CN103058982A - 含卤素取代的联苯双酯衍生物、制备方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学医药技术领域，特别涉及含卤素取代的联苯双酯衍生物、制备方法及其在治疗自身免疫性疾病中的应用。含卤素取代的联苯双酯衍生物，结构如式I所示，通过实验证明了式I所示的含卤素取代的联苯双酯衍生物具有较优的治疗自身免疫性疾病，的作用，能够抑制急性肝炎、慢性肝纤维化或肺纤维化等自身免疫性疾病的作用，为治疗该类疾病的药物开发提供了一种新的选择。
Description
技术领域
本发明属于化学医药技术领域，特别涉及含卤素取代的联苯双酯衍生物、制备方法及其用途。
背景技术
联苯双酯(4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-联苯二甲酸甲酯)是人工合成的五味子丙素的类似物，有降低四氯化碳和硫代乙酰胺引起的小鼠高血清谷丙转氨酶作用，临床上现已用于急慢性肝炎的治疗。通过对联苯双酯的代谢进行研究发现，联苯双酯在胃肠道中并不被破坏，且吸收很少，只有20％左右。实验证明大鼠、小鼠、及正常人口服联苯双酯淀粉悬浮液或片剂后，生物利用度仅25～30％。临床研究表明联苯双酯对肝脏中的谷丙转氨酶有强大的抑制作用，故用药后血清中谷丙转氨酶可在短时间内下降至正常，但血清中谷丙转氨酶的正常并不代表肝脏病变的恢复或正常，病人应按肝炎为治愈处理，所以病人在停药后经常会出现“反跳”现象，不能达到很好的治愈效果。5-苯亚甲基-2，4-噻唑烷二酮类是我们先前研究具有治疗重症肝炎的一类化合物(发明专利：5-苯亚甲基-2，4-噻唑烷二酮衍生物及其制备方法和用途，申请号：201010530519.2)，动物实验表明该化合物通过调动机体特异性免疫功能发挥作用，抑制炎性细胞因子分泌，从而对肝细胞凋亡则起到保护作用。
利用联苯双酯抗炎能力和5-苯亚甲基-2，4-噻唑烷二酮的保护肝细胞的作用，我们根据孪药原理设计将这两个化合物以酯键相连。一方面可以改善药代动力学性质，提高生物利用度。另一方面药物在体内会被酶水解成这个两个原型药物。利用联苯双酯的高效降酶作用和5-苯亚甲基-2，4-噻唑烷二酮类化合物抑制肝损伤的作用，发挥协同作用，起到更好的治疗效果。
发明内容
本发明所解决的第一个技术问题是提供含卤素取代的联苯双酯衍生物，结构式I所示：
其中，R1～R3为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基；
R4～R5独立为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基；
R6～R10独立的为H、卤素、NH2、CN、NO2、C1～C8烷氨基、C1～C8酰氨基、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基、
且R6～R10中至少有一个为
R6～R10中至少有一个为卤素；
R11为H、C1～C8烷基或C1～C8环烷基。
优选的，R1～R3为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基；
R4～R5独立为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基；
R6～R10独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、
且R6～R10中至少有一个为
R6～R10中至少有一个为F、Br或Cl；
R11为H、C1～C8烷基或C1～C8环烷基。
进一步优选的，R1～R3为C1～C8烷基；
R4～R5独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基；
R6～R10独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、
且R6～R10中至少有一个为
R6～R10中至少有一个为F、Br或Cl；R11为H或C1～C8烷基。
进一步优选的，R1～R3为C1～C4烷基；
R4～R5独立的为H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基；
R6～R10独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、
且R6～R10中至少有一个为R6～R10中至少有一个为F、Br或Cl；R11为H或C1～C4烷基。
优选的，R1～R3为C1～C4烷基；R4～R5独立的为H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基；
R6～R10独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、
且R6～R10中至少有一个为
R6～R10中至少有一个为F、Br或Cl；R11为H。
进一步优选的，R1～R3为C1～C4烷基；R4～R5为H；R11为H；
R6～R10独立的为H、F、Br、Cl、C1～C4烷基、
且R6～R10中至少有一个为
R6～R10中至少有一个为F、Br或Cl。
进一步优选的，R1～R3为C1～C4直链烷基；R4～R5为H；R11为H；
R6～R10独立的为H、F、Br、Cl、
且R6～R10中只有一个为
R6～R10中至少有一个为F、Br或Cl。
最优选的，R1～R3为CH3；R4～R5为H；R11为H；
R6～R10独立的为H、F、Br、Cl、
且R6～R10中只有一个
R6～R10中至少有一个为F、Br或Cl。
进一步的，本发明的含卤素取代的联苯双酯衍生物，结构如式II所示：
其中，R1～R3为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基；
R4～R5独立为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基；
R6～R9独立的为H、卤素、NH2、CN、NO2、C1～C8烷氨基、C1～C8酰氨基、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基、
且R6～R10中至少有一个为
R11为H、C1～C8烷基或C1～C8环烷基；X为卤素。
优选的，R1～R3为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基；
R4～R5独立为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基；
R6～R9独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、
且R6～R10中至少有一个为
R11为H、C1～C8烷基或C1～C8环烷基；X为卤素。
进一步优选的，R1～R3为C1～C8烷基；
R4～R5独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基；
R6～R9独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、
且R6～R10中至少有一个为
R11为H或C1～C8烷基；X为卤素。
进一步优选的，R1～R3为C1～C4烷基；
R4～R5独立的为H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基；
R6～R9独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、
且R6～R10中至少有一个为
R11为H或C1～C4烷基；X为F、Br或Cl。
进一步优选的，R1～R3为C1～C4烷基；R4～R5独立的为H、C1～C4烷氧基；
R6～R9独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、
且R6～R10中至少有一个为R11为H；X为F、Br或Cl。
进一步优选的，R1～R3为C1～C4烷基；R4～R5为H；R11为H；
R6～R9独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、
且R6～R10中至少有一个为X为F、Br或Cl。
进一步优选的，R1～R3为C1～C4直链烷基；R4～R5为H；R11为H；
R6～R9独立的为H、F、Br、Cl、C1～C4直链烷基、
且R6～R10中至少有一个为
X为F、Br或Cl。
进一步优选的，R1～R3为CH3；R4～R5为H；R11为H；R6～R9独立的为H、F、Br、Cl、
且R6～R10中至少有一个为
X为F、Br或Cl。
最优选的，R1～R3为CH3；R4～R5为H；R11为H；
R6～R9独立的为H、F、Br、Cl、且R6～R10中只有一个X为F、Br或Cl。
进一步的，含卤素取代的联苯双酯衍生物结构为：
其中，R1～R3为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基；
R4～R5独立为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基；
R6～R9独立的为H、卤素、NH2、CN、NO2、C1～C8烷氨基、C1～C8酰氨基、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基、且R6～R10中至少有一个为
R11为H、C1～C8烷基或C1～C8环烷基。
优选的，R1～R3为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基；
R4～R5独立为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基；
R6～R9独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、且R6～R10中至少有一个为
R11为H、C1～C8烷基或C1～C8环烷基。
进一步优选的，R1～R3为C1～C8烷基；
R4～R5独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基；
R6～R9独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、
且R6～R10中至少有一个为
R11为H或C1～C8烷基。
进一步优选的，R1～R3为C1～C4烷基；
R4～R5独立的为H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基；
R6～R9独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、且R6～R10中至少有一个为
R11为H或C1～C4烷基。
进一步优选的，R1～R3为C1～C4烷基；R4～R5独立的为H、C1～C4烷氧基；R6～R9独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、
且R6～R10中至少有一个为
R11为H。
进一步优选的，R1～R3为C1～C4烷基；R4～R5为H；R11为H；
R6～R9独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、且R6～R10中至少有一个为
进一步优选的，R1～R3为C1～C4直链烷基；R4～R5为H；R11为H；
R6～R9独立的为H、F、Br、Cl、C1～C4烷基、
且R6～R10中至少有一个为
进一步优选的，R1～R3为CH3；R4～R5为H；R11为H；
R6～R9独立的为H、F、Br、Cl、C1～C4烷基、且R6～R10中只有一个
最优选的，R1～R3为CH3；R4～R5为H；R11为H；
R6～R9独立的为H、F、Br、Cl、
且R6～R10中只有一个
进一步的，本发明的含卤素取代的联苯双酯衍生物，结构如式III所示：
其中，R1～R3为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基；
R4～R5独立为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基；
R6～R8、R10独立的为H、卤素、NH2、CN、NO2、C1～C8烷氨基、C1～C8酰氨基、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基、
且R6～R10中至少有一个为
R11为H、C1～C8烷基或C1～C8环烷基；Y为卤素。
优选的，R1～R3为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基；
R4～R5独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基；
R6～R8、R10独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基、
且R6～R10中至少有一个为
R11为H、C1～C8烷基或C1～C8环烷基；Y为F、Br或Cl。
进一步优选的，R1～R3为C1～C8烷基；
R4～R5独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基；
R6～R8、R10独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、
且R6～R10中至少有一个为R11为H或C1～C8烷基；Y为F、Br或Cl。
进一步优选的，R1～R3为C1～C4烷基；
R4～R5独立的为H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基；R11为H或C1～C4烷基；
R6～R8、R10独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、C1～C4烷氧基、
且R6～R10中至少有一个为
Y为F、Br或Cl。
进一步优选的，R1～R3为C1～C4烷基；R4～R5独立的为H、C1～C4烷氧基；
R6～R8、R10独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、C1～C4烷氧基、
且R6～R10中至少有一个为
R11为H；Y为F、Br或Cl。
进一步优选的，R1～R3为C1～C4烷基；R4～R5为H；R11为H；
R6～R8、R10独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、C1～C4烷氧基、且R6～R10中至少有一个为
Y为F、Br或Cl。
进一步优选的，R1～R3为C1～C4直链烷基；R4～R5为H；R11为H；
R6～R8、R10独立的为H、F、Br、Cl、C4～C8含叔碳烷基、C1～C4直链烷氧基、
且R6～R10中至少有一个为
Y为F、Br或Cl。
进一步优选的，R1～R3为CH3；R4～R5为H；R11为H；
R6～R8、R10独立的为H、F、Br、Cl、C4～C8含叔碳烷基、C1～C4直链烷氧基、
且R6～R10中至少有一个为
Y为F、Br或Cl。
进一步优选的，R1～R3为CH3；R4～R5为H；R11为H；
R6～R8、R10独立的为H、F、Br、Cl、C1～C2烷氧基、叔丁基、
且R6～R10中至少有一个为
Y为F、Br或Cl。
最优选的，R1～R3为CH3；R4～R5为H；R11为H；R6～R8、R10独立的为H、C1～C2烷氧基、
且R6～R10中至少有一个为
Y为F、Br或Cl。
进一步的，含卤素取代的联苯双酯衍生物结构为：
其中，R1～R3为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基；
R4～R5独立为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基；
R6～R9独立的为H、卤素、NH2、CN、NO2、C1～C8烷氨基、C1～C8酰氨基、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基、且R6～R10中至少有一个为
R11为H、C1～C8烷基或C1～C8环烷基。
优选的，R1～R3为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基；
R4～R5独立为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基；
R6～R9独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、
且R6～R10中至少有一个为
R11为H、C1～C8烷基或C1～C8环烷基。
进一步优选的，R1～R3为C1～C8烷基；
R4～R5独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基；
R6～R9独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、且R6～R10中至少有一个为
R11为H或C1～C8烷基。
进一步优选的，R1～R3为C1～C4烷基；
R4～R5独立的为H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基；
R6～R9独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、
且R6～R10中至少有一个为
R11为H或C1～C4烷基。
进一步优选的，R1～R3为C1～C4烷基；R4～R5独立的为H、C1～C4烷氧基；
R6～R9独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、
且R6～R10中至少有一个为
R11为H。
进一步优选的，R1～R3为C1～C4烷基；R4～R5为H；R11为H；
R6～R9独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、且R6～R10中至少有一个为
进一步优选的，R1～R3为C1～C4直链烷基；R4～R5为H；R11为H；
R6～R9独立的为H、F、Br、Cl、C1～C4烷基、
且R6～R10中至少有一个为
进一步优选的，R1～R3为CH3；R4～R5为H；R11为H；
R6～R9独立的为H、F、Br、Cl、C1～C4烷基、
且R6～R10中只有一个
最优选的，R1～R3为CH3；R4～R5为H；R11为H；
R6～R9独立的为H、F、Br、Cl、
且R6～R10中只有一个
进一步的，本发明的含卤素取代的联苯双酯衍生物，结构如式IV所示：
其中，R1～R3为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基；
R4～R5独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基；
R6～R7、R9～R10独立的为H、F、Br、Cl、NH2、CN、NO2、C1～C8烷氨基、C1～C8酰氨基、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基、
且R6～R10中至少有一个为
R11为H、C1～C8烷基或C1～C8环烷基；Z为卤素。
优选的，R1～R3为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基；
R4～R5独立为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基；
R6～R7、R9～R10独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基、
且R6～R10中至少有一个为
R11为H、C1～C8烷基或C1～C8环烷基；Z为F、Br或Cl。
进一步优选的，R1～R3为C1～C8烷基；
R4～R5独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基；
R6～R7、R9～R10独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、且R6～R10中至少有一个为R11为H或C1～C8烷基；Z为F、Br或Cl。
进一步优选的，R1～R3为C1～C4烷基；
R4～R5独立的为H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基；
R6～R7、R9～R10独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、C1～C4烷氧基、
且R6～R10中至少有一个为
R11为H或C1～C4烷基；Z为F、Br或Cl。
进一步优选的，R1～R3为C1～C4烷基；R4～R5独立的为H、C1～C4烷氧基；
R6～R7、R9～R10独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、C1～C4烷氧基、
且R6～R10中至少有一个为
R11为H；Z为F、Br或Cl。
进一步优选的，R1～R3为C1～C4烷基；R4～R5为H；R11为H；
R6～R7、R9～R10独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、C1～C4烷氧基、且R6～R10中至少有一个为Z为F、Br或Cl。
进一步优选的，R1～R3为C1～C4直链烷基；R4～R5为H；R11为H；
R6～R7、R9～R10独立的为H、F、Br、Cl、C4～C8含叔碳烷基、C1～C4直链烷氧基、
且R6～R10中至少有一个为
Z为F、Br或Cl。
进一步优选的，R1～R3为CH3；R4～R5为H；R11为H；
R6～R7、R9～R10独立的为H、F、Br、Cl、C4～C8含叔碳烷基、C1～C4直链烷氧基、
且R6～R10中至少有一个为Z为F、Br或Cl。
进一步优选的，R1～R3为CH3；R4～R5为H；R11为H；
R6～R7、R9～R10独立的为H、F、Br、Cl、C1～C2烷氧基、叔丁基、且R6～R10中至少有一个为
Z为F、Br或Cl。
最优选的，R1～R3为CH3；R4～R5为H；R11为H；R6～R7、R9～R10独立的为H、F、Br、C1～C2烷氧基、
且R6～R10中至少有一个为
Z为F、Br或Cl。
进一步的，含卤素取代的联苯双酯衍生物结构为：
其中，R1～R3为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基；
R4～R5独立为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基；
R6～R9独立的为H、卤素、NH2、CN、NO2、C1～C8烷氨基、C1～C8酰氨基、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基、
且R6～R10中至少有一个为
R11为H、C1～C8烷基或C1～C8环烷基。
优选的，R1～R3为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基；
R4～R5独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基；
R6～R9独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、
且R6～R10中至少有一个为
R11为H、C1～C8烷基或C1～C8环烷基。
进一步优选的，R1～R3为C1～C8烷基；
R4～R5独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基；
R6～R9独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、
且R6～R10中至少有一个为
R11为H或C1～C8烷基。
进一步优选的，R1～R3为C1～C4烷基；
R4～R5独立的为H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基；
R6～R9独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、
且R6～R10中至少有一个为
R11为H或C1～C4烷基。
进一步优选的，R1～R3为C1～C4烷基；R4～R5独立的为H、C1～C4烷氧基；
R6～R9独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、
且R6～R10中至少有一个为R11为H。
进一步优选的，R1～R3为C1～C4烷基；R4～R5为H；R11为H；
R6～R9独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、
且R6～R10中至少有一个为
进一步优选的，R1～R3为C1～C4直链烷基；R4～R5为H；R11为H；
R6～R9独立的为H、F、Br、Cl、C1～C4烷基、
且R6～R10中至少有一个为
进一步优选的，R1～R3为CH3；R4～R5为H；R11为H；
R6～R9独立的为H、F、Br、Cl、C1～C4烷基、
且R6～R10中只有一个
最优选的，R1～R3为CH3；R4～R5为H；R11为H；
R6～R9独立的为H、F、Br、Cl、且R6～R10中只有一个
本发明所要解决的第二个技术问题是提供制备式I所示含卤素取代的联苯双酯衍生物时所用的中间体，结构如式V所示：
其中，R1～R3为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基；
R4～R5独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基；
R6～R10独立的为H、卤素、NH2、CN、NO2、C1～C8烷氨基、C1～C8酰氨基、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基、
且R6～R10中至少有一个为
R6～R10中至少有一个为卤素；
R11为H、C1～C8烷基或C1～C8环烷基。
优选的，R1～R3为C1～C8烷基、C1～C8环烷基；
R4～R5独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基；
R6～R10独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、
且R6～R10中至少有一个为R6～R10中至少有一个为F、Br或Cl；R11为H、C1～C8烷基或C1～C8环烷基。
进一步优选的，R1～R3为C1～C8烷基；
R4～R5独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基；
R6～R10独立为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、
且R6～R10中至少有一个为
R6～R10中至少有一个为F、Br或Cl；R11为H或C1～C8烷基。
进一步优选的，R1～R3为C1～C4烷基；
R4～R5独立的为H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基；
R6～R10独立为H、F、Br、Cl、C1～C4烷基、且R6～R10中至少有一个为
R6～R10中至少有一个为F、Br或Cl；R11为H或C1～C4烷基。
进一步优选的，R1～R3为C1～C4烷基；R4～R5独立的为H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基；
R6～R10独立的为H、F、Br、Cl、C1～C烷基、
且R6～R10中至少有一个为
R6～R10中至少有一个为F、Br或Cl；R11为H。
进一步优选的，R1～R3为C1～C4烷基；R4～R5为H；R11为H；
R6～R10独立的为H、F、Br、Cl、C1～C4烷基、
且R6～R10中至少有一个为
R6～R10中至少有一个为F、Br或Cl。
进一步优选的，R1～R3为C1～C4直链烷基；R4～R5为H；R11为H；
R6～R10独立的为H、F、Br、Cl、C1～C4直链烷基、且R6～R10中只有一个为R6～R10中至少有一个为F、Br或Cl。
最优选的，R1～R3为CH3；R4～R5为H；R11为H；
R6～R10独立的为H、F、Br、Cl、且R6～R10中只有一个
R6～R10中至少有一个为F、Br或Cl。
进一步的，制备式I所示含卤素取代的联苯双酯衍生物时所用的中间体，结构如式VI所示：
其中，R1～R3为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基；
R4～R5独立为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基；
R6～R7、R9～R10独立的为H、F、Br、Cl、NH2、CN、NO2、C1～C8烷氨基、C1～C8酰氨基、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基；R6～R10中至少有一个为卤素；R11为H、C1～C8烷基或C1～C8环烷基。
优选的，R1～R3为C1～C8烷基、C1～C8环烷基；
R4～R5独立为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基；
R6～R7、R9～R10独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、C1～C8环烷基；R6～R10中至少有一个为F、Br或Cl；
R11为H、C1～C8烷基或C1～C8环烷基。
进一步优选的，R1～R3为C1～C8烷基；
R4～R5独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基；
R6～R7、R9～R10独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基；R6～R10中至少有一个为F、Br或Cl；R11为H或C1～C8烷基。
进一步优选的，R1～R3为C1～C4烷基；
R4～R5独立的为H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基；
R6～R7、R9～R10独立的为H、F、Br、Cl、C1～C4烷基；R6～R10中至少有一个为F、Br或Cl；R11为H或C1～C4烷基。
进一步优选的，R1～R3为C1～C4烷基；R4～R5独立的为H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基；
R6～R7、R9～R10独立的为H、F、Br、Cl、C1～C4烷基；R6～R10中至少有一个为F、Br或Cl；R11为H。
进一步优选的，R1～R3为C1～C4烷基；R4～R5为H；R11为H；
R6～R7、R9～R10独立的为H、F、Br、Cl、C1～C4烷基；R6～R10中至少有一个为F、Br或Cl。
进一步优选的，R1～R3为C1～C4直链烷基；R4～R5为H；R11为H；
R6～R7、R9～R10独立的为H、F、Br、Cl、C1～C4直链烷基；R6～R10中至少有一个为F、Br或Cl。
最优选的，R1～R3为CH3；R4～R5为H；R11为H；R6～R7、R9～R10独立的为H、F、Br、Cl；R6～R10中至少有一个为F、Br或Cl。
进一步的，制备式I所示含卤素取代的联苯双酯衍生物时所用的中间体，结构如式VII所示：
其中，R1～R3为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基；
R4～R5独立为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基；
R6～R8、R10独立的为H、F、Br、Cl、NH2、CN、NO2、C1～C8烷氨基、C1～C8酰氨基、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基；R6～R10中至少有一个为卤素；R11为H、C1～C8烷基或C1～C8环烷基。
优选的，R1～R3为C1～C8烷基、C1～C8环烷基；
R4～R5独立为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基；
R6～R8、R10独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、C1～C8环烷基；R6～R10中至少有一个为F、Br或Cl；
R11为H、C1～C8烷基或C1～C8环烷基。
进一步优选的，R1～R3为C1～C8烷基；
R4～R5独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基；
R6～R8、R10独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基；R6～R10中至少有一个为F、Br或Cl；R11为H或C1～C8烷基。
进一步优选的，R1～R3为C1～C4烷基；
R4～R5独立的为H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基；
R6～R8、R10独立的为H、F、Br、Cl、C1～C4烷基；R6～R10中至少有一个为F、Br或Cl；R11为H或C1～C4烷基。
进一步优选的，R1～R3为C1～C4烷基；R4～R5独立的为H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基；
R6～R8、R10独立的为H、F、Br、Cl、C1～C4烷基；R6～R10中至少有一个为F、Br或Cl；R11为H。
进一步优选的，R1～R3为C1～C4烷基；R4～R5为H；R11为H；
R6～R8、R10独立的为H、F、Br、Cl、C1～C4烷基；R6～R10中至少有一个为F、Br或Cl。
进一步优选的，R1～R3为C1～C4直链烷基；R4～R5为H；R11为H；
R6～R8、R10独立的为H、F、Br、Cl、C1～C4直链烷基；R6～R10中至少有一个为F、Br或Cl。
最优选的，R1～R3为CH3；R4～R5为H；R11为H；R6～R8、R10独立的为H、F、Br、Cl；R6～R10中至少有一个为F、Br或Cl。
进一步，制备式I所示含卤素取代的联苯双酯衍生物时所用的中间体，结构如式VIII所示：
其中，R1～R3为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基；
R4～R5独立为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基；
R6～R9独立的为H、F、Br、Cl、NH2、CN、NO2、C1～C8烷氨基、C1～C8酰氨基、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基；R6～R10中至少有一个为卤素；R11为H、C1～C8烷基或C1～C8环烷基。
优选的，R1～R3为C1～C8烷基、C1～C8环烷基；
R4～R5独立为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基；
R6～R9独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、；R6～R10中至少有一个为F、Br或Cl；
R11为H、C1～C8烷基或C1～C8环烷基。
进一步优选的，R1～R3为C1～C8烷基；
R4～R5独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基；
R6～R9独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基；R6～R10中至少有一个为F、Br或Cl；R11为H或C1～C8烷基。
进一步优选的，R1～R3为C1～C4烷基；
R4～R5独立的为H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基；
R6～R9独立的为H、F、Br、Cl、C1～C4烷基；R6～R10中至少有一个为F、Br或Cl；R11为H或C1～C4烷基。
进一步优选的，R1～R3为C1～C4烷基；R4～R5独立的为H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基；
R6～R9独立的为H、F、Br、Cl、C1～C4烷基；R6～R10中至少有一个为F、Br或Cl；R11为H。
进一步优选的，R1～R3为C1～C4烷基；R4～R5为H；R11为H；
R6～R9独立的为H、F、Br、C1～C4烷基；R6～R10中至少有一个为F、Br或Cl。
进一步优选的，R1～R3为C1～C4直链烷基；R4～R5为H；R11为H；
R6～R9独立的为H、F、Br、Cl、C1～C4直链烷基；R6～R10中至少有一个为F、Br或Cl。
最优选的，R1～R3为CH3；R4～R5为H；R11为H；
R6～R9独立的为H、F、Br、Cl；R6～R10中至少有一个为F、Br或Cl。
本发明所要解决的第三个技术问题是提供式I所示含卤素取代的联苯双酯衍生物的制备方法，
其中，R1～R3为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基；
R4～R5独立为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基；
R6～R10独立的为H、卤素、NH2、CN、NO2、C1～C8烷氨基、C1～C8酰氨基、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基、
且R6～R10中至少有一个为
R6～R10中至少有一个为卤素；
R11为H、C1～C8烷基或C1～C8环烷基；
1)化合物a和化合物b发生酯化反应得到化合物V；
2)以β-丙氨酸为催化剂，化合物V的R6～R10中的醛基与噻唑烷二酮偶联成2，4-噻唑烷二酮-5-亚甲基。
步骤1)反应溶剂可为二氧六环、二氯甲烷等；所用碱可为三乙胺DIEA、DMAP等；反应时间为10～20h。
步骤2)偶联时所用碱为β-丙氨酸、乙酸钠、乙酸钾、KF/Al2O3、哌啶等；反应溶剂为甲醇、乙醇、乙酸等；反应温度为100～140℃；反应时间为2～8h。
化合物a的制备方法如下：
其中，R1～R3、R12、R13为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基；
R4～R5独立为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基。
步骤(1)化合物d置于无机碱水溶液中水解，调pH＝1～4得到化合物e；
步骤(2)化合物e置于乙酸酐中回流，得到化合物f；
步骤(3)化合物f置于R1-OH中回流，得到化合物g；
步骤(4)化合物g与氯化亚砜反应得到化合物a。
步骤(1)无机碱为KOH或NaOH，水解加热80～120℃。调pH试剂为浓盐酸、稀盐酸、浓硫酸、稀硫酸。
步骤(4)溶剂为二氧六环、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、氯仿，反应温度为回流温度。
本发明所要解决的第四个技术问题是提供式I～IV所示含卤素取代的联苯双酯衍生物的用途，通过实验证明了式I所示的含卤素取代的联苯双酯衍生物对LPS诱导的NO合成有明显的抑制作用，具有较好的抗炎效果，能够用于制备抗炎的药物。
药物组合物，是以式I～IV所示含卤素取代的联苯双酯衍生物为活性成分，添加药学上常用辅料制备而成。
本发明的有益效果是：通过实验证明了式I所示的含卤素取代的联苯双酯衍生物对LPS诱导的NO合成有明显的抑制作用，具有较好的抗炎效果，能够用于制备抗炎的药物。
附图说明
图1是化合物6a-6f抑制LPS诱导巨噬细胞RAW 264.7NO生成结果图，DBD代表联苯双酯，LPS代表脂多糖。
具体实施方式
实施例1：4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-联苯二甲酸(化合物2)的制备
4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-联苯二甲酸甲酯(化合物1)10g，加入15gKOH及300ml水，加热回流6小时，TLC检测反应完毕，冷却到室温过滤除去不容物，用浓盐酸调节pH为2，此时有大量白色固体粉末析出，过滤水洗至中性，真空干燥，得白色固体粉末8.34g，收率89.5％。1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)δ：3.88(s，6H)，5.96(s，2H)，5.99(s，2H)，7.26(s，2H)，12.36(s，2H).MS(ESI，m/z)：389.19[M-H]-.
实施例2：4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2，2’-联苯二甲酸酐(化合物3)的制备
8.3g化合物2加入乙酸酐50ml，加热回流12h，反应完毕后冷却到室温，旋去溶剂得淡黄色固体粉末，将所得固体粉末加入无水甲苯50ml，混匀后抽滤，并用无水甲苯洗涤3次，得白色固体粉末6.1g，收率73.6％。所得产品未进一步纯化，直接用于下一步反应。
实施例3：4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基-2-甲氧羰基-2’-羧酸联苯(化合物4)的制备
称取6.1g化合物3，加入甲醇200ml，加入回流10h，TLC检测反应完毕，冷却到室温，旋去绝大部分甲醇，抽滤，滤饼用乙醇洗涤2次，干燥，得白色固体粉末5.9g，收率96.7％。1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)δ：3.58(s，3H)，3.89(s，6H)，5.97-6.01(m，4H)，7.24(s，1H)，7.27(s，1H)，12.34(s，1H).MS(ESI，m/z)：427.16[M+Na]+.
实施例4：2-(2，4-氯-6-甲酰基苯基)-2’-甲基-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基联苯二甲酸酯(5a)的制备
称取1.212g化合物(4)，加入10ml无水二氧六环，1.5ml氯化亚砜，1滴DMF，加热回流2小时，减压蒸干溶剂，蒸干后加入无水甲苯20ml，混匀后继续加压蒸干，得黄色固体粉末。将所得黄色固体粉末溶于20ml无水二氯甲烷中，加入三乙胺1.5ml，3，5-二氯水杨醛0.9168g，室温搅拌过夜，停止反应，用20ml×3水洗三次，饱和食盐水洗一次，加入无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱层析纯化，得白色泡沫状固体(5a)0.9652g，收率55.7％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：3.71(s，3H)，3.91(s，3H)，4.03(s，3H)，5.98-6.06(m，4H)，7.35(s，1H)，7.64(d，1H，J＝2.8Hz)，7.70(s，1H)，7.74(d，1H，J＝2.8Hz)，9.97(s，1H).MS(ESI，m/z)：599.26[M+Na]+.
实施例5：(Z)-2-[2，4-二氯-6-(2，4-噻唑烷二酮-5-亚甲基)苯基]-2’-甲基-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基联苯二甲酸酯(6a)的制备
称取0.5773g化合物(5a)，加入0.35g噻唑烷二酮，0.105gβ-丙氨酸及10ml冰乙酸。回流5h，冷却至室温，加入水50ml，用30ml×3二氯甲烷萃取三次，合并萃取液，用饱和食盐水洗一次，加入无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析得淡白色固体粉末(6a)340mg，收率50.3％。1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)δ：3.62(s，3H)，3.85(s，3H)，3.97(s，3H)，5.97-6.11(m，4H)，7.24(s，1H)，7.45(s，1H)，7.46(d，1H，J＝2.0Hz)，7.62(s，1H)，7.91(d，1H，J＝2.0Hz)，12.86(s，1H).MS(ESI，m/z)：676.00[M-H]-.
实施例6：2-(2-溴-4-甲酰基苯基)-2’-甲基-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基联苯二甲酸酯(5b)的制备
称取1.212g化合物(4)，加入10ml无水二氧六环，1.5ml氯化亚砜，1滴DMF，加热回流2小时，减压蒸干溶剂，蒸干后加入无水甲苯20ml，混匀后继续加压蒸干，得黄色固体粉末。将所得黄色固体粉末溶于20ml无水二氯甲烷中，加入三乙胺1.5ml，3-溴-4-羟基苯甲醛0.9648g，室温搅拌过夜，停止反应，用20ml×3水洗三次，饱和食盐水洗一次，加入无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱层析纯化，得白色泡沫状固体(5b)1.316g，收率74.7％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：3.71(s，3H)，3.92(s，3H)，4.02(s，3H)，6.00-6.06(m，4H)，7.29(d，1H，J＝8.0Hz)，7.37(s，1H)，7.71(s，1H)，7.80(dd，1H，J＝8.0Hz，2.0Hz)，8.11(d，1H，J＝2.0Hz)，9.92(s，1H).MS(ESI，m/z)：609.09[M+Na]+.
实施例7：(Z)-2-[2-溴-4-(2，4-噻唑烷二酮-5-亚甲基)苯基]-2’-甲基-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基联苯二甲酸酯(6b)的制备
称取0.587g化合物(5b)，加入0.35g噻唑烷二酮，0.105gβ-丙氨酸及10ml冰乙酸。回流5h，冷却至室温，加入水50ml，用30ml×3二氯甲烷萃取三次，合并萃取液，用饱和食盐水洗一次，加入无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析得淡白色固体粉末(6b)1.25g，收率60.8％。1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)δ：3.63(s，3H)，3.86(s，3H)，3.96(s，3H)，6.07-6.10(m，4H)，7.25(s，1H)，7.33(d，1H，J＝8.8Hz)，7.57(s，1H)，7.60(d，1H，J＝8.8Hz)，7.76(s，1H)，7.96(s，1H)，12.72(s，1H).MS(ESI，m/z)：686.10[M-H]-.
实施例8：2-(2-氟-4-甲酰基苯基)-2’-甲基-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基联苯二甲酸酯(5c)的制备
称取1.212g化合物(4)，加入10ml无水二氧六环，1.5ml氯化亚砜，1滴DMF，加热回流2小时，减压蒸干溶剂，蒸干后加入无水甲苯20ml，混匀后继续加压蒸干，得黄色固体粉末。将所得黄色固体粉末溶于20ml无水二氯甲烷中，加入三乙胺1.5ml，3-氟-4-羟基苯甲醛0.6726g，室温搅拌过夜，停止反应，用20ml×3水洗三次，饱和食盐水洗一次，加入无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱层析纯化，得白色泡沫状固体(5c)1.3819g，收率87.6％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：3.71(s，3H)，3.93(s，3H)，4.02(s，3H)，6.00-6.06(m，4H)，7.27-7.30(m，1H)，7.37(s，1H)，7.60(s，1H)，7.64-7.67(m，2H)，9.93(s，1H).MS(ESI，m/z)：549.24[M+Na]+.
实施例9：(Z)-2-[2-氟-4-(2，4-噻唑烷二酮-5-亚甲基)苯基]-2’-甲基-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基联苯二甲酸酯(6c)的制备
称取0.526g化合物(5g)，加入0.35g噻唑烷二酮，0.105gβ-丙氨酸及10ml冰乙酸。回流5h，冷却至室温，加入水50ml，用30ml×3二氯甲烷萃取三次，合并萃取液，用饱和食盐水洗一次，加入无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析得淡白色固体粉末(6c)0.56g，收率89.6％。1H-NMR(d6DMSO，400MHz)δ：3.63(s，3H)，3.87(s，3H)，3.96(s，3H)，6.02-6.10(m，4H)，7.26(s，1H)，7.36-7.40(m，1H)，7.44-7.46(m，1H)，7.52(s，1H)，7.60-7.63(m，1H)，7.78(s，1H)，12.72(s，1H).MS(ESI，m/z)：624.26[M-H]-.
实施例10：2-(2，4-二溴-6-甲酰基苯基)-2’-甲基-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基联苯二甲酸酯(5d)的制备
称取1.212g化合物(4)，加入10ml无水二氧六环，1.5ml氯化亚砜，1滴DMF，加热回流2小时，减压蒸干溶剂，蒸干后加入无水甲苯20ml，混匀后继续加压蒸干，得黄色固体粉末。将所得黄色固体粉末溶于20ml无水二氯甲烷中，加入三乙胺1.5ml，3，5-二溴水杨醛1.3426g，室温搅拌过夜，停止反应，用20ml×3水洗三次，饱和食盐水洗一次，加入无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱层析纯化，得白色泡沫状固体(5d)1.0397g，收率52.0％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：3.71(s，3H)，3.91(s，3H)，4.03(s，3H)，5.99-6.06(m，4H)，7.35(s，1H)，7.73(s，1H)，7.93-7.95(m，2H)，9.93(s，1H).MS(ESI，m/z)：588.97[M+Na]+.
实施例11：(Z)-2-[2，4-二溴-6-(2，4-噻唑烷二酮-5-亚甲基)苯基]-2’-甲基-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基联苯二甲酸酯(6d)的制备
称取0.6662g化合物(5d)，加入0.35g噻唑烷二酮，0.105gβ-丙氨酸及10ml冰乙酸。回流5h，冷却至室温，加入水50ml，用30ml×3二氯甲烷萃取三次，合并萃取液，用饱和食盐水洗一次，加入无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析得淡白色固体粉末(6d)0.32g，收率41.8％。1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)δ：3.62(s，3H)，3.85(s，3H)，3.97(s，3H)，5.98-6.11(m，4H)，7.23(s，1H)，7.42(s，1H)，7.61(d，1H，J＝2.0Hz)，7.64(s，1H)，8.12(d，1H，J＝2.0Hz)，12.85(s，1H).MS(ESI，m/z)：764.00[M-H]-.
实施例12：2-(4-氯-2-甲酰基苯基)-2’-甲基-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基联苯二甲酸酯(5f)的制备
称取1.212g化合物(4)，加入10ml无水二氧六环，1.5ml氯化亚砜，1滴DMF，加热回流2小时，减压蒸干溶剂，蒸干后加入无水甲苯20ml，混匀后继续加压蒸干，得黄色固体粉末。将所得黄色固体粉末溶于20ml无水二氯甲烷中，加入三乙胺1.5ml，5-氯水杨醛0.7515g，室温搅拌过夜，停止反应，用20ml×3水洗三次，饱和食盐水洗一次，加入无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱层析纯化，得白色泡沫状固体(5f)1.0405g，收率63.9％。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：3.71(s，3H)，3.91(s，3H)，4.02(s，3H)，5.97-6.02(m，4H)，7.10(d，1H，J＝8.8Hz)，7.26(s，1H)，7.52(dd，1H，J＝8.8Hz，2.8Hz)，7.62(s，1H)，7.83(d，1H，J＝2.8Hz)，9.98(s，1H).MS(ESI，m/z)：565.19[M+Na]+.
实施例13：(Z)-2-[4-氯-2-(2，4-噻唑烷二酮-5-亚甲基)苯基]-2’-甲基-4，4’-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧基联苯二甲酸酯(6f)的制备
称取0.5429g化合物(5l)，加入0.35g噻唑烷二酮，0.105gβ-丙氨酸及10ml冰乙酸。回流5h，冷却至室温，加入水50ml，用30ml×3二氯甲烷萃取三次，合并萃取液，用饱和食盐水洗一次，加入无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析得淡白色固体粉末(6f)0.43g，收率67.0％。1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)δ：3.62(s，3H)，3.84(s，3H)，3.97(s，3H)，5.98-6.10(m，4H)，7.20(s，1H)，7.29(d，1H，J＝8.8Hz)，7.47(d，1H，J＝2.4Hz)，7.51(s，1H)，7.55(s，1H)，7.58(dd，1H，J＝8.8Hz，2.4Hz)，12.79(s，1H).MS(ESI，m/z)：640.23[M-H]-.
药效学试验部分：实验例1化合物6a～6f的一氧化氮(NO)含量测定实验
细胞：RAW 264.7小鼠巨噬细胞，培养基：RPMI 1640培养基，培养条件：37℃，5％CO2。
实验方法：将RAW 264.7细胞以105个/孔接种到96孔板中，先加入100μl无血清的1640培养基培养12小时。然后将培养基洗掉，加入含有LPS(1μg/ml)的有血清培养基200μl作为模型组。其他筛药组分别加入化合物6a～6f(10μM)和LPS(1μg/ml)的有血清培养基200μl，培养24小时。然后每孔个吸取50μL上清，用Griess法测定NO含量，结果见图1，图1表明，本发明合成出的含卤素取代的联苯双酯衍生物对LPS诱导的NO合成有明显的抑制作用。
NO是一种内源的防御分子，在生理病理状态下可帮助调节组织器官的血流并保持血管内皮细胞和炎症细胞的协调性。本发明制得的化合物6a～6f能够降低LPS诱导的炎性因子NO的产生，是其减轻炎症反应的机制之一，具有较好的抗炎效果。
Claims (12)
1.含卤素取代的联苯双酯衍生物，结构如式I所示：
其中，R1～R3为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基；
R4～R5独立为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基；
R6～R10独立的为H、卤素、NH2、CN、NO2、C1～C8烷氨基、C1～C8酰氨基、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基、
且R6～R10中至少有一个为
R6～R10中至少有一个为卤素；
R11为H、C1～C8烷基或C1～C8环烷基。
2.根据权利要求1所述的含卤素取代的联苯双酯衍生物，其特征在于：R1～R3为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基；
R4～R5独立为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基；
R6～R10独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、
且R6～R10中至少有一个为
R6～R10中至少有一个为F、Br或Cl；
R11为H、C1～C8烷基或C1～C8环烷基；
优选的，R1～R3为C1～C8烷基；
R4～R5独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基；
R6～R10独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、且R6～R10中至少有一个为
R6～R10中至少有一个为F、Br或Cl；R11为H或C1～C8烷基；
进一步优选的，R1～R3为C1～C4烷基；
R4～R5独立的为H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基；
R6～R10独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、
且R6～R10中至少有一个为
R6～R10中至少有一个为F、Br或Cl；R11为H或C1～C4烷基；
再进一步优选的，R1～R3为C1～C4烷基；R4～R5独立的为H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基；
R6～R10独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、且R6～R10中至少有一个为
R6～R10中至少有一个为F、Br或Cl；R11为H；
更进一步优选的，R1～R3为C1～C4烷基；R4～R5为H；R11为H；
R6～R10独立的为H、F、Br、Cl、C1～C4烷基、
且R6～R10中至少有一个为
R6～R10中至少有一个为F、Br或Cl；
更进一步优选的，R1～R3为C1～C4直链烷基；R4～R5为H；R11为H；
R6～R10独立的为H、F、Br、Cl、
且R6～R10中只有一个为R6～R10中至少有一个为F、Br或Cl；
最优选的，R1～R3为CH3；R4～R5为H；R11为H；
R6～R10独立的为H、F、Br、Cl、
且R6～R10中只有一个
R6～R10中至少有一个为F、Br或Cl。
3.根据权利要求1所述的含卤素取代的联苯双酯衍生物，其特征在于：结构如式II所示：
其中，R1～R3为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基；
R4～R5独立为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基；
R6～R9独立的为H、卤素、NH2、CN、NO2、C1～C8烷氨基、C1～C8酰氨基、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基、且R6～R10中至少有一个为
R11为H、C1～C8烷基或C1～C8环烷基；X为卤素。
4.根据权利要求3所述的含卤素取代的联苯双酯衍生物，其特征在于：R1～R3为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基；
R4～R5独立为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基；
R6～R9独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、
且R6～R10中至少有一个为
R11为H、C1～C8烷基或C1～C8环烷基；X为卤素；
优选的，R1～R3为C1～C8烷基；
R4～R5独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基；
R6～R9独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、
且R6～R10中至少有一个为
R11为H或C1～C8烷基；X为卤素；
再优选的，R1～R3为C1～C4烷基；
R4～R5独立的为H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基；
R6～R9独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、
且R6～R10中至少有一个为
R11为H或C1～C4烷基；X为F、Br或Cl；
更优选的，R1～R3为C1～C4烷基；R4～R5独立的为H、C1～C4烷氧基；
R6～R9独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、
且R6～R10中至少有一个为
R11为H；X为F、Br或Cl；
进一步优选的，R1～R3为C1～C4烷基；R4～R5为H；R11为H；
R6～R9独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、且R6～R10中至少有一个为X为F、Br或Cl；
再进一步优选的，R1～R3为C1～C4直链烷基；R4～R5为H；R11为H；
R6～R9独立的为H、F、Br、Cl、C1～C4直链烷基、
且R6～R10中至少有一个为
X为F、Br或Cl；
更进一步优选的，R1～R3为CH3；R4～R5为H；R11为H；
R6～R9独立的为H、F、Br、Cl、且R6～R10中至少有一个为
X为F、Br或Cl；
最优选的，R1～R3为CH3；R4～R5为H；R11为H；
R6～R9独立的为H、F、Br、Cl、
且R6～R10中只有一个X为F、Br或Cl。
5.根据权利要求1所述的含卤素取代的联苯双酯衍生物，其特征在于：结构如式III所示：
其中，R1～R3为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基；
R4～R5独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基；
R6～R8、R10独立的为H、卤素、NH2、CN、NO2、C1～C8烷氨基、C1～C8酰氨基、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基、且R6～R10中至少有一个为
R11为H、C1～C8烷基或C1～C8环烷基；
Y为卤素。
6.根据权利要求5所述的含卤素取代的联苯双酯衍生物，其特征在于：R1～R3为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基；
R4～R5独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基；
R6～R8、R10独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基、
且R6～R10中至少有一个为
R11为H、C1～C8烷基或C1～C8环烷基；
Y为F、Br或Cl；
优选的，R1～R3为C1～C8烷基；
R4～R5独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基；
R6～R8、R10独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、
且R6～R10中至少有一个为
R11为H或C1～C8烷基；
Y为F、Br或Cl；
进一步优选的，R1～R3为C1～C4烷基；
R4～R5独立的为H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基；
R6～R8、R10独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、C1～C4烷氧基、
且R6～R10中至少有一个为
R11为H或C1～C4烷基；
Y为F、Br或Cl；
进一步优选的，R1～R3为C1～C4烷基；R4～R5独立的为H、C1～C4烷氧基；
R6～R8、R10独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、C1～C4烷氧基、
且R6～R10中至少有一个为
R11为H；Y为F、Br或Cl；
进一步优选的，R1～R3为C1～C4烷基；R4～R5为H；R11为H；R6～R8、R10独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、C1～C4烷氧基、
且R6～R10中至少有一个为
Y为F、Br或Cl；
进一步优选的，R1～R3为C1～C4直链烷基；R4～R5为H；R11为H；
R6～R8、R10独立的为H、F、Br、Cl、C4～C8含叔碳烷基、C1～C4直链烷氧基、
且R6～R10中至少有一个为
Y为F、Br或Cl；
进一步优选的，R1～R3为CH3；R4～R5为H；R11为H；
R6～R8、R10独立的为H、F、Br、Cl、C4～C8含叔碳烷基、C1～C4直链烷氧基、
且R6～R10中至少有一个为
Y为F、Br或Cl；
进一步优选的，R1～R3为CH3；R4～R5为H；R11为H；
R6～R8、R10独立的为H、F、Br、Cl、C1～C2烷氧基、叔丁基、
且R6～R10中至少有一个为
Y为F、Br或Cl；
最优选的，R1～R3为CH3；R4～R5为H；R11为H；R6～R8、R10独立的为H、C1～C2烷氧基、
且R6～R10中至少有一个为
Y为F、Br或Cl。
7.根据权利要求1所述的含卤素取代的联苯双酯衍生物，其特征在于：结构如式IV所示：
其中，R1～R3为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基；
R4～R5独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基；
R6～R7、R9～R10独立的为H、F、Br、Cl、NH2、CN、NO2、C1～C8烷氨基、C1～C8酰氨基、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基、
且R6～R10中至少有一个为
R11为H、C1～C8烷基或C1～C8环烷基；Z为卤素。
8.根据权利要求7所述的含卤素取代的联苯双酯衍生物，其特征在于：R1～R3为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基；
R4～R5独立为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基；
R6～R7、R9～R10独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基、且R6～R10中至少有一个为
R11为H、C1～C8烷基或C1～C8环烷基；Z为F、Br或Cl；
优选的，R1～R3为C1～C8烷基；
R4～R5独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基；
R6～R7、R9～R10独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、C1～C8烷氧基、
且R6～R10中至少有一个为R11为H或C1～C8烷基；Z为F、Br或Cl；
再优选的，R1～R3为C1～C4烷基；
R4～R5独立的为H、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基；
R6～R7、R9～R10独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、C1～C4烷氧基、且R6～R10中至少有一个为
R11为H或C1～C4烷基；Z为F、Br或Cl；
更优选的，R1～R3为C1～C4烷基；R4～R5独立的为H、C1～C4烷氧基；
R6～R7、R9～R10独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、C1～C4烷氧基、
且R6～R10中至少有一个为
R11为H；Z为F、Br或Cl；
进一步优选的，R1～R3为C1～C4烷基；R4～R5为H；R11为H；
R6～R7、R9～R10独立的为H、F、Br、Cl、C1～C8烷基、C1～C4烷氧基、且R6～R10中至少有一个为
Z为F、Br或Cl；
再进一步优选的，R1～R3为C1～C4直链烷基；R4～R5为H；R11为H；
R6～R7、R9～R10独立的为H、F、Br、Cl、C4～C8含叔碳烷基、C1～C4直链烷氧基、
且R6～R10中至少有一个为
Z为F、Br或Cl；
更进一步优选的，R1～R3为CH3；R4～R5为H；R11为H；
R6～R7、R9～R10独立的为H、F、Br、Cl、C4～C8含叔碳烷基、C1～C4直链烷氧基、
且R6～R10中至少有一个为
Z为F、Br或Cl；
进一步优选的，R1～R3为CH3；R4～R5为H；R11为H；
R6～R7、R9～R10独立的为H、F、Br、Cl、C1～C2烷氧基、叔丁基、
且R6～R10中至少有一个为
Z为F、Br或Cl；
最优选的，R1～R3为CH3；R4～R5为H；R11为H；R6～R7、R9～R10独立的为H、F、Br、C1～C2烷氧基、
且R6～R10中至少有一个为
Z为F、Br或Cl。
9.权利要求1～8任一项所述的含卤素取代的联苯双酯衍生物的制备方法，其特征在于：
其中，R1～R3为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基；
R4～R5独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基；
R6～R10独立的为H、卤素、NH2、CN、NO2、C1～C8烷氨基、C1～C8酰氨基、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基、
且R6～R10中至少有一个为R6～R10中至少有一个为卤素；
R11为H、C1～C8烷基或C1～C8环烷基；
1)化合物a和化合物b发生酯化反应得到化合物V；
2)以β-丙氨酸为催化剂，化合物V的R6～R10中的醛基与噻唑烷二酮偶联成2，4-噻唑烷二酮-5-亚甲基。
10.制备权利要求1～8任一项所述的含卤素取代的联苯双酯衍生物时所用的中间体，结构如式V所示：
其中，R1～R3为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基；
R4～R5独立的为H、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基；
R6～R10独立的为H、卤素、NH2、CN、NO2、C1～C8烷氨基、C1～C8酰氨基、C1～C8烷基、C1～C8环烷基、C1～C8环烷氧基、C1～C8烷氧基、
且R6～R10中至少有一个为
R6～R10中至少有一个为卤素；
R11为H、C1～C8烷基或C1～C8环烷基。
11.权利要求1～8任一项所述的含卤素取代的联苯双酯衍生物在制备抗炎药物中的用途。
12.药物组合物，是由权利要求1～8任一项所述的含卤素取代的联苯双酯衍生物添加药学上可以接受的辅助性成分制备而成的。
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| CN107286160A (zh) * | 2017-06-05 | 2017-10-24 | 毛佳婧 | 一种抗肝炎药物的哌啶并吡啶并吡唑‑锌配合物的制备方法 |
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| JPH037277A (ja) * | 1989-06-02 | 1991-01-14 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | ビフェニル誘導体、その製法及びその合成中間体 |
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-
2011
- 2011-10-19 CN CN2011103184499A patent/CN103058982A/zh active Pending
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| GUANGCHENG WANG, ET AL: "Synthesis and biological evaluation of novel dimethyl[1,1’-biphenyl]-2,2’-dicarboxylate derivatives containing thiazolidine-2,4-dione for the treatment of concanavalin A-induced acute liver injury of BALB/c mice", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》, vol. 46, 8 October 2011 (2011-10-08), pages 5941 - 5948, XP028108426, DOI: doi:10.1016/j.ejmech.2011.10.005 * |
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