CN1137087C - 用作光化学疗法中的光致敏剂的5-氨基酮戊酸的酯 - Google Patents

用作光化学疗法中的光致敏剂的5-氨基酮戊酸的酯 Download PDF

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Abstract

本发明涉及5-氨基酮戊酸的酯或其药物可接受的盐的化合物，包括式(I)R2 2N-CH2COCH2-CH2CO-OR1的化合物，(在此R1代表可由羟基、烷氧基、酸基、烷氧碳酰氧基、氨基、芳基、桥氧基或氟基任意取代并且被氧、氮、硫或磷原子任意中断的烷基；而R2代表一个氢原子或一个基团R1，并且两个R2可相同或不同)，和它们在身体外部或内部表面失调或异常的诊断和光化学治疗中的应用，以及执行本发明的产品和成套用品。

Description

用作光化学疗法中的光致敏剂的5-氨基酮戊酸的酯
本发明涉及5-氨基酮戊酸(ALA)的衍生物，特别是用作光化学疗法或诊断中光致敏剂的ALA的酯。
光化学疗法，即光动力疗法(PDT)，是一种新近出现的用于治疗各种皮肤或其它上皮组织或粘膜异常或失调的技术，尤其是癌或癌前期损害，以及某些非恶性损害，例如诸如银屑病的皮肤病。光化学疗法涉及光致敏(光化学治疗)剂应用于身体受侵袭部位，然后曝光于光致敏光以活化光致敏剂并将它们转化为细胞毒形式，由此杀死受侵袭细胞或减少其增生潜能。
所知光致敏剂的范围很明显地包括：补骨脂素、卟啉类、绿素类和酞菁类。暴露于光线时，这些药物变得具有毒性。
感光药物可通过各种机制直接或间接地发挥其作用。因此例如，某些光致敏剂被光激活时可直接变得有毒，而其它光致敏剂则产生有毒物质，例如诸如单氧的氧化剂或其它氧源游离基，它们对于诸如脂质、蛋白质和核酸的细胞物质和生命分子具有极度的危害性。补骨脂素是一个直接作用的光致敏剂；一旦暴露于光线，它们便在两股DNA分子之间形成加合物和交联键，由此抑制DNA合成。这种治疗不幸的危险是可能发生不需要的诱变和致癌副作用。
可选用另外一种间接作用形式的光致敏剂来避免这种不利情况。例如卟啉类，它通过有毒氧物质的产生而间接地起作用，它没有致突变副作用并且代表光化学疗法比较适宜的候选者。卟啉是血红素合成中天然产生的前体。特别是当铁(Fe3+)通过亚铁螯合酶的作用结合于原卟啉IX(Pp)时产生血红素。Pp是一种特别有效的光致敏剂，然而血红素没有光致敏作用。
Photofrin为这样一种卟啉类药物，最近它已经获准成为某种肿瘤治疗中的光致敏剂。主要的不利因素是因为它必须胃肠外给药，通常为静脉内给药，这样就引起皮肤的光致敏作用在静脉注射后可能持续数周。Photofrin由大的卟啉低聚体组成，并且在局部应用时不容易穿透皮肤。类似的难题存在于其它卟啉类光致敏剂，诸如所谓的“血卟啉衍化物”(Hpd)，已经报道它也应用于肿瘤光化学疗法(例如见S.Dougherty.J.Natl.Cancer Ins.，1974，52；1333；Kelly和Snell，J.Urol，1976，115：150)。Hpd是一种复杂的混合物，它是通过用乙酸和硫酸处理血卟啉，然后用碱溶解此乙酰化的产物而获得。
为了解决这些难题，已经研究了Pp前体光化学治疗的潜能。特别是对Pp前体5-氨基酮戊酸(ALA)用作某种皮肤癌的光化学治疗剂进行了研究。ALA是在血红素合成第一步中由琥珀酰CoA和甘氨酸构成，它穿透皮肤的能力有限并引起局部Pp的增加；因为亚铁螯合酶(金属取代酶)的作用是血红素合成中的限速步骤，过量的ALA导致光敏剂Pp的蓄积。因此将ALA局部应用于皮肤肿瘤，然后将此肿瘤暴露于光线数小时后，可获得有益的光化学治疗的效果(例如见WO91/01727)。因为覆盖基底细胞癌和鳞状上皮细胞癌的皮肤比健康皮肤较容易被ALA穿透，而且因为在皮肤癌中亚铁螯合酶的浓度低，所以已经发现ALA的局部应用可引起肿瘤中Pp产量的选择性增加。
然而在ALA的应用表示技术上有了显著进步的同时，用ALA进行的光化学疗法并不总是让人完全满意。ALA不能有效地穿透所有的肿瘤和其它组织，从而对肿瘤或其它情况进行广泛的治疗，而且ALA在药物制剂中也趋向于不稳定。因此需要改进的光化学治疗剂。
本发明致力于这种需要，尤其是力争提供新的光化学治疗剂。此光化学治疗剂能较好地穿透肿瘤或其它异常组织，并且比前面技术中所述的那些治疗剂具有增强的光化学治疗作用。
这样，一方面，本发明提供用于光化学治疗或诊断的化合物为5-氨基酮戊酸的酯或其药物可接受的盐。
在本发明的酯中，可取代或不取代5-氨基，后一种情况为ALA酯。
更特别地是，按照本发明，所用的化合物是具有任选取代链烷醇的5-氨基酮戊酸的酯，即烷基酯或取代烷基酯。
数据库Xfire，第3060978、5347132、5499790、5620924、5633390、5991317和6517740(Beilstein)；Cosmo Sogo Kenkyusho KK，日本专利文摘，第16卷；第156号(C-0930)，16.4.1992；EP-A-316179(Tokuyama Sodo KK)；GB-A-2058077(Hudson等)和DE-A-2411382(Boehringer Sohn Ingelheim)描述了5-氨基酮戊酸的烷基酯衍生物，其他各种衍生物及其盐，以及它们的制备方法。
或者从另一方面可以看到本发明提供用于光化学治疗或诊断的式I化合物，
    R2 2N-CH2COCH2-CH2CO-OR1         (I)(在此R1代表可由羟基、烷氧基、酰氧基、烷氧碳酰氧基、氨基、芳基、氧代或氟基任意取代并且被氧、氮、硫或磷原子任意中断的烷基；而R2每一个是相同或不同，代表一个氢原子或一个基团R1)及其盐。
取代的烷基R1基团可为单取代或多取代的。因此适宜的R1基团包括例如：非取代烷基、烷氧基烷基、羟烷氧基烷基、多羟烷基、羟聚亚烷氧基烷基等等。在此所用的词“酰基”包括羧酸盐和碳酸盐基团，因此被酰氧基取代的烷基包括例如：烷基碳酰氧烷基。在这些基团中，每个亚烷基部分的碳原子含量最好由下面的烷基确定。优选的芳基基团包括苯基和单环的含5-7个原子数的杂芳族化合物，尤其是苯基，并且可任意取代这些基团。
典型的取代烷基基团R1包括烷氧甲基、烷氧乙基和烷氧丙基或酰氧甲基、酰氧乙基和酰氧丙基，例如新戊酰氧甲基。
按照本发明所用的优选化合物包括那些化合物，其中R1代表一个非取代烷基和/或每个R2代表一个氢原子。
正如在此所用的，词“烷基”包括任何长链或短链、直链或支链脂族饱和基团。这些基团所包含的碳原子可达40个。然而优选的烷基所含碳原子至多10个，例如8个，至多6个更好，而至多4个最佳。
特别提及的可是ALA-甲酯、ALA-乙酯、ALA-丙酯、ALA-己酯、ALA-庚酯和ALA-辛酯及其盐，这些代表按照本发明所用的优选化合物。
可应用本领域技术人员熟知的多功能化合物的衍生作用，尤其是酯化作用的标准方法和步骤制备本发明所用的化合物。如技术上已知的，化合物的这种酯化作用可包括适宜基团的保护和去保护，这样仅仅使所需要的基团保持活性并且在此酯化作用的条件下参与反应。因此例如在酯化作用过程中用于制备此酯的取代链烷醇的取代基可得到保护。同样，为式I提供NR2 2基团的化合物上的NR2 2基团可在反应过程中得到保护，随后再去保护。这种保护/去保护步骤在衍生物的制备，特别是熟悉的氨基酸的酯制备中是本领域技术人员熟知的，例如见：Mcomie的“有机化学中的保护基”，Plenum，1973和T.W.Greene的“有机化学中的保护基”，Wiley-Interscience，1981。
在另一方面，本发明因而提供制备本发明所用化合物的方法，它包含形成一种5-氨基酮戊酸羧基的酯。
因此可看到本发明提供一种制备本发明所用化合物的方法，包含将5-氨基酮戊酸或其可酯化的衍生物与一种链烷醇或其酯形成衍生物进行反应。
更加特别的是，本发明的这个方面提供一种制备式I化合物的方法，此方法包含下面步骤中的至少一步：(a)将式II化合物
      R2 2N-CH2COCH2-CH2CO-X            (II)(其中X代表一个离去基团，例如一个羟基、一个卤原子或烷氧基，或者COX代表一个酸酐基团，而R2如前所确定的)
与式III化合物反应
         R1-OH                                (III)(其中R1如前所确定)；和(b)将式I化合物转变为其药物可接受的盐。
在一种溶剂或诸如水、丙酮、二乙醚、甲基甲酰胺、四氢呋喃等溶剂的混合物中于混合物的沸点温度，优选室温下可简便地进行步骤(a)的反应。
酯化反应的条件将取决于所用的醇，而且可选择条件以便获得酯的最大产量。因为酯化反应是可逆平衡反应，所以可选择反应条件以便在这种情况下获得酯产物的最大产量。通过选择一种溶剂可获得这种条件，此溶剂通过与水形成一种共沸物能将典型酯化反应中形成的水除去。这种溶剂的举例为芳烃或其它能与水形成共沸物的溶剂，例如，诸如氯仿的某些氯化烃。为形成5-ALA的低级酯，可应用过量的醇将平衡反应向酯侧进行。对于其它酯，可应用过量的酸将平衡反应向酯产物的方向进行。
酯化反应在技术上是熟知的，如Saul Patai在“羧酸和酯的化学”(11章，505页，Interscience 1969)中以及Houban Weyl(Methoden derOrganische Chemie，Band E5，“Carbonsauren und carbonsauren-derivate”，504页，Georg Thieme Verlag，1985)所述。同一丛书的Band XI/2中描述了氨基酸衍生物的形成(Houben Weyl，Methoden derOrganische Chemie，Band XI/2，“Stickstoffverbindungen”，269页，Georg Thieme Verlag，1958)。
在催化剂存在的情况下可将此反应简便地完成，催化剂例如为一种无机或有机酸或者一种诸如碱的酸结合剂。
用作起始物的化合物可从文献中得知，且在多数情况下是商用的，或者可用本来已知的方法获得。例如ALA可从Sigma或从挪威，奥斯陆的Photocure获得。
如上所述，本发明所用的化合物可采取药物可接受的盐的形式。这种盐优选为用生理可接受的有机或无机酸加成的酸加成盐。适宜的酸包括，例如：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、马来酸、富马酸和抗坏血酸。盐形成的方法在技术上是常用的。
如上所述，本发明所用的化合物及其盐具有有益的药理特性，即是一种光敏剂，这使它们可用作光化学治疗剂。
象ALA，此化合物通过增加Pp的产量而发挥其作用；在运送到所需要的作用位点后，存在于靶细胞中的诸如酯酶的水解酶将此酯断裂为母体ALA，然后这些母体ALA进入血红素合成途径，并且引起Pp的生成。然而，本发明所用的化合物与ALA本身相比具有许多优势。首先，此化合物与ALA相比能更好地穿透皮肤和其它组织；此渗透作用更深且更快。这是一个重要的优势，尤其对于局部给药来说。其次，已经惊奇地发现此酯比ALA能更好地提高Pp的产量；在用ALA酯给药以后的Pp产量水平比单用ALA较高。第三，已证明本发明所用的化合物对于需要处理的靶组织具有改善的选择性，即Pp产量增加作用局限于所需要的靶损害处，并且不扩散至周围组织。这对于肿瘤尤其明显。最后，此化合物在给药以后能较好地局限于靶组织。这对于系统应用尤其重要，因为它意味着可减少或避免文献中所述的其它卟啉类光敏剂的不良光敏作用。
另一方面，本发明相应地提供一种药物组合物，它包含此前所述的一种化合物或其药物可接受的盐，同时包含至少一种药物载体或赋形剂。
在本发明的另一方面，还提供本发明的一种化合物或其药物可接受的盐用于光化学疗法的一种治疗剂或者用于诊断的诊断剂制备中的应用，尤其是在对身体外部或内部表面的失调或异常的治疗中的应用，此失调或异常对光化学疗法敏感。
按照本发明可被治疗的异常和失调包括对光化学疗法敏感的各种恶性、恶性前和非恶性异常或失调，例如癌或其它瘤、诸如银屑病或光化性角化病的皮肤失调、皮肤磨损和其它疾病，或例如细菌、病毒或真菌的感染，例如疱疹病毒感染。本发明特别适宜于损害分散的疾病、失调或异常的治疗，对于这些组合物可直接应用(从广泛的意义上讲此处的损害包括肿瘤等)。
按照本发明可治疗的身体内部和外部表面包括皮肤和所有其它上皮和浆膜表面，例如包括粘膜、诸如呼吸道、胃肠道和生殖泌尿道的器官内壁、以及在这些表面上是空的带有导管的腺体(例如：肝、具有皮脂腺的毛囊、乳腺、唾液腺和精囊)。除了皮肤之外，这些表面还包括例如阴道、子宫内膜和膀胱内膜的内壁。这些表面还可包括疾病或肿瘤组织切除后身体中形成的空洞，例如诸如神经胶质瘤的肿瘤切除后形成的脑空洞。
因此典型的表面包括：(i)皮肤和结膜；(ii)口腔、咽、食管、胃、肠和肠附件、直肠和肛管的内壁；(iii)鼻道、鼻窦、鼻咽、气管、支气管和细支气管的内壁；(iv)输尿管、膀胱和尿道的内壁；(v)阴道、子宫颈和子宫的内壁；(vi)胸膜壁层和胸膜脏层；(vii)腹膜腔和骨盆腔的内壁，和包含于这些腔中的器官的表面；(viii)硬脑膜和脑脊膜；(ix)在固体组织中可接受光敏光的各种肿瘤，例如这种光敏光或者在手术时直接应用，或者经插入针中的光纤应用。
根据本领域已掌握的技术，可以常用的方法用一个或多个生理可接受的载体或赋形剂制备本发明的组合物。组合物可以局部给药，口服或系统用药。优选局部给药的组合物，包括凝胶、霜剂、软膏、喷雾剂、洗剂、油膏、粘膏、药皂、粉剂、阴道栓剂、气雾剂、滴剂和本领域其它各种常用的药物形式。
例如，可用一种含水或含油碱，并加入适宜的增稠剂和/或胶凝剂制备软膏和霜剂。可用一种含水或含油碱制备洗剂，它通常还含有一种或多种乳化剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂或染色剂。应用任意适宜的粉末碱可形成粉剂。可用一种含水或非含水碱制备滴剂，它也含有一种或多种分散剂、加溶剂或悬浮剂。气雾喷雾剂利用一种适宜的推进剂可简便地从加压包装中释放出来。
或者，以一种适于口服或胃肠外给药的形式提供此组合物，例如通过真皮内、皮下、腹膜内或静脉内注射。因而可替代的药物形式包括普通或包衣片剂、胶囊、悬浮液和溶液，它们含有活性成分以及任选的一种或多种常用惰性载体和/或稀释剂，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、柠檬酸、酒石酸、水、水/乙醇、水/甘油、水/山梨醇、水/聚氧乙烯、丙二醇、十八烷醇、羧甲基纤维素或诸如硬脂的脂肪物质或者其适宜的混合物。
在组合物中此前所述化合物的浓度依赖于此化合物、组合物、给药方式和病人的性质，而且可根据选择进行改变或调整。然而通常适宜的浓度范围为1至50％(w/w)。对于治疗性应用，已经发现适宜的浓度范围为10至50％，例如15至30％(w/w)。
对表面给药后，将所治疗的区域暴露于光线，以获得光化学治疗效果。给药后的时间长度，即光线照射的时间，依赖于此组合物的特性和给药形式。通常这可在0.5至48小时的范围内，例如1至10小时。
通常所应用照射的剂量水平为40至200焦耳/厘米2，例如100焦耳/厘米2。
可选择用于照射的光线的波长以获得有效的光化学治疗效果。通常当卟啉用于光化学疗法时，用卟啉的约最大吸收处的光照射它们。因而例如在现有技术中，在将ALA应用于皮肤癌的光化学治疗中，所用的波长范围为350-640nm，优选610-635nm。然而，通过选择用于照射的较宽的波长范围，并超过卟啉最大吸收处，可增强光敏效果。尽管不想受到理论的约束，但事实上当Pp及其它卟啉，暴露于波长在其吸收光谱之内的光线时，它就降解为特别是包括光原卟啉(PPp)的各种光化产物，所以这样认为。PPp是一种二氢卟酚，并且具有相当强的光敏作用；它的吸收光谱超过Pp吸收光的波长，即几乎达700nm(Pp在650nm以上几乎不吸收光)。因而在常用的光化学疗法中，所用的波长未激发PPp，因此不能利用其额外的光敏作用。已经发现用波长为500-700nm的光照射特别有效。包括630-690nm的波长特别重要。
因此本发明的另一方面提供了对身体外部或内部表面的失调或异常的光化学治疗方法，包括对感染表面给予一种如前所确定的组合物，以及将所述表面暴露于光线，并优选波长范围为300-800nm的光线，例如500-700nm。
对身体不同区域的照射方法，例如用灯或激光，是本领域所熟知的(例如见：Van den Bergh，英国的化学，1986，五月，430-439页)。
可用其它光敏剂，例如ALA或photofrin，或其它可增强光化学治疗效果的活性成分一起制备本发明所用的化合物和/或一起给药。例如，为了增加Pp的蓄积，包含螯合剂是有益的；通过螯合剂，铁的螯合作用可阻止其加入Pp中并通过亚铁螯合酶的作用形成血红素，这样就引起Pp的增加。因此增强了光敏作用。
氨基多羧酸螯合剂特别适宜用于此方面，包括文献中记载的，用于金属解毒或磁共振成像造影剂中顺磁金属离子的螯合作用的各种螯合剂。特别提及EDTA、CDTA(环己二胺四乙酸)、DTPA和DOTA。优选EDTA。为获得铁螯合效果，也可用去铁胺和其它含铁血黄素巨噬细胞，例如与诸如EDTA的氨基多羧酸螯合剂一起应用。
可以1至20％，例如2至10％(w/w)的浓度简便地应用此螯合剂。
另外，已经发现在提高光化学治疗效果中表面渗透辅助剂，尤其是诸如二甲亚砜(DMSO)的二烷基亚砜能有良好的效果。这在我们一起待审的PCT/GB94/01951申请中作详细说明，其说明书副本附加于此。
表面渗透辅助剂可为描述于药物文献中的任意皮肤渗透辅助剂，例如HPE-101(可从Hisamitsu获得)、DMSO和其它二烷基亚砜，特别是n-癸甲基-亚砜(NDMS)、二甲乙酰磺胺、二甲基甲磺胺(DMFA)、二甲基乙磺胺、乙二醇、各种吡咯烷酮衍生物(Woodford等，J.Toxicol.Cut.和Ocular Toxicology，1986， 5：167-177)以及Azone(Stoughton等，Drug Dpv.Ind.Pharm.1983， 9：725-744)，或它们的混合物。
然而DMSO具有许多良好的作用，并且极力优选它。因此除了表面渗透辅助作用以外(DMSO在增加活性剂渗透入组织的深度方面特别有效)，DMSO还具有抗组胺和抗炎活性。另外，已经发现DMSO可提高ALA-合成酶和ALA-脱氢酶(这些酶可分别将ALA形成和浓缩为胆色素原)的活性，因此可增强活性形式Pp的形成。
可在2至50％(w/w)，例如10％(w/w)左右的浓度范围内简便地提供此表面渗透剂。
根据所要治疗的条件和此组合物的特性，可以将本发明所用的化合物与这样的其它任选药剂联合给药，例如在一个单个组合物中，或者可将它们连续或分开给药。实际上在许多情况下，可通过在本发明所用化合物给药之前，在一个分开的步骤中用表面渗透辅助剂进行预处理而获得特别良好的光化学治疗效果。而且在某些情况下，用表面渗透辅助剂进行预处理，然后将光化学治疗剂与表面渗透辅助剂一起给药，这样可获得良好效果。进行预处理时，可用高浓度的表面渗透辅助剂，例如可达100％(w/w)。如果采用这种预处理步骤，可在预处理之后将光化学治疗剂给药达数小时，例如在预处理之后以5-60分钟的间隔给药。
从另一方面看，本发明提供了一个产品，它含有此前所述的化合物或其药物可接受的盐，同时还有至少一种表面渗透辅助剂，以及任选一种或多种螯合剂。这个产品是用于治疗对光化学疗法敏感的身体外部或内部表面失调或异常的同时、分开或连续应用的混合制剂。
或者也可看到，本发明的此方面还提供了一个用于对身体外部或内部表面失调或异常进行光化学治疗的成套用品，它含有：
a)第一个套件包含如此前所述的化合物或其药物可接受的盐，
b)第二个套件包含至少一种表面渗透辅助剂；以及任选
c)一种或多种螯合剂，它们或包含于所说的第一个套件中或在第三个套件中。
用于分开的预处理步骤中的表面渗透剂，可以较高的浓度进行应用，例如可达100％(w/w)。
将意识到应用此前所述化合物的治疗方法必然涉及所要治疗的失调或异常的荧光。当所用荧光的强度可消除异常细胞时，荧光的定位可用以显示异常或失调的大小、范围和位置。通过ALA酯惊人的能力可做到这一步，这样可优先定位非正常组织。
因此通过例如外科或化学治疗的任选治疗技术，或通过荧光连续出现的本发明的治疗方法，或者在适宜位置进一步应用本发明的化合物可对所调查位置已识别或确定的异常或失调进行治疗。将意识到诊断技术所需用于显示的荧光水平比治疗处理所需的水平较低。因此通常1至50％的浓度范围，例如1-5％(w/w)是适宜的。先考虑与治疗应用有关的位置、方法和给药方式，它们也适用于在此所述的诊断应用。也可将本发明所用的化合物应用于体外诊断技术，例如用于体液中所含细胞的检验。与非正常组织相关的较高水平的荧光可方便地指明异常或失调。此方法是高灵敏的，而且可用于异常或失调的早期检查，例如分别通过尿样或痰样中上皮细胞来检查膀胱癌或肺癌。除了尿和痰，其它可用于诊断的体液包括血、精液、泪液、脑脊液等。还可评价组织样本或制剂，例如活体组织或骨髓样本。因此根据前面提到的光化学治疗的方法，以及用于所述诊断的产品和成套用品，本发明将其化合物及其盐的应用扩展至诊断中。
本发明的另一方面涉及通过检测病人体液或组织的样本而对异常或失调进行体外诊断的一种方法，所说的方法至少包含下面步骤：
i)将所说体液或组织与此前所述的一种化合物混合，
ii)将所说混合物暴露于光线，
iii)确定荧光水平，以及
iv)将此荧光水平与对照水平进行比较。
现在，参照附图，在下面非限制的实施例中将更加详细地描述本发明，其中：
附图1显示在局部的
(A)    游离ALA
(B)    ALA甲酯
(C)    ALA乙酯
(D)    ALA丙酯给药以后0.5、1、1.5、2.5、3、3.5和14小时后的小鼠正常皮肤中PpIX的荧光强度(相关单位比波长(nm))；附图2显示对小鼠正常皮肤局部给予
(A)    游离ALA
(B)    ALA甲酯
(C)    ALA乙酯
(D)    ALA丙酯14小时后在脑、真皮、耳、肝和肌肉中根据荧光强度(相关单位比波长(nm))所测定的PpIX的分布；附图3显示ALA甲酯(150mg/kg)腹膜内注射后15分钟、1小时、4小时和10小时的小鼠皮肤中的PpIX荧光(荧光强度，相关单位比波长(nm))；附图4显示对病人皮肤上的基底细胞癌(BCC)损害进行ALA甲酯局部给药后(A)1.5小时和(B)4小时的PpIX荧光(荧光强度，相关单位比波长(nm))(-肿瘤；---正常皮肤)；附图5显示对病人皮肤上的基底细胞癌(BCC)损害进行ALA乙酯局部给药后(A)1.5小时和(B)4小时的PpIX荧光(荧光强度，相关单位比波长(nm))(-肿瘤；---正常皮肤)；附图6显示对病人皮肤上的基底细胞癌(BCC)损害进行ALA丙酯局部给药后(A)1.5小时和(B)4小时的PpIX荧光(荧光强度，相关单位比波长(nm))(-肿瘤；---正常皮肤)；附图7显示对病人皮肤上的基底细胞癌(BCC)损害进行ALA局部给药后(A)1.5小时和(B)4小时的PpIX荧光(荧光强度，相关单位比波长(nm))(-肿瘤；---正常皮肤)；附图8显示通过活组织CDD显微镜检查在人BCC和周围正常皮肤中ALA甲酯局部应用后PpIX产物的测定，(A)显示荧光强度比深度(μm)的图示和(B)显微照片；附图9显示通过活组织CDD显微镜检查在人BCC和周围正常皮肤中ALA局部应用后PpIX产物的测定，(A)显示荧光强度比深度(μm)的图示和(B)显微照片；附图10显示对病人BCC损害和正常皮肤进行ALA甲酯局部给药后24小时的PpIX荧光(荧光强度，相关单位比波长(nm))。附图11显示对病人BCC损害和正常皮肤进行ALA局部给药后24小时的PpIX荧光(荧光强度，相关单位比波长(nm))。附图12显示通过活组织CDD显微镜检查在人BCC中ALA甲酯局部应用后4.5小时的PpIX产物的测定，(A)显示荧光强度比深度(μm)的图示和(B)显微照片；附图13显示通过活组织CDD显微镜检查在人正常皮肤中ALA甲酯局部应用后4.5小时的PpIX产物的测定，(A)显示荧光强度比深度(μm)的图示和(B)显微照片；附图14显示通过活组织CDD显微镜检查在人BCC中ALA甲酯局部应用后24小时的PpIX产物的测定，(A)显示荧光强度比深度(μm)的图示和(B)显微照片；附图15显示通过活组织CDD显微镜检查在人正常皮肤中ALA甲酯局部应用后24小时的PpIX产物的测定，(A)显示荧光强度比深度(μm)的图示和(B)显微照片；附图16显示通过活组织CDD显微镜检查在人BCC中游离ALA局部应用后24小时的PpIX产物的测定，(A)显示荧光强度比深度(μm)的图示和(B)显微照片；附图17显示通过活组织CDD显微镜检查在人正常皮肤中游离ALA局部应用后24小时的PpIX产物的测定，(A)显示荧光强度比深度(μm)的图示和(B)显微照片；附图18显示通过活组织CDD显微镜检查在人BCC中游离ALA和20％DMSO局部应用后4.5小时的PpIX产物的测定，(A)显示荧光强度比深度(μm)的图示和(B)显微照片；附图19显示通过活组织CDD显微镜检查在人正常皮肤中游离ALA和20％DMSO局部应用后4.5小时的PpIX产物的测定，(A)显示荧光强度比深度(μm)的图示和(B)显微照片；附图20显示在单独ALA甲酯(-●-)、ALA甲酯加DMSO(-▲-)、ALA甲酯加去铁胺(DF)(-■-)、ALA甲酯加DF和DMSO(--)局部应用后在小鼠皮肤中ALA甲酯诱发(PpIX)荧光的时间过程(荧光强度，相关单位比时间(小时))。每一点为至少三个小鼠测定值的平均值；附图21显示单独游离ALA(A)、ALA甲酯(B)、ALA乙酯(C)和ALA丙酯(D)局部应用后1小时所拍摄的小鼠皮肤的荧光照片，显示在表皮(Ep)、上皮毛囊和皮脂腺(箭头)中具有荧光，而在真皮(De)中没有。原始放大250倍。附图22是一个显示用ALA或ALA甲酯加DF；(-▲-)对照剂；(--)单独DF；(-■-)ALA+DF+DMSO；(-●-)ALA甲酯+DF+DMSO对皮下移植入无胸腺小鼠的WiDr人克隆癌进行治疗后的对于时间(天)而言的相应肿瘤大小的图表。附图23显示在ALA或其酯局部应用后的BCC损害与周围正常皮肤之间的PpIX荧光比率。
实施例1 盐酸5-氨基酮戊酸甲酯的制备将1g盐酸5-氨基酮戊酸和1滴浓缩盐酸加入含有200ml甲醇的500ml玻璃反应器中。然后在60℃搅拌此反应混合物过夜。酯化作用后进行1H-NMR。通过蒸馏除去过量的甲醇，并且在30-40℃的真空下进一步干燥此产物，从而获得盐酸5-氨基酮戊酸甲酯。通过在DMSO-d6中的1H-NMR证实其结构。实施例2 盐酸5-氨基酮戊酸乙酯(ALA乙酯)的制备在安装一个搅拌器、回流冷凝器和一个温度计的250ml玻璃反应器中，将1g盐酸5-氨基酮戊酸加入含有1-2滴浓缩盐酸的200ml干燥乙醇中。在回流中进行此酯化作用过夜(70-80℃)。此反应完成后，在真空下除去乙醇。最后在30-40℃的高度真空下干燥此产物，获得0.94g盐酸5-氨基酮戊酸乙酯。通过在DMSO-d6中的1H-NMR证实其结构。实施例3 盐酸5-氨基酮戊酸正丙酯(ALA丙酯)的制备在安装一个搅拌器、回流冷凝器和一个温度计的250ml玻璃反应器中，将0.5g盐酸5-氨基酮戊酸溶解于含有1-2滴浓缩盐酸的100ml干燥正丙醇中。在70-80℃搅拌此反应混合物约20小时。在所有的5-氨基酮戊酸转化为它的正丙酯后(随后进行1H-NMR)，除去过量的丙醇，并且在40-50℃的高度真空下(＜1mBar)干燥此产物。此反应获得0.49g盐酸5-氨基酮戊酸正丙酯。通过在DMSO-d6中的1H-NMR证实其结构。实施例4 盐酸5-氨基酮戊酸正己酯(ALA己酯)的制备在安装一个回流冷凝器和一个温度计的50ml玻璃反应器中，将2g盐酸5-氨基酮戊酸溶解于含有5-6滴浓缩盐酸的25g干燥正己醇中。在50-60℃将此反应混合物保持约3天。在真空下除去过量的己醇，并且最后在高度真空下干燥此产物，获得2.4g盐酸5-氨基酮戊酸正己酯。通过在DMSO-d6中的1H-NMR证实其结构。实施例5 盐酸5-氨基酮戊酸正庚酯(ALA庚酯)的制备在安装一个搅拌器、回流冷凝器和一个温度计的100ml玻璃反应器中，将0.5g盐酸5-氨基酮戊酸加入含有5滴浓缩盐酸的30g干燥正庚醇中。所有5-氨基酮戊酸溶解后，在70-80℃搅拌此反应混合物约48小时。在5-氨基酮戊酸转化为它的正庚酯后(随后进行1H-NMR)，除去过量的醇，并且在70℃的高度真空下(＜1mBar)干燥此产物。此反应获得1.5g盐酸5-氨基酮戊酸正庚酯。通过在DMSO-d6中的1H-NMR证实其结构。实施例6 盐酸5-氨基酮戊酸正辛酯(ALA辛酯)的制备在安装一个回流冷凝器、搅拌器和一个温度计的50ml玻璃反应器中，将1g盐酸5-氨基酮戊酸加入含有5-6滴浓缩盐酸的30g干燥正辛醇中。在65-70℃将此反应混合物搅拌约2天。在真空下除去过量的辛醇，并且最后在高度真空下干燥此产物，获得1.5g盐酸5-氨基酮戊酸正辛酯。通过在DMSO-d6中的1H-NMR证实其结构。实施例7 制剂通过活性成分，ALA、ALA甲酯、ALA乙酯或ALA丙酯(分别按照实施例1-3制备)与“Urguentum Merck”膏基(可从Merck获得)的混合物制备20％的乳膏，此“Urguentum Merck”膏基由二氧化硅、石蜡液、凡士林、白蛋白、cetostearol.、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯40、一硬脂酸甘油酯、Miglyol812(一种植物脂肪酸的混合物)、聚丙二醇和纯水组成。还制备另外含有3-20％DMSO的相应乳膏。实施例8 通过活组织CCD显微镜检查对小鼠皮肤中原卟啉IX产物的测定将含有(20％w/w)这些化学药品(游离ALA、ALA甲酯、ALA乙酯和ALA丙酯)(见实施例1)之一的一种商用水包油乳膏局部应用于nu/nu无胸腺小鼠的正常皮肤0.5、1、3和6小时，然后活检并通过结合一个光敏感热电冷却电荷偶联装置(CCD)照相机的显微荧光光度计进行评价。结果表明游离ALA及其三种酯衍生物被皮肤组织吸收，酯化ALA衍生物在皮肤中去酯化，并在局部应用后0.5小时转变为原卟啉IX(PpIX)。皮肤中的PpIX荧光强度随着应用时间而增加，而且在所有情况中应用后大约6小时(研究的最后时间点)时可见到荧光的最大量。实施例9 通过基于光纤的系统对小鼠皮肤中原卟啉IX产物的原位测定这种研究的目的是调查在ALA酯衍生物局部或系统给药后，无胸腺小鼠活体正常皮肤中酯化ALA酯诱导卟啉荧光的增加情况。
                材料和方法 化学药品。按照实施例1至3所述的Norsk Hydro研究中心(挪威，Porsgrunn)制备5-氨基酮戊酸(ALA)甲-、乙-和丙-酯(H2N-CH2COOCH2-CH2COO-R；R可为CH3，CH2-CH2-CH3)。从Sigma化学公司(美国，密苏里，圣路易斯)购买游离盐酸ALA和去铁胺甲磺酰酯(DF)。从Janssen Chimica(比利时，Geel)获得二甲亚砜(DMSO)。在使用前制备新鲜的商用水包油乳膏(德国，Darmstadt，Unguentum Merck)，此乳膏含有20％ALA酯衍生物之一(w/w)、20％游离ALA、20％ALA甲酯加5％DF、20％ALA甲酯加20％DMSO、或20％ALA甲酯加5％DF和20％DMSO。由挪威放射医院的药房制作所有的乳膏。为进行腹膜内注射，将ALA及其甲酯新鲜地溶解于盐水中。所有其它所应用的化学药品的纯度为商用的最高纯度。动物。从挪威放射医院的动物实验室获得雌性Balb/c nu/nu无胸腺小鼠，并且将其保持在无特异致病菌的条件下。在实验开始时这些小鼠为6-7周大，重18-24g。在实验期间，在暗室中的带有高压消毒盖的每个笼中放置3个小鼠。处理方法。在原位荧光测定或显微荧光显影的活检之前，将每种乳膏涂在每个小鼠右胁腹区的正常皮肤上，并且用一种半透性敷料(美国，MN，圣保罗，3M)覆盖不同的时间间隔(从0.25至24小时)。在大约2.25cm2皮肤面积上应用约0.2g的乳膏。在腹膜内注射的情况下以150mg/kg的剂量将ALA及其甲酯给这些小鼠。在每种条件下至少应用3个小鼠。原位荧光分光镜测定。应用一个装备红敏光电倍增管的Perkin Elmer LS-50荧光分光镜(Hamamatsu R 928)。此仪器具有一个脉冲氙弧光源和相敏检波，这样可容易地测定荧光。通过一个手持探针借助应用于实验对象上的镜子将部分激发光线(为荧光测定而设定在408nm)反射入一个600μm的缆心多峰光学石英纤维(德国，Germering，Gmbh，DornierMedizihtechnik，3501 393号)中。通过此探针经收集信息的发射纤维测定在550-750nm范围内的发射物。荧光显微镜检查。将乳膏局部应用于小鼠皮肤不同时间后(如上所述)，将皮肤进行活检并用恒冷切片机将冷冻组织切片的厚度切为8μm。应用一个带有100W水银灯的AXioplan显微镜(德国，Zeiss)进行荧光显微镜检查。通过一个光敏热电冷却电荷偶联装置(CCD)照相机(分辨力：在每象素16位的动态范围内385×578象素)(英国，剑桥，Astromed CCD3200)和一个视频打印机(Sony多扫描视频打印机UP-930)上的硬拷贝记录荧光影像。用于检测卟啉荧光的联合滤片由390-440nm激发滤光片、460nm光束分离器和＞600nm的发射滤光片组成。结果在无胸腺鼠的皮肤中局部应用如上所述的游离ALA或其酯衍生物之一0.5、1、1.5、2.5、3、3.5和14小时后通过基于光纤的系统原位测定PpIX荧光。如附图1所示，在所有衍生物的情况中局部应用后1小时PpIX荧光已经增加，而在游离ALA应用后1.5小时可发现荧光。在所有情况中应用后14小时可发现最大荧光强度，但在皮肤中由ALA酯诱导的PpIX荧光强于游离ALA所诱导的。而且如附图2中所看到的，应用后14小时在皮肤的其它区域和包括耳、真皮、肌肉、脑和肝的内部器官没有检测到ALA酯诱导的PpIX荧光。然而在游离ALA的情况中，在耳以及皮肤的其它区域也可发现强的荧光。因此，局部应用后在局部皮肤中发现ALA酯诱导的PpIX，而游离ALA诱导的PpIX不仅在皮肤局部，而且在皮肤的其它区域也发现到。我们认为ALA在血液中被运输，而且随后PpIX在含有血色素合成途径的酶的所有器官中形成和/或PpIX在皮肤中形成，然后经血液循环运输至其它组织。此后一种情况可导致在游离ALA没有局部应用的区域出现皮肤光敏作用。另外，以150mg/kg的剂量进行ALA甲酯腹膜内注射后，注射后15分钟小鼠皮肤中出现PpIX荧光，并且在4小时左右可发现峰值，而且在注射后10小时内荧光消失(附图3)。这种动力模式与腹膜内注射相同剂量后皮肤中游离ALA诱导卟啉的荧光模式相似，尽管荧光减小在酯的情况中比在游离ALA的情况中较快。实施例10 通过基于光纤的系统对人基底细胞癌(BCC)和周围正常皮肤中原卟啉IX 产物的测定在局部应用20％游离ALA及其衍生物不同时间间隔后通过基于光纤的系统原位测定病人BCC损害和周围正常皮肤中的PpIX荧光。附图4、5、6和7表明：与游离ALA相比，ALA衍生物诱导的PpIX增加得更快，产生得更多，并且更具选择性地局限于BCC损害中(即在周围正常皮肤中的荧光更少)，特别是对于ALA甲酯来说。实施例11 通过活组织的CCD显微镜检查对人BCC和周围正常皮肤中的PpIX产物的活 体荧光表面测定将含有单独ALA(20％w/w)或ALA甲酯(20％w/w)(如实施例7所述)的商用水包油乳膏应用于一个78岁的高加索男性的多溃疡结节BCC损害，并用一个半透性敷料覆盖24小时。除去敷料和乳膏后，借助荧光分光计在癌组织和邻近正常皮肤的表面测定体内荧光。切取同一区域的穿孔活组织，并且立刻将标本浸于液氮中。用恒冷切片机将组织切片的厚度切为8μm。可借助荧光显微镜直接观察在组织切片中卟啉荧光的局限化模式。随后用常规苏木精曙红染剂将同一冷冻切片染色以进行组织学鉴定。用一个AXioplan显微镜(德国，Zeiss)进行荧光显微镜检查。通过一个光敏热电冷却电荷偶联装置(CCD)照相机(英国，剑桥，Astromed CCD 3200)和一个影像处理器(Astromed/Visilog，PC 486DX2 66MHz VL)进行荧光显影和定量测定。进行定量测定的主要目的是为确定ALA诱导卟啉从组织表面至癌损害的底层的确切渗透作用。结果显示于附图8和9中，其中荧光强度表示为癌损害深度的一个函数。如附图8和9所示，应用游离ALA或其甲酯后从整个BCC损害的顶部至底部可见到PpIX荧光的同源性分布。这表明，就渗透作用和BCC损害中的PpIX产量来说，ALA甲酯至少与游离ALA一样好。另外，在ALA甲酯局部应用后，在周围正常皮肤中没有发现PpIX荧光，这说明ALA甲酯诱导的PpIX具有较高选择性地仅发生于BCC损害中。24小时后的活体荧光表明，对于所选择的肿瘤来说，ALA甲酯的荧光强度至少为ALA的两倍，并且周围正常组织的也增加，但这仅约为50％。ALA的肿瘤和正常组织之间的比率约为1.2∶1，而ALA甲酯的为2∶1。结果显示于附图10和11中。在对照组中，处理后1周所有处理区域存在一个围绕癌的中心坏死区。对于ALA，观察到在接受乳膏和光线照射的邻近正常皮肤中存在一个显著的红斑，而对于ALA甲酯，仅观察到中度的红斑。实施例12 通过活组织CCD显微镜检查对人BCC和周围正常皮肤中PpIX产物的活体荧 光表面测定本数据显示游离ALA和其衍生物之一(甲酯)局部应用于患者的结节性基底细胞癌(BCCs)和周围正常皮肤4.5和24小时后卟啉(主要是原卟啉IX(PpIX))的局限化模式和产量。此试验按照实施例11所述进行。下面每个附图显示(B)BCC损害的底层或周围正常皮肤的荧光影像。还显示(A)将荧光强度表示为BCC损害或正常皮肤深度的函数的曲线。附图12显示局部应用后4.5小时在BCC的底层由ALA甲酯产生的PpIX荧光的同源性分布。在周围正常皮肤中也有一些卟啉荧光(附图13)。BCC与正常皮肤之间的荧光强度比率大约为2。而且如下所示，在局部应用4.5小时后由ALA甲酯诱导的荧光的绝对量高于由游离ALA和20％DMSO诱导的量。附图14和15显示在BCC的底层和周围正常皮肤中由ALA甲酯局部应用24小时所诱导的卟啉荧光的均匀分布。BCC和正常皮肤中荧光的比率也大约为2。而且如下所示，在BCC中ALA甲酯诱导卟啉的荧光强度几乎为游离ALA单独局部应用后24小时所诱导的强度的两倍。附图16和17显示局部应用后24小时，在BCC的底层和周围正常皮肤中由游离ALA诱导卟啉的同源性分布。但是，BCC和正常皮肤中荧光强度的比率大约为1，这表明这种处理的选择性低。而且BCC中卟啉的产量低于ALA甲酯的情况。附图18和19显示游离ALA和20％DMSO局部应用4.5小时后，在BCC的底层和周围正常皮肤中由ALA诱导卟啉的同源性分布。但是，BCC和正常皮肤中荧光强度的比率仅仅略徽大于1，这表明DMSO可能减小了所产生卟啉的肿瘤选择性。而且在这种条件下BCC中所产生的卟啉少于ALA甲酯条件下所产生的卟啉。实施例13 螯合剂去铁胺(DF)和/或DMSO与皮肤荧光的作用的研究I.在ALA甲酯局部给药不同时间后确定DF和/或DMSO对小鼠原位正常皮肤中荧光增加的作用。按照实施例9中所述的方法进行。
                     结果局部应用仅含有DMSO的乳膏在小鼠正常皮肤中没有显示任何荧光，但在单独应用DF后有一些荧光存在。DF或DF加DMSO(一种熟知的皮肤渗透增强剂)明显增加ALA甲酯诱导PpIX的产量。II.用三种衍生物所处理皮肤的荧光显影(如实施例9中所述进行的)显示了在局部应用后1小时表皮、上皮毛囊和皮脂腺中酯衍生物诱导卟啉的荧光(附图21)。卟啉的荧光强度随应用后的时间而增加。
                     总结在过去的五年里，我们医院已经用基于ALA的PDT局部治疗了大量患有基底细胞癌(BCC)的病人，并且超过90％的浅表BCC已经完全消退。然而结节性BCC的完全反应率低，这是由于ALA的滞留量少以及由此造成的在损害深层ALA诱导的卟啉产量少。为了改进这个技术，我们用ALA酯衍生物取代游离ALA。借助原位荧光分光镜测定和活组织荧光显微镜检查所获得的数据存在于这个实施例和实施例9中，它表明三种所研究的酯衍生物在无胸腺小鼠的表皮、上皮毛囊和皮脂腺中都被吸收、去酯化并最后转化成卟啉，其卟啉产量高于游离ALA所产生的。这与前面关于人结节性基底细胞癌研究的实施例相一致，这表明在损害中ALA酯诱导卟啉的荧光比游离ALA诱导卟啉的荧光增加较快，强度高而且同源性分布较好。本研究也表明局部应用后DF对在小鼠正常皮肤中的ALA甲酯诱导的PpIX产量提高中具有显著的作用。有意思的是，在乳膏局部应用的区域外的皮肤中发现游离ALA诱导卟啉的强荧光(附图2)。这表明局部应用后，游离ALA在血中被转运并且随后卟啉在含有血红素合成途径的酶的所有器官形成，或者卟啉开始在皮肤或/和肝中形成，然后经血循环被转运至其它组织。这可能引起游离ALA未曾局部应用区域的皮肤光敏作用。然而，没有一个所研究的酯衍生物在皮肤的其它区域诱导卟啉。实施例14 在WiDr人克隆癌移植无胸腺小鼠中ALA甲酯或ALA、DF和DMSO PDT对肿 瘤生长的影响通过右胁腹区皮下注射将WiDr人克隆癌细胞移植给无胸腺小鼠。将下面按照前面实施例所述制备的乳膏局部应用于此肿瘤的位置：单独10％DF；20％ALA+10％DF+20％DMSO；或20％ALA甲酯+10％DF+20％DMSO，然后14小时后用激光照射(632nm，150mW/cm2进行15分钟)。带有同一肿瘤模型而不接受局部应用的乳膏的动物分离组用作对照组。根据肿瘤消退/再生时间评价所治疗肿瘤的反应。当肿瘤体积达到光线照射当天体积的5倍时，将小鼠杀死。结果显示于附图22中(条线：基于每组中3-5个单个动物的平均标准误差(SEM))。结果表明用ALA甲酯+DF+DMSO处理的肿瘤体积达到光线照射前当天肿瘤体积的5倍所用的时间为34天，而在用游离ALA+DF+DMSO的情况中，所处理肿瘤体积增长5倍所用的时间为24天。因此在缩短肿瘤再生中ALA甲酯比ALA更有效。实施例15 ALA酯(甲酯、己酯、庚酯和辛酯)对非正常组织的选择性用前面实施例中所述的方法检测ALA或其酯局部应用(20％进行4小时)后在BCC损害和周围正常皮肤之间的PpIX荧光比率。结果显示于附图23中，并且表明所有酯在BCC损害的PpIX诱导中比游离ALA更具有选择性，特别是在ALA甲酯和ALA己酯的条件下。

Claims (10)

1.用于光化学疗法或诊断的药物组合物，它包括式I的化合物或其药物可接受的盐
R2 2N-CH2COCH2-CH2C0-OR1    (I)
在此R1代表可由羟基、烷氧基、酰氧基、烷氧碳酰氧基、氨基、芳基、氧代或氟基任意取代并且被氧、氮、硫或磷原子任意中断的烷基；而R2代表一个氢原子；其中烷基所含碳原子数最多达10个；以及至少一种药物载体或赋形剂。
2.如权利要求1中所述的组合物，其中在式I中芳基为苯基或单环的含5-7个原子数的杂芳族化合物。
3.如权利要求1或2中所述的组合物，其中在式I中R1代表一个未取代的C1-10-烷基。
4.如权利要求1或2所述的组合物，其中式I化合物为5-氨基酮戊酸的甲酯、乙酯、丙酯、己酯、庚酯或辛酯或者其盐。
5.如权利要求1或2所述的组合物，同时还有至少一种表面渗透辅助剂，以及任选一种或多种螯合剂。
6.一种如权利要求5中所述的组合物，其中表面渗透辅助剂为二甲亚砜。
7.一种权利要求1至4任何一个中所述的式I化合物或其药物可接受的盐在制备用于光化学治疗的治疗剂或者用于诊断的诊断剂中的应用。
8.如权利要求7中所述的应用，其中将光化学疗法或诊断用于对光化学疗法敏感的身体外部或内部表面的失调或异常。
9.一种检测病人体液或组织的样本中是否存在异常细胞的方法，所说的方法至少包含下面步骤：
i)将所说体液或组织与权利要求1至4任何一个中所述的一种化合物混合，
ii)将所说混合物暴露于光线，
iii)确定荧光水平，以及
iv)将此荧光水平与对照水平进行比较。
10.一种用于对身体外部或内部表面失调或异常进行诊断或光化学治疗的成套用品，它含有：
a)第一个套件，包含一个如权利要求1至4任何一个中所述的化合物或其药物可接受的盐，
b)第二个套件，包含至少一种表面渗透辅助剂；以及任选
c)一种或多种螯合剂，它们或包含于所说的第一个套件中或在第三个套件中。
CNB961924799A 1995-03-10 1996-03-08 用作光化学疗法中的光致敏剂的5-氨基酮戊酸的酯 Expired - Lifetime CN1137087C (zh)

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