TW201420131A - 用於內視鏡診斷之含染料之固體口服組成物 - Google Patents

Abstract

本發明揭示用於診斷性內視鏡術，較佳為大腸內視鏡術之染料之固體口服組成物。

Description

用於內視鏡診斷之含染料之固體口服組成物

本發明揭示用於診斷性內視鏡術，較佳為大腸內視鏡術之染料之固體口服組成物。

內視鏡術對於診斷腸胃道之發炎、潰瘍、及腫瘤病理為極重要的診斷技術。

實際上，因內視鏡而得以從內腔觀察覆蓋腸胃腔之黏膜之保持及成長狀態、以及其表面覆蓋、有無變形及/或新生、及/或潰瘍。

越來越強大及精密的內視鏡探針已大為改良此技術。所使用的材料之發展亦已改良關於照明技術及解析力之性能。

近來已改良習知診斷-治療涉及影像放大及活體染料之方面，其用於局部產生可提高習知技術之解析診斷力的對比色。在診斷性內視鏡術步驟中使用染料被稱為「色素內視鏡術(chromoendoscopy)」，尤其是可用於辨識顯示變性特徵之可疑區域。

染料的使用通常係採用於內視鏡分析之第二部分，即收回內視鏡探針之步驟期間、及在完全清潔欲 檢驗的黏膜區域之後。目前係使用直接插入內視鏡探針之作業通道的導管或毛細管噴灑特定體積的含染料之溶液，而將染料塗佈於黏膜。

在進階複製階段中，染料在細胞表面上的擴散或被活體細胞吸收的程度明顯區別這些細胞(如腫瘤細胞)與具正常生命力的細胞。

通常使用的染料主要但非限定為以下：甲基藍、剛果紅、靛胭脂、及/或甲苯胺藍。

甲基藍與甲苯胺藍係被全部腸胃道黏膜均勻吸收，但是該吸收在發炎環境中降低，尤其是炎症(即發炎)惡化。由於此特性，這兩種染料亦有用於確定發炎過程是否緩解，亦有用於區別假息肉與息肉。事實上，發炎或惡性/癌前期之大腸上皮，呈現細胞質減少，及杯狀細胞數量減少或缺乏。與當大腸黏膜不受病理過程影響時之較均勻染色的形態形成對比，這些改變造成甲基藍吸取減少而在內視鏡出現藍色或粉紅色光點(未染色)的或染色不均勻(斑染)的黏膜。與此概念不同，靛胭脂不被細胞吸收，而作為增加黏膜結構的可見度及強化正常與異常大腸形態的細節之對比劑而作用。靛胭脂因此可用在長期發炎型態，且可用以強調可能含有腫瘤型態之平坦病變，其以不使用對比色之習知白光內視鏡術係難以偵測。

在染色步驟中，由於涉及塗佈染料之挑戰而會觀察到此等之用法出現許多難以解決的實際問題。首先，實行內視鏡術之機構的藥局應製備染料濃度通常為 0.1%至1%的範圍之溶液；其次應將染料均勻分配(使用專屬噴灑導管)以均勻覆蓋評估標的之黏膜表面。

此外，在數分鐘後經由清洗及吸引操作而移除過量的噴灑染料。在大腸內視鏡術期間，在每次反復的染色噴灑程序之後移除該過量的染料需要額外的時間。因此該程序同時消耗護理師及醫師的時間而難以將內視鏡術步驟之排程效率最大化。該步驟十分稀少而有依賴操作者的傾向，需要專屬學習曲線以達到可評估所獲得的特定染色形態及其重要性的恰當專門程度。

這些精確條件同時存在之要求造成執行色素內視鏡術步驟之難度。這些難度造成該步驟僅由少數在腸胃病學專門醫院及療養院中的內視鏡單位進行。

此外，現已造成其他的問題。習知在黏膜上局部噴灑溶液可能無法顯示潛在但仍太小而無法偵測之型態，且可能無法顯示消化系統之變性過程。

再者，局部噴灑溶液會造成染料之表現時間短。尤其是噴灑染料與觀察之間的時間通常僅數秒或幾分鐘，已知為太短的時間而無法使染料被一致地吸收以提供良好的對比發展且亦達到好的染色效果。這些議題使內視鏡師在例如切片檢查時難以達到良好的偵測及評估。

此外，每一位實行該步驟的內視鏡師之經驗皆略微主觀而另外在內視鏡及相關的診斷評估之執行產生問題。就實際難度而言，由操作者之經驗及方便性所造成的主觀性會不當地導致結果的巨大變動。而內視鏡 師之經驗扮演重要的角色：相較於經驗較少的內視鏡師，越有經驗的內視鏡師在依照目前的色素內視鏡術而噴灑染料時越可能專注在可疑區域，而進一步加重測試結果的主觀性。所使用的設備及特定病人對診斷評估實務之接受性亦會造成測試結果之顯著變動。

因此產生進一步改良在診斷性內視鏡術中使用染料之簡易性及安全性之需求。為了改良評估處理區域之效果，其希望改良施行手段以提供均勻及完整的染料分布。

由以上明顯可知，希望獲得改良以增加內視鏡評估之客觀性而可改良診斷評估。

尤其是在大腸內視鏡術(大腸鏡術)之情形仍需要改良黏膜染色，及改善診斷性內視鏡評估之效果。

現已意料外地發現，含有至少一種染料及至少一種生理可接受賦形劑之特定固體組成物，在內視鏡術之前依照界定的分次排程而口服投藥，可改良黏膜染色。在此所揭示的固體組成物亦可增加內視鏡術之客觀性而改良內視鏡診斷之偵測特性。

因此，本發明為一種用於內視鏡診斷之含至少一種染料結合至少一種生理可接受賦形劑之固體組成物，其包含：a)基質，其包含熔點低於90℃之親脂性化合物、及視情況之兩親化合物(amphiphilic compound)，至少一種染料被至少部分併入該基質中； b)外部基質，其包含親水性化合物，其中分散有該親脂性基質、及視情況之該兩親基質；c)視情況之其他生理可接受賦形劑；d)視情況之抗胃酸包衣，其特徵為依照分次排程對人體口服投以二單位劑量或以上的該固體組成物，其中在內視鏡診斷前48小時內對人體投以總量為100至400毫克之該至少一種染料。例如在內視鏡診斷前24小時內對人體投以該至少一種染料。

一種替代方案為該基質包括熔點低於90℃之親脂性化合物、及視情況之兩親化合物，至少一種染料被至少部分併入該基質中，且該外部基質包括親水性化合物，其中分散該親脂性基質、及視情況之該兩親基質。

該二單位劑量或以上，例如四、六、或八單位劑量，係在內視鏡術前48小時內投藥，如在內視鏡術前24小時內。

可用於本發明之染料可例如選自剛果紅、靛胭脂、甲基藍、甲苯胺藍、或此等之混合物；例如該染料為甲基藍。

依照本發明，甲基藍可為無水或水合形式，如三水合物形式。

然而，依照本發明亦可使用其他的生物相容性染料物質，只要其具有不阻礙口服系統性投藥之毒性性質。

以下報告兩張大腸內視鏡術之影像以較佳地闡明本發明。

第1張影像顯示依照本發明察覺深黏膜組織結構之染料對比強化效果，其良好地界定腺體焦點且暗化大腸黏膜之前息肉(pre-polyp)改變。

第2張影像顯示半連續藍線準確地界定內視鏡師必須取出的大腸平坦病變之邊緣，而使病變干預及摘取有較佳的解決。組織定義由於在此所揭示的口服投藥染料而絕對強化。由於噴灑與觀察之間的時間極短(數秒或2分鐘)，習知噴灑技術無法獲得相同的性能。

本發明之「分次排程」係表示將在內視鏡術之前欲口服投藥的染料總量分成二單位劑量或以上，而達成預先界定的投藥排程。劑量分次可降低由於不欲的異常小腸蠕動而損失染色的可能性。劑量分次亦利於散布藍色染色基質。

在此所揭示的內視鏡診斷係關於腸胃道，如結腸(大腸內視鏡或大腸鏡)。依照解剖學分類將結腸分成四(4)個注意區域(ROI)，即(1)升結腸(AC)，(2)橫結腸(TC)，(3)降結腸(DC)，及(4)直腸乙狀結腸(rectosigmoid，RES)。

在此所揭示的該至少一種染料之總量為例如50至500毫克，如100至400毫克，如100至250毫克，此外如200毫克。

在此所揭示的單位劑量之組成物含有例如 20至200毫克重量之至少一種染料。例如該單位劑量含有約25毫克或約50毫克，如25毫克或50毫克重量之該至少一種染料。

依照在此所揭示的一具體實施例，對該人體在內視鏡診斷前48小時的時間內投以八單位劑量之組成物，其各含有約25毫克，如25毫克重量之該至少一種染料。

依照在此所揭示的另一具體實施例，對該人體在內視鏡診斷前48小時的時間內投以六單位劑量之組成物，其各含有約25毫克，如25毫克重量之該至少一種染料。

依照在此所揭示的又一具體實施例，對該人體在內視鏡診斷前48小時的時間內投以四單位劑量之本發明組成物，其各含有約25毫克，如25毫克重量之該至少一種染料。

依照在此所揭示的進一步具體實施例，對該人體在內視鏡診斷前48小時的時間內投以四單位劑量之組成物，其各含有約50毫克，如50毫克重量之該至少一種染料。

依照在此所揭示的進一步具體實施例，對該人體在內視鏡診斷前48小時的時間內投以二單位劑量之本發明組成物，其各含有約200毫克，如200毫克重量之該至少一種染料。

如在此所揭示，為了利於內視鏡師經由內視鏡觀察黏膜，在內視鏡診斷之前該人體可接受清腸前置 作業，藉由投以清腸液而定量地移除糞便及黏液殘渣。此清腸操作通常在內視鏡診斷前48小時的時間內進行，如在內視鏡診斷前24小時，或者實際上在傍晚進行大腸鏡時，亦可在同一天。

清腸前置作業可在前日連續飲用分次體積之清腸液而投藥，或者以所謂的「分段(split)版」，將清腸液體積分成兩份，一份在大腸鏡術前日投藥及一份在當日早晨投藥，然後實行大腸鏡術。

清腸液用以在內視鏡診斷前清潔及清洗腸道及黏膜。清腸液為例如鹽水及/或聚乙二醇(PEG)水溶液，如聚乙二醇水溶液。進一步實例為該水溶液除了水之外含有50至95重量百分比之聚乙二醇，有時亦在該溶液內包括鹽與香料，如鈉鹽、鉀鹽、抗壞血酸、及此等之混合物。例如可使用硫酸鈉、無水硫酸鈉、氯化鈉、抗壞血酸鈉、碳酸氫鈉、抗壞血酸之鈉鹽、硫酸鉀、氯化鉀、及此等之混合物。進一步實例為清腸液之市售產品之水溶液，如商標名Moviprep^®、Golytely^®、Nulytely^®、Halflytely^®、Movicol^®、Macro-P^®、Colirei^®、Isocolan^®、或Selg 1000^®。

然而，如在此所揭示，亦可使用其他的清腸液或製劑，只要其具有不阻礙口服系統性投藥之毒性性質。例如市面上可得之僅含鹽或PEG以外的其他少量化學輕瀉劑之清腸液，如商標名Phospho-Lax^®、Picoprep^®、或Suprep^®。亦可使用不同的清腸前置作業步驟

如在此所揭示，清腸液可被投以4公升之總量，其可分成一單位劑量或以上，例如四單位劑量，各約1公升。

如在此所揭示，該固體組成物因此可在內視鏡診斷前一起及/或攝取各單位劑量的該清腸液之後投藥。然後若需要則亦可另外飲水。

如在此所揭示，依照分次排程對人體口服投以四單位劑量之組成物，其各含有約25毫克，如25毫克重量之該至少一種染料，其中對該人體在內視鏡診斷前48小時的時間內，如下投以總量約100毫克，如100毫克之該至少一種染料：- 在攝取第1公升的清腸液後1份固體口服組成物；- 在攝取第2公升的清腸液後1份固體口服組成物；- 在攝取第3公升的清腸液後1份固體口服組成物；及- 在攝取第4(且為最後)公升的清腸液後1份固體口服組成物。

如在此所揭示，依照分次排程對人體口服投以八單位劑量之組成物，其各含有約25毫克，如25毫克重量之該至少一種染料，其中對該人體在內視鏡診斷前48小時的時間內，如下投以總量約200毫克，如200毫克之該至少一種染料：- 在攝取第1公升的清腸液後2份固體口服組成物；- 在攝取第2公升的清腸液後2份固體口服組成物；- 在攝取第3公升的清腸液後2份固體口服組成物； - 在攝取第4(且為最後)公升的清腸液後2份固體口服組成物。

例如依照分次排程對人體口服投以八單位劑量之在此所揭示的組成物，其各含有約25毫克，如25毫克重量之該至少一種染料，其中對該人體在內視鏡診斷前48小時的時間內，如下投以總量約200毫克，如200毫克之該至少一種染料：- 在攝取第1公升的清腸液後0份固體口服組成物；- 在攝取第2公升的清腸液後2份固體口服組成物；- 在攝取第3公升的清腸液後3份固體口服組成物；及- 在攝取第4(且為最後)公升的清腸液後3份固體口服組成物。

進一步實例為依照分次排程對人體口服投以八單位劑量之在此所揭示的組成物，其各含有約25毫克，如25毫克重量之該至少一種染料，其中對該人體在內視鏡診斷前48小時的時間內，如下投以總量約200毫克，如200毫克之該至少一種染料：- 在攝取第1公升的清腸液後0份固體口服組成物；- 在攝取第2公升的清腸液後4份固體口服組成物；- 在攝取第3公升的清腸液後4份固體口服組成物；及- 在攝取第4公升的清腸液後0份固體口服組成物。

又進一步實例為依照分次排程對人體口服投以八單位劑量之在此所揭示的組成物，其各含有約25毫 克，如25毫克重量之該至少一種染料，其中對該人體在內視鏡診斷前48小時的時間內，如下投以總量約200毫克，如200毫克之該至少一種染料：- 在攝取第1公升的清腸液後0份固體口服組成物；- 在攝取第2公升的清腸液後3份固體口服組成物；- 在攝取第3公升的清腸液後3份固體口服組成物；及- 在攝取第4公升的清腸液後2份固體口服組成物。

如在此所進一步揭示，依照分次排程對人體口服投以四單位劑量之在此所揭示的組成物，其各含有約25毫克，如25毫克重量之該至少一種染料，其中對該人體在內視鏡診斷前48小時的時間內，如下投以總量約100毫克，如100毫克之該至少一種染料：- 在攝取第1公升的清腸液後0份固體口服組成物；- 在攝取第2公升的清腸液後1份固體口服組成物；- 在攝取第3公升的清腸液後1份固體口服組成物；及- -在攝取第4(且為最後)公升的清腸液後2份固體口服組成物。

如在此所進一步揭示，依照分次排程對人體口服投以二單位劑量之在此所揭示的組成物，其各含有約200毫克，如200毫克重量之該至少一種染料，其中對該人體在內視鏡診斷前48小時的時間內，如下投以總量約400毫克，如400毫克之該至少一種染料：- 在攝取第1公升的清腸液後0份固體口服組成物； - 在攝取第2公升的清腸液後1份固體口服組成物；- 在攝取第3公升的清腸液後1份固體口服組成物；及- 在攝取第4(且為最後)公升的清腸液後0份固體口服組成物。

如在此所更進一步揭示，依照分次排程對人體口服投以六單位劑量之在此所揭示的組成物，其各含有約25毫克，如25毫克重量之該至少一種染料，其中對該人體在內視鏡診斷前48小時的時間內，如下投以總量約150毫克，如150毫克之該至少一種染料：- 在開始清腸前置作業時攝取第1公升的清腸液前2份固體口服組成物；- 在攝取第1公升的清腸液後2份固體口服組成物；- 在攝取第2公升的清腸液後2份固體口服組成物；- 在攝取第3公升的清腸液後0份固體口服組成物；及- 在攝取第4(且為最後)公升的清腸液後0份固體口服組成物。

再進一步實例為亦可應用「分段」清腸步驟而進行上示投藥排程。在此情形，將藥錠投藥分段成2日的清腸前置作業且維持在此所述的相關排程。依照在此所揭示的進一步實例，分段前置作業之實例詳述於下：依照分次排程對人體口服投以八單位劑量之在此所揭示的組成物，其各含有約25毫克，如25毫克重量之該至少一種染料，其中以分段前置作業步驟對該人體在內視 鏡診斷前24小時的時間內，投以總量約200毫克，如200毫克之該至少一種染料，其中：- 在內視鏡術前日攝取第1公升的清腸液後3份固體口服組成物；- 在內視鏡術前日攝取第2公升的清腸液後3份固體口服組成物；- 在內視鏡術同日攝取第3公升的清腸液後2份固體口服組成物；及- 在內視鏡術同日攝取第4公升的清腸液後0份固體口服組成物。

或者，進一步實例為依照分次排程對人體口服投以八單位劑量之在此所揭示的組成物，其各含有約25毫克，如25毫克重量之該至少一種染料，其中以分段前置作業步驟對該人體在內視鏡診斷前24小時的時間內，投以總量約200毫克，如200毫克之該至少一種染料，其中：- 在內視鏡術前日攝取第1公升的清腸液後0份固體口服組成物；- 在內視鏡術前日攝取第2公升的清腸液期間6份固體口服組成物；- 在內視鏡術同日攝取第3公升的清腸液後2份固體口服組成物；及- 在內視鏡術同日攝取第4公升的清腸液後0份固體口服組成物。

在此所揭示的固體組成物可為控制釋放組成 物。在此所揭示的組成物之表示法「控制釋放」係用以表示可按選擇性位置-時間的方式，即在注意區域漸進式釋放染料之組成物。因此，此表示法包含「長期的、持續的、延長的、延遲的、或調節的」釋放定義。

適合用以調配在此所揭示的控制釋放組成物之技術可選自利用基質結構及儲備結構作為系統之大腸特異性釋放技術，其使用所屬技術領域已知的溶解控制機構與技術，如擴散、膨脹及巨分子弛緩(macromolecular relaxation)。

在此所揭示的口服組成物可依照市售多基質技術而調配，如商標名MMX^®，其揭述於國際專利申請案WO2011/107945、WO00/76481與WO00/76478號，及2012年9月4日提出的正在審查的美國專利申請案序號第13/602,875號，其中關於多基質技術之揭示均特定納入此處作為參考。

在此所揭示的合適親脂性化合物可選自熔點低於90℃，如40至90℃，又如60至70℃之飽和、不飽和與氫化之長鏈醇類，飽和、不飽和與氫化之脂肪酸類及其鹽，酯類與醯胺類，脂肪酸之單、二與三甘油酯及其多乙氧化衍生物，蠟，神經醯胺類，膽固醇，膽固醇衍生物，及此等之混合物。

在此所揭示的合適兩親化合物可選自第I與II型極性脂質類(卵磷脂、磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、及此等之混合物)、神經醯胺類、二醇烷基醚(例如二乙二醇一甲基醚)、烷基硫酸鹽與磺基琥珀酸鹽、及此 等之混合物。

在此所揭示的合適親水性化合物可選自形成水凝膠之化合物(即接觸水性溶劑而形成水凝膠之化合物)，如選自丙烯酸之聚合物及共聚物、甲基丙烯酸之共聚物、烷基乙烯基聚合物、烷基纖維素、羥烷基纖維素、羧烷基纖維素、改質及/或多取代纖維素、多醣類、糊精類、果膠類、澱粉類、複合澱粉與澱粉衍生物、海藻酸、合成橡膠、天然橡膠、多元醇類、及此等之混合物。

水凝膠為當由乾燥狀態變成水合狀態時進行所謂的「分子弛緩」之化合物，即隨著存在於賦形劑本身之聚合鏈中的極性端基被大量水分子配位，質量與重量明顯增加。

在此所揭示的合適抗胃酸包衣可選自丙烯酸之聚合物、甲基丙烯酸之聚合物、丙烯酸之共聚物、甲基丙烯酸之共聚物、纖維素衍生物(例如乙酸酞酸纖維素)、羥基丁酸酯為主的聚合物、蟲膠、及此等之混合物。本發明之抗胃酸包衣亦可結合塑化劑、乳白劑、染料、及此等之混合物。

以在此所揭示的控制釋放組成物投藥，實際上可從意圖接受內視鏡評估之腸胃區段開始精確釋放含於該組成物中的染料，如在腸區域，甚至在大腸區域，。

在此所揭示的組成物被調配成選自藥錠、膠囊、顆粒、微粒、及藥丸之形式，如膜衣錠之形式，又如抗胃酸藥錠之形式。

在此所揭示的膠囊形式可依次含有顆粒、微顆粒及/或藥丸。

例如，在此所述的組成物可被調配成抗胃酸藥錠之形式、或含抗胃酸顆粒、抗胃酸微顆粒及/或抗胃酸藥丸的膠囊之形式。

此外，在此所揭示的組成物可被調配成雙層形式，如雙層藥錠。

如在此所揭示，在大腸鏡之情形，二單位劑量或以上的在此所揭示的組成物可藉由口服投藥二單位劑量或以上的在此所述的組成物而提供，如控制釋放藥錠，以防止染料被分散至不意圖接受大腸鏡術之消化道區域，例如胃、十二指腸與空腸。

關於控制釋放組成物之製備，其可將一種或以上的染料，連同賦與漸進的或塊狀的(massive)或調控的或長期的溶解性質之物質一起調配。另外，將調配物以僅在達到特定pH，通常為pH 5至pH 7時可溶解之物質塗覆，該pH為意圖接受腸內視鏡評估的區段之代表。

在到達注意腸區段時，以特定pH值為特徵之抗胃酸包衣開始溶解，可控制染料之溶解速度而確保其在通過腸所需的時間內發生，如到達大腸之時間，通常進行4至24小時。

如在此所揭示，染料首先與可形成親脂性基質之材料混合或粒化，如在一種或以上的具有界面活性劑性質之兩親物質存在下，最後將任何凝聚程度之此粉末基質插入由無水狀態或有殘留含水量分之親水型聚合 物或共聚物(亦已知為水凝膠)所形成的主要結構中。

或者，仍依照此技術之典型應用，染料應首先與可形成親脂性基質之材料混合或粒化，且在粒化後在例如一種或以上的具有界面活性劑性質之兩親物質存在下，將任何凝聚程度之此基質結構插入由無水狀態或有殘留含水量之親水型聚合物或共聚物(亦已知為水凝膠)所形成的主要結構中。接著，將最後的組成物壓縮。

最後可將可防止組成物溶於強酸環境之抗胃酸塗膜塗佈於該組成物的表面。

在吞嚥時，此多基質塗覆組成物會被保護而不接觸胃酸與腸酸，直到達到合適pH之環境，如大於5或7，抗胃酸包衣在此變得可溶解，且啟動導致隨著逐漸通過的同時將插入調配物之染料漸進分布至消化腔內。

在此所揭示的內視鏡診斷目標為診斷腸胃道，如大腸，又如大腸右部之發炎、潰瘍、癌前期、發育異常、及/或腫瘤病理及/或變化。

例如，在此所揭示的內視鏡診斷評估，目標可為診斷腸胃道，如大腸，又如大腸右部之癌類型、癌前期類型、篩檢期間癌(interval cancer)、腺瘤、癌、鋸齒狀病變、發育異常、息肉、假息肉、前息肉增生性病變、及不同的發炎性病理及/或病變。

大腸右部之內視鏡診斷，目標亦可為診斷右大腸腺瘤、右大腸息肉、鋸齒狀腺瘤、及右鋸齒狀病變或篩檢期間癌。

篩檢期間癌有關在兩次連續的大腸內視鏡術(大腸鏡術)之間的時間內會變成癌症(腫瘤)之病變。此時間通常相當於2-5年的時間。

在此所揭示的口服組成物，目標可為增加及改良在白光內視鏡術期間最易錯失的小型病變與平坦性病變之診斷。在此使用的用語「小型」為等於或小於10毫米之尺寸，如等於或小於5毫米。例如，直徑小於5毫米之右大腸息肉、腺瘤與鋸齒狀病變被視為「小型」。

該尺寸係使用標準異物鉗(foreign body forcep)估計或測量病變之直徑而測定。

因為大腸黏膜組織之解剖結構且可能具有不潔黏膜表面，這些右大腸病變事實上在此領域被視為難以看見及偵測，而使得以標準白光大腸鏡術實務上偵測病變非常困難。

又，因為可能被大腸皺褶混淆而難以挑出較小的大腸病變，且可能具有隱藏此較小病變的不潔黏膜表面，而使得這些較小的病變難以偵測。

如在此所揭示，內視鏡診斷目標亦可為診斷過去曾罹患至少另一種發炎性病理(例如發炎性腸病(IBD)、潰瘍性大腸炎、或克隆氏症)之人體的上述病理及/或病變。

在此情形，該人體被記為「高風險病患」。，事實上，此類病患腸及大腸黏膜之後續病理及/或病變的風險遠高於一般人，因為黏膜受慢性發炎過程影響，從長遠觀點來看其可能結合無法控制的細胞增殖及腫瘤發 展。尤其是潰瘍性大腸炎及克隆氏症之長期病患更易引起大腸階層之風險顯著增加，例如大腸癌及/或大腸發育異常及/或上皮內腫瘤形成。

在此所揭示的口服組成物之第一優點為在欲以內視鏡診斷評估調查之區域，如大腸區域(升結腸、降結腸、直腸乙狀結腸、與橫結腸)，甚至如大腸右部，改良染色品質及染色效果。

此改良的染色品質係與許多不同的因素有關。首先，由於該多基質輸送系統及特定的染料投藥排程，染料被相當均勻地輸送至腸之全長，其確保長期持續及解剖學上一致的染色物質可用性。其次且最主要的，為本發明最先使染料接觸大腸黏膜與內視鏡步驟之間有間隔時間。此間隔時間相當重要，因為藍色物質併入至細胞，而使黏膜適當吸收染料而被一致地染色。選擇性染料吸收被視為如甲基藍之活體染料的關鍵作用機構。

事實上，當內視鏡步驟期間噴灑染料時，獲得最低限度的吸收及強化對比。當染料輸送與內視鏡步驟之間持續特定間隔時，則達到最大限度的吸收。

導致染色改良之第三因素，嚴格而言係有關大腸解剖學。事實上，相較於其他大腸區段，右大腸有較大的管腔及較大的黏膜表面。

依照這些事實，及因在內視鏡步驟期間噴灑染料時之重力問題(在內視鏡步驟期間，病患係以仰臥姿勢躺下)，染料趨於以斑點模式分布，例如黏膜之最 下部分(因為重力)。

與此狀況不同，在使用MMX機構之目標口服輸送染料的情況，在步驟前至少5小時同時服用有效高劑量的染料及充足的水性材料(清腸液)，結合右大腸之蠕動，而將染料擴散最適化及使染料與右大腸的不同黏膜區段接觸。

一旦大腸黏膜被甲基藍一致且持續地染色，由於與染料有關的特定不同反應，造成的診斷優點為提高偵測黏膜異常之能力。首先，有發炎或腫瘤變化之黏膜區域趨於減少染料攝取而造成未染色區域，其(在內視鏡步驟期間)易於與呈現均勻染色形態之正常黏膜區別。

在此所揭示的口服組成物之另一優點，為提供在欲以內視鏡診斷調查的區域之改良的病理及/或非病理病變之偵測，如全部解剖學區段(升結腸、降結腸、直腸乙狀結腸與橫結腸)之大腸區域。例如，大腸右部會成為較準確的染色區域。

在此所揭示的口服組成物，由於在細胞間與細胞內空間的吸收不同，染料於察覺有隱窩與管腺之深黏膜組織結構之強化對比效果，因此改良內視鏡師必須識別及取出的病變及/或病變邊緣的嚴謹定義。確保改良的黏膜組織結構及病變組織之定義而可早期偵測病變。

在此所揭示的口服組成物及投藥排程所提供的較佳病變定義，利於增加病變偵測之特異性及敏感度，因此減少偽陰性及偽陽性之發生，且可較正確地識 別及偵測病理或惡性區域。換言之，在此所揭示的特定口服固體組成物、及在此所定義的固體組成物投藥排程，改良染料於黏膜組織結構之對比。

尤其是在此所揭示的口服固體組成物及投藥排程，可非常早期地偵測大腸發育異常及大腸癌，特別是由過去的潰瘍性大腸炎或克隆氏症所造成者。

在此所揭示的口服固體組成物及投藥排程之一進一步優點，為提供染料之最大的局部生物可用度及最適的生物效果。

事實上應注意，在此所揭示之染料可準確地在接受內視鏡診斷之位置局部釋放而均勻散布。例如如在此所揭示，將染料釋放於大腸中，亦包括大腸右部。

由於在此所揭示的特定口服固體組成物及界定的投藥排程，口服投藥的染料被局部釋放且亦在腸道中被完全吸收，如在大腸中，又如在大腸右部。以在此所揭示的方式，在內視鏡診斷時避免非注意解剖學管道(如胃或小腸)中的任何不欲的早期釋放或早期吸收。

染料在腸黏膜之局部吸收可使染料滲透至細胞中且保留，而導致染色效果的改良，對比增加，及較佳的偵測與相關診斷。

在使用甲基藍作為用於內視鏡診斷之染料時，改良的染料吸收尤其重要。其係因為甲基藍為可以與細胞外空間不同的方式被細胞吸取之「活體染料」。

此外，將在此所定義的組成物依照在此所揭示的投藥排程口服投藥導致可偵測較大量的較小尺寸範 疇之病變，因此改良內視鏡診斷。

在此所揭示的固體組成物如在此所揭示之方式而口服投藥，可有利地將大腸黏膜更廣大地染色，降低由於參與內視鏡診斷之內視鏡師或操作員所造成的大腸鏡主觀性，結果改良內視鏡評估本身之效果。

在此所揭示的口服組成物亦可因避免涉及噴灑染料、然後將其從欲檢驗黏膜清除之延遲時間，而縮短內視鏡診斷所涉及的時間。

以下的實施例亦闡明在此所揭示的口服組成物及投藥排程，但非施加任何相關限制。

〔實施例〕 〔實施例1：用於內視鏡術(大腸)之控制釋放膜衣錠〕

所使用的步驟為將染料與卵磷脂界面活性劑、硬脂酸、甘露醇、及所需量一半的硬脂酸鎂混合。在緊壓混合物後粒化，然後添加纖維素、羧甲基澱粉鈉、膠體氧化矽、及其餘的硬脂酸鎂，且在進一步混合後進行最終壓縮而獲得250毫克藥錠。然後將該藥錠塗以A與B型甲基丙烯酸系共聚物的混合物，而將體外抗溶解性提升至pH7，其為迴盲腸及大腸環境之特徵。

〔實施例2：用於內視鏡術(大腸)之控制釋放膜衣錠〕

製備步驟為將染料與卵磷脂、硬脂酸及磷酸氫二鈉混合。將其緊壓成薄片繼而乾燥粒化，然後混合其餘核心成分，且最終壓縮成為重量235毫克/錠。該包衣使用甲基丙烯酸系衍生物作為基料，及醇溶劑以利於 應用階段。

如此獲得的藥錠接受體外溶解測試，其顯示良好的酸環境抗性及在pH 7.2之中性環境的漸進式染料轉移。

〔實施例3：用於內視鏡術(大腸)之控制釋放膜衣錠〕

經由染料、作為兩親成分之卵磷脂、作為親脂性基質之硬脂酸、甘露醇、與部分硬脂酸鎂的前置混合及粒化而獲得組成物。在預先篩選所獲得的顆粒之後添加其餘成分、尤其是可製造親水性基質結構之纖維素。將壓縮粉末與顆粒的混合物而獲得且重約270毫克之最終醫藥形式塗以A與B型甲基丙烯酸系衍生物之共聚物的混合物，其係以塑化劑(即檸檬酸三乙酯)、染 料顏料(即二氧化鈦)、與抗黏劑(如滑石)支撐，使用乙醇作為溶劑。

因此獲得的藥錠在pH<2之緩衝液中為體外抗溶解，且在pH>7之緩衝液中可漸進式釋放染料物質，如以下所詳述：

- 在pH 1之溶解介質中2小時後之溶解%：0%(規格為10%)

- 在pH 7.2之溶解介質中4小時後之溶解%：27%

- 在pH 7.2之溶解介質中8小時後之溶解%：84%(規格為>80%)

將實施例3之藥錠用於藥物動力學(PK)第I階段試驗，其中比較單一劑量200與400毫克，且記錄以下的主要PK參數平均值：對於200毫克劑量為

- 平均t_lag 3小時

- 平均t_max(小時)：16.10±4.01

- 比較注射劑量之生物可用度(F_abs%)：139.19±52.0

- 平均C_max(奈克/毫升)：1662.2±501.93

- 尿液排出量(劑量之平均%)：39.67±19.19

- 平均t_½(小時)：20.19±4.68而對於400毫克劑量所記錄之主要參數為：

- 平均t_lag 3小時

- 平均t_max(小時)：17.67±3.60

- 平均C_max(奈克/毫升)：1635.67±729.57

- 尿液排出量(劑量之平均%)：22.99±14.92

- 平均t_½(小時)：17.25±7.43

〔實施例4：用於內視鏡術(大腸)之控制釋放膜衣錠〕

步驟為將第1層的成分混合及壓縮，繼而壓縮粉末、與得自預先緊壓一部分第2層成分之顆粒的混合物、與其餘助劑(co-formulant)，該第2層成分精確而言為染料、卵磷脂、硬脂酸、微晶纖維素、與甘露醇、及一半的硬脂酸鎂。

該重約250毫克之藥錠具有顏色不同的分開的兩層，而調配成在胃區段及後續段腸區段差異性釋放染料。

〔實施例5：用於內視鏡術(大腸)之控制釋放膜衣錠〕

經由依序混合染料、作為兩親成分之卵磷脂、作為親脂性基質成分之硬脂酸而獲得組成物；然後添加其餘成分，尤其是可製造親水性基質結構之纖維素，而完成該配方。將壓縮粉末與顆粒的混合物而獲得且單重約320毫克之最終醫藥形式塗以A與B型甲基丙烯酸系衍生物之共聚物的混合物，其係以塑化劑之檸檬酸三乙酯、染料顏料之二氧化鈦、與抗黏劑(如滑石)支撐，使用乙醇或水或其混合物作為溶劑。

所獲得的藥錠體外顯示在pH 1歷時2小時為實質上不溶解(<10%)，且在pH 7.2之模擬腸介質中漸進式溶解而如下釋放：

- 1小時後約10%(規格限度為30%)

- 4小時後約44%，及8小時後超過90%(規格限度為80%)。

亦已在志願人體使用該藥錠而測定2劑量的甲基藍之PK特徵，各劑量分別含25毫克之染料，其經由投以4公升的含PEG之清腸製劑液(市售Selg^® Esse 1000)而接受標準清腸步驟。

將該藥錠用於PK第I階段試驗，其中比較單一劑量100與200毫克，且記錄以下的主要PK參數平均值：對於100毫克劑量為

- 平均t_lag 3小時

- 平均t_max(小時)：12.0(個別值9-16)

- 平均C_max(奈克/毫升)：573.60±175.83

- 0-60小時之尿液累計排出量(劑量之平均%)：28.02±11.71

- 平均t_½(小時)：13.87±5.09而對於200毫克劑量所記錄之主要參數為：

- 平均t_lag 3小時

- 平均t_max(小時)：16.0(個別值10-24)

- 平均C_max(奈克/毫升)：1149.12±261.95

- 0-60小時之尿液累計排出量(劑量之平均%)：38.67±15.8

- 平均t_½(小時)：15.08±5.85

為了將藥錠投藥方式最適化成為黏膜染色結果之作用，而以上述藥錠進行臨床試驗。使用原創且由0至20之間的數目所構成的計分系統(TSC)作為識別參數，在示為右或升結腸、橫結腸、降結腸、與直腸乙狀 結腸之4區段之大腸道中計算範圍為0至5的個別染色分數之和(其中0為完全未染色，1為「微量」，即在大腸黏膜中缺染色痕跡貧乏，2為「可偵測」，即相當於染色至少25%之區域，3為「可接受」，即相當於染色至少50%之區域，4為「良好」，即相當於染色至少75%之區域，5為「過度染色」，即相當於過度染色而使內視鏡師在100%之區域無法以應有的準確度看見黏膜表面)；該計分系統係用以選擇最可靠的染料投藥排程，其目標為將藥錠排程及內視鏡術步驟期間的病變偵測可能性最適化。

故使用如所述而調配的藥錠，對小組病患改變投藥排程且測定對應的染色分數。由於大腸黏膜染色的重要性從較佳染色觀點來看應擴及大腸全部區段而不侷限於單一大腸區域，故考量額外的參數：染色分數2之NSA或稱染色區域數量(Number of Stained Area)。應用這兩個參數(TSC與NSA)而進行測定使內視鏡師獲得強化大腸黏膜中的全部病變偵測之最佳條件的藥錠投藥排程。

下表以對應的測量染色分數報告兩種測試劑量之不同投藥排程：

A)150毫克劑量

- 投藥排程A包括在飲用清腸製劑之前2錠(tbs)，第1公升(L)之後2錠，第2公升之後2錠，且平均染色分數為6.8±4.0，及平均染色大腸區段(NSA)為1.3。

- 投藥排程B包括在飲用清腸製劑之前6錠(tbs)，且平 均染色分數為2.3±2.4，及平均染色大腸區段(NSA)為0.4。

- 投藥排程C包括在清腸前置作業結束時6錠(tbs)，且平均染色分數為8.1±3.6，及平均染色大腸區段(NSA)為1.5。

B)200毫克劑量

- 投藥排程D包括在飲用清腸製劑之前4錠(tbs)，第1公升之後2錠，第2公升之後2錠，且平均染色分數為7.0±5.0，及平均染色大腸區段(NSA)為1.3。

- 投藥排程E包括在清腸前置作業結束時8錠(tbs)，且平均染色分數為9.8±4.4，及平均染色大腸區段(NSA)為2.3。

- 投藥排程F包括在飲用清腸製劑之前2錠(tbs)，第1公升之後2錠，第2公升之後2錠，及在清腸前置作業結束時2錠，且平均染色分數為9.3±4.1，及平均染色大腸區段(NSA)為2.2。

- 投藥排程G包括在飲用清腸製劑之前2錠(tbs)，第1公升之後2錠，第2公升之後2錠，及在清腸前置作業結束時2錠，且平均染色分數(TSC)為10.5±7.8，及平均染色大腸區段(NSA)為1.5。

- 投藥排程H包括在第3公升之後4錠，及在清腸前置作業結束時4錠，且平均染色分數(TSC)為10.0±3.2，及平均染色大腸區段(NSA)為2.1。

- 投藥排程I包括在清腸前置作業的第2公升之後4錠，及第3公升之後4錠，且平均染色分數(TSC)為 11.4±3.8，及平均染色大腸區段(NSA)為2.8。

- 投藥排程J包括在第2公升之後2錠，第3公升之後3錠，及在清腸前置作業結束時3錠，且平均染色分數(TSC)為11.6±3.5，及平均染色大腸區段(NSA)為2.6。

使用實施例5所述之藥錠，以總劑量為200毫克之甲基藍，且投藥排程為在第2公升之後2錠，第3公升之後3錠，及在清腸前置作業結束時3錠，而進行兩次第II階段臨床試驗：A)96位完成癌症篩選與監控之病患，及B)另外52位屬於高風險群之病患，即長期患有潰瘍性大腸炎之病患。

A)癌症篩選與監控試驗之目標為對進行全大腸鏡術之病患，在以甲基藍MMX^®錠完成大腸黏膜染色後評估息肉及腺瘤偵測率。因此，主要目標為在大腸黏膜染色後評估息肉偵測率及腺瘤偵測率。

精確而言，其他的次要目標設定為：

- 將在大腸黏膜染色後偵測到的息肉與腺瘤分類

- 評估鋸齒狀病變偵測率

- 評估甲基藍MMX^®錠之黏膜染色效果

- 亦依照認可的波士頓腸道前置作業量表(Boston Bowel Preparation Scale，BBPS)評估清腸品質

- 收集關於甲基藍MMX^®錠在投以200毫克之單一劑量後的安全性及耐受度之資料

受試者在大腸鏡術當日之前的下午開始攝取製錠，且必須每15分鐘飲用至少250毫升之製劑，而在4小時後完成清腸前置作業攝取。

測量的試驗變數：

- 有息肉的病患之頻率。

- 有腺瘤的病患之頻率。

- 各病患之右大腸中的腺瘤數量。

- 對各病患所偵測到的鋸齒狀病變數量。

- 各區域之黏膜染色分數；總染色分數。

- 清腸前置作業品質之波士頓腸道前置作業分數。

- 到達盲腸之時間。

- 從盲腸排出至出口之時間。

- 負面事件。

- 生命跡象(血壓、心率、末稍血液飽和度)、體重。

所得結果係歸納如下。

1)每位病患之各大腸區域中的黏膜異常(息肉、腺瘤與鋸齒狀病變)(A)及總數(B)

將所有的內視鏡觀察結果由組織病理師分類。偵測到的病變主要為低階管狀腺瘤、增生性鋸齒狀病變、低階鋸齒狀腺瘤、低階管狀-絨毛腺瘤，亦有原位癌之高階腺瘤，包括管狀-絨毛、絨毛與管狀病變。甲基藍MMX^®錠之黏膜染色效果平均為「可接受」，在全部4處檢驗大腸區域中有50%之黏膜被染色。依照BBPS總分，清腸品質平均為「良好」。

〔結論〕

全大腸之息肉偵測率及腺瘤偵測率/病患平均為1.8±2.9個偵測之息肉及0.9±1.7個偵測之腺瘤。每位受試者之息肉偵測率範圍為0至20個息肉，且較高為在直腸中最多10個息肉，及在右大腸中最多9個病變。每位受試者之腺瘤偵測率範圍為0至14個腺瘤，且較高為在直腸中最多5個腺瘤。在右大腸中，最大偵測率為8個偵測之腺瘤。鋸齒狀病變範圍為0至10個，最盛行是在直腸中最多9個病變。

如下表所歸納，偵測到息肉之頻率為64%，腺瘤之頻率為47%，及鋸齒狀病變之頻率為27.1%(9%之受試者在右大腸中，被視為與腺瘤的嚴重性相同)。

腺口形態(pit pattern)分數與組織分類之間的一致性良好。

最常受息肉影響的區域為乙狀結腸與直腸(分別為21.9%與19.8%)，而最常受鋸齒狀病變影響為直腸(12.5%)。考量右大腸、橫結腸與降結腸3個區域，橫結腸的偵測率最低，其次為右大腸與降結腸。

亦將上皮內腫瘤形成按尺寸細分而分析。病變尺寸之偵測率係歸納於下表。其報告息肉、腺瘤與鋸齒狀病變<5毫米之數量；平均值(±SD)及中位數(範圍)。

較小的病變(5毫米)頻率最高，顯然因為習知白光大腸鏡術最難偵測此較小的病變。息肉5毫米之最大數量為15處異常。偵測到的腺瘤5毫米之最大數量為9個，及鋸齒狀病變5毫米之最大數量為10個。

下表亦提出偵測到有息肉、有腺瘤、及有鋸齒狀病變的受試者按尺寸之比例。亦報告偵測到有息肉、腺瘤、及鋸齒狀病變的受試者按大腸區域之比例；受試者之數量(%)。

結論：

甲基藍MMX^® 25毫克調節釋放藥錠之效果經調查且證明偵測所有大腸區之黏膜病變，尤其是病變<5毫米。相較於文獻中的資料，現已發現高比例的病患有息肉及腺瘤，尤其是在乙狀結腸-直腸區及右大腸中。

B)對診斷患有潰瘍性大腸炎8年且大腸炎活性指數<8的病患調查甲基藍MMX^® 25毫克調節釋放藥錠之效果。選擇此群係因為長期潰瘍性大腸炎的病患對於發生大腸炎關聯之大腸直腸癌有顯著較高的風險。

上皮內腫瘤形成偵測率為16%(50位屬於計畫書群體(PP population)之受試者中有8位)，在8位病患偵測到總共10個上皮內腫瘤形成。上皮內腫瘤形成最常在直腸-乙狀結腸區段(RES)發現，其次為相同頻率的降結腸(DC)及橫結腸(TC)，最後為升結腸(AC)。上皮內腫瘤形成/病患之數字為0.2±0.5。

如以下所歸納，偽陽性結果為8%(50位中有4位)，而偽陰性結果為6%(50位中有3位)。該方法之敏感度大於50%(精確而言為57.1%)且特異性大於90%(精確而言為90.7%)。

研究結果高於在清腸前置作業期間噴灑染料 而非如在此所揭示將染料口服投藥之色素內視鏡技術所獲得的大部分文獻資料的範圍。相較於隨機切片檢查，該染料噴灑技術可戲劇性縮短檢驗時間：在所列的噴灑色素內視鏡試驗中，使用導管噴灑0.1%甲基藍溶液，在同一群組中以15.48%之比率偵測到上皮內腫瘤形成。分析群組之上皮內腫瘤形成偵測率及真偽陽性與陰性結果(N=52)。

甲基藍MMX^®錠之黏膜染色效果，以在全部4處檢驗大腸區域中有50%之黏膜被染色而證實平均為「可接受」，染色最佳的大腸區段為升結腸，其為較難發現發育異常病變之區域。大部分受試者在4個區域均有NSA。依照BBPS總分，清腸品質平均為「良好」。

Claims (42)

1. 一種用於內視鏡診斷之含至少一種染料結合至少一種生理可接受賦形劑之固體組成物，其包含：a)基質，其包含熔點低於90℃之親脂性化合物、及視情況之兩親化合物(amphiphilic compound)，其中該至少一種染料被至少部分併入；b)外部基質，其包含親水性化合物，其中分散有該親脂性基質、及視情況之該兩親基質；c)視情況之其他生理可接受賦形劑；d)視情況之抗胃酸包衣，其特徵為依照分次排程對人體口服投以其超過二單位劑量，其中在內視鏡診斷前48小時內對該人體投以總量為50至500毫克，較佳為100至400毫克之該至少一種染料。
2. 如請求項1所述之固體組成物，其中考量活性成分而將該劑量分成超過二單位劑量，其含有等量的染料。
3. 如請求項1所述之固體組成物，其中該單位劑量為四、六、八、或多單位劑量。
4. 如請求項1所述之固體組成物，其中該至少一種染料選自甲基藍、剛果紅、靛胭脂、甲苯胺藍、或此等之混合物。
5. 如請求項4所述之固體組成物，其中該至少一種染料為甲基藍。
6. 如請求項4所述之固體組成物，其中該甲基藍為無水甲基藍或甲基藍水合物，較佳為三水合物或五水合 物。
7. 如請求項1所述之固體組成物，其中對該人體投以總量為50至500毫克，較佳為100至400毫克，更佳為100至250毫克，再更佳為200毫克之該至少一種染料。
8. 如請求項1所述之固體組成物，其中在單一劑量投藥中對該人體投以總量為約100至約200毫克之該至少一種染料。
9. 如請求項2所述之固體組成物，其中該單位劑量分別含有20至100毫克重量之該至少一種染料。
10. 如請求項2所述之固體組成物，其中該單位劑量含有約25或50毫克重量之該至少一種染料。
11. 如請求項2所述之固體組成物，其中該單位劑量含有約200毫克重量之該至少一種染料。
12. 如請求項1所述之固體組成物，其中在內視鏡診斷前48小時內對該人體投以八單位劑量，其分別含有約25毫克重量之該至少一種染料。
13. 如請求項1所述之固體組成物，其中在內視鏡診斷前48小時內對該人體投以四單位劑量，其分別含有約50毫克重量之該至少一種染料。
14. 如請求項1所述之固體組成物，其中在內視鏡診斷前48小時內對該人體投以六單位劑量，其分別含有約25毫克重量之該至少一種染料。
15. 如請求項1所述之固體組成物，其中在內視鏡診斷前48小時內對該人體投以四單位劑量，其分別含有約 25毫克重量之該至少一種染料。
16. 如請求項1所述之固體組成物，其中將其單位劑量調配成藥錠，較佳為膜衣錠，更佳為抗胃酸膜衣錠。
17. 如請求項1所述之固體組成物，其中在內視鏡診斷前48小時內，在清腸製劑投藥開始及/或期間及/或結束時分次依序對該人體投以單位劑量，其分別含有約25毫克重量之該至少一種染料。
18. 如請求項17所述之固體組成物，其中該清腸製劑包括體積為2公升或以上的含以PEG為主的鹽之溶液、含以PEG為主的鹽之以輕瀉劑為主之溶液、或以輕瀉劑為主之溶液。
19. 如請求項17所述之固體組成物，其中該單位劑量係由病患自己，在飲用清腸製劑之開始、期間及結束時，以極為精確的次序自我投藥。
20. 如請求項17所述之固體組成物，其中該單位劑量係由病患自己，在清腸液投藥之第二部分期間，以極為精確的次序自我投藥，較佳為在飲用第二、第三及第四公升之清腸製劑期間，每250毫升之溶液服用1錠，且更佳為在第二及第三公升之清腸製劑期間5錠，及在第四公升之清腸製劑期間及結束時3錠。
21. 如請求項19所述之固體組成物，其中將該清腸前置作業步驟分成兩個清腸前置作業之步驟，較佳為在大腸鏡術之前分成兩天投藥，較佳為部分在大腸鏡術前日，及部分在大腸鏡術當日，且僅在大腸鏡術前日進行的清腸前置作業步驟期間及/或結束時，將含該染 料之單位劑量對病患投藥。
22. 如請求項19所述之固體組成物，其係在分段(split)清腸前置作業兩日分次投藥，較佳為在大腸鏡術前日之清腸前置作業期間6錠，及大腸鏡術當日飲用清腸製劑之前及/或期間及/或結束時2錠。
23. 如請求項17所述之固體組成物，其中將八單位劑量之本發明組成物，其各含約25毫克重量之該至少一種染料，依照分次排程對人體投藥，其在內視鏡診斷前48小時內，對該人體如下投以總量為約200毫克重量之該至少一種染料：- 在攝取第1公升的清腸液後0份固體口服組成物；- 在攝取第2公升的清腸液後2份固體口服組成物；- 在攝取第3公升的清腸液後3份固體口服組成物；及- 在攝取第4(且為最後)公升的清腸液後3份固體口服組成物。
24. 如請求項1所述之固體組成物，其中將八單位劑量之本發明組成物，其各含約25毫克重量之該至少一種染料，依照分次排程對人體投藥，其在內視鏡診斷前48小時內，對該人體如下投以總量為約200毫克重量之該至少一種染料：- 在攝取第1公升的清腸液後0份固體口服組成物；- 在攝取第2公升的清腸液後4份固體口服組成物；- 在攝取第3公升的清腸液後4份固體口服組成物；及 - 在攝取第4(且為最後)公升的清腸液後0份固體口服組成物。
25. 如請求項1所述之固體組成物，其中該清腸液為鹽水及/或聚二醇溶液，較佳為聚乙二醇之水溶液。
26. 如以上請求項中任一項所述之固體組成物，其在內視鏡診斷前24小時內對該人體投以該至少一種染料。
27. 如以上請求項中任一項所述之固體組成物，其中該單位劑量為藥錠。
28. 如以上請求項中任一項所述之固體組成物，其係用於腸胃道(較佳為大腸)之發炎、潰瘍、癌前期、發育異常、及/或腫瘤病理及/或病變之內視鏡診斷。
29. 如請求項28所述之固體組成物，其係用以強化腸黏膜病變偵測而診斷癌類型、癌前期類型、篩檢期間癌(interval cancer)、腺瘤、癌、鋸齒狀病變、上皮內腫瘤形成、發育異常、息肉、假息肉、前息肉(pre-polyps)、或不同的發炎性病理及/或固著性、平坦性、有莖形病變。
30. 如請求項28所述之固體組成物，其係用以診斷右大腸腺瘤、右大腸息肉及/或篩檢期間癌。
31. 如請求項28所述之固體組成物，其係用以診斷小型病變。
32. 如請求項31所述之固體組成物，其中該小型病變為尺寸等於或小於5毫米之病變。
33. 如請求項31所述之固體組成物，其中該小型病變選自息肉、腺瘤與鋸齒狀病變。
34. 如請求項19所述之固體組成物，其係用以強化對過去曾罹患其他發炎性病理，例如發炎性腸病(IBD)、潰瘍性大腸炎、或克隆氏症之人體早期診斷腸黏膜病變之偵測。
35. 如請求項19所述之固體組成物，其係用以強化大腸右部的腸黏膜病變之偵測。
36. 如請求項1所述之固體組成物，其可在對病人口服投藥後產生平均t_lag 3小時之藥物動力學性質。
37. 如請求項1所述之固體組成物，其可在對人體口服投藥後產生平均t_max為16.0±6小時之藥物動力學性質。
38. 如請求項1所述之固體組成物，其可在對人體口服投藥後產生平均C_max為1149.12±261.95奈克/毫升之藥物動力學性質。
39. 如請求項1所述之固體組成物，其可在對人體口服投藥後產生60小時內平均尿液累計排出量為38.67±15.8%劑量之藥物動力學性質。
40. 如請求項1所述之固體組成物，其可在對人體口服投藥後產生平均t_½為15.08±5.85小時之藥物動力學性質。
41. 如請求項1所述之固體組成物，其可在對人體口服投藥後產生特異性高於80%之上皮內腫瘤形成偵測成果。
42. 如請求項1所述之固體組成物，其可在對人體口服投藥後產生敏感度高於50%之上皮內腫瘤形成偵測成果。