CN101928321B - 具抗癌活性的经酸性氨基酸化学修饰的熊果酸衍生物 - Google Patents
具抗癌活性的经酸性氨基酸化学修饰的熊果酸衍生物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明以熊果酸为母体化合物,通过与酸性氨基酸接合,合成一系列具抗癌活性的经酸性氨基酸化学修饰的熊果酸衍生物。体外药理试验表明,经酸性氨基酸化学修饰的熊果酸衍生物对人肝癌HepG2、人结肠癌HT-29、人胃癌AGS及人神经母细胞瘤SH-SY5Y具有明显的体外抑制能力。
Description
技术领域
本发明涉及一种天然植物成分及其化学修饰物,特别是涉及一种具有抗肿瘤活性的经酸性氨基酸化学修饰的熊果酸衍生物及其制备方法。
背景技术
熊果酸(Ursolic acid,UA),又名乌索酸、乌苏酸,属五环三萜类化合物,化学名(3β)-3-Hydroxyurs-12-en-28-oic acid,分子式C30H48O3。其在自然界分布较广,在多种植物中以游离形式存在或与糖结合成甙存在。药理研究发现,熊果酸具有广泛的生物学效应,除保肝、抗炎、抗病毒、抗菌、调节中枢神经系统等作用外,还具有显著的抗癌功效,且副作用小,毒性低,显示出较大的临床应用潜力。
熊果酸的化学结构式:
目前,国内对熊果酸的研究报告多集中在熊果酸的提取分离工艺和药理学研究,特别是国内外对熊果酸的抗癌作用研究已见报道。如王涛等的“熊果酸抗肿瘤作用及其机制研究进展”(《药物生物技术》,2008,15[2]);熊斌等的“熊果酸药理学的研究进展”(《国外医学药学分册》,2004,31[[3]);夏国豪等的“熊果酸抗肿瘤作用研究进展”(《国外医学肿瘤学分册》,2002,29[6]);等等。研究表明,熊果酸抗始发突变、抗促癌作用、抗氧化作用、细胞毒作用、诱导癌细胞分化、抗血管生成作用、诱导细胞凋亡。国内的白育军等报道了6种熊果酸母核修饰物(《华西药学杂志》,2003,18[2]);杨定菊等报道了具有生物活性的聚乙二醇支载熊果酸(《中国药科大学大学学报》,2008,39[1]),并发表了专利《亲水性聚乙二醇支载熊果酸系列新药及其制备方法》;孟艳秋等开发了熊果酸修饰氨基酸、氨基醇、胺、杂环等系列衍生物等多项专利。然而,现有专利或文献尚未涉及经酸性氨基酸或经碱性氨基酸化学修饰的熊果酸衍生物等方面的研究。本发明的立足点在于研发新型的具有抗癌活性的经酸性氨基酸化学修饰的熊果酸衍生物。
发明内容
本发明的目的是以熊果酸为先导化合物,对其R1、R2基团进行结构修饰,合成一系列新的具有更好抗癌活性的熊果酸衍生物。
本发明以熊果酸为先导化合物,对其结构进行改造得到的新化合物,其结构式如式(Ⅰ)所示:
其中:R1,R2为羟基、乙酰氧基、酸性氨基酸氨基、酸性氨基酸二酯氨基或酸性氨基酸修饰琥珀单酰氧基。
如上所述的一种经酸性氨基酸化学修饰的熊果酸衍生物,它具有抗肿瘤活性,可用于制备治疗肿瘤疾病的药物。
本发明的反应流程,是通过下列步骤完成的:
(1)熊果酸与乙酸酐或丁二酸酐反应,生成相应的酰氧基熊果酸2,6;
(2)化合物2,6与草酰氯反应,再与相应的酸性氨基酸反应得化合物(3a,3b,7a,7b);
(3)化合物(3a,3b)经碱水解后酸化,得化合物(4a,4b);
(4)化合物(4a,4b)与溴甲烷反应,得化合物(5a,5b)。
其中化合物2,3a,3b,4a,4b,5a,5b,6,7a,7b为通式I的系列化合物,它们的相关基团R1、R2如下表所示:
化合物 | R1 | R2 |
2 | CH3COO- | -OH |
3a | CH3COO- | |
3b | CH3COO- | |
4a | -OH | |
4b | -OH | |
5a | -OH | |
5b | -OH | |
6 | -OOCCH2CH2COOH | -OH |
7a | ||
7b |
反应流程可见附图1。
本发明的优点在于,本发明对天然产物熊果酸进行化学改造,得到一系列熊果酸的结构修饰物,经过药理学试验表明,它们对人肝癌HepG2细胞、人结肠癌HT-29细胞、人胃癌AGS细胞及人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y均具有较明显的抑制增值作用。
附图说明
图1为制备具有抗癌活性的经酸性氨基酸化学修饰的熊果酸衍生物的反应流程图。
具体实施方式:
通过下面给出的本发明的具体实施例可以进一步清楚地了解本发明,但是它们不是对本发明的限定:
实施例1
化合物2的制备:
10g熊果酸用45 mL吡啶溶解,在冰浴条件下缓慢滴加25 mL乙酸酐,滴毕室温下反应8 h。停止反应,减压蒸除吡啶,残余物用二氯甲烷溶解,并依次用盐酸(5%)、蒸馏水、饱和氯化钠溶液洗涤有机相,有机相用无水硫酸钠除水2h后过滤,滤液于45℃下减压浓缩后烘干至恒重,所得粗产品为10.50 g。粗产物用无水乙醇重结晶,得白色针状晶体8.59 g。结晶产率为83.3%,总产率为80.5%。mp:282~283℃。
1H NMR(600MHz,CDCl3):5.32(t,1H,J=3.6Hz,H-12), 4.42 (t,1H,J=5.6,H-3),
2.22(d,1H,J=11.2Hz,H-18),2.04(s,3H,CH3CO),0.92(d,3H,J=6.4Hz,CH3),0.85(d,3H,J=3.6Hz,CH3),1.09,1.00,0.91,0.78,0.74(s,15H,each,CH3)。
IR(KBr):3366,2972,2928,1736,1700,1455,1370,1246cm-1。
实施例2
化合物3a的制备:
2.00 g化合物2用二氯甲烷溶解,冰浴条件下缓慢滴入2 ml草酰氯,滴加完毕后继续维持冰浴搅拌1 h,后于室温下继续反应24 h。反应完毕,将上述溶液减压蒸馏,得黄色泡沫状固体。分2次各加入少量二氯甲烷并减压蒸干溶剂,所得产物为浅黄色固体,用100mL二氯甲烷溶解,为备用溶液A。
谷氨酸二甲酯盐酸盐2.95g分散于70mL二氯甲烷中,并加入3mL三乙胺。冰浴下缓慢滴入上述备用溶液A。滴毕,继续冰浴30min,后撤除冰浴,室温反应12h。依次用5%盐酸、蒸馏水、饱和氯化钠依次洗涤有机层,直至有机层澄清且呈中性,有机层加入足量的无水硫酸钠除水2h后过滤,滤液减压蒸馏,得到粗品浅黄色固体。黄色固体用硅胶柱层析纯化,洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚=1:6(V/V),得2.40g白色粉末状固体化合物3a,产率为91.3%。mp:77~78℃.
1H NMR(600MHz,CDCl3):6.54 (d,1H, J=6.2Hz, NH), 5.39(t,1H,J=3.6Hz,
H-12), 4.54~4.51(m,1H, NHCHCOOCH3),4.49(t,1H,J=5.6Hz,H-3),3.65,3.60
(s,6H,each,-OCH3),1.97(s,3H,CH3CO),0.89(d,3H,J=6.4Hz,CH3),1.08,0.96,0.92,0.86,
0.85,0.65(s,18H,each,CH3)。
IR(KBr):3411,2950,2872,1738,1660,1505,1451,1371,1246cm-1。
实施例3
化合物3b的制备:
按例2中的方法的合成,但是用2.75g的天门冬氨酸二甲酯盐酸盐代替谷氨酸二甲酯盐酸盐。制得2.38g的白色粉末状固体3b,产率为92.7%,mp:153~154℃。
1H NMR(600MHz,CDCl3):6.78 (d,1H, J=6.0Hz, NH), 5.40(t,1H,J=3.5Hz,
H-12),4.67~4.64(m,1H, NHCHCOOCH3), 4.42(t,1H,J=5.6Hz,H-3),3.75,3.67
(s,6H,each,-OCH3), 2.04(s,3H,CH3CO),0.88(d,3H,J=6.4Hz,CH3),1.09,0.95,0.93,0.86,
0.85,0.70(s,18H,each,CH3)。
IR(KBr):3403,2949,2905,2868,1775,1737,1719,1660,1507,1457,1369,1254cm-1。
实施例4
化合物4a的制备:
2.40g化合物3a溶于320mL甲醇/水溶液(V/V=15:1)中,加入氢氧化钾2.8g,室温搅拌反应8h,TLC(乙酸乙酯/醋酸=100:1,V/V)鉴定反应完毕。减压蒸除甲醇,余物加入100mL蒸馏水,缓慢滴加稀盐酸调节体系pH为3~4,析出大量白色晶体。抽滤收集晶体,并用蒸馏水洗涤至洗涤液呈中性。滤饼减压干燥,得2.04g白色晶体4a,产率为95.3%。mp:218~220℃。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):7.22 (d,1H, J=7.3Hz, NH), 5.19(t,1H,J=3.6Hz,H-12),
4.24(s,1H,OH-3),4.13~4.09(m,1H,NHCHCOOOH),2.99(t,1H,H-3),2.22(t,2H,J=7.3
Hz,CH2COOH),0.83(d,3H,J=6.4Hz ,CH3),1.03,0.91,0.89,0.85,0.67,0.65(s,18H,each,
CH3)。
IR(KBr):3384,2976,2936,2872,1712,1635,1516,1455 cm-1。
实施例5
化合物4b的制备:
按例4中的方法的合成,但是用2.38g化合物3b代替化合物3a。制得1.98g的白色粉末状固体4b,产率为93.6%,mp:302~305℃。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):7.27 (d,1H, J=7.2Hz, NH), 5.20(t,1H,J=3.6Hz,H-12), 4.24(s,1H,OH-3),4.33~4.29(m,1H,NHCHCOOOH),2.99(t,1H,H-3),2.22(t,2H,J=7.3Hz,CH2COOH),0.83(d,3H,J=6.4Hz ,CH3),1.02,0.90,0.89,0.84,0.67,0.65(s,18H,each,CH3)。
IR(KBr):3417,2971,2928,2871,1731,1636,1515,1455 cm-1。
实施例6
化合物5a的制备:
1.17g化合物4a溶于100mL丙酮中,加入研细的碳酸钾粉末1.4g,后加入溴代甲烷0.6mL室温搅拌反应48h,TLC(乙酸乙酯/石油醚=2:1,V/V)鉴定反应完毕。减压蒸除溶剂,余物加入100mL蒸馏水充分悬浮,缓慢滴加稀盐酸调节体系pH为3~4,用200ml乙酸乙酯分2次萃取。收集有机相,并用蒸馏水洗涤至水相呈中性。加入足量的无水硫酸钠除水2h后过滤,滤液经浓缩去除溶剂,余物经快速柱层析纯化,洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚=1:2(V/V),得1.01g白色粉末5a,产率为82.8%。mp:75~76℃。
1H NMR(600MHz,CDCl3):6.61 (d,1H, J=6.2Hz, NH), 5.39(t,1H,J=3.6Hz,H-12), 4.53~4.50(m,1H,NHCHCOOCH3),3.72,3.67(s,6H,each,OCH3), 3.23~3.20(dd,1H,
J=11.5,4.2Hz,H-3),2.43~2.27(m,2H,CH2COOCH3),0.88(d,3H,J=6.4Hz ,CH3),1.09,0.98,0.96,0.89,0.77,0.64(s,18H,each,CH3)。
IR(KBr):3411,2950,2926,2870,1742,1657,1510,1451,1377,1256 cm-1。
实施例7
化合物5b的制备:
按例6中的方法的合成,但是用1.14g化合物4b代替化合物4a。制得0.97g的白色粉末状固体5b,产率为81.5%,mp:125~127℃。
1H NMR(600MHz,CDCl3):6.80 (d,1H, J=6.2Hz, NH), 5.40(t,1H,J=3.6Hz,H-12), 4.66~4.63(m,1H,NHCHCOOCH3),3.76,3.67(s,6H,each,OCH3), 3.23~3.20(dd,1H,J=
11.5,4.2Hz,H-3),2.94~2.93(m,2H,CH2COOCH3),0.88(d,3H,J=6.4Hz ,CH3),1.09,0.98,0.94,0.90,0.77,0.70(s,18H,each,CH3)。
IR(KBr):3509,3403,2950,2925,2868,1728, 1663,1527,1456, 1287,1245cm-1。
实施例8
化合物7a的制备:
1.14g熊果酸分散于120mL氯仿中,加入琥珀酸酐1.5g及对甲苯磺酸0.01g,室温搅拌20min后,于65℃回流反应24h。TLC(乙酸乙酯/石油醚=1:1,V/V)鉴定反应完毕,于体系中加入50mL蒸馏水,维持此温度继续回流0.5h。反应完毕,分离有机相,有机相依次用蒸馏水、饱和氯化钠溶液洗涤至水相为中性。减压蒸除溶剂,得白色粉末状固体即化合物6,不经纯化,直接进入下一步。
化合物6完全溶于70mL二氯甲烷中。冰浴下缓慢滴入2mL草酰氯,滴毕撤除冰浴,室温反应24h以上。分2次各加入少量二氯甲烷并减压蒸干溶剂,所得产物为浅黄色固体,用100mL二氯甲烷溶解,为备用溶液B。
取谷氨酸二甲酯盐酸盐1.69g,分散于含5mL三乙胺的100mL二氯甲烷中。冰浴下将上述备用溶液B缓慢滴入其中,滴毕,继续冰浴30min后,撤除冰浴,室温反应12h。分别用5%盐酸、蒸馏水、饱和氯化钠依次洗涤有机层,直至有机层澄清且呈中性,分出有机层,加入足量的无水硫酸钠干燥,过滤,减压蒸馏,得到粗品浅黄色固体。浅黄色固体用硅胶柱层析纯化,洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚=1:3(V/V),得到1.33g白色粉末状固体化合物7a,产率为74.5%。mp:46~47℃。
1H NMR(600MHz,CDCl3):6.58 (d,1H, J=6.0Hz, NHa), 6.38 (d,1H, J=7.9Hz, NHb),
5.39(s,1H,H-12),4.63~4.60(m,1H,NHCHCOOCH3a),4.52~4.49(m,1H,
NHCHCOOCH3b),4.52(t,1H,J=5.6,H-3),3.74,3.72,3.67,3.66(s,12H,each,OCH3),2.45~2.37( m,2H,CH 2 CH2CON),2.23~2.14(m,2H,CH2CON),0.89(d,3H,J=6.4Hz ,CH3),1.08,0.96,0.92,0.85,0.84,0.65(s,18H,each,CH3)。
IR(KBr):3380,2952,1741,1661,1522,1438,1370,1254,1206,1171 cm-1。
实施例9
化合物7b的制备:
按例8中的方法的合成,但是用1.58g的天门冬氨酸二甲酯盐酸盐代替谷氨酸二甲酯盐酸盐。制得1.16g的白色粉末状固体7b,产率为66.3%,mp:125~127℃。
1H NMR(600MHz,CDCl3):6.59,6.58 (d,1H, J=5.9Hz, NHa), 6.38 (d,1H, J=7.9Hz, NHb),5.32(s,1H,H-12),4.80~4.77(m,1H,NHCHCOOCH3a),4.60~4.57(m,1H,
NHCHCOOCH3b),4.44(t,1H,J=6.4,H-3),3.68,3.67,3.62,3.60(s,12H,each,OCH3),2.45~2.37( m,2H,CH 2 CH2CON),2.23~2.14(m,2H,CH2CON),0.82(d,3H,J=6.4Hz ,CH3),1.02,0.88,0.86,0.78,0.77,0.64(s,18H,each,CH3)。
IR(KBr):3385,2962,2871,1733,1660,1521,1438,1369,1261,1170 cm-1。
实施例10
经酸性氨基酸化学修饰的熊果酸衍生物的抗癌活性
37℃、5%CO2条件下常规培养HepG2、HT-29、AGS及SH-SY5Y。癌细胞接种于96孔板中,细胞浓度为10000个/孔,待测药物用DMSO助溶,DMSO终浓度不超过0.5%,采用MTT法测试熊果酸修饰物酸性氨基酸的抗癌活性。结果见表1~4,表中化合物1为熊果酸。
表1 熊果酸及其结构修饰物对人结肠癌细胞株HT-29的抑制作用(抑制率%)
化合物 | Inhibition(%) a | IC 50 b(μmol/L) |
1 | 36.3 | 25.3 |
3a | -6.1 | >100 |
3b | 4.2 | 45.5 |
4a | 8.3 | >100 |
4b | 8.2 | >100 |
5a | 14.8 | 27.6 |
5b | 15.6 | 25.7 |
7a | -16.6 | >100 |
7b | -12.0 | >100 |
表2 熊果酸及其结构修饰物对人神经瘤SH-SY5Y的抑制作用(抑制率%)
化合物 | Inhibition(%) a | IC 50 b(μmol/L) |
1 | 17.1 | 29.1 |
3a | 41.3 | 24.9 |
3b | 29.5 | 27.3 |
4a | 9.0 | >100 |
4b | 8.4 | >100 |
5a | 11.3 | 44.4 |
5b | 14.1 | 34.2 |
7a | 1.7 | 71.9 |
7b | 32.2 | 37.4 |
表3 熊果酸及其结构修饰物对人肝癌HepG2的抑制作用(抑制率%)
化合物 | Inhibition(%) a | IC 50 b(μmol/L) |
1 | 13.5 | 53.4 |
3a | —— | —— |
3b | 13.8 | 67.3 |
4a | 6.5 | >100 |
4b | 7.3 | >100 |
5a | 7.8 | 67.1 |
5b | 6.3 | 65.2 |
7a | —— | —— |
7b | —— | —— |
表4 熊果酸及其结构修饰物对人胃癌AGS的抑制作用(抑制率%)
化合物 | Inhibition(%) a | IC 50 b(μmol/L) |
1 | 48.7 | 17.1 |
3a | 26.7 | 31.4 |
3b | 15.4 | 37.6 |
4a | 6.4 | >100 |
4b | 9.9 | >100 |
5a | 18.1 | 31.2 |
5b | 14.0 | 39.7 |
7a | 1.8 | 71.3 |
7b | 0.5 | 42.5 |
表1~4中,a——化合物在浓度为20μmol/L时测得的抑制率;
b——表示化合物的半数有效抑制浓度。
Claims (2)
1.一种经酸性氨基酸化学修饰的熊果酸衍生物的制备方法,其特征在于:
所述的经酸性氨基酸化学修饰的熊果酸衍生物的结构如式(I)所示,
其中:R1,R2为羟基、乙酰氧基、酸性氨基酸氨基、酸性氨基酸二酯氨基或酸性氨基酸修饰琥珀单酰氧基;所述酸性氨基酸为谷氨酸或天门冬氨酸;R1和R2基团不同时为羟基;
所述的制备方法是:
a. 熊果酸与乙酸酐反应生成化合物2;化合物2为权利要求1中通式 (I) 化合物,其中R1代表AcO,R2代表OH;熊果酸与丁二酸酐反应生成化合物6;化合物6为通式 (I) 化合物, 其中R1代表HOOCCH2CH2COO,R2代表OH;
b. 化合物2与草酰氯反应后,与谷氨酸二甲酯盐酸盐反应得到化合物3a,与天门冬氨酸二甲酯盐酸盐反应得到化合物3b;化合物3a为通式 (I) 化合物,其中R1代表AcO,R2如式(II) 所示;化合物3b为通式(I)化合物,其中R1代表AcO,R2如式(III)所示;
c. 化合物6与草酰氯反应后,与谷氨酸二甲酯盐酸盐反应得到化合物7a,与天门冬氨酸二甲酯盐酸盐反应得到化合物7b;化合物7a为通式(I)化合物,其中R1如式(VI)所示,R2代表如式(II),化合物7b为通式(I)化合物,其中R1如式(Ⅶ)所示,R2代表如式(III);
d. 化合物3a,3b经碱水解后酸化,得化合物4a,4b;化合物4a为通式(I)化合物,其中R1代表OH,R2如式(IV)所示,化合物4b为通式(I)化合物,其中R1代表OH,R2如式(V)所示;
e. 化合物4a,4b与溴代甲烷反应,得化合物5a,5b;化合物5a为通式(I)化合物,其中R1代表OH,R2如式(II)所示,化合物5b为通式(I)化合物,其中R1代表OH,R2如式(III)所示;
具体步骤如下:
a. 10g~20g熊果酸用40~80ml吡啶溶解,溶液在-5~5℃下加入25~45ml醋酸酐后,在10~30℃下反应8~12h,之后减压蒸除溶剂,残余物用二氯甲烷完全溶解后,并依次用稀盐酸、蒸馏水、饱和氯化钠溶液洗涤,所得有机溶液用无水硫酸钠除水2~6h,滤液于40~50℃下减压后烘干至恒重,所得粗产品用无水乙醇重结晶,得到化合物2;
b. 2~4g化合物2用二氯甲烷完全溶解,-5~5℃条件下滴入2~4 ml草酰氯,控制速度使其在25~35min内滴完,滴加完毕后继续维持此温度搅拌0.5~1 h,后于室温下继续反应12 h以上,反应完毕,将上述溶液减压蒸馏,得黄色泡沫状固体,加入20~40ml二氯甲烷溶解,为备用溶液A;
2~4g谷氨酸二甲酯盐酸盐分散于100~200ml二氯甲烷中,并加入2~4ml三乙胺,在-5~5℃下滴入上述备用溶液A,控制速度使其在25~35min内滴完,滴毕后维持此温度并搅拌0.5~1h,后于室温反应6~12h,依次用稀盐酸、蒸馏水、饱和氯化钠溶液洗涤有机层,有机层加入无水硫酸钠除水2~6h,滤液于40~50℃下减压后烘干至恒重,得到粗品浅黄色固体,浅黄色固体用硅胶柱层析纯化,得到白色粉末状固体3a;
1.9~3.8g天门冬氨酸二甲酯盐酸盐分散于100~200ml二氯甲烷中,并加入2~4ml三乙胺,在-5~5℃下滴入上述备用溶液A,控制速度使其在25~35min内滴完,滴毕后维持此温度并搅拌0.5~1h,后于室温反应6~12h,依次用稀盐酸、蒸馏水、饱和氯化钠溶液洗涤有机层,有机层加入无水硫酸钠除水2~6h,滤液于40~50℃下减压后烘干至恒重,得到粗品浅黄色固体,浅黄色固体用硅胶柱层析纯化,得到白色粉末状固体3b;
c. 2.4~4.8g化合物3a溶于160~320mL甲醇/水溶液(V/V=15:1)中,在10~30℃下搅拌进行碱水解反应6~8h,反应完毕,在40~50℃下减压蒸除甲醇,余物加入150~300ml蒸馏水,滴加稀盐酸调节体系pH为3~4,析出大量白色晶体,抽滤收集晶体,并用蒸馏水洗涤至洗涤液呈中性,滤饼减压干燥,得白色晶体4a;
2.3~4.7g化合物3b溶于160~320mL甲醇/水溶液(V/V=15:1)中,在10~30℃下搅拌进行碱水解反应6~8h,反应完毕,40~50℃减压蒸除甲醇,残余物加入150~300ml蒸馏水,滴加稀盐酸调节体系pH为3~4,析出大量白色晶体,抽滤收集晶体,并用蒸馏水洗涤至洗涤液呈中性,滤饼减压干燥,得白色晶体4b;
d. 1.2~2.4g化合物4a溶于100~200mL丙酮中,加入1.4~2.8g碳酸钾粉末,后加入溴代甲烷0.6~1.2mL于10~30℃反应24h以上,反应完毕,减压蒸除溶剂,余物分散于100~200ml蒸馏水,滴加稀盐酸调节体系pH为3~4,用200~400ml乙酸乙酯萃取,有机相用蒸馏水充分洗涤后,加入无水硫酸钠除水2~6h,滤液浓缩得到的粗产品经快速柱层析纯化,得到化合物5a,为白色粉末固体;
1.1~2.4g化合物4b溶于100~200mL丙酮中,加入1.4~2.8g碳酸钾粉末,后加入溴代甲烷0.6~1.2mL于10~30℃反应24h以上,反应完毕,减压蒸除溶剂,余物分散于100~200ml蒸馏水,滴加稀盐酸调节体系pH为3~4, 用200~400ml乙酸乙酯萃取,有机相用蒸馏水充分洗涤后,加入无水硫酸钠除水2~6h,滤液浓缩得到的粗产品经快速柱层析纯化,得到化合物5b,为白色粉末固体;
e. 2.3g~6.9g熊果酸分散于250~750ml氯仿中,加入1~3g琥珀酸酐及0.01~0.03g对甲苯磺酸,在60~70℃下反应24~36h,加入10~30ml蒸馏水继续回流0.5~1h,冷却至室温,依次用蒸馏水、饱和氯化钠溶液洗涤,所得有机溶液加入无水硫酸钠除水2~6h后过滤,滤液于40~60℃下减压后烘干至恒重,所得粗产品为6;
1.1g~4.4g化合物6用二氯甲烷完全溶解,在-5~5℃条件下滴入2~5ml草酰氯,控制滴入速度使其在25~35min内滴完,滴加完毕后继续维持此温度下搅拌0.5~1 h,后于室温下继续反应24 h以上,反应完毕,将上述溶液减压蒸馏,得黄色泡沫状固体,加入10~40ml二氯甲烷溶解,为备用溶液B;
1.5~6g谷氨酸二甲酯盐酸盐分散于100~200ml二氯甲烷中,并加入3~6ml三乙胺,在-5~5℃下滴入上述备用溶液B,控制滴入速度使其在25~35min内滴完,滴毕后维持此温度并搅拌0.5~1h,后于室温反应6~12h,依次用稀盐酸、蒸馏水、饱和氯化钠溶液洗涤有机层,有机层加入无水硫酸钠除水2~6h,滤液于40~50℃下减压后烘干至恒重,得到粗品浅黄色固体,浅黄色固体用硅胶柱层析纯化,得白色粉末状固体7a;
1.5~5.9g天门冬氨酸二甲酯盐酸盐分散于100~200ml二氯甲烷中,并加入3~6ml三乙胺,在-5~5℃下滴入上述备用溶液B,控制滴入速度使其在25~35min内滴完,滴毕后维持此温度并搅拌0.5~1h,后于室温反应6~12h,依次用稀盐酸、蒸馏水、饱和氯化钠溶液洗涤有机层,有机层加入无水硫酸钠除水2~6h,滤液于40~50℃下减压后烘干至恒重,得到粗品浅黄色固体,浅黄色固体用硅胶柱层析纯化,得白色粉末状固体7b。
2.根据权利要求1所述的经酸性氨基酸化学修饰的熊果酸衍生物的制备方法,其特征在于:进行碱水解时所用的碱为氢氧化钾或氢氧化钠固体,用量为化合物3a和化合物3b的物质的量的10~20倍。
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Wei Zhang et al.Ursolic acid and its derivative inhibit protein tyrosine phosphatase 1B, enhancing insulin receptor phosphorylation and stimulating glucose uptake.《Biochimica et Biophysica Acta》.2006,第1760卷1505-1512. * |
WeiZhangetal.Ursolicacidanditsderivativeinhibitproteintyrosinephosphatase1B enhancing insulin receptor phosphorylation and stimulating glucose uptake.《Biochimica et Biophysica Acta》.2006 |
Yan Qiu Meng et al.The synthesis of ursolic acid derivatives with cytotoxic activity and the investigation of their preliminary mechanism of action.《Bioorganic & Medicinal Chemistry》.2008,第17卷848-854. |
Yan Qiu Meng et al.The synthesis of ursolic acid derivatives with cytotoxic activity and the investigation of their preliminary mechanism of action.《Bioorganic & * |
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