CN101613393A - 熊果酸衍生物的合成及其在药物制备中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明熊果酸衍生物为不同类型的一氧化氮(NO)供体通过连接基团，以酯键或酰胺键与具有抗肿瘤活性的熊果酸(UA)相偶联而合成的NO供体型UA衍生物；体外初筛结果显示数个化合物对HepG2细胞的毒性作用明显强于UA，具有抗肝肿瘤的应用前景。

Description

熊果酸衍生物的合成及其在药物制备中的应用

技术领域

本发明涉及熊果酸偶联衍生物及其药物用途，具体为不同类型的一氧化氮(简称NO，下同)供体通过酯键或酰胺键与具有保肝等作用的熊果酸偶联的化合物，及其在制备诱导肝肿瘤细胞凋亡药物中的应用。

背景技术

熊果酸(ursolic acid，UA)又名乌苏酸，属于五环三萜类化合物，广泛分布于植物界，显示出多种生物活性。UA具有较明显的抗肿瘤作用，其抗瘤谱广。研究表明，UA主要通过诱导肿瘤细胞凋亡、分化、抗始发突变、细胞毒作用、抗血管生成及抗促癌、抗氧化等多种机制发挥抗肿瘤作用。但其溶解度差，生物利用度低，影响了其临床疗效。

恶性肿瘤(通称癌症)是当前危害人类健康的重要疾病之一。据世界卫生组织WHO统计，全世界每年死亡人数中有13％是死于癌症(约760万例)，这一数字在未来几年中仍将持续增加。癌症同样威胁着我国人民的生命健康，近年来，我国每年新增癌症病人多达160～170万人。癌症已成为仅次于心血管病的第二大杀手。

近年来，大量研究表明NO在肿瘤的发生及发展中显示双向调节作用：体内持续低浓度的NO(无论是内源性的还是外源性的)可抑制细胞凋亡，对细胞(包括肿瘤细胞)具有保护和促其生长的作用；体内高浓度的NO可产生细胞毒性，诱导肿瘤细胞凋亡，阻止肿瘤细胞的扩散和转移。体内NO生成不足或NO信号传导异常与多种疾病的形成和发展密切相关，外源性地补充体内NO不足、恢复NO正常信号传导使NO供体(NO-donor)及其相关药物应运而生。

NO供体是一类在体内经酶和非酶作用释放一定量NO的化合物。目前大多数有关NO释放药物的抗肿瘤效应的认识都是基于NO供体型非甾体抗炎药(NSAIDs)的研究结果，NO供体型非甾体抗炎药是由一个传统的非甾体抗炎药和NO供体通过一个间隔分子共价结合而成的。NO-NSAIDs不仅显示出极少的胃肠道副作用，且比单一使用NSAIDs作为抗肿瘤药更有效果。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：基于NO的双向调节作用，如何应用药物设计的基本理论，设计、合成结构类型新颖、释放NO机制多样化的NO供体型UA衍生物，并对它们进行生物活性筛选，以获得具有选择性地诱导肝肿瘤细胞凋亡作用的新型抗肝癌药物。本发明还用于提供一种新型肝癌治疗药物的可工业化生产的制备方法。

为解决上述问题本发明提供如下技术方案。

通式I化合物

其中，R₁代表H-，CF₃CO-；R₂代表-(CH₂)_n-，n＝2～8，-CH₂CH＝CHCH₂-，-CH₂C≡CCH₂-，-CH₂-吡啶(2，6)-CH₂-，-苯基(CH₂)_n-(邻，间，对)，n＝1～4。

通式II化合物

其中，R₁代表H-，CF₃CO-；R₂代表H-，HO-，CH₃O-；R₃代表-CO-，-CH＝CHCO-；R₄代表-(CH₂)_n-，n＝2～8，-CH₂CH＝CHCH₂-，-CH₂C≡CCH₂-，-CH₂-吡啶(2，6)-CH₂-，-苯基(CH₂)_n-(邻，间，对)，n＝1～4。

通式III化合物

其中，R₁代表H-，CF₃CO-；R₂代表H-，HO-，CH₃O-；R₃代表-CO-，-CH＝CHCO-；R₄代表-(CH₂)_nO-，n＝1～6，-CH(CH₃)CH₂CH₂O-或-(CH₂)_n-苯基-OCH₂-(间，对)，-(CH₂)_n-苯基-O-(间，对)，n＝0～4；R₅代表苯基-，苯磺酰基-；X代表-O-，-NH-。

通式IV化合物

其中，R₁代表H-，C₂H₅-，苄基-，Na；R₂代表-(CH₂)₂-，-CH＝CH-，-苯基-(邻)；R₃代表-O(CH₂)_n-，n＝1～6，-OCH₂CH＝CHCH₂-，-OCH₂CH₂CH(CH₃)-或-OCH₂-苯基-(CH₂)_n-(间、对)，-O-苯基(CH₂)_n-(间、对)，n＝0～4；R₄代表苯基-，苯磺酰基-；X代表-O-，-NH-。

通式I化合物的制备方法：UA与相应的二溴烷烃反应生成酯1a；或者UA与三氟乙酸酐反应制得混合酸酐，再与羟基苄溴(邻、间、对)反应，生成酯1b，1a或1b再与硝酸银反应。

1a或1b

其中，R₁代表H-，CF₃CO-；R₂代表-(CH₂)_n-，n＝2～8，-CH₂CH＝CHCH₂-，-CH₂C≡CCH₂-，-CH₂-吡啶(2，6)-CH₂-，-苯基(CH₂)_n-(邻、间、对)，n＝1～4。

具体反应步骤为：

或

通式II化合物的制备方法：UA与三氟乙酸酐反应生成混合酸酐，与中间体2a经酯化得2b，2b再与硝酸银反应制得部分II类化合物；其中一些在碳酸氢钠(钾)存在下脱三氟乙酰基得其它II类化合物。

其中，R₁代表H-，CF₃CO-；R₂代表H-，HO-，CH₃O-；R₃代表-CO-，-CH＝CHCO-；R₄代表-(CH₂)_n-，n＝2～8，-CH₂CH＝CHCH₂-，-CH₂C≡CCH₂-，-CH₂-吡啶(2，6)-CH₂-，-苯基(CH₂)_n-(邻、间、对)，n＝1～4。

具体反应步骤为：

通式III化合物的制备方法：UA与三氟乙酸酐反应生成混合酸酐，再与中间体3a(参见：莫若莹，邵国贤，朱丽莲，等.阿魏酸衍生物的合成[J].药学学报，1985，20(8)：584-591)反应制得部分III类化合物；其中一些在碳酸氢钠(钾)存在下脱三氟乙酰基得其它III类化合物。

其中，R₂代表H-，HO-，CH₃O-；R₃代表-CO-，-CH＝CHCO-；R₄代表-(CH₂)_nO-，n＝1～6，-CH(CH₃)CH₂CH₂O-或-(CH₂)_n苯基OCH₂-(间、对)，-(CH₂)_n苯基O-(间、对)，n＝0～4；R₅代表苯基-，苯磺酰基-；X代表-O-，-NH-。

具体反应步骤为：

通式IV化合物的制备方法：UA与相应的溴代烷(R₁Br)反应成酯，再与二酸酐类在4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化下得4a，4a与含羟基或氨基的呋咱氮氧化物4b(参见：1.李瑞文，张奕华，季晖，等.苯磺酰基呋咱氮氧化物与双氯酚酸偶联化合物的合成及抗炎活性[J].药学学报，2001，36(11)：821-826；2.李瑞文，张奕华，季晖，等.苯基呋咱氮氧化物与双氯酚酸偶联化合物的合成及抗炎镇痛活性[J].药学学报，2002，37(1)：27-32)在二环己基碳二亚胺(DCC)及DMAP催化下缩合；其中一些(R₁＝H)与碳酸钠成盐得其它IV类化合物(R₁＝Na)。

其中，R₁代表H-，C₂H₅-，苄基-，Na；R₂代表-(CH₂)₂-，-CH＝CH-，-苯基-(邻)；R₃代表-O(CH₂)_n-，n＝1～6，-OCH₂CH＝CHCH₂-，-OCH₂CH₂CH(CH₃)-或-OCH₂苯基(CH₂)_n-(间、对)，-O苯基(CH₂)_n-(间、对)，n＝0～4；R₄代表苯基-，苯磺酰基-；X代表-O-，-NH-。

具体反应步骤为：

前述任一项通式化合物在制备诱导肝肿瘤细胞凋亡药物中的应用，具体为在制备抗肝肿瘤药物中的应用。

具体实施方式

以下为本发明化合物的实施例，这些实施例并不意味着对本发明的限制。

实施例1

熊果酸-3-硝氧丙酯(I₂)

UA(500mg，1.05mmol)悬浮于15ml丙酮中，加三乙胺(2ml)使完全溶解，室温搅拌下加入1，3-二溴丙烷(0.5ml，6mmol)，搅拌回流反应12小时，得中间体熊果酸-3-溴丙酯，再与硝酸银避光回流6h滤除不溶物，滤液浓缩，硅胶柱层析[乙酸乙酯∶石油醚(60～90℃)＝1∶4(V∶V)]，得白色固体150mg，收率65％，m.p.76～78℃。

ESI-MS：568[M+Na]⁺

IR(KBr，cm^-1)：3474(OH)，1720(C＝O)，1637(ONO₂)

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)，δ：0.71(s，3H，CH₃)，0.78(s，3H，CH₃)，0.88(s，6H，2×CH₃)，0.90(d，3H，CH₃)，0.97(d，3H，CH₃)，1.00(s，3H，CH₃)，3.20(m，1H，3α-H)，4.13(t，2H，OCH₂，J＝6Hz)，4.54(t，2H，OCH₂，J＝6Hz)，5.25～5.27(m，1H，C₁₂-H)

Anal.C₃₃H₅₃NO₆ Found：(％)N2.19 C68.33 H9.60

               Calcd：(％)N2.43 C68.63 H9.53

同法，可由UA与其它二溴烷烃、二溴烯烃、二溴炔烃，二溴芳烃等制得I类化合物。

实施例2

(1)4-羟基-3-甲氧基苯丙烯酸-2-溴乙酯(2a₁)

阿魏酸(5g，25.8mmol)溶于50ml丙酮中，加入1，2-二溴乙烷(22.26g，100mmol)，三乙胺10ml，外温50℃加热反应，反应4h，冷却至室温，有大量白色固体析出，过滤，将滤液浓缩，柱层析[乙酸乙酯∶石油醚(60～90℃)＝1∶4(V∶V)]，得针状固体7.8g，收率67％，m.p.102～104℃。

同法，可由阿魏酸、香草酸、对羟基桂皮酸与其它二溴烷烃、二溴烯烃、二溴炔烃等制得另一些中间体如2a。

(2)3-O-三氟乙酰基-熊果酸-2-甲氧基-4-[2-(2-溴-乙氧羰基)-乙烯基]-苯酯(2b₁)

UA(456mg，1mmol)悬浮于甲苯，搅拌下加入三氟乙酸酐(1ml，7.42mmol)，反应液澄清，室温搅拌10分钟，加入2a₁(456mg，1.5mmol)，外温反应＜90℃反应12小时，冷却，反应液用10％NaOH洗至中性，有机层分别用水，饱和食盐水洗，无水Na₂SO₄干燥，过滤，减压回收溶剂，柱层析[乙酸乙酯∶石油醚(60～90℃)＝1∶4(V∶V)]，得淡黄色油状物0.75g，收率70％。

(3)3-O-三氟乙酰基-熊果酸-2-甲氧基-4-[2-(2-硝氧基-乙氧羰基)-乙烯基]-苯酯(II₁)

2b₁(230mg，0.31mmol)溶于乙腈(6ml)及四氢呋喃(2ml)的混合液中，加入AgNO₃(77.6mg，0.47mmol)，避光回流反应4小时，滤除不溶物，滤液减压浓缩，柱层析[乙酸乙酯∶石油醚(60～90℃)＝1∶4(V∶V)]得淡黄色固体85mg，收率33.7％。m.p.105～107℃。

ESI-MS：835[M+Na]⁺

IR(KBr，cm^-1)：1776(C＝O)，1745(C＝O)，1717(C＝O)，1631(ONO₂)

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)，δ：0.86(s，3H，CH₃)，0.92(s，3H，CH₃)，0.94(s，3H，CH₃)，0.94(d，3H，CH₃)，0.97(t，6H，2×CH₃)，1.12(s，3H，CH₃)，3.83(s，3H，OCH₃)，4.32(t，2H，OCH₂，J＝6Hz)，4.61(t，2H，OCH₂，J＝6Hz)，4.68～4.73(m，1H，3α-H)，5.33(brs，1H，C₁₂-H)，6.36(d，1H，＝CH，J＝16Hz)，6.95～6.67(m，1H，Ar-H)，7.07～7.12(m，2H，Ar-H)，7.65(d，1H，＝CH，J＝16Hz)

Anal.C₄₄H₅₈F₃NO₁₀ Found：(％)N1.67 C63.23 H6.95

                  Calcd：(％)N1.68 C63.23 H6.95

实施例3

(1)4-羟基-3-甲氧基苯丙烯酸-2-溴丙酯(2a₂)

参照2a₁的制备方法，由阿魏酸与1，3-二溴丙烷制得，收率68％，m.p.100～102℃。

(2)3-O-三氟乙酰基-熊果酸-2-甲氧基-4-[2-(3-溴-丙氧羰基)-乙烯基]-苯酯(2b₂)

参照2b₁的制备方法，由UA与8b制得，柱层析[乙酸乙酯∶石油醚(60～90℃)＝1∶4(V∶V)]得黄色油状物，收率74％。

(3)3-O-三氟乙酰基-熊果酸-2-甲氧基-4-[2-(3-硝氧基-丙氧羰基)-乙烯基]-苯酯(II₃)

参照II₁的制备方法，由2b₁与AgNO3避光反应制得，柱层析[乙酸乙酯∶石油醚(60～90℃)＝1∶4(V∶V)]得白色固体，收率71.8％，m.p.100～102℃。

ESI-MS：849[M+NH₄]⁺

IR(KBr，cm^-1)：1778(C＝O)，1754(C＝O)，1720(C＝O)，1634(ONO₂)

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)，δ：0.86(s，3H，CH₃)，0.92(s，3H，CH₃)，0.94(s，3H，CH₃)，0.94(d，3H，CH₃)，0.97(t，6H，2×CH₃)，1.12(s，3H，CH₃)，3.83(s，3H，OCH₃)，4.32(t，2H，OCH₂，J＝6Hz)，4.61(t，2H，OCH₂，J＝6Hz)，4.68～4.73(m，1H，3α-H)，5.33(brs，1H，C₁₂-H)，6.36(d，1H，＝CH，J＝16Hz)，6.95～6.67(m，1H，Ar-H)，7.07～7.12(m，2H，Ar-H)，7.65(d，1H，＝CH，J＝16Hz)

Anal.C₄₅H₆₀F₃NO₁₀ Found：(％)N1.54 C64.78 H7.23

                  Calcd：(％)N1.68 C64.97 H7.27

实施例4

3-O-三氟乙酰基-熊果酸-4-{2-[3-(2-氧-4-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-4-氧)-1-甲基-丙氧羰基]-乙烯基}-2-甲氧基苯酯(III₁)

将UA(456mg，1mmol)悬浮于甲苯(8ml)中，加入三氟乙酸酐(0.83ml，5.87mmol)，十分钟后加入3-(3-甲氧基-4-羟基)-苯丙烯酸-3-(3-苯磺酰基-2-氧化-呋咱-4-氧)-1-甲基-正丙酯(670mg，1.4mmol)(参照文献1.李瑞文，张奕华，季晖，等.苯磺酰基呋咱氮氧化物与双氯酚酸偶联化合物的合成及抗炎活性[J].药学学报，2001，36(11)：821-826；2.莫若莹，邵国贤，朱丽莲，等.阿魏酸衍生物的合成[J].药学学报，1985，20(8)：584-591)，搅拌回流反应。反应结束后用10％NaOH洗至中性，水洗。有机层浑浊，加入乙酸乙酯使其溶解，无水Na₂SO₄干燥，过滤，滤液浓缩，浓缩物硅胶柱层析[乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4(V∶V)]，得乳白色固体451mg，产率60％。m.p.112～114℃。

ESI-MS：1047[M+Na]⁺

IR(KBr，cm^-1)：1778(C＝O)，1753(C＝O)，1711(C＝O)，1163，1373(SO₂)

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)，δ：0.76(s，3H，CH₃)，0.77(s，3H，CH₃)，0.83(t，6H，2×CH₃)，0.88(d，3H，CH₃)，0.90(d，3H，CH₃)，1.00(s，3H，CH₃)，4.68(m，1H，3α-H)，3.80(s，3H，OCH₃)，4.51(t，2H，OCH₂，J＝16Hz)，5.24～5.28(m，1H，OCH)，5.31(brs，1H，C₁₂-H)，6.34(d，1H，＝CH，J＝16Hz)，6.92(d，1H，ArH)，7.06～7.09(m，2H，ArH)，7.60(d，1H，＝CH，J＝16Hz)，7.58～7.63(m，2H，ArH)，7.71～7.76(m，1H，ArH)，8.04～8.07(m，2H，ArH)

Anal.C₅₄H₆₇F₃N₂O₁₂S Found：(％)N2.94 C63.18 H6.33

                    Calcd：(％)N2.73 C63.27 H6.59

同法可制得R₅代表Ph；X代表NH的其它III类化合物。

实施例5

(1)3-O-琥珀酰基-熊果酸(4a₁)

将UA(2.50g，5.48mmol)、丁二酸酐(2.19g，21.9mmol)、DMAP(0.668g，5.48mmol)、无水CH₂Cl₂(60ml)依次加入反应瓶中，加热回流反应72h，反应液水洗3次，有机层无水Na₂SO₄干燥；过滤，滤液浓缩，浓缩物柱层析[乙酸乙酯∶石油醚(60～90℃)＝1∶4(V∶V)]得产品1.69g，产率53％。

(2)(3β)-3-O-{4-[2-(2-氧-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-4-氧)-乙氧基]-4-氧代丁酰基}-熊果酸(IV₁)

将4a₁(233g，0.42mmol)、2-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧乙醇(121mg，0.42mmol)、DCC(86.5mg，0.42mmol)、DMAP(5.1mg，0.42mmol)、无水CH₂Cl₂(15ml)依次加入反应瓶，室温搅拌反应，约15min反应液由澄清变浑浊。反应结束后，滤除不溶物，浓缩物硅胶柱层析[乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4(V∶V)]得产品170mg，产率48％，m.p.180～182℃。

ESI-MS：824[M]⁺

IR(KBr，cm^-1)：3326(COOH)，1733(C＝O)，1169，1362(SO₂)

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)，δ：0.73(s，3H，CH₃)，0.77(s，3H，CH₃)，0.81(s，6H，2×CH₃)，0.89(d，3H，CH₃)，0.91(d，3H，CH₃)，1.11(s，3H，CH₃)，2.65(s，4H，2×COCH₂)，4.4(brs，1H，3α-H)，4.5(t，2H，OCH₂，J＝6Hz)，4.65(t，2H，OCH₂)，5.26(brs，，1H，C₁₂-H)，7.58～7.63(m，2H，ArH)，7.70～7.75(m，1H，ArH)，8.05(d，2H，ArH，J＝8Hz)

Anal.C₄₄H₆₀N₂O₁₁S Found：(％)N3.38 C64.29 H7.12

                  Calcd：(％)N3.40 C64.00 H7.33

实施例6

(1)3-O-邻苯二甲酰基-熊果酸(4a₃)

参照4a₁的制备方法，由UA和邻苯二甲酸酐制得，收率67％。

(2)(3β)-3-O-{2-[3-(2-氧-3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-4-氧)-丙氧基羰基]-4-苯甲酰基}-熊果酸(IV₃)

参照IV₁的制备方法，由4a₃和4-(3-苯磺酰基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-)氧丁醇反应制得，收率44％，m.p.178～180℃

ESI-MS：900[M]⁺

IR(KBr，cm^-1)：3388(COOH)，1793(C＝O)，1723(C＝O)，1161，1367(SO₂)

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)，δ：0.78(s，3H，CH₃)，0.81(s，3H，CH₃)，0.86(s，3H，CH₃)，0.92(s，3H，CH₃)，0.95(d，3H，CH₃)，0.98(d，3H，CH₃)，1.15(s，3H，CH₃)，4.40(m，2H，CH₂O)，4.45(m，1H，3α-H)，4.75(m，1H，OCH)，5.30(brs，，1H，C₁₂-H)，7.50～7.80(m，5H，ArH)，7.70～7.80(m，4H，ArH)

Anal.C₅₀H₆₄N₂O₁₁S Found：(％)N3.34 C66.69 H7.02

                  Calcd：(％)N3.11 C66.64 H7.16

IV₄与稀碳酸氢钠溶液在室温下搅拌可制得其钠盐。

同法可制得R₄代表Ph；X代表NH的其它IV类化合物。

实施例7

通式I～IV化合物对人HepG2细胞毒性试验研究

1.受试药物：

I～IV类目标化合物，以上化合物均溶于DMSO，浓度为0.01M。以UA作为阳性对照药。

细胞系：

HepG2cells(人肝癌细胞)

2.实验方法

(1)取处于指数生长期状态良好的细胞一瓶，加入0.25％胰蛋白酶消化液，消化使贴壁细胞脱落，计数2～4×10⁴个/ml，制成细胞悬液。

(2)取细胞悬液接种于96孔板上，100μl/孔，置恒温CO₂培养箱中培养24小时。

(3)加入受试药物，100μl/孔，培养48小时。

(4)将MTT加入96孔板中，20μl/孔，培养箱中孵育4小时。

(5)吸去上清液，加入DMSO，100μl/孔，平板床上振摇5分钟。

(6)用酶联免疫检测仪在波长为570nm处测定每孔的吸光值，并计算细胞抑制率。

3.筛选结果：不同浓度下样品对HepG2抑制率(参见说明书附图)

表1.不同浓度下部分样品对HepG2抑制率(％)

注：标*的为活性化合物

4.结论

(1)NO-供体对活性的影响

通过对人HepG2细胞毒性试验研究，发现在药物浓度为1×10^-4mol/L时，所测试化合物中，II₁～II₃，IV₁～IV₆显示出明显的细胞毒活性，均强于母体药物UA(IC₅₀值为4.1×10^-4mol/L)。而UA在该浓度下并未显示出较强的细胞毒活性。提示上述UA衍生物所显示的活性与NO供体部分密切相关。

(2)供体类型对活性的影响

I、II类化合物为硝酸酯类NO供体与UA偶联所合成的衍生物，III、IV类化合物为呋咱类NO供体与UA偶联所合成的衍生物，其中II、IV类化合物活性较强，并且IV类化合物表现出了比其他化合物强得多的细胞毒活性，提示呋咱氮氧化物对抗肿瘤作用比较重要，且与偶联后的分子整体结构有关。

附图说明

附图：部分目标物对HepG2细胞的毒性作用。

Claims (6)

1.通式I化合物

其中，R₁代表H-，CF₃CO-；R₂代表-(CH₂)_n-，n＝2～8，-CH₂CH＝CHCH₂-，-CH₂C≡CCH₂-，-CH₂-吡啶(2，6)-CH₂-，-苯基(CH₂)_n-(邻，间，对)，n＝1～4。

2.通式II化合物

其中，R₁代表H-，CF₃CO-；R₂代表H-，HO-，CH₃O-；R₃代表-CO-，-CH＝CHCO-；R₄代表-(CH₂)_n-，n＝2～8，-CH₂CH＝CHCH₂-，-CH₂C≡CCH₂-，-CH₂-吡啶(2，6)-CH₂-，-苯基(CH₂)n-(邻，间，对)，n＝1～4。

3.通式III化合物

其中，R₁代表H-，CF₃CO-；R₂代表H-，HO-，CH₃O-；R₃代表-CO-，-CH＝CHCO-；R₄代表-(CH₂)_nO-，n＝1～6，-CH(CH₃)CH₂CH₂O-或-(CH₂)n苯基OCH₂-(间，对)，-(CH₂)n苯基O-(间，对)，n＝0～4；R₅代表苯基-，苯磺酰基-；X代表-O-，-NH-。

4.通式IV化合物

其中，R₁代表H-，C₂H₅-，苄基-，Na；R₂代表-(CH₂)₂-，-CH＝CH-，-苯基-(邻)；R₃代表-O(CH₂)_n-，n＝1～6，-OCH₂CH＝CHCH₂-，-OCH₂CH₂CH(CH₃)-或-OCH₂-苯基(CH₂)_n-(间、对)，-O-苯基(CH₂)_n-(间、对)，n＝0～4；R₄代表苯基-，苯磺酰基-；X代表-O-，-NH-。

5.权利要求1～4任一项权利要求通式化合物在制备诱导肝肿瘤细胞凋亡药物中的应用。

6.权利要求5化合物在制备抗肝肿瘤药物中的应用。

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