CN102617378B - 一种2-(3’-氨基-2’-氧-丙基)丙二酸酯盐及制备 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种2-(3’-氨基-2’-氧-丙基)丙二酸酯盐及制备。2-(3’-氨基-2’-氧-丙基)丙二酸酯盐具有如下结构式：结构式中R1，R2为取代基。作为体内代谢类似物，它是一种潜在的光动力药物。在多种癌症诊断和治疗，皮肤病治疗具有巨大的潜在应用价值。本发明涉及2-(3’-氨基-2’-氧-丙基)丙二酸酯盐的制备是以烯丙基丙二酸二酯为原料，经环氧化、加成、氧化、催化氢化、成盐等步骤完成。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-(3’-氨基-2’-氧-丙基)丙二酸酯盐及制备。作为盐酸氨基乙酰丙酸(5-ALA)的类似物，可能具有与盐酸氨基乙酰丙酸类似的生理活性，从而成为一种光动力治疗(PDT)或光动力诊断(PDD)中的新的光敏剂。
技术背景
光动力药物是近年在某些癌症诊断和治疗、皮肤病治疗发展较快的领域。盐酸氨基乙酰丙酸(5-ALA)及其酯衍生物，作为为第二代光动力治疗药物，已在美国和欧洲用于严重痤疮、治疗光角化病和基底细胞癌以及用于膀胱癌的诊断和辅助治疗。
文献中报道5-ALA衍生物主要为以下几种类型：
5-ALA的羧酸酯衍生物
其中盐酸氨基乙酰丙酸甲酯，盐酸氨基乙酰丙酸正己酯与5-ALA相比，更易穿过生物酯膜，已正式在欧美市场上市(US6034267；PhotochemPhotobiol.2006，82(4)，pp994-1015)。盐酸氨基乙酰丙酸β-香茅醇酯在惊醒临床前研究(Int.J.Med.Med.Sci，2009，1(7)，pp278-287)。
氨基取代物或氨基缩合物如二肽类似物(J.Med.Chem.，2000，43(25)，pp4738-4746；J.Med.Chem.，2009，52(13)，pp4026-4037)，
一种树状结构(Int.J.Biochem.Cell.Biol.2006；38，pp82-91)
随着对5-ALA衍生物的深入研究，可能会找到光敏活性更高，理化特性更优的光敏剂。
发明内容
根据5-ALA的结构特性，本发明设计了与盐酸氨基乙酰丙酸酯具有结构相似的化合物2-(3’-氨基-2’-氧-丙基)丙二酸酯盐，具有如下结构：
结构A：
其中R1为甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，正戊基，异戊基，正己基，异己基等直链或支链烃基。
其中R2为，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，正戊基，异戊基，正己基，异己基等直链或支链烃基。
R1与R2可为相同的取代基，也可为不同的取代基。HX代表医学上可接受的酸如氢卤酸、硫酸、磷酸及有机酸等。
制备2-(3’-氨基-2’-氧-丙基)丙二酸酯盐，涉及具有新结构的中间体，具有如下结构特征：
结构B：
其中R3为苄基，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，正戊基，异戊基，正己基，异己基等直链或支链烃基。
其中R4为，苄基，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，正戊基，异戊基，正己基，异己基等直链或支链烃基。
R3与R4可为相同的取代基，也可为不同的取代基。
R5，R6为氢原子，卤原子，烃氧基等，R5、R6可为相同的取代基，也可为不同的取代基。其中优选：
结构C：
R5，R6为氢原子，卤原子，烃氧基等，R5、R6可为相同的取代基，也可为不同的取代基。其中优选：
结构B化合物经催化氢化并成盐，可得到2-(3’-氨基-2’-氧-丙基)丙二酸酯盐。
结构C化合物采用氧化剂如IBX(二碘酰基苯甲酸)、DMP(1，1，1-三乙氧酰基-1，1-二羟基-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮)、六价铬试剂如Jone’s试剂进行氧化，可得到如结构B的化合物。
制备结构C的化合物，以化合物C优选结构为例，反应式如下：
采用烯丙基丙二酸酯为原料，采用环氧化或通过形成羟卤化物后在碱性环境脱水，得到环氧化合物。所使用的环氧化试剂为双氧水，过氧乙酸，间氯过氧苯甲酸等。
环氧化合物与二苄胺加成即可得到所需化合物2-(3’-N，N-二苄氨基-2’-羟基-丙基)丙二酸二酯。
实施例：
环氧化物2-(2’-环氧丙基)丙二酸二乙酯的制备
在500毫升烧瓶中，将40克烯丙基丙二酸二乙酯溶于400毫升二氯甲烷，
加入48克间氯过氧苯甲酸，维持反应温度摄氏30自35度，搅拌22小时，反应过程中析出白色固体。TLC(展开剂：环己烷-乙酸乙酯4∶1)跟踪反应至原料烯丙基丙二酸二乙酯消失。水浴冷却，加入3％亚硫酸钠溶液，用碘化钾淀粉试纸检测，试纸不显蓝色。加入碳酸氢钠溶液，使固体溶解。转移至分液漏斗，分层。有机成用稀盐水洗涤。分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜。抽滤，浓缩，6毫米汞柱真空下减压蒸馏，收集摄氏110-115度的组分，得29克产物。1HNMRδ1.20(m，6H，-CH(CO2CH2CH 3)2)，δ1.9-2.2(m，2H，-COCH 2 CH)，δ2.5(m，1H，CH 2 (O)CH-)，δ2.8(m，1H，CH2(O)CH-)，δ3.0(m，1H，CH 2 (O)CH-)，δ3.5(m，1H，-CH(CO2C2H5)2)，δ3.9(m，4H，-CH(CO2CH 2CH3)2)
加成物2-(3’-N，N-二苄氨基-2’-羟基-丙基)丙二酸二乙酯的制备
在250毫升烧瓶加入2-(2’-环氧丙基)丙二酸二乙酯9克，加入异丙醇64毫升，加入二苄胺8克，在摄氏40度水浴中搅拌，TLC跟踪反应至二苄胺消耗完毕。减压浓缩，得淡黄色油状物16.5克。不用分离，直接用于下一步氧化反应。
氧化物2-(3’-N，N-二苄氨基-2’-氧-丙基)丙二酸二乙酯的制备
将上述油状物溶解于200毫升丙酮中，加入500毫升三口烧瓶中，冰水浴冷却至溶液摄氏0度左右，滴加琼氏试剂70毫升，温度不超过摄氏3度。滴加完毕在摄氏0-3度反应3小时。在冰浴冷却下滴加2N氢氧化钠溶液，调节溶液至弱碱性pH8。抽滤，滤饼用丙酮洗涤。在摄氏30度水浴中减压蒸出大部分丙酮。剩下的水溶液用乙酸乙酯萃取(3次，每次100毫升)。有机层合并后用2％亚硫酸钠溶液洗涤，再用饱和盐水洗涤(3次，每次50毫升)，无水硫酸钠干燥过夜。减压浓缩，硅胶层析柱分离，洗脱剂：环己烷-乙酸乙酯5∶1。得4.2克淡黄色粘稠淡黄色液体。1HNMRδ1.24(m，6H，-CH(CO2CH2CH 3)2)，δ3.0(d，2H，-COCH 2 CH)，δ3.3(s，2H，-NCH 2 CO-)，δ3.7(s，4H，-CH 2 Ph)，δ3.8(m，1H，-COCH2CH)，δ4.1(m，4H，-CH(CO2CH 2CH3)2)，δ7.3(m，10H，-CH2 Ph)
2-(3’-氨基-2’-氧-丙基)丙二酸酯硫酸氢盐的制备
将1.0克2-(3’-N，N-二苄氨基-2’-氧-丙基)丙二酸二乙酯溶于20毫升甲醇，加入到100毫升清华反应釜，加入10毫升3.3％的盐酸甲醇溶液，0.3克10％的钯碳。加氢至压力为30-32大气压，搅拌反应24小时。反应结束，过滤除去钯碳，滤液在摄氏40度水浴中减压浓缩至干，加入20丙酮，冰浴冷却下滴加0.8克浓硫酸，加入10毫升乙醚，置于冰箱中冷却，析出固体。抽滤，少量丙酮洗涤，常温真空干燥，得250毫克白色固体1HNMRδ1.14(m，6H，-CH(CO2CH2CH 3)2)，δ3.2(d，2H，-COCH 2 CH)，δ3.9(m，1H，-CH(CO2CH2CH3)2)δ4.0(s，2H，-NCH 2 CO-)，δ4.1(m，4H，-CH(CO2CH 2 CH3)2)。
Claims (7)
1.一种2-(3’-氨基-2’-氧-丙基)丙二酸酯盐，其特征在于包括：
具有如下结构A：
其中R1为甲基，乙基，丙基，正丁基，异丁基，正戊基，异戊基，正己基，异己基直链或支链烃基，
其中R2为甲基，乙基，丙基，正丁基，异丁基，正戊基，异戊基，正己基，异己基直链或支链烃基，
R1与R2可为相同的取代基，也可为不同的取代基，HX代表医学上可接受的氢卤酸、硫酸、磷酸及有机酸。
2.制备2-(3’-氨基-2’-氧-丙基)丙二酸酯盐，涉及具有新结构的中间体，具有如下结构特征：
(1)结构B，合成结构A的中间体：
其中R3为苄基，甲基，乙基，丙基，正丁基，异丁基，正戊基，异戊基，正己基，异己基直链或支链烃基，
其中R4为，苄基，甲基，乙基，丙基，正丁基，异丁基，正戊基，异戊基，正己基，异己基直链或支链烃基，
R3与R4可为相同的取代基，也可为不同的取代基，
R5，R6为氢原子，卤原子，烃氧基，R5、R6可为相同的取代基，也可为不同的取代基，
结构C，合成结构B的中间体：
其中R3为苄基，甲基，乙基，丙基，正丁基，异丁基，正戊基，异戊基，正己基，异己基直链或支链烃基，
其中R4为，苄基，甲基，乙基，丙基，正丁基，异丁基，正戊基，异戊基，正己基，异己基直链或支链烃基，
R3与R4可为相同的取代基，也可为不同的取代基，
R5，R6为氢原子，卤原子，烃氧基，R5、R6可为相同的取代基，也可为不同的取代基。
3.权利要求1所述盐酸3-氨基-2-氧-丙基丙二酸酯的制备工艺是采用烯丙基丙二酸酯为起始原料，结构如下：
其中R3为苄基，甲基，乙基，丙基，正丁基，异丁基，正戊基，异戊基，正己基，异己基直链或支链烃基，
其中R4为，苄基，甲基，乙基，丙基，正丁基，异丁基，正戊基，异戊基，正己基，异己基直链或支链烃基，
R3与R4可为相同的取代基，也可为不同的取代基。
4.如权利要求3所述，采用烯丙基丙二酸酯为原料合成3-氨基-2-氧-丙基丙二酸酯，合成工艺第一步采用环氧化或通过形成羟卤化物后在碱性环境脱水，得到如下结构的环氧化合物：
其中R3为苄基，甲基，乙基，丙基，正丁基，异丁基，正戊基，异戊基，正己基，异己基直链或支链烃基，
其中R4为，苄基，甲基，乙基，丙基，正丁基，异丁基，正戊基，异戊基，正己基，异己基直链或支链烃基，
R3与R4可为相同的取代基，也可为不同的取代基，
所使用的环氧化试剂为双氧水，过氧乙酸，间氯过氧苯甲酸。
5.如权利要求4所述，合成3-氨基-2-氧-丙基丙二酸酯工艺第二步是环氧化合物与二苄胺或芳环上取代的二苄胺发生加成反应，制备如结构C的化合物。
6.如权利要求5所述，合成3-氨基-2-氧-丙基丙二酸酯工艺第三步是采用氧化剂二碘酰基苯甲酸、1，1，1-三乙氧酰基-1，1-二羟基-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮、琼氏试剂对化合物C进行氧化，可得到结构B的化合物。
7.如权利要求6所述，合成3-氨基-2-氧-丙基丙二酸酯工艺第四步是采用催化氢化对化合物B脱苄基，同时成盐可得到权利要求1中所述结构A的化合物。
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