有正己基氨基酮戊酸酯(HAL)盐酸盐(HAL HCl)的包衣胶囊(光治疗ASA，挪威)通过将列在“胶囊组合物”下的化合物在高于其熔点的温度下混合来制备。该混合物被倒入HPMC胶囊内并使用HPMC(3.1mg)、结冷胶(0.015mg)和柠檬酸三钠(0.05mg)的在水中的混合物封边(banded)。此胶囊被防潮包衣(6.3mg/cm2)和欧巴代(AMB)包覆，随后被肠溶包衣(8mg/cm2，为80％的
L 30D-55和20％
FS 30D的混合物，均分散于水中)包覆，以形成可在pH 6.5及以上分解的pH敏感膜。
所有含Miglyol 812作为甘油三脂的胶囊中，胶囊A为本发明范围外的一种固态药物制品，因为其不含有乳化剂。胶囊B和C含有阴离子型乳化剂，胶囊D～H含有非离子型乳化剂。
实施例2：HAL的溶解
实施例1中制备的胶囊A～H被用于活体外溶解研究。为了模拟人体腹腔内环境，该胶囊被首先在37℃的温度下在500ml的0.1M HCl溶解媒介(1)中浸没一小时。之后胶囊被从该媒介中取出并在37℃的温度下浸入500ml的pH 6.5的磷酸缓冲水溶液的溶解媒介(2)中以模拟人体回肠末端内环境，即水环境和pH。在两次浸没中使用了装有桨叶(paddle)和下坠物(sinker)的“USP 711”辅助(complying)溶解装置。胶囊被放置于下坠物上并浸入于溶解媒介中。旋转速度被设为75rpm。分别在5，15，30，60，120和180分钟时人工取出2ml溶解媒介样品。该样品被过滤(40μm HDPE滤膜)，其HAL含量通过HPLC检测。样品中的HAL含量通过与标准曲线进行比对来计算。分析六种胶囊A～H中的HAL释放量而下表反映了其平均释放量。
结果：
没有在溶解媒介(1)中检测到HAL的释放。
溶解媒介(2)中HAL的释放量如下：
所有胶囊内容物都被立刻释放于溶解媒介(2)中。
当胶囊A的内容物被释放到溶解媒介中后，立刻检测到了具有从高可变性组合物中HAL的不一致的释放。被释放的组合物悬浮在溶解媒介表面
胶囊B和C中的组合物相对于胶囊A中的组合物而言并没有表现出较好的HAL释放曲线。同胶囊A一样，它们的释放曲线在前120分钟内显示了HAL释放量的平稳上升，而在之后的60分钟内HAL的浓度保持不变。180分钟后，溶解媒介表面出现了油珠。显然浓度为2％和25％的阴离子型乳化剂多库酯钠不能促进HAL在水性溶解媒介中的扩散/溶解。
胶囊D中的组合物表现出轻微较多的HAL被从制剂中释放出来。但在180分钟后，溶解媒介表面出现油珠。显然浓度为10％的非离子型乳化剂
L44的存在一定程度上促进了HAL在水性溶解媒介中的扩散/溶解。
胶囊E中的组合物表现出明显不同的HAL释放曲线，在30分钟后HAL被全部释放而在15分钟后约80％被释放。溶解媒介表面没有观测到油珠。显然浓度为25％的非离子型乳化剂
L44的存在明显促进了HAL在水性溶解媒介中的扩散/溶解。
胶囊F～H中的组合物都显示了在30分钟内HAL的完全释放。目测显示在释放时形成了乳液，该乳液随后在溶解媒介表面接合为油层。试验结果表明该效果足以使得HAL在溶解媒介中溶解。显然浓度为10％、25％和50％的非离子型乳化剂44/14的存在显著促进了HAL在水性溶解媒介中的扩散/溶解。该结果还表明浓度大于25％的
44/14不会增加HAL的溶解。而且，相对于10％的
44/14，25％的
44/14的存在使得在15分钟内释放出更多的HAL(82.4％∶50.2％)。这表明乳化剂的含量不仅影响HAL在水相中的溶解，还影响HAL从组合物中释放出来的速度。
实施例3：HAL HCl的活体内释放
为了评估肠溶包衣胶囊，即本发明中的固态药物制品在胃肠道内的转移以确定所述肠溶包衣胶囊中组合物的释放位置及HAL HCl在清空的即清理过的结肠内的分布，我们对健康男性志愿者进行了γ扫描成像研究。
γ扫描成像可以在本发明中的固态药物制品在胃肠道内移动时评估其物理完整性。可由此获得关于该药物分解的时间和解剖学部位的详细信息。将EnterionTM特定部位输送胶囊用于γ扫描成像研究，因此可以将药物输送于胃肠道内的特定部位。该胶囊长35mm，直径为10～12mm，可以将溶液、悬浊液或粉末输送至特定部位。胶囊在胃肠道中的位置通过γ扫描成像来确定。该胶囊含有一个药室，其中装有需要被评估的制剂。通过使用由活化单元产生的低强度电磁场来活化胶囊并释放制剂。当活化发生时信号会从胶囊中发出并转送回活化单元，由此可确认胶囊被活化。铟-111被用于作为胶囊中的标记以便在胃肠道中对胶囊进行跟踪。水溶性放射性标记物二亚乙基三胺五乙酸锝(99mTc-DTPA)与水混合，此部分水与胶囊一起被服下以提供对象胃肠道的解剖学视觉(显像)成像。
所有对象都被进行肠道清理：在给药前一天晚上施用
以便在第二天早晨给药前清理肠道。
对照组：
对一组6个对象进行A治疗，将含有不多于1MBq的111In-DTPA的放射性标记水溶液(制剂A)通过EnterionTM胶囊输送至回肠末端/盲肠，在该处其内容物被释放。EnterionTM胶囊被总量为500ml的含有不超过4MBq99mTc-DCPA的放射性标记水输送。该99mTC标记的水等分为两份250ml口服；第一等份与胶囊一起服用，第二等份在胶囊从胃肠道排空后服用。进行γ扫描成像并确定制剂A在结肠中的扩散程度。在活化后一小时，该扩散被限制并限定于盲肠和结肠上部(ascending colon)。最广泛的扩散，即在整个结肠中的扩散在活化后平均7小时观测到。图1a～c显示了在活化后2、6和12小时时的扩散。
制剂A的扩散被假设为“最好情况”，它是一种溶于水溶液中的较为亲水的化合物(111In-DTPA)在水环境(结肠)中的扩散，因此会与溶于水溶液中的较为亲水的化合物HAL HCl在水环境(结肠)中的扩散相类似。
治疗组1：
对一组4个对象进行B治疗，将用不多于1MBq的111In-DTPA进行放射性标记的在200mg
812中的100mg HAL HCl和100mg
44/14的组合物(组合物B)通过EnterionTM胶囊输送至回肠末端/盲肠，在该处其内容物被释放。EnterionTM胶囊被总量为500ml的用不超过4MBq 99mTc-DCPA进行放射性标记的水输送。该99mTC标记的水等分为两份250ml口服；第一等份与胶囊一起服用，第二等份在胶囊从胃肠道排空后服用。进行γ扫描成像并确定制剂B在结肠中的扩散程度。在活化后一小时，该制剂仅在一位对象体内到达结肠。最广泛的扩散，即在整个结肠中的扩散在活化后平均10小时观测到。发现制剂B与制剂A具有相似的扩散状况，即与水的扩散一样好。参见图2a～c，这些图显示了在活化后2、6和12小时时的扩散。
治疗组2：
对一组6个对象进行C治疗，将用不多于1MBq的111In-DTPA进行放射性标记的在200mg
812中的100mg HAL HCl和100mg
44/14的组合物(组合物C)通过实例1中所述肠溶包衣胶囊输送。肠溶包衣胶囊被总量为500ml的用不超过4MBq 99mTc-DCPA进行放射性标记的水输送。该99mTC标记的水等分为两份250ml口服；第一等份与胶囊一起服用，第二等份在胶囊从胃肠道排空后服用。进行γ扫描成像并确定制剂C在结肠中的扩散程度。发现制剂C与制剂A具有相似的扩散状况，即与水的扩散一样好。参见图3a～c，这些图显示了在释放后2、6和12小时时的扩散。
Claims (15)
1.固态药物制品，用于下胃肠道的癌症、癌前病变和非癌病变的光动力诊断，所述固态药物制品含有：
a)活性成分，所述活性成分选自5-ALA、5-ALA的前体或5-ALA的衍生物，及它们的可药用盐；
b)一种或多种甘油三酯；和
c)一种或多种乳化剂。
2.如权利要求1所述的固态药物制品，其中所述活性成分为5-ALA的衍生物，优选5-ALA酯，或其可药用盐。
3.如权利要求1和2所述的固态药物制品，其中所述活性成分为通式I的化合物或其可药用盐：
R2 2N-CH2COCH2-CH2CO-OR1 (I)
其中，
R1代表取代或未取代的烷基；且
每个R2独立地代表氢原子或R1基。
4.如上述权利要求中任意一项所述的固态药物制品，其中所述一种或多种甘油三酯是甘油与三个相同或不同的C2-C22脂肪酸的甘油三酯，更优选甘油与三个相同或不同的C4-C18脂肪酸的甘油三酯，特别更优选甘油与三个相同或不同的C6-C18脂肪酸的甘油三酯，最优选甘油与三个相同或不同的C6-C12脂肪酸的甘油三酯。
5.如上述权利要求中任意一项所述的固态药物制品，其中所述一种或多种甘油三酯为固态甘油三酯或液态甘油三酯，所述固态甘油三酯选自可可脂、牛脂、硬脂、氢化椰油甘油酯、氢化棕榈油、三硬脂精、三棕榈精和三肉豆蔻精，所述液态甘油三酯选自三辛精、三己精、三庚精、辛酸/癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸/亚油酸甘油三酯。
6.如上述权利要求中任意一项所述的固态药物制品，其中所述一种或多种乳化剂为非离子型。
7.如上述权利要求中任意一项所述的固态药物制品，其中所述一种或多种乳化剂为通过聚乙二醇与天然油或氢化油反应得到的非离子型乳化剂。
8.如上述权利要求中任意一项所述的固态药物制品，所述固态药物制品还含有：
d)可选的一种或多种粘附剂；
e)可选的除b)、c)和d)之外的一种或多种可药用赋形剂；
f)可选的一种或多种表面渗透剂；和
g)可选的一种或多种螯合剂。
9.如上述权利要求中任意一项所述的固态药物制品，其中所述制品为栓剂或含有一种或多种肠溶包衣的口服固态药物制品，所述制品提供活性成分a)在pH 6.5到pH 7.5范围内的pH控释。
10.如上述权利要求中任意一项所述的固态药物制品，其中所述固态药物制品为无水的。
11.固态组合物，含有
a)活性成分，所述活性成分选自5-ALA、5-ALA的前体或5-ALA的衍生物，及它们的可药用盐；
b)一种或多种甘油三酯；和
c)一种或多种乳化剂。
12.如权利要求11所述的固态组合物，其中所述活性成分为5-ALA的衍生物，优选5-ALA酯或其可药用盐，所述一种或多种甘油三酯为固态甘油三酯或液态甘油三酯，所述固态甘油三酯选自可可脂、牛脂、硬脂、氢化椰油甘油酯、氢化棕榈油、三硬脂精、三棕榈精和三肉豆蔻精，所述液态甘油三酯选自甘油与三个相同或不同的C2-C22脂肪酸的甘油三酯，更优选甘油与三个相同或不同的C4-C18脂肪酸的甘油三酯，特别更优选甘油与三个相同或不同的C6-C18脂肪酸的甘油三酯，最优选甘油与三个相同或不同的C6-C12脂肪酸的甘油三酯；且所述一种或多种乳化剂为由聚乙二醇和天然油或氢化油反应得到的非离子型乳化剂。
13.如权利要求11和12所述的固态组合物，用作药品。
14.如权利要求11和12所述的固态组合物，用于下胃肠道的癌症、癌前病变和非癌病变的光动力诊断。
15.如权利要求1到10所述的固态药物制品，或如权利要求11到14所述的固态组合物，用于下胃肠道的癌症、癌前病变和非癌病变的光动力诊断方法中，所述方法包含以下步骤：
(a)将如权利要求1到10所述的固态药物制品或如权利要求11到14所述的固态组合物给药于受试者，如人类或非人类动物；
(b)等待一段时间，以使得所述药物制品中的活性成分转化为光敏剂并在下胃肠道内的目标位置达到有效的组织浓度；
(c)光活化所述光敏剂；和
(d)检测由所述光敏剂发出的指示癌症、癌前病变和非癌病变的荧光。
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