CN101928322B - 具抗癌活性的熊果酸修饰物多元醇单酯 - Google Patents

具抗癌活性的熊果酸修饰物多元醇单酯 Download PDF

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Abstract

本发明以熊果酸为母体化合物，通过与卤代多元醇反应，合成一系列具抗癌活性的熊果酸修饰物多元醇单酯。体外药理试验表明，熊果酸修饰物多元醇单酯对人肝癌HepG2、人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y、人结肠癌HT-29、人胃癌BGC-823及AGS均具有显著的体外抑制能力。

Description

具抗癌活性的熊果酸修饰物多元醇单酯
技术领域
本发明涉及一种天然产物的化学修饰物及其制备方法，特别是涉及一种具有抗癌活性的熊果酸化学修饰物多元醇单酯及其制备方法。
背景技术
熊果酸(Ursolic acid,UA)，又名乌索酸、乌苏酸，属五环三萜类化合物，化学名(3β)-3-Hydroxyurs-12-en-28-oic acid，分子式C30H48O3。其在自然界分布较广，在多种植物中以游离形式存在或与糖结合成甙存在。药理研究发现，熊果酸具有广泛的生物学效应，除保肝、抗炎、抗病毒、抗菌、调节中枢神经系统等作用外，还具有显著的抗癌功效，且副作用小，毒性低，显示出较大的临床应用潜力。
熊果酸的化学结构式：
Figure DEST_PATH_IMAGE002A
目前，国内对熊果酸的研究报告多集中在熊果酸的提取分离工艺和药理学研究，特别是国内外对熊果酸的抗癌作用研究已见报道。如王涛等的“熊果酸抗肿瘤作用及其机制研究进展”（《药物生物技术》,2008,15[2]）；熊斌等的“熊果酸药理学的研究进展”（《国外医学药学分册》,2004,31[[3]）；夏国豪等的“熊果酸抗肿瘤作用研究进展”（《国外医学肿瘤学分册》，2002,29[6]）；等等。研究表明，熊果酸具有抗始发突变、抗促癌作用、抗氧化作用、细胞毒作用、诱导癌细胞分化、抗血管生成作用、诱导细胞凋亡。国内报道了拥有独立知识产权的熊果酸衍生物，发明内容涉及熊果酸母核改造、PEG支载熊果酸、熊果酸噁唑啉类新药、熊果酸修饰氨基酸、氨基醇、胺、杂环等系列衍生物。比如，白育军等报道了6种熊果酸母核修饰物（《华西药学杂志》，2003,18[2]）；杨定菊等报道了具有生物活性的聚乙二醇支载熊果酸（《中国药科大学大学学报》，2008,39[1]），并发表了专利《亲水性聚乙二醇支载熊果酸系列新药及其制备方法》；孟艳秋等开发了熊果酸修饰氨基酸、氨基醇、胺、杂环等系列衍生物等多项专利。然而，现有专利或其他文献尚未涉及熊果酸修饰多元醇酯等方面的研究。本发明的立足点正在于研发新型的具有抗癌活性的熊果酸修饰物多元醇单酯。
发明内容
本发明的目的是以熊果酸为先导化合物，对其R1、R2基团进行结构修饰，合成一系列新的具有良好抗癌活性的熊果酸衍生物。
本发明以熊果酸为先导化合物，对其结构进行改造得到的新化合物，其结构式如式（Ⅰ）所示
Figure DEST_PATH_IMAGE004A
(I)
其中，R1为羟基、乙酰氧基、琥珀酰氧基或多元醇单取代琥珀单酰氧基，R2为羟基或多元醇单氧基等。
如上所示的一种具有抗癌活性的熊果酸修饰物多元醇单酯，它具有抗癌活性，可用于治疗肿瘤疾病。
本发明的反应流程，是通过下列步骤完成的：
（1）熊果酸分别与乙酸酐或丁二酸酐反应，分别生成相应的化合物3和化合物4；
（2）化合物1,3,4分别与2-氯乙醇或3-氯-丙二醇油反应，得到化合物2-1、2-2、3-1、3-2、4-1、4-2-1、4-2-2；
其中化合物3、4、2-1、2-2、3-1、3-2、4-1、4-2-1、4-2-2均为通式（I）的系列化合物，它们的相关基团R1、R2如下表所示：
化合物 R1 R2
3 CH3COO- -OH
4
Figure DEST_PATH_IMAGE006A
 -OH
2-1 -OH
Figure DEST_PATH_IMAGE008A
2-2 -OH
Figure DEST_PATH_IMAGE010A
3-1 CH3COO-
Figure DEST_PATH_IMAGE008AA
3-2 CH3COO-
4-1
Figure DEST_PATH_IMAGE012A
4-2-1
Figure DEST_PATH_IMAGE014A
Figure DEST_PATH_IMAGE010AAA
4-2-2
Figure DEST_PATH_IMAGE006AA
Figure DEST_PATH_IMAGE010AAAA
反应流程可见附图1。
本发明对天然产物熊果酸进行化学改造，得到一系列熊果酸的结构修饰物，经过药理学试验表明，它们对HT-29、SH-SY5Y、HepG2、BGC-823、AGS具有显著的抑制增值作用。其中，3-2对所有测试细胞株的抑制作用均明显优于母核熊果酸，且3-1、4-1、4-2-2对若干癌细胞株的抑制作用也显著强于熊果酸。具体情况见实施例中表1~5。
附图说明
图1为本发明的反应流程图。
具体实施方式：
按照上述内容，在不脱离本发明上述基本技术思想的前提下，根据本领域的普通技术知识和惯用手段，对其内容还可以有多种形式的修改、替换或变更。下面通过实施例形式的具体实施例，对本发明的实施内容再进一步详细说明，但它们不是对本发明的限定。凡是基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施例
实施例1
化合物3的制备：
10g熊果酸用45 mL吡啶溶解，在冰浴条件下缓慢滴加25 mL乙酸酐，滴毕室温下反应8 h。停止反应，减压蒸除吡啶，残余物用二氯甲烷溶解，并依次用盐酸(5%)、蒸馏水、饱和氯化钠溶液洗涤有机相，有机相用无水硫酸钠干燥过夜，过滤，滤液于45℃下减压浓缩后烘干至恒重，所得粗产品为10.50 g。粗产物用无水乙醇重结晶，得白色针状晶体8.59 g，为化合物3。结晶产率为83.3%，总产率为80.5%。mp：282~283℃。
1H NMR(600MHz，CDCl3)：5.32（t,1H,J=3.6Hz,H-12）, 4.42 (t,1H,J=5.6,H-3),
2.22(d,1H,J=11.2Hz,H-18),2.04(s,3H,CH3CO),0.92(d,3H,J=6.4Hz,CH3),0.85(d,3H,J=3.6Hz,CH3),1.09,1.00,0.91,0.78,0.74(s,15H,each,CH3)。
IR(KBr)：3366,2972,2928,1736,1700,1455,1370,1246cm-1。
实施例2
化合物4的制备：
2.28g熊果酸溶于250mL氯仿中，加入琥珀酸酐3.0g及对甲苯磺酸0.02g，室温搅拌20min后，于65℃回流反应24h。TLC（乙酸乙酯/石油醚=1:1，V/V）鉴定反应完毕，于体系加入50mL蒸馏水，维持此温度继续回流0.5h。反应完毕，分离有机相，有机相依次用蒸馏水、饱和氯化钠溶液洗涤至水相为中性。减压蒸除溶剂，得白色粉末状固体，即化合物4。
实施例3
化合物2-1的制备：
1.92g熊果酸分散于200ml丙酮中，加入6.90g碳酸钾及1.66g碘化钾，搅拌6h，后加入2-氯乙醇1.00ml，快速搅拌，回流反应24h，TLC（乙酸乙酯/石油醚/三乙胺=20:40:1，V/V/V）监测反应进程。待反应完全后，减压除去丙酮，加水稀释后，用盐酸中和至中性，抽滤得到固体，真空干燥，所得粗产物经快速硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚/三乙胺=20:80:1（V/V/V），得白色针状晶体1.83g，总产率为91.3%。mp：120~121℃
1H NMR(600MHz，CDCl3)： 5.26（t,1H,J=3.6Hz,H-12）,4.22~4.19（m,1H, COOCH2a）, 4.09~4.06（m,1H, COOCH2b）,3.82~3.75(m,2H , HOCH 2 ),3.22~3.20（dd,1H,J=11.1,4.1Hz,H-3）,2.25(d,1H,J=11.2Hz,H-18),0.95(d,3H,J=6.2Hz,CH3),0.85(d,3H,J=6.6Hz,CH3),1.09,0.99,0.91,0.78,0.76(s,15H,each,CH3)。
IR(KBr)：3448,2973,2925,2868,1719,1634,1454,1384,1229,1033cm-1。
实施例4
化合物2-2的制备：
1.92g熊果酸分散于200ml丙酮中，加入6.90g碳酸钾及1.66g碘化钾，搅拌6h，后加入3-氯-丙二醇1.50ml，快速搅拌，回流反应36h，TLC（乙酸乙酯/石油醚=1:2，V/V）监测反应进程。待反应完全后，减压除去丙酮，加水稀释后，用盐酸中和至中性，抽滤得到固体，真空干燥，所得粗产物经快速硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚=1:4（V/V），得到1.82g白色粉末状固体2-2，产率为86.0%，mp：100~101℃。
1H NMR(600MHz，CDCl3)：5.26（t,1H,J=3.6Hz,H-12）,4.12~4.06（m,1H, COOCH2a）, 4.20~4.17（dd,0.5H, J=11.5,4.5Hz ,COOCH2b）,4.04~4.01（dd,0.5H, J=11.5,6.0Hz ,
COOCH2b）,3.94~3.91（m,0.5H,CH(OH)CH2OH）,3.90~3.87（m,0.5H,
CH(OH)CH2OH）,3.70~3.67(m,1H, HOCH 2 a), 3.60~3.57(m,1H, HOCH 2 b),3.22~3.20（dd,1H,J=11.3,4.5Hz,H-3）,2.22(d,1H,J=11.2Hz,H-18),0.95(d,3H,J=6.2Hz,CH3),
0.85(d,3H,J=6.4Hz,CH3),0.75(d,3H,J=2.5Hz,CH3),1.09,0.99,0.91,0.78,(s,12H,each,
CH3)。
IR(KBr)：3351,2948,2925,2869,1788,1718, 1456,1184,1044cm-1。
实施例5
化合物3-1的制备：
2.00 g化合物3用100 ml丙酮溶解，加入6.90g碳酸钾及1.66g碘化钾，搅拌6h，后加入2-氯乙醇1.00ml，快速搅拌，回流反应24h，TLC乙酸乙酯/石油醚/三乙胺=20:60:1，V/V/V）监测反应进程。待反应完全后，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，合并洗液和滤液，蒸出丙酮，加入50ml水及200ml乙酸乙酯，充分搅拌，有机相先后经蒸馏水、饱和氯化钠溶液洗涤至中性，加入足量无水硫酸钠除水2h后过滤，滤液经减压蒸除溶剂，所得无色透明胶状物经快速硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚/三乙胺=20:120:1（V/V/V），得到1.96g白色针状晶体3-1，总产率为90.1%。mp：159~161℃。
1H NMR(600MHz，CDCl3)：5.26（t,1H,J=3.6Hz,H-12）,4.51~4.48(m,1H, H-3),
4.22~4.18（t,1H, COOCH2a）, 4.10~4.06（m,1H, COOCH2b）,3.82~3.75(m,2H,
HOCH 2 ), 2.25(d,1H,J=11.2Hz,H-18), 2.04(s,3H,CH3CO), 0.95(d,3H,J=6.2Hz,CH3),
0.87(d,3H,J=6.6Hz,CH3),1.09,0.94,0.86,0.85,0.77(s,15H,each,CH3)。
IR(KBr)：3511,2970,2948,2930,2878,1731,1694,1455,1371,1243cm-1。
实施例6
化合物3-2的制备：
2.00 g化合物3用100 ml丙酮溶解，加入6.90g碳酸钾及1.66g碘化钾，搅拌过夜，后加入3-氯-丙二醇1.50ml，快速搅拌，回流反应24h，TLC（乙酸乙酯/石油醚=1:3，V/V）监测反应进程。待反应完全后，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，合并洗液和滤液，蒸除丙酮，加入50ml水及200ml乙酸乙酯，充分搅拌，有机相先后经蒸馏水、饱和氯化钠溶液洗涤至中性，加入足量无水硫酸钠除水2h后过滤，滤液经减压蒸除溶剂，所得无色透明胶状物经快速硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚=1:5（V/V），得到1.97g白色粉末状固体3-2，产率为85.8%，mp：128~129℃。
1H NMR(600MHz，CDCl3)：5.25（t,1H,J=3.6Hz,H-12）,4.51~4.48(m,1H,H-3),4.12~
4.06（m,1H, COOCH2a）, 4.20~4.17（dd,0.5H, J=11.5,4.5Hz ,COOCH2b）,4.04~4.01（dd,0.5H, J=11.5,6.0Hz ,COOCH2b）,3.95~3.91（m,0.5H,CH(OH)CH2OH）,3.91~
3.87（m,0.5H,CH(OH)CH2OH）3.70~3.67(m,1H, HOCH 2 a), 3.60~3.57(m,1H, HOCH 2 b),2.22(d,1H,J=11.2Hz,H-18),2.04(s,3H,CH3CO),0.95(d,3H,J=6.2Hz,CH3),
0.87(d,3H,J=6.6Hz,CH3),0.75(d,3H,J=2.8Hz,CH3),1.08,0.94,0.86,0.85(s,12H,each,
CH3)。
IR(KBr)：3442,2970,2928, 2874,1735,1706, 1456,1368,1245cm-1。
实施例7
化合物4-1的制备：
2.28 g化合物4溶解于100 ml丙酮中，加入6.90g碳酸钾及1.66g碘化钾，搅拌过夜，后加入2-氯乙醇2.00ml，快速搅拌，回流反应48h，TLC（乙酸乙酯/石油醚=1: 1，V/V）监测反应进程。待反应完毕，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，合并洗液和滤液，蒸除丙酮，加入50ml水及200ml乙酸乙酯，充分搅拌，有机相先后经蒸馏水、饱和氯化钠溶液洗涤至中性，加入足量无水硫酸钠除水2h后过滤，滤液经减压蒸除溶剂，所得无色透明胶状物经快速硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚=1:3（V/V），得到1.29g白色粉末4-1，总产率为43.0%。mp：55~57℃
1H NMR(600MHz，CDCl3)：5.26（t,1H,J=3.6Hz,H-12）,4.53~4.51(t,1H,J=7.3Hz,H-3), 4.25~4.24（t,2H, each,COOCH2a）, 4.22~4.19（m,1H, COOCH2b）, 4.09~4.06（m,1H, COOCH2b）,3.82~3.81(t,2H,J=3.3Hz,CH 2 OH), 3.80~3.79(m,2H,CH 2 OH),2.69~2.64
(m,4H,OOCCH2CH2COO),2.24(d,1H,J=11.2Hz,H-18), 0.95(d,3H,J=6.2Hz,CH3),0.87
(d,3H,J=6.6Hz,CH3),1.09,0.94,0.86,0.85,0.77(s,3H,each,CH3)。
IR(KBr)：3450,2948,2930,1732,1456,1378,1271,1229,1167cm-1。
实施例8
化合物4-2-1，4-2-2的制备：
2.28 g化合物4溶解于100 ml丙酮中，加入6.90g碳酸钾及1.66g碘化钾，搅拌过夜，后加入3-氯-丙二醇3.00ml，快速搅拌，回流反应48h，TLC（乙酸乙酯/石油醚=1: 1，V/V）监测反应进程。待反应完毕，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，合并洗液和滤液，蒸除丙酮，加入50ml水及200ml乙酸乙酯，充分搅拌，有机相先后经蒸馏水、饱和氯化钠溶液洗涤至中性，加入足量无水硫酸钠除水2h后过滤，滤液经减压蒸除溶剂，所得无色透明胶状物经快速硅胶柱层析纯化，洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚=1:2（V/V），得到2.13g淡黄色胶状固体4-1，产率为75.9%。1H NMR(600MHz，CDCl3)：5.24（t,1H,J=3.6Hz,H-12）,4.50(t,1H,J=7.3Hz,H-3), 4.15（t,1H, J=7.1Hz ,COOCH2a）, 4.13（t,1H, J=7.0Hz ,COOCH2a）,4.23~4.18（m,1H, COOCH2b）, 4.08~4.06（m,1H, COOCH2b）3.85~3.82（m,1H,CH(OH)CH2OH）,
3.76~3.73（m,1H,CH(OH)CH2OH）3.52(d,2H,J=5.1Hz, HOCH 2 ), 3.59(d,2H, J=
4.7Hz,HOCH 2 ),2.65~2.62(m,4H,OOCCH2CH2COO),2.20(d,1H,J=11.2Hz,H-18),0.95(d,3H,J=6.2Hz,CH3),0.86(d,3H,J=6.6Hz,CH3),1.08,0.94,0.86,0.85,0.73(s,15H,each,
CH3)。
IR(KBr)：3379,2950,2926,2876,1724,1454,1378,1270,1246,1229,1183,1123cm-1。
得到0.52g的白色粉末状固体4-2-2，产率为20.6%，mp：36~38℃。
1H NMR(600MHz，CDCl3)：5.25（t,1H,J=3.6Hz,H-12）,4.52(t,1H,J=7.2Hz,H-3), 4.11~4.06（m,1H, COOCH2a）, 4.20~4.17（m,0.5H, COOCH2b）,4.04~4.00（m,0.5H, COOCH2b）,3.95~3.92（m,0.5H,CH(OH)CH2OH）,3.90~3.87（m,0.5H,
CH(OH)CH2OH）3.71~3.68(m,1H, HOCH 2 a), 3.62~3.59(m,1H, HOCH 2 b),2.70~2.61
(m,4H,OOCCH2CH2COO),2.24(d,1H,J=11.2Hz,H-18),0.94(d,3H,J=6.2Hz,CH3),0.87
(d,3H,J=6.6Hz,CH3),0.75(d,3H,J=2.9Hz,CH3),1.09,0.95,0.86,0.85 (s,3H,each,CH3)。
IR(KBr)：3424,2950,2927,2871,1731,1456,1378,1271, 1228,1199,1167,1047cm-1。
实施例10
熊果酸修饰物酸性氨基酸的抗癌活性
    37℃、5%CO2条件下常规培养HepG2、HT-29、BGC-823、AGS及SH-SY5Y。癌细胞接种于96孔板中，细胞浓度为10000个/孔，待测药物用DMSO助溶，DMSO终浓度不超过0.5%，采用MTT法测试熊果酸修饰物多元醇单酯的抗癌活性。结果见表1~5，表中熊果酸用化合物1表示。
表1 熊果酸及其结构修饰物对人结肠癌细胞株HT-29的抑制作用（抑制率%）
化合物 Inhibition(%)a IC50 b(μmol/L)
1 36.3 25.3
2-1 16.0 33.6
2-2 8.8 62.2
3-1 4.2 37.0
3-2 56.6 18.4
4-1 5.2 64.1
4-2-1 2.8 73.7
4-2-2 1.0 >100
表2 熊果酸及其结构修饰物对人神经瘤SH-SY5Y的抑制作用（抑制率%）
化合物 Inhibition(%)a IC50 b(μmol/L)
1 17.1 29.1
2-1 11.3 45.7
2-2 4.6 79.2
3-1 31.1 22.4
3-2 28.2 26.2
4-1 10.8 43.7
4-2-1 16.6 41.0
4-2-2 15.7 47.6
表3 熊果酸及其结构修饰物对人肝癌HepG2的抑制作用（抑制率%）
化合物 Inhibition(%)a IC50 b(μmol/L)
1 13.5 53.4
2-1 11.6 76.7
2-2 —— ——
3-1 17.4 86.8
3-2 23.9 27.5
4-1 7.9 42.7
4-2-1 7.4 66.3
4-2-2 -0.6 >100
表4 熊果酸及其结构修饰物对人胃癌BGC-823的抑制作用（抑制率%）
化合物 Inhibition(%)a IC50 b(μmol/L)
1 7.8 30.6
2-1 —— ——
2-2 —— ——
3-1 —— ——
3-2 21.3 21.8
4-1 27.8 24.9
4-2-1 20.8 24.7
4-2-2 7.3 80.4
表5 熊果酸及其结构修饰物对人胃癌AGS的抑制作用（抑制率%）
化合物 Inhibition(%)a IC50 b(μmol/L)
1 48.7 20.6
2-1 14.4 27.2
2-2 0.8 53.2
3-1 36.1 22.7
3-2 77.0 9.5
4-1 6.4 38.1
4-2-1 10.7 39.6
4-2-2 2.7 76.0
表1~5中，a——化合物在浓度为20μmol/L时测得的抑制率；
b——表示化合物的半数有效抑制浓度。

Claims (4)

1.一种结构如式(I)所示的熊果酸化学修饰物多元醇单酯，
Figure 2010101159233100001DEST_PATH_IMAGE001
其中：R1 为羟基、乙酰氧基、琥珀酰氧基、如式(V)所示或如式(IV)所示；当R1 为羟基，R2如式(III)所示；
当R1 为乙酰氧基，R2如式(III)所示；
当R1 为如式(IV)所示，R2如式(II)所示；
当R1 如式(V)或式(VI)所示，R2如式(III)所示
Figure DEST_PATH_IMAGE003
 
Figure DEST_PATH_IMAGE005
   
Figure 2010101159233100001DEST_PATH_IMAGE009
Figure DEST_PATH_IMAGE011
。
2.如权利要求1所述的熊果酸化学修饰物多元醇单酯的制备方法，其特征在于：a. 熊果酸与乙酸酐生成化合物 3；化合物 3为通式(I)化合物，其中R1为乙酰氧基，R2为羟基；熊果酸与琥珀酸酐生成化合物 4；化合物 4为通式(I)化合物，其中R1如式(VI)所示，R2为羟基；
b. 化合物 4与2-氯乙醇反应，得到化合物4-1；
熊果酸、化合物3与3-氯-丙二醇反应，分别得到化合物2-2、3-2；
化合物4与3-氯-丙二醇反应的得到化合物4-2-1、4-2-2；
所述的化合物2-2、3-2、4-1、4-2-1、4-2-2均为通式(I)化合物；所述化合物2-2，其中R1为羟基，R2如式(III)所示；所述的化合物3-2，其中R1为乙酰氧基，R2如式(III)所示；所述的化合物4-1，其中R1如式(IV)，R2如式(II)所示；所述的化合物4-2-1，其中R1如式(V)，R2如式(III)所示；所述的化合物4-2-2，其中R1如式(VI)，R2如式(III)所示。
3.如权利要求2中所述的熊果酸化学修饰物多元醇单酯的制备方法，其特征在于其具体反应步骤为：
10-20g熊果酸用40-80ml吡啶溶解，溶液在-5-5℃下加入25-45ml的酸酐后，在10-30℃下反应8-12h，之后减压蒸除溶剂，残余物用二氯甲烷完全溶解，并依次用稀盐酸、蒸馏水、饱和氯化钠溶液洗涤，有机层用无水硫酸钠除水2-6h后过滤，滤液于40-50℃下减压蒸除溶剂后烘干至恒重，所得粗产品用无水乙醇重结晶，得到化合物3；
2.3g-6.9g熊果酸分散于250-750ml氯仿中，加入1-3g琥珀酸酐以及0.01-0.03g对甲苯磺酸，在60-70℃下反应24-36h，加入10-30ml蒸馏水继续回流0.5-1h，冷却至室温，依次用蒸馏水、饱和氯化钠溶液洗涤，所得有机溶液用无水硫酸钠除水2-6h后过滤，滤液于40-60℃下减压蒸除溶剂后烘干至恒重，所得粗产品为化合物4；
1.9-4.0g熊果酸分散于100-200ml丙酮中，加入6.9-13.8g碳酸钾及1.6-3.3g碘化钾，搅拌6h以上，后加入3-氯-丙二醇1.5-3ml，快速搅拌使体系呈均匀悬浊液状，回流反应36-48h；待反应完全后，减压蒸除溶剂，加50-100ml水充分搅拌，用盐酸中和至pH中性，抽滤得到粗产物，粗产物经快速硅胶柱层析纯化，得到化合物2-2；
2-4g化合物3用丙酮完全溶解，加入6.9-13.8g碳酸钾及1.6-3.3g碘化钾，搅拌6h以上，后加入3-氯-丙二醇1.5-3ml，快速搅拌，回流反应24-36h；反应完全后，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，合并洗液和滤液，减压蒸除溶剂，加50-100ml水充分搅拌，加入200-400ml乙酸乙酯萃取，有机相依次经蒸馏水、饱和氯化钠溶液洗涤，并经无水硫酸钠除水2-6h后过滤，滤液于40-60℃下减压蒸除溶剂后得到无色透明胶状物，经快速硅胶柱层析纯化，得到化合物3-2；
2.2-4.5g化合物4用丙酮溶解，加入6.9-13.8g碳酸钾及1.6-3.3g碘化钾，搅拌6h以上，后加入2-氯乙醇2-4ml，快速搅拌使体系呈均匀悬浊液状，回流反应24-48h；反应完全后，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，合并洗液和滤液，减压蒸除溶剂，加50-100ml水充分搅拌，加入200-400ml乙酸乙酯萃取，有机相依次经蒸馏水、饱和氯化钠溶液洗涤，并经无水硫酸钠除水2-6h后过滤，滤液于40-60℃下减压蒸除溶剂后得到淡黄色胶状物，经快速硅胶柱层析纯化，得到化合物4-1；
2.2-4.5g化合物4用丙酮溶解，加入6.9-13.8g碳酸钾及1.6-3.3g碘化钾，搅拌6h以上，后加入3-氯-丙二醇3-5ml，快速搅拌使体系呈均匀悬浊液状，回流反应24-48h；反应完全后，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，合并洗液和滤液，减压蒸除溶剂，加50-100ml水充分搅拌，加入200-400ml乙酸乙酯萃取，有机相依次经蒸馏水、饱和氯化钠溶液洗涤，并经无水硫酸钠除水2-6h后过滤，滤液于40-60℃下减压蒸除溶剂后得到淡黄色胶状物，经快速硅胶柱层析纯化，得到化合物4-2-1、4-2-2。
4.  如权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的熊果酸化学修饰物多元醇单酯在制备用于治疗肿瘤疾病的药物中的应用。
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