RU2649783C2 - Твердая пероральная композиция, содержащая красители, для применения в эндоскопической диагностике - Google Patents
Твердая пероральная композиция, содержащая красители, для применения в эндоскопической диагностике Download PDFInfo
- Publication number
- RU2649783C2 RU2649783C2 RU2015118584A RU2015118584A RU2649783C2 RU 2649783 C2 RU2649783 C2 RU 2649783C2 RU 2015118584 A RU2015118584 A RU 2015118584A RU 2015118584 A RU2015118584 A RU 2015118584A RU 2649783 C2 RU2649783 C2 RU 2649783C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- solid composition
- dye
- lesions
- solid
- consuming
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 120
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims description 54
- 239000003086 colorant Substances 0.000 title abstract description 14
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 claims abstract description 51
- 238000012327 Endoscopic diagnosis Methods 0.000 claims abstract description 47
- 229960000907 methylthioninium chloride Drugs 0.000 claims abstract description 31
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 28
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims abstract description 5
- 229950003937 tolonium Drugs 0.000 claims abstract description 5
- HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M tolonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=C(C)C(N)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 HNONEKILPDHFOL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 5
- IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L congo red Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC=CC2=C(N)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3)C3=CC=C(C=C3)/N=N/C3=C(C4=CC=CC=C4C(=C3)S([O-])(=O)=O)N)=CC(S([O-])(=O)=O)=C21 IQFVPQOLBLOTPF-HKXUKFGYSA-L 0.000 claims abstract description 4
- 235000000177 Indigofera tinctoria Nutrition 0.000 claims abstract 2
- 235000012730 carminic acid Nutrition 0.000 claims abstract 2
- 229940097275 indigo Drugs 0.000 claims abstract 2
- COHYTHOBJLSHDF-UHFFFAOYSA-N indigo powder Natural products N1C2=CC=CC=C2C(=O)C1=C1C(=O)C2=CC=CC=C2N1 COHYTHOBJLSHDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 76
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 71
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 66
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 49
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 claims description 31
- XQAXGZLFSSPBMK-UHFFFAOYSA-M [7-(dimethylamino)phenothiazin-3-ylidene]-dimethylazanium;chloride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[Cl-].C1=CC(=[N+](C)C)C=C2SC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 XQAXGZLFSSPBMK-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- 208000037062 Polyps Diseases 0.000 claims description 25
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims description 25
- 210000001815 ascending colon Anatomy 0.000 claims description 23
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 14
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 13
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 12
- 208000020082 intraepithelial neoplasia Diseases 0.000 claims description 12
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 12
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 10
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 9
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 9
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 8
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 8
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims description 8
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 7
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 claims description 5
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims description 4
- 150000002433 hydrophilic molecules Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 206010056626 Pseudopolyp Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000008141 laxative Substances 0.000 claims description 3
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims description 3
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 2
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 claims 2
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 claims 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 claims 1
- 150000004686 pentahydrates Chemical class 0.000 claims 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 claims 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 claims 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 abstract description 44
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 abstract description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 abstract description 8
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 abstract description 7
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- RBTBFTRPCNLSDE-UHFFFAOYSA-N 3,7-bis(dimethylamino)phenothiazin-5-ium Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC2=[S+]C3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 RBTBFTRPCNLSDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 104
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 description 30
- 238000002052 colonoscopy Methods 0.000 description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 20
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000306 component Substances 0.000 description 12
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 12
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 11
- 210000003384 transverse colon Anatomy 0.000 description 11
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 10
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 10
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 10
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 10
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 10
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 10
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 10
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 10
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 10
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 10
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 10
- 210000001731 descending colon Anatomy 0.000 description 9
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 9
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 9
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 9
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 8
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 7
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 7
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 6
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 6
- KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L indigo carmine Chemical compound [Na+].[Na+].N/1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C(=O)C\1=C1/NC2=CC=C(S(=O)(=O)[O-])C=C2C1=O KHLVKKOJDHCJMG-QDBORUFSSA-L 0.000 description 6
- 229960003988 indigo carmine Drugs 0.000 description 6
- 235000012738 indigotine Nutrition 0.000 description 6
- 239000004179 indigotine Substances 0.000 description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 6
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 5
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 4
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 238000007435 diagnostic evaluation Methods 0.000 description 4
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 4
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 210000001599 sigmoid colon Anatomy 0.000 description 4
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 4
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 4
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000002046 chromoendoscopy Methods 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 230000002178 gastroprotective effect Effects 0.000 description 3
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 229920002126 Acrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 2
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 2
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 2
- 206010071161 Colon dysplasia Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229940106189 ceramide Drugs 0.000 description 2
- 150000001783 ceramides Chemical class 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 2
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 2
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- -1 sodium bicarbonate, sodium salt Chemical class 0.000 description 2
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004544 sputter deposition Methods 0.000 description 2
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 231100000440 toxicity profile Toxicity 0.000 description 2
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- KRRUJXFCUPBUCQ-UHFFFAOYSA-N 1,3,2,4-dioxadithietane 2,2,4,4-tetraoxide Chemical compound S1(=O)(=O)OS(=O)(=O)O1 KRRUJXFCUPBUCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybutyrate Chemical compound OCCCC([O-])=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000005434 MCC/mannitol excipient Substances 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 150000001841 cholesterols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 239000008358 core component Substances 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012631 diagnostic technique Methods 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000002175 goblet cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940056944 golytely Drugs 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 210000003093 intracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229940125722 laxative agent Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- RGPGEMGZZATIQL-UHFFFAOYSA-H magnesium;dipotassium;disodium;trisulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[Mg+2].[K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O RGPGEMGZZATIQL-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229940030786 moviprep Drugs 0.000 description 1
- 230000009854 mucosal lesion Effects 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229940118092 nulytely Drugs 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 230000008807 pathological lesion Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 208000014081 polyp of colon Diseases 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- GOZDTZWAMGHLDY-UHFFFAOYSA-L sodium picosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].C1=CC(OS(=O)(=O)[O-])=CC=C1C(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=C(OS([O-])(=O)=O)C=C1 GOZDTZWAMGHLDY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 208000022271 tubular adenoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005748 tumor development Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 208000009540 villous adenoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/006—Biological staining of tissues in vivo, e.g. methylene blue or toluidine blue O administered in the buccal area to detect epithelial cancer cells, dyes used for delineating tissues during surgery
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
- A61K49/003—Thiazine dyes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0063—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres
- A61K49/0069—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres the agent being in a particular physical galenical form
- A61K49/0076—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres the agent being in a particular physical galenical form dispersion, suspension, e.g. particles in a liquid, colloid, emulsion
- A61K49/0084—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres the agent being in a particular physical galenical form dispersion, suspension, e.g. particles in a liquid, colloid, emulsion liposome, i.e. bilayered vesicular structure
- A61K49/0086—Polymersome, i.e. liposome with polymerisable or polymerized bilayered-forming substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0063—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres
- A61K49/0069—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres the agent being in a particular physical galenical form
- A61K49/0089—Particulate, powder, adsorbate, bead, sphere
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biodiversity & Conservation Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой твердую композицию, содержащую краситель в сочетании с по меньшей мере одним физиологически приемлемым эксципиентом, которая содержит матрицу, которая содержит липофильное соединение с точкой плавления ниже 90°C, в котором частично заключен указанный краситель, выбранный из конго красного, карминового индиго, метиленового синего, толуидинового синего или их смесей; внешнюю матрицу, которая содержит гидрофильное соединение, в котором диспергирована липофильная матрица, для применения в эндоскопической диагностике, отличающаяся тем, что между 4 и 8 ее стандартных дозировок перорально вводят человеку согласно фракционированному режиму, в котором общее количество от 50 до 500 мг, указанного красителя вводят человеку за 48 ч перед эндоскопической диагностикой. Изобретение позволяет улучшить окрашивание слизистой оболочки, тем самым увеличив эффективность оценки диагностической эндоскопии. 24 з.п. ф-лы, 2 ил., 10 табл., 5 пр.
Description
Эндоскопия представляет собой исключительно важную диагностическую методику для диагностики воспалительных, язвенных и опухолевых патологий желудочно-кишечного тракта.
Фактически эндоскопия обеспечивает возможность наблюдения - изнутри просвета - за состоянием сохранения и развития слизистой оболочки, которая покрывает полость желудочно-кишечного тракта, а также за орошением ее поверхности, наличием деформаций и/или новообразований, и/или язв.
Значительно более мощные и сложные эндоскопические зонды значительно улучшили данную технологию. Прогресс используемых материалов также улучшает эффективность в показателях технологий освещения и разрешающей способности.
В последнее время произошло усовершенствование общепринятых лечебно-диагностических аспектов, включая увеличение изображения и витальные красители, используемые для локального улучшения контрастирования краской, способного усиливать разрешающую диагностическую способность общепринятой технологии. Применение красителей в диагностических эндоскопических процедурах описано посредством «хромоэндоскопии», особенно полезной для идентификации подозрительных областей, демонстрирующих дегенеративные характеристики.
Применение окрашивания в целом принято во второй части эндоскопического метода исследования, во время стадии извлечения эндоскопического зонда, и после тщательной очистки слизистой оболочки тракта, подлежащего обследованию. В настоящее время краситель применяют на слизистой оболочке посредством разбрызгивания определенного объема, содержащего краситель раствора, используя катетер или капиллярную трубку, введенную непосредственно в рабочий канал эндоскопического зонда.
Диффузия красителя на поверхности клеток или степень поглощения живыми клетками заметно дифференцирует клетки с нормальной жизнеспособностью от клеток, таких как опухолевыe клетки, которые находятся на прогрессирующей стадии репликации.
Обычно используемыми красителями являются, главным образом, но не исключительно, следующие: метиленовый синий, конго красный, индигокармин и/или толуидиновый синий.
Метиленовый синий и толуидиновый синий равномерно поглощаются всей кишечной слизистой оболочкой, но это поглощение уменьшается в воспаленном состоянии, особенно по мере того, как воспаление развивается. Благодаря данной характеристике два красителя также полезны для выяснения, находятся ли воспалительные процессы в состоянии ремиссии, и также полезны для выявления различия между псевдополипами и истинными полипами. В самом деле, воспаленный или малигнизированный/премалигнизированный эпителий толстой кишки демонстрирует уменьшение цитоплазмы и бокаловидных клеток, которые либо уменьшены в количестве, либо отсутствуют. Данные изменения приводят к уменьшению поглощения метиленового синего и к эндоскопическому появлению фокальной светло-голубой или розовой (неокрашенной) или гетерогенно окрашенной (пятнами) слизистой оболочки в отличие от более равномерного характера окрашивания, когда на толстокишечную слизистую оболочку не воздействуют патологические процессы. В отличие от данной концепции, индигокармин не поглощается клетками и функционирует как контрастное вещество, повышая видимость структур слизистой оболочки и усиливая детали нормальных и патологических структур толстой кишки. Таким образом, индигокармин находит применение при формах воспаления с длительной продолжительностью и может использоваться для высвечивания поражений с плоской поверхностью, которые могут содержать опухолевые формы, которые трудно выявляются с помощью общепринятой эндоскопии в белом свете, при которой не используются контрастные цвета.
В пределах процедуры окрашивания следует отметить, что ее применение выявляет несколько практических проблем, которые могут быть трудноразрешимыми вследствие трудностей, связанных с применением красителя. Во-первых, и самое главное, аптечная служба учреждения, в котором проводят эндоскопию, должна быть способна готовить растворы с концентрациями красителя, колеблющимися обычно от 0,1% до 1%; затем краситель должен быть однородно распределен (с использованием предназначенного орошающего катетера) для того, чтобы равномерно покрыть поверхность слизистой оболочки, являющейся объектом оценки.
Кроме того, спустя несколько минут необходимо удалить избыток распыленного красителя посредством манипуляций промывания и отсасывания. Такое удаление излишнего красителя требует дополнительного времени после каждого повторения процесса распылительного окрашивания во время колоноскопии. Следовательно, способ является затратным по времени как для медсестер, так и для врачей и затрудняет достижение максимальной эффективности режима эндоскопических процедур. Процедура является достаточно редкой, так что имеется тенденция зависимости от оператора, требуя предписанного изучения кривой для получения правильного уровня экспертизы, способной дать оценку специфического характера полученного окрашивания и его значения.
Необходимость одновременного наличия данных точных условий вносит вклад в трудность проведения процедуры хромоэндоскопии. Результатом данных трудностей является то, что процедура выполняется только меньшей частью эндоскопических единиц в больницах и домах престарелых, специализирующихся на гастроэнтерологии.
Кроме того, возникают другие проблемы. Общепринятое локальное распрыскивание раствора на стенку слизистой оболочки может не выявлять формы, которые являются латентными, но все-таки слишком маленькими для обнаружения, и могут не выявлять дегенеративные процессы пищеварительной системы.
Кроме того, локальное распрыскивание раствора может приводить к короткому времени действия красителя. В частности, время между распрыскиванием красителя и наблюдением обычно составляет только несколько секунд или пару минут, период, как известно, слишком короткий для предоставления возможности стойкого поглощения красителя для обеспечения возникновения хорошего контраста, а также достижения хорошей эффективности окрашивания. Данные проблемы могут затруднять вмешательство эндоскописта для обеспечения хорошего обнаружения и оценки, как например, в биопсии.
Кроме того, опыт каждого эндоскописта, который выполняет процедуру, в какой-то степени является субъективным, создавая дополнительные проблемы при выполнении как эндоскопических, так и связанных с ними диагностических оценок. В качестве практической трудности подобная субъективность, обусловленная опытом и возможностями оператора, может нежелательно приводить к большой вариабельности результатов. И опыт эндоскописта играет важную роль: более опытный эндоскопист, по сравнению с менее опытным эндоскопистом, может обнаружить подозрительные области, когда краситель распыляют согласно существующей хромоэндоскопии, дополнительно усугубляя субъективность тестовых результатов. Значительная изменчивость результатов исследования также может быть обусловлена используемым устройством, а также приемлемостью конкретного пациента для практики диагностических оценок.
Таким образом, возникает потребность в предоставлении дополнительного усовершенствования как в простоте, так и безопасности от применения красителя в диагностических методах эндоскопии. Необходимо улучшить средство введения для обеспечения равномерного и полного распределения красителя для улучшенного результата оценки нуждающейся в лечении области.
И как будет ясно из приведенного выше, необходимо получить усовершенствования, которые будут повышать объективность эндоскопической оценки, допуская улучшенную диагностическую оценку.
В частности, в случае эндоскопии толстой кишки (колоноскопии), все-таки остается потребность в обеспечении улучшенного окрашивания слизистой оболочки и улучшении эффективности диагностической эндоскопической оценки.
Неожиданно было обнаружено, что специфическая твердая композиция, содержащая по меньшей мере один краситель и по меньшей мере один физиологически приемлемый эксципиент, перорально вводимая согласно определенному фракционированному режиму перед эндоскопией, может обеспечивать улучшенное окрашивание слизистой оболочки. И, повышая объективность эндоскопии, твердая композиция, раскрытая в данной заявке, также может обеспечивать улучшенное обнаружение отличительных признаков в эндоскопической диагностике.
Таким образом, в данной заявке раскрыта твердая композиция, содержащая по меньшей мере один краситель в сочетании по меньшей мере с одним физиологически приемлемым эксципиентом, которая содержит:
a) матрицу, которая содержит липофильные соединения с точкой плавления ниже 90°C, и необязательно амфифильные соединения, причем в данную матрицу по меньшей мере частично включен по меньшей мере один краситель,
b) внешнюю матрицу, которая содержит гидрофильные соединения, в которых диспергированы липофильная матрица и необязательно амфифильная матрица;
c) необязательно другие физиологически приемлемые эксципиенты;
d) необязательно гастрорезистентное покрытие
для применения в эндоскопической диагностике, отличающаяся тем, что две или более стандартных дозировок твердой композиции перорально вводят человеку согласно фракционированному режиму, в котором общее количество от 100 до 400 мг указанного по меньшей мере одного красителя вводят человеку за 48 часов перед эндоскопической диагностикой. Например, указанный по меньшей мере один краситель вводят человеку за 24 часа перед эндоскопической диагностикой.
В качестве альтернативы, матрица состоит из липофильных соединений с точкой плавления ниже 90°C, и необязательно амфифильных соединений, причем в данной матрице по меньшей мере частично заключен по меньшей мере один краситель, а внешняя матрица состоит из гидрофильных соединений, в которых диспергированы липофильная матрица и необязательно амфифильная матрица.
Указанными двумя или более стандартными дозировками являются, например, четыре, шесть или восемь стандартных дозировок, вводимых за 48 часов перед эндоскопией, например, за 24 часа перед эндоскопией.
Пригодные красители согласно представленному раскрытию могут быть выбраны, например, среди конго красного, индигокармина, метиленового синего, толуидинового синего или их смесей; например, красителем является метиленовый синий.
Согласно раскрытию данного документа, метиленовый синий может быть в безводной или гидратированной формах, например, в форме тригидрата.
Однако согласно раскрытию также могут использоваться другие биосовместимые окрашивающие вещества, при условии, что они снабжены профилем токсичности, который не является препятствием для их перорального системного введения.
«Фракционированный режим» согласно раскрытию означает, что общее количество красителя, подлежащего пероральному введению перед колоноскопией, разделяют на две или более стандартные дозировки для получения предварительно заданного режима введения. Фракционирование дозы может уменьшать вероятность, что окрашивание будет теряться вследствие нежелательной нетипичной перистальтики кишечника. И фракционирование дозы может облегчать распространение синих окрашивающих матриц.
Эндоскопическая диагностика, как раскрыто в данной заявке, направлена на желудочно-кишечный тракт, например, на толстую кишку (эндоскопия или колоноскопия толстой кишки). Согласно анатомической классификации, толстая кишка разделена на четыре (4) представляющих интерес области (ROI), а именно (1) восходящую ободочную кишку (AC), (2) поперечную ободочную кишку (TC), (3) нисходящую ободочную кишку (DC) и (4) ректосигмовидный отдел (RES).
Как раскрыто в данном документе, общая величина дозы указанного по меньшей мере одного красителя составляет, например, от 50 до 500 мг, например, от 100 до 400 мг, например, от 100 до 250 мг, и кроме того, например, 200 мг.
Как раскрыто в данном документе, стандартная дозировка композиции содержит, например, от 20 до 200 мг по массе по меньшей мере одного красителя. Например, указанная стандартная дозировка содержит приблизительно 25 мг или приблизительно 50 мг, например, 25 мг или 50 мг, по массе указанного по меньшей мере одного красителя.
Согласно варианту осуществления, раскрытому в данном документе, восемь стандартных дозировок композиции, каждая из которых содержит приблизительно 25 мг, например, 25 мг, по массе указанного по меньшей мере одного красителя, вводят указанному человеку в течение 48-часового периода перед эндоскопической диагностикой.
Согласно еще одному варианту осуществления, раскрытому в данном документе, шесть стандартных дозировок композиции, каждая из которых содержит приблизительно 25 мг, например, 25 мг, по массе указанного по меньшей мере одного красителя, вводят указанному человеку в течение 48-часового периода перед эндоскопической диагностикой.
Согласно еще одному другому варианту осуществления, раскрытому в данном документе, четыре стандартные дозировки композиции изобретения, каждая из которых содержит приблизительно 25 мг, например, 25 мг, по массе указанного по меньшей мере одного красителя, вводят указанному человеку в течение 48-часового периода перед эндоскопической диагностикой.
Согласно дополнительному варианту осуществления, раскрытому в данном документе, четыре стандартные дозировки композиции, каждая из которых содержит приблизительно 50 мг, например, 50 мг, по массе указанного по меньшей мере одного красителя, вводят указанному человеку в течение 48-часового периода перед эндоскопической диагностикой.
Согласно еще одному дополнительному варианту осуществления, раскрытому в данном документе, две стандартные дозировки композиции, раскрытой в данном документе, каждая из которых содержит приблизительно 200 мг, например, 200 мг, по массе указанного по меньшей мере одного красителя, вводят указанному человеку в течение 48-часового периода перед эндоскопической диагностикой.
Как раскрыто в данном документе, для облегчения осмотра эндоскопистом слизистой оболочки через эндоскоп, указанный человек перед эндоскопической диагностикой может быть подвергнут воздействию препарата для очищения кишечника посредством введения раствора для очищения кишечника для количественного удаления кала и остаточного содержимого слизистых. Данную операцию очищения обычно выполняют в течение 48-часового периода перед эндоскопической диагностикой, например, в течение 24-часового периода перед эндоскопической диагностикой или, как установлено, удобно для проведения колоноскопии ближе к вечеру, а также в тот же самый день.
Препарат для очищения толстой кишки можно вводить посредством приема объемной доли промывающего раствора последовательно в течение дня перед или с так называемым «разделенным» вариантом, за счет разделения введения объема промывающего раствора на две части, одна, подлежащая введению за день перед колоноскопией, и одна, подлежащая введению утром в день, в который впоследствии должна быть выполнена колоноскопия.
Раствор для очищения кишечника используют для очистки и промывания кишечного тракта и слизистой оболочки перед эндоскопической диагностикой. Раствором для очищения кишечника, например, является солевой раствор и/или водный раствор полиэтиленгликоля (PEG), например, водный раствор полиэтиленгликоля. В качестве дополнительного примера указанный водный раствор содержит, за исключением воды, от 50% до 95% по массе полиэтиленгликоля, иногда также с включением в такой раствор солей и ароматизаторов, таких как соли натрия, соли калия, аскорбиновая кислота и их смеси. Например, может использоваться сульфат натрия, безводный сульфат натрия, хлорид натрия, аскорбат натрия, бикарбонат натрия, натриевая соль аскорбиновой кислоты, сульфат калия, хлорид калия и их смеси. В качестве дополнительного примера, раствором для очищения кишечника является водный раствор коммерчески доступных продуктов, продаваемых под такими названиями, как Moviprep® или Golytely®, Nulytely®, или Halflytely®, или Movicol®, или Макро-P®, или Colirei®, или Isocolan®, или Selg 1000®.
Однако, как раскрыто в данном документе, могут использоваться также другие растворы или препараты для очищения кишечника, при условии, что они снабжены профилем токсичности, который не является препятствием для их перорального системного введения. Например, растворы для очищения кишечника, содержащие только соли или другие слабые химические слабительные средства, но не PEG, доступны на рынке под брендами Phospho-Lax® или Picoprep®, или Suprep®. Также могут использоваться различные процедуры подготовки кишечника.
Как раскрыто в данном документе, промывающий раствор может быть введен в общем количестве, равном четыре литра, которые могут быть фракционированы на одну или более стандартных дозировок, например, на четыре стандартные дозировки, составляющие приблизительно один литр каждая.
Таким образом, твердая композиция, как раскрыто в данном документе, может вводиться вместе и/или после употребления каждой стандартной дозировки указанного раствора для очищения кишечника, перед эндоскопической диагностикой. Потом при необходимости также может быть дополнительно введена еще вода.
Как раскрыто в данном документе, четыре стандартные дозировки композиции, каждая из которых содержит приблизительно 25 мг, например, 25 мг, по массе указанного по меньшей мере одного красителя, перорально вводят человеку согласно фракционированному режиму, в котором общее количество, равное приблизительно 100 мг, например, 100 мг, указанного по меньшей мере одного красителя вводят указанному человеку в течение 48-часового периода перед эндоскопической диагностикой в виде:
- 1 твердой пероральной композиции после употребления 1-го литра раствора для очищения кишечника;
- 1 твердой пероральной композиции после употребления 2-го литра раствора для очищения кишечника;
- 1 твердой пероральной композиции после употребления 3-го литра раствора для очищения кишечника; и
- 1 твердой пероральной композиции после употребления 4-го (и последнего) литра раствора для очищения кишечника.
Как раскрыто в данном документе, восемь стандартных дозировок композиции, каждая из которых содержит приблизительно 25 мг, например, 25 мг, по массе указанного по меньшей мере одного красителя, перорально вводят человеку согласно фракционированному режиму, в котором общее количество, равное приблизительно 200 мг, например, 200 мг, указанного по меньшей мере одного красителя вводят указанному человеку в течение 48-часового периода перед эндоскопической диагностикой в виде:
- 2 твердых пероральных композиций после употребления 1-го литра раствора для очищения кишечника;
- 2 твердых пероральных композиций после употребления 2-го литра раствора для очищения кишечника;
- 2 твердых пероральных композиций после употребления 3-го литра раствора для очищения кишечника; и
- 2 твердых пероральных композиций после употребления 4-го (и последнего) литра раствора для очищения кишечника.
Например, восемь стандартных дозировок композиции, как раскрыто в данном документе, каждая из которых содержит приблизительно 25 мг, например, 25 мг, по массе указанного по меньшей мере одного красителя, перорально вводят человеку согласно фракционированному режиму, в котором общее количество, равное приблизительно 200 мг, например, 200 мг, указанного по меньшей мере одного красителя вводят указанному человеку в течение 48-часового периода перед эндоскопической диагностикой в виде:
- 0 твердых пероральных композиций после употребления 1-го литра раствора для очищения кишечника;
- 2 твердых пероральных композиций после употребления 2-го литра раствора для очищения кишечника;
- 3 твердых пероральных композиций после употребления 3-го литра раствора для очищения кишечника; и
- 3 твердых пероральных композиций после употребления 4-го (и последнего) литра раствора для очищения кишечника.
В качестве дополнительного примера, восемь стандартных дозировок композиции, раскрытой в данном документе, каждая из которых содержит приблизительно 25 мг, например, 25 мг, по массе указанного по меньшей мере одного красителя, перорально вводят человеку согласно фракционированному режиму, в котором общее количество, равное приблизительно 200 мг, например, 200 мг, указанного по меньшей мере одного красителя вводят указанному человеку в течение 48-часового периода перед эндоскопической диагностикой в виде:
- 0 твердых пероральных композиций после употребления 1-го литра раствора для очищения кишечника;
- 4 твердых пероральных композиций после употребления 2-го литра раствора для очищения кишечника;
- 4 твердых пероральных композиций после употребления 3-го литра раствора для очищения кишечника; и
- 0 твердых пероральных композиций после употребления 4-го литра раствора для очищения кишечника.
В качестве еще одного дополнительного примера, восемь стандартных дозировок композиции, как раскрыто в данном документе, каждая из которых содержит приблизительно 25 мг, например, 25 мг, по массе указанного по меньшей мере одного красителя, перорально вводят человеку согласно фракционированному режиму, в котором общее количество, равное приблизительно 200 мг, например, 200 мг, указанного по меньшей мере одного красителя вводят указанному человеку в течение 48-часового периода перед эндоскопической диагностикой в виде:
- 0 твердых пероральных композиций после употребления 1-го литра раствора для очищения кишечника;
- 3 твердых пероральных композиций после употребления 2-го литра раствора для очищения кишечника;
- 3 твердых пероральных композиций после употребления 3-го литра раствора для очищения кишечника; и
- 2 твердых пероральных композиций после употребления 4-го литра раствора для очищения кишечника.
Как дополнительно раскрыто, четыре стандартные дозировки композиции, как раскрыто в данном документе, каждая из которых содержит приблизительно 25 мг, например, 25 мг, по массе указанного по меньшей мере одного красителя, перорально вводят человеку согласно фракционированному режиму, в котором общее количество, равное приблизительно 100 мг, например, 100 мг, указанного по меньшей мере одного красителя вводят указанному человеку в течение 48-часового периода перед эндоскопической диагностикой в виде:
- 0 твердых пероральных композиций после употребления 1-го литра раствора для очищения кишечника;
- 1 твердой пероральной композиции после употребления 2-го литра раствора для очищения кишечника;
- 1 твердой пероральной композиции после употребления 3-го литра раствора для очищения кишечника; и
- 2 твердых пероральных композиций после употребления 4-го (и последнего) литра раствора для очищения кишечника.
Как дополнительно раскрыто, две стандартные дозировки композиции, как раскрыто в данном документе, каждая из которых содержит приблизительно 200 мг, например, 200 мг, по массе указанного по меньшей мере одного красителя, перорально вводят человеку согласно фракционированному режиму, в котором общее количество, равное приблизительно 400 мг, например, 400 мг, указанного по меньшей мере одного красителя вводят указанному человеку в течение 48-часового периода перед эндоскопической диагностикой в виде:
- 0 твердых пероральных композиций после употребления 1-го литра раствора для очищения кишечника;
- 1 твердой пероральной композиции после употребления 2-го литра раствора для очищения кишечника;
- 1 твердой пероральной композиции после употребления 3-го литра раствора для очищения кишечника; и
- 0 твердых пероральных композиций после употребления 4-го (и последнего) литра раствора для очищения кишечника.
Как еще дополнительно раскрыто в данном документе, шесть стандартных дозировок композиции, каждая из которых содержит приблизительно 25 мг, например, 25 мг, по массе указанного по меньшей мере одного красителя, перорально вводят человеку согласно фракционированному режиму, в котором общее количество, равное приблизительно 150 мг, например, 150 мг, указанного по меньшей мере одного красителя вводят указанному человеку в течение 48-часового периода перед эндоскопической диагностикой в виде:
- 2 твердых пероральных композиций в начале подготовки кишечника, перед употреблением 1-го литра раствора для очищения кишечника;
- 2 твердых пероральных композиций после употребления 1-го литра раствора для очищения кишечника;
- 2 твердых пероральных композиций после употребления 2-го литра раствора для очищения кишечника;
- 0 твердых пероральных композиций после употребления 3-го литра раствора для очищения кишечника; и
- 0 твердых пероральных композиций после употребления 4-го (и последнего) литра раствора для очищения кишечника.
В качестве еще одного дополнительного примера, показанный выше режим введения может выполняться с применением также «разделенной» процедуры очищения кишечника. В подобном случае введение таблетки разделяют на два дня подготовки к очистке кишечника, сохраняя подходящий режим, описанный в данном документе. Примеры разделенной подготовки, согласно дополнительному примеру, раскрытому в данном документе, детально раскрыты ниже:
восемь стандартных дозировок композиции, раскрытой в данном документе, каждая из которых содержит приблизительно 25 мг, например, 25 мг, по массе указанного по меньшей мере одного красителя, перорально вводят человеку согласно фракционированному режиму, в котором общее количество, равное приблизительно 200 мг, например, 200 мг, указанного по меньшей мере одного красителя вводят указанному человеку в течение 24-часового периода перед эндоскопической диагностикой путем разделенной процедуры подготовки, в виде:
- 3 твердых пероральных композиций после употребления 1-го литра раствора для очищения кишечника за день перед колоноскопией;
- 3 твердых пероральных композиций после употребления 2-го литра раствора для очищения кишечника за день перед колоноскопией;
- 2 твердых пероральных композиций после употребления 3-го литра раствора для очищения кишечника в день колоноскопии; и
- 0 твердых пероральных композиций после употребления 4-го литра раствора для очищения кишечника в день колоноскопии.
В качестве альтернативы, в виде дополнительного примера, восемь стандартных дозировок композиции, раскрытой в данном документе, каждая из которых содержит приблизительно 25 мг, например, 25 мг, по массе указанного по меньшей мере одного красителя, перорально вводят человеку согласно фракционированному режиму, в котором общее количество, равное приблизительно 200 мг, например, 200 мг, указанного по меньшей мере одного красителя вводят указанному человеку в течение 24-часового периода перед эндоскопической диагностикой путем разделенной процедуры подготовки, в виде:
- 0 твердых пероральных композиций после употребления 1-го литра раствора для очищения кишечника за день перед колоноскопией;
- 6 твердых пероральных композиций в процессе употребления 2-го литра раствора для очищения кишечника за день перед колоноскопией;
- 2 твердых пероральных композиций после употребления 3-го литра раствора для очищения кишечника в день колоноскопии; и
- 0 твердых пероральных композиций после употребления 4-го литра раствора для очищения кишечника в день колоноскопии.
Твердой композицией, раскрытой в данной заявке, может быть композиция с регулируемым высвобождением. Выражение «регулируемое высвобождение» композиции, раскрытой в данной заявке, используют для обозначения композиции, способной высвобождать краситель с возможностью выбора участка и времени, т.е. постепенно в представляющих интерес областях. Таким образом, подобное выражение содержит определение «пролонгированного, длительного, расширенного, отсроченного или модифицированного» высвобождения.
Технология, подходящая для приготовления композиции с регулируемым высвобождением, раскрытой в данной заявке, может быть выбрана из технологий со специфическим высвобождением в толстой кишке, используемых со структурами матриц, и структурой резервуара в качестве систем, использующих регулирующие растворение механизмы и технологии, известные в данной области, например, диффузия, набухание и макромолекулярная релаксация.
Пероральная композиция, раскрытая в данной заявке, может быть составлена согласно мультиматричной технологии, коммерчески известной под торговой маркой ММX®, описанной в международных патентных заявках WO 2011/107945, WO 00/76481 и WO 00/76478 и одновременно заявленной патентной заявке США, серийный №13/602875, поданной 4 сентября 2012 года, раскрытия которых, подходящие для мультиматричной технологии, специально включены в данный документ посредством ссылки.
Подходящие липофильные соединения, которые раскрыты в данной заявке, могут быть выбраны из насыщенных, ненасыщенных и гидрогенизированных длинноцепочечных спиртов, насыщенных и ненасыщенных и гидрогенизированных жирных кислот, их солей, сложных эфиров и амидов, моно-, ди- и триглицеридов жирных кислот, их полиэтоксилированных производных, восков, керамидов, холестерина, производных холестерина и их смесей, имеющих точку плавления ниже чем 90°C, например, от 40 до 90°C и, кроме того, например, от 60 до 70°C.
Подходящие амфифильные соединения, которые раскрыты в данной заявке, могут быть выбраны из полярных липидов I и II типа (лецитина, фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина и их смесей), керамидов, гликольалкиловых эфиров (таких как, например, монометиловый эфир диэтиленгликоля), алкилсульфата и сульфосукцинатных солей и их смесей.
Подходящие гидрофильные соединения, которые раскрыты в данной заявке, могут быть выбраны из соединений, образующих гидрогель (т.е. соединений, которые образуют гидрогель при контакте с водными растворителями), такими как соединения, выбранные из полимеров и сополимеров акриловой кислоты, сополимеров метакриловой кислоты, алкиловых винилполимеров, алкилцеллюлоз, гидроксиалкилцеллюлоз, карбоксиалкилцеллюлозы, модифицированных и/или многозамещенных целлюлоз, полисахаридов, декстринов, пектинов, крахмалов, сложных крахмалов и производных крахмалов, альгиновой кислоты, синтетического каучука, натурального каучука, полиспиртов и их смесей.
Гидрогелями являются соединения, которые при переходе из сухого состояния в гидратированное состояние подвергаются так называемой «молекулярной релаксации», а именно, значительному увеличению массы и веса вслед за координированием большого количества молекул воды полярными концевыми группами, присутствующими в полимерных цепях самих эксципиентов.
Подходящее гастрорезистентное покрытие, как раскрыто в данном документе, может быть выбрано из полимеров акриловой кислоты, полимеров метакриловой кислоты, сополимеров акриловой кислоты, сополимеров метакриловой кислоты, производных целлюлозы (таких как, например, ацетатфталат целлюлозы), полимеров на основании гидроксибутирата, шеллака и их смесей. Подобные гастрорезистентные покрытия по изобретению также могут быть объединены с пластификаторами, замутняющими веществами, красителями и их смесями.
Введение композиции с регулируемым высвобождением, как раскрыто в данной заявке, фактически обеспечивает возможность высвобождения красителя, содержащегося в композиции, начиная точно с желудочно-кишечного сегмента, который должен быть подвергнут эндоскопической оценке, например, в областях кишечника и даже дополнительно, например, в областях толстой кишки.
Композиция, как раскрыто в данной заявке, составлена в виде готовых форм, выбранных из таблеток, капсул, гранул, микрогранул и пеллет, например, в виде таблетки с покрытием, дополнительно, например, в виде таблетки для защиты от желудочного сока.
Форма капсулы, раскрытая в данной заявке, в свою очередь может содержать гранулы, микрогранулы и/или пеллеты.
Например, композиция, описанная в данной заявке, может быть составлена в виде гастрорезистентных таблеток или в виде капсулы, заключающей в себе гастрорезистентные гранулы, гастрорезистентные микрогранулы и/или гастрорезистентные пеллеты.
Кроме того, композиция, раскрытая в данной заявке, может быть составлена в двухслойном виде, таком как двухслойная таблетка.
Как раскрыто в данном документе, в случае колоноскопии две или более стандартные дозировки композиций, раскрытых в данной заявке, могут предусматривать пероральное введение двух или более стандартных дозировок композиций, описанных в данном документе, например, таблетки с регулируемым высвобождением, для того, чтобы предотвратить диспергирование красителя в областях пищеварительного тракта, не предназначенных для воздействия колоноскопии, таких как, например, желудок, двенадцатиперстная кишка и тощая кишка.
Для получения композиций с регулируемым высвобождением могут быть составлены один или более красителей наряду с веществами, способными придавать готовой форме свойства постепенного, или массированного, или регулируемого, или пролонгированного растворения. В дополнение, готовую форму покрывают веществами, способными растворяться исключительно при достижении конкретной pH, обычно в диапазоне от pH 5 до pH 7, причем данный pH является типичным для участка, который должен быть подвергнут кишечной эндоскопической оценке.
При достижении представляющего интерес участка кишечника, характеризующегося конкретным значением pH, при котором гастропротективное покрытие начинает растворяться, растворение красителя может регулироваться в показателях скорости таким образом, чтобы гарантировать, что оно происходит в пределах времени, необходимого для прохождения содержимого через кишечник, например, времени достижения толстой кишки, обычно в диапазоне от 4 до 24 часов.
Как раскрыто в данном документе, краситель/красители сначала перемешивают или гранулируют с материалом, способным образовать липофильную матрицу, например, в присутствии одного или более амфифильных веществ со свойствами поверхностно-активного вещества, и, наконец, данную матрицу из порошков, в любой степени агрегации, вводят в доминантную структуру, образованную полимерами или сополимерами гидрофильного типа, также известными как гидрогели, в безводном состоянии или с некоторым остаточным значением влажности.
В качестве альтернативы, но при этом согласно типичному применению данной технологии, краситель/красители должны быть сначала перемешаны или гранулированы с материалом, способным образовывать липофильную матрицу, а после гранулирования данную матричную структуру, в любой степени агрегации, вводят в доминантную структуру, образованную полимерами или сополимерами гидрофильного типа в безводном состоянии или с некоторым значением остаточной влажности в присутствии, например, одного или более амфифильных веществ со свойствами поверхностно-активного вещества. Впоследствии итоговую смесь подвергают прессованию.
Наконец, пленка гастропротективного покрытия, способная предотвращать растворение композиции в окружении сильной кислоты, может быть приложена к поверхности композиций.
При проглатывании подобная мультиматричная композиция с покрытием может быть защищена от контакта с желудочными и кишечными кислотами вплоть до достижения среды с подходящим pH, например, более чем 5 или 7, при этом гастропротективное покрытие солюбилизируют, и при этом начинается программа растворения, которая будет приводить его к постепенному распределению красителя, введенного в готовую форму, одновременно с прохождением транзита в пределах пищеварительной полости.
Эндоскопическая диагностика, раскрытая в данной заявке, направлена на диагностику воспалительных, язвенных, предраковых, диспластических и/или опухолевых патологий, и/или изменений желудочно-кишечного тракта, например, толстой кишки, и кроме того, например, правой части толстой кишки.
Например, эндоскопическая диагностическая оценка, раскрытая в данной заявке, может быть направлена на диагностику раковых образований, предраковых образований, межскринингового рака, аденом, карцином, диспластических гиперпластических поражений, дисплазий, полипов, псевдополипов, гиперпластических предполипозных поражений и различных воспалительных патологий и/или поражений желудочно-кишечного тракта, например, толстой кишки и, кроме того, например, правой части толстой кишки.
Эндоскопическая диагностика правой части толстой кишки также может быть направлена на диагностику аденомы восходящей ободочной кишки, полипов восходящей ободочной кишки, пилообразных аденом и пилообразных поражений правой части или межскринингового рака.
Межскрининговый рак относится к поражениям, способным становиться раковыми заболеваниями (опухолями) во время между двумя последовательными эндоскопиями толстой кишки (колоноскопиями). Подобное время обычно соответствует периоду, составляющему 2-5 лет.
Пероральная композиция, раскрытая в данной заявке, может быть направлена на увеличение и на улучшение диагностики данных поражений малого размера и поражений с плоской поверхностью, которые большей частью пропускают в процессе колоноскопии в белом свете. Как используется в данном документе, термин «малый размер» представляет собой размер, равный или менее 10 мм, например, равный или менее чем 5 мм. Например, полипы, аденомы и пилообразное поражение правой части толстой кишки размером менее чем 5 мм в диаметре считаются «малым размером».
Размер определяют как диаметр поражения, оцениваемый или измеряемый с использованием стандартного пинцета для удаления инородных тел.
Данные поражения восходящей ободочной кишки фактически считаются трудными для обнаружения и выявления в данной области вследствие анатомической конформации тканей слизистой оболочки толстой кишки и возможности иметь загрязненную поверхность слизистой оболочки, которая очень затруднила бы обнаружение поражения при применении стандартной колоноскопии в белом свете.
Также, более мелкие поражения толстой кишки являются более трудными для отбора вследствие возможности спутать их со складками толстой кишки, а также возможности наличия загрязненной поверхности слизистой оболочки, которая скрывает подобные более мелкие поражения, затрудняя, таким образом, обнаружение данных более мелких поражений.
Как раскрыто в данном документе, эндоскопическая диагностика также может быть направлена на диагностику упомянутых выше патологий и/или поражений у людей, страдавших прежде по меньшей мере от еще одной воспалительной патологии, такой как, например, воспалительное заболевание кишечника (IBD), язвенный колит или болезнь Крона.
В данном случае указывают, что указанный человек является «пациентом большего риска». В действительности, у пациентов данного типа риск последующих патологий и/или поражений тонкокишечной и толстокишечной слизистой оболочки значительно выше, чем обычно, потому что слизистая оболочка подвергается воздействию хронических флогистических процессов, которые в долгосрочной перспективе могут быть связаны с нерегулируемой клеточной пролиферацией и развитием опухолей. В частности, риск значительно увеличивается на уровне толстой кишки, при этом, например, карцинома толстой кишки и/или дисплазия толстой кишки, и/или интраэпителиальные неоплазии могут более вероятно возникать у пациентов с давним язвенным колитом и болезнью Крона.
Первое преимущество пероральной композиции, раскрытой в данной заявке, состоит в предоставлении улучшенного качества окрашивания и эффективности окрашивания в области, подлежащей исследованию посредством эндоскопической диагностической оценки, такой как область толстой кишки (восходящей, нисходящей, поперечной ободочной кишки и ректосигмовидного отдела) и даже дополнительно, например, правая часть толстой кишки.
Данное улучшенное качество окрашивания связано с рядом различных факторов. Во-первых, краситель довольно равномерно доставляется по всей длине кишечника согласно мультиматричной системе доставки и специфическому режиму введения красителя, который обеспечивает длительное и анатомически последовательное наличие окрашивающего вещества. Во-вторых, и самое главное, раскрытие в данной заявке впервые обеспечивает возможность определенного временного интервала между контактом красителя со слизистой оболочкой толстой кишки и эндоскопической процедурой. Данный временной интервал является уместным, предоставляя возможность должного поглощения красителя в слизистой оболочке, которая становится стойко окрашенной благодаря включению синего вещества в клетки. Избирательное поглощение красителя считается основным механизмом действия витальных красителей, таких как метиленовый синий.
В самом деле, данное поглощение и являющийся результатом усиленный контраст минимально получают при распылении красителя в процессе эндоскопических процедур. Поглощение является максимальным, когда между доставкой красителя и эндоскопической процедурой проходит определенный интервал.
Третий фактор, приводящий к улучшенному окрашиванию, строго связан с анатомией толстой кишки. В самом деле, восходящая ободочная кишка имеет больший просвет и большую поверхность слизистой оболочки по сравнению с другими сегментами толстой кишки.
Согласно данным фактам и вследствие проблемы силы тяжести (в процессе эндоскопической процедуры пациенты лежат в положении лежа на спине), когда краситель распыляют во время эндоскопической процедуры, краситель имеет тенденцию к распределению в режиме пятнами, например, в самой нижней части слизистой оболочки (вследствие силы тяжести).
В отличие от данной ситуации, в условиях нацеленной пероральной доставки красителя с помощью механизма ММX, по меньшей мере за 5 часов перед процедурой, доступность значительной дозировки красителя и наличие обильного водного материала (подготовительного раствора для кишечника), в совокупности с перистальтическими движениями восходящей ободочной кишки, оптимизируют диффузию красителя и контакт красителя с различными сегментами слизистой оболочки восходящей ободочной кишки.
После того как слизистая оболочка толстой кишки последовательно и устойчиво окрашена метиленовым синим, полученное в результате диагностическое преимущество состоит в повышенной способности обнаружения аномалий слизистой оболочки согласно различным действиям, специфически связанным с красителем. Во-первых, и самое главное, области слизистой оболочки с воспалительными или опухолевыми изменениями имеют тенденцию к уменьшению поглощения красителя, результатом чего, таким образом, являются неокрашенные области, которые являются легко отличимыми (в процессе эндоскопических процедур) от нормальной слизистой оболочки, которая демонстрирует равномерный характер окрашивания.
Еще одно преимущество пероральной композиции, раскрытой в данной заявке, состоит в предоставлении улучшенного обнаружения патологических и/или не патологических поражений в области, подлежащей обследованию посредством эндоскопической диагностики, например, области толстой кишки во всех ее анатомических сегментах (восходящая, нисходящая, ректосигмовидная и поперечная толстая кишка). Например, правая часть толстой кишки может представлять собой более тщательно окрашенную область.
Пероральная композиция, раскрытая в данной заявке, обеспечивает возможность, благодаря различному поглощению красителя в межклеточном и внутриклеточном пространствах, эффективность усиления контраста красителя в восприятии структуры глубокой ткани слизистой оболочки с криптами и протоками желез, улучшая, таким образом, точное определение поражений и/или границ поражений, которые эндоскопист должен идентифицировать и вывести. Обеспечивается улучшенное определение структуры и организации ткани слизистой оболочки поражений, предоставляя возможность раннего обнаружения поражений.
Более эффективное определение поражений, обеспечиваемое пероральной композицией и режимом введения, раскрытых в данной заявке, облегчает повышенную специфичность и чувствительность обнаружения поражений, уменьшая, таким образом, возникновение ложноотрицательных событий и ложноположительных событий и обеспечивая возможность более корректной идентификации и выявления патологических или злокачественных областей. Другими словами, специфическая пероральная твердая композиция, раскрытая в данной заявке, и режим введения твердой композиции, определенный в данной заявке, обеспечивают улучшенный контраст красителя на структурах тканей слизистой оболочки.
В частности, пероральная твердая композиция и режим введения, раскрытые в данной заявке, обеспечивают очень раннее обнаружение дисплазии толстой кишки и карцином толстой кишки, особенно тех, которые обусловлены предшествующим язвенным колитом или болезнью Крона.
Дополнительное преимущество пероральной твердой композиции и режима введения, раскрытых в данной заявке, состоит в обеспечении максимальной локальной биодоступности красителя и его оптимального биологического эффекта.
В действительности, необходимо заметить, что красителю в соответствии с раскрытием в данной заявке предоставляется возможность локального высвобождения с равномерным распространением точно в месте, подвергнутом эндоскопической диагностике. Например, как раскрыто в данном документе, краситель высвобождается в толстой кишке, включая также правую часть толстой кишки.
Благодаря специфической пероральной твердой композиции и определенному режиму введения, раскрытым в данном документе, перорально вводимый краситель локализовано высвобождается, а также полностью абсорбируется в кишечном тракте, например, в толстой кишке и, кроме того, например, в правой части толстой кишки. Таким путем, который раскрыт в данной заявке, избегают всякого нежелательного раннего высвобождения или раннего поглощения в анатомических трактах, таких как желудок или тонкая кишка, не представляющих интерес для эндоскопической диагностики.
Локальное поглощение красителя в кишечной слизистой оболочке обеспечивает возможность проникновения красителя в клетки, при этом он задерживается, приводя к эффекту улучшенного окрашивания, повышенному контрасту и более хорошему обнаружению и связанной с этим диагностикой.
Улучшенное поглощение красителя имеет особое значение, когда в качестве красителя для эндоскопической диагностики используют метиленовый синий. Это следует из того, что метиленовый синий является «витальным красителем», способным поглощаться клетками иным путем, чем межклеточным пространством. Кроме того, пероральное введение композиции, определенной в данной заявке, согласно режиму введения, раскрытому в данной заявке, может привести к обнаружению большего количества поражений в категории более маленького размера, улучшая, таким образом, эндоскопическую диагностику.
Твердая композиция, раскрытая в данном документе, вводимая перорально, как раскрыто в данном документе, преимущественно может дополнительно обширно окрашивать слизистые оболочки толстой кишки, уменьшая субъективность колоноскопии по причине эндоскописта или оператора, вовлеченного в эндоскопическую диагностику, и, следовательно, улучшая эффективность самой диагностической оценки.
Пероральная композиция, раскрытая в данной заявке, также может уменьшать время, затраченное на эндоскопическую диагностику, за счет исключения времени простоя, связанного с опрыскиванием красителем, а затем вымыванием его из слизистых оболочек, подлежащих обследованию.
Примеры ниже также проясняют пероральную композицию и режим введения, раскрытый в данном документе, но из них не следуют какие-либо ограничения, каким-либо образом связанные с ними.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: таблетка с покрытием с регулируемым высвобождением для эндоскопии (толстой кишки)
Описание | Единицы измерения | Кол-во на таблетку |
Компоненты | ||
Индигокармин | мг | 50,0 |
Лецитин | мг | 5,0 |
Стеариновая кислота | мг | 10,0 |
Маннит | мг | 100,0 |
Лактоза | мг | 50,0 |
Гидроксиэтилцеллюлоза | мг | 25,0 |
Натрия крахмалгликолят | мг | 6,0 |
Коллоидный гидратированный кремний | мг | 3,0 |
Стеарат магния | мг | 2,0 |
Покрытие | ||
Сополимер метакриловой кислоты типа А (Эудрагит L) | мг | 6,0 |
Сополимер метакриловой кислоты типа В (Эудрагит S) | мг | 6,0 |
Триэтилцитрат | мг | 1,2 |
Тальк | мг | 5,8 |
Диоксид титана | мг | 3,0 |
Примененный способ предусматривает перемешивание красителя с поверхностно-активным веществом лецитином, стеариновой кислотой, маннитом и половиной требуемого количества стеарата магния. После уплотнения смеси, с последующим гранулированием, затем добавляют целлюлозу, натрия крахмалгликолят, коллоидную двуокись кремния и оставшийся стеарат магния и, после дополнительного перемешивания, затем выполняют итоговое прессование для получения 250 мг таблеток. Затем таблетку покрывают смесью метакриловых сополимеров типа А и B для того, чтобы повысить устойчивость к растворению in vitro до pH≥7, характеризующего илеоцекальную и толстокишечную среду.
Пример 2: таблетка для эндоскопии (толстой кишки) с покрытием для регулируемого высвобождения
Описание | Единицы измерения | Кол-во на таблетку |
Компоненты | ||
Метиленовый синий | мг | 50,0 |
Лецитин | мг | 5,0 |
Стеариновая кислота | мг | 10,0 |
Маннит | мг | 100,0 |
Двуосновный фосфат натрия | мг | 25,0 |
Гидроксипропилметилцеллюлоза | мг | 35,0 |
Натрия крахмалгликолят | мг | 6,0 |
Коллоидный гидратированный кремний | мг | 2,0 |
Стеарат магния | мг | 2,0 |
Покрытие | ||
Сополимер метакриловой кислоты типа А (Эудрагит L) | мг | 6,0 |
Сополимер метакриловой кислоты типа В (Эудрагит S) | мг | 6,0 |
Триэтилцитрат | мг | 1,2 |
Тальк | мг | 5,8 |
Диоксид титана | мг | 3,0 |
Способ получения предусматривает перемешивание красителя с лецитином, стеариновой кислотой и двуосновным фосфатом натрия, прессование его в пластины с последующим сухим гранулированием, перемешиванием с оставшимися компонентами ядра и итоговым прессованием до массы, равной 235 мг/таблетку. Для покрытия используют метакриловые производные в качестве основания и спиртовой растворитель для облегчения фазы нанесения.
Таблетки, полученные таким образом, подвергали тесту на растворение in vitro, выявляя хорошую устойчивость к кислотной среде и постепенный перенос красителя в нейтральную среду, имеющую pH 7,2.
Пример 3: таблетка для эндоскопии (толстой кишки) с покрытием для регулируемого высвобождения
Описание | Единицы измерения | Кол-во на таблетку |
Компоненты | ||
Метиленовый синий | мг | 200,0 |
Лецитин | мг | 5,0 |
Стеариновая кислота | мг | 14,0 |
Метилгидроксипропилцеллюлоза | мг | 180,0 |
Маннит | мг | 140,0 |
Микрокристаллическая целлюлоза | мг | 140,0 |
Тальк | мг | 10,0 |
Коллоидный гидратированный кремний | мг | 5,0 |
Стеарат магния | мг | 6,0 |
Покрытие | ||
Сополимер метакриловой кислоты типа А (Эудрагит L) | мг | 16,0 |
Сополимер метакриловой кислоты типа В (Эудрагит S) | мг | 16,0 |
Триэтилцитрат | мг | 6,4 |
Тальк | мг | 15,6 |
Диоксид титана | мг | 6,0 |
Композицию получают посредством предварительного перемешивания и гранулирования красителя, лецитина в качестве амфифильного компонента, стеариновой кислоты в качестве компонента липофильной матрицы, маннита и части стеарата магния. После просеивания предварительно полученных гранул, добавляют оставшиеся компоненты и в частности целлюлозу, способную создавать структуру гидрофильной матрицы. Итоговую фармацевтическую форму, полученную посредством спрессовывания смеси порошков и гранул, и весящую приблизительно 720 мг, подвергают покрытию смесью сополимеров метакриловых производных типа А и B, поддерживают пластификатором, т.е. триэтилцитратом, пигментом красителя, т.е. диоксидом титана, и веществом предотвращающим слипание, таким как тальк, с использованием в качестве растворителя этилового спирта.
Полученная таким образом таблетка противостоит растворению in vitro в буферах с pH<2 и обеспечивает возможность постепенного высвобождения веществ красителя в буферах с pH>7, как подробно раскрыто ниже:
- Растворение % спустя 2 часа в среде растворения с pH 1: 0% (норма ≤10%)
- Растворение % спустя 4 часа в среде растворения с pH 7,2: 27%
- Растворение % спустя 8 часов в среде растворения с pH 7,2: 84% (норма >80%)
Для испытания PK фазы I использовали одинаковые таблетки данного примера 3, при этом сравнивали разовые дозы 200 и 400 мг, и при этом зарегистрировали следующие усредненные значения основных PK параметров: для дозы 200 мг
- среднее tlag ≥3 часа
- среднее tmax (часов) 16,10±4,01
- биодоступность по сравнению с инъецированной дозой (Fabs %): 139,19±52,0
- средняя Cmax (нг/мл) 1662,2±501,93
- выделение мочи (средний % дозы) = 39,67±19,19
- среднее t1/2 (часов) 20,19±4,68,
тогда как для дозы 400 мг основные зарегистрированные параметры составляли:
- среднее tlag ≥3 часа
- среднее tmax (часов) 17,67±3,60
- средняя Cmax (нг/мл) 1635,67±729,57
- выделение мочи (средний % дозы) = 22,99±14,92
- среднее t1/2 (часов) 17,25±7,43
Пример 4: таблетка для эндоскопии (толстой кишки) с покрытием для регулируемого высвобождения
Описание | Единицы измерения | Кол-во на таблетку |
Таблетка | ||
Индигокармин | мг | 100,0 |
Лаурилсульфат натрия | мг | 3,0 |
Стеариновая кислота | мг | 12,0 |
Лактоза | мг | 130,0 |
Микрокристаллическая целлюлоза | мг | 80,0 |
Натрия крахмалгликолят | мг | 10,0 |
Коллоидный гидратированный кремний | мг | 12,0 |
Стеарат магния | мг | 3,0 |
Покрытие | ||
Сополимер метакриловой кислоты типа А | мг | 10,0 |
Сополимер метакриловой кислоты типа В | мг | 10,0 |
Триэтилцитрат | мг | 8,0 |
Тальк | мг | 6,0 |
Диоксид титана | мг | 3,8 |
Способ предусматривает перемешивание компонентов слоя 1 и их прессование, с последующим прессованием смеси порошков и гранул, полученных в результате предшествующего прессования некоторых компонентов слоя 2, а именно, красителя, лецитина, стеариновой кислоты, микрокристаллической целлюлозы и маннита с половиной стеарата магния, с оставшимися компонентами рецептуры.
Таблетка, весящая приблизительно 250 мг, имеет два по-разному окрашенных отчетливых слоя, составленных для различного высвобождения красителя как в желудочном секторе, так и в следующем кишечном секторе.
Пример 5: таблетка для эндоскопии (толстой кишки) с покрытием для регулируемого высвобождения
Описание | Единицы измерения | Кол-во на таблетку |
Метиленовый синий | мг | 25,0 |
Лецитин | мг | 3,0 |
Стеариновая кислота | мг | 10,0 |
Метилгидроксипропилцеллюлоза | мг | 90,0 |
Маннит | мг | 121,0 |
Микрокристаллическая целлюлоза | мг | 60,0 |
Тальк | мг | 3,0 |
Коллоидный гидратированный кремний | мг | 5,0 |
Стеарат магния | мг | 3,0 |
Покрытие | ||
Сополимер метакриловой кислоты типа А (Эудрагит L) | мг | 8,0 |
Сополимер метакриловой кислоты типа В (Эудрагит S) | мг | 8,0 |
Триэтилцитрат | мг | 3,2 |
Тальк | мг | 7,8 |
Диоксид титана | мг | 3,0 |
Композицию получают посредством упорядоченного перемешивания красителя, лецитина в качестве амфифильного компонента, стеариновой кислоты в качестве компонента липофильной матрицы; затем добавляли оставшиеся компоненты и в частности целлюлозы, способные создавать структуру гидрофильной матрицы до завершения формулы. Итоговую фармацевтическую форму, полученную посредством спрессовывания смеси порошков и гранул, при этом унитарная масса составляет приблизительно 320 мг, подвергают покрытию смесью сополимеров метакриловых производных типа А и B, с поддержкой пластификатором, триэтилцитратом, пигментом красителя, диоксидом титана и средством, уменьшающим липкость, таким как тальк, с использованием в качестве растворителя этилового спирта или воды или их смесей.
Полученная таким образом таблетка обнаружила in vitro по существу отсутствие растворения (<10%) при pH 1 в течение 2 часов и постепенное растворение в имитированной кишечной среде с pH 7,2 с высвобождением:
- приблизительно 10% спустя 1 час (с установленным пределом ≤30%)
- приблизительно 44% спустя 4 часа и
- более чем 90% на восьмом часу (с установленным пределом ≥80%).
Таблетки также использовали для определения у людей добровольцев, подвергаемых стандартной процедуре очищения кишечника через введение 4 литров, содержащего PEG раствора для подготовки кишечника (коммерчески известного как Selg® Esse 1000), PK характеристик 2 доз метиленового синего, вводимых в виде разделенных доз, индивидуально содержащих 25 мг красителя.
Одинаковые таблетки использовали для испытания PK фазы I, при этом сравнивали разовые дозы 100 и 200 мг, и при этом зарегистрировали следующие усредненные значения основных PK параметров:
для дозы 100 мг
- среднее tlag ≥3 часа
- среднее tmax (часов) 12,0 (индивидуальные значения 9-16)
- средняя Cmax (нг/мл) 573,60±175,83
- кумулятивная экскреция мочи (средний % дозы) за 0-60 часов = 28,02±11,71
- среднее t1/2 (часов) 13,87±5,09,
тогда как для дозы 200 мг основные зарегистрированные параметры составляли
- среднее tlag ≥ 3 часа
- среднее tmax (часов) 16,0 (индивидуальные значения 10-24)
- средняя Cmax (нг/мл) 1149,12±261,95
- кумулятивная экскреция мочи (средний % дозы) за 0-60 часов = 38,67±15,8
- среднее t1/2 (часов) 15,08±5,85
Для того чтобы оптимизировать путь введения таблеток, как функцию результатов окрашивания слизистой оболочки, с описанными выше таблетками были проведены клинические испытания с использованием в качестве дискриминирующего параметра балльной системы (TSC), изначально созданной и состоящей из числа между 0 и 20, рассчитанного как сумма каждого индивидуального балла окрашивания, колеблющегося от 0 до 5 (где 0 не окрашено совсем, 1 «следы», т.е. слабым следам красителя в слизистой оболочке толстой кишки, 2 «выявляемое», т.е. подходит к окрашиванию области, равной по меньшей мере 25%, 3 «приемлемое», т.е. подходит к окрашиванию области, равной по меньшей мере 50%, 4 «хорошее», т.е. подходит к окрашиванию области, равной по меньшей мере 75%, 5 «сверхокрашенное», т.е. подходит к сверхокрашиванию, не позволяет эндоскописту рассмотреть поверхность слизистой оболочки с точностью окрашивания в 100% области), измеренного в 4 сегментах толстой кишки и обозначенного как правая или восходящая ободочная кишка, поперечная ободочная кишка, нисходящая ободочная кишка и сигмоидо-ректальный отдел кишки; данную балльную систему использовали для выбора наиболее надежного режима введения красителя с целью оптимизации введения таблеток и возможностей обнаружения поражений в процессе процедуры колоноскопии.
Поэтому, используя таблетки, составленные как описано, режимы введения изменяли в маленьких группах пациентов и определяли соответствующий балл окрашивания. Поскольку важность окрашивания слизистой оболочки толстой кишки состоит в том, что хорошо окрашенный аспект должен быть расширен на все сегменты толстой кишки, а не сфокусирован только в единственном участке толстой кишки, учитывали дополнительный параметр: NSA или Число Окрашенных Областей с баллом окрашивания ≥2. Для того чтобы получить наилучшие условия для эндоскописта с увеличением обнаружения всех поражений в слизистой оболочке толстой кишки, было выполнено определение режима введения таблеток с применением двух данных параметров (TSC и NSA).
В таблице ниже различные режимы введения двух тестируемых доз приведены с соответствующим измеренным баллом окрашивания:
A) для дозы 150 мг,
- с режимом А введения, включающим 2 таблетки (табл.) перед приемом препарата для кишечника, 2 табл. после первого литра (л), 2 табл. после второго литра, и средний балл окрашивания составлял 6,8±4,0, а среднее количество окрашенных сегментов толстой кишки (NSA) составляло 1,3.
- с режимом В введения, включающим 6 таблеток (табл.) перед приемом препарата для кишечника, средний балл окрашивания составлял 2,3±2,4, а среднее количество окрашенных сегментов толстой кишки (NSA) составляло 0,4.
- с режимом C введения, включающим 6 таблеток (табл.) в конце подготовки кишечника, средний балл окрашивания составлял 8,1±3,6, и среднее количество окрашенных сегментов толстой кишки (NSA) составляло 1,5.
B) для дозы 200 мг,
- с режимом D введения, включающим 4 таблетки (табл.) перед приемом препарата для кишечника, 2 табл. после первого литра, 2 табл. после второго литра, и средний балл окрашивания составлял 7,0±5,0, и среднее количество окрашенных сегментов толстой кишки (NSA) составляло 1,3.
- с режимом E введения, включающим 8 таблеток (табл.) в конце раствора препарата для кишечника, средний балл окрашивания составлял 9,8±4,4, и среднее количество окрашенных сегментов толстой кишки (NSA) составляло 2,3.
- с режимом F введения, включающим 2 таблетки (табл.) перед приемом препарата для кишечника, 2 табл. после первого литра, 2 табл. после второго литра и 2 табл. в конце подготовки кишечника, средний балл окрашивания составлял 9,3±4,1, а среднее количество окрашенных сегментов толстой кишки (NSA) составляло 2,2.
- с режимом G введения, включающим 2 таблетки (табл.) перед приемом препарата для кишечника, 2 табл. после первого литра, 2 табл. после второго литра и 2 табл. в конце подготовки кишечника, средний балл окрашивания (TSC) составлял 10,5±7,8, и среднее количество окрашенных сегментов толстой кишки (NSA) составляло 1,5.
- с режимом H введения, включающим 4 табл. после третьего литра, и 4 табл. в конце подготовки кишечника, средний балл окрашивания (TSC) составлял 10,0±3,2, а среднее количество окрашенных сегментов толстой кишки (NSA) составляло 2,1.
- с режимом I введения, включающим 4 табл. после второго литра и 4 табл. после третьего литра подготовки кишечника, средний балл окрашивания (TSC) составлял 11,4±3,8, и среднее количество окрашенных сегментов толстой кишки (NSA) составляло 2,8.
- с режимом J введения, включающим 2 таблетки (табл.) после второго литра, 3 табл. после третьего литра и 3 табл. в конце подготовки кишечника, средний балл окрашивания (TSC) составлял 11,6±3,5, а среднее количество окрашенных сегментов толстой кишки (NSA) составляло 2,6.
Используя те же самые таблетки, описанные в примере 5, с общей дозой, равной 200 мг метиленового синего, и режимом введения 2 табл. после второго литра, 3 после третьего литра и 3 в конце подготовки кишечника, провели два клинических испытания фазы II: A) на 96 пациентах, включенных в скрининг и наблюдение на выявление онкологических заболеваний, и B) на дополнительных 52 пациентах, относящихся к популяции высокого риска, т.е. к пациентам с долголетним язвенным колитом.
A) испытание на скрининг и наблюдение на выявление онкологических заболеваний имело целью оценку нормы обнаружения полипов и аденомы у пациентов, подвергнутых полной колоноскопии после окрашивания слизистой оболочки толстой кишки, полученного с таблетками метиленового синего ММX®. Вследствие этого, первичная конечная точка была установлена для оценки нормы обнаружения полипов и нормы обнаружения аденомы после окрашивания слизистой оболочки толстой кишки
Была установлена другая вторичная конечная точка (точки), а именно:
- для классификации полипов и аденом, выявленных после окрашивания слизистой оболочки толстой кишки
- для оценки нормы обнаружения пилообразных поражений.
- для оценки эффективности окрашивания слизистой оболочки таблетками метиленового синего ММX®
- качество очищения кишечника также оценивали согласно утвержденной Бостонской шкале подготовки кишечника (BBPS).
- для сбора данных о безопасности и переносимости таблеток метиленового синего ММX® после введения единственной дозы, равной 200 мг.
Пациенты начинали употребление таблеток пополудни перед днем колоноскопии и должны пить по меньшей мере 250 мл препарата каждые 15 мин, так чтобы употребление препарата для кишечника можно было завершить 4 ч спустя.
Измеряемые переменные испытания:
- частота пациентов с полипами.
- Частота пациентов с аденомами.
- Число аденом в восходящей ободочной кишке на каждого пациента.
- Число выявленных пилообразных поражений на каждого пациента.
- Балл окрашивания слизистой оболочки для каждой области; общий балл окрашивания.
- Бостонская шкала подготовки кишечника для качества препарата для очищения кишечника.
- Время достижения слепой кишки.
- Время извлечения из слепой кишки для выхода;
- побочные явления,
- основные показатели состояния организма (кровяное давление, частота сердечных сокращений, насыщение периферической крови), масса тела.
Полученные результаты суммированы ниже.
1) аномалии слизистой оболочки (полипы, аденомы и пилообразные поражения) в каждой области толстой кишки пациента (A) и в виде общего числа (B)
области толстой кишки | таблетки метиленового синего ММX® | |||||
количество полипов | количество аденом | количество пилообразных поражений | ||||
(А) | ||||||
все области | 1,8±2,9 | 1,0(0-20) | 0,9±1,7 | 0(0-14) | 0,7±1,8 | 0(0-10) |
восходящая ободочная кишка | 0,6±1,2 | 0(0-9) | 0,4±1,1 | 0(0-8) | 0,1±0,4 | 0(0-2) |
слепая кишка | 0,2±0,5 | 0(0-3) | 0,2±0,4 | 0(0-3) | 0±0,2 | 0(0-2) |
восходящая толстая кишка | 0,3±0,6 | 0(0-3) | 0,2±0,6 | 0(0-3) | 0,1±0,3 | 0(0-2) |
печеночный изгиб | 0,2±0,6 | 0(0-5) | 0,1±0,5 | 0(0-4) | 0±0,1 | 0(0-1) |
поперечная толстая кишка | 0,1±0,4 | 0(0-2) | 0,1±0,3 | 0(0-1) | 0±0,2 | 0(0-1) |
селезеночный изгиб | 0,1±0,3 | 0(0-2) | 0,1±0,3 | 0(0-2) | 0±0 | 0(0-0) |
нисходящая толстая кишка | 0,1±0,3 | 0(0-1) | 0,1±0,2 | 0(0-1) | 0±0,2 | 0(0-1) |
сигмовидная кишка | 0,4±0,8 | 0(0-4) | 0,1±0,4 | 0(0-2) | 0,2±0,6 | 0(0-3) |
прямая кишка | 0,5±1,6 | 0(0-10) | 0,1±0,6 | 0(0-5) | 0,4±1,3 | 0(0-9) |
(В) | ||||||
все области | 61(63,5) | 45(46,9) | 26(27,1) | |||
восходящая ободочная кишка | 32(33,3) | 24(25,0) | 9(9,4) | |||
слепая кишка | 14(14,6) | 13(13,5) | 2(2,1) | |||
восходящая толстая кишка | 16(16,7) | 10(10,4) | 5(5,2) | |||
печеночный изгиб | 9(9,4) | 7(7,3) | 2(2,1) | |||
поперечная толстая кишка | 12(12,5) | 8(8,3) | 4(4,2) |
селезеночный изгиб | 6(6,3) | 5(5,2) | 0(0,0) |
нисходящая толстая кишка | 7(7,3) | 4(4,2) | 3(3,1) |
сигмовидная кишка | 21(21,9) | 12(12,5) | 8(8,3) |
прямая кишка | 19(19,8) | 9(9,4) | 12(12,5) |
Все эндоскопические данные были классифицированы гистопатологом. Выявленными поражениями преимущественно были слабо выраженные тубулярные аденомы, гиперпластические пилообразные поражения, слабо выраженные пилообразные аденомы, слабо выраженные тубулярные ворсинчатые аденомы, но также низкодифференцированные аденомы с карциномой in situ, включая тубулярные ворсинчатые, ворсинчатые и тубулярные поражения. Эффективность окрашивания слизистой оболочки таблеток метиленового синего ММX® была в среднем «приемлемой» с 50% слизистой оболочки, окрашенной во всех 4 обследованных областях толстой кишки. Качество очищения кишечника было в среднем «хорошим» согласно общему баллу BBPS.
Заключения:
Частота обнаружения полипов и частота обнаружения аденом/пациента во всей толстой кишке в среднем составляла 1,8±2,9 выявленных полипов и 0,9±1,7 выявленных аденом. Частота обнаружения полипов колебалась от 0 до 20 полипов на пациента и была выше в прямой кишке максимум с 10 полипами и в восходящей ободочной кишке максимум с 9 поражениями. Частота обнаружения аденомы колебалась от 0 до 14 аденом на пациента и была выше в прямой кишке максимум с 5 аденомами. В восходящей ободочной кишке максимальная частота обнаружения составляла 8 выявленных аденом. Пилообразные поражения колебались от 0 до 10, с максимальным преобладанием в прямой кишке максимум с 9 поражениями.
Как суммировано в следующей таблице, полипы выявляли с частотой, равной 64%, аденомы с частотой, равной 47%, а пилообразные поражения с частотой, равной 27,1% (9% объектов в восходящей ободочной кишке считались такого же уровня степени тяжести, как аденомы).
Количество пациентов с полипами (%) | Количество пациентов с аденомами (%) | Количество пациентов с пилообразными поражениями (%) |
61 (63,5) | 45 (46,9) | 26 (27,1) |
Имелась хорошая согласованность между показателями «Pit-pattern» и гистологической классификацией.
Наиболее часто страдающей от полипов областью была сигмовидная кишка и прямая кишка (21,9% и 19,8%, соответственно), а пилообразные поражения наиболее часто в прямой кишке (12,5%). При рассмотрении 3-х областей - правой, поперечной и нисходящей ободочной кишки, поперечная ободочная кишка является областью с наиболее низкой частотой обнаружения, за которой следуют правая и нисходящая ободочная кишка.
Анализ проводили также путем подразделения интраэпителиальных неоплазий по размеру. Частота обнаружения по размеру поражения суммирована в следующей таблице. Приведено число выявленных полипов, аденом и пилообразных поражений <5 мм; среднее (±СО) и медианное (диапазон).
Размер поражения | Таблетки метиленового синего ММX® | ||
количество полипов | Количество аденом | Количество пилообразных поражений | |
≤5 мм | 1,3±2,3 | 0,5±1,1 | 0,6±1,7 |
Более мелкие поражения (≤5 мм) преобладали по частоте, и это примечательно ввиду того, что в общепринятой колоноскопии в белом свете подобные более мелкие поражения являются наиболее трудными для обнаружения. Полипы ≤5 мм имели максимальное число 15 выявленных отклонений. Максимальное число выявленных аденом ≤5 мм составляло 9, и 10 - для пилообразных поражений ≤5 мм.
Доля пациентов с выявленными полипами по размеру, с выявленными аденомами и с выявленными пилообразными поражениями также представлена в следующей суммирующей таблице. Доля пациентов с выявленными полипами, аденомами и пилообразными поражениями по области толстой кишки; приводится число (%) пациентов.
Популяция | Размер поражений | таблетки метиленового синего ММX® | ||
Пациенты по меньшей мере с одним полипом n (%) | Пациенты по меньшей мере с одной аденомой n (%) | Пациенты по меньшей мере с одним пилообразным поражением n (%) | ||
FAS (N=96) | ≤5 мм | 50 (52,1) | 30 (31,3) | 23 (24,0) |
6-9 мм | 12 (12,5) | 10 (10,4) | 3 (3,1) | |
≥10 мм | 24 (25,0) | 22 (22,9) | 3 (3,1) |
Заключения:
Эффективность таблеток метиленового синего ММX® 25 мг с модифицированным высвобождением исследовали и подтвердили при обнаружении поражений слизистой оболочки во всех участках толстой кишки, особенно с поражениями <5мм. Было обнаружено, что большая доля пациентов, по сравнению с данными в литературе, страдают от наличия полипов и аденом, особенно на участке сигмовидной кишки - прямой кишки, а также в восходящей ободочной кишке.
B) Эффективность таблеток метиленового синего ММX® 25 мг с модифицированным высвобождением исследовали у пациентов с язвенным колитом с диагнозом ≥8 лет и индексом активности колита <8. Данную популяцию выбрали, потому что пациенты с долголетним язвенным колитом имеют значительно более высокий риск развития связанных с колитом колоректальных раковых заболеваний.
Частота обнаружения интраэпителиальной неоплазии составляла 16% (8 из 50 пациентов, относящихся к популяции PP) всего с 10 интраэпителиальными неоплазиями, выявленными у 8 пациентов. Интраэпителиальную неоплазию наиболее часто обнаруживали в ректосигмоидном сегменте (RES), за которым следует нисходящая ободочная кишка (DC) и поперечная ободочная кишка (TC) с одинаковой частотой, и в конце восходящая ободочная кишка (AC). Число интраэпителиальных неоплазий/пациента составляло 0,2±0,5.
Как суммировано ниже, ложноположительные результаты составляли 8% (4 из 50 пациентов), тогда как ложноотрицательные результаты составляли 6% (3 из 50). Способ имел чувствительность более чем 50% (точно 57,1%) и специфичность более чем 90% (точно 90,7%).
Результаты исследования совпадают с большим диапазоном литературных данных, полученных с помощью хромоэндоскопической технологии распыления красителя вместо перорального введения красителя в процессе подготовки кишечника, как раскрыто в данном документе. Технология распыления красителя была способна существенно уменьшать время обследования по сравнению с протоколом Random (случайными) биопсиями: в приведенном хромоэндоскопическом исследовании с распылением интраэпителиальные неоплазии выявляли с нормой 15,48% в той же самой популяции, с раствором 0,1% метиленового синего, распыленного с использованием катетера.
Частота обнаружения интраэпителиальной неоплазии и истинные и ложноположительные и отрицательные результаты анализа популяции (N=52).
Доля пациентов с внутриэпителиальной неоплазией | Истинные положительные результаты | Ложно- положительные результаты |
Истинные отрицательные результаты | Ложно- отрицательные результаты |
8 (15,4) | 4 (7,7) | 4 (7,7) | 41 (78,8) | 3 (5,8) |
Эффективность окрашивания слизистой оболочки таблетками метиленового синего ММX® подтвердилась в среднем как «приемлемая» с 50% слизистой оболочки, окрашенной во всех 4 обследованных областях толстой кишки, с наилучшим окрашенным сегментом толстой кишки, приводящим к восходящей толстой кишке, область, где более трудно обнаруживать диспластические поражения. Большая часть пациентов имели NSA во всех 4 областях. Качество очищения кишечника было в среднем «хорошим» согласно общему баллу BBPS.
Также для более хорошего понимания изобретения ниже приведены два изображения эндоскопии толстой кишки. Изображение 1 показывает эффективность усиления контраста красителя согласно представленному изобретению при восприятии структуры ткани глубокой слизистой оболочки, со средоточием желез, хорошо определяемыми и затемненными в предполипозном изменении слизистой оболочки толстой кишки.
Изображение 2 показывает полунепрерывную синюю линию, точно определяющую границы плоского поражения толстой кишки, которые эндоскопист должен вывести, обеспечивая большую возможность для вмешательства и удаления поражения. Определение ткани абсолютно усиливается благодаря перорально введенному красителю, как раскрыто в данном документе. С общепринятыми методиками опрыскивания не может быть получена такая же эффективность, поскольку между распылением и наблюдением имеется маленькое время (секунды или пара минут).
Claims (50)
1. Твердая композиция, содержащая по меньшей мере один краситель в сочетании с по меньшей мере одним физиологически приемлемым эксципиентом, которая содержит:
a) матрицу, которая содержит по меньшей мере одно липофильное соединение с точкой плавления ниже 90°C, в котором по меньшей мере частично заключен указанный по меньшей мере один краситель, выбранный из конго красного, карминового индиго, метиленового синего, толуидинового синего или их смесей;
b) внешнюю матрицу, которая содержит по меньшей мере одно гидрофильное соединение, в котором диспергирована липофильная матрица a),
для применения в эндоскопической диагностике, отличающаяся тем, что между 4 и 8 ее стандартных дозировок перорально вводят человеку согласно фракционированному режиму, в котором общее количество от 50 до 500 мг, указанного по меньшей мере одного красителя вводят указанному человеку за 48 часов перед эндоскопической диагностикой.
2. Твердая композиция по п.1, где твердая композиция дополнительно содержит по меньшей мере одно амфифильное соединение.
3. Твердая композиция по п.1 или 2, где твердая композиция дополнительно содержит другие физиологически приемлемые эксципиенты.
4. Твердая композиция по п.1 или 2, где твердая композиция дополнительно содержит покрытие для защиты от желудочного сока.
5. Твердая композиция для применения по любому из пп.1-4, в которой указанным по меньшей мере одним красителем является метиленовый синий.
6. Твердая композиция для применения по п.5, в которой указанным метиленовым синим является безводный метиленовый синий или гидрат, тригидрат или пентагидрат.
7. Твердая композиция для применения по любому из предыдущих пунктов, при этом указанному человеку вводят общее количество от 50 до 500 мг указанного по меньшей мере одного красителя за 24 ч перед эндоскопической диагностикой.
8. Твердая композиция для применения по любому из предыдущих пунктов, при этом общее количество равное 200 мг указанного по меньшей мере одного красителя вводят указанному человеку.
9. Твердая композиция для применения по любому из предыдущих пунктов, при этом восемь стандартных ее дозировок, каждая из которых содержит 25 мг по массе указанного по меньшей мере одного красителя, вводят указанному человеку за 48 ч перед эндоскопической диагностикой.
10. Твердая композиция для применения по любому из предыдущих пунктов, при этом восемь ее стандартных дозировок, каждая из которых содержит 25 мг по массе указанного по меньшей мере одного красителя, вводят указанному человеку за 24 ч перед эндоскопической диагностикой.
11. Твердая композиция для применения по любому из предыдущих пунктов, при этом ее единицы дозирования готовят в виде таблеток, предпочтительно таблеток с покрытием, более предпочтительно таблеток с покрытием для защиты от желудочного сока.
12. Твердая композиция для применения по любому из предыдущих пунктов, при этом ее единицы дозирования, каждая из которых содержит 25 мг по массе указанного по меньшей мере одного красителя, вводят указанному человеку за 48 ч перед эндоскопической диагностикой во фракционированном порядке в начале и/или во время, и/или в конце введения препарата для очищения кишечника.
13. Твердая композиция для применения по п.12, при этом препарат для очищения кишечника состоит из объема равного 2 или более литрам раствора, содержащего соли на основе PEG или раствора на основе слабительных средств, или раствора на основе слабительных средств.
14. Твердая композиция для применения по п.12, при этом стандартные дозировки предназначены для самостоятельного введения пациенту самим пациентом, в очень точном порядке в начале, во время и в конце приема препарата для очищения кишечника.
15. Твердая композиция для применения по п.12, при этом восемь стандартных дозировок композиции согласно изобретению, каждая из которых содержит 25 мг по массе указанного по меньшей мере одного красителя, перорально вводят человеку согласно фракционированному режиму, в котором общее количество, равное 200 мг указанного по меньшей мере одного красителя, вводят указанному человеку за 48 ч перед эндоскопической диагностикой в виде:
- 0 твердых пероральных композиций после употребления 1-го литра промывающего раствора;
- 3 твердых пероральных композиций после употребления 2-го литра промывающего раствора;
- 3 твердых пероральных композиций после употребления 3-го литра промывающего раствора; и
- 2 твердых пероральных композиций после употребления 4-го (и последнего) литра промывающего раствора.
16. Твердая композиция для применения по п.12, при этом восемь стандартных дозировок композиции согласно изобретению, каждая из которых содержит 25 мг по массе указанного по меньшей мере одного красителя, перорально вводят человеку согласно фракционированному режиму, в котором общее количество, равное 200 мг указанного по меньшей мере одного красителя, вводят указанному человеку за 48 ч перед эндоскопической диагностикой в виде:
- 0 твердых пероральных композиций после употребления 1-го литра промывающего раствора;
- 2 твердых пероральных композиций после употребления 2-го литра промывающего раствора;
- 3 твердых пероральных композиций после употребления 3-го литра промывающего раствора; и
- 3 твердых пероральных композиций после употребления 4-го (и последнего) литра промывающего раствора.
17. Твердая композиция для применения по п.12, при этом восемь стандартных дозировок композиции согласно изобретению, каждая из которых содержит 25 мг по массе указанного по меньшей мере одного красителя, перорально вводят человеку согласно фракционированному режиму, в котором общее количество, равное 200 мг указанного по меньшей мере одного красителя, вводят указанному человеку за 48 ч перед эндоскопической диагностикой в виде:
- 0 твердых пероральных композиций после употребления 1-го литра промывающего раствора;
- 4 твердых пероральных композиций после употребления 2-го литра промывающего раствора;
- 4 твердых пероральных композиций после употребления 3-го литра промывающего раствора; и
- 0 твердых пероральных композиций после употребления 4-го (и последнего) литра промывающего раствора.
18. Твердая композиция для применения по п.12, при этом промывочным раствором является солевой раствор и/или полигликолевый раствор, предпочтительно водный раствор полиэтиленгликоля.
19. Твердая композиция по любому из предыдущих пунктов, при этом указанный по меньшей мере один краситель вводят указанному человеку за 24 ч перед эндоскопической диагностикой.
20. Твердая композиция по любому из предыдущих пунктов, при этом указанной стандартной дозировкой является таблетка.
21. Твердая композиция по любому из предыдущих пунктов для эндоскопической диагностики воспалительных, язвенных, предраковых, диспластических и/или опухолевых патологий и/или поражений желудочно-кишечного тракта, и/или толстой кишки.
22. Твердая композиция по п.21, используемая для улучшения выявления поражения слизистой оболочки кишечника, диагностики раковых образований, предраковых образований, межскрининговых карцином, аденом, карцином, пилообразных поражений, интраэпителиальных неоплазий, дисплазий, полипов, псевдополипов, предполипов или различных воспалительных патологий и/или поражений, не имеющих ножки, с ровной поверхностью, со снабженной ножкой формой.
23. Твердая композиция по п.21, используемая для диагностики аденом восходящей ободочной кишки, полипов восходящей ободочной кишки и/или межскрининговых карцином.
24. Твердая композиция по п.21, используемая для диагностики поражений маленького размера.
25. Твердая композиция по п.24, при этом указанными поражениями маленького размера являются поражения, имеющие размер равный или менее 5 мм.
26. Твердая композиция по п.24, при этом указанные мелкие поражения выбирают среди полипов, аденом и пилообразных поражений.
27. Твердая композиция по п.14, используемая для улучшения выявления поражений слизистой оболочки кишечника для ранней диагностики у людей, страдавших прежде от другой воспалительной патологии, такой как, например, воспалительное заболевание кишечника (IBD), язвенный колит или болезнь Крона.
28. Твердая композиция по п.14, используемая для улучшения выявления поражений слизистой оболочки кишечника правой части толстой кишки.
29. Твердая композиция по п.1, способная генерировать после перорального введения пациентам-людям фармакокинетический профиль со средним tlag ≥3 ч.
30. Твердая композиция по п.1, способная генерировать после перорального введения человеку фармакокинетический профиль со средним tmax равным 16,0±6 часов.
31. Твердая композиция по п.1, способная генерировать после перорального введения человеку фармакокинетический профиль со средней Cmax 1149,12±261,95 нг/мл.
32. Твердая композиция по п.1, способная генерировать после перорального введения человеку фармакокинетический профиль со средней кумулятивной экскрецией мочи за 60 ч равной 38,67±15,8% дозы.
33. Твердая композиция по п.1, способная генерировать после перорального введения человеку фармакокинетический профиль со средним t1/2 15,08±5,85 ч.
34. Твердая композиция по п.1, способная после перорального введения человеку генерировать результат обнаружения интраэпителиальной неоплазии со специфичностью выше чем 80%.
35. Твердая композиция по п.1, способная после перорального введения человеку генерировать результат обнаружения интраэпителиальной неоплазии с чувствительностью выше чем 50%.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261715981P | 2012-10-19 | 2012-10-19 | |
US61/715,981 | 2012-10-19 | ||
EP12189206.1A EP2722058A1 (en) | 2012-10-19 | 2012-10-19 | Solid oral composition containing dyes for use in endoscopic diagnosis |
EP12189206.1 | 2012-10-19 | ||
PCT/EP2013/070060 WO2014060199A1 (en) | 2012-10-19 | 2013-09-26 | Solid oral composition containing dyes for use in endoscopic diagnosis |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015118584A RU2015118584A (ru) | 2016-12-10 |
RU2649783C2 true RU2649783C2 (ru) | 2018-04-04 |
Family
ID=47137560
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015118584A RU2649783C2 (ru) | 2012-10-19 | 2013-09-26 | Твердая пероральная композиция, содержащая красители, для применения в эндоскопической диагностике |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20150283268A1 (ru) |
EP (3) | EP2722058A1 (ru) |
JP (1) | JP6267210B2 (ru) |
KR (1) | KR102207507B1 (ru) |
CN (3) | CN104755107A (ru) |
AR (1) | AR091984A1 (ru) |
AU (1) | AU2013331964B2 (ru) |
BR (1) | BR112015008772A2 (ru) |
CA (1) | CA2886201C (ru) |
DK (1) | DK2908866T3 (ru) |
ES (1) | ES2721916T3 (ru) |
HK (1) | HK1211465A1 (ru) |
HR (1) | HRP20190710T1 (ru) |
HU (1) | HUE043112T2 (ru) |
IL (1) | IL237907A (ru) |
IN (1) | IN2015DN02818A (ru) |
LT (1) | LT2908866T (ru) |
MX (1) | MX361737B (ru) |
NZ (1) | NZ706363A (ru) |
PL (1) | PL2908866T3 (ru) |
PT (1) | PT2908866T (ru) |
RS (1) | RS59152B1 (ru) |
RU (1) | RU2649783C2 (ru) |
TR (1) | TR201905800T4 (ru) |
TW (1) | TWI651102B (ru) |
WO (1) | WO2014060199A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201502370B (ru) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2017364274A1 (en) * | 2016-11-28 | 2019-05-30 | Cosmo Technologies Ltd. | Solid oral composition containing dyes |
IT201900003113A1 (it) * | 2019-03-04 | 2020-09-04 | Azienda Ospedaliero Univ Policlinico S Orsola Malpighi Bologna | Bevanda coadiuvante |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2129273C1 (ru) * | 1997-11-26 | 1999-04-20 | Московский научно-исследовательский онкологический институт им.П.А.Герцена | Способ эндоскопической флюоресцентной диагностики злокачественных опухолей полых органов |
WO2005037928A2 (en) * | 2003-10-14 | 2005-04-28 | Mallinckrodt Inc. | Compounds for dual photodiagnosis and therapy |
RU2253350C2 (ru) * | 2003-06-30 | 2005-06-10 | Государственное учреждение здравоохранения Иркутский Областной Диагностический Центр | Способ эндоскопического исследования желудка |
US20050244368A1 (en) * | 2004-04-29 | 2005-11-03 | Pashankar Dinesh S | Pre-endoscopic use of polyethylene glycol compositions |
WO2011107945A1 (en) * | 2010-03-04 | 2011-09-09 | Cosmo Technologies Ltd. | Solid composition for the oral administration of dyes and diagnostic use thereof |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ITMI991316A1 (it) | 1999-06-14 | 2000-12-14 | Cip Ninety Two 92 S A | Composizioni farmaceutiche orali a rilascio modificato di mesalazina |
TR200200562T2 (tr) | 1999-06-14 | 2002-05-21 | Cosmo S.P.A | Vücutta kontrollü şekilde salgılanabilen ve nahoş tadı önleyebilen ağızdan alınmaya mahsus farmasötik bileşimler |
GB0224909D0 (en) * | 2002-10-25 | 2002-12-04 | Norgine Europe Bv | Colon cleansing compositions |
US20070077202A1 (en) * | 2005-06-12 | 2007-04-05 | Pentax Corporation | Histostain composition for endoscope |
-
2012
- 2012-10-19 EP EP12189206.1A patent/EP2722058A1/en not_active Withdrawn
-
2013
- 2013-09-26 BR BR112015008772A patent/BR112015008772A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-09-26 PL PL13774382T patent/PL2908866T3/pl unknown
- 2013-09-26 DK DK13774382.9T patent/DK2908866T3/da active
- 2013-09-26 US US14/436,669 patent/US20150283268A1/en not_active Abandoned
- 2013-09-26 CN CN201380053741.XA patent/CN104755107A/zh active Pending
- 2013-09-26 EP EP13774382.9A patent/EP2908866B1/en active Active
- 2013-09-26 HU HUE13774382A patent/HUE043112T2/hu unknown
- 2013-09-26 WO PCT/EP2013/070060 patent/WO2014060199A1/en active Application Filing
- 2013-09-26 JP JP2015537181A patent/JP6267210B2/ja active Active
- 2013-09-26 AU AU2013331964A patent/AU2013331964B2/en active Active
- 2013-09-26 PT PT13774382T patent/PT2908866T/pt unknown
- 2013-09-26 LT LTEP13774382.9T patent/LT2908866T/lt unknown
- 2013-09-26 RU RU2015118584A patent/RU2649783C2/ru active
- 2013-09-26 ES ES13774382T patent/ES2721916T3/es active Active
- 2013-09-26 IN IN2818DEN2015 patent/IN2015DN02818A/en unknown
- 2013-09-26 RS RSP20190499 patent/RS59152B1/sr unknown
- 2013-09-26 TR TR2019/05800T patent/TR201905800T4/tr unknown
- 2013-09-26 NZ NZ706363A patent/NZ706363A/en unknown
- 2013-09-26 MX MX2015004935A patent/MX361737B/es active IP Right Grant
- 2013-09-26 CN CN202110120798.3A patent/CN112891563A/zh active Pending
- 2013-09-26 CN CN202311335014.4A patent/CN117462704A/zh active Pending
- 2013-09-26 CA CA2886201A patent/CA2886201C/en active Active
- 2013-09-26 EP EP19159230.2A patent/EP3650048A1/en active Pending
- 2013-09-26 KR KR1020157010942A patent/KR102207507B1/ko active IP Right Grant
- 2013-10-10 AR ARP130103688A patent/AR091984A1/es not_active Application Discontinuation
- 2013-10-15 TW TW102137094A patent/TWI651102B/zh active
-
2015
- 2015-03-23 IL IL237907A patent/IL237907A/en active IP Right Grant
- 2015-04-09 ZA ZA2015/02370A patent/ZA201502370B/en unknown
- 2015-12-10 HK HK15112220.0A patent/HK1211465A1/xx unknown
-
2019
- 2019-04-16 HR HRP20190710TT patent/HRP20190710T1/hr unknown
- 2019-06-12 US US16/439,284 patent/US20200129643A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-12-20 US US18/085,372 patent/US20230130628A1/en active Pending
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2129273C1 (ru) * | 1997-11-26 | 1999-04-20 | Московский научно-исследовательский онкологический институт им.П.А.Герцена | Способ эндоскопической флюоресцентной диагностики злокачественных опухолей полых органов |
RU2253350C2 (ru) * | 2003-06-30 | 2005-06-10 | Государственное учреждение здравоохранения Иркутский Областной Диагностический Центр | Способ эндоскопического исследования желудка |
WO2005037928A2 (en) * | 2003-10-14 | 2005-04-28 | Mallinckrodt Inc. | Compounds for dual photodiagnosis and therapy |
US20050244368A1 (en) * | 2004-04-29 | 2005-11-03 | Pashankar Dinesh S | Pre-endoscopic use of polyethylene glycol compositions |
WO2011107945A1 (en) * | 2010-03-04 | 2011-09-09 | Cosmo Technologies Ltd. | Solid composition for the oral administration of dyes and diagnostic use thereof |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Hideki Mitooka. Minute flat depressed neoplastic lesions of the colon detected by contrast chromoscopy using an indigo carmine capsule // GASTROINTESTINAL ENDOSCOPY. - 1995. - VOLUME 41, NO. 5. - P. 453-459. * |
Эндоскопическая диагностика и лечение заболеваний органов желудочно-кишечного тракта. Методические рекомендации / Разработаны Б.X. Самедовым и др. — СПб.: Компания "IPSEN". Комитет по здравоохранению правительства Санкт-Петербурга. Военно-медицинская академия, 2006. — 178 с. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2561034C2 (ru) | Твердая композиция для перорального введения красителей и их диагностическое применение | |
US20230130628A1 (en) | Solid oral composition containing dyes for use in endoscopic diagnosis | |
US20180147301A1 (en) | Solid oral composition containing dyes |