KR102207507B1 - 내시경 진단용 염료를 함유하는 고체 경구용 조성물 - Google Patents
내시경 진단용 염료를 함유하는 고체 경구용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
진단 내시경, 바람직하게 결장 내시경에서 사용되기 위한 염료의 고체 경구 조성물이 개시된다.
Description
내시경은 위장관(gastrointestinal tract)의 염증, 궤양(ulcerative), 및 종양 병상(neoplastic pathologies)의 진단을 위하여 특별히 중요한 진단 기술이다.
실제로, 내시경은 - 내강(lumen) 내부로부터 - 위장강(gastrointestinal cavity)을 커버하는 점막의 보존 및 발전 상태뿐만 아니라 그 위에 뿌려진 표면, 변형(deformations), 및/또는 종양(neoformations), 및/또는 궤양(ulceration)의 존재를 관찰할 수 있도록 해준다.
더 강력하고 고도화된 내시경 프로브(probe)가 이 기술을 매우 개선하여 왔다. 사용되는 재료의 발전 또한 조명 기술 및 해상력의 측면에서 성능을 개선시켜 왔다.
더욱 최근에, 이미지 확대 및 생체 염료(vital dyes)와 관련된 통상적인 기술의 해상도 진단력을 증폭시킬 수 있는 대조 색(contrasting colour)을 국부적으로 나타내기 위하여 사용된 통상적인 진단-치료 측면의 개선이 있어왔다. 진단 내시경 과정에서 염료의 사용은 "색소 내시경(chromoendoscopy)"으로 설명되고, 특히 퇴행성의 특성을 나타내는 의심 영역을 확인하는데 유용하다.
색조(colouring)의 이용은 일반적으로, 내시경 검사의 두 번째 파트에서, 내시경 프로브를 빼내는 단계 동안, 그리고 검사할 점막관(mucosa tract)을 정밀하게 세척한 이후에, 적용된다. 현재, 상기 염료는 카테터(catheter) 또는 내시경 프로브의 워킹 채널로 직접적으로 삽입된 세관 파이브(capillary pipe)를 이용하여 염료-함유 용액의 일정 부피를 분무함으로써 상기 점막에 적용한다.
고등의 복제 단계(advanced replication stage)에서, 상기 세포 표면 상에 염료의 확산 또는 생체 세포(vital cell)에 의한 흡수 정도는 정상 생명력 갖는 세포들과, 종양 세포(neoplastice cells)와 같은 세포들을 뚜렷하게 구분 짓는다.
일반적으로 사용되는 염료는 주로, 여기에 제한되지 않으나 다음을 포함한다: 메틸렌 블루(methylene blue), 콩고 레드(congo red), 및/또는 톨루이딘 블루(toluidine blue).
메틸렌 블루 및 톨루이딘 블루는 전체 장 점막(intestinal mucosa)에 의하여 균일하게 흡수되나, 상기 흡수는 염증을 일으키는 환경, 특히 외부 염증(phlogosis), 예를 들어 염증(inflammation)이 더 악화될 때 흡수는 감소된다. 이러한 특성으로 인하여, 상기 두 가지 염료는 염증 진행이 차도가 있는지 여부를 확인하는데 유용하고, 가용종(pseudopolyps)과 진짜 용종(polyps) 사이를 구별하는데 유용하다. 실로, 염증 또는 종양/전암성 대장 상피는 감소된 세포질(cytoplasm)과 양이 감소하거나 사라진 배상세포(goblet cells)를 나타낸다. 이러한 변화는 메틸렌 블루의 흡수의 감소를 보이고, 결장 점막(colonic mucosa)이 병리 과정에 의하여 영향받지 않을 때 더욱 균일한 염색 패턴을 보이는 것과 반대로, 병소의(focal) 하늘색, (염색되지 않은)분홍색 또는 불균일하게 염색된 (반점이 생긴) 점막의 내시경적 현상을 초래한다.
이런 개념과 달리, 카르민 인디고(carmine indigo)는 세포에 의하여 흡수되지 않고 점막 구조의 가시성을 증가시키고 정상 및 비정상 결장 패턴의 디테일을 강화시키는 조영제(contrast agent)로서의 기능을 한다. 그러므로 카르민 인디고는 장기 염증 종류에 적용되고, 대조 색을 포함하지 않는 통상적인 백색 내시경으로 관찰이 어렵고 종양 형태를 포함할 수 있는 플랫(flat) 병변을 강조하기 위하여 사용될 수 있다.
염색 과정에서, 그 용도에 관하여, 상기 염료를 적용하는 것과 수반되는 문제점으로 인하여 해결하기 어려운 몇 가지 실질적인 문제점을 드러나는 것이 관찰되었다. 다른 무엇보다도, 내시경이 수행되는 기관의 약국은 일반적으로 0.1% 내지 1% 범위의 염료 농도를 가지는 용액을 준비가능하여야만 하고, 그 후 상기 염료는 (전용 분무 카테터를 이용하여)균일하게 확산되어 시험 대상의 점막 표면을 균일하게 커버하도록 하여야만 한다.
게다가, 상기 분무된 염료 초과량은 세척 및 흡상(sucking)을 통하여 몇 분 후에 제거된다. 초과 염료의 제거는 결장경 검사(colonoscopy) 동안 상기 염료 분무 과정의 반복 후에 각각 추가적인 시간을 요구한다. 결론적으로, 상기 과정은 간호사 및 의료진 모두에게 시간 소모적이고 내시경 절차 스케쥴의 효율성을 최대화하기 어렵게 만들게 된다. 상기 과정은 흔하지 않아 조작자(operator)-의존적이고, 획득된 특이적 염색 패턴 및 그 중요성을 평가할 수 있는 전문가의 올바른 수준을 획득하기 위하여 전용 수행 과정을 요구하는 경향이 있다.
이러한 정확한 조건을 모두 갖출 것을 요구하는 것은 색소 내시경(chromo endoscopy) 과정의 실행을 어렵게 된다. 상기 어려움은 소화기병학(gastroenterology)에서 전문화된 소수의 병원 및 요양원의 내시경 검사 유닛에 의해서만 수행되는 과정이 되도록 초래한다.
게다가 다른 문제점이 존재한다. 점막벽 상의 용액의 통상적인 국부 분무는 잠복하나 여전히 검출하기에는 너무 작은 형태를 찾아내는데 실패하고, 소화계의 퇴행성 과정을 알아내는 것을 실패할 수 있다.
게다가, 용액의 국부 분무는 짧은 염색 수행 시간을 이끈다. 특히, 상기 염료의 분무와 관찰 사이의 시간은 일반적으로 몇초 내지 몇분이고, 알려진 시간은 상기 염료의 일관된 흡수를 허용하기에는 너무 짧아서 좋은 대조 발색(contrast development)을 제공하기 어렵고 또한 좋은 염색 효율을 성취하기 어렵다. 이러한 문제는 생체 조직 검사에서, 내시경 의학자가 좋은 검출 및 평가를 획득하기 위하여 개입하는 것을 너무 어렵게 할 수 있다.
게다가, 상기 과정을 수행하는 각 내시경 의학자의 경험은 어느 정도 주관적이며, 내시경 검사 및 관련 진단 평가 모두에 있어서, 추가적으로 발생하는 문제이기도 하다. 실제 수행에서의 어려움으로서, 조작자의 경험 및 편의로부터 초래되는 그러한 주관성은 바람직하지 않게도 큰 가변성이 있는 결과를 초래한다. 그리고 내시경 의학자의 경험은 중요한 역할을 한다. 상대적으로 덜 숙련된 내시경 의학자와 비교하여, 더 숙련된 내시경 의학자일수록 상기 염료가 현재 색소 내시경에 따라 분무될 때 의심 영역을 발견할 수 있고, 상기 검사 결과의 주관성을 더 악화시킬 수 있다. 테스트 결과에 있어서 중요한 가변성은 또한 사용된 장치로부터 초래될 수 있을 뿐만 아니라, 특정 환자의 진단 평가 수행에 대한 수용 정도로부터 초래될 수도 있다.
그러므로, 진단적 내시경에서 염료 이용의 간편성 및 안정성에서 개선안이 제공될 필요가 대두된다. 치료 영역의 평가에서 향상된 효과를 위하여 염료의 균일하고 완전한 확산을 제공하기 위한 투여 방법을 개선하는 것이 바람직하다.
상기로부터 분명한 것과 같이, 향상된 진단 평가를 허용하는 내시경 평가의 객관성을 증가시킬 개선점을 획득하는 것은 바람직하다.
특히, 대장 내시경(결장경 검사)의 경우, 개선된 점막 염색의 제공 및 진단적 내시경 검사 평가의 효율성 개선에 대한 요구가 여전히 존재한다.
적어도 하나의 염료 및 적어도 하나의 생리학적으로 허용가능한 첨가제를 포함하고, 내시경 검사 이전에 분할된 스케쥴에 따라 경구적으로 투여되는 특정 고체 조성물이 개선된 점막 염색을 제공할 수 있음이 놀랍게도 발견되었다. 그리고 내시경 검사의 객관성을 증가시키기 위해, 본 발명에 개시된 고체 조성물이 내시경 진단에서 개선된 검출 특성을 제공할 수 있다.
그러므로, 본 발명에 개시된, 적어도 하나의 생리학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 적어도 하나의 염료를 포함하는 고체 조성물은 다음을 포함한다.
a) 90℃ 미만의 녹는점을 갖는 친유성 화합물(lipophilic compounds)과, 선택적으로 양친매성 화합물(amphiphilic compounds)을 포함하는 매트릭스로서, 상기 매트릭스에 적어도 하나의 염료가 적어도 부분적으로 포함되어 있고,
b) 친수성 화합물(hydrophilic compounds)을 포함하는 외부 매트릭스로서, 상기 외부 매트릭스에는 상기 친유성 매트릭스 및 선택적으로 상기 양친매성 매트릭스가 분산되어 있고;
a) 선택적으로 다른 생리학적으로 허용가능한 첨가제와;
b) 선택적으로 위-저항성 코팅
내시경 진단에 사용되기 위하여 상기 적어도 하나의 염료의 100 내지 400 mg의 전체 양이 내시경 진단 이전 48시간 내에 인간에게 투여되는 분할된 스케쥴에 따라, 상기 고체 조성물의 2 이상의 단위 투여량이 인간에게 경구적으로 투여되는 특징을 가진다. 예를 들어, 상기 적어도 하나의 염료는 내시경 진단 이전 24시간 내에 인간에게 투여된다.
대안으로, 매트릭스는 90℃ 미만의 녹는점을 갖는 친유성 화합물(lipophilic compounds)과, 선택적으로 양친매성 화합물로 구성되고, 상기 매트릭스에는 적어도 하나의 염료가 적어도 부분적으로 포함되고, 외부 매트릭스는 친수성 화합물로 구성되고 거기에 상기 친유성 매트릭스 및 선택적으로 상기 양친매성 매트릭스가 분산되어 있다.
상기 2 이상의 단위 투여량은, 예를 들어, 4, 6 또는 8 단위 투여량이, 내시경 검사 이전 48시간 내에 투여, 예를 들어 내시경 검사 이전 24시간 내에 투여된다.
본 발명의 개시에 따른 유용한 염료는, 예를 들어, 콩고 레드, 카르민 인디고, 메틸렌 블루, 툴루이딘 블루, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되고, 예를 들어 상기 염료는 메틸렌 블루이다.
본 발명의 개시에 따라, 메틸렌 블루는 무수(anhydrous) 또는 수화된(hydrated) 형태이고, 예를 들어 3수화물(trihydrate) 형태이다.
그러나, 상기 개시에 따라, 경구계 투여에 방해를 나타내지 않는 독성 프로파일을 가지는 한, 다른 생체 적합한 염료 물질이 또한 사용될 수 있다.
본 발명의 개시에 따른 "분할된 스케쥴(fractionated schedule)"은 결장경 검사 이전에 경구적으로 투여되는 염료의 전체량을 두 번 이상의 단위 투여량으로 나누어 정해진 투여 스케쥴을 의미한다. 투여량의 분할은 희망하지 않은 이상한 장 운동으로 인하여 염색이 사라질 가능성을 감소시킬 수 있다. 그리고 투여량 분할은 블루 염색 매트릭스의 확산을 용이하게 할 수 있다.
본 발명에 개시된 내시경적 진단은 위-장관, 예를 들어 결장(결장 내시경 또는 결장경 검사)을 의미한다. 상기 해부학적 분류에 따라, 상기 결장은 네 개(4)의 관심 영역(ROI)으로 나뉘게 되는데, 이름하여 (1) 상행 결장(ascending colon, AC), (2) 횡행 결장(transverse colon, TC), (3) 하행 결장(descending colon, DC), 및 (4) S자 결장(rectosigmoid, RES)이다.
본 발명에 개시된 바와 같이, 상기 적어도 하나의 염료의 전체 투여량은, 예를 들어, 50 내지 500 mg, 예를 들어 100 내지 400 mg, 예를 들어, 100 내지 250 mg, 및 더 나아가 예를 들어 200mg이다.
개시된 바와 같이, 상기 조성물의 단위 투여량은, 예를 들어, 적어도 하나의 염료의 중량으로 20 내지 200 mg을 포함한다. 예를 들어, 상기 단위 투여량은 상기 적어도 하나의 염료의 중량으로 약 25mg 또는 약 50mg, 예를 들어 25mg 또는 50mg을 포함한다.
개시된 실시예에 따라, 상기 적어도 하나의 염료의 중량으로 각 약 25mg, 예를 들어 25mg를 포함하는 상기 조성물의 8 단위 투여량이 내시경 진단 이전 48시간 내에 인간에게 투여된다.
개시된 다른 실시예에 따르면, 상기 적어도 하나의 염료의 중량으로 각 약 25mg, 예를 들어 25mg를 포함하는 상기 조성물의 6 단위 투여량이 내시경 진단 이전 48시간 이내에 인간에게 투여된다.
개시된 또 다른 일 실시예에 따라, 상기 적어도 하나의 염료의 중량으로 각 약 25mg, 예를 들어 25mg를 포함하는 상기 조성물의 4 단위 투여량이 내시경 진단 이전 48시간 이내에 인간에게 투여된다.
개시된 또 다른 일 실시예에 따라, 상기 적어도 하나의 염료의 중량으로 각 약 50mg, 예를 들어 50mg를 포함하는 상기 조성물의 4 단위 투여량이 내시경 진단 이전 48시간 이내에 인간에게 투여된다.
개시된 또 다른 일 실시예에 따라, 상기 적어도 하나의 염료의 중량으로 각 약 200mg, 예를 들어 200mg를 포함하는 상기 조성물의 2 단위 투여량이 내시경 진단 이전 48시간 이내에 인간에게 투여된다.
본 발명에 개시된 바와 같이, 내시경 전문가에 의하여 내시경을 통하여 점막 검사를 가능하게 하기 위하여, 내시경 진단 이전에, 상기 인간은 대변 및 점액 잔류물(mucous residuals)의 정량적 제거를 위하여 장 세척 용액(bowel cleansing solution)의 투여에 의한 장 세척 준비의 대상이 될 수 있다. 상기 세척 동작은 일반적으로 내시경 진단 이전 48시간 이내에, 예를 들어 내시경 진단 이전 24시간 이내에, 또는 당일 늦은 오후에 결장경 검사를 수행하기 위하여 실행되는 것과 같다.
결장 세척 제제(colon cleansing preparation)는 그 전날 연속하여 세척 용액의 분할 부피의 음용에 의하여 투여될 수 있고, 또는, 소위 "스플릿(split)" 버전으로, 상기 세척 용액 부피의 투여량을 두 파트로 분할하여 한 번은 결장경 검사 전날에 투여되고 또 나머지는 결장경 검사가 수행되는 당일 아침에 투여될 수 있다. 장 세척 용액은 내시경 진단 전에 장관(intestinal tract) 및 점막(mucosa)의 청소 및 세척을 위하여 사용된다. 상기 장 세척 용액은, 예를 들어, 식염수 및/또는 폴리에틸렌글리콜(PEG) 수용액, 예를 들어 폴리에틸렌글리콜 수용액이다. 다른 예시로서, 상기 수용액은, 물을 제외하고, 폴리에틸렌글리콜의 중량으로 50% 내지 95%를 포함하고, 때때로 염 및 플레이버(flavour), 예를 들어 나트륨염, 칼륨염, 아스코르브산(ascorbic acid) 및 이들의 혼합물을 상기 용액에 더 포함시킬 수 있다. 예를 들어, 나트륨 설페이트(sodium sulphate), 무수 나트륨 설페이트(sodium sulphate anhydrous), 염화 나트륨(sodium chloride), 아스코르브산나트륨(sodium ascorbate), 중탄산나트륨(sodium bicarbonate), 아스코르브산의 나트륨염(sodium salt of ascorbic acid), 칼륨 설페이트(potassium sulphate), 염화 칼륨(potassium chloride) 및 이들의 혼합물들이 사용될 수 있다. 다른 예시로서, 장세척 용액은 모비프렙®( Moviprep®) 또는 고릴테일®(Golytely®), 누일테일®(Nulytely®), 또는 하프일테일®(Halflytely®), 또는 모비콜®(Movicol®), 또는 마크로-R®(Macro-P®), 또는 콜리레이®(Colirei®) 또는 이소콜란®(Isocolan®) 또는 셀그 1000®(Selg 1000®)와 같은 이름으로 상업적으로 이용가능한 제품의 수용액이다.
그러나, 본 발명에 개시된 바와 같이, 경구계 투여에 방해를 나타내지 않는 독성 프로파일로 제공되는 한 또 다른 장 세척 용액 또는 제제들이 사용될 수 있다. 예를 들어, 오직 염 또는 적은 양의 화학적 완하제(chemical laxatives)만을 포함하는 PEG가 아닌 다른 장 세척 용액이 포스포-랙스®(Phospho-Lax®) 또는 피코프렙®(Picoprep®) 또는 슈프렙®( Suprep®)의 상표명 하에 시장에서 이용가능하다. 또한 다른 장 준비 물질이 이용될 수 있다.
본 발명에 개시된 바와 같이, 상기 세척 용액은 4 리터의 전체 양으로 투여될 수 있으며 1 이상의 단위 투여량으로, 예를 들어 약 1 리터씩 4 단위 투여량으로 분할될 수 있다.
본 발명에 개시된 바와 같이, 고체 조성물은 내시경 진단 이전에 상기 장 세척 용액의 각 단위 투여량의 섭취와 함께 및/또는 그 후에 투여될 수 있다. 만약 그 뒤 여전히 물이 필요하다면 추가적으로 투여될 수 있다.
본 발명에 개시된 바와 같이, 적어도 하나의 염료의 중량으로 각 약 25mg, 예를 들어 25mg을 함유하는, 상기 조성물의 4 단위 투여량이 다음의 분할 스케쥴에 따라 인간에게 경구적으로 투여되어 상기 적어도 하나의 염료의 약 100mg, 예를 들어 100mg의 전체 양이 내시경 진단 이전 48시간 내에 인간에게 투여된다.
- 장 세척 용액의 첫 번째 리터의 섭취 후 1 고체 경구 조성물;
- 장 세척 용액의 두 번째 리터의 섭취 후 1 고체 경구 조성물;
- 장 세척 용액의 세 번째 리터의 섭취 후 1 고체 경구 조성물;
- 장 세척 용액의 네 번째(마지막) 리터의 섭취 후 1 고체 경구 조성물.
본 발명에 개시된 바와 같이, 상기 적어도 하나의 염료의 중량으로 각 약 25mg, 예를 들어 25mg을 함유하는, 상기 조성물의 8 단위 투여량이 다음의 분할 스케쥴에 따라 인간에게 경구적으로 투여되고, 상기 적어도 하나의 염료의 약 200mg, 예를 들어 200mg의 전체 양이 내시경 진단 이전 48시간 내에 인간에게 투여된다.
- 장 세척 용액의 첫 번째 리터의 섭취 후 2 고체 경구 조성물;
- 장 세척 용액의 두 번째 리터의 섭취 후 2 고체 경구 조성물;
- 장 세척 용액의 세 번째 리터의 섭취 후 2 고체 경구 조성물;
- 장 세척 용액의 네 번째(마지막) 리터의 섭취 후 2 고체 경구 조성물.
예를 들어, 상기 적어도 하나의 염료의 중량으로 각 약 25mg, 예를 들어 25mg을 함유하는, 개시된 조성물의 8 단위 투여량이 다음의 분할 스케쥴에 따라 인간에게 경구적으로 투여되고, 상기 적어도 하나의 염료의 약 200mg, 예를 들어 200mg의 전체 양이 내시경 진단 이전 48시간 내에 인간에게 투여된다.
- 장 세척 용액의 첫 번째 리터의 섭취 후 0 고체 경구 조성물;
- 장 세척 용액의 두 번째 리터의 섭취 후 2 고체 경구 조성물;
- 장 세척 용액의 세 번째 리터의 섭취 후 3 고체 경구 조성물; 및
- 장 세척 용액의 네 번째(마지막) 리터의 섭취 후 3 고체 경구 조성물.
다른 예시로서, 적어도 하나의 염료의 중량으로 각 약 25mg, 예를 들어 25mg을 함유하는, 개시된 조성물의 8 단위 투여량이 다음의 분할 스케쥴에 따라 인간에게 경구적으로 투여되어 상기 적어도 하나의 염료의 약 200mg, 예를 들어 200mg의 전체 양이 내시경 진단 이전 48시간 내에 상기 인간에게 투여된다.
- 장 세척 용액의 첫 번째 리터의 섭취 후 0 고체 경구 조성물;
- 장 세척 용액의 두 번째 리터의 섭취 후 4 고체 경구 조성물;
- 장 세척 용액의 세 번째 리터의 섭취 후 4 고체 경구 조성물; 및
- 장 세척 용액의 네 번째(마지막) 리터의 섭취 후 0 고체 경구 조성물.
또 다른 실시예로서, 적어도 하나의 염료의 중량으로 각 약 25mg, 예를 들어 25mg을 함유하는, 개시된 조성물의 8 단위 투여량 다음의 분할 스케쥴에 따라 인간에게 경구적으로 투여되어 상기 적어도 하나의 염료의 약 200mg, 예를 들어 200mg의 전체 양이 내시경 진단 이전 48시간 내에 상기 인간에게 투여된다.
- 장 세척 용액의 첫 번째 리터의 섭취 후 0 고체 경구 조성물;
- 장 세척 용액의 두 번째 리터의 섭취 후 3 고체 경구 조성물;
- 장 세척 용액의 세 번째 리터의 섭취 후 3 고체 경구 조성물; 및
- 장 세척 용액의 네 번째(마지막) 리터의 섭취 후 2 고체 경구 조성물.
또 다른 실시예로서, 적어도 하나의 염료의 중량으로 각 약 25mg, 예를 들어 25mg를 함유하는, 개시된 조성물의 4 단위 투여량이 다음의 분할 스케쥴에 따라 인간에게 경구적으로 투여되어 상기 적어도 하나의 염료의 약 100mg, 예를 들어 100mg의 전체 양이 내시경 진단 이전 48시간 내에 상기 인간에게 투여된다.
- 장 세척 용액의 첫 번째 리터의 섭취 후 0 고체 경구 조성물;
- 장 세척 용액의 두 번째 리터의 섭취 후 1 고체 경구 조성물;
- 장 세척 용액의 세 번째 리터의 섭취 후 1 고체 경구 조성물; 및
- 장 세척 용액의 네 번째(마지막) 리터의 섭취 후 2 고체 경구 조성물.
또 다른 실시예로서, 적어도 하나의 염료의 중량으로 각 약 200mg, 예를 들어 200mg을 함유하는, 개시된 조성물의 2 단위 투여량이 다음의 분할 스케쥴에 따라 인간에게 경구적으로 투여되어 상기 적어도 하나의 염료의 약 400mg, 예를 들어 400mg의 전체 양이 내시경 진단 이전 48시간 내에 상기 인간에게 투여된다.
- 장 세척 용액의 첫 번째 리터의 섭취 후 0 고체 경구 조성물;
- 장 세척 용액의 두 번째 리터의 섭취 후 1 고체 경구 조성물;
- 장 세척 용액의 세 번째 리터의 섭취 후 1 고체 경구 조성물; 및
- 장 세척 용액의 네 번째(마지막) 리터의 섭취 후 0 고체 경구 조성물.
또 다른 실시예로서, 적어도 하나의 염료의 중량으로 각 약 25mg, 예를 들어 25mg을 함유하는, 개시된 조성물의 6 단위 투여량이 다음의 분할 스케쥴에 따라 인간에게 경구적으로 투여되어 상기 적어도 하나의 염료의 약 150mg, 예를 들어 150mg의 전체 양이 내시경 진단 이전 48시간 내에 상기 인간에게 투여된다:
- 장 세척 용액의 첫 번째 리터의 섭취 전, 장 준비의 개시에서 2 고체 경구 조성물;
- 장 세척 용액의 첫 번째 리터의 섭취 후 2 고체 경구 조성물;
- 장 세척 용액의 두 번째 리터의 섭취 후 2 고체 경구 조성물;
- 장 세척 용액의 세 번째 리터의 섭취 후 0 고체 경구 조성물; 및
- 장 세척 용액의 네 번째(마지막) 리터의 섭취 후 0 고체 경구 조성물.
또 다른 예시로서, 상기 언급된 투여 스케쥴은 "스플릿(split)" 장 세척 과정을 적용하여 수행될 수 있다. 이 경우, 정제 투여는 장 세척 준비의 이틀로 나누고, 기재된 적절한 스케쥴을 유지한다. 상기 스플릿 준비의 예시는, 본 발명에 기재된 다른 예시에 따라, 아래에 상세히 기재한다:
상기 적어도 하나의 염료의 중량으로 각 약 25mg, 예를 들어 25mg을 함유하는, 기재된 조성물의 8 단위 투여량이 다음의 분할 스케쥴에 따라 인간에게 경구적으로 투여되어 상기 적어도 하나의 염료의 약 200mg, 예를 들어 200mg의 전체 양이 스플릿 준비 과정에서 내시경 진단 이전 24시간 내에 상기 인간에게 투여된다.
결장경 검사 전날 장 세척 용액의 첫 번째 리터의 섭취 후 3 고체 경구 조성물;
결장경 검사 전날 장 세척 용액의 두 번째 리터의 섭취 후 3 고체 경구 조성물;
결장경 검사 전날 장 세척 용액의 세 번째 리터의 섭취 후 2 고체 경구 조성물; 및
결장경 검사 당일에 장 세척 용액의 네 번째 리터의 섭취 후 0 고체 경구 조성물.
대안으로, 다른 예시로서, 상기 적어도 하나의 염료의 중량으로 각 약 25mg, 예를 들어 25mg을 함유하는, 기재된 조성물의 8 단위 투여량이 다음의 분할 스케쥴에 따라 인간에게 경구적으로 투여되어 상기 적어도 하나의 염료의 약 200mg, 예를 들어 200mg의 전체 양이 스플릿 준비 과정에서 내시경 진단 이전 24시간 내에 상기 인간에게 투여된다:
결장경 검사 전날 장 세척 용액의 첫 번째 리터의 섭취 후 0 고체 경구 조성물;
결장경 검사 전날 장 세척 용액의 두 번째 리터의 섭취 후 6 고체 경구 조성물;
결장경 검사 전날 장 세척 용액의 세 번째 리터의 섭취 후 2 고체 경구 조성물; 및
결장경 검사 당일에 장 세척 용액의 네 번째 리터의 섭취 후 0 고체 경구 조성물.
본 발명에 기재된 고체 조성물은 방출 조절(controlled release) 조성물일 수 있다. 개시된 조성물의 "방출 조절" 표현은 선택적인 위치-시간 방식(selective site-time manner)에서, 예를 들어 관심 영역에서 점진적으로 상기 염료의 방출이 가능한 조성물을 지칭하기 위하여 사용되었다. 그러므로, 그러한 표현은 "연장된, 지속된, 확장된, 지연된, 또는 변형된" 방출 정의를 포함한다.
본 발명에 기재된 방출 조절 조성물의 공식화(formulation)에 적절한 기술은 확산, 팽윤(swelling) 및 고분자 이완(macromolecular relaxation)과 같은, 당 업계 알려진 분해 조절 메카니즘 및 기술을 이용하는, 시스템으로서 병원소 구조(reservoir structure)와 매트릭스 구조로 이용된 결장 특이적 방출 기술로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 개시된 경구 조성물은 국제특허출원 WO201 1/107945, WO00/76481 및 WO00/76478과 2012년 9월 4일자로 출원된 US 특허출원번호 제13/602,875호에서 개시된, 상표명 MMX®으로 상업적으로 알려진 멀티매트릭스 기술(multimatrix technology)에 따라 제형될 수 있으며, 상기 멀티매트릭스 기술 관련 개시는 여기에서 참조로서 특히 포함된다.
본 발명에 개시된 것과 같이 적절한 친유성 화합물(lipophilic compounds)은 포화, 불포화 및 수소 첨가된 장쇄 알코올(hydrogenated long chain alcohols), 포화 및 불포화 및 수소 첨가된 지방산(fatty acids), 그들의 염, 에스테르 및 아미드, 지방산의 모노-(mono-), 디-(di-) 및 트리글리세라이드(triglycerides), 그들의 폴리에톡실레이트 유도체(polyethoxylated derivatives), 왁스, 세라마이드(ceramides), 콜레스테롤, 콜레스테롤 유도체 및 90℃보다 아래, 바람직하게는 40 내지 90℃, 더 바람직하게는 60 내지 70℃의 녹는점을 갖는 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 개시된 바와 같이 적절한 양친매성 화합물(amphiphilic compounds)은 타입 I 및 II의 극성 지질(레시틴(lecithin), 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine), 포스파티딜에탄올아민(phosphatidylethanolamine), 및 이들의 혼합물), 세라마이드, 글리콜 알킬 에테르(glycol alkyl ethers)(예를 들어 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르(diethylene glycol monomethyl ether)), 알킬 설페이트(alkyl sulfate) 및 설포숙시네이트 염(sulfosuccinate salts) 및 그들의 혼합물 중에서 선택될 수 있다.
본 발명에 개시된 바와 같이 적절한 친수성 화합물(hydrophilic compounds)은 포밍 하이드로겔(fomiing hydrogel, 예를 들어 수용액과의 접촉에서 하이드로겔을 형성하는 화합물), 예를 들어 아크릴산의 폴리머 및 코폴리머, 메타크릴산(methacrylic acid)의 코폴리머, 알킬 비닐폴리머(alkyl vinylpolymers), 알킬 셀룰로오스(alkyl celluloses), 하이드록시알킬 셀룰로오스(hydroxyalkyl celluloses), 카르복시알킬 셀룰로오스(carboxyalkyl cellulose), 변형 및/또는 플러리치환된 셀룰로오스(plurisubstituted celluloses), 폴리사카라이드(polysaccharides), 덱스트린(dextrins), 펙틴(pectins), 전분, 전분 복합체 및 전분 유도체, 알긴산(alginic acid), 합성 고무, 천연 고무, 폴리 알코올 및 이들의 혼합물 중에서 선택될 수 있다.
하이드로겔은 건조 상태에서 소위 "분자 이완(molecular relaxation)"이라 불리는 수화 상태를 거칠 때, 첨가제 그 자체의 고분자 사슬에서 나타나는 극성 말단기에 의하여 다수의 물분자의 결집에 의해 질량 및 무게가 현저히 증가하는 화합물이다.
본 발명에 개시된 바와 같이, 적절한 위-저항성 코팅(gastro-resistant coating)은 아크릴산의 폴리머, 메타크릴산의 폴리머, 아크릴산의 코폴리머, 메타크릴산의 코폴리머, 셀룰로오스 유도체(예를 들어 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트(cellulose acetate phthalate)), 하이드록시부티레이트-기반 폴리머(hydroxybutyrate-based polymers), 셀락(shellac) 및 이들의 혼합물로부터 선택될 수 있다. 또한, 본 발명의 상기 위-저항성 코팅은 가소제(plasticises), 불투명제(opacifiers), 염료 및 이들의 혼합물과 혼합될 수 있다.
본 발명에 개시된 바와 같이 방출 조절 조성물의 투여는, 예를 들어 장 영역 및 더 나아가 결장 영역(colonic regions)과 같이 내시경 진단의 대상이 되는 것으로 의도되는 위장 부위로부터 개시(starting)하는 조성물에 함유된 염료를 정확히 방출하도록 한다.
본 발명에 개시된 바와 같이 상기 조성물은 정제(tablet), 캡슐, 과립, 마이크로과립, 및 코팅 정제의 형태 또는 위-보호 정제의 형태와 같은 펠릿(pellet)으로부터 선택된 형태로 제형된다.
상기 캡슐은 과립, 마이크로과립 및/또는 펠릿을 포함할 수 있다.
예를 들어, 본 발명에 개시된 조성물은 위-저항성 정제의 형태, 또는 위-저항성 과립 함유 캡슐, 위-저항성 마이크로과립 및/또는 위-저항성 펠릿의 형태로 제형될 수 있다.
게다가, 본 발명에 개시된 조성물은 이중 레이어 형태, 예를 들어 이중 레이어 정제로 제형될 수 있다.
본 발명에 개시된 바와 같이, 결장경 검사의 경우, 본 발명에 개시된 조성물의 2 이상의 단위 투여량은, 상기 염료가 위, 십이지장(duodenum) 및 공장(jejunum) 등 결장경 검사의 대상이 되는 것으로 의도되지 않은 소화 기관 영역으로 확산되는 것을 방지하기 위하여, 방출 조절 정제와 같이 본 발명에 개시된 조성물의 2 이상의 단위 투여량의 경구 투여용으로 제공될 수 있다.
방출 조절 조성물의 제조의 경우, 하나 이상의 염료가 향상된 또는 대량의 또는 조절된 또는 장기적인 용해 특성을 상기 제형에 줄 수 있는 물질과 함께 제형될 수 있다. 추가로, 상기 제형은 오직 특정 pH, 일반적으로 pH5 내지 pH7에 도달되어 용해될 수 있는 물질로 코팅되고, 상기 pH는 장 내시경 진단의 대상이 되는 것으로 의도된 부위의 전형적인 pH이다.
위-보호 피막이 용해되기 시작하는 특정 pH 수치에 의하여 특징지어지는 관심있는 장 영역에 도달하자마자, 일반적으로 결장에 도달하는 시간인 4 내지 24 시간과 같은, 장 통과(intestinal transit)에 요구되는 시간 내에 상기 염료의 용해가 일어나는 것이 보장되도록 하기 위하여 속도의 측면에서 제어될 수 있다 .
본 발명에 개시된 바와 같이, 계면활성제 특성을 갖는 하나 이상의 양친매성 물질의 존재 하에서와 같이, 상기 염료는 우선, 친유성 매트릭스를 형성 가능한 물질로 혼합 또는 과립화되고, 응집이 어느 정도 되면, 이 파우더 매트릭스는 마지막으로, 무수 상태 또는 약간의 잔여 수분 값에서 하이드로겔로 잘 알려진, 친수성 타입의 폴리머 또는 코폴리머에 의하여 형성된 지배적인 구조에 삽입된다.
대안으로, 본 기술의 전형적인 적용에 따라, 상기 염료는 우선, 친유성 매트릭스를 형성 가능한 물질로 혼합 또는 과립화되어야만 하고, 응집이 어느 정도 되면, 상기 매트릭스 구조의 과립화 후에, 계면활성제 특성을 갖는 하나 이상의 양친매성 물질의 존재 하에서와 같이, 무수 상태 또는 약간의 잔여 수분 값에서 친수성 타입의 폴리머 또는 코폴리머에 의하여 형성된 지배적인 구조에 삽입되어야만 한다. 그 후 상기 최종 혼합물은 압축된다.
강한 산성 환경에서 상기 조성물의 용해의 방지가 가능한, 위-보호 코팅 피막은 상기 조성물의 표면에 최종적으로 적용될 수 있다.
그러한 멀티매트릭스 코팅된 조성물은, 삼키자마자, 5 내지 7 보다 더 큰 pH와 같이 적절한 pH 환경에 도달할 때까지 위 및 장의 산의 접촉으로부터 보호될 수 있고, 상기 위-보호 코팅은 가용성(solubilised)이고, 상기 용해 프로그램 - 소화강 내 이동 속도로 상기 제형 내 삽입된 염료를 점진적으로 분배하도록 이끌어 줌- 이 개시된다.
본 발명에 개시된 내시경 진단은 염증, 궤양(ulcerative), 종양발현전(pre-neoplastic), 형성이상(dysplastic), 및/또는 종양 병상 및/또는 위장관, 예를 들어 결장 및 더 나아가 우측 결장의 변형의 진단에 목적이 있다.
예를 들어, 본 발명에 개시된 내시경 진단 평가는 암 형태(cancerous forms), 전암 형태(precancerous forms), 중간 암(interval cancers), 선종(adenomas), 암종(carcinomas), 톱니모양 병변(serrated lesions), 형상이상(dysplasias), 폴립(polyps), 가용종(pseudopolyps), 프리-폴립 과형성 병변(pre-lolyps hyperplastic lesions) 및 상이한 염증 병상 및/또는 위장관의 병변, 예를 들어 결장 및 더 나아가 우측 결장의 진단에 목적이 있을 수 있다.
상기 우측 결장의 내시경 진단은 또한 우측 결정 선종, 우측 결장 폴립, 톱니모양 선종 및 우측 톱니모양 병변 또는 중간 암의 진단을 목적으로 할 수 있다.
중간 암은 두 번의 연이은 결장 내시경(결장경 검사) 사이의 시간 내에 암(종양)이 될 수 있는 병변에 대한 것이다. 일반적으로 그 시간은 2-5년의 기간에 대응된다.
본 발명에 개시된 경구 조성물은 백색 결장경 검사 동안 대부분 놓치는 작은 사이즈 병변 및 플랫 병변의 진단을 증가 및 개선시키는 것을 목적으로 할 수 있다. 본 발명에 개시된 바와 같이, 용어 "작은 사이즈(small size)"는 10mm와 동일 또는 더 작은 사이즈, 예를 들어 5mm 이하와 동일 사이즈를 의미한다. 예를 들어, 직경이 5mm 보다 작은 우측 결장 사이즈의 폴립, 선종, 톱니모양 병변이 "작은 사이즈"로 고려된다.
상기 사이즈는 표준 이물 겸자(standard foreign body forceps)를 이용하여 측정 또는 어림잡은 병변의 직경으로 결정된다.
상기 우측 결장 병변은 사실 본 분야에서는 발견되고 검출되기 어려운 것으로 고려되는데, 이는 결장 점막 조직의 해부학적 구조 및 깨끗하지 못한 점막 표면을 가지고 있을 가능성 때문이며, 이는 표준 백색 결장경 검사 수행에서 병변의 검출을 매우 어렵게 하기 때문이다.
또한, 더 작은 결장 병변은 결장 주름(colonic plicas)과 혼동될 가능성뿐만 아니라, 깨끗하지 않은 점막 표면을 가지고 있을 가능성으로 인하여 가려내기 더 어렵기 때문에, 이러한 더 작은 병변은 검출되기 어렵다.
본 발명에 개시된 바와 같이, 상기 내시경 진단은 또한 상기 언급한 병상 및/또는 적어도 다른 염증 병상, 예를 들어 염증성 장질환(Inflammatory Bowel Disease, IBD), 궤양성 대장염(Ulcerative Colitis) 또는 크론병(Crohn's Disease) 병력을 가진 사람에서의 병변의 진단을 목적으로 할 수 있다.
이 경우, 상기 사람은 "더 위험성이 있는 환자"로 지시된다. 사실, 이런 종류의 환자들에 있어서, 장 및 결장 점막의 연속적 병상의 및/또는 병변의 위험성이 정상인의 그것보다 더 높은데, 그것은 점막이 장기간 조절되지 않은 세포 증식 및 신생물성 발달(neoplastic development)과 관련된 만성 염증 프로세스(chronic flogistic processes)에 의하여 영향받기 때문이다. 특히 장기간 궤양성 대장염 및 크론병을 앓는 환자에게서, 결장암(colon carcinoma) 및/또는 결장 형성 이상(colon dysplasia) 및/또는 상피 내 종양(intraepithelial neoplasias)이 결장의 레벨에서 일어나는 상기 위험성은 현저히 증가한다.
본 발명에 개시된 경구 조성물의 우선적 효과는 내시경 진단 평가에 의하여 조사되는 영역, 예를 들어 결장 영역(상행, 하행, S자, 및 횡행 결장) 및 더 나아가 우측 결장에서 개선된 염색 품질과 염색 효율을 제공한다.
이 개선된 염색 품질은 다수의 서로 다른 요인과 관련된다. 우선, 상기 염료는 오래 지속되고 해부학적으로 염색 성분의 일관된 유효성을 보증하는, 염료 투여의 특정 스케줄 및 멀티-매트릭스 딜리버리 시스템에 따라 창자의 전체 길이를 통하여 균일하게 딜리버리된다. 두 번째 그리고 가장 중요한 것으로, 본 발명에 개시된 것은 결장 점막과의 염료 접착, 및 내시경 절차 사이의 시간 간격을 처음으로 허용한다. 상기 시간 간격은 파란 물질의 세포로의 결합 때문에 지속적으로 착색되는 점막에서의 적절한 염료 흡수를 허용하는 것과 관련이 있다. 선택적 염료 흡수는 메틸렌 블루와 같은 생체 염료(vital dye)의 활동의 중심적인 메카니즘으로 고려된다.
실로 상기 흡수와 대조 증강된 결과는 상기 염료가 상기 내시경 절차 동안 분무될 때 최소한으로 획득된다. 상기 흡수는 특정 간격이 상기 염료 딜리버리와 내시경 절차 사이에 지속될 때 최대화된다.
개선된 착색을 이끄는 세 번째 요인은 엄격하게 결장 해부학과 관련이 있다. 실로 우측 결장은 다른 결장 부위와 비교할 때 더 넓은 내강과 더 큰 점막 표면을 가진다.
이러한 사실에 따라, 그리고 상기 염료가 내시경 절차 시간에 분무될 때 (환자가 앙와위(supine position)로 누워있는 내시경 절차 동안) 중력 문제 때문에, 상기 염료는 (중력 때문에)점막의 가장 아래 부분에 패치 모드(patchy mode)로 분산되는 경향이 있다.
이러한 상황과 달리, MMX 메카니즘인 상기 염료의 표적 경구 딜리버리의 조건에서, 상기 절차의 적어도 5시간 전, 상기 염료의 의미 있는 투여량의 유효성 및 풍부한 수성 물질(장 준비 용액)의 존재와, 우측 결장의 연동 운동(peristaltic movement)이 함께 이루어지면, 상기 염료의 확산 및 상기 염료와 상기 우측 결장의 다른 점막 부위와의 접착을 최적화시킨다.
상기 결장 점막이 일정하고 그리고 지속적으로 메틸렌블루로 염색될 때, 결과적으로 진단의 이점은 상기 염료와 특히 관련된 다른 작용에 따라 점막의 이상을 검출하는 능력이 증가된다는 것이다. 다른 무엇보다도 더, 염증 또는 종양 변화를 가지는 점막 영역은 염료의 흡수가 감소되어 (상기 내시경 절차 동안)균일한 염색 패턴을 나타내는 정상 점막과 쉽게 구별되는 비염색된 영역으로 나타난다.
본 발명에 개시된 경구 조성물의 다른 이점은 내시경 진단에 의하여 조사되는 영역에서, 예를 들어 모든 해부학적 부위 중 결장 영역(상행, 하행, S자, 횡행 결장)에서 병리학적 및/또는 비병리학적인 병변의 개선된 검출을 제공한다. 예를 들어, 상기 결장의 우측 부분은 좀 더 정확히 염색된 영역이 될 수 있다.
본 발명에 개시된 경구 조성물은, 세포 사이 및 세포 내 공간에서 상기 염료의 상이한 흡수 덕분에, 크리프타(cripta) 및 유관선(gland ducts)을 가지는 깊은 점막 조직 구조의 감지에서 상기 염료의 대조 강화 효율이 나타나도록 하고, 내시경 의학자가 확인하고 검출해야만 하는 병변 및/또는 병변의 경계의 정확한 정의(definition)를 개선시키도록 한다. 점막 조직 구조 및 병변 기관의 개선된 정의가 보장되어 상기 병변의 조기 검출이 가능해진다.
경구 조성물에 의하여 제공된 병변의 더 나은 정의 및 본 발명에 개시된 투여 스케쥴이 병변 검출의 증가된 특이성 및 민감도를 용이하게 하여, 거짓-음성 및 거짓-양성의 발생을 감소시키고 병상 또는 악성 영역이 더욱 정확히 확인 및 검출되도록 한다. 다시 말해, 본 발명에 개시된 특정 경구 고체 조성물 및 정의된 고체 조성물의 투여 스케쥴이 상기 점막 조직 구조 상에서 상기 염료의 개선된 대조를 제공한다.
특히, 상기 경구 고체 조성물 및 본 발명에 개시된 투여 스케쥴은, 특히 이전에 궤양성 대장염(ulcerative colitis) 또는 크론병으로부터 초래된, 결장 형성이상(colon dysplasias) 및 결장 암종(colon carcinomas)의 매우 초기의 검출이 가능하게 한다.
상기 경구 고체 조성물 및 본 발명에 개시된 투여 스케쥴의 다른 이점은 상기 염료의 최대화된 국부 생체 이용률(bioavailability) 및 최적화된 생물학적 효과를 제공한다.
사실, 본 발명에 개시에 따른 상기 염료는 내시경 진단의 대상이 되는 위치로 정확히 균일하게 퍼지도록 국부적으로 방출되도록 한다. 예를 들어, 본 발명에 개시된 바와 같이, 상기 결장의 우측 부위를 포함하는 염료는 결장에서, 방출된다.
특정 경구 고체 조성물 및 본 발명에 개시된 투여 스케쥴 덕분에, 경구적으로 투여된 염료는 국부적으로 방출되고 장 기관, 예를 들어 결장 및 더 나아가 결장의 우측 부위에서 완전히 흡수된다. 이러한 방식으로 해부학적 기관, 예를 들어 내시경 절차에서 관심 영역이 아닌 위 또는 소장에서 바람직하지 않은 초기 방출 또는 초기 흡수가 회피된다.
장 점막 상 상기 염료의 국부화된 흡수는 상기 염료가 상기 세포에 스며들도록하고, 여기에서 개선된 염색 효과, 증가된 대조, 더 나은 검출 및 관련 진단을 이끌게 된다.
상기 염료의 개선된 흡수는 특히 메틸렌블루가 내시경 진단용 염료로 사용될 때 적절성이 있다. 이는 메틸렌 블루는 세포 외 공간에 의한 것과 다른 방식으로, 세포에 의하여 흡수될 수 있는 "생체 염료"이기 때문이다. 게다가, 본 발명에 개시된 투여 스케쥴에 따른 본 발명에 개시된 조성물의 경구 투여는 더 작은 사이즈 범주에서 더 많은 수의 병변의 검출을 이끌 수 있어, 내시경 진단을 개선시킬 수 있다.
본 발명에 개시된 것과 같이 경구적으로 투여되는, 고체 조성물은 광범위하게 결장 점막을 염색시킬 수 있어 내시경 진단에 관련된 내시경 의학자 또는 조작자로 인하여 결장경 검사의 주관성을 감소시킬 수 있고, 결론적으로 상기 진단 평가 그 자체의 효율성을 개선시킬 수 있다.
본 발명에 개시된 경구 조성물은 또한 상기 염색의 분무 및 검사되는 점막으로부터 상기 염료의 세척과 관련하여 소모되는 시간을 회피함으로써 내시경 진단에 소요되는 시간을 감소시킬 수 있다.
하기 실시예들은 이에 대하여 어떠한 제한도 수반하지 않고, 본 발명에 개시된 경구 조성물 및 투여 스케쥴을 명확히 한다.
실시예들
실시예 1: (결장) 내시경용 방출 조절 코팅된 정제
상기 적용된 프로세스는, 레시틴 계면활성제, 스테아린산, 만니톨(mannitol), 및 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate)의 요구량의 절반과 염료의 혼합을 제공한다. 상기 혼합물의 압착 후에, 과립화하고, 그 후 셀룰로오스, 나트륨 전분 글리코레이트, 콜로이드 실리카 및 잔여 마그네슘 스테아레이트가 첨가되고, 한번 더 혼합한 후, 최종 압착이 수행되어 250mg 정제가 획득된다. 상기 정제는 회맹부(ileocecal) 및 결장 환경의 특성인 pH≥7 까지 인비트로(in vitro)에서 용해에 대한 저항성 확장을 위하여 메타크릴산 코폴리머 타입 A 및 B의 혼합물로 코팅된다.
실시예 2: 내시경 (결장)용 방출 조절 코팅 정제
상기 제제(preparation) 프로세스는 염료를 레시틴, 스테아린산 및 이염기 나트륨 포스페이트(dibasic sodium phosphate)를 혼합하고, 웨이퍼로 압착한 후 건조 과립화하고, 상기 핵심 잔여 성분들과 혼합하고 무게 235mg/정제로 최종 압착한다. 상기 코팅은 적용상(application phase)을 가능하게 하기 위해 메타크릴 유도체를 베이스로 이용하고, 알코올 용매를 이용하였다.
획득된 정제는 인 비트로 용해 테스트를 수행하여 산(acid) 환경에서 좋은 저항성을 나타내고 pH 7.2의 중성 환경에서 염료의 개선된 전달(transfer)이 나타났다.
실시예 3: (결장) 내시경용 방출 조절 코팅 정제
상기 조성물은 염료, 양친매성 성분으로서 레시틴, 친유성 매트릭스의 성분으로서 스테아린산, 만니톨, 및 마그네슘 스테아레이트의 일부의 어드밴스(advance) 혼합 및 과립화에 의하여 획득된다. 미리 획득된 과립의 스크리닝(screening) 후에, 잔여 성분 및 특히 친수성 매트릭스 구조의 생산이 가능하도록 하는 셀룰로오스가 첨가된다. 파우더 및 과립의 혼합물의 압착과 약 720mg의 중량으로 획득된, 최종 약학 조성물 형태는 트리에틸 시트레이트(triethyl citrate)와 같은 가소제(plasticiser), 티타늄 디옥사이드(titanium dioxide)와 같은 염료 색소, 및 탈크와 같이 용매로서 에틸 알코올을 이용하는 항-스틱제(anti-stick agent)에 의하여 보조되는, 메타크릴 유도체 타입 A 및 B의 코폴리머 혼합물로 코팅된다.
그러므로 정제는 pH < 2로 버퍼에서 인 비트로에서 용해 저항성을 획득하고 하기 상세히 기재된 pH > 7 로 버퍼에서 염료 물질의 점진적 방출이 허여된다:
- pH 1 용매에서 2 시간 후 용해 %: 0% (명시(spec) <10%)
- pH 7.2 용매에서 4 시간 후 용해 %: 27%
- pH 7.2 용매에서 8 시간 후 용해 %: 84% (명시(spec) >80%)
본 실시예 3의 동일 정제는 PK 상(phase) I 시험을 위하여 사용되고, 여기에서 200 및 400mg의 1회 투여량이 비교되었고, 다음의 주요 PK 변수들의 평균 수치가 기록되었다: 200 mg 투여량의 경우,
- 평균 t| ag ≥ 3 시간
- 평균 tmax (시간) 16.10 ± 4.01
- 주입 양에 비교된 생체 이용률 (Fabs %): 139.19 ± 52.0
- 평균 Cmax (ng/ml) 1662.2 ± 501.93
- 소변 배출 (투여량의 평균 %) = 39.67 ± 19.19
- 평균 t1 /2 (시간) 20.19 ± 4.68
여기에서 400mg 투여량의 경우 주요 변수들이 다음과 같이 기록되었다:
- 평균 t| ag ≥ 3 시간
- 평균 tmax (시간) 17.67 ± 3.60
- 평균 Cmax (ng/ml) 1635.67 ± 729.57
- 소변 배출 (투여량의 평균 %) = 22.99 ± 14.92
- 평균 t1 /2 (시간) 17.25 ± 7.43
실시예 4: (결장) 내시경용 방출 조절 코팅 정제
상기 프로세스는 레이어 1의 성분들의 혼합 및 그들의 압착을 제공하고, 그 후 레이어 2의 몇몇 성분, 정확히 상기 염료, 레시틴, 스테아린산, 미세결정 셀룰로오스, 및 마그네슘 스테아레이트의 절반을 가지는 만니톨의 이전 압착으로부터 획득된 파우더 및 과립과, 잔여 부형제(co-formulants)의 혼합물의 압착이 제공된다.
약 250mg의 무게를 가지는 정제는 위 부위 및 연이은 장 부위 모두에서 상기 염료를 달리 방출시키기 위하여 제형된 두 개의 상이한 컬러의 구분된 레이어를 가진다.
실시예 5: (결장) 내시경용 방출 조절 코팅 정제
상기 조성물은 순서대로 상기 염료, 양친매성 성분으로서 레시틴, 친유성 매트릭스의 성분으로서 스테아린산의 혼합, 그리고 나머지 성분들, 특히 상기 처방이 완성될 때까지 친수성 매트릭스 구조의 생산이 가능한 셀룰로오스 첨가를 통하여 획득된다. 파우더 및 과립의 혼합물의 압착에 의하여 획득된, 단일 무게 약 320mg의 최종 약학 조성물의 형태는 트리에틸 시트레이트(triethyl citrate)와 같은 가소제(plasticiser)에 의하여, 티타늄 디옥사이드와 같은 염료 색소에 의하여, 그리고 탈크와 같이, 용매로서 에틸 알코올 또는 물 또는 이들의 혼합물을 이용하는 항-스틱제에 의하여 보조되는, 메타크릴 유도체 타입 A 및 B의 코폴리머 혼합물로 코팅된다.
그러므로 정제는 인 비트로에서 2 시간 동안 pH 1에서 실질적으로 비-용해 (<10%) 되고, 다음에 기재된 방출로 pH 7.2인 모조 장의 배지(simulated interstinal medium)에서 점진적 용해를 보여주었다:
- 1시간 후 약 10% (명시 제한(with specification limit) ≤ 30%)
- 4시간 후 약 44% 및,
- 8시간 후 90% 이상 (명시 제한(with specification limit) ≥ 80%).
상기 정제는 (Selg® Esse 1000 으로 상업적으로 알려진) 장 준비 용액을 포함하는 PEG, 4- 리터의 투여를 통하여 표준 장 세척 절차의 대상이 되는 자발적 참여자에서. 염료의 25mg를 각각 따로 함유하는 나누어진 투여량으로 투여된 메틸렌 블루의 2 회분 투여량의 PK 특성을 결정하기 위하여 사용되었다.
상기와 동일한 정제가 PK I상(phase) 시험을 위하여 사용되었고, 여기에서 100 및 200mg의 1회 투여량이 비교되었고, 다음의 주요 PK 변수들의 평균 수치가 기록되었다:
100mg 투여량의 경우
- 평균 t| ag ≥ 3 시간
- 평균 tmax (시간) 12.0 (개별 수치 9 - 16)
- 평균 Cmax (ng/ml) 573.60 ± 175.83
- 0-60시간 동안 소변 누적 배출 (투여량의 평균 %) = 28.02 ± 11.71
- 평균 t1 /2 (시간) 13.87 ± 5.09
여기에서 200mg 투여량의 경우 주요 변수들이 다음과 같이 기록되었다:
- 평균 t| ag ≥ 3 시간
- 평균 tmax (시간) 16.0 (개별 수치 10 - 24)
- 평균 Cmax (ng/ml) 1149.12 ± 261.95
- 0-60시간 동안 소변 누적 배출 (투여량의 평균 %) = 38.67 ± 15.8
- 평균 t1 /2 (시간) 15.08 ± 5.85
상기 정제의 투여 방식을 점막 염색을 도출하는 기능으로서 최적화하기 위하여, 임상 시험이 상기 기재된 정제로 수행되었으며, 최초로 창작되었고, 0 내지 20 사이의 점수로 구성되고 각 개별 염색 점수 범위 0 내지 5(여기에서 0은 전혀 염색되지 않은 것, 1은 결장 점막에서 약한 염료 흔적을 보이는 것과 같은 "흔적", 2는 상기 영역의 적어도 25%의 염색에 대응하는 것과 같은 "검출가능", 3은 상기 영역의 적어도 50%의 염색에 대응하는 것과 같은 "허용 가능", 4는 상기 영역의 적어도 75%의 염색에 대응하는 것과 같은 "좋음", 5는 100% 전체 영역에서 내시경 의학자가 염색 정확도로 상기 점막 표면을 볼 수 없도록 과염색에 대응하는 것 "과염색")의 총합으로 계산된 차별화된 변수 점수 시스템(parameter a scoring system, TSC)을 이용하고, 결장 기관의 4 부위로서 우측 또는 상행 결장, 횡행 결장, 하행 결장 및 시그마-렉텀(sigma-rectum)에서 측정되고; 상기 점수 시스템은 상기 정제 투여의 최적화 및 상기 결장경 검사 절차 동안 병변 검출 가능성을 목적으로 상기 가장 신뢰성있는 투여 스케쥴을 선택하기 위하여 사용되었다.
그래서, 기재된 바와 같이 상기 제형된 정제를 이용하면서, 투여 스케쥴이 소규모 그룹의 환자들에게 변경되고, 대응되는 염색 점수를 결정하였다. 잘 염색되는 측면이 모든 결장 부위로 확장되어야 하는 것이, 결장 점막 염색의 중요성이기 때문에, 단일 결장 구역에 중심을 둘뿐만 아니라, NSA 또는 염색 점수 ≥2의 염색 영역 수 등 추가 변수들이 고려되었다. 내시경 의학자들이 결장 점막에서 모든 병변의 검출을 강화하기 위한 최적 조건들을 획득하기 위하여, 상기 두 변수들(TSC 및 NSA)의 적용을 통해 정제 투여 스케쥴의 결정이 수행되었다.
하기 표에서 테스트된 두 개의 상이한, 2회분 투여량의 투여 스케쥴이 대응 측정된 염색 점수로 기록되었다:
A) 150mg 투여량의 경우,
- 장 제제 음용 전 2 정제(tbs.), 첫번째 리터(L) 후 2 tbs, 두번째 리터 후 2tbs를 포함하는 투여 스케쥴 A로, 평균 염색 점수는 6.8± 4.0이고 평균 염색 결장 부위(NSA)는 1.3이다.
- 장 제제 음용 전 6 정제(tbs.)를 포함하는 투여 스케쥴 B로, 평균 염색 점수는 2.3±2. 4 이고 평균 염색 결장 부위(NSA)는 0,4이다.
- 장 준비 마지막 시점에 6 정제(tbs.)를 포함하는 투여 스케쥴 C로, 평균 염색 점수는 8.1±3. 6 이고 평균 염색 결장 부위(NSA)는 1.5이다.
B) 200 mg 투여량의 경우
- 장 제제 음용 전 4 정제(tbs.), 첫번째 리터(L) 후 2 tbs, 두번째 리터 후 2tbs를 포함하는 투여 스케쥴 D로, 평균 염색 점수는 7.0± 5.0이고 평균 염색 결장 부위(NSA)는 1.3이다.
- 장 준비 마지막 시점에 8 정제(tbs.)를 포함하는 투여 스케쥴 E로, 평균 염색 점수는 9.8± 4.4 이고 평균 염색 결장 부위(NSA)는 2.3 이다.
- 장 제제 음용 전 2 정제(tbs.), 첫번째 리터(L) 후 2 tbs, 장 준비 마지막 시점에 제 2 리터 후 2tbs를 포함하는 투여 스케쥴 F로, 평균 염색 점수는 9.3± 4.1 이고 평균 염색 결장 부위(NSA)는 2.2이다.
- 장 제제 음용 전 2 정제(tbs.), 첫번째 리터(L) 후 2 tbs, 두번째 리터 후 2tbs, 및 장 준비 마지막 시점에 2tbs를 포함하는 투여 스케쥴 F로, 평균 염색 점수는 9.3± 4.1 이고 평균 염색 결장 부위(NSA)는 2.2이다.
- 장 제제 음용 전 2 정제(tbs.), 첫번째 리터(L) 후 2 tbs, 두번째 리터 후 2tbs, 및 장 준비 마지막 시점에 2tbs를 포함하는 투여 스케쥴 F로, 평균 염색 점수는 10.5± 7.8 이고 평균 염색 결장 부위(NSA)는 1.5이다.
- 장 제제의 세번째 리터 후 4 tbs 및 장 준비 마지막 시점에 4tbs를 포함하는 투여 스케쥴 H로, 평균 염색 점수(TSC)는 10.0 ± 3.2 이고 평균 염색 결장 부위(NSA)는 2.1이다.
- 장 제제의 두번째 리터 후 4 tbs 및 세번째 리터 후 4tbs를 포함하는 투여 스케쥴 I로, 평균 염색 점수(TSC)는 11.4± 3.8 이고 평균 염색 결장 부위(NSA)는 2.8이다.
- 장 제제 제2 리터 후 2 tbs, 세번째 리터 후 3tbs, 및 장 준비 마지막 시점에 3tbs를 포함하는 투여 스케쥴 J로, 평균 염색 점수(TSC)는 11.6± 3.5이고 평균 염색 결장 부위(NSA)는 2.6이다.
실시예 5에 기재된 정제와 동일한 것을 이용하여, 200mg의 메틸렌 블루의 전체 투여량으로 두번째 리터 후 2tbs, 세번째 리터 후 3tbs 및 장 준비 마지막에 3tbs의 투여 스케줄로, 2회의 II상(phase) 임상 시험이 수행되었다:
A) 암 스크리닝 및 감시를 위한 96 명의 완전한 환자들, 및 B) 고위험군, 즉 장기간 궤양성 대장염을 앓은 추가적 52명의 환자들.
A) 상기 암 스크리닝 및 감시 시험은 메틸렌 블루 MMX® 정제로 결장 점막 염색 후 전체 결장경 검사를 수행한 환자들에서 폴립(polyp) 및 선종(adenoma) 검출 비율의 평가를 목적으로 한다. 그러므로, 일차적 목적은 결장 점막 염색 후 폴립 검출 비율 및 선종 검출 비율을 평가하는 것이다.
다른 두번째 목적이 세팅되는데, 정확히:
- 결장 점막 염색 후 검출된 폴립 및 선종의 분류
- 톱니모양 병변 검출 비율의 평가
- 메틸렌 블루 MMX® 정제의 점막 염색 효율성 평가
- 장 세척 품질이 유효한 보스턴 장 제제 스케일(Boston Bowel Preparation Scale, BBPS)에 따라 평가됨.
- 1회 투여량 200 mg의 투여 후 메틸렌 블루 MMX® 정제의 안정성 및 내성에 대한 데이터 수집.
환자들은 결장경 검사일 이전 오후에 정제를 섭취하기 시작하고 매 15분에 제제의 적어도 250mL를 음용하여 장 제제 흡수가 4시간 이후에 완료될 수 있었다.
측정된 시험 항목들:
- 폴립을 갖는 환자들의 빈도
- 선종을 갖는 환자들의 빈도
- 각 환자의 우측 결장에서의 선종 개수
- 각 환자의 검출된 톱니모양 병변의 개수
- 각 영역의 점막 염색 점수; 전체 염색 점수
- 장 세척 제제 품질을 위한 보스톤 장 제제 점수
- 맹장(caecum) 도달 시간
- 맹장에서 배출되는 시간
- 유해 사례(adverse events)
- 바이탈 사인 (혈압, 심박수, 말초 혈액 포화도), 몸무게
상기 획득된 결과는 아래에 요약하였다.
1) 전체 수(B)에 대한 환자 (A) 당 각 결장 영역에서 점막 이상(폴립, 선종 및 톱니모양 병변)
모든 내시경 발견이 조직병리학자(histopathologist)에 의하여 분류되었다. 상기 검출된 병변들은 대부분 낮은 등급의 관상 선종(tubular adenomas), 과형성 톱니모양 병변(hyperplastic serrated lesions), 낮은 등급의 톱니모양 선종, 낮은 등급의 관상-융모 선종이지만, 관상-융모, 융모 및 관상 병변을 포함하는 인 사이튜(in situ) 악성 종양을 갖는 높은 등급 선종도 있다. 메틸렌 블루 MMX® 정제의 점막 염색 효율이 모든 4개의 검사된 결장 영역에서 염색된 점막의 50%로 평균 "허용가능(acceptable)"으로 나왔다. 장 세척 품질은 전체 BBPS 점수에 따라 평균 "좋음"으로 나왔다.
결론:
환자당 전체 결장에서 폴립 검출 비율 및 선종 검출 비율은, 검출된 폴립은 평균 1.8±2.9 개이고 검출된 선종은 평균 0.9±1.7 개이다. 상기 폴립 검출 비율은 주체 당 0 내지 20개 폴립의 범위이고 직장에서 최대 10개 폴립으로 더 높았고, 우측 결장에서 최대 9개 병변으로 나타났다. 선종 검출 비율은 주체 당 0 내지 14개 선종의 범위로 최대 5개 선종을 가진 직장에서 더 높게 나타났다. 우측 결장에서 최대 검출 비율은 8개 선종 검출이다. 톱니모양 병변은 0 내지 10개의 범위로, 최대 9개 병변을 갖는 직장에서 가장 높은 유병률(precalence)을 보였다.
아래 표에서 요약되었다. p폴립은 64% 빈도로 검출되었고, 선종은 47%의 빈도로 검출되었고 톱니모양 병변은 27.1%의 빈도로 검출되었다(우측 결장에서 주체의 9%가 선종과 동일한 중증도 레벨에서 고려되었다).
피트 패턴 점수(pit pattern scores)와 조직학적 분류(histological classification) 사이의 좋은 일관성이 있었다.
폴립의 경우 가장 빈번히 영향받는 영역은 S자 결장 및 직장(각 21.9% 및 19.8%)이고 직장에서 가장 빈번한 것은 톱니모양 병변(12.5%)이다. 우측, 횡행 및 하행 결장 3개 영역을 고려하면, 횡행 결장은 가장 낮은 검출율을 가지고, 그 다음이 우측 및 하행 결장 순이다.
또한, 분석은 사이즈에 의하여 상피 내 종양을 다시 분류함으로써 수행되었다. 병변 크기에 의한 검출 비율이 아래 표에서 요약되었다. < 5mm 검출된 폴립, 선종 및 톱니모양 병변의 수: 평균 (±SD) 및 중앙값(범위)이 기재되었다.
더 작은 병변들(≤5 mm)이 빈도수에서 우세하고, 이것은 현저하게 드러나는데, 이는 종래의 백색 결장경 검사에서는 그러한 더 작은 병변들이 가장 검출하기 어렵기 때문이다. 폴립 ≤5 mm는 최대 15개의 검출된 이상(abnormalities)이 있다. 검출된 선종 <5 mm 의 최대 개수는 9개였고, 톱니모양 병변 ≤5 mm 의 경우는 10개이었다.
검출된 폴립, 검출된 선종, 검출된 톱니모양 병변을 갖는 환자들의 비율을 크기로 분류하여 아래 요약 표에서 나타내었다. 결장 영역에서 검출된 폴립, 선종 및 톱니모양 병변을 갖는 환자들의 비율이다; 주체의 수(%)가 기재되었다.
결론:
변화된 방출 정제 Methylene blue MMX® 25 mg의 효능이 조사되었고, 모든 결장 부위에서 점막 병변, 특히 병변 <5mm의 검출됨이 입증되었다. 문헌의 데이터와 비교할 때, 환자의 많은 비율이, 특히 S자 결장-직장 부위 및 우측 결장 부위에서의 폴립 및 선종의 존재에 의하여 영향 받는 것으로 확인되었다.
B) 변화된 방출 정제 Methylene blue MMX® 25 mg의 효능이 ≥8 년의 궤양성 대장염 진단과 대장염 활성 지수 <8을 갖는 환자들에서 조사되었다. 장기 궤장성 대장염을 갖는 환자들은 대장암과 연관되는 대장염으로의 발전 위험이 현저히 더 크기 때문에 상기 환자들이 선택되었다.
상피 내 종양 검출 비율은 16%(PP 인원수에 속하는 환자들 50명 중 8명)로 8명에서 전체 10개의 상피 내 종양이 검출되었다. 상피 내 종양은 직장-시그마 부위(rectum-sigma segment, RES)에서 가장 빈번히, 그 다음으로 하행 결장(DC) 및 횡행 결장(TC)에서 동일한 빈도로, 마지막으로 상행 결장(AC) 순으로 발견된다. 환자 당 상피 내 종양의 수는 0.2 ± 0.5개이다.
아래 요약된 바와 같이, 거짓 양성 발견이 8%(50명의 환자들 중 4명)인 반면, 거짓 음성 발견이 6%(50명의 환자들 중 3명)이다. 상기 방법은 50%보다 더 큰 민감도를 가지고(정확히 57.1%), 90%보다 더 큰 특이성을 갖는다(정확히 90.7%).
연구 결과는, 본 발명에 개시된 장 준비 동안 염료의 경구 투여 대신에, 염료를 분무하는 색소-내시경 기술로 획득된 문헌적 데이터의 더 높은 범위와 일치한다. 상기 염료 분무 기술은 상기 무작위 생검(random biopsies)에 비교할 때 검사 시간을 현저히 감소시킬 수 있다; 인용된 분무 색소-내시경 검사에서, 상피 내 종양이 카테터(catheter)를 이용하여 분무된 0.1% 메틸렌 블루 용액에 의해 동일 모집단에서 15.48%의 비율로 발견되었다.
상피 내 종양의 검출 비율 및 진실과 거짓 양성 및 음성 발견 분석 인원수(N=52).
메틸렌 블루 MMX® 정제의 점막 염색 효능이 모든 4개 검사된 결장 영역에서 염색된 점막의 50%로 평균 "허용가능"으로 확인되었고, 가장 잘 염색된 결장 부위는 형성 이상 병변의 발견이 가장 어려운 상행 결장으로 나타났다. 대부분의 환자들은 모든 4개 영역에서 NSA를 가졌다. 장 세척 품질은 전체 BBPS 점수에 따라 평균 "좋음"으로 확인되었다.
결장 내시경의 두 개의 이미지가 본 발명을 더 명확히 하기 위해 아래에 기재되어 있다. 도 1은 결장 점막의 사전-폴립 변경에서, 윤곽이 명확하고, 어두워진 분비선(glands)의 병상(foci)인, 깊은 점막 조직 구조를 감지하는 본 발명에 따른 염료의 대조 강화 효능을 보여준다.
도 2는 세미-연속적인(semi-continuous) 블루 라인이, 내시경 의학자들이 검출해야할 결장 플랫 병변의 경계를 정확히 정의하여 병변 개입 및 적출의 더 나은 해상도를 허용한다. 조직 정의가 본 발명에 개시된 경구 투여 염료에 의하여 절대적으로 개선되었다. 통상적인 분무 기술로, 상기와 동일한 효과가 획득될 수 없는데, 이는 분무와 관찰(몇 초 또는 분) 사이에 유효한 시간이 거의 없기 때문이다.
Claims (42)
- 적어도 하나의 생리학적으로 허용가능한 첨가제와 함께 적어도 하나의 염료를 함유하는 고체 조성물로서,
a) 90℃ 미만의 녹는점을 갖는 친유성 화합물(lipophilic compounds)을 포함하고, 선택적으로 양친매성 화합물(amphiphilic compounds)을 포함하는 매트릭스로서, 상기 적어도 하나의 염료가 적어도 부분적으로 포함되고,
b) 친유성 매트릭스 및 선택적으로 양친매성 매트릭스가 분산된, 친수성 화합물(hydrophilic compounds)을 포함하는 외부 매트릭스;
c) 선택적으로 다른 생리학적으로 허용가능한 첨가제;
d) 선택적인 위-저항성 코팅을 포함하고,
내시경 진단에서의 용도를 위한 것이며,
상기 고체 조성물의 4 단위 투여량, 6 단위 투여량 또는 8 단위 투여량이 인간에게 내시경 진단 이전 48시간 내에 경구적으로 투여되는데, 투여되는 상기 적어도 하나의 염료의 총량은 100 내지 200 mg이며,
상기 적어도 하나의 염료의 중량으로 25mg을 각각 포함하는 8 단위 투여량, 또는 상기 적어도 하나의 염료의 중량으로 50mg을 각각 포함하는 4 단위 투여량, 또는 상기 적어도 하나의 염료의 중량으로 25mg을 각각 포함하는 6 단위 투여량, 또는 상기 적어도 하나의 염료의 중량으로 25mg을 각각 포함하는 4 단위 투여량이, 내시경 진단 이전에 투여되며,
상기 적어도 하나의 염료는 메틸렌 블루인,
고체 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 단위 투여량은 상기 인간에게 내시경 진단 이전 24시간 내에 투여되는 고체 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 메틸렌 블루는 메틸렌 블루 무수물 또는 메틸렌 블루 수화물인, 고체 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 단위 투여량은 정제로 제형화되는 것인 고체 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 적어도 하나의 염료의 중량으로 각각 25mg을 포함하는 단위 투여량은,
장 세척 제제(bowel cleansing preparation) 투여의 개시, 중간 및 마지막 중 적어도 하나의 시점에, 분할된 순서로 내시경 진단 이전에 상기 인간에게 투여되는 것인 고체 조성물. - 제5항에 있어서,
상기 장 세척 제제는,
완하제-기반 용액(laxatives-based solution), 또는 염을 함유하는 용액이나 완하제-기반 용액을 기반으로 하는 PEG의 2 리터 이상의 부피로 구성되는 것인, 고체 조성물. - 제4항에 있어서,
상기 정제는 장 세척 제제의 음용의 개시, 중간 및 마지막에 정확한 순서로 환자 본인에 의해 환자에게 셀프 투여되는 것인 고체 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 적어도 하나의 염료 중량으로 각각 25mg을 함유하는 본 발명에 따른 조성물의 8 단위 투여량은, 상기 적어도 하나의 염료의 총량 200mg이 내시경 진단 이전에 상기 인간에게 투여되는 다음의 분할된 스케쥴에 따라 인간에게 경구적으로 투여되는 것인 고체 조성물:
- 장 세척 용액의 첫 번째 리터의 섭취 후 고체 경구 조성물 0개;
- 장 세척 용액의 두 번째 리터의 섭취 후 고체 경구 조성물 3개;
- 장 세척 용액의 세 번째 리터의 섭취 후 고체 경구 조성물 3개; 및
- 장 세척 용액의 네 번째(마지막) 리터의 섭취 후 고체 경구 조성물 2개. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 적어도 하나의 염료 중량으로 각각 25mg을 함유하는 본 발명에 따른 조성물의 8 단위 투여량은, 상기 적어도 하나의 염료의 총량 200mg이 내시경 진단 이전에 상기 인간에게 투여되는 다음의 분할된 스케쥴에 따라 인간에게 경구적으로 투여되는 것인 고체 조성물:
- 장 세척 용액의 첫 번째 리터의 섭취 후 고체 경구 조성물 0개;
- 장 세척 용액의 두 번째 리터의 섭취 후 고체 경구 조성물 2개;
- 장 세척 용액의 세 번째 리터의 섭취 후 고체 경구 조성물 3개; 및
- 장 세척 용액의 네 번째(마지막) 리터의 섭취 후 고체 경구 조성물 3개. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기 적어도 하나의 염료 중량으로 각각 25mg을 함유하는 본 발명에 따른 조성물의 8 단위 투여량은, 상기 적어도 하나의 염료의 총량 200mg이 내시경 진단 이전에 상기 인간에게 투여되는 다음의 분할된 스케쥴에 따라 인간에게 경구적으로 투여되는 것인 고체 조성물:
- 장 세척 용액의 첫 번째 리터의 섭취 후 고체 경구 조성물 0개;
- 장 세척 용액의 두 번째 리터의 섭취 후 고체 경구 조성물 4개;
- 장 세척 용액의 세 번째 리터의 섭취 후 고체 경구 조성물 4개; 및
- 장 세척 용액의 네 번째(마지막) 리터의 섭취 후 고체 경구 조성물 0개. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
세척 용액(cleansing solution)은 식염수 및 폴리글리콜 용액 중 적어도 하나인 고체 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
염증, 궤양(ulcerative), 종양발현전(pre-neoplastic), 형성이상(dysplastic) 또는 종양 병상, 또는 위장관의 병변의 내시경 진단용인 것인 고체 조성물. - 제12항에 있어서,
암 형태(cancerous forms), 전암 형태(precancerous forms), 중간 암(interval cancers), 선종(adenomas), 암종(carcinomas), 톱니모양 병변(serrated lesions), 형성이상(dysplasias), 폴립(polyps), 가용종(pseudopolyps), 프리-폴립 또는 다른 염증 병상 또는 톱니 모양, 플랫(flat), 페둔콜레이트(peduncolated) 형태의 진단에서의 장 점막 병변 검출을 강화하기 위한 것인 고체 조성물. - 제12항에 있어서,
우측 결장 선종, 우측 결장 폴립 또는 중간 암의 진단을 위한 것인 고체 조성물. - 제12항에 있어서,
5mm 이하의 크기를 갖는 작은 크기의 병변의 진단을 위한 것인 고체 조성물. - 제15항에 있어서,
상기 작은 크기 병변은 폴립, 선종 및 톱니모양 병변 중에서 선택되는 것인 고체 조성물. - 제12항에 있어서,
염증성 장 질환(Inflammatory Bowel Disease, IBD), 궤양성 대장염 또는 크론병 중에서 선택된 다른 염증 병상을 이전에 앓았던 인간의 초기 진단을 위해 장 점막 병변 검출을 강화하기 위한 것인 고체 조성물. - 제12항에 있어서,
우측 결장의 장 점막 병변의 검출을 강화하기 위한 것인 고체 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
인간에게 경구 투여 후, 평균 t|ag ≥ 3 시간인 약동학 프로파일(pharmacokinetic profile)을 생성할 수 있는 고체 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
인간에게 경구 투여 후, 평균 tmnx 16.0 ± 6 시간인 약동학 프로파일을 생성할 수 있는 고체 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
인간에게 경구 투여 후, 평균 Cmax 1149.12 ± 261.95 ng/ml인 약동학 프로파일을 생성할 수 있는 고체 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
인간에게 경구 투여 후, 60시간에 평균 소변 누적 배출이 투여량의 38.67 ± 15.8 %인 약동학 프로파일을 생성할 수 있는 고체 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
인간에게 경구 투여 후, 평균 t1/2 15.08 ± 5.85 시간인 약동학 프로파일을 생성할 수 있는 고체 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
인간에게 경구 투여 후, 80% 이상의 특이성을 갖는 상피 내 종양(intraepithelial neoplasias) 검출 결과를 생성할 수 있는 고체 조성물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
인간에게 경구 투여 후, 50% 이상의 민감도를 갖는 상피 내 종양 검출 결과를 생성할 수 있는 고체 조성물. - 삭제
- 삭제
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